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Embriogénesis en Drosophila

La embriogénesis en Drosophila es el conjunto de procesos biológicos que


controlan la transformación de una única célula, el cigoto, en un individuo maduro
de Drosophila melanogaster, animal modelo conocido popularmente como «mosca
de la fruta». Puesto que se conocen mejor los detalles moleculares de este fenómeno
en D. melanogaster que en ningún otro animal,1 se ha conseguido una comprensión
científica no desdeñable del proceso en conjunto, proceso que abarca las disciplinas
de la genética molecular y del desarrollo y la biología molecular y celular. Segmentación de la larva de
Drosophila melanogaster; se
observan las diferencias entre
segmentos en la distinta pauta de
Índice ornamentación de la cutícula.

Visión global
Establecimiento de los ejes
Eje dorsoventral
Twist
Rhomboid
Sog
Eje anteroposterior
Bicoid
Nanos
Hunchback
Caudal
Sistema terminal
Segmentación
Genes homeóticos
Apéndice
Referencias
Enlaces externos

Visión global
Como en humanos, cada nuevo individuo de mosca de la fruta es producto de la
fecundación por parte de un espermatozoide procedente de un macho al óvulo
maduro de una hembra. Ambos gametos, haploides, entremezclan su material
genético dando lugar a un cigoto diploide que contiene la información genética
característica del nuevo ser. Tras la fecundación, el cigoto inicia una sucesión de
divisiones casi sincrónicas en las regiones centrales del huevo que dan lugar a la
aparición de un sincitio; después, tras nuevas divisiones, se establece una monocapa
de células en la periferia del agregado que albergan al vitelo central, pero aún
careciendo de membranas plasmáticas que definan las células individualmente; esta
estructura, típica de insectos, se denomina blastodermo sincitial.2 Antes de que D. melanogaster adulta.
surja dicha separación, se habla de que las células poseen un carácter totipotente,
esto es, que cada futura célula posee la potencialidad de generar cualquier tipo
celular; después de que se produzca la transición a un estado no sincitial, en cambio, sus núcleos se han determinado, lo cual quiere
decir que cada una se diferenciará en un determinado tipo de tejido de la mosca adulta. La naturaleza de dicha capa celular, el
blastodermo, ya determinado, produce que el desarrollo temprano sea esencialmente
bidimensional; no obstante, el carácter tridimensional de la larva requiere un incremento en
complejidad volumétrico, que sucede posteriormente, en lagastrulación.2

La simetría bilateral de Drosophila supone la aparición de dos ejes, anteroposterior y


dorsoventral, ortogonales entre ellos, que han de ser definidos molecularmente. A lo largo del
eje anteroposterior la larva posee una segmentación regular: anteriormente aparece la cabeza,
luego tres segmentos torácicos y finalmente ocho segmentos abdominales, cada uno de los
cuales tiene su propia identidad tanto por aspecto externo como interno. En los extremos de Huevo de D. melanogaster.

este eje aparecen dos estructuras especializadas, el acron y el telson. En cuanto al eje
2
dorsoventral, éste define cuatro regiones en el cuerpo larval.

Establecimiento de los ejes


El establecimiento de los ejes en Drosophila está mediado por genes maternos, esto es, ARN mensajeros y proteínas preformados y
procedentes de la madre pero también por genes zigóticos, es decir, aquéllos producidos por expresión del genoma del embrión en
desarrollo. Unos y otros intervienen tanto en la delimitación del eje dorsoventral como en el anteroposterior
.

