Fármacos A Partir de Compuestos Aromáticos

Tema 3
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
1
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

4.1. Derivados de naftaleno
2
1. INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer estrategias de síntesis de fármacos
representativos agrupados según su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los

compuestos orgánicos
Para:
 Su utilización como reactivos
 Desconexiones posibles en la estructura objeto de
síntesis 3
• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes
terapéuticos
La mayoría de los fármacos:
• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos
Antiparkinsoniano Antiinflamatorio
HO
CH3
HO CH2CH2NH2 i-Bu C COOH
H
Dopamina
Ibuprofeno
Antihistamínico
Sulfonamidas antibacterianas
N CH2 Cl S
N H2N SO2NH
CH2CH2N(CH3)2 N
sulfatiazol 4
Clopiramina
2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

2. REACTIVIDAD
 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

 Mecanismo
 Reacciones
 Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
 Reacciones de oxidación y reducción del benceno
 Reacciones de reducción
 Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

SINTÉTICOS 5
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
1
6 2 Hibridación sp2
Enlaces de igual longitud
5 3 Experimentalmente
Estabilidad  1,3,5-ciclohexatrieno
4
benceno NO reacciones de adición
Resonancia
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
anillos conjugados
- Regla de Hückel planos
nº de electrones  = 4n+2, n = 0, 1, 2… 6
• Compuesto aromático bencenoide
Clasificación Anillos de benceno fusionados o no
de los
compuestos
aromáticos benceno naftaleno antraceno
CH3 NH2 OH
tolueno anilina fenol
• Compuesto aromático heterocíclico

Anillos aromáticos que contienen heteroátomos
N
N O S
H
piridina pirrol furano tiofeno
7
ARÓMATICOS

2. REACTIVIDAD

 Mecanismo
 Reacciones

SINTÉTICOS 8
2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
 Sustitución electrofílica aromática

(SEar)
 Oxidación
 Reducción
9
 SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
(SEAR)
H E
+ E+ + H+
E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+
• Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrófilos

Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+
- NO adición electrófila
 Mecanismo de la SEAr
+ +
+
E -H
+ +
H E H E H E E
10
Reacciones de SEAr más importantes
X
X2  
1. Halogenación X X AlX3
AlX3
Halobenceno
NO2 H
HO NO2 + H H O NO2
2. Nitración HNO3 H
H O NO2 NO2
H2SO4
Nitrobenceno
SO3H
3. Sulfonación SO3
H2SO4
A. bencenosulfónico
11
R
4. Alquilación  
R-X
de Friedel- R X AlX3
Crafts AlX3
Alquilbenceno
O
5. Acilación de C R
O
Friedel-Crafts R-C X
AlX3
Acilbenceno
 
RC X AlX3
O 12
ARÓMATICOS

2. REACTIVIDAD

 Mecanismo
 Reacciones

SINTÉTICOS 13
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma

posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO2 NH2
Benceno Nitrobenceno Anilina
E+ E+ E+
14
■ Activación y desactivación del anillo aromático
- Sustituyentes o grupos activantes

Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO  facilitan la introducción de un
nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes

Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO  dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia

15
■ Clasificación de los sustituyentes
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-OH -NR3+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes
-NHCOR -CN
-OCOR -SO3H
-OR -COOH, -COOR, -CONHR
-CHO, -COR
Débilmente activantes Débilmente desactivantes
-R -X
-Ph
16
Ejercicio
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente

de reactividad frente a la nitración
Br CH3 NO2
NO2 CH3 Br
NO2 OCH3 Br
1 2 3 4 5 6
Respuesta: 2  4 6  5  3 1
17
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,

