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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

8. ESTABILIZADORES DEL HUMOR


DEFINICIÓN DE ESTABILIZADOR DEL HUMOR: UNA ETIQUETA INESTABLE
Originalmente, un estabilizador del humor era un fármaco que trataba la manía y prevenía su recurrencia,
estabilizando así el polo maníaco en trastorno bipolar (TB). Actualmente el concepto es más amplio,
incluyendo definiciones muy diferentes y confusas, de forma que algunos expertos sugieren que sería
adecuado cambiar el término para los agentes que se emplean en el tratamiento del TB.
Algunos autores argumentan que lo que existen son fármacos que tratan alguna o las cuatro fases
diferentes de la enfermedad, de forma que un fármaco puede estar orientado al polo maníaco
(estabilizando y/o tratando desde arriba), otros pueden estar orientados al polo depresivo (estabilizando
y/o tratando desde abajo, para prevenir recaídas y recurrencias de depresión). No todos los fármacos que
han demostrado funcionar en el TB tienen las cuatro acciones terapéuticas.
LITIO, EL ESTABILIZADOR DEL HUMOR CLÁSICO
El TB ha sido tratado clásicamente con litio durante más de 50 años. El litio es un ión cuyo mecanismo de
acción no está claro, aunque se barajan diversos sitios de transducción de señal localizados más allá de los
receptores de los neurotransmisores. Esto incluye segundos mensajeros, como el sistema fosfatidil inositol,
donde el litio inhibe a la enzima inositol; modulación de las proteínas G y, más recientemente, regulación
de la expresión de genes que codifican factores de crecimiento y plasticidad neuronal.
Sin embargo, el litio funciona, está probada su efectividad en episodios maníacos y en la prevención de
recurrencias, especialmente para episodios maníacos y en menor medida para episodios depresivos.
También se emplea para la prevención del suicidio en pacientes con trastornos del humor. También se usa
como agente de refuerzo de los antidepresivos para la depresión unipolar, aunque no está formalmente
aprobado para este uso. Diversos factores han llevado a un declive del uso del litio en los últimos años: la
introducción de numerosas opciones de tratamiento, los efectos secundarios y la carga de seguimiento que
conlleva la prescripción del litio. El uso parte de la monoterapia a altas dosis como tratamiento para la
manía eufórica, aunque actualmente al formar parte de una cartera de varios estabilizadores del humor, se
utiliza una vez al día y en dosis menores.
El litio tiene igual o mejor eficacia en el TB que el valproato para episodios maniacos, depresivos o mixtos,
aunque el valproato suele ser prescrito más frecuentemente. El litio se emplea para reducir el riesgo de
suicidio en pacientes con TB. Otro empleo potencial es ralentizar la formación de placas y ovillos en la
enfermedad de Alzheimer, partiendo de la inhibición de GSK-3 que podría a su vez inhibir la fosforilación
de proteínas tau (t).
Los efectos adversos del litio son bien conocidos e incluyen síntomas gastrointestinales, como náuseas y
vómitos, así como aumento de peso, caída del cabello, acné, sedación, reducción de la función cognitiva y
descoordinación. Además a largo plazo hay efectos adversos sobre el tiroides y el riñón. El litio requiere
monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco. El tratamiento moderno suele conllevar una
dosificación a los niveles más bajos del marco terapéutico y la combinación con otros estabilizadores del
humor.
ANTICONVULSIVOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR
Basándose en la teoría de que la manía puede “encender” más episodios de manía, se estableció un
paralelismo con el hecho de que las crisis convulsivas pueden precipitar o despertar más crisis. De esta
forma se emplean varios anticonvulsivantes en el TB, algunos con más eficacia que otros. Aunque se ha
sospechado que cualquier anti convulsionante pueda ser estabilizador del humor, esto no ha sido probado.

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ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA DEMOSTRADA EN EL TRASTORNO BIPOLAR