La expresión diferencial de genes cuyo productos son elementos reguladores del desarrollo repercuten en la morfología celular,
morfología que queda modificada dando lugar, en conjunto, a uno o más ejes de simetría. Por ejemplo, se requiere de una red de
microtúbulos intacta y polarizada dentro del ovocito a fin de establecer los ejes del huevo; de este modo, las señales entre las células
foliculares y las del oocito (como los factores semejantes al TGF-alfa) provocan la reorganización de los microtúbulos situando su
-dorsal.3
extremo menos en la zona anterior del oocito, lo que polariza la estructura y conlleva la aparición de un eje anterior

Eje dorsoventral
El eje dorsoventral se establece en el embrión de Drosophila mediante la proteína Dorsal, que, al inicio de la embriogénesis, se
encuentra dispersa por todo el embrión. No obstante, tras la migración de los núcleos a la periferia y la constitución del blastodermo,
la proteína Dorsal penetra en los núcleos celulares de las regiones ventral y laterales, si bien permanece en el citoplasma en la región
dorsal. Este mecanismo de transporte de Dorsal está regulado por una proteína señal denominada Spätzle, que, a su vez, se distribuye
de forma heterogénea por el embrión: concretamente, posee un gradiente ventral a dorsal entre la matriz extracelular presenten entre
la membrana plasmática del huevo sin fertilizar y la cubierta de éste. Spätzle es un ligando de receptores Toll, y, puesto que se activa
dependiendo de la abundancia de su ligando, está en plena actividad en la zona ventral del embrión, y decrece progresivamente en las
regiones más laterales. Toll, cuando inicia su cascada de señalización, ocasiona la degradación de un inhibidor citoplasmático
denominado Cactus (que afecta a Dorsal), lo que provoca la activación de este último. De este modo, se instaura el gradiente de
2
Dorsal, especialmente abundante en la zona ventral y más diluido en las regiones laterales.

Dorsal afecta a la actividad de otras proteínas dependiendo del umbral de sensibilidad de éstas: para algunas, es activo como
estimulante a bajas concentraciones; para otras, requiere de altas dosis. De este modo, puede definirse una retahíla de umbrales en el
eje dorsoventral que permitan una fina regulación a través de éste. De este modo, tras la celularización del embrión, que sucede unas
dos horas tras la fertilización, se instauran uno sumbrales que iniciarán la diferenciación de tres tejidos distintos: mesodermo,
1
endodermo y ectodermo, que, como en todo animaltriblástico, definirán la histología y anatomía del individuo adulto.

El establecimiento del citado gradiente de Dorsal repercute en la regulación de tres genes diana distintos, activados por altas,
intermedias y bajas concentraciones de la proteína Dorsal: estas son twist, rhomboid y sog. Esta regulación se produce: mediante la
afinidad diferencial de enhancers en la secuencia de DNA aledaña a cada gen; debido a la presencia represores; y debido a la
intervención de activadores.1

Twist
Los niveles más altos de Dorsal, propios de la zona ventral del embrión, estimulan la expresión de twist en las 18 células más
ventrales que forman el mesodermo. Inactivo en las regiones laterales y ectodermo neurogénico pese a las concentraciones
intermedias de Dorsal, twist no es estimulado debido a que en su región reguladora 5' posee dos lugares de unión de baja afinidad
para Dorsal; de este modo, ambos deben enlazar a Dorsal, para lo cual su concentración debe ser muy alta, lo cual no sucede en las
regiones laterales.1 Posee un papel crucial en el desarrollo del mesodermo, y, por ello, del miotomo, uno de cuyos derivados, el
músculo, ha sido muy estudiado.4

Rhomboid
Rhomboid es activado, en cambio, por niveles intermedios de la proteína Dorsal, concretamente en el ectodermo neurogénico ventral.
Su región reguladora en el 5' contiene un enhancer que contiene un cluster de lugares de uión a Dorsal, la mayoría de los cuales son
semejantes a los descritos pra twist, esto es, de baja afinidad. No obstante, uno de ellos es de alta afinidad, lo cual permite la unión
eficaz aun a concentraciones intermedias de Dorsal, las presentes en las regiones laterales. De este modo, el enhancer de rhomboid' se
vería activado tanto por los altos niveles de la proteína Dorsal en el mesodermo como mediante las intermedias de las zonas laterales;
no obstante, esto no sucede debido a que en el mesodermo existe un represor transcripcional denominado Snail, que no existe en el
ectodermo neurogénico.1 5