nitrobenceno o anilina?
NO2 NH2
Benceno Nitrobenceno Anilina
E+ E+ E+
18
 Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-OH -NR3+
-CF3, -CCl3
Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes
-NHCOR -CN
-OCOR -SO3H
-OR -COOH, -COOR, CONHR
-CHO, -COR
Débilmente activantes
-R
-Ph
Débilmente desactivantes
-X
19
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
CN NH 2 CF 3 NO 2
O
+ +
PPh 3 NMe 3
C OCH3 O C CH3
O O
20
Solución
CN NH2 CF3 NO2
O
PPh3 NMe3
COOCH3 OCOCH3
21
 Regioselectividad con varios sustituyentes
- Todos activantes
Varios sustituyentes - Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
La sustitución está controlada por el carácter activante
El activante más fuerte (o el desactivante más débil)

controla la regioselectividad
22
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos
que se muestran a continuación
NH2 NH2 NH2
CH3 NO2
NO2
Respuesta
NH2 NH2 NH2
CH3 NO2
NO2
E+ E+ E+
NH2 NH2 NH2

CH3 NO2
NO2
E E E
23
ARÓMATICOS

2. REACTIVIDAD

 Mecanismo
 Reacciones

SINTÉTICOS 24
 REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS

CADENAS LATERALES
25
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
Ni
1. Hidrogenación + 3 H2
100 at
Na
2. Reducción de Birch
NH3(l)
CH2OR CH3
3. Hidrogenólisis bencílica
H2
+ ROH
Pd/C
26
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR2 COOH
KMnO4
27
ARÓMATICOS

2. REACTIVIDAD

 Mecanismo
 Reacciones

SINTÉTICOS 28
 SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)
NH2 N N
1. SÍNTESIS
HNO2
sal de diazonio
Cl
2. REACCIONES
CuCl
N N
- Reacciones de Sandmeyer Br
CuBr
CuCN
CN
- Sustitución por -I N N I
KI
29
4. Sustitución por -OH
N N OH
H2O
calor
5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación
N N H
H3PO2
6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
N N OH
SEar
+ N N OH
30
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
Cl Cl
D)
Cl
NO2 Cl
A) C)
Cl Cl
Cl
B)
Cl Cl 31
1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

4.1. Derivados de naftaleno
32
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN
Estructura de muchos fármacos
Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino
 bencilaminas C N
 fenetilaminas C C N
3
 3-arilpropilaminas
1
C C C N
 4-fenilbutilaminas 4 1
C C C C N
33
Bencilaminas C N
 Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
 uno de los grupos amino está unido a un bencilo
y a un arilo
N CH2 Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
34
SÍNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff

[H]
N CH NH CH2
Imina o base de Schiff

35
A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N R
2
NH2 N CH2 1942. Uno de

los primeros
CH3
CH2CH2 N
CH3
antiH1
Fenbenzamina
N CH2
CH2CH2 N
36
Histapirrodina
B) reducción de una base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
O
Cl
NH2 H N CH Cl
N N
Imina o base de Schiff
[H] ClCH2CH2N(CH3)2
NH CH2 Cl
N
N CH2 Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina
37
 3-arilpropilaminas
3 1
C C C N
 4-fenilbutilaminas 4
C C C C
1
N
38
 Estructura de fenetilamina C C N
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
Presente en
- Ariletanolaminas:
Agonistas
adrenérgicos Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
OH
HNu Ar CH CH R2
Ar CHO Ar CH Nu
R1 NHR3
R1 = OH ariletanolaminas
R1 = H fenilisopropilaminas
39
SÍNTESIS de FENETILAMINAS
1. A partir de aldehídos aromáticos

2. A partir de cetonas aromáticas
3. Clorometilación
40
1. aldehído aromático
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
O NO CH CH / base OH
2 2 3
CH3O C CH3O C CH CH3
H
H NO2
NO2CHCH3
- H2O CH3O C C CH3

