Oncologia Clinica Carlos Buzaid

Manual de Oncologia Clínica - Hospital Sírio Libanês
Parte 1 - Cáncer de Mama

● 1. Mama. Tratamiento Adyuvante
● 2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada
● 3. Mama. Enfermedad Metastásica
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Parte 10 - Melanoma
● 39. Melanoma
Libanés.
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Parte 11 - Sarcomas del Tejido Blando

● 40. Sarcomas del tejido blando
Libanés.

Parte 12 - Osteosarcoma
● 41. Sarcomas óseos del adulto
Libanés.

Parte 13 - Tumores Endocrinos

● 42. Tumores Endocrinos
Libanés.

Parte 14 - Mesotelioma
● 43. Mesotelioma
Libanés.

Parte 15 - Timoma y Carcinoma Tímico

● 44. Timoma y Carcinoma Tímico
Libanés.

Parte 16 - Tumores Neuroendocrinos

● 45. Tumores neuroendocrinos
Libanés.

Parte 17 - Consejos para el Tratamiento del Dolor Oncológico

● 46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología
Libanés.

Parte 18 - Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer

● 47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer
Libanés.

Parte 19 - Apéndice
● Apéndice. Medicamentos de Uso Más Común en Oncología Clínica y Ajuste
de Dosis
Libanés.

Parte 2 - Cáncer de Pulmón

● 4. Pulmón. Células No pequeñas
● 5. Pulmón. Células Pequeñas
Libanés.

Parte 3 - Cáncer Gastrointestinal

● 6. Esófago
● 7. Estómago
● 8. Intestino Delgado
● 9. Recto
● 10. Colon
● 11. Páncreas Exocrino
● 12. Carcinoma del Ano
● 13. Carcinoma Hepatocelular
● 14. Vías Biliares
Libanés.

Parte 4 - Cáncer Ginecológico

● 15. Ovario. Epitelial
● 16. Ovario. Tumores de células germinales
● 17. Ovario. Cordón Sexual
● 18. Carcinomas y Sarcomas del Útero
● 19. Cuello Uterino
● 20. Neoplasia Trofoblástica Gestacional
● 21. Vulva
Libanés.

Parte 5 - Cáncer Genitourinario

● 22. Tumor Germinativo de Testículo
● 23. Vejiga
● 24. Riñón
● 25. Próstata. Enfermedad Localizada y Recurrencia Bioquímica después del
Tratamiento Local
● 26. Próstata. Enfermedad Metastásica Andrógeno-Dependiente
● 27. Próstata. Enfermedad Metastásica Hormona-Refrataria
● 28. Pene
Libanés.

Parte 6 - Neoplasias Hematológicas

● 29. Leucemias Agudas
● 30. Leucemias Crónicas
● 31. Mieloma Múltiple
● 32. Linfoma de Hodgkin
● 33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado
● 34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto
● 35. Linfoma. Locales Especiales
Libanés.

Parte 7 - Cabeza y Cuello

● 36. Cabeza y Cuello
Libanés.

Parte 8 - Carcinoma de Sitio Primario Desconocido

● 37. Carcinoma de sitio primario desconocido
Libanés.

Parte 9 - Gliomas en el Adulto

● 38. Gliomas en el Adulto
Libanés.

1. Mama. Tratamiento Adyuvante
1. Mama. Tratamiento Adyuvante

Antonio C. Buzaid y Ricardo Marques
Actualizado en 16/12/05, después de San Antonio 2005.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002

Definición de TNM
T1 < 2 cm. (T1mic - microinvasión < 0,1 cm.; T1a > 0,1 cm. y < 0,5 cm.; T1b > 0,5 cm. y
< 1 cm.; T1c > 1 cm. y < 2 cm.); T2 > 2 cm. y < 5 cm.; T3 > 5 cm.; T4 cualquier tamaño,
con extensión directa para la pared torácica (T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); T4d cáncer
inflamatorio. N1 metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles; N2a metástasis
axilares ipsilaterales fijos entre ellos y/o a otras estructuras; N2b metástasis clínicamente
aparente apenas a ganglios axilares de la cadena mamaria interna ipsilaterales, en la
ausencia de metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a metástasis para
ganglios de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de la cadena axilar;
N3b metástasis clínicamente aparente en la cadena mamaria interna ipsilateral, en la
presencia de metástasis clínicamente positivas en la región axilar ipsilateral ; N3c
metástasis en la cadena supraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de las cadenas
axilar o mamaria interna. M1 metástasis a distancia.
Nota. Con el advenimiento del ganglio centinela, la nueva estadificación detalló aún más
la categoría pN. Por ejemplo, las micrometástasis ganglionares (pN1mi) son definidas
como metástasis > 0,2 mm., pero sin ninguna lesión > 2 mm. La categoría pN0 incluye los
casos en que solamente células tumorales aisladas o pequeños (< 0,2 mm.) grupos de
células tumorales son identificadas, por lo general, sin evidencia de proliferación o
reacción del estroma, descrito como N0(i+). El valor pronóstico de las micrometástasis o
de células tumorales identificados apenas por inmunohistoquímica es contradictorio
[Cancer 80:1188, 1997]. En el encuentro de ASCO de 2002, investigadores de MSKCC
(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) presentaron los resultados de un estudio
retrospectivo con seguimiento medio de 17,6 años, demostrando que pacientes con
ganglios negativos por evaluación convencional, pero positivos por inmunohistoquímica,
tenían un pronóstico a largo plazo claramente inferior. Las pacientes con H&E y
inmunohistoquímica negativas (n=289) tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a
los 20 años del 79%, en comparación con el 66% para pacientes con H&E negativa y
inmunohistoquímica positiva (n=28) y el 49% para pacientes con H&E y
inmunohistoquímica positivas (n=56) [Proc ASCO 21:37a, 2002, abstr 146]. Por otro lado,
un estudio inglés analizó el significado de metástasis axilares diagnosticadas por
inmunohistoquímica en un grupo de 477 pacientes con ganglios negativos. Después de un
seguimiento promedio de 19 años, el análisis multivariado no reveló diferencias entre la
supervivencia de las 60 pacientes (13%) con inmunohistoquímica positiva y la
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supervivencia del grupo restante [Br J Cancer 86:396, 2002]. Hallazgos semejantes fueron
reproducidos por un grupo francés, después de evaluar 218 pacientes con ganglios
negativos, 50 de las cuales tenían metástasis ganglios por inmunohistoquímica. A pesar del
prolongado seguimiento (18 a 24 años), no fue posible demostrar diferencia de
supervivencia entre los dos grupos [Br J Cancer 87:70, 2002]. Recientemente se evaluó el
valor pronóstico de los pacientes con pN1mi, accediendo al banco de datos del SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):
S78, 2004, abstr 2006]. En esta serie, un total de 42.197 pacientes fueron calificadas como
pN0 y 1.724 como pN1mi. Al considerar los grupos con tumores de todos los grados, la
supervivencia a 12 años fue del 92,8% para las pacientes pN0, del 87,8% y para aquellas
con pN1mi con una micrometástasis y el 89,2% para, pN1mi con más de una
micrometástasis. El mayor impacto de las micrometástasis fue en pacientes con tumores
grado 3 (pN0 89,8%, pN1mi con una micrometástasis del 76,1% y pN1 con más de una
micrometástasis del 80,7%). La presencia de micrometástasis no tuvo efecto pronóstico en
pacientes con tumores menores de 1 cm (96,4 versus 96,2%). Actualmente no
recomendamos que la decisión sobre el tratamiento adyuvante se base exclusivamente en
los hallazgos de inmunohistoquímica de los ganglios , hasta que el asunto sea mejor
aclarado. La clasificación patológica de los ganglios en el nueva estadificación es bastante
extensa; sugerimos consultar la sexta edición de AJCC Cancer Staging Manual (2002)
para mayores detalles.
Clasificación TNM simplificada

I - T1N0M0; IIA - T0-1N1M0 o T2N0M0; IIB - T2N1M0 o T3N0M0; IIIA - T0-2N2M0
o T3N1-2M0; IIIB - T4N0-2M0; IIIC - qqTN3M0; IV - qqTqqNM1.
Nota. En la nueva estadificación la presencia de ganglios supraclaviculares ipsilateral

comprobadamente positivos (palpación y punción de biopsia por aguja fina) no es más
considerada como enfermedad metastásica, pero si como categoría N3 (incluida en el
nuevo grupo IIIC). Este cambio fue influenciado por la experiencia del MDACC con
pacientes tratadas de modo agresivo, en quienes la supervivencia libre de enfermedad del
32% en 10 años fue muy diferente a la del grupo de pacientes con enfermedad metastásica
[J Clin Oncol 19:628, 2001]. Estos datos fueron corroborados por una serie de British
Columbia con 233 pacientes, que mostró una supervivencia específica, por cáncer de
mama, del 24,1%, a 20 años, para pacientes con metástasis supraclavicular aislada [J Clin
Oncol 21:851, 2003].
Cómo Estadificar
Recomendación. Para pacientes con ganglios negativos o hasta diez ganglios positivos,
recomendamos rayos X de tórax, US de abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y FA.
En pacientes con más de diez ganglios positivos, recomendamos sustituir los rayos X de
tórax y US de abdomen por TC de tórax, abdomen y pelvis y, si está disponible, PET/TC
scan.
Nota. En pacientes con estadios I y II asintomáticas, las alteraciones radiológicas con

metástasis se observan en menos del 2% de los casos [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann
Oncol 11:3(Suppl 3), 2000]. Por eso, el diagnóstico de la enfermedad metastásica debe ser
siempre confirmado histológicamente en este grupo de pacientes. Los exámenes sugeridos
sirven primariamente como parámetro de comparación para seguimiento futuro. Una
excepción a estas recomendaciones es el caso de pacientes con diez o más ganglios

positivos. Tales pacientes deben ser evaluadas con TC de tórax, abdomen y pelvis y con
gammagrafía ósea, pues la enfermedad metastásica puede ser detectada por estos métodos
aproximadamente en el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. PET/TC scan puede
ser útil en pacientes en estadio III [Radiol Clin N Am 42:1113, 2004]. Todas las pacientes
deben tener la determinación de los receptores hormonales (RH) de estrógeno y
progesterona y del HER-2 (aplicable solamente al componente invasivo) antes del inicio
del tratamiento. No existen evidencias que otros índices (p. ej. PCNA, Ki-67, p53 y
angiogénesis) puedan auxiliar en la decisión terapéutica. No existe indicación para
realización de CEA y CA 15-3 en estadios I y II.
Consejo. Los exámenes inmunohistoquímicos deben ser realizados en laboratorios de

referencia y con amplia experiencia, pues los índices de falso positivo y falso negativo son
altos. En varios centros de excelencia de Estados Unidos, los resultados de los RH son
dados en porcentaje (no simplemente como negativo o positivo); usualmente se considera
como positivo el examen en que más del 10% de las células son positivas (antiguamente se
consideraba más que el 20%). Valores entre el 1 y el 10% son considerados inciertos; en
estos casos, se deja a criterio del oncólogo la decisión de usar o no la hormonoterapia.
Entre tanto, un estudio retrospectivo grande (n=1.982), publicado por el grupo de San
Antonio, demostró que pacientes con el 1 al 10% de las células positivas, para receptor de
estrógeno, se benefician de tamoxifeno adyuvante, aunque con menor impacto que
pacientes con expresión mayor del receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Así como en
varios otros centros del mundo, adoptamos en el Hospital Sírio Libanés la misma
definición y el mismo método usados por el grupo de San Antonio para evaluar los RH.
Los resultados son expresados como puntajes calculados a partir del porcentaje de células
positivas en la inmunohistoquímica y de la intensidad de la coloración, y no de forma
cualitativa (negativo o positivo). Esto permite al médico evaluar mejor el grado de
expresión de los receptores. Pacientes con puntaje > 2 (máximo de 8) son candidatos a la
hormonoterapia.
TRATAMIENTO LOCAL
Cirugía
La cirugía conservadora (cuadrantectomía o segmentectomía), asociada a la disección
axilar, debe ser considerada el tratamiento estándar para todas las pacientes en estadios
tempranos. La evaluación del compromiso ganglionar axilar, a través de la investigación
del ganglio centinela, es un método aceptado en varios centros de referencia en el
tratamiento del cáncer de mama, y puede sustituir la disección axilar clásica, cuando es
realizada por profesionales debidamente entrenados. Pacientes con ganglio centinela
positivo deben someterse a disección axilar, hasta que los estudios definan si la disección
axilar es o no necesaria. Datos preliminares de NSABP B-32 sugieren que, en pacientes
con ganglio linfatico centinela positivo, la disección axilar formal es recomendable [Breast
Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S12, 2005, abstr 20]. La quimioterapia neoadyuvante debe
ser considerada para pacientes con tumores > T3, con el objetivo de reducir el tumor y
aumentar la oportunidad de realizar cirugía conservadora. Es importante enfatizar que el
impacto en la supervivencia de la quimioterapia neoadyuvante es el mismo que el de la
adyuvante, según lo demostrado en el estudio randomizado NSABP B-18 (n=1.523) [J
Clin Oncol 16:2672, 1998]. En las pacientes tratadas de forma neoadyuvante, el pronóstico
es dictado por las características histológicas observadas después de la quimioterapia [Ann
Surg 230:72, 1999; J Clin Oncol 16:93, 1998]. Por ejemplo, una paciente con ganglios

positivos antes de la quimioterapia, y que se torna histológicamente negativo después de la

quimioterapia neoadyuvante, tiene pronóstico semejante al de una paciente con ganglios
inicialmente negativos.
Radioterapia
La radioterapia está indicada para todas las pacientes con cirugía conservadora y para las
pacientes sometidas a mastectomía que cumplan uno de los siguientes criterios: a) tumor
mayor de 5 cm. o que invada la piel o el músculo; b) más de 3 ganglios positivos; c)
ganglios con extravasamiento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Con base
en el banco de datos del British Columbia de Canadá, también se debe considerar
radioterapia adyuvante en pacientes con T1-T2 grado 3, con invasión linfovascular (riesgo
de recurrencia local de aproximadamente del 20%) [Int J Radiation Oncology Biol Phys
62:175, 2005], y en pacientes con T1-T2, 1 a 3 ganglios positivos, edad < 45 años o >25%
de los ganglios positivos o localización medial del tumor [Int J Radiation Oncology Biol
Phys 61:1337, 2005].
TRATAMENTO ADYUVANTE SISTÉMICO

Consideraciones generales
No existe duda que la quimioterapia adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes con

cáncer de mama, y que esquemas más tóxicos producen mayor aumento relativo y
absoluto. El aumento relativo es básicamente semejante en los varios estadios. Entre tanto,
el aumento absoluto depende directamente del riesgo de recurrencia. La gran dificultad en
la elección de los esquemas de tratamiento, reside en pesar la magnitud del aumento
absoluto, a pesar de la toxicidad inherente a cada tratamiento. Consideramos,
arbitrariamente, y por lo tanto, sujetos a críticas, los siguientes grupos de riesgo, de
acuerdo con las estimativas en la ausencia de tratamiento adyuvante: 1) bajo - pacientes
sin necesidad de quimioterapia adyuvante (riesgo de recidiva < 10%); 2) intermedio -
pacientes entre el riesgo bajo y el riesgo alto y 3) alto - pacientes con riesgo de recidiva
sistémica superior al 20%. Esta división no se aplica a las histologías especiales, solamente
a los carcinomas ductales o lobulares invasivos.
Riesgo bajo (sin necesidad de quimioterapia adyuvante; riesgo de recidiva < 10%)
1. T < 0,5 cm. (incluyendo microinvasivo);
2. T entre 0,6 y 1 cm en la ausencia de todos los siguientes factores de pronóstico adverso:
grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo;
3. T entre 1 y 2 cm, grado histológico y nuclear 1 en la ausencia de todos los siguientes
factores de mal pronóstico: invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo.
Riesgo intermedio (riesgo de recidiva entre el 10 y el 20%)

1. T entre 0,6 y 1 cm y cualquier uno de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 3,
invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo.
2. T entre 1 y 2 cm HER-2 negativo y cualquiera de los siguientes factores de mal
pronóstico: grado 2 o 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años.
Riesgo alto (riesgo de recidiva > 20%)

1. Ganglio positivo (incluye N1mi);
2 Ganglio negativo si T > 2,0 cm;
3. Ganglio negativo si T > 1 cm y HER-2 positivo.

Las pacientes cuyo tumor es positivo para ambos receptores (estrógeno y progesterona)
presentan un pronóstico mejor cuando se las compara con pacientes que poseen solamente
un receptor hormonal positivo o ambos negativos, como indicado por el banco de datos de
SEER con 205.736 pacientes [Cancer 103:2241, 2005]. Es importante resaltar que para el
tamaño del tumor se considera solamente el componente invasivo y no el componente
intraductal (in situ). El riesgo de recurrencia y muerte puede ser estimado utilizándose el
programa Adjuvant! (disponible en www.adjuvantonline.com). La supervivencia global (SG), la
supervivencia específica por el cáncer de mama y la supervivencia libre de eventos
previstas por este programa fueron validadas, utilizándose un banco de datos
independiente del British Columbia, con 4.083 pacientes [J Clin Oncol 23:2716, 2005].
Existió concordancia entre los valores estimados por el programa y los observados a 10
años, con una diferencia de apenas 1%, excepto para dos subgrupos de pacientes: edades
entre 20 y 35 años y presencia de invasión linfovascular. En el grupo de edades entre 20 y
35 años y en pacientes con invasión linfovascular, se sugiere un ajuste, multiplicándose
por 1,5 el valor estimado por el programa Adjuvant! [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. El
Adjuvant! no incluye el status del HER-2 como factor pronóstico; entre tanto, este
subgrupo debe ser considerado aislado, en función de los resultados de los estudios
recientes con trastuzumab en el proceso adyuvante. El aumento relativo con tratamiento
adyuvante sistémico, con quimioterapia tipo CMF y basada en antracíclico y
hormonoterapia con tamoxifeno, puede ser estimado a través de los datos del meta-
análisis, actualizados después de seguimiento de 15 años [Lancet 365:1687, 2005]. La
tabla a seguir muestra el porcentaje de reducción del riesgo de rediciva (RR) y de riesgo de
muerte (RM), por cáncer de mama, de acuerdo con el meta-análisis del 2005.
QT vs Obs Tam vs Obs QT + Tam vs Tam

Edad RR RM RR RM RR RM
< 40 40 29 44 39
40 a 49 36 30 29 24 35 34
50 a 59 23 15 34 24
60 a 69 13 9 45 35 26 10
Abreviaciones: QT, quimioterapia; Obs, observación; Tam, tamoxifeno; RR, reducción relativa de riesgo de
recurrencia; RM, reducción relativa de riesgo de muerte.
Observación. El número de pacientes con edad superior a 70 años, incluidas en los

estudios, es muy pequeño para permitir un análisis del beneficio de la QT adyuvante.
Como muestra la tabla anterior, el beneficio relativo de la quimioterapia adyuvante
disminuye con la edad. Sugerimos, por lo tanto, individualizar la decisión de QT
adyuvante en este grupo de edad; considerándose las causas concurrentes de muerte, un
eventual beneficio es probablemente pequeño.
Ejemplo. El aumento absoluto de supervivencia libre de enfermedad, con la adición de

quimioterapia o hormonoterapia, depende del riesgo de recurrencia. Por ejemplo, una
paciente de 40 años con tumor de 2,0 cm., grado3 y ganglios negativos tiene un riesgo de
recurrencia aproximado del 30%, de acuerdo al programa Adjuvant!. Una reducción de
riesgo del 36% con quimioterapia (30 x 0,36) ocasiona una reducción absoluta estimada
10,8%. De esta forma, el riesgo de recurrencia a en 10 años de esta paciente pasa del 30%

sin tratamiento para el 19,2% con quimioterapia.
Hormonoterapia adyuvante
La hormonoterapia adyuvante está indicada solamente para pacientes con RH (estrógeno,
progesterona o ambos) positivos y debe ser administrada solamente después del término de
la quimioterapia. Se debe recordar que el uso concomitante de hormonoterapia y
quimioterapia diminuye la eficacia de la quimioterapia, según demostró el estudio
randomizado Intergroup 0100, que comparó CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566)
versus CAFT seguido de T (n=550) versus T solamente (n=361). Los resultados, con
seguimiento de 10 años, fueron actualizados en el congreso de San Antonio en 2004
[Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1): late entry, 2004, abstr 37] y revelaron que la
sobrevida libre de enfermedad para CAF seguido de T fue del 60%, en comparación con
el 53% para CAF concomitante con T (reducción de riesgo relativo del 20%, p=0,030).
Resultados semejantes, aunque no estadísticamente significativos, fueron observados en un
estudio español con solamente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. Más allá de
disminuir la eficacia, el uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia, aumenta
también de modo considerable los fenómenos trombóticos provocados por el tamoxifeno
[N Engl J Med 318:404, 1988].
Paciente premenopáusica
Recomendación. Tamoxifeno, 20 mg VO/d por 5 años. Considerar para pacientes de alto

riesgo de recurrencia, con menos de 40 años y que presentan la menstruación regularmente
o que mantienen nivel de estradiol elevado, después del término de la quimioterapia, la
adición de análogo de LHRH al tamoxifeno por 3 a 5 años. En pacientes HER-2 + y de
alto riesgo, el uso de análogo de LHRH y inhibidor de la aromatasa por un total de 5 años,
aunque no exista ningún trabajo de la literatura que soporte (o contraindique) esta
conducta en la adyuvancia.
Nota.. La recomendación de adición del análogo de LHRH se fundamenta en un estudio

intergrupo INT 0101, presentado en ASCO en 2003, en el cual 1.504 pacientes
premenopáusicas fueron aleatorizados para CAF x 6 versus CAF + goserelina x 5 años
versus CAF + goserelina + tamoxifeno x 5 años. Con un seguimiento medio de 9,6 años,
se observó que la adición de tamoxifeno a la goserelina llevó a la reducción del 27% del
riesgo de recurrencia a (P<0,01), pero no se observó reducción significativa de la tasa de
recurrencia en el brazo con goserelina aislada. Un estudio retrospectivo, entre tanto,
reveló beneficio para la goserelina aislada en pacientes menores de 40 años que persistían
menstruando o con nivel de estradiol elevado después del término de la quimioterapia [J
Clin Oncol 23:5869, 2005]. Un estudio aleatorio que incluyó 960 pacientes, publicado
recientemente, evaluó el papel de la supresión ovárica después de la quimioterapia [Ann
Oncol 16:389, 2005]. La supervivencia libre de enfermedad en 10 años fue la misma, con
o sin supresión ovárica (49% en ambos los brazos). Entre tanto, las pacientes no recibieron
tamoxifeno (tratamiento padrón) en ninguno de los brazos y apenas el 80% de las
pacientes incluidas en el estudio tenían RH positivos. El análisis del subgrupo de pacientes
menores de 40 años y con RH positivo mostró una reducción del riesgo de recurrencia y
muerte del 51%. Nuevamente, estos datos son de difícil interpretación en la ausencia de
tamoxifeno como tratamiento padrón. Un estudio aleatorio reciente, con un total de 2.144
pacientes premenopáusicas, no demostró inclusive aumento de supervivencia libre de

enfermedad en pacientes en estadios I a III que recibieron ablación ovárica con

tamoxifeno versus tamoxifeno aislado [Proc ASCO 23:10, 2004, abstr 535]. Por lo tanto,
el valor de la ablación ovárica en la adyuvancia permanece controvertido.
Consejo. Los bochornos son quejas frecuentes y comprometen la calidad de vida de las
pacientes que hacen uso de tamoxifeno. Aunque el uso de antidepresivos serotoninérgicos
pueda ayudar en el control de los bochornos asociados al uso de tamoxifeno, un estudio
reciente demostró que el uso concomitante de paroxetina puede disminuir en hasta el 64%
el nivel sérico de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno, dependiendo del
polimorfismo de la enzima citocromo P450 (CYP) 2D6 [J Natl Cancer Inst 95:1758,
2003]. Esta disminución ocurre porque esta enzima, responsable por la conversión del
tamoxifeno en endoxifeno, puede ser inhibida por los serotoninérgicos. Otro estudio
reciente confirma esta inhibición y demostró que la alteración del nivel sérico del
endoxifeno depende del alelo de la enzima CYP 2D6, siendo diferente entre la paroxetina
(inhibidor potente de la enzima) y la venlafaxina (inhibidor débil) [J Natl Cancer Inst
97:30, 2005]. Estos datos sugieren que en pacientes recibiendo tamoxifeno, se debe evitar
la paroxetina y tener gran cautela con el uso de otros serotoninérgicos, aunque el uso de la
venlafaxina parezca seguro. Recomendamos el uso rutinario del zoledronato en dosis de
4 mg IV, a cada 6 meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por
análogos de LHRH en la adyuvancia [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S8, 2004,
abstr 6].
Paciente postmenopáusica
Recomendación. Favorecemos, como primera opción, el uso de inhibidor (o inactivador)