Sog
Sog, el tercer elemento sensible a Dorsal, esta vez a baja concentración, posee, para ello, cuatro lugares de unión a Dorsal con una
afinidad óptima; concretamente, estos se sitúan en un enhancer interno al gen, cerca del primer intrón. De este modo, se expresa más
ampliamente que los dos genes antes citados, debido a que, como en el caso de rhomboid, la presencia del represor Snail descarta su
expresión en los lugares donde la concentración de Dorsal es máxima; de este modo, se establece un equilibrio dinámico entre la
presencia de Snail y la alta afinidad de Dorsal por la región reguladora desog.1

Eje anteroposterior
Durante los primeros estadios del desarrollo, son los genes maternos los que definen un eje anteroposterior, antes de la fertilización
del huevo; dichas diferencias se acentúan delimitando una futura cabeza y un futuro elemento distal. Por conveniencia, se agrupan
estos genes maternos en tres grupos: primero, aquellos que afectan a la región anterior; segundo, los equivalentes para la región
posterior; y, finalmente, aquellos que se ven representados en ambas regiones terminales. Por ejemplo, bicoid pertenece al primer
grupo, nanos al segundo y torso al tercero.2

Distribución diferencial de los ARN mensajeros (izquierda) y proteínas (derecha)


debicoid, nanos, hunchback y caudal en el embrión temprano deDrosophila.

Bicoid
Bicoid es un gen materno acumulado específicamente en la región cefálica, esto es, anterior del embrión, de tal modo que genera un
gradiente en la larva, hasta no estar representado en el extremo posterior. Su ARN mensajero ya muestra dicha distribución
diferencial en el huevo antes de la fecundación. Una vez se produce ésta, el RNA mensajero se traduce a proteína, la cual forma un
gradiente con la máxima concentración en la zona más anterior del embrión, en el lugar de síntesis; además, su relativamente corta
vida media, de treinta minutos, contribuye a la permanencia de dicho gradiente, puesto
que, de ser más estable, por simple difusión el mencionado gradiente desaparecería.
Dicha proteína posee actividad defactor de transcripción.2 6

Nanos
Nanos es otro gen materno que muestra una pauta de distribución recíproca a la de
bicoid: en este caso, se acumula especialmente en el extremo posterior, y su
concentración va disminuyendo conforme se avanza al futuro extremo cefálico. Dicha Gradiente de bicoid; el futuro
distribución peculiar se encuentra regulada por un grupo de genes posteriores, como extremo cefálico, es decir, el
oskar, que localiza el ARN mensajero de nanos en su posición cuando el huevo está extremo anterior, está a la
sin fecundar. Más adelante, la traducción de nanos genera, como en el caso de bicoid, izquierda.
una proteína que también responde al gradiente definido por su ARNm. No obstante,
existe una diferencia con respecto a bicoid, y es que nanos no es un morfógeno per se,
puesto que actúa por inhibición de la traducción del ARNm de otro gen, este sí con
actividad de morfógeno, denominadohunchback.2 7

Hunchback
Hunchback es un gen materno que, en el huevo sin fertilizar, se distribuye como
ARNm a lo largo de todo el huevo; sin embargo, cuando procede de la expresión del
gen perteneciente al propio embrión, es especialmente expresado en el extremo Gradiente de nanos; el futuro
anterior debido a que bicoid promueve su transcripción.8 No obstante, es preciso extremo cefálico, es decir, el
silenciar de algún modo el ARNm procedente de la madre y, de este modo, definir un extremo anterior, está a la
gradiente morfogenético: para ello, nanos impide la traducción de dicho mRNA allá izquierda.
donde el propio nanos es más abundante, esto es, en el extremo posterior, lo cual
repercute en una menor concentración dehunchback en este lugar.2