ÁCIDO VALPROICO
Como ocurre con el resto de anticonvulsivantes, el mecanismo de acción exacto del ácido valproico es
incierto y bastante más desconocido que en otros casos. Existen al menos tres posibilidades para explicar
cómo actúa: inhibiendo canales de sodio sensibles a voltaje; potenciando las acciones del neurotransmisor
GABA; y regulando las cascadas de transducción de señal. No se sabe si estas acciones explican el efecto
estabilizador del humor, las acciones anticonvulsivantes, las acciones antimigrañas o los efectos adversos
del ácido valproico. Las investigaciones actuales están dirigidas a determinar qué explica el efecto
estabilizador del ácido valproico, para poder desarrollar nuevos agentes con mayor eficacia y menos
efectos adversos.
Otra hipótesis señala la posibilidad de que el valproato actúe disminuyendo el exceso de neurotransmisión
mediante la disminución del flujo de iones a través de los canales de socio de alto voltaje (VSSCs). Es
posible que el valproato pueda cambiar la sensibilidad de los canales de socio alterando la fosforilación de
los VSSCs, uniéndose directamente al CSSC, a unidades de regulación o mediante la inhibición de enzimas
fosforilantes. Si pasa menos sodio al interior de la neurona, se produce una disminución de liberación de
glutamato, y por tanto una menor neurotransmisión excitadora, pero esto sólo es en teoría.
Otra idea es que el valproato potencia las acciones del GABA, incrementando su liberación y disminuyendo
su recaptación o ralentizando su inactivación metabólica. Todavía se desconoce el lugar de acción en el
que se potencia el GABA, pero si hay evidencia de una mayor actividad GABA y por tanto, mayor
neurotransmisión inhibitoria, lo que posiblemente se relaciona con su acción antimaníaca.
Por último, en los últimos años se ha descrito un importante número de acciones sobre las cascadas de
transducción de señal. El valproato (igual que el litio) es un posible inhibidor de la GSK-3, pero además
puede actuar sobro otros lugares de las cascadas metabólicas: desde el bloqueo de las fofoquinasa C (PKC)
y el sustrato de quinasa C (MARCKS) a la activación de señales que promueven acciones de
neuroprotección y plasticidad a largo plazo. Todavía no se sabe cuáles de estos posibles efectos podrían ser
relevantes en las acciones del estabilizador del ánimo.
Esta probada la efectividad del valproato en la fase aguda maniaca del TB. Además habitualmente es usado
a largo plazo para prevenir la recurrencia de manía. Las acciones antidepresivas no han sido del todo
establecidas ni convenientemente demostradas. Algunos efectos creen que el valproico es más efectivo
que el litio para los casos de delación rápido y los episodios mixtos de manía, aunque lo más común es
emplear una combinación de ambos. Por razones de eficacia, sería conveniente aumentar la dosis, pero
ningún fármaco actúa cuando el paciente se niega a tomarlo, y el ácido valproico tiene a menudo efectos
secundarios inaceptables como alopecia, aumento de peso y sedación. Disminuyendo la dosis se evitan
algunos de estos inconvenientes, pero entonces es necesario combinarlo con otro agente. La exposición
crónica también tiene efectos adversos, incluyendo advertencias hepáticas y pancreáticas, toxicidad fetal,
aumento de peso y complicaciones metabólicas. En mujeres de edad fértil se asocia al tratamiento con
ácido valproico un síndrome caracterizado por trastornos de la menstruación, ovarios poliquisticos,
obesidad y resistencia a la insulina.
CARBAMACEPINA
Este fue el primer anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maniaca del TB, pero no recibió la
aprobación hasta que se formuló en liberación controlada y de administración en dosis única diaria.
Aunque tanto el ácido valproico como la carbamacepina actúan sobre la fase maniaca del TB, parece que