de la aromatasa (anastrozol, 1 mg o letrozol, 2,5 mg o exemestano, 25 mg, todos VO 1x/
día) durante 5 años. Para pacientes que ya iniciaron con tamoxifeno, recomendamos
cambiar para inhibidor de la aromatasa, completando un total de 5 años de
hormonoterapia. Para las pacientes que ya recibieron tamoxifeno por 5 años,
recomendamos 5 años adicionales de un inhibidor de la aromatasa. Actualmente
consideramos el tamoxifeno aislado (20 mg VO 1x/día por 5 años) como segunda opción.
Nota.. El primer estudio que evaluó el papel de los inhibidores de la aromatasa en la

adyuvancia, el estudio ATAC, fue recientemente actualizado con seguimiento medio de 68
meses [Lancet 365:60, 2005]. Este estudio involucró a 9.366 pacientes posmenopáusicas y
comparó tamoxifeno versus anastrozol versus la combinación de tamoxifeno y
anastrozol durante 5 años. En comparación con tamoxifeno, el tratamiento adyuvante con
anastrozol llevó a la reducción relativa del riesgo de recurrencia de 17% (p=0,005) y a la
reducción relativa de la tasa de cáncer de mama contralateral del 53% (p=0,001). Por
motivos no claros, pacientes con receptor de estrógeno positivo, pero con receptor de
progesterona negativo, tuvieron mayor reducción del riesgo de recurrencia (52%),
comparado con pacientes con ambos receptores positivos (18%) [Breast Cancer Res Treat
82 (Suppl 1):S7, 2003, abstr 4]. Aunque no se observó aumento de la SG (HR 0,97,
p=0,7), se evidenció una tendencia para aumento del tiempo para recurrencia a distancia
(HR 0,84, p=0,06). Los perfiles de efectos colaterales del tamoxifeno y del anastrozol
fueron distintos. Aunque ocurrió un aumento de la incidencia de fracturas en las pacientes
que recibieron anastrozol (debido a la perdida de masa ósea), hubo disminución de la
incidencia de bochornos, trombosis, sangrado vaginal y cáncer de endometrio [Lancet
359:2131, 2002]. Otros siete estudios randomizados de fase III corroboran la importancia
de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia en pacientes posmenopáusicas. Un

estudio, conducido por el Instituto Nacional del Cáncer del Canadá, randomizó 5.187
mujeres que recibieron tamoxifeno por 5 años, para tratamiento con placebo o letrozol,
por 5 años adicionales. Con un seguimiento medio de 30 meses, las pacientes que
recibieron letrozol tuvieron reducción significativa del riesgo de recurrencia del 42%
(p<0,001), de recurrencia a distancia del 40% (p<0,001), pero aún no significativa del
riesgo de muerte (reducción del 18%, p=0,3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, actualizado
en J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Un estudio de menor porte, conducido por el
Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), con 856 pacientes,
mostró resultados semejantes al de NCIC con uso de anastrozol después de 5 años de
tamoxifeno, con reducción del riesgo de recurrencia del 36%, p=0,047), pero sin aumento
de SG [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 527]. Un estudio pequeño, conducido
por un grupo italiano (ITA) con solamente 448 pacientes, evaluó el impacto de
tamoxifeno por 2 años, seguido de anastrozol por 3 años versus tamoxifeno por 5 años.
Con seguimiento de 52 meses, el brazo que recibió anastrozol reveló una reducción del
riesgo de recurrencia del 58% (p=0,0001) y reducción del riesgo de metástasis a distancia
del 43% (p=0,06) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 526; J Clin Oncol
23:4850, 2005]. El estudio IES (Intergroup Exemestane Study), con 4.742 pacientes,
comparó 2 a 3 años de tamoxifeno, seguido de 2 a 3 años de exemestano (total de 5 años
de hormonoterapia) versus 5 años de tamoxifeno. En este estudio, el uso del inactivador
de la aromatasa, después de tamoxifeno, resultó en reducción relativa del riesgo de
recurrencia a del 32% [N Engl J Med 350:1081, 2004]. Con seguimiento medio de 42
meses, ya se observa una tendencia para aumento de SG (p=0,08) [Breast Cancer Res
Treat 88 (Suppl 1):S7, 2004, abstr 3]. Recientemente fueron reportados los resultados de
dos estudios combinados: el ABCSG y el ARNO 95 (grupo alemán). En este estudio de
fase III, 1.618 pacientes fueron tratadas con tamoxifeno por 2 años, seguido de 3 años de
anastrozol, y 1.606 recibieron tamoxifeno por 5 años. Con seguimiento medio de
solamente 28 meses, ya se observó aumento significativo del intervalo libre de enfermedad
del 40% (p<0,0009) en favor del brazo con anastrozol [Lancet 366:455, 2005]. Aunque el
análisis conjunto de estos dos estudios no reveló aumento de la supervivencia, un meta-
análisis presentado en el congreso de San Antonio del 2005, incluyendo los tres estudios:
el ABCSG 8 (n=2.262), el ARNO 95 (n=962) y el ITA (n=448), mostró, con un
seguimiento medio de 30 meses, que las pacientes que substituyeron el tamoxifeno por
anastrozol presentaron un aumento del 29% de la supervivencia global (p=0,0377), un
aumento del 45% de la supervivencia libre de eventos (p<0,0001) y un aumento del 39%
de la supervivencia libre de recurrencia en distancia (p=0,0015) [Breast Cancer Res Treat
94 (Suppl 1):S11, 2005, abstr 18]. En el Congreso de Saint Gallen del 2005, fueron
presentados los resultados de un estudio colaborativo de fase III, conducido por IBCSG y
por BIG (Breast International Group ) 1-98. Este estudio aleatorio en un total de 8.026
pacientes con RH positivo para uno de los cuatro brazos: letrozol por 5 años, tamoxifeno
por 5 años, tamoxifeno por 2 años, seguido de letrozol por 3 años o letrozol por 2 años,
seguido de tamoxifeno por 3 años. El análisis inicial fue planeado después de 647 eventos
de intervalo libre de enfermedad. En las pacientes que tenían el cambio planeado para otra
antihormona, el análisis fue truncado en la fecha del cambio para no incluir el impacto del
cambio de la antihormona. Con seguimiento medio global de 35,5 meses (25,8 meses para
las pacientes que tuvieron la mudanza planeada de antihormona), se observó reducción del
riesgo de recurrencia del 19% (p=0,003) y reducción del 17% del tiempo para metástasis a
distancia (p=0,0012) en favor de letrozol. No existió aumento de SG (reducción del riesgo
de muerte del 14%, p=0,16) [J Clin Oncol 23 (suppl 16S):6s, 2005, abstr 511]. Semejante

al estudio ATAC, los eventos óseos fueron más frecuentes en el brazo con letrozol, y los
eventos trombóticos fueron más frecuentes en el brazo con tamoxifeno. No está claro si es
mejor iniciar el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa o con tamoxifeno,
introduciendo un inhibidor de la aromatasa después de 2 a 3 años, o por cuanto tempo debe
durar el tratamiento. También no está claro cual es el mejor inhibidor/inactivador de la
aromatasa a ser empleado en la adyuvancia. Todos estos datos, considerados en conjunto,
sugieren que, en las pacientes que están iniciando la adyuvancia, no sea correcto esperar
más de 2 a 3 años para iniciar un inhibidor de la aromatasa.
Consejo. Recomendamos el uso rutinario de zoledronato en la dosis de 4 mg IV, cada 6

meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por el inhibidor de la
aromatasa [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1):S31, 2002, abstr 12].
Quimioterapia adyuvante
Paciente con HER-2 negativo y riesgo intermedio
Definición. T entre 0,6 y 1 cm y cualquiera de los siguientes factores de mal pronóstico:

grado 3, invasión vascular o linfática, o edad < 35 años; T entre 1 y 2 cm y cualquiera uno
de los siguientes factores de mal pronóstico: grados 2 ó 3, invasión vascular o linfática,
edad < 35 años.
Recomendación. 6 ciclos de CMF "oral" (ciclofosfamida, 100 mg/m2 VO del D1 al D14,

metotrexato, 40 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 y 5-FU, 600 mg/m2 IV en el D1 y en el
D8, cada 28 días) o 9 ciclos (aunque sea usual, de costumbre y "aceptado" el uso de 6
ciclos) de CMF "IV" (ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, metotrexato, 40 mg/m2 EV, 5-FU,
600 mg/m2 EV, todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/
m2 VO del D1 al D14, doxorrubicina, 30 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, 5-FU, 500 mg/
m2 IV en el D1 y en el D8, cada 28 días) o 4 ciclos de AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 IV
en el D1 y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV en el D1, cada 21 días) o 6 ciclos de FEC100
(5-FU, 500 mg/m2 IV, epirrubicina, 100 mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV,
todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50
mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV todos en el D1 cada 21 días). En pacientes
jóvenes (< 50 años), con tumores > 1 cm, grado 3 y con RH negativos (llamados basal-cell
like o triple negativos), favorecemos esquema con antracíclico tipo FEC100.
Nota.. En el meta-análisis del 2005, los más variados esquemas de quimioterapia

(predominantemente basada en CMF o antracíclico) fueron comparados con observación
solamente, indicando reducción del 23% del riesgo de recurrencia y del 17% del riesgo de
muerte [Lancet 365:1687, 2005]. Cuando evaluado de acuerdo con la edad, se observó un
impacto mayor del tratamiento en las mujeres más jóvenes sobre las pacientes con edad
superior a 50 años. Del mismo modo, la adición de quimioterapia al tamoxifeno versus
tamoxifeno aislado llevó a la mayor reducción de riesgo de recurrencia en pacientes
jóvenes. El meta-análisis también comparó esquemas de tratamiento, que contenían
antracíclicos con el esquema CMF o similares (sin antracíclico). Por ejemplo, cuando es
comparado al CMF o similares, el esquema tipo FEC proporcionó reducción adicional del
riesgo de recurrencia del 19% y de muerte del 26%. Los regímenes que contienen taxanos
no fueron incluidos en el meta-análisis, pues son de uso más reciente. La hormonoterapia,
con supresión ovárica con o sin tamoxifeno, también fue comparada a CMF en pacientes
premenopáusicas y reveló, en estudios aleatorizados de fase III, resultados semejantes en
términos de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global [J Clin Oncol 20:4621,

2002; J Clin Oncol 24:4628, 2002]. En pacientes premenopáusicas con tumores pequeños,
que muestran mayor expresión de RH y rechacen quimioterapia, se puede considerar
hormonoterapia aislada, con bloqueo hormonal completo (análogo de LHRH por 3 años +
tamoxifeno por 5 años), como es ampliamente practicado en Europa. En la enfermedad
metastásica, la combinación de análogo de LHRH con tamoxifeno aumenta la
supervivencia, cuando se le compara a tamoxifeno aislado [J Natl Cancer Inst 92:903,
2000].
Consejo. En pacientes portadoras de insuficiencia cardíaca, recomendamos el esquema

con ciclofosfamida, 600 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas, por 4 ciclos.
Esta recomendación se basa en un estudio aleatorio que comparó AC con AT y reveló un
aumento de intervalo libre de enfermedad (p=0,027) aunque, hasta este momento, sin
aumento en la supervivencia global [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005,
abstr 40].
Paciente con HER-2 negativo y riesgo alto
Definición. Ganglio positivo o Ganglio negativo si T > 2,0 cm.
Recomendación. Orientamos para esas pacientes quimioterapia basada en antracíclico y

taxano, con uno de los siguientes esquemas: TAC (docetaxel, 75 mg/m2 IV,
doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 21
días por 6 ciclos, con soporte de G-CSF, 300 mcg SC del D2 al D14 y ciprofloxacina, 500
mg VO 12/12 h del D5 al D14); o AC-T dosis densa (doxorrubicina, 60 mg/m2 EV y
ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos en el D1 cada 14 días por 4 ciclos, seguidos de
paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, cada 14 días por 4 ciclos; el G-CSF, 300 mcg SC es
prescrito del D2 al D12 de cada uno de los 8 ciclos) o FEC90 (ciclofosfamida, 600 mg/
m2, epirrubicina, 90 mg/m2 EV, 5-FU, 600 mg/m2 EV cada 3 semanas por 4 ciclos,
seguido de paclitaxel, 100 mg/m2 IV en 3 horas semanalmente por 8 semanas).
Nota.. Un estudio aleatorio de fase III, conducido por Breast Cancer International
Research Group (BCIRG 001), con 1.491 pacientes, comparó FAC (500/50/500) con
TAC y mostró, después de seguimiento medio de 55 meses, reducción del riesgo de
recurrencia del 28% (p=0,001) y reducción del riesgo de muerte del 30% (p= 0,008) [N
Engl J Med 352:2302, 2005]. TAC fue superior en todos los subgrupos definidos por RH
(positivos o negativos) y por HER-2 (positivo o negativo). Es importante enfatizar que, en
relación a todos los otros estudios con taxanos en la adyuvancia, TAC es uno de los pocos
esquemas que mostró aumento significativo del intervalo libre de enfermedad en pacientes
con RH positivos. La toxicidad hematológica del esquema TAC fue superior a la del
esquema FAC, con incidencia de neutropenía febril del 32,1% (comparado con el 1,3%), a
pesar del uso de ciprofloxacina profiláctica. Entre tanto, datos de un estudio español,
conducido por GEICAM, que comparó TAC versus FAC en la adyuvancia de pacientes
con ganglios negativos, demostró que, adicionando G-CSF al régimen TAC, la incidencia
de neutropenia febril cae para 3,5% [J Clin Oncol 22 (Suppl 14S):32, 2004, abstr 620]. Por
lo tanto, consideramos recomendable el uso de G-CSF (junto al antibiótico) en la
adyuvancia. La recomendación del esquema AC-T, con dosis densa, se basa en el estudio
conducido por CALGB 9741 y INT C9741 [J Clin Oncol 21:1431, 2003]. En este estudio,
2.005 pacientes fueron aleatorizados uno de sus cuatro brazos de tratamiento, por medio de
diseño factorial 2 x 2. Los brazos de tratamiento contenían quimioterapia secuencial con
A, T y C; cada droga por 4 ciclos cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2
semanas con soporte de G-CSF (dosis densa); o quimioterapia con AC por 4 ciclos
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoj...MANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/1.htm (10 de 16) [16/10/2008 7:28:55]

seguida de T por 4 ciclos, ambas cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2

semanas con G-CSF (dosis densa). Después de seguimiento medio de 69 meses, la
reducción del riesgo de recurrencia fue del 20%, p=0,018 y la reducción del riesgo de
muerte fue del 15%, p=0,12, en favor del esquema de dosis densa en comparación con los
esquemas de intervalo convencional. No existió diferencia entre los brazos con
quimioterapia secuencial y los brazos con quimioterapia combinada. El esquema de
quimioterapia combinada con dosis densa fue el más corto, permitiendo el término de la
adyuvancia en 16 semanas. El impacto de los regímenes de dosis densa no fue
significativo en pacientes tratadas con tamoxifeno (reducción del riesgo de rediciva del
14%, p=0,26), pero fue significativo en pacientes con receptor estrogénico negativo,
(reducción de riesgo del 25%, p=0,031) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005,
abstr 41]. La incidencia de neutropenia febril fue de solamente 2% en los brazos de dosis
densa (que usaban G-CSF), versus 3 y 5% en los otros brazos con intervalo convencional.
La adición de 4 ciclos de paclitaxel después de 4 ciclos de AC, administrados cada 3
semanas, llevó a la reducción del riesgo de recurrencia del 17% (p= 0,0011) y en
reducción del riesgo de muerte del 18% (p= 0,0098) a los 5 años [J Clin Oncol 21:976,
2003]. Un análisis de subgrupo no planeado en el estudio (y, por lo tanto, expuesta a
críticas) demostró que no hubo aumento para las pacientes con RH positivos,
probablemente en función del uso de tamoxifeno. El estudio NSABP B-28, que también
comparó AC-T versus AC reveló una reducción del 17% del riesgo de rediciva (76 versus
72%, p=0,008) en favor del AC-T, pero sin diferencia en la SG (p=0,46) [J Clin Oncol
16:3686, 2005]. Sorprendentemente no se demostró una interacción adversa con el uso de
tamoxifeno en este estudio, aunque el número de pacientes que no tomaron tamoxifeno
haya sido muy pequeño. Un estudio de fase III (PACS 001) con 1.999 pacientes con
ganglios positivos, que comparó FEC100 por 6 ciclos versus FEC100 por 3 ciclos seguido
de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2 EV, cada 3 semanas, exhibió un aumento en el
intervalo libre de enfermedad (HR 0,87, p=0,041) y en la SG (HR 0,77, p=0,05). Por
razones no aclaradas, el beneficio solamente fue observado en pacientes mayores de 50
años [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S16, 2004, abstr 27]. En ASCO del 2005,
fueron presentados los datos de un estudio, conducido por ECTO (European Cooperative
Trial), que comparó doxorrubicina (A), 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas por 4 ciclos,
seguida de CMF (D1 y D8) cada 3 semanas por 4 ciclos versus A combinada con
paclitaxel, 200 mg/m2 IV, en 3 horas (AT x 4 ciclos), seguidos de CMF por 4 ciclos. Con
un total de 1.355 pacientes y un seguimiento medio de cerca de 5 años, la adición de
paclitaxel llevó a una reducción del riesgo de recurrencia del 44% (p=0,012), con una
cardiotoxicidad de solamente l0,4% (comparado con el 0,7% del brazo A - CMF). No
existen aún datos sobre SG [J Clin Oncol (Suppl 16S):7S, 2005, abstr 513]. Este esquema
representa una sólida opción en instituciones que no disponen de docetaxel y/o factores de
crecimiento. En el congreso de San Antonio, el grupo GEICAM informó los resultados del
estudio 9906, que comparó FEC90 por 6 ciclos versus FEC90 por 4 ciclos seguido de
paclitaxel, 100 mg/m2 EV, semanalmente, por 8 semanas. Un total de 1.248 pacientes con
ganglios positivos fueron aleatorizado Después de un seguimiento medio de 47 meses, se
observó un aumento de intervalo libre del 36% (p=0,0009), y de supervivencia global del
26% (p=0,1375) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 39]. También en
el congreso de San Antonio fue presentado el estudio del intergrupo E1199 que comparó
AC x 4 seguido de uno de los siguientes brazos: paclitaxel, 175 mg/m2 IV cada 3 semanas
x 4 ciclos o docetaxel, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas por 4 ciclos o paclitaxel, 80 mg/m2
IV semanalmente por 12 semanas o docetaxel, 35 mg/m2 IV semanalmente por 12

semanas. Después de seguimiento medio por 46,5 meses, no se observó diferencia de

intervalo libre entre los brazos, aunque en análisis exploratorio, los pacientes tratados con
paclitaxel semanal tuvieron un aumento de intervalo libre de enfermedad del 34% [Breast
Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):late entry, 2005, abstr 48]. Al considerar todos los estudios
de taxanos en adyuvancia, se puede concluir que estas drogas adicionan un pequeño, pero
real, aumento absoluto en el tratamiento adyuvante. En el presente momento, se puede
concluir que el uso secuencial de paclitaxel o docetaxel produce el mismo impacto en la
supervivencia. Vale resaltar que el esquema TAC, a pesar de su mayor toxicidad, ha
mostrado el mayor grado de consistencia de resultados en términos de intervalo libre de
enfermedad, supervivencia global y en subgrupos. La elección del esquema de tratamiento
debe llevar en cuenta la experiencia de cada oncólogo, la conveniencia de la paciente y la
capacidad de soporte a complicaciones. Un estudio retrospectivo hecho por el
International Breast Study Group, con 1.788 pacientes, informó que el inicio de la
quimioterapia adyuvante más que 3 semanas después de la cirugía, en pacientes con RH
negativos, está asociado a un menor impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 18:584,
2000]. Un estudio retrospectivo de Royal Marsden, con 1.161 pacientes, entre tanto, no
corroboró este hallazgo [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Recientemente, un estudio
retrospectivo de British Columbia Cancer Agency de Canadá, con 2.594 pacientes, sugiere
que el impacto de la quimioterapia adyuvante es significativamente menor, si ella es
iniciada 12 semanas después de la cirugía [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S27,
2003, abstr 130]. En contraste, el banco de datos de GEICAM (Spanish Breast Cancer
Research Group), con un total de 2.782 pacientes, no mostró impacto en el intervalo libre
de enfermedad si la quimioterapia fue iniciada con menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a
9 semanas o más de 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S279, 2005, abstr
6088]. A pesar de la controversia, hasta que este tópico sea mejor aclarado, sugerimos el
inicio temprano de la quimioterapia adyuvante en pacientes con RH negativo. Los
resultados de estos estudios están resumidos en la tabla de abajo.
Reducción relativa
del riesgo (%) Reducción relativa
del riesgo de recidiva (%) Seg Med
Estudio N Recidiva Muerte RE+ RE neg (meses)
NSABP B-28 3060 17 (p=0,008) 7 (p=0,46) 23 (p=0,004) 10 (p=0,33) 67
CALBG 9344 3170 17 (p=0,0011) 18 (p=0,0098) 9 (NS) 31 (p<0,05) 47
CALGB 9741 2005 20 (p=0,018) 15 (p=0,12) 14 (p=0,26) 25 (p=0,031) 69
BCIRG 001 1491 28 (p=0,001) 30 (p=0,008) 27 (p=0,013) 44 (p=0,016) 55
PACS 001 1999 17 (p=0,041) 23 (p=0,05) NR NR 60
ECTO 1355 35 (p=0,012) NR (NS) NR NR 43
GEICAM 9906 1248 36 (p=0,0009) 26 (p=0,1375) NR NR 47
Abreviaciones: ILD, intervalo libre de enfermedad; SG, supervivencia global; RE, receptor estrogenico; NR,
no reportado.
Consejo. Con TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h del D1 hasta el D3. Epífora
(lagrimear excesivo) es un problema relativamente común con docetaxel (principalmente
en esquema semanal) y que resulta de estenosis del conducto lacrimal. Es altamente
recomendable que la paciente sea encaminada para un oftalmólogo experimentado, para
colocación de tubo de silicona precozmente, evitando así la necesidad de cirugía más
radical [Cancer 98:504, 2003].