Caudal
Caudal es otro elemento materno que define el eje anteroposterior en el embrión de
Drosophila. Su ARNm de origen materno está distribuido a lo lar
go de todo el huevo
sin fertilizar, pero, a lo largo de la embriogénesis, se establece un gradiente debido a
que bicoid inhibe la síntesis de su proteína allá donde éste,bicoid, es más abundante,
esto es, en el extremo anterior; de este modo, caudal es menos abundante en dicha
29
zona, la que en el futuro corresponderá a la cabeza. Hibridación in situ de hunchback en
distintos estadios del desarrollo de la
larva.
Sistema terminal
La configuración de los dos extremos del embrión, elacron, en la cabeza, y el telson,
en la zona caudal, se deben a componentes maternos. Un gen, torso, que posiblemente se trata de un receptor tirosín kinasa de la
membrana plasmática, se considera responsable de la recepción de una señal, un ligando, que lo activa especialmente en ambos
extremos del huevo, de forma conjunta. Por tanto, el receptor, torso, se encuentra distribuido homogéneamente por la membrana
plasmática, lo cual traslada el papel de señalizador topográfico al mencionado ligando, que, se postula, se trata de trunk, el cual
poseería una distribución irregular en elvitelo en torno al huevo.10

Segmentación
Dentro de la clase de los insectos, una característica muy representativa es la presencia de una serie de segmentos corporales con una
entidad clara y una diferenciación variable dependiendo de su posición. Dicha metamería, regular respecto del eje anteroposterior, se
presenta también en estadios anteriores al adulto, y debe establecerse durante el desarrollo embrionario.
No obstante, los elementos repetidos visibles en las larvas maduras no son
estrictamente las primeras unidades de segmentación del individuo. Por el contrario,
la segmentación empieza con el establecimiento de cuatro regiones anchas por
acción de los genes gap.

Posteriormente, tras lagastrulación, aparecen en la superficie de la larva una serie de


surcos que definen las áreas corporales que se denominan parasegmentos.10 La
identidad de cada parasegmento se define mediante la acción de genes de la regla de Patrón bandeado de expresión de
los pares11 cada uno de los cuales se expresa en series de siete elementos los genes even.skipped
transversales al eje anteroposterior, de forma alternada a otro u otros genes que lo (parasegmentos impares) yfushi
hacen con un desfase de un parasegmento. Es decir: existen genes expresados en los tarazu (parasegmentos pares).2
parasegmentos pares (el 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 14) y otros que lo hacen en los impares
(esto eso, el 1, 3, 5, 7, 9 10, 11 y 13).2 De este modo, la pauta de desarrollo de la
larva se refina enormemente, pues se define un patrón consistente en el número
correcto de segmentos pero, también, otro grupo de genes modula qué identidad
posee cada uno.

Finalmente, actúan también los genes de la polaridad de segmento, que determinan


la conversión de los parasegmentos en segmentos definitivos.

Genes homeóticos
El grupo de genes que controlan el establecimiento de la identidad de segmento se
denominan complejos de genes homeóticos, presentes también en vertebrados.10
Drosophila posee dos de estos complejos, que reciben el nombre de Antennapedia y
bithorax.12 Antennapedia, una proteína con
homeodominio, es capaz de unirse al
El complejo Antennapedia modula en buena parte la identidad de los segmentos ADN.
cefálicos y del tórax anterior. Comprende cinco genes homeobox: labial (lab),
proboscidea (pb), Deformed (Dfd), Sex combs reduced (Scr)y Antennapedia (Antp).
Su disposición en el genoma mantiene una correlación con la pauta de expresión espacial y temporal: los elementos más cercanos al
3' son expresados de forma más temprana y en el extremo más cefálico. Deformed afecta a las estructuras de origen ectodérmico de
los parasegmentos 0 y 1,Sex combs reduced lo hace en los parasegmentos 2 y 3, yAntennapedia, a los 4 y 5.2

Por otro lado, bithorax está relacionado con la identidad de los segmentos del tórax posterior y el abdomen. Agrupa a tres genes con
homeobox: Ultrabithorax (Ubx), abdominal-A (abd_A) y Abdominal-B (Abd-B). Se expresan de forma combinatoria en los distintos
parasegmentos para determinar su identidad: Ultrabithorax lo hace del 5 al 12; abdominal-A, del 7 al 13; y Abdominal-B, del
parasegmento 10 hacia el extremo posterior. Sus actividades, no obstante, pueden combinarse para dotar de una especificidad
10
biológica al parasegmento, siguiendo las reglas de los genes gap y de la regla de los pares.