H NO2
Fe/HCl H
CH3O C C CH3 CH3O C C CH3 Imina
H NH2 H NH
Enamina
H H2NOH
CH3O C C CH3 - H2O 41
H O
H
CH3O C C CH3 [H] H H
CH3O C C CH3
H N OH
H NH2
Oxima
H H
HBr HO C C CH3 Fenilisopropilamina
H NH2
Hidroxianfetamina
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia 42
2. Cetonas aromáticas
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
O O
ClCOC6H5 Br2
HO C C6H5CO O CCH3
CH3 (protección)
O O
CH3NH2
C6H5CO O CCH2Br HO CCH2NHCH3
H2, cat
HO CH CH2 NH CH3 Ariletanolamina
OH
Sinefrina (racémica) 43
HO CH CH2 NH CH3
OH
Sinefrina (racémica)
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
44
3. clorometilación y sustitución nucleofílica
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
O
HCl
H + H H CH2Cl
R SEar R
NaCN Manipulación de
CH2CN
grupos funcionales
R
45
DOPAMINA
H3CO O H3CO
HCl
H3CO + H H H3CO CH2Cl
SEar
H3CO
KCN H2, cat
H3CO CH2CN
SN2
H3CO HO
HBr
H3CO CH2CH2NH2 HO CH2CH2NH2
Dopamina
46
Clorometilación: Mecanismo
O
O H
H Cl
H H H H SEar
H Cl
CH2OH CH2Cl
47
labetalol antianginoso y vasodilatador
O O
H2N C H2N C
ClCOCH2Br/ AlCl3
HO HO COCH2Br
Acilación de Friedel-Crafts
O
H2N C
HN(CH2Ph)2 H2, cat
HO COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisis
bencílica
48
O O
CH3
H2N C H2N C
C (CH2)2 Ph
O CH3
HO COCH2NH2 HO COCH2N C
(CH2)2Ph
O
[H] H2N C Labetalol
OH CH3
HO CHCH2N CH
H (CH2)2Ph
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
49
 3-arilpropilaminas C C C N
 4-fenilbutilaminas C C C C N
50
3-arilpropilaminas
Bloquea los canales de Ca
Prenilamina Antianginoso
Vasodilatador coronario
O OH
base
C H + NC CH2 COOEt C CH CN
H CO Et
2
CH COOEt
NC
MgBr
- H2O   H
C C CN C C CN
H CO Et Adición de Michael H CO Et
2 2
51
1. NaOH
2. HCl H2/cat
CH CH2 CN CH CH2 CH2 NH2
3. calor
CH3
PhCH2
O H2
CH CH2 CH2 N C CH2Ph Pd
CH3
H
CH CH2 CH2 N C CH2Ph Prenilamina
H CH3
52
 3-arilpropilaminas C C C N
 4-fenilbutilaminas
C C C C N
53
 4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
H3CO H3CO
NaNH2 ClCH(CH3)2
H3CO CH2 CN H3CO CH CN
OCH3
H3CO 1. NaNH2 CH3
2. Cl(CH2)3 N (CH2)2 OCH3
H3CO CH CH(CH3)2
CN
H3CO CH(CH3)2 OCH3 Bloqueo de los

canales de Ca
H3CO C CH2CH2CH2 N (CH2)2 OCH3
Antianginoso
CN CH3
Antiarrítmico
Verapamilo
54
Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico
opiaceo) O
O O
H H HN(CH3)2 HCl
Ph Ph
1. reacción de Mannich N(CH3)2
CH3 2. resolución H
CH3
O O
Ph OH
BrMgCH2Ph O
Ph N(CH3)2
H3O H CH anhídrido propiónico
3
O (d)-propoxifeno:
Ph
hipnoanalgésico
O
(d)-propoxifeno (l)-propoxifeno:
Ph N(CH3)2
H CH antitusígeno
3
55
Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
H H
O O H OH O - H2O
H HN(CH3)2 H H
H H H H
H H H H
(H3C)2N H N(CH3)2 N(CH3)2
2. Enolización Ion imonio
O OH
Ph Ph
CH3 CH3
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
OH H2C N(CH3)2 H O
O -H
Ph Ph N(CH3)2 Ph N(CH3)2
CH3 CH3 CH3
56
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