Paciente con HER-2 positivo y riesgo intermedio
Definición. T de 0,6 hasta 1 cm.
Recomendación. Régimen basado en antracíclico. Recomendamos el esquema FEC100

por 6 ciclos (vea esquema en Paciente con HER-2 negativo de bajo riesgo).
Nota.. Aunque exista controversia, la mayor parte de los estudios sugiere que pacientes,
con hiperexpresión del oncogen HER-2 detectada por inmunohistoquímica o amplificación
detectada por FISH, obtienen mayor beneficio con quimioterapia que contenga antracíclico
[J Clin Oncol 19:2334, 2001]. No existen estudios evaluando el uso de trastuzumab
adyuvante para pacientes con tumores HER-2 positivos < 1 cm.
Paciente con HER-2 positivo y riesgo alto
Definición. N positivo o N negativo si T > 1 cm.
Recomendación. Doxorrubicina, 60 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos

en el D1 cada 21 días por 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV, en 3 horas (o
semanal en la dosis de 80 mg/m2) o docetaxel, 75 mg/m2 IV con trastuzumab (8 mg/kg
IV, en 90 minutos, como dosis de ataque en el primer ciclo y después 6 mg/kg IV, en 30
minutos, con cada dosis de taxano), cada 21 días por 4 ciclos (esquema AC-TH), seguido
de 40 semanas de trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas. En pacientes que terminaron
la quimioterapia hace menos de 6 meses, recomendamos iniciar trastuzumab aislado, 8
mg/kg IV, en 90 minutos (como dosis de ataque en el primer ciclo) y, después, 6 mg/kg
IV, en 30 minutos, cada 21 días, por un total de 1 año. Monitorear la fracción de eyección
(FE) cada 3 meses. Suspender trastuzumab transitoriamente en el caso que haya
reducción absoluta de la FE > 16% o si la reducción absoluta está entre el 10 y el 15%,
cuando la FE esté abajo del límite inferior de la normalidad. Revisar nuevamente la
función cardiaca en 4 semanas y reintroducir trastuzumab, si la FE está hasta el 5% abajo
del límite inferior de normalidad. Suspender definitivamente trastuzumab, si existieron
dos suspensiones temporales consecutivas o tres suspensiones temporales no consecutivas.
Nota.. Actualmente existen cinco estudios evaluando el papel de trastuzumab en la

adyuvancia de paciente con carcinoma de mama con HER-2 positivo y de alto riesgo para
recurrencias a: NSABP B-31, NCCTG 9831, HERA, BCIRG 006 y FinHer. Los resultados
de estos estudios fueron publicados recientemente. El estudio de NSABP comparó el
esquema AC x 4 ciclos seguido de paclitaxel x 4 ciclos con AC seguido de paclitaxel
concomitante con trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El
estudio de NCCTG tenía tres brazos: AC seguido de paclitaxel, AC seguido de paclitaxel
seguido de trastuzumab por 52 semanas y AC seguido de paclitaxel concomitante con
trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El resultado de los estudios
NSABP B-31 y NCCTG 9831 fueron analizados en conjunto, eliminando de este análisis
el brazo AC seguido de paclitaxel seguido de trastuzumab (llamado brazo secuencial de
NCCTG 9831) [N Engl J Med 353:1673, 2005]. En cuanto a la elección de las pacientes,
el estudio de NSABP incluyo solamente aquellas con ganglios positivo, y el estudio del
NCCTG incluyo también pacientes con ganglios negativo de alto riesgo, definido como T
> 1 cm si RH negativo y T > 2 cm si RH positivo. Con un total de 3.351 pacientes y un
seguimiento medio de 2 años, el análisis combinada mostró reducción del 52% de riesgo
de recurrencia (p=3 x 10 a menos 12), del 53% de risco de metástasis a distancia, y de
33% de la mortalidad (p=0,015). La toxicidad cardiaca NYHA grado 3 ó 4 fue mayor en el

brazo del trastuzumab, cuando se le comparó con el brazo control (4 versus 0,6%). En
ASCO 2005 la presentación del estudio de NCCTG fue enfocada en la comparación entre
el brazo que usaba el trastuzumab concomitante con paclitaxel versus trastuzumab
secuencial (después de la quimioterapia) y mostró un aumento del 36% del intervalo libre
de enfermedad (p=0,0114) y del 26% en la SG (p=0,26) en favor del brazo concomitante.
El porcentaje de pacientes que tuvieron reducción > 15% en la FE (post-AC) fue del 3,3%
para el brazo concomitante, y el 2,2% para el brazo secuencial. La reducción del riesgo de
rediciva, entre el brazo secuencial y la quimioterapia aislada, fue de solamente el 13%
(p=0,29), haciendo creer que la estrategia de quimioterapia concomitante con trastuzumab
sea superior a la secuencial. El estudio de HERA aleatorizó un total de 5.090 pacientes
para 3 brazos: quimioterapia aislada a criterio del investigador versus quimioterapia
aislada seguida de trastuzumab, 8 mg/kg EV de dosis de ataque seguida de 6 mg/kg EV,
a cada 3 semanas, por 1 año, versus quimioterapia aislada seguida de trastuzumab por 2
años [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para este estudio fueron elegibles pacientes
con ganglio linfático negativo de alto riesgo, definido como T > 1 cm, o con ganglio
linfático positivo. En este estudio, la aplicación del trastuzumab tuvo inicio a partir de 9
semanas del D1 del último ciclo de quimioterapia adyuvante o dentro de 8 semanas del
término de la radioterapia o cirugía definitiva (si fue el último tratamiento en el caso de
pacientes sometidas a tratamiento neoadyuvante). En nuestro servicio, así como en otros
centros del mundo, ofrecemos trastuzumab para pacientes que completaron el tratamiento
adyuvante en menos de 6 meses e inclusive se discute su uso en pacientes que completaron
el tratamiento entre 6 a 12 meses. Este abordaje más flexible fue adoptado a la luz de la
grande magnitud de reducción relativa del riesgo, aliada a la baja toxicidad. Debido al
seguimiento medio de solamente 1 año, fue prestentado en ASCO apenas el resultado del
brazo de trastuzumab por 1 año versus quimioterapia aislada. A despecho del corto
seguimiento, la adición de trastuzumab, después de quimioterapia, resultó en reducción
del riesgo de recurrencia del 46% (p=0,0001), y de mortalidad del 24% (p=0,26).
Semejante al estudio de NSABP y NCCTG, hubo también un aumento de la toxicidad
cardiaca en pacientes tratadas con trastuzumab. Por ejemplo, el porcentaje de pacientes
con reducción de FE de más del 10% o FE < 50% fue 2,2 versus 7,1%, y la tasa de
insuficiencia cardiaca NYHA clase III o IV fue del 0% para la quimioterapia aislada
versus 0,5% para el brazo del trastuzumab. El estudio del BCIRG 006 aleatorizó a 3.200
pacientes con ganglios positivos o negativos para uno de tres grupos: AC seguido de
docetaxel (AC-T, brazo de control) versus AC seguido de docetaxel con trastuzumab
(AC-TH) versus carboplatino con docetaxel con trastuzumab (TCH) y su resultado fue
presentado en el congreso de San Antonio 2005 [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5,
2005, abstr 1]. Con un seguimiento medio de 23 meses, este estudio mostró una reducción
de recurrencia del 51% con AC-TH y del 39% para el brazo del TCH cuando comparado
con el brazo de control con AC-T. No existe diferencia estadística, hasta el momento, de
intervalo libre de enfermedad entre los brazos AC-TH y TCH; entre tanto, el seguimiento
es corto. La incidencia de insuficiencia cardiaca clínicamente significativa (reducción de la
FE > 15%) fue 2,4% para el brazo del AC-TH y 0,4% para los brazos de TCH y de 0,6%
para el AC-T sin trastuzumab. También en el congreso de San Antonio fueron
presentados los datos del estudio FinHer utilizando trastuzumab por solamente 9
semanas. En este estudio de fase III, un total de 1.010 pacientes con ganglios positivo o
con ganglios negativo, si el T > 2 cm y el receptor de progesterona negativo, fueron
(primera aleatorizacion) a docetaxel x 3 ciclos seguido de CEF x 3 ciclos o vinorelbina x
9 semanas seguido de CEF x 3 ciclos [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5, 2005,

abstr 2]. Pacientes con hiperexpresión del Her-2 (n=232) por CISH tuvieron una segunda
aleatorizacion con trastuzumab durante las primeras 9 semanas de quimioterapia
concomitante con docetaxel o vinorelbina versus quimioterapia aislada. Con un
seguimiento medio de 38 meses, se observó una reducción en el riesgo de recurrencia del
32% en favor del brazo con docetaxel (p=0,0036), cuando se le comparó con vinorelbine.
La adición de trastuzumab redujo el riesgo de recurrencia en el 54% (p=0,0078) y llevó a
una reducción del riesgo de muerte del 57% (p=0,08). Aunque el número de pacientes de
este estudio sea pequeño, los resultados son semejantes a los de los grandes estudios
multicéntricos, a pesar del período más corto de tratamiento. A pesar de la precocidad de
los datos, la adición del trastuzumab en estos cinco estudios mostró el mayor aumento de
intervalo libre ya observado en la adyuvancia, y representa un gran progreso en el
tratamiento de pacientes HER-2 positivos. Además, enfatiza la importancia de verificar el
status del HER-2 antes de iniciar el tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES

Recomendación. Recomendamos quimioterapia adyuvante para pacientes con tumores de
tipos mucinoso (o coloide), tubular, cribiforme, adenoido cístico, medular típico o
papilífero, desde que sean > 3 cm o cuando existan ganglios positivos. Considerar la
adyuvancia de acuerdo con la situación de los receptores. Discutir individualmente
quimioterapia para las pacientes con tumores entre 1 y 3 cm. Administrar adyuvancia
sistémica igual para carcinoma ductal invasivo y carcinoma medular atípico, a pesar que
no existan estudios prospectivos o aleatorizados en estos casos.
Nota.. Aunque raros, algunos tipos histológicos merecen consideración debido a la

diferencia de pronóstico y, consecuentemente, de manejo clínico. Los carcinomas
mucinoso (coloide), tubular, cribriforme infiltrativo, adenoideo cístico, papilífero invasivo
y secretor tienen un pronóstico mejor cuando son comparados al carcinoma de conducto
invasivo, desde que los criterios histológicos aplicados al diagnóstico sean rígidos y el
tamaño inferior a 3,0 cm [Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductales invasivos
con áreas de padrón histológico especial, aunque de pronóstico mejor que los de las formas
sin especificación, no deben ser clasificados como especiales, pero si como de tipo mixto
[Histopathology 20:479, 1992]. Tumores de tipo especial con hasta 3,0 cm tienen riesgo
bajo de recurrencia y de muerte, y menor posibilidad de comprometimiento ganglionar
[Histopathology 20:479, 1992; Histopathology 7:325, 1983; Human Pathol 21:333, 1990;
Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol 11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283, 1997;
Histopathology 27:219, 1995; Cancer 94:2119, 2002]. El carcinoma medular típico, sobre
todo con dimensiones de hasta 3 cm, tiene un pronóstico intermedio entre los ductales sin
especificación y los tipos especiales [Histopathology 20:479, 1992]. NCCN no considera
el carcinoma medular típico como una histología más favorable y recomienda tratamiento
como si fuera un carcinoma ductal. Formas de carcinoma de tipo medular, sin todas las
características histológicas que lo definen, fueron previamente llamadas de carcinoma
medular atípico y no reflejan mejor pronóstico que los ductales, o inclusive, que los
lobulares. La ocurrencia de carcinomas medulares típicos, así como el medular atípico y
los carcinomas ductales de alto grado sin expresión de receptores y HER-2, en mujeres
jóvenes, debe alertar para la posibilidad de mutación en el BRCA1 [J Natl Cancer Inst
90:1138, 1998; Cancer 40:1365, 1977; Human Pathol 19:1340, 1988]. El componente
neuroendocrino en las neoplasias mamarias no interfiere en el pronóstico [Histopathology
40:215, 2002]. Para los demás tipos histológicos, la graduación es más importante que el
tipo [Histopathology 27:219, 1995]. En pacientes con carcinoma ductal o lobular in situ se

recomienda adyuvancia con tamoxifeno por 5 años (con base en el estudio NSABP B-24
[Lancet 353:1993, 1999]). Un análisis de subgrupo conducido por los investigadores de
NSABP sugiere que este beneficio parece estar limitado a pacientes con RH positivo
[Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1): S36, 2002, abstr 30]. Algunos servicios, tales como
de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, entre tanto, continúan recomendando
tamoxifeno inclusive en pacientes con RH negativos.
Consejo. Estos tipos histológicos deben siempre ser confirmados por patólogos de
referencia en el área de cáncer de mama, principalmente cuando existe necesidad de
distinguir entre carcinoma medular y medular atípico.
(Los autores agradecen a la patóloga, Dra. Filomena Carvalho, por la valiosa colaboración
en este tópico "Tipos histológicos especiales".)
Libanés.

10. Colon
10. Colon
Frederico Costa, Antonio C. Buzaid y Paulo M. Hoff
Actualizado el 25/02/06, después de GIASCO 2006.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN
TX, el tumor no es evaluable; Tis, carcinoma in situ; T1, el tumor infiltra la

submucosa; T2, el tumor infiltra la muscularis propia; T3, el tumor infiltra hasta
la subserosa o la grasa perirrectal; T4, el tumor invade otros órganos o
estructuras y/o perfora el peritoneo visceral. N0, sin metástasis linfáticas; N1,
metástasis en uno a tres ganglios linfáticos regionales; N2, metástasis en cuatro
o más ganglios linfáticos regionales. M0, sin metástasis a distancia; M1,
metástasis a distancia. La estadificación de la neoplasia colónica es quirúrgica y
define los grupos pronósticos.
La estadificación, recientemente revisada y modificada, se muestra a

continuación [Ann Surg 236:416, 2002; AJCC 2002; J Natl Cancer Inst
96:1420, 2004]:
TNM estadio 0 - pTispN0M0, supervivencia en 5 años del 100%

TNM estadio I - pT1-2pN0M0, supervivencia en 5 años del 93,2%
TNM estadio IIa - pT3pN0M0, supervivencia en 5 años del 84,7%
TNM estadio IIb - pT4pN0M0, supervivencia en 5 años del 72,2%
TNM estadio IIIa - pT1-2pN1M0, supervivencia en 5 años del 83,4%
TNM estadio IIIb - pT3-4pN1M0, supervivencia en 5 años del 64,1%
TNM estadio IIIc - qqTpN2M0, supervivencia en 5 años del 44,3%
TNM estadio IV - qqTqqNM1, supervivencia en 5 años del 8,1%
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tacto rectal, colonoscopía, radiografía del tórax, tomografía
computarizada (TC) helicoidal o ecografía (ECO) total del abdomen y la pelvis,
función hepática, LDH y CEA. Considere el uso del PET scan en la
estadificación preoperatoria, si está disponible. Este examen es particularmente
útil en los pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables.
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji...MANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/10.htm (1 de 17) [16/10/2008 7:29:05]

Nota. El uso preoperatorio de la ECO o de la TC de abdomen y de pelvis es

controversial [Rad Clin North Am 35:457, 1997]. Otros exámenes de imágenes,
como el rastreo óseo y resonancia magnética (RM), deben ser realizados solo
cuando sean clínicamente recomendados. Al ser comparado a otros métodos de
imágenes, el PET scan aumenta la detección de la metástasis en la
estadificación inicial y en la recurrencia de las neoplasias de colon [Dis Colon
Rectum 37:153, 1994; Am J Surg 180:1, 2000]. Un estudio reciente sugirió que
el PET scan es particularmente útil en la detección de las metástasis
extrahepáticas en los pacientes con metástasis hepáticas potencialmente
resecables [J Clin Oncol 20:388, 2002; Proc ASCO 23:262, 2004, abstr 3569].
La ECO intraoperatoria aumenta la detección de metástasis hepáticas no
sospechosas en los pacientes con tumores localmente avanzados [Arch Surg
129:431, 1994].
Consejo. En los pacientes operados con carácter de emergencia o con lesiones

suboclusivas es importante realizar una colonoscopía completa, a pesar que en
el postoperatorio se elimine la presencia de tumores sincrónicos o de pólipos [J
Clin Oncol 18:3586, 2000].
TRATAMIENTO
Estadios 0 y I
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva.
Nota. Los índices de cura de estos pacientes son del orden del 90%, y no existe
recomendación de tratamiento adyuvante.
Estadios II y III
Recomendación. La resección quirúrgica, con la retirada en bloque de los
ganglios linfáticos hasta el origen del vaso que nutre al tumor, seguida de
quimioterapia adyuvante para todos los pacientes con enfermedad en estadio II
de alto riesgo o estadio III. Estadificamos a los pacientes en estadio II en dos
grupos: riesgo alto y bajo. Los pacientes con inestabilidad del microsatélite de
alta frecuencia y sin factores de alto riesgo tienen un bajo riesgo de recurrencia;
como el beneficio de la quimioterapia en este grupo es pequeño, usualmente no
recomendamos la quimioterapia adyuvante. Los pacientes con tumores
primarios perforados u obstruidos, tumores con invasión linfovascular o
perineural, CEA preoperatorio > 10 ng/ml, menos de 12 ganglios linfáticos
regionales analizados en el espécimen quirúrgico, tumores aneuploides, no
diferenciados o con células en anillo de sello o que presentan delección del
cromosoma 18q, tienen riesgo alto de recurrencia; para estos pacientes,
recomendamos el tratamiento quimioterapéutico adyuvante. Aunque la
inestabilidad del microsatélite de alta frecuencia sea un buen marcador
predictivo, el impacto pronóstico de la presencia de estabilidad de microsatélite
todavía no está bien claro. En estos casos, y en la falta de otros factores

pronósticos negativos, se debe discutir cada caso individualmente sin embargo,

recomendamos la capecitabina como agente aislado, en la dosis de 2.000 mg/
m2 VO dos veces del D1 al D14, cada 3 semanas durante 8 ciclos. Para los
pacientes en el estadio II de alto riesgo o en el estadio III, recomendamos
mFOLFOX6, que consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 IV en 2 horas en el D1,
leucovorín, 200 mg/m2 IV en el D1 (conjuntamente con el oxaliplatino), y 5-
FU, 400 mg/m2 IV bolus (después del leucovorín), seguido de 5-FU, 2.400 mg/
m2 IV en infusión continua durante 46 horas en el D1, cada 2 semanas, durante
12 ciclos (total de 6 meses). Otras opciones aceptables incluyen FOLFOX4, y
FLOX, que consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 en las semanas 1, 3 y 5 cada 8
semanas, combinada al 5-FU, 500 mg/m2 y el leucovorín, 500 mg/m2 IV en
bolus, semanalmente, durante 6 semanas, cada 8 semanas, por 3 ciclos. Los
esquemas monoterápicos deben ser utilizados solamente en casos especiales.
Nota.. Hasta hace poco el beneficio del tratamiento adyuvante en los pacientes
en el estadio II permanecía altamente controversial, con conclusiones
conflictivas en el meta-análisis de Gil et al [J Clin Oncol 22:1797, 2004], del
IMPACT International Multicenter Pooled Analysis of Colon Cancer B2 [J
Clin Oncol 17:1356, 1999], y del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP) C01 a C04 [J Clin Oncol 17:1349, 1999]. Sin embargo,
la actualización de un meta-análisis con 37 estudios que evaluaron 20.317
pacientes mostró una reducción relativa del riesgo de muerte del 14% con 5-FU/
LV sistémico en los pacientes en estadio II [J Clin Oncol 22:3395, 2004].
Además, fueron presentados los resultados del mayor estudio aleatorizado de
quimioterapia adyuvante basada en el 5-FU (n=3.229) en pacientes en estadio
II, y confirmaron los datos del meta-análisis [Lancet 355:1588, 2000; Proc
ASCO 23:246, 2004, abstr 3501]. Después de un seguimiento medio de 4,5
años, este estudio mostró una reducción relativa del riesgo de recurrencia del
22% (p=0,001), y del 17% del riesgo de muerte (p=0,02). En términos
absolutos, la tasa de recurrencia fue del 22,2 versus el 26,2%, y la supervivencia
global en 5 años fue del 80,3 versus el 77,4% en los pacientes tratados versus
los observados. Un número mínimo de 12 ganglios linfáticos negativos deben
ser examinados para tener la seguridad que se trata del estadio II [Ann Surg
235:458, 2002], recomendación corroborada por un estudio reciente que mostró
que los pacientes en el estadio II y con un número de ganglios linfáticos
disecados inferior a 11 tuvieron una supervivencia global menor que la de los
pacientes con más ganglios linfáticos analizados [J Clin Oncol 21:2912, 2003].
El estudio de una serie retrospectiva con 24.289 pacientes en estadio IIIa, IIIb y
IIIc, relató que el número de ganglios linfáticos negativos evaluados,
independientemente del número de ganglios linfáticos positivos, fue un factor
predictivo independiente para supervivencia [GI ASCO 2006 pag 195 abstr
219]. Los pacientes con tumores primarios perforados u obstructivos, CEA
preoperatorio >10 ng/ml, o que presentan delección del cromosoma 18q,
presentan un riesgo de recurrencia en el orden del 30 al 40%. Los pacientes con

carcinoma en células en anillo de sello tienen un peor pronóstico (estadio por

estadio) comparados a aquellos con carcinoma mucinoso o al adenocarcinoma
común, que tiene un pronóstico similar estadio por estadio [Dis Colon Rectum
48:1161, 2005]. El análisis retrospectivo de 1.501 pacientes en estudios clínicos
de la European Organization for Research and Treatment of Cancer y
Fédération Française du Cancer Digestive demostró que la presencia de
invasión vascular y nerviosa, número de ganglios linfáticos < 12 y presencia de
ganglios linfáticos comprometidos constituyen los principales factores
pronósticos en el tumor de colon. La inestabilidad del microsatélite de alta
frecuencia (MSI-H) es observado aproximadamente en el 10 al 15% de los
pacientes, y es un marcador de mejor pronóstico en la mayoría de las series
reportadas [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Por otro lado, los pacientes con
estabilidad de microsatélite (MSS) o inestabilidad del microsatélite de baja
frecuencia (MSI-L) presentan un peor pronóstico, ya sea en el estadio II o en el
estadio III [Cancer 83:259, 1998; J Natl Cancer Inst 91:1295, 1999; N Engl J
Med 342:69, 2000]. Un reciente meta-análisis con más de 7.642 pacientes
estudiados mostró que la presencia de MSI resultó en una reducción del riesgo
de mortalidad del 35% [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Por otro lado, la
correlación entre MSI-H y el beneficio del tratamiento adyuvante es
controversial. Un estudio con 570 pacientes demostró que los pacientes con
MSI-H no se beneficiaron de la quimioterapia adyuvante con el 5-FU y el
leucovorín [N Engl J Med 349:247, 2003]. Un segundo estudio con 625
pacientes no confirmó esta observación y correlacionó el pronóstico de los
pacientes al grado de metilación del tumor [J Clin Oncol 21:3729, 2003]. Un
tercer estudio con 876 pacientes confirmó un mejor pronóstico de los pacientes
con MSI-H, sin embargo, no fue observada tal superioridad en los pacientes que
no fueron tratados en la adyuvancia [Clin Colorectal Cancer 1:104, 2001]. Los
pacientes ancianos tuvieron el mismo beneficio relativo de la quimioterapia
adyuvante [N N Engl J Med 345:1091, 2001]. La radioterapia adyuvante en los
tumores T4, completamente resecados, aplicada con la intención de mejorar el
control local, es controversial [J Clin Oncol 11:1112, 1993; Cancer J Sci Am
5:242, 1999]. Los esquemas quimioterapéuticos clásicos en el tratamiento
adjuvante incluyen leucovorin, 20 mg/m2 EV seguido de 5-FU, 425 mg/m2 EV
del D1 al D5, cada 4 semanas, por 6 meses (esquema de la Mayo Clinic) O
leucovorin, 500 mg/m2 EV en 2 h, seguido de 5-FU, 500 mg/m2 EV, 1 hora
después del início de leucovorin, 1x/semana, por 6 semanas, cada 8 semanas,
por 6 meses (esquema de Roswell Park). Un reporte reciente del Royal Marsden
Hospital evaluando el tratamento adjuvante para 801 pacientes en estadio II y
III tratados con 5-FU/LV en bolus (esquema de la Mayo Clinic) por 6 meses
versus 5-FU, administrado por infusión contínua en la dosis de 300 mg/m2/dia
por 3 meses, observó un benefício semejante em relación a la supervivencia
libre de recidiva y a la supervivencia global. El tratamento con 5-FU IC por 3
meses fue asociado a un mejor patrón de toxicidade, excepto por el síndrome
mano-pie [Ann Oncol 16:549, 2005].Como opción al 5-FU/LV adjuvante,