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tienen mecanismos de acción diferentes y también diferentes efectos secundarios. Se cree que la
carbamacepina actúa bloqueando canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) en una zona en el interior
del propio canal que se conoce como subunidad alfa de los VSSCs. Ambos anticonvulsivos tratan la manía
desde arriba, pero tienen diferencias: por ejemplo el valproato tiene efectividad probada en la migraña,
mientras que la carbamazepina tiene efectividad probada en el dolor neuropático. Los efectos secundarios
de la carbamacepina incluyen efectos supresores sobre la medula ósea, lo que requiere la monitorización
de recuentos sanguíneos y una notable inducción de la enzima 3A4. Es sedante y puede causar toxicidad
fetal.
LAMOTRIGINA
La lamotrigina está aprobada como estabilizador del humor para la prevención de recurrencias tanto de
manía como de depresión. Aunque no está aprobado su uso para depresión bipolar, la mayoría de los
expertos la considera útil para esta indicación, llegando de hecho a reemplazar a los antidepresivos y
situándose en primera línea para el tratamiento de depresión bipolar. Hay pocos agentes efectivos para el
tratamiento de esta complicada fase del TB, por lo que la lamotrigina ha transformado su tratamiento.
Un segundo aspecto interesante es que, aunque tiene algunos mecanismos de acción que se solapan con
los de la carbamacepina, concretamente la unión a la conformación de canal abierto de los VSSCs, no está
aprobada para la manía bipolar. Quizá estas acciones no son los suficientemente potentes, o quizá el largo
periodo de ajuste requerido para iniciar el tratamiento hace difícil que se muestre su efectividad en la
manía (que generalmente requiere fármacos de rápida actuación).
El tercer aspecto inusual es su perfil de tolerabilidad. La lamotrigina es generalmente bien tolerada a
diferencia de otros anticonvulsivantes, excepto por su propensión a causar rash cutáneo. Este riesgo puede
ser minimizado con un ajuste muy lento del fármaco durante el inicio de la terapia, evitando o manejando
las posibles interacciones farmacológicas.
Finalmente, la lamotrigina parece tener una propiedad única en su mecanismo de acción: se trata de su
capacidad para disminuir la liberación del neurotransmisor excitador del glutamato. Esta reducción,
especialmente si es excesiva, puede ser una acción única de la lamotrigina y podría explicar por qué tiene
un perfil clínico diferente como estabilizador del humor desde abajo en la depresión bipolar.
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR: NO SOLO PARA LA MANÍA PSICÒTICA
Cuando los antipsicóticos atípicos fueron aprobados para la esquizofrenia, no fue una sorpresa que
también fusen útiles para los síntomas psicóticos asociados a la manía, ya que las acciones antagonistas D2
producen eficacia en la psicosis en general. Si fue sorprendente que fueran efectivos en síntomas nucleares
no psicóticos de la manía y como tratamientos de mantenimiento para prevenir su recurrencia, acciones
similares a las de los estabilizadores del humor como el litio. Datos recientes sugieren que algunos
antipsicóticos atípicos son efectivos en la depresión bipolar y en la prevención de recurrencias de
depresión.
Supuesto mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos en manía y depresión bipolar
La respuesta a cómo los antipsicóticos atípicos actúan en la manía es que realmente no se sabe. Las teorías
de sus acciones en el TB están menos desarrolladas que aquellas acerca de su funcionamiento en la
esquizofrenia. Tampoco se sabe aún cómo el propio TB puede dar lugar a síntomas aparentemente
opuestos en sus diferentes fases, así como combinaciones de éstos simultáneamente. La idea de las
disfunciones que se dan en el TB, tienen una actividad “desafinada” y caótica tanto en la fase depresiva
como en la maniaca. De acuerdo con esa noción, los estabilizadores del humor pueden “afinar” los

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circuitos disfuncionales, aumentando la eficacia del procesamiento de información y disminuyendo así la


producción de síntomas, ya sean maníacos o depresivos.
Si esto es así, el antagonismo D2 o las propiedades agonistas parciales de los antipsicóticos, pueden
explicar la reducción de los síntomas psicóticos en manía, pero las propiedades antagonistas 5HT2A de los
antipsicóticos atípicos pueden explicar la reducción de los síntomas maniacos no psicóticos y de los
síntomas depresivos. Así se reducirían los síntomas asociados con la hiperactividad del glutamato, que
pueden ser tanto maniacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados. La combinación
de diferentes mecanismos que disminuyen la excesiva actividad glutamatérgica podría explicar los
beneficios terapéuticos observados de la combinación de antipsicóticos atípicos con los anticonvulsivantes
estabilizadores del humor.
Hay otros mecanismos posibles que explican cómo ciertos antipsicóticos atípicos actúan mejorando los
síntomas de la fase depresiva del TB. Pueden actuar aumentando la disponibilidad de los
neurotransmisores monoaminas serotonina, dopamina y noradrenalina, que se saben son críticos en la
acción de antidepresivos en la depresión unipolar. Todos los antipsicóticos atípicos están aprobados para la
esquizofrenia y la mayoría para la manía, pero solo uno para la depresión bipolar (quetiapina) y otro
cuenta con múltiples ensayos clínicos positivos en depresión bipolar (lurasidona). Esto puede ser resultado
de consideraciones comerciales y falta de ensayos clínicos para los agentes nuevos, pero también puede
reflejar las diferentes carteras de acciones farmacológicas entre aquellas propiedades que pueden ser
antidepresivas. Por ahora, estos agentes como clase constituyen el grupo de eficacia más amplia disponible
en el trastorno bipolar, ciertamente más amplio que para la mayoría de los anticonvulsivantes y
comparable o mejor que para el litio. Cada vez es más común tratar el trastorno bipolar con dos o más
agentes y que uno de ellos sea un antipsicótico atípico.