4.1. Derivados del naftaleno
57
R
O
C C
H OH
anillo bencénico
Ácidos fenilacéticos: modificaciones función carboxílica
grupo metileno
 Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos

 antiinflamatorios no esteróidicos:
artritis reumatoide y analgésicos
CH3 CH3
i-Bu C COOH CHCOOH
H
H3CO
Ibuprofeno Naproxeno
58
 Síntesis de ácidos arilacéticos -
sustituidos
A) Alquilación en  de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
59
 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
A) alquilación en  de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
HCl KCN
i-Bu i-Bu CH2 Cl
CH2O
NaNH2 ICH3
i-Bu CH2 CN i-Bu CH CN
o HNa
CH3 CH3
NaOH,H2O
i-Bu C CN i-Bu C COOH
HCl, H2O H
H
Ibuprofeno 60
A) alquilación de carbaniones estabilizados
CH2COOCH3 1. HNa
2. CH3I
H3CO
CH3
CHCOOCH3 hidrólisis
H3CO
CH3
CHCOOH
Naproxeno
H3CO
61
 Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
CH3 CH3
O NaBH4 O HC
C
O OH
CH3 CH3
PBr3 O NaCN
CH O CH
Br CN
hidrólisis CH3
O CH COOH
Fenoprofeno
62
 Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
N
Cl N
NaNH2
CH2 CN CH CN C CN
o HNa
H
1. NaNH2 N H2SO4
2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2
C CN
(CH2)2N(CH(CH3)2
N
Diisopiramida
C CONH2
(CH2)2N(CH(CH3)2 63
- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
COOEt COOH
H3O
C COOEt C COOH
Et Et
calor H EtOH, H2SO4

C COOH
(-CO2)
Et
H
C COOEt -fenilbutirato de etilo
Et
64

65
Ar
Ar C X
Ar H
Ciclizina
Ar C N
Cinarizina
H Haluro
diaril A
Difenhidramina metílico
Ar Difenilpiralina
Ar C O
H Clorfenoxamina Alcohol B
Clemastina diarilmetílico
Ar Cetona,éster
Difenidol
Ar C OH
Pirindol magnesiano C
H
66
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
Ar
Ciclizina
Cinarizina Ar C N
O-ALQUILACIÓN Ar
Difenilpiralina
Difenhidramina
Ar C O
67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
 Preparación de los haluros de diarilmetilo
O MgBr
H3O
H C OMgBr
H
HCl
C OH C Cl
H H
cloruro de difenilmetilo
68
Ar
N-alquilación
Ar C N
Ciclizina C N NCH3
H
AntiH1, antiemético Ciclizina
C N N C CH=CH
Cinarizina H H2
Bloquea los canales de Ca

Vasodilatador 69
Estrategia
Estrategia NCH3
HN C N NCH3
CO3
K2 H
C Cl Ciclizina
HN
H NH
haluro de diarilmetilo KC
2 O
3
CH N NH
BrCH2 CH=CH Ph ClCO HC C

K2CO3 H
O
CH N N C CH=CH
LiAlH4
C N N C CH=CH
H H2
Cinarizina 70
Ar
O-alquilación
Ar C O
C O NCH3
DIFENILPIRALINA H
Difenilpiralina
DIFENHIDRAMINA
Antihistamínicos H1
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
71
Difenilpiralina y difenhidramina Ar
O-
(Antihistamínicos H1) Ar C O alquilación
NCH3
HO
C Br C O NCH3
H Na2CO3 H
Difenilpiralina
HO(CH2)2N(CH3)2
Na2CO3
CH O (CH2)2N(CH3)2
Difenhidramina
Preparación del 2-dimetilaminoetanol O Me2NH