fueron recentemente publicados los resultados del estudo X-ACT con 1.987
pacientes en estadio III, aleatorizados entre capecitabina, 2.500 mg/m2/día VO
por 14 dias, cada 3 semanas o 5-FU/LV (esquema de la Mayo Clinic), ambos
por 24 semanas. Con 3,8 años de seguimiento mediano, se observó una fuerte
tendencia de mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global
(p=0,052 y p=0,076, respectivamente) y menor tasa de recurrencia en favor de
la capecitabina (p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. Considerándose las
vantajas de una droga oral y la reducción de recurrencia tumoral, nosotros
preferimos la capecitabina en el tratamento adjuvante, cuando estuviera
indicado el uso de una fluoropirimidina aislada. El estudio MOSAIC que contó
con 2.200 pacientes comparó el FOLFOX4 con el 5-FU/LV (infusión por 48
horas) en la adyuvancia, tanto en los pacientes en el estadio II como en el III [N
Engl J Med 350:2343, 2004]. Con un seguimiento promedio de 4 años, se
observó una reducción relativa del riesgo de recurrencia del 20% en los
pacientes en estadio II, y del 25% en los pacientes en estadio III. En términos
absolutos, existió un aumento en el intervalo libre de la enfermedad del 3,8% en
los pacientes en estadio II, y del 8,7% en los pacientes en estadio III. Un
segundo estudio, NSABP C-07 que contó con 2.407 pacientes, en el estadio II
(28,8%) y III (71,2%), confirmó los resultados del estudio MOSAIC. En este
estudio, además que la dosis de oxaliplatino correspondió al 75% de la dosis
total acumulada en el estudio MOSAIC, se usó un régimen con el 5-FU en
bolus (FLOX). Con un seguimiento promedio de 34 meses, la supervivencia
libre de progresión en 3 años fue del 76,5% para el FLOX, y del 71,6% para el
5FU/LV (p<0,004) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):246s, 2005, abstr late
breaking 3500]. En contraste con los estudios MOSAIC y NSABP-C07, el
estudio CALGB C89803 que contó con 1.264 pacientes, que evaluó irinotecán,
5-FU y leucovorín (IFL) versus 5-FU y leucovorín (régimen de la Mayo
Clinic) en el tratamiento adyuvante de los pacientes con cáncer de colon en el
estadio III, no demostró ninguna ventaja en la supervivencia libre de progresión
o en la supervivencia global [Proc ASCO 23:246, 2004, abstr 3500]. Lo mismo
fue observado con los estudios PETACCIII y ACCORD, evaluando irinotecán,
5-FU y leucovorín infusional [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):3s, 2005, late
breaking, abstr 8; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):246s, 2005, abstr 3502]. De esta
manera, el irinotecán combinado al 5-FU no debe ser considerado como un
tratamiento adyuvante.
Consejo. El índice de mortalidad observado en el esquema FLOX en la

adyuvancia fue del 1,2 % (similar al 5-FU/LV), y la toxicidad global grados 3 y
4 fue del 50% (diarrea, predominantemente), superior al 5-FU/LV. En el
estudio MOSAIC, la toxicidad grados 3 y 4 (neutropenia) fue del 41%, lo que
llevó a los grupos cooperativos americanos a adoptar el esquema mFOLFOX6,
que evita el bolus de 5-FU y leucovorín en el D2, como régimen patrón en sus
futuros estudios. Para el XELOX, la toxicidad grado 3 y 4 fue solo del 5,3%.
En los pacientes tratados con el esquema FOLFOX y que reciben warfarina,

en dosis de 1 mg, para prevenir la trombosis de Port-A-Cath, deberá

monitorarse el tiempo de protrombina, pues en aproximadamente un tercio de
los casos el RNI se eleva en más del 1,5 [J Clin Oncol 21:736, 2003]. La
capecitabina provoca un gran aumento del RNI en los pacientes anticoagulados
con warfarina, lo que puede causar serios sangrados [J Clin Oncol 23:4719,
2005]. En estos casos, recomendamos el uso de heparina de bajo peso
molecular. Vale resaltar que el uso de la enoxaparina en dosis profiláctica de
40 mg SC/día no resultó efectiva en la prevención de eventos tromboembólicos
relacionados al catéter central [J Clin Oncol 23:4057, 2005]. Cuando la
toxicidad observada con el uso de 5-FU sea grave (alopecia, neumonitis,
mucositis, neutropenia y diarrea), sospeche de una deficiencia de
dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Estos pacientes NO podrán ser
retratados con 5-FU debido al riesgo de letalidad. La incidencia global en la
población caucásica es aproximadamente del 1 al 2% [Clin Cancer Res 7:1149,
2001]. En el tratamiento de diarrea grado 3 y 4, deberá usarse loperamida, con
una dosis inicial de 4 mg VO, seguida de 2 mg cada 2 horas, hasta la solución
de la misma [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Si la diarrea continúa, debe iniciarse
una quinolona oral seguida de octreotida, 100 mcg SC 3 veces al día, hasta su
solución [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol 22:2918, 2004]. El uso de
glutamina, 10 g VO 3x/día, iniciada 2 horas antes de la quimioterapia, y 5
dosis más de 8 en 8 horas, después de la quimioterapia, parece minimizar la
incidencia de diarrea y mucositis por 5-FU y irinotecán [J Clin Oncol 18:450,
2000], y también ayuda en la recuperación de la mucositis ya formada [Cancer
83:1433, 1998]. Un estudio retrospectivo que evaluó la eficacia de la infusión
de 10 ml de gluconato de calcio al 10% (1 g), asociada a 10 ml de sulfato de
magnesio al 10% (1 g) IV durante 30 minutos pre y postinfusión del
oxaliplatino, demostró reducción de la neurotoxicidad limitante en el 31% de
los pacientes del grupo de control separados del estudio por toxicidad versus el
4% del brazo tratado con calcio y magnesio [Clin Cancer Res 10:4055, 2004].
Estadio IV
Recomendación. La quimioterapia sistémica con bevacizumab, 5 mg/Kg IV
en el D1 durante 90 minutos seguido por el mFOLFOX6 (oxaliplatino, 85 mg/
m2 IV en 2 horas en el D1, leucovorín, 200 mg/m2 IV en 2 horas (junto con el
oxaliplatino en el D1), y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus (enseguida leucovorín),
seguido del 5-FU, 2.400 mg/m2 EV como infusión continua durante 46 horas
en el D1 cada 2 semanas) o el FOLFIRI (irinotecán, 180 mg/m2 IV en 90 min,
seguido de leucovorín, 200 mg/m2 IV en 2 horas con irinotecán, seguido por 5-
FU, 400 mg/m2 IV bolus, seguido por 5-FU, 2.400 mg/m2 IV infusión continua
durante 46 horas cada 2 semanas). Use FOLFOX o FOLFIRI aislados, si el
bevacizumab no se encuentra disponible. En caso que la bomba de infusión no
se encuentre disponible, considere el régimen XELOX (capecitabina, 2.000
mg/m2/día, divídalos en 2 tomadas cada 12 horas, durante 14 días y el
oxaliplatino, 130 mg/m2 IV en el D1 repitiéndolo cada 3 semanas. En el caso

de usar el 5-FU en bolus, considere irinotecán, 100 mg/m2 IV en 90 min,

seguido de leucovorín, 20 mg/m2 IV bolus y 5-FU, 500 mg/m2 IV bolus,
semanalmente durante 4 semanas, cada 6 semanas (régimen IFL con dosis
reducida), O el irinotecán, 125 mg/m2 IV en 90 min, seguido de leucovorín,
20 mg/m2 IV bolus y el 5-FU, 500 mg/m2 IV bolus, semanalmente durante 2
semanas, cada 3 semanas (régimen IFL modificado), o el oxaliplatino, 85 mg/
m2 IV en 2 horas en el D1y el D15, y 5-FU, 500 mg/m2 IV en bolus +
leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas
(régimen bFOL) (considere ambos como segunda opción).
Nota. El estudio N9741, que evaluó tres combinaciones quimioterapeúticas

diferentes - FOLFOX4, IFL e IROX (oxaliplatino e irinotecán) - en
aproximadamente 265 pacientes por brazo, demostró un aumento de la
respuesta para el FOLFOX4 (45 versus 31 versus 35%, respectivamente) y un
aumento del tiempo libre de progresión para el FOLFOX4, comparado con IFL
o IROX (8,7 versus 6,9 versus 6,5 meses, p=0,0014 y p=0,001,
respectivamente). Con relación a la supervivencia , el FOLFOX4 fue
significativamente superior al IFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001), pero no
con relación al IROX (19,5 versus 17 meses, p>0,05) [J Clin Oncol 22:23,
2004]. Sin embargo, estos datos deben ser analizados con precaución, ya que
existió un desequilibrio relacionado al tratamiento de rescate. Solamente el 24%
de los pacientes que progresaron con el irinotecán recibieron oxaliplatino,
simultáneamente el 60% de los pacientes que progresaron con oxaliplatino
recibieron irinotecán. Se debe tener mucha precaución cuando se usa el 5-FU
en bolus combinado con el oxaliplatino o el irinotecán, pues se observó un
aumento de mortalidad en los primeros ciclos en el estudio N9741. El grupo
GERCOR informó recientemente los resultados de un estudio de fase III que
comparó 5-FU, leucovorín e irinotecán (FOLFIRI) versus 5-FU, leucovorín
y oxaliplatino (FOLFOX6) como tratamiento de primera línea, seguido de
"crossover" después de la progresión. Los regímenes mostraron una eficacia
similar en términos de respuesta (57 versus 56%), supervivencia libre de
progresión (8,5 versus 8 meses) y supervivencia global (21,5 versus 20,6 meses)
[J Clin Oncol 22:229, 2004]. Los esquemas FOLFOX6 y mFOLFOX6 son los
más convenientes para el paciente, pues no existe necesidad de usar el bolus en
el D2. La suspensión del oxaliplatino (manteniéndose 5-FU y LV) después de
6 ciclos es segura y confiere los mismos índices de supervivencia que el
tratamento contínuo. La dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 presentó los
mismos resultados que 130 mg/m2, sin embrago, con menos neurotoxicidad [J
Clin Oncol 24:394, 2006]. Estudios de fase II demuestran una actividad similar
del FOLFOX para el régimen XELOX (capecitabina y oxaliplatino) o el
CapOx, combinaciones que no exigen el uso de la bomba de infusión [J Clin
Oncol 20:1759, 2002; J Clin Oncol 22:2084, 2004; Proc ASCO 23:257, 2004,
abstr 3546; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):247s, 2005, abstr 3507], lo mismo
ocurre en relación a los regímenes XELIRI o CapIri (capecitabina e

irinotecán) [Proc ASCO 23:271, 2004, abstr 3602; Proc ASCO 21:103b, 2002,
abstr 2225]. La combinación de bevacizumab (anticuerpo contra VEGF) con
IFL en los pacientes sin tratamiento anterior demostró, en un estudio
aleatorizado que contó con 813 pacientes, un aumento significativo en la
respuesta objetiva (45 versus 35%, p=0,004), el tiempo libre de progresión
(10,6 versus 6,24 meses, p<0,001), y la supervivencia global (20,3 versus 15,6
meses, p<0,001) al ser comparada al IFL asociado a placebo [N Engl J Med
350:2335, 2004]. Aunque la incidência de sangrados graves y de eventos
trombóticos venosos no haya sido significativamente diferente entre los brazos
de este estudio, hubo una mayor incidencia de hipertensión de grado 3, en el
brazo con bevacizumab. Además, aunque es rara, la perforación
gastrointestinal fue bien documentada. El bevacizumab aumenta la incidencia
de eventos tromboembólicos arteriales al ser combinado a la quimioterapia de
primera línea, pero no aumenta la de eventos tromboembólicos venosos [Proc
ASCO 23:252, 2004, abstr 3529]. En el caso de un evento tromboembólico
venoso, el incremento de la anticoagulación plena concomitante al uso de
bevacizumab no aumenta el riesgo de sangrado [Proc ASCO 23:252, 2004,
abstr 3528]. Durante el estudio de fase III, de los 41 pacientes que recibieron
IFL con bevacizumabe y que sufrieron una cirurgía de gran porte, 4 tuvieron
sangramiento post-operatorio o alteración de la cicatrización. Entretanto,
cuando el tratamento es iniciado después de 28 días de una cirurgía grande, no
se observa aumento en la incidencia de las complicaciones de cicatrización o
sangramiento [J Surg Oncol 91:173, 2005]. Un segundo estudio aleatorizado de
la fase II con 209 pacientes, evaluó el papel del bevacizumab en combinación
con el 5-FU y el leucovorín como tratamiento de primera línea, también
demostró un aumento significativo del tiempo libre de progresión (9,2 versus
5,5 meses) y una tendencia al aumento de la supervivencia global (16,6 versus
12,9 meses) y respuesta objetiva (26 versus 15%) a favor del tratamiento
combinado [J Clin Oncol 21:60, 2003; J Clin Oncol 23:3502, 2005]. Debido a la
mayor toxicidad observada en el régimen IFL, comparado a los regímenes que
usan el 5-FU infusional, recomendamos la sustitución del IFL por el FOLFIRI
combinado con el bevacizumab. El FOLFOX combinado con el bevacizumab
también puede ser considerado como opción en primera línea, debido a los
datos de seguridad y respuesta objetiva de los estudios TREE2, E3200 y
BEAtrial. En el estudio TREE2, 75 pacientes fueron tratados con bevacizumab
+ mFOLFOX en primera línea. Es importante destacar que en este estudio el
brazo con bevacizumab asociado al mFOLFOX fue más activo que el brazo
con bevacizumab asociado al bFOL (5-FU en bolus), en relación a la respuesta
objetiva (52,1 versus 34,3%) (p=0,002) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):249,
2005, abstr 3515]. El cetuximab fue evaluado en combinaciones con el
FOLFIRI y el FOLFOX4 en primera línea en pequeños estudios de fase II, y
fueron definidas como opciones seguras y con respuestas objetivas alentadoras
[Proc ASCO 23:248, 2004, abstr 3512 y 3513; J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):254, 2005, abstr 3535; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):281s, 2005, abstr

3644]. En un estúdio retrospectivo con 91 pacientes, la combinación de

bevacizumabe con FOLFOX o FOLFIRI en primera línea presentó índices de
toxicidad semejantes. La presença del tumor primario no aumentó los índices de
perforación o sangramiento [GIASCO 2006 pag 207 abstr 243]. Lo mismo se
confirmó en el resultado preliminar del estudo BEAT, con más de 2000
pacientes [GIASCO 2006 pag 209 abstr 248]. La combinación de
bevacizumabe + erlotinibe + FOLFOX4 en primeira línea demonstró una
resposta objetiva en 57% de los pacientes, sin embargo con diarréia de grado 3
en 30% de los pacientes [GIASCO 2006 pag 204 abstr 238].
Consejo. La colocación de Port-a-cath en pacientes en quimioterapia de

infusión contínua usando bevacizumab no presentó complicaciones como
sangramiento y alteración en la cicatrización en el local del catéter [GIASCO
2006 pag 208 abstr 245]. El esquema mFOLFOX6 presenta la misma eficacia,
con menos neutropenia, que el esquema FOLFOX4. Con relación a la edad de
los pacientes (< 70 o > 70 años) tratados con FOLFOX, no existe diferencia en
el riesgo de toxicidad de grados 3 y 4, mortalidad en 60 días o toxicidad no
hematológica; sin embargo, se observó, una mayor incidencia de neutropenia en
pacientes > 70 años [World Congress on Gastrointestinal Cancer 2005
Barcelona, España, abstr O-007; GIASCO 2006 pag 199 abstr 228]. En el
tratamiento basado en el oxaliplatino, los pacientes deben ser orientados a que
no beban líquidos helados o toquen superficies frías durante la infusión y hasta
una semana después. La combinación del oxaliplatino y el 5-FU debe ser
considerada como primera línea en los pacientes con ictericia e insuficiencia
hepática inducida por neoplasia, ya que el irinotecán debe evitarse en los
pacientes con ictericia. El oxaliplatino puede ser utilizado sin reducción de
dosis en pacientes con insuficiencia renal (clearence de creatinina > 20 mL/
min) y hepática [J Clin Oncol 21:2664, 2003]. El esquema IFL es bastante
tóxico y, siempre que sea posible, deberá sustituirse por el régimen FOLFIRI.
Considere la premedicación con atropina, 0,5 mg EV o SC, antes del
irinotecán, para minimizar la incidencia de diarrea aguda durante su infusión
(debido al efecto colinérgico del citostático). La capecitabina, fluoropirimidina
oral, que presenta una fase metabólica hepática de activación, también puede
ser usada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada [Clin Cancer
Res 5:1696, 1999]. Una elevación inicial del CEA, llamado CEA surge, que
puede alcanzar un pico hasta en 56 días después del primer ciclo, puede ser
observada en 15% de los pacientes tratados que eventualmente alcanzan
respuesta objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Por lo tanto, toda elevación
inicial del CEA debe ser confirmada por exámenes de imágenes para ratificar la
progresión de la enfermedad.
Regímenes quimioterapéuticos de rescate

Recomendación. Los pacientes anteriormente tratados con el oxaliplatino y el
5-FU deben ser tratados con FOLFIRI o irinotecán combinado con el

bevacizumab (si está disponible); los pacientes anteriormente tratados con el

irinotecán y el 5-FU deben ser tratados con FOLFOX combinado con el
bevacizumab (si está disponible). El oxaliplatino y el bevacizumab NO deben
ser usados como agentes únicos en segunda línea. Recomendamos la
introducción del cetuximab (si está disponible), 400 mg/m2 IV en 120 minutos
(dosis de ataque en la primera semana) seguido por 250 mg/m2 IV en 60 min,
semanalmente, asociado al mismo régimen de quimioterapia anterior en la
tercera o demás líneas. Considere, en la segunda o tercera línea la combinación
del cetuximab y el bevacizumab con el régimen de quimioterapia apropiado en
el rescate (por ejemplo, FOLFIRI en quien recibió FOLFOX en la primera
línea). No es necesaria la investigación de la hiperexpresión del EGFR en la
célula tumoral para el uso del cetuximab fuera del protocolo. En los pacientes
resistentes al tratamiento sistémico y con metástasis predominantemente o
exclusivamente hepáticas, considere la quimioterapia intraarterial como
tratamiento de rescate (ver a continuación el esquema).
Nota. Un estudio aleatorio de fase III (E3200), con 880 pacientes anteriormente
tratados con quimioterapia basada en irinotecán y 5-FU, comparó, como
tratamiento de segunda línea, el esquema FOLFOX + bevacizumab (10 mg/
kg) versus FOLFOX versus bevacizumab aislado. Con un seguimiento medio
de 18,7 meses, este estudio mostró un aumento significativo a favor de la
combinación en relación a la respuesta objetiva (21,8 versus 9,2%), el tiempo
libre de progresión (7,2 versus 4,8 meses) y la supervivencia global (12,9 versus
10,8 meses) (p=0,0024) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):1s, 2005, abstr 2]. Vale
destacar que 1,1% de los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron
perforación intestinal. Mientras que, un estudio con 334 pacientes anteriormente
tratados con esquemas que contenían 5-FU, irinotecán y oxaliplatino estudió
el papel del rescate del bevacizumab como agente único o combinado al 5-FU/
LV. La tasa de respuesta fue solamente del 2,4% con toxicidad limitante en
aproximadamente el 5% de los pacientes. Este resultado preliminar contraindica
su uso en ese grupo de pacientes [Proc ASCO 23:249, 2004, abstr 3515 (datos
presentados en el congreso)]. El uso del cetuximab (anticuerpo contra EGFR)
sólo o en combinación con el irinotecán, demostró un RG del 10,8 y el 23%,
respectivamente, con un aumento significativo del tiempo libre de progresión
(hazard ratio de 0,54, p<0,001), pero no existió un impacto en la supervivencia
global [N Engl J Med 351:337, 2004]. En otros tres estudios publicados, que
totalizaron 853 pacientes con la enfermedad refractaria o resistente al
irinotecán, los índices de respuesta objetiva fueron del 11%, como agente
aislado, y del 23% en combinación con el irinotecán [Proc ASCO 20:3a, 2001,
abstr 7; J Clin Oncol 22:1201, 2004; GI ASCO 2005, abstr 225]. De esta forma,
se comprueba que el cetuximab tiene actividad propia en 1/10 pacientes, así
como la capacidad de revertir la resistencia al quimioterapéutico en 1/4 de los
pacientes tratados. La toxicidad dermatológica ocurre en aproximadamente el
80% de los pacientes tratados. Su aparición se manifiesta entre la semana 1 a 3
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del tratamiento, constituyendo el mejor marcador predictivo del beneficio

clínico. La presencia de una reacción intensa en la piel aumenta
significativamente los índices de respuesta objetiva (6,3 para el 33,6%), el
tiempo libre de progresión (3,0 para 10,8 meses) y la supervivencia global (4,1
para 14,9 meses), al ser compararla con la ausencia de reacción (p=0,0001)
[Proc ASCO 20:3a, 2001 abstr 7; J Clin Oncol 22:1201, 2004; GI ASCO 2005,
abstr 225]. No existe una correlación entre el grado de expresión del EGFR por
inmunohistoquímica y la respuesta [J Clin Oncol 23:1803, 2005; J Clin Oncol
23 (Suppl 16S):269s, 2005, abstr 3595]. El estudio BOND II estableció un
nuevo paradigma. Se estudiaron 81 pacientes con múltiples tratamientos
quimioterapéuticos previos, se demostró un efecto sinérgico al combinarse
bevacizumab con el cetuximab, con una respuesta objetiva del 20% y un
tiempo libre de progresión de 5,6 meses. Cuando el irinotecán fue combinado a
los dos anticuerpos, la respuesta objetiva se elevó para el 37%, y el tiempo libre
de progresión, para 7,9 meses [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):264s, 2005, abstr
3574]. El análisis reciente de siete estudios aleatorizados sugiere que los
pacientes que recibieron oxaliplatino, irinotecán y 5-FU, en algún momento de
su evolución, presentaron un aumento significativo de la supervivencia global
(p=0,0008) [J Oncol Clin 22:1209, 2004]. El grupo GERCOR evaluó, en un
estudio de fase III con 220 pacientes, el mejor tratamiento de primera línea,
comparó el 5-FU, el leucovorín y el irinotecán (FOLFIRI) versus 5-FU,
leucovorín y oxaliplatino (FOLFOX6), seguido de entrecruzamiento después
de la progresión, y observó una supervivencia global media de 21,5 versus 20,6
meses, respectivamente. Los regímenes también tuvieron eficacia similar con
respecto al RG (56 versus 54%) y la supervivencia libre de progresión (8,5
versus 8,0 meses) en primera línea [J Clin Oncol 22:229, 2004]. Para los
pacientes anteriormente tratados con el irinotecán y el 5-FU, el rescate con
FOLFOX fue superior al oxaliplatino como agente único o al 5-FU/LV con
respecto a la respuesta objetiva y a la supervivencia libre de progresión [J Clin
Oncol 21:2059, 2003]. El irinotecán combinado con el 5-FU también fue
discretamente superior al irinotecán como agente único en segunda línea [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):250s, 2005, abstr 3518]. El uso del irinotecán
combinado con el raltitrexed puede ofrecer respuestas objetivas de hasta el
46% en primera línea, y puede ser considerado en pacientes seleccionados [Ann
Oncol 13:1424, 2002]. Entretanto, la asociación del oxaliplatino y el
raltitrexed presentó índices bajos de respuesta objetiva en la primera y la
segunda línea (26 y 7%, respectivamente) en estudios de fase II [Anticancer Res
23:687, 2003; Proc ASCO 23:270, 2004, abstr 3599]. El tratamiento de rescate
en los pacientes con metástasis hepáticas, con floxuridina (FUDR) intraarterial
combinada al irinotecán sistémico, mostró como resultado un 67% de RG en
los pacientes anteriormente tratados [Proc ASCO 19:260a, 2000, abstr 1009].
Consejo. Los pacientes que presentan reacción acneiforme severa al cetuximab

deben interrumpir su uso durante 1 a 2 semanas, hasta que mejore el cuadro. En

caso de que el cuadro se repita con la reintroducción de la droga, considere la

reducción de la dosis en un 20% después de una nueva interrupción del
tratamiento. El uso tópico de gel de clindamicina 1%, 2 veces al día, y
vibramicina, 100 mg VO, 2 veces al día durante 7 días, seguido de
vibramicina, 20 mg VO, 2 veces al día, en uso continuo, parece tener un
beneficio en el control de los síntomas. En pacientes que reciben cetuximab,
recomendamos el control de los niveles séricos de magnesio, pues en
aproximadamente el 17% de los pacientes puede existir hipomagnesemia severa
[J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].
SITUACIONES ESPECIALES
Deficiencia de Di-hidropirimidina Deshidrogenasa (DPD)
Los pacientes que presentan toxicidad inusitada con el uso de 5-FU u otras
fluoropirimidinas pueden tener deficiencia de DPD, una enzima esencial para el
metabolismo del 5-FU. La toxicidad observada usualmente incluye alopecia,
neumonitis, mucositis, neutropenia y diarrea. Esos pacientes NO podrán ser
retratados con 5-FU debido al riesco de letalidad. La incidencia global en la
población caucasiana es de aproximadamente 1 a 2% [Clin Cancer Res 7:1149,
2001]. Para esos pacientes, la mejor opción sería el uso de raltitrexed, un
inhibidor directo de la timidilato sintetasa, no metabolizada por la DPD. Su
toxicidad es semejante al del 5-FU, sin embargo, menos frecuente [J Clin Oncol
16:2943, 1998]. No debe ser utilizado en pacientes con depuración de creatinina
inferior a 60 ml/min, debido a los riesgos de toxicidad (hasta letalidad) [Eur J
Cancer 38:1204, 2002]. El raltitrexed puede ser usado en combinación con la
oxaliplatina y el irinotecán.
Metástasis hepáticas exclusivas