Estructura de los complejos homeóticosAntennapedia y bithorax en


un cromosoma de Drosophila; el orden del 3' al 5' equivale al de
expresión espacial, del extremo anterior al posterior
, y al temporal,
más precoz en el 3'.2
Debido a su elevada posición en la jerarquía de genes reguladores del patrón corporal, mutaciones en estos dos grupos de genes
pueden provocar cambios drásticos en el fenotipo de las larvas; este hecho, denominado homeosis, se define como la conversión de
una parte del cuerpo en otra. Tres ejemplos de cambios homeóticos, que afectan a la identidad del segmento pero al número total de
éstos es:11

Mutaciones de pérdida de función en bithorax: producen la conversión del tercer segmento torácico en el segundo
segmento torácico, obteniéndose moscas con cuatro alas, en lugar de las dos normales (descontando los halterios).
Mutaciones de ganancia de función Tab: provocan la transformación del segundo segmento torácico en el sexto
abdominal, en el adulto.
Mutaciones de ganancia de función Antennapedia: convierten lasantenas en patas.

Apéndice
Lista de algunos genes implicados en el desarrollo deD. melanogaster:11
Símbolo del
Nombre del gen Función de la proteína Implicación
gen
hunchback- Factor de transcripción tipo dedo de
hb-z Gen gap
zygotic cinc
Factor de transcripción tipo dedo de
Kr Krüpel Gen gap
cinc
Factor de transcripción tipo dedo de
kni knirps Gen gap
cinc
Factor de transcripción; con
eve even-skipped Regla de los pares
homeodominio
Factor de transcripción; con
ftz futshi tarazu Regla de los pares
homeodominio
Factor de transcripción tipo dedo de
opa odd-paired Regla de los pares
cinc
prd paired Factor de transcripción Regla de los pares
Factor de transcripción; con
en engrailed Polaridad de segmento
homeodominio
cubitus Factor de transcripción tipo dedo de
ci Polaridad de segmento
interruptus cinc
wg wingless Proteína de señalización WG Polaridad de segmento
hh hedgehog Proteína de señalización HH Polaridad de segmento
fu fused Serín-treonín kinasa citoplasmática Polaridad de segmento
ptc patched Proteína transmembrana Polaridad de segmento
arm armadillo Proteína de adhesión célula-célula Polaridad de segmento
Factor de transcripción; con
lab labial Identidad de segmento
homeodominio
Factor de transcripción; con
Dfd Deformed Identidad de segmento
homeodominio
Factor de transcripción; con
Antp Antennapedia Identidad de segmento
homeodominio
Factor de transcripción; con
Ubx Ultrabithorax Identidad de segmento
homeodominio
dl dorsal Factor de transcripción Eje dorsoventral
cact cactus Unión a la proteína Dorsal Eje dorsoventral
spz spaetzle Molécula señal Eje dorsoventral
Regulación de la expresión de
Tl Toll Receptor del ligando de Spaetzle
Dorsal
snk snake Serín proteasa Activación de spaetzle
Gen cardinal para el ectodermo
dpp decantaplegic Molécula señal
dorsal
sax saxophone Receptor seríntreonínquinasa Patrón de ectodermo dorsal
tkv thick veins Receptor seríntreonínquinasa Patrón de ectodermo dorsal
pnt punt Receptor seríntreonínquinasa Patrón de ectodermo dorsal
short
sog Señal, ligando SOG Patrones generales de ectodermo
gastrulation
spi spitz Señal, ligando SPI Patrón de ectodermo ventral
Referencias
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Enlaces externos
Patrones de expresiónde algunos genes implicados en la embriogénesis de Drosophila, mediante hibridación in situ
(en inglés).
Animación de la embriogénesis deDrosophila

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