HO(CH2)2NMe2
72
Ar
Ar C X
Ar H
Ciclizina
Ar C N
Cinarizina
H Haluro
diaril A
Ar Difenilpiralina
Ar C O
Ar
Difenidol Cetona,éster
Ar C OH
H
73
B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO
Cl Preparación del alcohol diarilmetílico

Via A
 magnesianos
ClCOCH3/ AlCl3 Cl Cl
Cl MgBr
CH3 H3O
C OMgBr C OH
O CH3 CH3
CH3MgBr
Cl
O COCl
Cl
Via B
AlCl3
74
O(CH2)2N(CH3)2
clorfenoxamina Cl C
clorfenoxamina
clemastina CH3
Cl(CH2)2N(CH3)2
(antiH1)
OH NaNH2 O
Cl C Cl C
CH3 CH3
Alcohol diarilmetílico CH3
Cl(CH2)2 N
CH3
N
O(CH2)2
clemastina Cl C
75
CH3
Ar
Ar C X
Ar H
Ciclizina
Ar C N
Cinarizina
H Haluro
diaril A
Ar Difenilpiralina
Ar C O
Ar
Difenidol Cetona,éster
Ar C OH
H
76
C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
N (CH2)3 Cl
Mg
OH
N (CH2)3 MgCl C
O (CH2)3 N
Benzofenona
(CETONA) Difenidol
ANTIEMÉTICO
NH
CH2=CH COOEt
(Michael) N (CH2)2 C
MgBr
OH
N (CH2)2 COOEt Pirindol
RELAJANTE MUSCULAR77
(ÉSTER)
ANTIPARKINSONIANO

78
H
3.4. Compuestos diariletilenicos Ar C C Ar
H
Tamoxifeno: antitumoral
H3CO MgBr OH
H O H
C C C C
H3O
Et Et
OCH3
HCl C C C C
EtONa
Et Et
Cl(CH2)2N(CH3)2
Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2
OH
79

80
3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R
- Ariloxialcanoles Ar O C C
PRACTOLOL OH
- Ariloxialquilaminas: Ar O C C
FENITOLOXAMINA N
- Acidos ariloxialcanoicos: Ar O C COOH

ÁCIDO ETACRÍNICO
ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES

81
- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)
O O
H3C CHN OH + CH2 CH CH2Cl H3C CHN O CH2 CH CH2Cl
O OH
OH
Ar O C C NH2 CH CH3
O
CH3
OH H3C CHN O CH2 CH CH2
O
NH2 CH CH3
CH3
O
H3C CHN O CH2 CH CH2NH CH CH3
OH CH3
Practolol
82
- Ariloxialquilaminas: Ar O C C
N
Fenitoloxamina (antihistamínico)
CH2 EtONa CH2
OH O
Cl(CH2)2N(CH3)2
CH2
O (CH2)2N(CH3)2
Fenitoloxamina
83
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl
EtONa HCl
OH OCH2CO2Et OCH2CO2H
ClCH2CO2Et H2O
Cl Cl
CH3(CH2)2COCl O
CH2O, NH(CH3)2
CH3CH2CH2 C OCH2CO2H
AlCl3 HCl (Mannich)
acilación de F-C
Cl Cl Cl Cl
O O
calor
CH3CH2CH C OCH2CO2H CH3CH2C C OCH2CO2H
(H3C)2NCH2 CH2
A. etacrínico
84
Mecanismo eliminación
H
calor
H3C H3C + NH(CH3)2
CH3 CH2
N
CH3
85