Recomendación. Recomendamos la quimioterapia neoadyuvante durante 2
meses, seguida de la resección de las metástasis hepáticas, seguida de la
quimioterapia sistémica, completando un total de 6 meses, a pesar de las
metástasis ser resecables. Entre las opciones de quimioterapia, preferimos a los
esquemas con FOLFOX o FOLFIRI (ver el tópico anterior). Los regímenes
con cuatro drogas también pueden ser considerados (FOLFOXIRI). El papel
del bevacizumab en la neoadyuvancia está bajo investigaciones y no está claro,
pero el anticuerpo puede ser considerado, si está disponible. En este caso, el
bevacizumab debe ser interrumpido por lo menos 6 semanas antes de la cirugía.
Nota. El uso de la quimioterapia neoadyuvante está particularmente indicado en

los pacientes con metástasis hepáticas cuyos tumores fueron considerados
irresecables. Cuando se adopta la estrategia de la quimioterapia neoadyuvante,
se debe evitar el tratamiento hasta obtener la máxima respuesta, pues se corre el
riesgo que el cirujano no encuentre todas las lesiones existentes. El uso de los
regímenes con cuatro drogas (FOLFOXIRI), que contiene oxaliplatino, 5-FU,
irinotecán y leucovorín, en los pacientes con la enfermedad metastásica sin
quimioterapia anterior, mostraron altas tasas de respuestas, del orden del 60 al

70%. Por ejemplo, el estudio italiano (irinotecán, 175 mg/m2 IV en 60 minutos
en el D1, seguido después por el oxaliplatino, 100 mg/m2 IV en 2 horas en el
D1, leucovorín, 200 mg/m2 IV en el D1, seguido del 5-FU, 3.800 mg/m2 IV en
48 horas, cada 2 semanas) con 42 pacientes mostró un RG del 71,4%, con RC
del 11,9% [J Clin Oncol 20:4006, 2002]; el régimen griego (irinotecán, 150 mg/
m2 IV en 90 minutos en el D1, el oxaliplatino, 65 mg/m2 IV en 2 horas en el
D2, el leucovorín, 200 mg/m2 IV en el D2 y en el D3 y el 5-FU, 400 mg/m2 IV
bolus en el D2 y en el D3, seguido del 5-FU, 600 mg/m2/día IV IC en el D2 y
en el D3, cada 2 semanas) con 31 pacientes produjo un RG del 58,1%, con un
RC del 6,5% [J Clin Oncol 20:2651, 2002]. Estos regímenes proporcionaron
resección completa (R0) de la metástasis hepáticas, anteriormente irresecables,
en 25 a 37,5% de los pacientes evaluables [Ann Oncol 15:1766, 2004; Proc
ASCO 23:273, 2004, abstr 3613]. El pronóstico de los pacientes sometidos a la
resección completa de las metástasis hepáticas puede ser mensurado por el
esquema sugerido por el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC). El modelo se basa en la suma de los scores de cinco factores
pronósticos (cada parámetro tiene un score de 1): > 1 metástasis hepática, CEA
> 200 ng/ml, tamaño de la metástasis > 5 cm., presencia de ganglio linfático
regional positivo, intervalo libre < 12 meses [Ann Surg 230:309, 1999]:
Suma de los scores=0, supervivencia 5 años 60%

Suma de los scores=4 supervivencia 5 años 20%
Ejemplo. El paciente con más de una metástasis > 5 cm., con CEA de 100 ng/
ml, 2 años después del tumor primario, sin metástasis linfática, tiene un score
total de 2 y una supervivencia estimada de 40% en 5 años.
En un estudio de la fase II, la combinación del oxaliplatino, leucovorín y 5-

FU, en los pacientes con metástasis hepáticas irresecables, proporcionó
resecabilidad completa de las metástasis en 38% de los pacientes tratados, lo
que sugiere un impacto favorable en la supervivencia [Ann Oncol 10:663,
1999]. El uso de quimioterapia paliativa inicial, para los pacientes con
enfermedad sincrónica (sin cirugía paliativa inicial), es factible y no ofrece
riesgo al paciente. Debe ser considerado como forma inicial, principalmente en
los pacientes con un bajo índice de desempeño [Proc ASCO 20:132a, 2001,
abstr 524] y sin evidencia de obstrucción o sangrado por el tumor primario. El
análisis ínterin de 346 pacientes, con metástasis hepáticas sometidos a 6 ciclos
de FOLFOX preoperatorio y 6 ciclos de FOLFOX postoperatorio versus la
cirugía exclusiva, demostró un aumento de la resección completa del tumor
(96,7 versus 88,5%) cuando el tratamiento preoperatorio fue utilizado, sin

comprometer la cirugía [World Congress on Gastrointestinal Cancer, 2005
Barcelona, España, abstr O-023]. El grupo del MSKCC demostró que el
tratamiento quimioterapéutico intraarterial y sistémico simultáneo, después de
la resección de la metástasis hepática, fue superior en la supervivencia de los
pacientes tratados con 5-FU. Esta conclusión se basa en un estudio aleatorio
que demostró que 6 ciclos de la combinación del leucovorín, 200 mg/m2 IV en
30 min, seguido del 5-FU, 325 mg/m2 IV en bolus del D1 al D5, cada 5
semanas, con quimioterapia intraarterial (iniciada en el D15 de cada ciclo)
formado por el FUDR, 0,25 mg/kg/día , dexametasona, 20 mg, y heparina,
50.000 U en 50 ml de SF 0,9%, del D15 al D28, con descanso del D29 al D35,
fue superior, con relación a la supervivencia a estimada a los 2 años (86 versus
72%), a 6 ciclos de 5-FU y leucovorín sistémicos exclusivos [N Engl J Med
341:2039, 1999]. En este estudio, los pacientes tuvieron la bomba de infusión
implantada en el intraoperatorio. Se publicó un estudio de fase I donde se define
el uso del irinotecán, 100 mg/m2 IV en el D1, D8 y D15, combinado con la
quimioterapia intraarterial con el FUDR, 0,16 mg/kg/día, dexametasona, 20
mg, y heparina, 50.000 U en 50 ml SF 0,9% del D1 al D14, cada 4 semanas,
por 3 ciclos [J Clin Oncol 19:2687, 2001]. Recientemente, el mismo grupo
publicó los resultados de un tratamiento avanzado intraarterial exclusivo con 6
ciclos de la misma combinación de dexametasona, 20 mg y heparina, 50.000
U en 50 ml SF 0,9%, del D15 al D28, sin embargo con el FUDR, 0,18 mg/kg/
día versus el régimen de la Mayo Clinic en los pacientes con metástasis
hepáticas irresecables. El tratamiento intraarterial fue superior, con relación al
RG (51 versus 24%, p=0,009) y la supervivencia global (22,7 versus 19,7
meses, p=0,027). Es más, éste beneficio fue mayor en los pacientes con menos
del 50% del hígado comprometido [Proc ASCO 22:252, 2003, abstr 1010].
Otros pequeños estudios también sugieren que existe tolerancia y demostraron
un posible beneficio con la adición del tratamiento adyuvante sistémico +
intraarterial basado en el 5-FU/LV o el oxaliplatino y/o el irinotecán [Proc
ASCO 23:252, 2004, abstr 3527; J Clin Oncol 23:4888, 2005]. A pesar de su
alta complejidad, este tipo de tratamiento puede ser considerado, principalmente
en los pacientes con múltiples metástasis hepáticas resecadas. Sin embargo, se
postula que las nuevas combinaciones sistémicas podrán tener un impacto
similar en la supervivencia .
Metástasis pulmonares exclusivas

Recomendación. Resección de las metástasis pulmonares. Considere el
tratamiento quimioterapéutico sistémico neoadyuvante o adyuvante, por
analogía con los pacientes con metástasis hepáticas (ver Metástasis hepáticas
exclusivas).
Nota.. La resección de la metástasis pulmonar, como único local de la

enfermedad, está asociada a índices de cura de hasta el 40% [Ann Thorac Surg

70:380, 2000; Ann Thorac Surg 66:231, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998;
Clin Colorectal Cancer 4:101, 2004].
Metástasis hepáticas y pulmonares

Recomendación. Tratamiento quimioterapéutico sistémico neoadyuvante, con
resección de las metástasis pulmonares y hepáticas, en caso de enfermedad
relativamente localizada y buena respuesta al tratamiento quimioterapéutico
inicial. Considere el tratamiento adyuvante después la resección, completando
un total de 6 meses de quimioterapia.
Nota.. La resección de las metástasis pulmonares y hepáticas puede ofrecer una

supervivencia larga en una proporción bastante seleccionada de pacientes.
Pueden beneficiarse de la resección agresiva, los pacientes con niveles normales
de CEA pretoracotomía, lesiones pulmonares metacrónicas y metástasis
pulmonar solitaria combinada con una pequeño número de lesiones hepáticas [J
Thorac Cardiovasc Surg 118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann
Intern Med 129:27, 1998].
Recidiva loco-regional
Recomendación. La resección quirúrgica del local de recurrencia seguida de
radioterapia (en casos seleccionados).
Nota.. Cuando ese es el único lugar de enfermedad, la resección de la recidiva

intraabdominal, está asociada a índices de cura del orden del 10 al 20%.
Considere el tratamiento quimioterapéutico sistémico neoadyuvante o
adyuvante, por analogía con los pacientes con metástasis hepáticas (ver
Metástasis hepáticas exclusivas). El uso de la radioterapia después de la
resección es recomendable, especialmente en las lesiones limitadas a la pelvis o,
en casos seleccionados, donde este tratamiento puede ser aplicable. Algunos
datos retrospectivos indican un aumento en el control regional y en el tiempo
libre de progresión [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Intern Med 129:27, 1998;
J Clin Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1019, 1997].
Considere la radioterapia intraoperatoria, si es factible.
CEA en aumento, sin enfermedad detectable por métodos

convencionales
Recomendación. Si es factible, trate de identificar el local de la metástasis con
el PET scan. De lo contrario, repita los exámenes de imagen regularmente. No
considere el inicio de la quimioterapia sistémica hasta que exista una prueba de
la recurrencia por medio de la confirmación patológica o mediante exámenes de
imágenes.
Nota.. Algunos estudios retrospectivos mencionan que el CEA es el examen

con un mejor resultado costo/efectividad para la detección precoz de la
metástasis [Ann Surg 228:59, 1998]. En los pacientes con elevación consecutiva

del CEA y sin evidencia de lesión metastásica en el examen físico, en la TC del

tórax, abdomen y la pelvis y en la colonoscopía, el uso del PET scan demostró
que es útil en la detección de las lesiones metastásicas [Ann Surg Oncol 4:610,
1997; Arch Surg 134:503, 1999]. En los pacientes con una elevación de CEA y
sin evidencia de metástasis por imágenes, se recomienda la evaluación de la
presencia de disfunción renal o hepática, mediante la presencia de otros tumores
que pueden ser la fuente del CEA, (por ejemplo, carcinomas medulares de
tiroides). No existe una recomendación para el inicio de quimioterapia en los
pacientes con CEA elevado, sin una prueba de la recurrencia del tumor.
Carcinomatosis exclusiva
Recomendación. Considere el tratamiento sistémico (ver Estadio IV). En los
pacientes con un buen estado clínico y que pueden ser sometidos a la resección
completa de los implantes, considere el tratamiento quimioterapéutico
intraperitoneal con mitomicina-C, 17,5 mg/m2, seguido de 8,8 mg/m2 cada 30
minutos en 2 dosis (no exceda la dosis total de mitomicina de 70 mg), asociada
a la hipertermia, después de la resección completa. La peritonectomía es un
procedimiento con alta morbilidad y una significativa mortalidad, y deberá ser
realizada por cirujanos con gran experiencia.
Nota.. Un estudio aleatorio holandés de fase III que contó con 105 pacientes
que presentaban un comprometimiento peritoneal, comparó la quimioterapia
sistémica versus la quimioterapia sistémica en combinación con la cirugía de
citorreducción y la quimioterapia intraperitoneal con mitomicina-C en altas
dosis asociada a la hipertermia. Con un seguimiento promedio de 21,6 meses, se
demostró un aumento de supervivencia global del 22,3 versus 12,6 meses,
p=0,032, donde el aumento más significativo fue en los pacientes con
citorreducción completa [J Clin Oncol 21:3737, 2003]. Recientemente un
estudio grande, retrospectivo y multicéntrico, con 506 pacientes tratados con
cirugía citorreductora (peritonectomia) y quimioterapia hipertérmica, corroboró
el potencial curativo de esta estrategia de tratamiento [J Clin Oncol 22:3284,
2004]. La morbilidad y mortalidad fueron del 22,9 y el 4%, respectivamente. Se
obtuvo resecación completa (R0) en el 54%, y la metástasis hepáticas fueron
resecadas en el 12% de los pacientes. La supervivencia promedio de todo el
grupo fue de 19,2 meses, con 32,4 meses para los pacientes R0 y de apenas 8,4
meses en los pacientes que no pudieron tener la citorreducción R0. La
supervivencia global en 5 años fue del 19%, y la supervivencia libre de
enfermedad fue del 10%, indicando un potencial curativo para esta forma
terapéutica [J Clin Oncol 22:3284, 2004]. Este es un procedimiento de alta
complejidad, realizado solamente en algunos hospitales del Brasil (incluyendo
el HSL).
SEGUIMIENTO SUGERIDO*
Del 1º al 2º año - examen físico y evaluación laboratorial, incluyendo al CEA

de 3/3 meses*, radiografía del tórax de 6/6 meses, y la ECO/TC del abdomen y
la pelvis de 6/6 meses. Colonoscopía entre el 1º y el 2º año.

de 6/6 meses*, radiografía del tórax y la ECO/TC anual del abdomen y la
pelvis. Colonoscopía de 3/3 años. El seguimento más intensivo está asociado a
mejor prognóstico, principalmente en los pacientes en estadio II y tumor rectal
[J Clin Oncol 24:386, 2006].
* ASCO publicó recientemente nuevas directrices de seguimiento [J Clin Oncol

23:8512, 2005] y recomienda evaluaciones clínicas cada 3 a 6 meses en los
primeros 3 años y cada 6 meses en el cuarto y quinto año, el CEA cada 3 meses
en los primeros 3 años, la TC del tórax, abdomen y pelvis anualmente en los
primeros 3 años, la colonoscopía 3 años después de la cirugía inicial y si es
normal cada 5 años, y la rectosigmoidoscopía flexible cada 6 meses para los
pacientes con cáncer de recto no irradiados.
Nota.. Aproximadamente el 85% de las recurrencias ocurren en los 3 primeros

años posteriores al diagnóstico [J Clin Oncol 22:244s, 2004, abstr 3502]. El
papel del seguimiento intensivo en los pacientes con cáncer colorrectal
permanece controversial [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Un meta-análisis
reciente con un total de 1.342 pacientes, que evaluó el valor de un seguimiento
intensivo con los exámenes de imágenes y el CEA, comparado con el grupo
control, mostró una reducción de la mortalidad del 19% (p=0,007). Es más, esta
reducción fue mayor (27%) en los pacientes que tuvieron un seguimiento con
tomografías y un frecuente chequeo del CEA [BMJ 324:1, 2002]. Un segundo
estudio prospectivo confirma la detección de la metástasis sintomática en los
pacientes que tuvieron un seguimiento con tomografía y el CEA,
principalmente en los 2 primeros años, lo que proporcionó índices de hasta el
23% de resección curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. Ante estos datos,
preconizamos en el HSL un seguimiento intensivo en nuestros pacientes.
Libanés.

25. Próstata. Enfermedad Localizada y Recurrencia Bioquímica después del

Tratamiento Local » TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA BIOQUÍMICA DESPUÉS
DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL
TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA BIOQUÍMICA

DESPUÉS DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL
Fernando C. Maluf, Antonio C. Buzaid y Carlos Dzik
Definición y estadificación
Definición. PSA ≥ 0,2 ng/mL o ≥ 0,4 ng/mL (preconizamos la línea de corte de
≥ 0,2 ng/mL), documentada en tres diferentes mensuraciones con intervalo de
por lo menos 2 semanas [J Clin Oncol 22:537, 2004].
Estadificación. No existe consenso en la estadificación de los pacientes con

recurrencia bioquímica y bajos valores de PSA después de la prostatectomía
radical. Recomendamos como mínimo el toque rectal y, cuando está disponible,
la RM con coil endorectal o ultrasonido transrectal. La gammagrafía ósea está
indicada para los pacientes con niveles de PSA ≥ 10 ng/mL o en aquellos con
dolor óseo, independiente de los valores del PSA sérico.
Nota. El tacto rectal es un examen poco sensible y poco específico para la

detección de la recurrencia local después de la prostatectomía radical, como fue
demostrado en un estudio retrospectivo de 57 pacientes con elevación de PSA
después de la cirugía. En este estudio, el 42% de los pacientes con tacto rectal
clasificado como normal por tres diferentes urólogos presentaron biopsia
positiva para recidiva local en el área de la anastomosis [J Urol 144:921, 1990].
De la misma manera, la ecografía transrectal es limitada para la detección de
recidivas locales [Semin Oncol 30:616, 2003]; sin embargo, parece ser superior
a los índices obtenidos con la TC de la pelvis [Br J Radiol 70:995, 1997]. El
PET-CT no está indicado para detectar y diferenciar las recidivas locales del
tejido cicatricial en el lecho prostático. El PET scan también tiene un valor
bastante limitado en la detección de la recidiva sistémica en pacientes con
recidiva bioquímica después de la prostatectomía radical [Eur Urol 36:31,
1999]. El grado de precisión de la RM con coil endorectal parece ser superior a
todos los otros métodos convencionales de imágenes para la evaluación de la
recidiva local. Un estudio del MSKCC, que incluyó 41 pacientes con
recurrencia local comprobada por biopsia, demostró sensibilidad y especificidad
del 95 y 100%, respectivamente. Las recurrencias detectadas, hiperintensas en
T2, se ubicaron en el área perianastomótica (29%), retrovesical (40%), en la
vesícula seminal (22%), y en el margen anterior o lateral (9%) [Radiology
23:379, 2004]. Además, la RM con coil endorectal parece ser superior a los
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji/...ANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/1000.htm (1 de 5) [16/10/2008 7:29:08]
otros métodos en la detección de la vesícula seminal o el tejido prostático

restante, evitando el tratamiento radioterápico u hormonal innecesario en estos
casos [Semin Oncol 30:616, 2003]. Otra ventaja potencial de detectar la
recurrencia clínica en el lecho prostático es el cambio en el tratamiento
radioterápico de rescate referente a los campos (más amplios) y dosis (mayores)
a ser administradas, en comparación con la recidiva exclusivamente bioquímica.
Un estudio retrospectivo con 239 pacientes con recurrencia bioquímica después
de la prostatectomía radical evaluó los factores predictivos para aparecimiento
de la enfermedad ósea detectada a través de la gammagrafía (404 exámenes). El
valor absoluto de PSA se mantuvo como el factor más poderoso para la
detección de eventos óseos por la gammagrafía. Para niveles de PSA de 0 a 10
ng/mL; de 10,1 a 20 ng/mL; de 20,1 a 50 ng/mL; y > 50 ng/mL; la gammagrafía
ósea demostró compromiso óseo en 4% (promedio de 8,4 ng/mL), 36%
(promedio de 13,2 ng/mL), 50% (promedio de 23,4 ng/mL), y 79% (promedio
de 123,3 ng/mL), respectivamente. Sin embargo, solamente la curva de aumento
del PSA (p=0,04) y la velocidad de aumento del PSA (p=0,003) fueron
asociados, en el análisis multivariado, a la presencia de metástasis óseas. Estos
datos generaron un nomograma que puede ser utilizado con el intento de evitar
no sólo los falsos positivos sino también evitar los costos innecesarios con
exámenes de bajo poder predictivo en poblaciones de riesgo bajo para detección
de metástasis óseas (http://www.nomograms.org) [J Clin Oncol 23:1962, 2005].
Tratamiento
Recomendación. La radioterapia externa de rescate (± análogo de LHRH
concomitante y adyuvante durante 2 a 3 años) para los pacientes con
características que favorezcan a la recurrencia local, tales como, el score de
Gleason entre 4 y 7, PSA preradioterapia < 2 ng/mL, margen quirúrgica
positiva, tiempo de duplicación del PSA > 10 meses y recurrencia tardía (> 2
años) en pacientes con expectativa de vida de más de 10 a 15 años. El
tratamiento hormonal aislado está recomendado para los pacientes cuyas
características sugieran recurrencia a distancia (con o sin recurrencia local),
tales como score de Gleason > 8, PSA > 2 ng/mL, margen negativa, tiempo de
duplicación de PSA ≤ 10 meses y recurrencia precoz (< 2 años). En los grupos
que están entre estos extremos, se debe discutir individualmente la radioterapia
con o sin hormonoterapia. La observación es recomendada para los pacientes
con expectativa de vida menor que 5 a 10 años, independiente del tiempo de
duplicación de PSA.
Nota. Un estudio retrospectivo con 501 pacientes sometidos a prostatectomía

radical identificó los factores pronósticos más relevantes en términos de
supervivencia, mostrando como parámetro primario el tiempo libre de
progresión bioquímica en 4 años, definido como PSA ≤ 0,1 ng/mL. Los factores
pronósticos más importantes, en el análisis multivariado por regresión de Cox,
fueron: Gleason (8 a 10 versus 4 a 7, p<0,001), nivel de PSA preradioterapia (≥