OTROS AGENTES EMPLEADOS EN EL TRASTORNO BIPOLAR


Benzodiacepinas
Aunque no están aprobadas formalmente como estabilizadores del humor, son anticonvulsivantes,
ansiolíticas, sedantes e hipnóticas por lo que son un valioso tratamiento coadyuvante a los estabilizadores
del humor probados. En situaciones de emergencia, la administración oral o intramuscular de
benzodiacepinas, puede tener una acción tranquilizadora rápida y proporcionar un valioso tiempo a
estabilizadores del humor con inicio de acción prolongado. Además las benzodiacepinas son bastante útiles
para pacientes con agitación intermitente, insomnio o incipientes síntomas maniacos. El mecanismo de
acción sobre los receptores GABA se explica en el capítulo 9
Modafinilo y armodafinilo
Los agentes de estimulación de la vigilia, modafinilo y el enantiómero activo armodafinilo han sido
probados en la depresión bipolar con resultados positivos. Amplios ensayos multicentro de armodafinilo
como tratamiento adjunto a antipsicóticos atípico en la depresión bipolar se muestran prometedores.
Estos agentes, a veces clasificados como estimulantes, pero que se sabe son bloqueado- res del
transportador de dopamina (DAT), son tratados con más detalle en el Capítulo 11.
Hormonas y productos naturales
Los ácidos grasos omega-3, ácido EPA, y ácido DHA han sido probados como estabilizadores del humor o
como productos naturales que pueden potenciar las acciones de los estabilizadores del humor probados.
Tanto el EPA como el DHA se encuentran en grandes cantidades en el cerebro, especialmente en las

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membranas celulares. Parece que los ácidos omega-3 pueden inhibir la proteína fosfoquinasa C (PKC)de
manera similar a las acciones del valproato. Aún se están realizando estudios sobre su eficacia en TB.
El inositol es un producto natural vinculado a sistemas mensajeros y cascadas de transducción de señal. Ha
sido estudiado en el TB y la depresión bipolar resistente al tratamiento, donde puede ser tan eficaz como
un agente de refuerzo de antidepresivos o estabilizadores de humor aprobados.
La forma activa de la vitamina folato, L-metifolato, puede ser útil para potenciar la función
neurotransmisora de las trimonoaminas en el TB, sobre todo en la depresión bipolar. Puede ser muy útil
para pacientes bipolares que son parcialmente respondedores al tratamiento con anticonvulsivantes o que
han perdido la respuesta.

ANTIDEPRESIVOS: ¿TE HACEN BIPOLAR?


Cada vez más da la sensación de que los antidepresivos o no funcionan correctamente o empeoran a
algunos pacientes bipolares, provocando desestabilizador del estado de ánimo con inducción de manía o
hipomanía, ciclación rápida o estados mixtos, incluso riesgo de suicidio. Hay un debate abierto sobre si
pueden causar TB en personas que no presentaban esta condición antes de tomar el antidepresivo.
Con la evidencia actual, parece probable que los pacientes que desarrollan el TB tras tomar antidepresivos
ya presentaran el trastorno previamente, pero sin estar diagnosticado o erróneamente diagnosticado,
siendo entonces “desenmascarado” pero no causado por el tratamiento antidepresivo. Los jóvenes son
especialmente susceptibles a errores diagnósticos y a activación o riesgo de suicidio inducido por
antidepresivos.
¿Cómo saber entonces a quién administrar antidepresivos? Para pacientes que tienen un TB conocido, que
tienen riesgo de desarrollarlo o que han presentado episodios de manía hay que considerar el uso de
antidepresivos individualmente. La mayoría de expertos está de acuerdo en el que uso de antidepresivos
en monoterapia debería ser evitado en estos individuos, y que el tratamiento para TB debe ser iniciado con
otras opciones, como lamotrigina, litio y/o un antipsicótico atípico en monoterapia o en combinación.
Muchas guías de tratamiento aconsejan el uso de antidepresivos en combinación con estabilizadores del
ánimo, pero cuando hacer esto es todavía controvertido. Lo mejor actualmente es aplicar el sentido
común, integrar la experiencia personal y mantenerse al día con la evolución de la investigación.
ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
¿Cómo elegimos un estabilizador del humor?
Aunque la mayoría de evidencia de la eficacia de estabilizadores del humor procede de estudios en
monoterapia, la mayoría de los pacientes precisan combinaciones de agentes terapéuticos. El TB es un
trastorno altamente recurrente, sobre todo la enfermedad depresiva, con frecuentes comorbilidades y
síntomas residuales. ¿Cómo se obtienen entonces los mejores resultados para un paciente con TB? La
respuesta consiste en aprender los mecanismos de acción de los estabilizadores del humor conocidos y de
sus tratamientos complementarios y coadyuvantes, familiarizarse con ello y después diseñar una cartera
de tratamientos única para cada paciente individual en cada momento.
Tratamientos de primera línea en el trastorno bipolar
No todos los pacientes de TB son complicados, especialmente al inicio de la enfermedad cuando se
presentan en una fase depresiva. La mejor elección en estos casos debería ser en primer lugar no dañar y
evitar prescribir antidepresivos en monoterapia, sin importar cuales sean los síntomas actuales. Esto
empieza por determinar de manera muy cuidadosa cuando los síntomas depresivos son debidos a una