86
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
Ar COOH
OH
A) Derivados del ácido salicílico COOH
(ácido orto-hidroxibenzoico)
NH2
B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
COOH
87
■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
O OH NH2
O CH3 C
COOH O
Aspirina salicilamida
88
■ A) Derivados del ácido salicílico
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
OH OH
1. NaOH COOH
2. CO2
NaOH 3. H3O A. salicílico
Na O
H3O
O O O OH
C COO COO
O
89
 analgésico
ASPIRINA
 antipirético
 antiinflamatorio
O
OH OH CH3
1. NaOH H3C O CH3 O
COOH
2.CO2 COOH
O O
3. H3O
- CH3COOH
Fenol A. salicílico Aspirina
90
■ A) Derivados del ácido salicílico
SALICILAMIDA  analgésico
 antipirético
OH OH
1. NaOH COOH
2.CO2 CH3OH
3. H3O H
Fenol A. salicílico (Esterificación)
OH OCH3 OH NH2
C NH3 C
O
O
(aminolisis)
salicilamida 91
OH NH2
C
Carece de propiedades antiinflamatorias
O
Necesidad de un grupo carboxílico libre
salicilamida
OH O
C Formas biorreversibles
O
COOH
a nivel del grupo
Salsalato
carboxilato
NH CH3
OH O
C O
O
Benorilato 92
■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
O
HO C NH2
● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+

 anestésico local
● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminérgicos
 antiemético, coadyuvante en la
quimioterapia del cáncer: vómitos por
radiación y fármacos citotóxicos
93
● Procaína: anestésico local
HNO3 KMnO4
CH3 O2N CH3 O2N COOH
SOCl2 HOCH2CH2Cl
O2N COCl O2N CO2CH2CH2Cl
HN(Et)2 Fe
O2N CO2CH2CH2N(Et)2
HCl
H2N CO2CH2CH2N(Et)2 Procaína
94
● Metoclopramida: antiemético
OCH3 OCH3
O SOCl2
Ac2O
H2N CO2H H3C C HN COOH
Cl Cl
OCH3
O H2NCH2CH2N(Et)2
H3C C HN COCl
Cl
OCH3
O +
H3O
H3C C HN CONHCH2CH2N(Et)2
Cl 95
OCH3
O
H3C C HN CONHCH2CH2N(Et)2
más reactivo Cl
H2O/ H
Hidrólisis quimioselectiva
OCH3
H2N CONHCH2CH2N(Et)2 Metoclopramida
Cl
96

97
Ar N anilinas
O
Ar NH C anilidas
● Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína

Anestésicos locales
98
● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico) Ar N
HNO3, H2SO4
(CH2)3CO2CH3 O2N (CH2)3CO2H
nitración
e hidrólisis
1 H2/Pd
CH3OH, HCl H2N (CH2)3CO2CH3
O2N (CH2)3CO2CH3
esterificación
O SOCl2
2 HOCH2CH2
N (CH2)3CO2CH3
HOCH2CH2
ClCH2CH2 H2O/ H ClCH2CH2

N (CH2)3CO2CH3 N (CH2)3CO2H
ClCH2CH2 Hidrólisis ClCH2CH2
Clorambucilo
99
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína O
Anestésicos locales Ar NH C
CH3 O CH3
Cl C CH2Cl O
NH2 N C CH2Cl
acilación H
CH3 CH3
CH3
O
NH(Et)2
N C CH2N(Et)2
alquilación H
CH3
Lidocaína 100
● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
CH3 O N
CH3
Cl C O
NH2
N C
O O H N
CH3
ó C O C OEt CH3
N
anhídrido mixto
CH3
O H2, Pt
ICH2(CH2)2CH3
N C reducción
alquilación H N
CH3
CH2(CH2)2CH3
CH3
O
N C bupivacaína
H N
CH3
CH2(CH2)2CH3 101
 Síntesis del anhídrido mixto
Anhídrido Ester
O O O O
C OH + Cl COEt C O C OEt
N N
ácido anhídrido mixto
O O
Más reactivo que un anhídrido
C O C R
O O
C O C O
102