2 versus < 2 ng/mL, p<0,001), margen quirúrgica (negativa versus positiva,

p<0,001), tiempo de duplicación de PSA (< 10 versus ≥ 10 meses, p=0,001),
invasión de la vesícula seminal (presente versus ausente, p=0,02). Es importante
destacar que en los pacientes que presentan características favorables para la
recurrencia exclusivamente local, la evolución bioquímica es más satisfactoria
cuando se inicia la radioterapia de rescate con PSA ≤ 0,6 ng/mL, en
comparación con > 0,6 ng/mL (p=0,006) [JAMA 291:1325, 2004]. Por lo tanto,
en los pacientes con recidiva bioquímica (PSA ≥ 0,2 ng/mL en tres
mensuraciones con intervalo mínimo de 2 semanas) y candidatos a radioterapia
de rescate, sugerimos iniciar el tratamiento con PSA ≤ 0,6 ng/mL, no
debiéndose esperar valores más elevados. No nos parece necesaria la
comprobación por biopsia de recurrencia local, debido a la limitada sensibilidad
del método [BJU Int 93:680, 2004], asociado a que, aparentemente, el resultado
de la biopsia no es un factor pronóstico para la respuesta bioquímica después de
un tratamiento radioterápico de rescate. Un estudio retrospectivo con 67
pacientes tratados con la radioterapia de rescate después de la prostatectomía
radical analizó las tasas de supervivencia libre de progresión bioquímica en 3
años para pacientes con biopsia positiva para recurrencia en el lecho prostático,
en comparación con pacientes sin comprobación histológica de recidiva (por no
realizar la biopsia o por no encontrar tumor en el lecho prostático biopsiado).
Las tasas de éxito terapéutico después del tratamiento con radioterapia de
rescate no difirieron entre los dos grupos (39 y 49%, respectivamente) [J Urol
166:111, 2001]. La radioterapia externa de rescate parece tener un perfil de
toxicidad bastante aceptable, con bajas tasas de efectos colaterales urinarios en
los pacientes que presentan continencia satisfactoria en el momento del
tratamiento de rescate [BJU Int 94:521, 2004, Urology 61:1204, 2003]. Los
pacientes con recurrencia local, manifestada por aumento de PSA y masa
clínicamente detectable mediante el tacto rectal o por imágenes, presentan
pronóstico más reservado, cuando son comparados a aquellos con recidiva
bioquímica exclusiva [Urology 64:760, 2004]. Un estudio retrospectivo con 42
pacientes con recurrencia local y masa palpable, tratados con radioterapia
externa aislada, demostró una supervivencia libre de progresión bioquímica en
5 años de solamente el 27%, a despecho de las excelentes tasas de control local
(94%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:1530, 2004]. En este grupo
seleccionado de pacientes, se puede considerar el tratamiento multimodal con
análogo de LHRH concomitante y adyuvante durante 2 a 3 años, con base en
los datos observados en pacientes con cáncer de próstata de riesgo alto que
tuvieron ventaja de supervivencia global con la asociación de la radioterapia al
análogo de LHRH concomitante y adyuvante [Lancet 360:103, 2002; N Engl J
Med 337:295, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. Es
importante resaltar que todavía no existen estudios aleatorizados comparando
radioterapia externa de rescate, con o sin análogo de LHRH, en el tratamiento
de la recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical. Otra cuestión
en abierto es si la radioterapia externa debe incluir no sólo el lecho prostático,

como también la pelvis, particularmente en los pacientes con características

patológicas adversas, observadas tanto en la pieza quirúrgica de la
prostatectomía radical como en el momento de la recurrencia (por ejemplo, con
masa tumoral en el lecho prostático) [Clin Prostate Cancer 3:93, 2004]. A pesar
de no existir estudios que abordaron esta cuestión de forma específica en la
recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical, recomendamos la
radioterapia para el lecho prostático y la pelvis cuando la posibilidad de
compromiso ganglionar, retrospectivamente, sea ≥ 15%, de acuerdo con la
siguiente fórmula: (2/3) PSA + [(GS - 6) X 10] [Int J Radiat Oncol Biol Phys
28:33, 1993] o en pacientes con recidiva bioquímica en asociación a la recidiva
clínica local. Un estudio de la Johns Hopkins con 1.997 pacientes sometidos a
prostatectomía radical, sin ningún tratamiento adyuvante, informó que de estos,
un total de 315 presentaron recurrencia bioquímica (definida como PSA > 0,2
ng/mL), de los cuales el 34% (103 pacientes) desenvolvieron metástasis clínicas
en tiempo promedio de 8 años [Proc ASCO 22:380, 2003, abstr 1527]. La
supervivencia promedio a partir del momento de la metástasis clínica fue de 5
años. Los factores pronósticos más relevantes para la supervivencia libre de
metástasis fueron el score de Gleason (≤ 7 versus ≥ 8), el intervalo de
recurrencia de la prostatectomía radical (< 2 versus ≥ 2 años), y el tiempo de
duplicación del PSA (< 10 versus ≥ 10 meses). Sin embargo, en este análisis
retrospectivo el tiempo de duplicación del PSA fue el factor pronóstico más
importante, poco interferido por las otras variables. Los pacientes con tiempo de
duplicación de PSA < 3 meses presentaron una supervivencia por causa
específica en 15 años < 2%. La excepción se presenta para los pacientes con
tiempo de duplicación de PSA < 3 meses y Gleason < 8 y tiempo de recurrencia
bioquímica > 3 años desde la prostatectomía radical; cuando todos estos tres
criterios están presentes, la supervivencia causa específica es un poco mayor
(19% en 15 años) [JAMA 294:493, 2005]. Estos datos fueron corroborados por
otro estudio retrospectivo, que incluyó 5.918 pacientes con tumores en estadios
T1c-T4NxM0 sometidos inicialmente a prostatectomía radical, en el cual fueron
identificados 840 pacientes que presentaron recurrencia bioquímica. El riesgo
relativo de muerte relacionada al cáncer de próstata en los pacientes con tiempo
de duplicación del PSA < 3 versus ≥ 3 meses fue de 62,9 (p<0,001). La
supervivencia promedio de los pacientes con tiempo de duplicación del PSA < 3
meses fue de solamente 6 años [J Urol 172:42, 2004]. Interpretando los datos de
ambos estudios, preconizamos el tratamiento hormonal con castración
quirúrgica o medicamentosa para los pacientes con tiempo de duplicación de
PSA < 3 a 10 meses (preferimos la línea de corte de 10 meses) y con
expectativa de vida mayor que 10 a 15 años. Para los pacientes que desean
mantener la potencia sexual, se puede ofrecer un tratamiento con bicalutamida
en la dosis diaria de 150 mg o tratamiento intermitente con análogo de LHRH.
Un reciente estudio, que incluyó 486 y 261 pacientes que presentaron recidiva
bioquímica aislada después de la prostatectomía radical y después de la
radioterapia externa tratados con supresión de testosterona, reveló que los

factores pronósticos más relevantes en términos de supervivencia causa

específica fueron el nadir del PSA durante el tratamiento hormonal (≤ 0,2 ng/
mL versus > 0,2 ng/mL, p<0,0001), el tiempo de duplicación del PSA
pretratamiento hormonal (≥ 3 versus < 3 meses, p<0,002), y el score de Gleason
(≤ 7 versus ≥ 8, p=0,01) [J Clin Oncol 23:6556, 2005]. Estos factores,
particularmente si ambos están presentes, deben ser considerados como una
señal de comportamiento biológico agresivo y exigir un seguimiento más
próximo y con introducción más temprano de la quimioterapia basada en
taxanos. La observación es aplicable a los pacientes con tiempo de duplicación
de PSA < 3 a 10 meses (preferimos la línea de corte de 10 meses) y expectativa
de vida menor que 5 a 10 años o en aquellos que no son buenos candidatos a la
radioterapia de rescate.
Consejo. Considerar la posibilidad de tejido prostático remanescente,

particularmente en la anastomosis ureterovesical, en pacientes con próstatas de
gran volumen, sometidos a prostatectomía radical con dificultad en el
intraoperatorio, o en aquellos con PSA detectable en el postoperatorio (a pesar
de las características favorables de acuerdo con el PSA preoperatorio,
estadificación, y anatomopatológicos) y que presentan elevación lenta o con
niveles estables del PSA después de la cirugía (generalmente con valores
séricos absolutos bajos) [Eur Urol 46:321, 2004]. La radioterapia no parece
afectar la continencia urinaria en los pacientes operados [J Urol 159:164, 1998;
Urology 56:453, 2000; BJU Int 94:521, 2004], solamente la tasa de impotencia
[AUA, 2005, abstr 827].
Libanés.


DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL » Definición y estadificación




Libanés.


DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL » Tratamiento
Tratamiento






[AUA, 2005, abstr 827].
Libanés.


DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA

DESPUÉS DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA
Definición. Las tres definiciones siguientes mostraron resultados más
precisos, al ser comparadas a la definición anterior de ASTRO, y pueden ser
utilizadas: aumento del PSA ≥ 2 ng/mL o PSA ≥ 3 ng/mL arriba del nadir
(después de la radioterapia) o dos aumentos consecutivos del PSA ≥ 0,5 ng/mL,
comparados al menor valor de PSA (después de la radioterapia) [J Urol
173:797, 2005].
Estadificación. No existe consenso en la estadificación de pacientes con

recurrencia bioquímica y bajos valores del PSA después de la radioterapia
externa. Procedemos en analogía a la estadificación de la recurrencia
bioquímica después de la prostatectomía radical (ver arriba).
Tratamiento
Recomendación. Recomendamos tratamiento (sistémico hormonal o local) para
pacientes con tiempo de duplicación del PSA < 10 meses y expectativa de vida
mayor que 5 a 10 años. Recomendamos el tratamiento hormonal con análogo de
LHRH u orquiectomía para los pacientes con características de riesgo alto
inicialmente, incluyendo score de Gleason ≥ 8, PSA > 20 ng/mL o estadio
clínico T3 o T4; para los pacientes con niveles de PSA > 10 ng/mL previamente
al inicio del tratamiento de rescate; para pacientes con tiempo de duplicación de
PSA < 10 meses, asociado a una expectativa de vida entre 5 a 10 años; y en
aquellos que declinan el tratamiento local (a pesar de ser indicado) o que no
reúnan condiciones clínicas para un procedimiento seguro. Para los pacientes
con indicación de tratamiento hormonal, y que desean mantener la preservación
de la potencia sexual, se puede utilizar bicalutamida en altas dosis (150 mg/día)
o usar de forma intermitente el análogo de LHRH. Una excepción para la
indicación del tratamiento hormonal incluye el grupo de pacientes en el que la
observación sería apropiada, pero que optan por el tratamiento debido a los
factores de orden personal o emocional. Recomendamos el tratamiento local (el
más utilizado es la prostatectomía de rescate) en servicios especializados, con
selección rigurosa de los pacientes, que deben cumplir los siguientes criterios:

edad ≤ 65 años o con expectativa de vida superior a 15 - 20 años, excelente

estado general, tiempo de duplicación de PSA ≥ 10 meses, enfermedad
clínicamente localizada (T1 y T2) en el momento del diagnóstico inicial y del
rescate, y PSA en el momento del rescate ≤ 10 ng/mL. Recomendamos la
observación para pacientes con tiempo de duplicación de PSA ≥ 10 meses o en
aquellos con tiempo de duplicación de PSA < 3 meses y expectativa de vida < 5
años.
Nota. Un análisis retrospectivo de 1.780 pacientes tratados con radioterapia

curativa comparó las tasas de supervivencia relacionadas a la enfermedad y
supervivencia global entre los pacientes con (n=459) y sin (n=1.331) progresión
bioquímica, definida como elevación del PSA ≥ 2 ng/mL en relación al nadir.
Los pacientes fueron divididos en seis subgrupos de acuerdo con la edad (< 75
años y ≥ 75 años) y grupos de riesgo: bajo (Gleason ≤ 7 y PSA ≤ 10 ng/mL y ≤
T2a), intermedio (criterios que no cumplen los de riesgo bajo o alto) y alto
(Gleason ≥ 8 y/o PSA > 20 ng/mL y/o ≥ T3a). Las tasas de supervivencia
relacionada al cáncer (84 versus 98%, p<0,0001) y global (80 versus 88%,
p=0,0003) favorecieron a los pacientes sin evidencia de recurrencia bioquímica.
Sin embargo, el análisis de subgrupo demostró que solamente los pacientes < 75
años (o con expectativa de vida ≥ 10 años) y con enfermedad inicial clasificada
como de riesgo alto, presentaron tasas de supervivencia negativamente
influenciadas por la recurrencia bioquímica (p=0,004) [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 60:1040, 2004]. Otro factor pronóstico que sugiere ser de alta relevancia,
no sólo en la recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical, sino
también en la recidiva bioquímica después del tratamiento radioterápico, es el
tiempo de duplicación del PSA. Un estudio retrospectivo, que incluyó 2.751
pacientes con tumores en estadios T1c-T4NxM0 tratados con radioterapia
externa, identificó 840 pacientes que presentaron recurrencia bioquímica. El
riesgo relativo de muerte relacionado al cáncer de próstata en los pacientes con
tiempo de duplicación del PSA < 3 versus ≥ 3 meses fue del orden de 12
(p<0,001). La supervivencia promedio de los pacientes con tiempo de
duplicación del PSA < 3 meses fue de solamente 6 años [J Urol 172:42, 2004].
Incorporando los resultados de estos dos estudios, se observa que la
supervivencia global es afectada negativamente por la recidiva bioquímica a
partir de la conjunción de tres factores: las características iniciales del tumor
durante el tratamiento radioterápico, el tiempo de duplicación del PSA y la
expectativa de vida. Estos datos sugieren que los pacientes con recidiva
bioquímica después del tratamiento radioterápico que presentan tiempo de
duplicación del PSA ≥ 3 meses o baja expectativa de vida, no son afectados
negativamente en términos de la supervivencia global. Por lo tanto, para estos
dos grupos no está claro el valor del tratamiento de rescate (sea local o
sistémico), siendo la observación una estrategia razonable a ser considerada.
Por otro lado, el tratamiento parece ser benéfico a los pacientes con tiempo de
duplicación del PSA < 3 meses y expectativa de vida superior a 5 -10 años, una

vez que en este grupo la recidiva implica menores tasas de supervivencia

global. Recomendamos el tratamiento con análogo de LHRH para los pacientes
con características de riesgo alto inicialmente, incluyendo score de Gleason ≥ 8,
PSA > 20 ng/mL y estadio clínico T3 o T4, o en aquellos con niveles de PSA >
10 ng/mL previamente al inicio del tratamiento de rescate, o en aquellos
pacientes que declinan tratamiento local (a pesar de ser indicado), o que no
reúnen condiciones clínicas para un procedimiento seguro. Recomendamos el
tratamiento local (prostatectomía radical, crioterapia, o braquiterapia de rescate)
en casos especialmente seleccionados que incluyen pacientes < 65 años (o con
expectativa de vida > 15 a 20 años), sin comorbilidades relevantes, con
características de enfermedad de riesgo bajo o intermedio inicialmente, con
enfermedad clínica en estadio T1 y T2 y niveles de PSA ≤ 10 ng/mL en el
momento de la prostatectomía radical de rescate. La prostatectomía de rescate
contempla la más extensa literatura entre los procedimientos locales de rescate,
sin embargo, es un procedimiento con relativa morbilidad. La experiencia del
MSKCC con 100 pacientes reveló, en el análisis multivariado, que el nivel del
PSA, en el momento de la cirugía de rescate, es el único factor pronóstico
prequirúrgico relacionado a la respuesta bioquímica completa en 5 años. En este
estudio, las tasas de supervivencia libre de recidiva bioquímica en 5 años para
pacientes con PSA ≤ 4 ng/mL, de 4 a 10 ng/mL y > 10 ng/mL fueron del 86, 55
y 37% respectivamente (p=0,01). Los factores postoperatorios que mostraron
correlación con la recidiva bioquímica fueron la invasión de la vesícula seminal
y el compromiso de ganglios linfáticos pélvicos. La supervivencia libre de
progresión bioquímica, definida como PSA > 0,2 ng/mL, fue del 30% en 15
años. La tasa de mortalidad secundaria al cáncer de próstata en 15 años fue del
40% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:448, 2005]. A pesar que las series
contemporáneas de prostatectomía radical de rescate demuestren un menor
número de complicaciones, éstas aún son significativas. En la experiencia de
centros de referencia las tasas de lesión rectal, incontinencia urinaria y estenosis
de anastomosis son del 2, 61 y 30%, respectivamente. En un seguimiento de 5
años, el 39% de los pacientes presentan continencia urinaria completa. La RM
con coil endorectal asociada a la espectroscopía puede auxiliar en el diagnóstico
de recurrencia local. Por ejemplo, un pequeño estudio con 21 pacientes
demostró una sensibilidad y especificidad del orden del 89 y 82%,
respectivamente [Radiology 233:441, 2004]. Otras dos estrategias utilizadas
como tratamiento de la recidiva local, después de la radioterapia externa,
especialmente en pacientes con comorbilidades o en aquellos que recusan la
cirugía de rescate, incluyen la crioterapia y la braquiterapia. Las dos mayores
series de crioterapia de rescate informaron tasas de supervivencia libre de
recurrencia en 60 meses (131 pacientes) y 20 meses (118 pacientes) del orden
del 40% (en ambas las series) [J Urol 165:1937, 2001; J Clin Oncol 20:2664,
2002]. Sin embargo, estos estudios son marcados por definiciones no uniformes
de control bioquímico. Las tasas de impotencia sexual son muy elevadas (72 a
100%) de acuerdo con cuatro series [J Urol, 173:373, 2005], y complicaciones

como dolor perineal, rectal y pélvico pueden alcanzar hasta el 38% de los
pacientes [J Urol 157:237, 1997]. Las tasas de fístula rectouretral pueden llegar
hasta el 3% [J Urol 173:373, 2005]. Las tasas de incontinencia urinaria varían
del 9 a 83% y dependen de las pruebas y técnicas utilizadas, así como del rigor
de la definición y graduación de la incontinencia urinaria [J Urol, 173:373,
2005]. Un estudio que incluyó 49 pacientes tratados con braquiterapia de
rescate, con utilización de 103Pd o 125I, informó tasas libres de recurrencia
bioquímica en 5 años del 34%, en asociación a tasas de incontinencia urinaria,
disuria, úlcera rectal y sangrado rectal necesitando de colostomía de orden del
6, 6, 4 y 2%, respectivamente [Urology 53:2, 1999]. Un segundo estudio con 17
pacientes reveló tasas libres de recurrencia bioquímica en 5 años del 53%, en
asociación a tasas de incontinencia urinaria del 24% [Urology 54:880, 1999].
Los resultados con braquiterapia son de gran interés, en particular por el
potencial de menor morbilidad urinaria y rectal, sin embargo, son vistos con
cautela debido al corto seguimiento y al pequeño número de pacientes
analizados.
Libanés.


DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA » Definición y estadificación
173:797, 2005].

Libanés.
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji/Mis...20MANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/1010.htm [16/10/2008 7:29:15]


DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA » Tratamiento
Tratamiento
años.



analizados.

Libanés.

26. Próstata. Enfermedad Metastásica Andrógeno-Dependiente » TRATAMIENTO

DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA

METASTÁSICA
Tratamiento de primera línea
Recomendación. Supresión de los niveles de testosterona por vía
medicamentosa (análogo LHRH) o quirúrgica (orquiectomía) con o sin
antiandrógeno periférico no esteroidal. De preferencia, iniciar el tratamiento
con el paciente asintomático. Una alternativa es el uso de análogo LHRH
intermitente durante 24 a 32 semanas hasta PSA ≤ 4 ng/mL, con suspensión
temporal del tratamiento. Reiniciar el análogo LHRH cuando los niveles séricos
de PSA estén entre 10 y 20 ng/mL.
Nota. La eficacia de la supresión de los niveles de testosterona, en términos de

respuesta y tiempo libre de progresión, es similar entre los análogos LHRH y la
orquiectomía [Urology 37:46, 1991]. Los datos de supervivencia de 2 y 5 años
son también semejantes entre los tratamientos medicamentoso y quirúrgico,
según el mayor meta-análisis incluyendo 1.908 pacientes [Ann Intern Med
132:566, 2000]. Favorecemos la modalidad quirúrgica en los pacientes de difícil
acceso a los análogos LHRH, o en aquellos poco adherentes al tratamiento o de
difícil seguimiento, o en los casos en que la supresión inmediata de los niveles
de testosterona está indicada, como, por ejemplo, en la compresión de médula,
dolor óseo severo y obstrucción urinaria. Por otro lado, favorecemos la
introducción de los análogos LHRH en pacientes en los cuales se plantea el
tratamiento intermitente o en aquellos en quienes la orquiectomía causaría un
impacto emocional o psicológico relevante. No existe aparente superioridad en
términos de eficacia y toxicidad entre los análogos LHRH disponibles [Ann
Intern Med 132:566, 2000]. Es conveniente, después de 3 meses del inicio de la
supresión de los niveles de testosterona con los análogos LHRH, en particular
en los pacientes que no presentaron disminución sustancial del PSA, el chequeo
del nivel sérico de testosterona, una vez que aproximadamente el 5% de los
pacientes no alcanzan niveles de castración (menor de 50 ng/mL) [J Urol
164:726, 2000]. El uso de antiandrógenos periféricos esteroidales y no
esteroidales como monoterapia está asociado a tasas de supervivencia global
inferiores, en comparación con orquiectomía, análogo LHRH, o estrógeno. El
riesgo relativo de muerte con uso aislado de antiandrógenos periféricos
esteroidales y no esteroidales es del orden de 1,20 y 1,21, respectivamente,

comparado a la orquiectomía [Ann Intern Med 132:566, 2000]. Los estrógenos

tienen eficacia semejante a la del análogo LHRH u orquiectomía, con relación a
la supresión de los niveles de testosterona, tasas de respuesta y supervivencia
global; pero, están asociados a elevada morbidad cardiovascular [Eur Urol
28:273, 1995; NCI Monogr 165, 1988; J Urol 161:169, 1999]. Debido a su
perfil de toxicidad y al hecho de que varios pacientes permanecen con
enfermedad controlada por muchos años, así como la supresión de los niveles
de testosterona, no favorecemos el uso de estrógenos como tratamiento inicial.
Un estudio aleatorizado, conducido por Medical Research Council, en 938
pacientes asintomáticos con enfermedad clínica localmente avanzada y/o
metastásica, comparó supresión de los niveles de testosterona inmediata versus
tardía (en el momento del surgimiento de síntomas). Este estudio demostró no
solamente beneficio de supervivencia relacionada a la enfermedad (p=0,001)
para el brazo tratado precozmente, como también la reducción de las tasas de
complicaciones óseas y urológicas secundarias a la progresión de la enfermedad
(p<0,001) [Br J Urol 79:235, 1997]. Un meta-análisis de 27 estudios
aleatorizados, incluyendo 8.275 pacientes, demostró beneficio absoluto de
sobrevida global en 5 años del 3%, con la supresión de los niveles de
testosterona por vía medicamentosa (análogo LHRH) o quirúrgica
(orquiectomía) asociada al antiandrógeno periférico no esteroidal, en
comparación con la supresión de los niveles de testosterona aislada (p<0,005).
Sin embargo, la magnitud del beneficio es modesta y existe mayor toxicidad,
debiendo utilizar con mucho criterio el bloqueo combinado en los subgrupos
que parecen beneficiarse más con esta estrategia, y que incluyen primariamente
pacientes con enfermedad metastásica (en oposición a la enfermedad
exclusivamente local). Por otro lado, la combinación de la supresión de los
niveles de testosterona (medicamentosa o quirúrgica) con el acetato de
ciproterona está asociada a una mayor mortalidad (13%), cuando fue
comparada a la supresión de los niveles de testosterona aisladamente. Por lo
tanto, la combinación de análogo LHRH u orquiectomía con acetato de
ciproterona no debe ser utilizada en la rutina clínica [Lancet 355:1491, 2000].
Un meta-análisis reciente corroboró los resultados del estudio anterior,
demostrando un beneficio aún mayor del bloqueo hormonal combinado, con
reducción del riesgo relativo de muerte del 13% en comparación a la castración
de los niveles de testosterona aislada [Cáncer 95:361, 2002]. En la elección del
antiandrógeno periférico no esteroidal combinado a la supresión de testosterona,
favorecemos el uso de la nilutamida en la dosis diaria de 300 mg durante 1
mes, seguida de la dosis diaria de 150 mg. Esta recomendación se basa en
estudio aleatorizado con 457 pacientes, que comparó orquiectomía aislada
versus orquiectomía combinada con nilutamida y observó aumento de la
sobrevida libre de progresión (20,8 versus 14,9 meses, p=0,005), de la
supervivencia mediana por causa específica (37 versus 29,8 meses, p=0,01) y de
la sobrevida global (27,3 versus 23,6 meses, p=0,03). Además, el brazo del
tratamiento combinado presentó beneficio adicional en la tasa de respuesta

objetiva (41 versus 24%) y en la paliación de los síntomas óseos [J Urol 149:77,
1993; J Urol 158:160, 1997]. En el caso que no sea posible el uso de la
nilutamida en combinación con la supresión de los niveles de testosterona,
indicamos el uso de bicalutamida en la dosis diaria de 50 mg, debido a la
mejor tolerancia gastrointestinal (diarrea), posología más simple y posible
superioridad (reducción de riesgo de muerte del 13%, pero no estadísticamente
significativa, p=0,15), cuando fue comparada a la flutamida, según un estudio
aleatorizado con 813 pacientes [Urology 50:330, 1997]. El tratamiento
hormonal intermitente aún es considerado una estrategia alternativa y dirigida
para los pacientes que objetivan la preservación de la potencia sexual (en los
periodos sin tratamiento hormonal), en asociación a una menor incidencia de
otros efectos colaterales secundarios a la supresión permanente de los niveles de
testosterona. La lógica de la hormonoterapia intermitente se basa en retardar los
mecanismos conocidos de resistencia a la supresión de testosterona,
administrada de forma continua, que incluyen aumento de la sensibilidad de los
receptores periféricos, inclusive con bajos niveles de testosterona, mutación de
los receptores llevando la proliferación celular por ligantes diferentes a la
testosterona, y aumento de expresión de los genes antiapoptóticos [The
Oncologist 9:295, 2004]. En modelos animales, los resultados con
hormonoterapia intermitente fueron favorables, cuando comparados a la
administración continua [Cáncer 71:2782, 1993; Cáncer Res 53:2852, 1993].
Otra potencial ventaja de la hormonoterapia intermitente, en relación a la forma
continua, es la atenuación de los efectos colaterales secundarios a la supresión
prolongada de la testosterona [Urology 48:800, 1996]. Un estudio piloto con 47
pacientes reportó que el tiempo medio entre el primero y el segundo ciclo del
tratamiento hormonal intermitente fue de aproximadamente 10 meses, con
retorno a los niveles normales de testosterona después de 8 semanas de la
descontinuación de este tratamiento [Urology 45:839, 1995]. Dos estudios
aleatorizados con número limitado de pacientes (151 y 193 pacientes) y
seguimiento muy corto no demostraron inferioridad en términos de sobrevida
libre de progresión en el brazo de la hormonoterapia intermitente [J Urol 169
(Suppl 4):1483a, 2003; J Urol 169 (Suppl 4):1481a, 2003]. Están en progreso
dos estudios aleatorizados con número adecuado de pacientes, comparando
supresión de los niveles de testosterona de forma continua versus intermitente.
Por ahora, en la ausencia de datos sólidos que aseguren la eficacia equivalente
en comparación a la hormonoterapia administrada de forma continua,
consideramos el bloqueo intermitente como estrategia alternativa para los
individuos que desean preservar la potencia sexual y minimizar otros efectos
colaterales secundarios a la supresión permanente de los niveles de testosterona.
Consejo. El uso de análogos LHRH está asociado a la elevación de los niveles

de testosterona en las primeras 2 semanas (llevando al bochorno o acentuación
de síntomas y progresión transitoria de la enfermedad). Posteriormente, después
de 3 a 4 semanas, sigue la disminución brusca de los niveles de testosterona