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depresión unipolar y cuando a una bipolar; si es bipolar se puede optar por el uso de lamotrigina o un
antipsicótico atípico –o combinación de ambos- mientras se evita el empleo de antidepresivos. Algunos
pacientes se presentan con un estado de “manía leve”, lo que sugiere un tratamiento que reduzca los
síntomas como el valproato, litio o un antipsicótico atípico. En atención primaria suelen empezar con un
antipsicótico por la falta de familiaridad con los otros agentes, y si el tratamiento no es satisfactorio se
deriva después al especialista.
Las combinaciones de estabilizadores del humor son el estándar para el tratamiento del trastorno
bipolar
Dado el decepcionante número de pacientes que alcanzan la remisión de cualquiera de las fases del
trastorno bipolar después de recibir un único tratamiento en monoterapia o secuencia de tratamientos en
monoterapia, no es sorprendente que la mayoría de pacientes con trastorno bipolar requieran varias
medicaciones para su tratamiento. Es preferible llevar al paciente a una remisión sintomática sin importar
cuantos agentes tome. Además a veces las dosis pueden ser menores, de manera que la sinergia entre los
diferentes mecanismos aporta una eficacia más sólida que un único agente a dosis alta.
Hay ciertas combinaciones específicas de estabilizadores del humor o “combos” que cuentan con especial
difusión, aunque para muchas hay escasa evidencia de ensayos clínicos. Las combinaciones con mayor
grado de evidencia son la asociación de litio o valproato a un antipsicótico atípico. Como cada uno tiene un
mecanismo de acción y un perfil clínico diferente en las diversas fases del TB, su combinación es útil en la
práctica clínica, por ejemplo de li-vo (litio-valproa- to), la-vo (lamotrigina-valproato), la-li (lamotrigina-li-
tio), o incluso la combinación triple la-li-vo (lamotrigi- na-litio-valproato).
Lami-quel combina los dos agentes con probablemente la mejor evidencia como monoterapias. La
lamotrigina por si sola trata la depresión bipolar de una forma “clandestina”, que se va consolidando poco
a poco debido a los prolongados tiempos de ajuste (dos meses o más) y latencia de inicio de acción una vez
alcanza la dosificación adecuada (hasta otros tres meses). La estrategia de reforzarla con quetiapina sirve
para no esperar durante meses a que la lamotrigina actúe por sí sola.
El armodafinilo se perfila como otra alternativa potencial para combinar con antipsicóticos atípicos y/o
lamotrigina en pacientes con depresión bipolar con respuesta insuficiente a estos otros agentes aislados.
Hay novedosas combinaciones, como el preparado bipolar de Boston que es cualquier combinación de
estabilizadores del humor que no incluya un antidepresivo. El cocktail con precaución de California
propone la posibilidad de que los pacientes se “ganen” el derecho de asociar un antidepresivo una vez
agotadas otras opciones para la depresión bipolar en pacientes que no han alcanzado la remisión.
Finalmente, el abrillantador del humor de Tennessee es otra opción cuando para el tratamiento de la
depresión bipolar, cuando al administrar un antidepresivo el paciente tiene efectos adversos o resistencia
al tratamiento, en lugar de suspender el tratamiento antidepresivo se puede asociar un antipsicótico
atípico.
Las combinaciones experimentales para la depresión bipolar, con cierta evidencia, pero todavía sin
aprobación regulatoria, incluyen la combinación de la motrigina con un agonistas dopaminérgico con
pramipexol o ropinirol. Una vez probadas todas estas opciones, de persistir la mala respuesta en depresión
bipolar, se requeriría refuerzo de lamotrigina, o una combinación de ésta con un antidepresivo.