103
O
●Sulfonamidas Ar S NH
O
sulfonilo
O O
●Sulfonilureas
Ar S NH C N
O Urea
104
O
●Sulfonamidas Ar S NH
O
- Diuréticas
- Antibacterianas
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
105
● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
O
O Cl S
HO Cl S OH (á. clorosulfónico) O
O
O HO S Cl
Cl SEar O
Cl
O
Cl S H2N O
O S
PCl5 O NH3 O O
Cl S Cl
Cl S NH2
O
O
Cl
Cl
Diclorfenamida
106
● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
NH2
 Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
 Antagonistas competitivas del á. p-
aminobenzoico (PABA) O S O
NHR
NH2
 Estrategia sintética a partir de la anilina
(H2N-Ar)
1. Protección del grupo amino
COOH
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
A. p-aminobenzoico
3. Aminolisis (PABA)
4. Desprotección
107
●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
O
O O
Cl C OEt
EtO C HN Cl S OH
o
Ac2O carbamato O
H2N O clorosulfonación
Anilina H3C C HN
amida
O O
EtO C HN EtO C HN
NH2R
O O
H3C C HN SO2Cl aminolisis
H3C C HN SO2NHR
NaOH
H2N SO2NHR
desprotección
sulfonamida 108
●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
O
Cl S OH
Ac2O O
H2N O
H3C C HN
amida clorosulfonación
Anilina
O H2N O
S S
H3C C HN SO2Cl H3C C HN SO2NH
aminolisis N
S
NaOH H2N SO2NH
desprotección N
sulfatiazol
109
sulfonilo
O O
● SULFONILUREAS
Ar S NH C N
O Urea
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
110
● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral  estimulación de la liberación de insulina
Estrategia A O O Na2CO3
H3C S NH2 + Cl C OEt
O
Arilsulfonamida cloroformiato de etilo
O O
NH2 (CH2)3CH3
H3C S NH C OEt
O
Éster N-arilsulfonilcarbámico
O O
H3C S NH C NH(CH2)3CH3
O 111
●Sulfonilureas: Tolbutamida Estrategia B
O
H3C S NH2 + O C N Bu
O
Arilsulfonamida isocianato de butilo
O H O O H O
H3C S N C N Bu H3C S N C N Bu
O H O H
O O
H3C S NH C NH(CH2)3CH3
O
112

113
• Naftidofurilo: vasodilatador
CO2Et CO2Et
NaOEt Cl CH2 EtO2C O
CH2 O
CH CH CH2
EtO2C
CO2Et CO2Et
EtO2C O CO2Et
H2/ Pt NaOEt O
CH CH2 C CH2
EtO2C CO2Et
CH2Cl
CO2Et O 1. KOH O
EtO2C C CH2 2. HCl HO2C CH CH2
H2C
CH2 3. calor
Naftidofurilo 114

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Tema 3

4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

Se necesita tener en cuenta la reactividad de los

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

tolueno anilina fenol

• Compuesto aromático heterocíclico

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

Reacciones del benceno

 Sustitución electrofílica aromática

E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+

• Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrófilos

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma

Benceno Nitrobenceno Anilina

- Sustituyentes o grupos activantes

- Sustituyentes o grupos desactivantes

Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia

Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente

¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,

Benceno Nitrobenceno Anilina

CN NH2 CF3 NO2

La sustitución está controlada por el carácter activante

El activante más fuerte (o el desactivante más débil)

NH2 NH2 NH2

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

A. REDUCCIÓN DEL BENCENO

B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

 Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación

6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio

4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff

Imina o base de Schiff

NH2 N CH2 1942. Uno de

1. A partir de aldehídos aromáticos

- H2O CH3O C C CH3

Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano

H3CO CH(CH3)2 OCH3 Bloqueo de los

2. Enolización Ion imonio

4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

 Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos

calor H EtOH, H2SO4

4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

 Preparación de los haluros de diarilmetilo

Bloquea los canales de Ca

BrCH2 CH=CH Ph ClCO HC C

Preparación del 2-dimetilaminoetanol O Me2NH

Cl Preparación del alcohol diarilmetílico

4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

- Acidos ariloxialcanoicos: Ar O C COOH

ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES

CH2 EtONa CH2