[Cáncer Res 61:5611, 2001]. Por lo tanto, es necesario, particularmente en

pacientes con enfermedad de elevado volumen local y/o metastásica, o en los
pacientes sintomáticos, el uso previo de bloqueo periférico no esteroidal durante
2 ó 3 semanas, continuando durante 2 semanas adicionales después del inicio de
la administración del análogo LHRH.
Manejo de los efectos colaterales

Bochornos
Recomendación. Medroxiprogesterona, 400 mg IM conforme síntomas

(medía de 1 aplicación cada 10 meses) o alternativamente acetato de
megestrol, 20 mg VO 2x/día o dietilestilbestrol en la dosis diaria de 0,5 mg
VO. Considerar, en la ausencia de respuesta o pobre tolerancia a los
progestágenos y/o estrógenos, venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/día.
Nota. Aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con supresión de los

niveles de testosterona presentan bochornos precipitados por el estrés,
temperaturas elevadas e ingestión de bebidas calientes. Ellos se manifiestan en
niveles variados de intensidad, que usualmente persisten de pocos segundos a
minutos, acometiendo el rostro y la parte superior del cuerpo. Entre las
alternativas más eficaces y de menor costo, se encuentran los progestágenos y
los estrógenos. Acetato de medroxiprogesterona, en la dosis diaria de 400 mg
IM según síntomas (intervalo medio de 10 meses entre cada aplicación),
demostró importante paliación de los bochornos en 91% de los 48 pacientes
tratados. En ese mismo estudio, el 46% de los pacientes presentaron respuesta
completa de los bochornos [J Urol 174:642, 2005]. Acetato de megestrol, en la
dosis de 20 mg VO 2x/día, también fue asociado a una importante mejora
sintomática en 85% de los 66 pacientes tratados [N Engl J Med 331:347, 1994].
Además de la ganancia de peso asociada al uso de progestágenos, existen
relatos aislados que sugieren que los progestágenos pueden estar relacionados al
aumento de PSA y estímulo del crecimiento del cáncer de próstata [South Med
J 92:415, 1998], y que su retirada está asociada a la caída de los niveles de PSA
[J Clin Oncol 17:1087, 1999]. Un estudio con 12 pacientes con bochornos
demostró excelente paliación de los síntomas en 9 pacientes tratados con dosis
bajas de dietilestilbestrol [Urology 40:499, 1992]. Los estrógenos deben ser
usados con cautela y deben ser evitados en pacientes con antecedentes de
isquemia cardiaca, isquemia cerebral o historia de trombosis venosa profunda y/
o embolia pulmonar. Otras opciones paliativas en el tratamiento de los
bochornos incluyen los inhibidores selectivos de la captación de serotonina y
norepinefrina, entre ellos la venlafaxina, 12,5 mg VO 2x/día, que está asociada
a la reducción > 50% de los bochornos en 58 a 63% de los pacientes [J Clin
Oncol 16:2377, 1998; J Urol 162:98, 1999]. Otras estrategias, de menor
respaldo en la literatura, incluyen los inhibidores selectivos de la serotonina,
como sertralina [Psychooncology 7:129, 1998], gabapentina [Ann
Pharmacother 36:433, 2002], dietas basadas en soya [Obstet Gynecol 91:6,

1995] y vitamina E [J Clin Oncol 16:495, 1998].
Osteoporosis
Recomendación. Ácido zoledrónico, 4 mg IV en infusión de 15 minutos, a

cada 3 meses, con reposición de calcio (1.500 mg/día de calcio elementar) y
vitamina D (600 UI/día).
Nota. La castración produce importante pérdida de masa ósea, que está

asociada al aumento del riesgo de fracturas. Un estudio retrospectivo que contó
con el mayor banco de datos para este propósito (50.613 pacientes con cáncer
de próstata) reportó, en el periodo de hasta 5 años tras el diagnóstico, que el
19,4% de los pacientes castrados presentaron fractura, en comparación al 12,6%
de los individuos pertenecientes al mismo grupo de edad sin supresión
hormonal (p<0,001). La incidencia de fracturas que necesitaron internación
también fue mayor en los pacientes con supresión de los niveles de testosterona
(5,1 versus 2,3%, p<0,001) [N Engl J Med 352:154, 2005]. Un estudio
aleatorizado,, incluyendo 106 pacientes con cáncer de próstata localmente
avanzado o recurrente, comparó leuprolida con o sin ácido zoledrónico, 4 mg
IV cada 3 meses, con reposición de calcio y vitamina D. En comparación a los
pacientes que recibieron placebo, los pacientes tratados con ácido zoledrónico
no sólo obtuvieron disminución de la pérdida de masa ósea en la columna
lumbar y en el cuadril, después de 1 año, así como, mejores parámetros
densitométricos en comparación con el inicio del estudio [J Urol 169:2008,
2003]. Las medidas para prevenir la toxicidad renal (< 6% de cualquier grado y
< 0,4% grado 3) incluyen el monitoreo de la función renal y cautela en el uso
concomitante de agentes nefrotóxicos (antiinflamatorios no hormonales,
algunos antibióticos, y contraste yodado). En el caso que el ácido zoledrónico
no sea disponible, se puede utilizar pamidronato, 90 mg IV cada 3 meses, en la
prevención de la osteoporosis inducida por la castración hormonal, en base a un
estudio aleatorizado, [N Engl J Med 345:948, 2001]. Es importante recordar que
los pacientes usuarios de bifosfonatos corren el riesgo de desenvolver necrosis
avascular ósea en la región de la mandíbula o maxilar. Los factores de riesgo
para tal evento aún no están bien definidos. Esta situación, aunque bastante
infrecuente, se ha mostrado refractaria a la antibioticoterapia o medidas usuales
de debridamientos. La necrosis avascular ósea es un cuadro grave y de difícil
manipulación. A la primera sospecha de osteonecrosis, el bifosfonato deberá ser
interrumpido, y el paciente encaminado para evaluación periodóntica [J Oral
Maxillofac Surg 62:527, 2004].
Disfunción sexual
Recomendación. Individualizar de acuerdo con cada paciente. Las opciones

incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa de uso oral, como sildenafil, tadalafil
y vardenafil; instrumentos al vacío que inducen la erección y prótesis penianas.
Nota. El tratamiento con supresión de los niveles de testosterona se asocia no

sólo a la disminución significativa de la erección peniana (frecuencia,

intensidad y duración) sino también a la libido sexual. La literatura es escasa
sobre estrategias terapéuticas que objetiven la mejora de la disfunción sexual en
pacientes con niveles de testosterona suprimidos. Por lo tanto, las
recomendaciones se basan en las estrategias utilizadas para los pacientes con
disfunción eréctil secundaria a otras causas. Entre las estrategias disponibles, se
incluyen los vasodilatadores de uso oral, como, por ejemplo, el sildenafil [N
Engl J Med 338:1397, 1998]; instrumentos al vacío que inducen la erección y
prótesis penianas. El paciente debe buscar su médico urólogo para explorar las
mejores opciones.
Pérdida de masa muscular
Recomendación. Ejercicio físico de resistencia en asociación a la reposición de

calcio y vitamina D.
Nota. Un estudio con 16 pacientes con enfermedad andrógeno-independiente

evaluó el papel de la vitamina D en la dosis de 2.000 unidades/12 semanas, con
relación a la fuerza e integridad muscular. Un total del 37% de los pacientes
presentó mejora de la fuerza muscular de acuerdo con medidas específicas [J
Urol 163:187, 2000]. Un estudio canadiense participando 155 pacientes mostró
que ejercicios de resistencia 3x/semana mejoran la capacidad muscular y la
calidad de vida y reducen la fatiga en individuos con cáncer de próstata
castrados [J Clin Oncol 21:1653, 2003].
Anemia
Recomendación. Eritropoyetina recombinante, 40.000 mU SC 1x/semana,

en el caso que el paciente presente disminución de hemoglobina asociada a
síntomas relacionados a la anemia.
Nota. En los pacientes con supresión de testosterona, la anemia es debida a la

eliminación del efecto de esa hormona en los precursores eritrocíticos y en la
producción de eritropoyetina. La anemia es característicamente normocítica y
normocrómica, con leve disminución de los niveles de hemoglobina (el 90% de
los pacientes, de orden del 10% del valor inicial). Aproximadamente el 13% de
los pacientes presentan caída del nivel de hemoglobina ≥ 25%. El nadir de los
niveles de hemoglobina ocurre en promedio 6 meses después del inicio del
tratamiento hormonal y puede durar hasta 1 año después de su suspensión. Los
estudios sugieren que el bloqueo combinado es asociado a mayores tasas de
anemia, comparado al análogo LHRH aislado. Para los pacientes sintomáticos,
se recomienda el uso de eritropoyetina recombinante subcutánea [Br J Urol
79:933, 1997].
Alteración cognitiva
Recomendación. Monitoreo de funciones cognitivas (memoria, atención o

procesamiento de informaciones complejas).

Nota. Un estudio aleatorizado, incluyendo 82 pacientes con cáncer de próstata,

comparó alteraciones de la función cognitiva, en el periodo de 6 meses, durante
tratamiento con análogo LHRH o antiandrógeno periférico versus observación.
Aproximadamente el 50% de los pacientes en tratamiento hormonal presentó
disminución de las funciones de memoria, atención o procesamiento de
informaciones complejas, lo que no ocurrió en el brazo control [BJU Int 90:427,
2002]. Esos resultados fueron confirmados por un estudio más reciente con 26
pacientes tratados con supresión de los niveles de testosterona. La comparación
entre la línea de base y la evaluación después de 6 y 12 meses del inicio del
tratamiento, demostró disminución de la función motora visual, escrita, atención
y memoria [Clin Cancer Res 10:7575, 2004]. No existe tratamiento patrón
establecido para la prevención de esta comorbilidad.
Otros efectos colaterales
Fatiga (14%), ganancia de peso (media de 6 kg), pérdida de vellos y, más

raramente, de barba y cabello, aumento de colesterol (media del 9%), aumento
de triglicéridos (media del 26%) y vértigo. Tratar de acuerdo con el problema
específico.
Tratamiento alternativo SIN supresión de los niveles de

testosterona
Recomendación. Bicalutamida, 150 mg VO/día. Para evitar ginecomastia
dolorosa, recomendamos irradiación profiláctica de las mamas con dosis única
de 10 Gy (por el bajo costo y practicidad) o alternativamente tamoxifeno, 20
mg VO/día.
Nota. El mayor beneficio del tratamiento con supresión de los niveles de

testosterona parece ocurrir en los pacientes con enfermedad metastásica, en
comparación a aquellos con enfermedad localmente avanzada aislada. El uso de
la bicalutamida, en la dosis diaria de 150 mg, parece conferir eficacia
semejante al uso de análogo LHRH u orquiectomía en la enfermedad
localmente avanzada aislada. Según dos estudios de fase III, incluyendo un total
de 480 pacientes, aquellos aleatorizados, para recibir bicalutamida presentaron
ventaja en términos de preservación de la capacidad física (p=0,04) y potencia
sexual (p=0,02) [Urology 51:389, 1998]. Por otro lado, en pacientes con
enfermedad metastásica, el uso de bicalutamida, 150 mg/día fue asociado al
aumento del riesgo de muerte del orden de 1,3 en comparación a la supresión de
los niveles de testosterona. El tiempo medio de segmento de ese estudio fue de
100 semanas [Eur Urol 33:447, 1998]. La dosis diaria de bicalutamida de 50
mg es insuficiente como monoterapia en el tratamiento de primera línea del
cáncer de próstata localmente avanzado y/o metastático, visto que el bloqueo
periférico de los receptores de andrógenos en esa dosis es inferior al obtenido
con la dosis de 150 mg/día[Scand J Urol Nephrol 30:93, 1996]. Los dos efectos
colaterales más frecuentes asociados al uso de la bicalutamida, 150 mg/día,

incluyen dolor mamario y ginecomastia, acometiendo aproximadamente al 70%

de los pacientes [J Urol 172:1865, 2004]. La radioterapia para las mamas y el
uso de tamoxifeno, en la dosis diaria de 20 mg, son las dos únicas estrategias
con eficacia reportada en la atenuación de esos dos efectos colaterales. La
radioterapia profiláctica para las mamas previne o reduce la intensidad de
ginecomastia o dolor mamario en casi el 90% de los pacientes, de acuerdo con
una serie que incluyó 262 pacientes [J Urol 121:182, 1979]. En un estudio
aleatorizado con 106 pacientes en tratamiento con bicalutamida, 150 mg/día,
que evaluó el papel de la radioterapia en dosis única de 10 Gy versus "luz" de
placebo, demostró una reducción de la tasa de ginecomastia del 85 para 52%
(p<0,001). Sin embargo, la incidencia de dolor mamario fue similar entre los
dos grupos (91 y 83%, respectivamente, p=0,2) [Int J Radiat Oncol Biol Phys
60:476, 2004]. Una serie más reciente evaluó el papel de la radioterapia en la
dosis de 12 Gy, dividida en dos fracciones, en 37 pacientes con ginecomastia y/
o dolor mamario tras el uso de bicalutamida, en la dosis diaria de 150 mg, y
demostró que 1/3 de los pacientes presentó paliación adecuada de los síntomas
[Eur Urol 47:587, 2005]. Un estudio aleatorizado, con 114 pacientes en
tratamiento con bicalutamida, 150 mg/día, comparó la eficacia del
tamoxifeno, 20 mg/día, versus anastrozol, 1 mg/día, versus placebo y mostró
tasas de ginecomastia del orden de 10, 51 y 73%, respectivamente (p=0,006) [J
Clin Oncol 23:808, 2005]. Aproximadamente 13% de los pacientes usuarios de
análogo LHRH presentan ginecomastia [Prostate Suppl 10:32, 2000]. En casos
de ginecomastia ya establecida, la irradiación no parece reducirla de forma
significativa, aunque pueda producir paliación de dolor mamario [J Urol
107:624, 1972].
Consejo. No es necesaria la administración de ácido zoledrônico en pacientes

que hacen el uso crónico de bicalutamida, pues la densitometría ósea es
mantenida en comparación a los exámenes de línea de base. Eso se debe a la
elevación de los niveles séricos de testosterona y estradiol, causada por el
bloqueo periférico del receptor de la célula prostática [J Urol 171:2272, 2004; J
Clin Oncol 22: 2546, 2004].
Tratamiento de segunda línea

Pacientes que mejoran con análogos LHRH, orquiectomía o estrógeno
Recomendación. Antiandrógenos. Las drogas de ese grupo son la

bicalutamida, 50 mg VO/día, flutamida, 250 mg VO 3x/día y nilutamida, 150
mg VO/día. Otra opción es el dietilestilbestrol (DES), 1 a 3 mg VO/día.
Nota. Antes de iniciar el tratamiento hormonal de segunda línea, verificar si el

paciente se encuentra con la testosterona en niveles de castración (< 30 a 50 ng/
mL). En caso contrario, considere la orquiectomía. De manera general, el índice
de respuesta del PSA, en el caso de hormonoterapia de segunda línea, está
alrededor del 20 a 30% [Urol Clin North Am 26:311, 1999]. El DES produce

respuesta que puede variar del 43%, con 1 mg/día [Urology 52:257, 1998], al
66%, con 3 a 4 mg/día [Proc ASCO 19:1372a, 2000]. Un estudio multicéntrico
reciente, en fase II y aleatorizado (n=90), mostró respuesta de PSA en 24% de
los pacientes tratados con DES [J Clin Oncol 22:3705, 2004]. Un estudio con
45 pacientes tratados con nilutamida, como estrategia de rescate después
de castración inicial, mostró reducción del PSA en 66% de los pacientes, siendo
que en 40% de los casos hubo una reducción superior del 50% [BJU Int 96:783,
2005]. Existe controversia si esos pacientes deben o no permanecer castrados
inclusive en este nivel. Existen estudios retrospectivos contradictorios. Optamos
por seguir el consenso y mantener la castración de los pacientes, como fue
sugerido por uno de esos estudios [J Clin Oncol 11:2167, 1993]. Todos los
pacientes con varios locales de metástasis ósea y con dolor importante o
aquellos con enfermedad visceral (pleura, pulmón e hígado) deberán, en
principio, recibir tratamiento quimioterápico paliativo.
Consejo. El DES tiene fuerte acción estrogénica; entonces, todas las

precauciones deben ser tomadas respecto a los posibles efectos cardiovasculares
[N Engl J Med 339:785, 1998]. Recomendamos irradiar las mamas antes de
iniciar ese tratamiento (según discutido en la sección anterior) e iniciar
warfarina sódica, en la dosis de 1,0 mg/día, para todos los pacientes, con la
intención de reducir las complicaciones trombóticas, a pesar que la literatura
demuestra elevadas tasas de eventos tromboembólicos inclusive con medidas
profilácticas [J Urol 161:169, 1999]. En algunos pacientes seleccionados, de
riesgo elevado para eventos trombóticos en uso de DES, optamos por mantener
anticoagulación plena. Al utilizar nilutamida, observar alteraciones visuales,
que pueden ocurrir hasta en 20% de los casos [BJU Int 96:783, 2005].
Pacientes que mejoran después del bloqueo androgénico total
Recomendación. Retirada del antiandrógeno periférico. Si no hay respuesta o

hay progresión de la enfermedad, iniciar, si no fue previamente utilizado, DES
(1 mg VO/día) o ketoconazol (200 mg VO 3x/día, asociado a prednisona, 5
mg VO 2x/día), o dexametasona, 0,75 mg 12/12h. En pacientes que recibían
flutamida, recomendamos bicalutamida en altas dosis, 150 mg VO/día. En
pacientes que recibieron flutamida y bicalutamida, recomendamos
nilutamida, 150 mg/día.
Nota. La retirada del antiandrógeno periférico vale especialmente para la

flutamida, sobre todo si el paciente estaba usando la medicación por lo menos
12 meses [J Urol 155:620, 1996]. Esta medida también es válida en el caso de
los antiandrógenos periféricos bicalutamida [J Urol 153:1070, 1995] y
nilutamida [J Urol 157:1366, 1997]. El mayor estudio aleatorizado que evaluó
la eficacia de la retirada del antiandrógeno en 132 pacientes reveló respuesta
bioquímica y enfermedad mensurable de solamente 11 y 2%, respectivamente [J
Clin Oncol 22:1025, 2003]. También existen relatos en relación a los estrógenos
[J Urol 153:1944, 1995]. Aproximadamente 20% de los pacientes que mejoran

en la vigencia de flutamida responden con bicalutamida en altas dosis (150 a

200 mg VO/día) [J Urol 159:149, 1998]. En dos series recientes, la
dexametasona, en la dosis de 0,75 mg 12/12 h, produjo reducción del PSA en
aproximadamente 70% de los pacientes y fue asociada a una mejoría
sintomática importante [Cancer 89:2570, 2000; Cancer 76:96, 1995].
Considerar ketoconazol en bajas dosis en pacientes de alto riesgo para
toxicidad. Un estudio preliminar, incluyendo 22 pacientes con enfermedad
refractaria a la hormona, sugiere tasa de respuesta semejante (55%) y menor
toxicidad con el uso de ketoconazol en bajas dosis (200 mg VO 3x/día)
asociado a la hidrocortisona. En este estudio, ninguno de los pacientes que
presentó progresión con ketoconazol en bajas dosis tuvo respuesta con dosis
mayores [J Urol 168:542, 2002; Eur Urol 45:581, 2004]. La nilutamida puede
producir respuesta después de la progresión con flutamida y bicalutamida en
aproximadamente 20 a 30% de los pacientes tratados [J Urol 169:1742, 2003;
BJU Int 96:783, 2005]. Un estudio prospectivo, incluyendo 201 pacientes con
enfermedad andrógeno-independiente, pero sin evidencia de enfermedad clínica
metastásica, reveló que el tiempo promedio para el aparecimiento de metástasis,
a partir de la progresión con análogo LHRH u orquiectomía, fue de 30 meses.
Los factores pronósticos, en análisis multivariada, con capacidad para predecir
evento clínico fueron la velocidad de aumento de PSA y el nivel de PSA > 10
ng/mL [J Clin Oncol 23:2918, 2005]. Esos datos deben ser considerados, en
particular en los pacientes con varias comorbilidades y expectativa de vida
limitada por causas no neoplásicas, en relación al tiempo ideal de iniciarse el
tratamiento hormonal de segunda línea o quimioterapia citotóxica.
Consejo. No administrar medicaciones protectoras gástricas concomitantes al

ketoconazol, porque éste necesita de pH ácido para ser absorvido.
Libanés.
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji...NUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/1016.htm (10 de 10) [16/10/2008 7:29:23]


DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA » Tratamiento de primera línea









Libanés.


DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA » Manejo de los efectos colaterales

Bochornos




Osteoporosis


Disfunción sexual



mejores opciones.


Anemia


79:933, 1997].




específico.
Libanés.


DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA » Tratamiento alternativo SIN
supresión de los niveles de testosterona

testosterona
mg VO/día.

107:624, 1972].

Clin Oncol 22: 2546, 2004].
Libanés.


DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA » Tratamiento de segunda línea










Libanés.

27. Próstata. Enfermedad Metastásica Hormona-Refrataria » REGÍMENES DE

PRIMERA LÍNEA
REGÍMENES DE PRIMERA LÍNEA

Carlos Dzik, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
Recomendación. En pacientes con performance status (PS) bueno (o
deteriorado solamente por dolor óseo), sintomáticos u oligosintomáticos con
enfermedad biológicamente agresiva comprometiendo extensamente órganos
viscerales y/o hueso, considerar como primera línea el tratamiento con
docetaxel, 60 a 75 mg/m2 IV cada 3 semanas, asociado a estramustina, 280
mg VO 3x/día del D1 al D5, prednisona, 5 mg 2x/día continuamente, o
calcitriol, en la dosis de 45 µg, precediendo el docetaxel. Un esquema
alternativo es la combinación de carboplatino, AUC 6 en el D1, asociado al
paclitaxel, 80 a 100 mg/m2 D1, D8 y D15, y la estramustina, 280 mg VO 3x/
día durante 3 días, siempre comenzando en el día anterior a la aplicación de la
quimioterapia, repetidos cada 4 semanas (TEC cambiado). En pacientes
ancianos (> 75 a 80 años) o con bajo PS, considerar docetaxel, 25 mg/m2 en los
D1, D8 y D15, asociado a estramustina, 140 mg VO 2x/día durante 3 días,
iniciando siempre en el día anterior al docetaxel, repetidos cada 4 semanas.
Considerar esquema con mitoxantrona, 10 a 12 mg/m2 IV cada 3 semanas, y
prednisona, 5 mg 2x/día continuamente, en los pacientes que por cualquier
razón no puedan ser tratados con taxanos.
Nota. Recientemente fueron publicados los resultados de dos estudios de fase

III que consagraron el valor de los regímenes basados en taxanos. Ambos
estudios compararon regímenes basados en docetaxel con mitoxantrona y
prednisona, hasta entonces considerados como tratamiento estándar de primera
línea. El primer estudio, conducido por SWOG (99-16), utilizó la asociación
entre docetaxel, 60 mg/m2 (aumentado para 70 mg/m2 en la ausencia de
toxicidad grados 3 ó 4), y estramustina, administrados cada 3 semanas [N Engl
J Med 351:1513, 2004], y el segundo estudio (TAX 327), utilizó la
combinación docetaxel, 75 mg/m2, y prednisona, 5 mg 2x/día, repetidos cada
3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m2 IV semanalmente durante 5 semanas,
cada 6 semanas, y prednisona, 5 mg 2x/día, versus el brazo control de
mitoxantrona y prednisona [N Engl J Med 351:1502, 2004]. El estudio de
SWOG mostró un aumento significativo de la tasa de respuesta de PSA (50
versus 27%), supervivencia libre de progresión (6,3 versus 3,2 meses,
p<0,0001) y supervivencia global (17,5 versus 15,6 meses, p=0,02). El estudio
TAX 327 mostró una tasa de respuesta de PSA del 45% para el brazo del

docetaxel cada 3 semanas, 48% para el brazo del docetaxel semanal y 32%
para el brazo de la mitoxantrona. Aunque la tasa de respuesta entre los brazos
con docetaxel hayan sido virtualmente idénticas, solamente el brazo del
docetaxel cada 3 semanas mostró aumento de supervivencia en comparación
con el brazo de la mitoxantrona (18,9 versus 16,5 meses, p=0,009). En ambos
estudios, las tasas de toxicidad hematológicas y no hematológicas grados 3 y 4
fueron mayores en los brazos de los taxanos. Es importante también enfatizar
que aproximadamente el 20% de los pacientes tenían > 75 años, y el 13% tenía
PS < 70%. Estos resultados se mantienen en seguimientos más prolongados,
con reducción relativa del riesgo de muerte del 8% en seguimiento de 3 años
(p=0,05) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):411s, 2005, abstr 4634]. La controversia
de estos dos estudios es que en el estudio de SWOG la tasa de crossover fue de
aproximadamente el 50%, y en el TAX 327 esa misma tasa fue de solamente
del 20%. Esto puede significar que una gran cantidad de los pacientes que
fueron tratados con mitoxantrona y prednisona no pudo recibir docetaxel en
segunda línea, éste hecho podría ser responsable de la disminución de la
supervivencia global. Dentro de este raciocinio, dejamos en abierto, en el caso
de los pacientes con enfermedad de menor riesgo, la posibilidad de recibir
mitoxantrona y prednisona como primera línea, reservando tratamientos a
base de taxanos para la segunda línea, ya que estos implican mayor toxicidad.
Los casos de mayor riesgo o mayor morbilidad deben ser tratados con taxanos
en primera línea, como se ha sugerido anteriormente. Un estudio reciente
llevado para el ASCO 2005 mostró reducción del PSA >50% en 61% de 57
pacientes ancianos y/o con limitado desempeño físico (PS 2 a 3) tratados con
docetaxel semanalmente, en la dosis de 25 mg/m2, en asociación con dosis baja
de estramustina (2 píldoras por día x 3 días), sugiriendo ser éste un esquema
alternativo satisfactorio para individuos que no podrían tolerar las dosis
completas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):414s, 2005, abstr 4646]. El beneficio
real del papel de la estramustina, en asociación al docetaxel, todavía es incierto
en términos de supervivencia global, pues ninguno de los estudios mencionados
evaluó esta cuestión. La estramustina, cuando es añadida a los inhibidores de
microtúbulos, está asociada al aumento de las tasas de respuesta bioquímica.
Por ejemplo, un estudio de fase III que comparó vinblastina y estramustina
versus vinblastina sola, demostrando aumento de la supervivencia libre de
progresión (3,7 versus 2,2 meses, p<0,0001) y de supervivencia global (12,5
versus 9,4 meses, p=0,05) a favor del brazo que recibió vinblastina/
estramustina [Proc ASCO 21:177a, 2002, abstr 704]. Consideramos la adición
de este agente en pacientes con enfermedad de volumen elevado y/o síntomas
relevantes que no presenten contraindicaciones formales a su uso (historia de
coronariopatía o trombosis venosa profunda/embolia pulmonar reciente).
Estudios de fase II sugieren que esquemas de corta duración basados en
estramustina, por solamente 1 día, están asociados a similar eficacia y menor
toxicidad [Cáncer 94:1457, 2002]. Otra combinación que sugiere ser de la
misma eficacia, y posiblemente mejor que docetaxel y prednisona, es la

combinación de docetaxel y calcitriol. Un estudio aleatorizado, incluyendo 250

pacientes con enfermedad andrógeno-independiente, comparó docetaxel
semanal con o sin calcitriol, teniendo como parámetro primario la respuesta de
PSA y como parámetros secundarios supervivencia global, supervivencia libre
de eventos óseos, respuesta de enfermedad mensurable y toxicidad. A pesar que
la tasa de respuesta de la combinación docetaxel y calcitriol muestra apenas
tendencia para significancia estadística (63 versus 52%, p=0,07), las tasas de
supervivencia mediana fueron superiores con la nueva combinación (23,5
versus 16,4 meses, p=0,03). La toxicidad grados 3 y 4 fue 50% menor en el
grupo de docetaxel y calcitriol, en comparación a docetaxel semanal y
dexametasona (24 versus 36%) sugiriendo un efecto protector del análogo de
la vitamina D [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):382s, 2005, abstr 4516]. Las
limitaciones de este estudio incluyen un número pequeño de pacientes, el hecho
de considerar a la supervivencia global como parámetro secundario y la
administración semanal de docetaxel, que no es el modo de administración
estándar de este agente. Un estudio de fase II aleatorizado con paclitaxel y
estramustina asociados al carboplatino semanal o cada 4 semanas en
pacientes con cáncer de próstata hormona-refratario, demostró respuesta global
semejante en los dos grupos (50 a 61%) [Proc ASCO 23:420, 2004, abstr 4659].
Consejo. En pacientes tratados con quimioterapia, se puede observar una

elevación inicial del PSA en aproximadamente 20% de los respondedores
dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento [Ann Oncol 15:114, 2004,
abstr 427]. Este fenómeno es también observado en el tratamiento de otras
neoplasias, en relación marcadores tumorales como CA15-3, beta-HCG y CEA.
Un estudio retrospectivo con 225 pacientes demostró que el tiempo de
duplicación del PSA se asocia con la supervivencia global en pacientes con
enfermedad hormona-refrataria. La supervivencia mediana de los pacientes con
tiempo de duplicación < 70 versus > 70 días fue de 11 y 19 meses,
respectivamente (p<0,0001) [Prostate ASCO, 2005, abstr 292]. Este parámetro,
confirmado por otros estudios [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):390s, 2005, abstr
4551] puede ser útil en la selección de tratamientos más agresivos, tales como
los taxanos.
Libanés.


SEGUNDA O TERCERA LÍNEA
REGÍMENES DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA

Recomendación. Pacientes que pierden un régimen con taxanos pueden ser
tratados con ciclofosfamida, prednisona y DES o vinca-estramustina y
viceversa (ver regímenes en el final de este capítulo). Cuando el paciente
respondió al uso de taxano anteriormente y la neoplasia avanza nuevamente tras
cierto tiempo, una opción posible sería tratar nuevamente siguiendo el mismo
esquema, siendo válida la tentativa de usar el taxano alternativo con las dosis
sugeridas anteriormente.
Nota. La actividad de esquemas de quimioterapia tras regímenes basados en

taxanos no está bien establecida, pero nuestra experiencia personal muestra que
algunos pacientes se benefician de ese tipo de abordaje. No existe esquema de
elección de segunda línea en pacientes que mejoraron con quimioterapia basada
en docetaxel, y no hay evidencias sólidas de que esa estrategia ofrezca algún
beneficio en la supervivencia global. Como sugerencia, en aquellos pacientes
que mantienen un buen desempeño físico y están en condiciones de recibir
quimioterapia citótoxica, podemos considerar los esquemas que combinan los
alcaloides de la vinca con estramustina. Entre los regímenes basados en
vincas, favorecemos la combinación de vinorelbina y estramustina, que
presentarón una respuesta del 71% [Ann Oncol 13:435, 2002]. En otro estudio
de fase II, el uso de la vinorelbina sola mostró acción de hasta 30% en la
reducción de PSA [Ann Oncol 15:1613, 2004]. La combinación de
ciclofosfamida, 100 mg/día D1 al D20; prednisona, 10 mg/día continuamente;
y DES, 1 mg/día continuamente cada 30 días, fue evaluada en 36 pacientes y
mostró reducción de PSA > 50% en 42% de los casos [Cáncer 98:1603, 2003].
La ciclofosfamida oral sola es un esquema antiguo que, en la era pre-PSA,
producía 20% de respuesta objetiva en pacientes con enfermedad medible y
mejoría de los síntomas en 60% de los casos [Br J Urol 72:625, 1993]. Estos
regímenes basados en ciclofosfamida son de bajo costo y pueden ser bastante
útiles a los pacientes. La suramina, droga no aprobada en los Estados Unidos
para el tratamiento del cáncer de próstata, puede ser considerada en pacientes
seleccionados. Esta recomendación se basa en un estudio multicéntrico de fase
II con 56 pacientes, que registró respuesta (reducción de PSA > 50%) del 37,5%
de los pacientes [Cancer 100:65, 2004]. De los 12 pacientes previamente
tratados con quimioterapia, el 42% obtuvo respuesta de PSA. El efecto colateral

más común fue fatiga (grado 3 en 14,1%). Tres pequeños estudios

retrospectivos evaluaron el papel de la mitoxantrona y de la prednisona como
segunda línea y mostraron una tasa de respuesta que varió del 6% al 14%, con
tiempo libre de progresión de 6 a 8 semanas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):405s,
2005, abstr 4611; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):406s, 2005, abstr 4616; J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):394s, 2005, abstr 4566]. Otros dos estudios interesantes
mostraron que el docetaxel puede ser usado de forma intermitente o aún como
retratamiento en aquellos pacientes que presentaron respuesta inicial al mismo
[J Clin Oncol, 23 (Suppl 16S):406s, 2005, abstr 4613; J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):423s, abstr 4682].
Consejo. La suramina es importada de Alemania con el nombre de Germanin

y tiene costo relativamente bajo.
Libanés.

1. Mama. Tratamiento Adyuvante » TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES
TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES

Recomendación. Recomendamos quimioterapia adyuvante para pacientes con
tumores de tipos mucinoso (o coloide), tubular, cribiforme, adenoido cístico,
medular típico o papilífero, desde que sean > 3 cm o cuando existan ganglios
positivos. Considerar la adyuvancia de acuerdo con la situación de los
receptores. Discutir individualmente quimioterapia para las pacientes con
tumores entre 1 y 3 cm. Administrar adyuvancia sistémica igual para carcinoma
ductal invasivo y carcinoma medular atípico, a pesar que no existan estudios
prospectivos o aleatorizados en estos casos.
Nota.. Aunque raros, algunos tipos histológicos merecen consideración debido

a la diferencia de pronóstico y, consecuentemente, de manejo clínico. Los
carcinomas mucinoso (coloide), tubular, cribriforme infiltrativo, adenoideo
cístico, papilífero invasivo y secretor tienen un pronóstico mejor cuando son
comparados al carcinoma de conducto invasivo, desde que los criterios
histológicos aplicados al diagnóstico sean rígidos y el tamaño inferior a 3,0 cm
[Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductales invasivos con áreas de
padrón histológico especial, aunque de pronóstico mejor que los de las formas
sin especificación, no deben ser clasificados como especiales, pero si como de
tipo mixto [Histopathology 20:479, 1992]. Tumores de tipo especial con hasta
3,0 cm tienen riesgo bajo de recurrencia y de muerte, y menor posibilidad de
comprometimiento ganglionar [Histopathology 20:479, 1992; Histopathology
7:325, 1983; Human Pathol 21:333, 1990; Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol
11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283, 1997; Histopathology 27:219, 1995;
Cancer 94:2119, 2002]. El carcinoma medular típico, sobre todo con
dimensiones de hasta 3 cm, tiene un pronóstico intermedio entre los ductales sin
especificación y los tipos especiales [Histopathology 20:479, 1992]. NCCN no
considera el carcinoma medular típico como una histología más favorable y
recomienda tratamiento como si fuera un carcinoma ductal. Formas de
carcinoma de tipo medular, sin todas las características histológicas que lo
definen, fueron previamente llamadas de carcinoma medular atípico y no
reflejan mejor pronóstico que los ductales, o inclusive, que los lobulares. La
ocurrencia de carcinomas medulares típicos, así como el medular atípico y los
carcinomas ductales de alto grado sin expresión de receptores y HER-2, en
mujeres jóvenes, debe alertar para la posibilidad de mutación en el BRCA1 [J
Natl Cancer Inst 90:1138, 1998; Cancer 40:1365, 1977; Human Pathol 19:1340,
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji/...MANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/106.htm (1 de 2) [16/10/2008 7:29:35]

1988]. El componente neuroendocrino en las neoplasias mamarias no interfiere

en el pronóstico [Histopathology 40:215, 2002]. Para los demás tipos
histológicos, la graduación es más importante que el tipo [Histopathology
27:219, 1995]. En pacientes con carcinoma ductal o lobular in situ se
recomienda adyuvancia con tamoxifeno por 5 años (con base en el estudio
NSABP B-24 [Lancet 353:1993, 1999]). Un análisis de subgrupo conducido por
los investigadores de NSABP sugiere que este beneficio parece estar limitado a
pacientes con RH positivo [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1): S36, 2002,
abstr 30]. Algunos servicios, tales como de Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, entre tanto, continúan recomendando tamoxifeno inclusive en pacientes
con RH negativos.
Consejo. Estos tipos histológicos deben siempre ser confirmados por patólogos
de referencia en el área de cáncer de mama, principalmente cuando existe
necesidad de distinguir entre carcinoma medular y medular atípico.
(Los autores agradecen a la patóloga, Dra. Filomena Carvalho, por la valiosa

colaboración en este tópico "Tipos histológicos especiales".)
Libanés.

27. Próstata. Enfermedad Metastásica Hormona-Refrataria » TRATAMIENTO EN

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

Indicación de radioterapia localizada
Recomendamos radioterapia (RT) cuando la metástasis ósea sea
significativamente sintomática, sobre todo cuando compromete la región de
soporte de peso (columna, cadera, fémur y tibia). Recomendamos RT para la
base del cráneo en pacientes con síndrome vestibular periférico (vértigo) y con
enfermedad ósea [Cancer 101:1639, 2004], cuyo mapeo óseo con SPECT
muestre captación en la región de la base del cráneo (este método es mejor que
el de la tomografía o la RNM para evaluar la compresión de los nervios
cranianos en la base del cráneo) [Proc ASCO 17:338a, 1998, abstr 1304]. Es
imperativo que la radioterapia sea dirigida solamente para los puntos
criticamente relevantes, ya sea por síntomas o por el lugar que coloque al
paciente en riesgo de vida (compresión de canal medular). Ese cuidado se debe
al intento de preservar al máximo la capacidad medular y su recuperación frente
a la acción mielosupresora de los tratamientos quimioterápicos, en particular los
taxanos. Considerar, en casos seleccionados, radioterapia para hemicuerpo, que
puede ser útil como medida de "rescate" en los individuos con dolor óseo
generalizado y que hayan respondido mal a los tratamientos sistémicos [Sem
Surg Oncol 18:75, 2000]. Esa estrategia debe ser usada como último recurso,
pues elimina la reserva medular.
Indicación de radioisótopo
Estudios de fases I y II han mostrado respuesta en hasta 90% de los pacientes
tratados con estroncio-89 [Eur J Cáncer 27:954, 1991]. En un estudio
aleatorizado, el estroncio-89 se mostró superior a la radioterapia externa y a la
radioterapia de hemicuerpo en el retraso de la presentación de nuevos lugares
dolorosos. No hubo, sin embargo, cambio en la tasa de supervivencia
[Radiother Oncol 31:33, 1994]. En Brasil, se utiliza el radioisótopo samario-
153, pues éste presenta respuesta en 70% de los pacientes con metástasis óseas,
con duración de 4 meses [J Clin Oncol 16:1574, 1998]. La diferencia del
estroncio contra el samario es que este último, además de estar disponible en
Brasil, es más barato, aunque su toxicidad medular sea mayor y más
prolongada. Recomendamos usar los radioisótopos solamente después de
progresión con agentes quimioterápicos en pacientes con dolores óseos difusos

y concomitantes o dolores óseos en locales anteriormente irradiados, pues la

reserva medular disminuye con su uso.
Consejo. No disponemos de estroncio-89 en Brasil, y su importación es difícil.

Aquí, utilizamos el samario-153.
Tratamiento de la coagulación intravascular diseminada

Además de reposición apropiada de factores de coagulación, las alternativas
serán dihidrofosfato de DES en altas dosis, 1.200 mg EV 2x/semana [Urology
22:130, 1983], o ketoconazol en altas dosis [J Urol 137:1000, 1987].
Recientemente han sido descritas otras opciones, tales como samario-153 [J
Urol 164:782, 2000] o la quimioterapia con mitoxantrona [J Urol 163:248,
2000]. En el caso del uso de la quimioterapia, aunque no haya relatos
específicos con el uso de taxanos, en la medida que ellos se mostraron más
eficaces en comparación a la mitoxantrona, deben ser favorecidos en el
tratamiento de esta emergencia. Hay también relatos en la literatura de
desencadenamiento de CIVD después del tratamiento con estroncio-89 [Clin
Nucl Med 24:852, 1999].
Histología neuroendocrina y/o pequeñas células

En los casos en que ocurre enfermedad visceral agresiva en forma temprana,
sobre todo en los casos de metástasis cerebral o hepática, y que sean
acompañada de PSA bajo, se debe rever la patología debido a la posibilidad de
un tumor neuroendocrino del tipo pequeñas células de la próstata. En esos
casos, sugerimos utilizar cisplatino y etopósido, para tumor de pequeñas
células puro, sin componente de adenocarcinoma asociado [J Urol 147:935,
1992]. En los casos en que exista carcinoma con diferenciación neuroendocrina,
puede ser considerado tratamiento con cisplatino y etopósido en asociación con
la estramustina. Un estudio de fase con 30 pacientes, conducido en el
Memorial Sloan-Kettering Cáncer Center, obtuvo aproximadamente 50% de
respuesta en ese tipo de paciente [Acta Oncol 41:668, 2002]. Considerar en esos
casos también el esquema TEC, pues contiene drogas activas en tumores
neuroendocrinos y, en general, es mejor tolerado. Debido al hecho de que esos
tumores en general no expresan PSA, otros métodos de monitoramiento de
respuesta, como por ejemplo DHL, pueden ser utilizados.
Libanés.


SITUACIONES ESPECIALES » Indicación de radioterapia localizada

Libanés.


SITUACIONES ESPECIALES » Indicación de radioisótopo

Libanés.


SITUACIONES ESPECIALES » Tratamiento de la coagulación intravascular
diseminada

Nucl Med 24:852, 1999].
Libanés.


SITUACIONES ESPECIALES » Histología neuroendocrina y/o pequeñas células

Libanés.


TRATAMIENTO DEL NBSP
REGÍMENES DE TRATAMIENTO DEL NBSP

Docetaxel y estramustina: docetaxel, 60 a 75 mg/m2 cada 21 días. Se debe

administrar dexametasona en la dosis de 8 mg cada 12 horas durante 3 días,
empezando en el día anterior a la aplicación de la quimioterapia; estramustina,
140 mg, 2 píldoras (280 mg) 3x/día, del D1 al D5. La medicación debe ser
tomada con el estómago vacío, es decir, 30 minutos antes o 60 minutos después
de los alimentos [N Engl J Med 351:1513, 2004].
Mitoxantrona y prednisona: mitoxantrona, 10 a 12 mg/m2 cada 3 semanas y

prednisona, 5 mg 2x/día, continuamente. En pacientes extensamente
irradiados, recomendamos iniciar con mitoxantrona, 10 mg/m2 y priorizamos
el uso de G-CSF profiláctico [N Engl J Med 351:1513, 2004].
Docetaxel y calcitriol: docetaxel, 36 mg/m2 IV, semanalmente, durante 6

semanas, cada 8 semanas; calcitriol, 0,5 mcg/kg, divididos en 3 a 4 tomadas en
el día anterior al docetaxel. La medicación es vendida con el nombre de
Rocaltrol y es preparada en píldoras perladas [J Clin Oncol 21:123, 2003].
Docetaxel y talidomida: docetaxel, 30 mg/m2/semana, durante 3 semanas,

cada 4 semanas y talidomida, 200 mg, al acostarse [J Clin Oncol 23:2113,
2005].
Paclitaxel, estramustina y carboplatino (TEC): paclitaxel, 100 mg/m2 IV, en

60 minutos, semanalmente, durante 4 semanas; estramustina, 10 mg/kg/día,
divididos en 3 tomas del D1 al D5, y carboplatino, AUC 6 IV semana 1,
repetidos cada 4 semanas [J Clin Oncol 19:44, 2001].
Docetaxel, estramustina y carboplatino: docetaxel, 70 mg/m2 IV, en 60

minutos en el D2; estramustina, 280 mg VO 3x/día, del D1 al D5; y
carboplatino, AUC 5 IV en el D2, con G-CSF, 5 mcg/kg/día, durante 10 días,
a partir del D6 o hasta neutrófilos > 5.000/mm3, repetidos cada 21días [Cáncer
98:2592, 2003].
Vinorelbina y estramustina: vinorelbina, 20 mg/m2/semanalmente IV

durante 8 semanas, y estramustina, 280 mg VO 3x/día durante 3 días,
iniciando en el D1. Tras 8 semanas el tratamiento pasa a ser administrado en
semanas alternadas [Ann Oncol 13:435, 2002].
Libanés.

28. Pene » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DE JACKSON, MODIFICADA)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DE JACKSON,

MODIFICADA)
Carlos Dzik y Antonio C. Buzaid
Estadio 1. Tumor superficial bien diferenciado; no existe extensión para el
tejido subcutáneo (supervivencia en 5 años del 95 a 100%). Estadio 2A. El
tumor se infiltra más allá de la capa epidérmica y no llega al cuerpo esponjoso o
cuerpo cavernoso; en este caso el tumor es bien o moderadamente diferenciado
(supervivencia en 5 años del 95%). Estadio 2B. El tumor invade el cuerpo
cavernoso o esponjoso o es poco diferenciado, cualquiera que sea su
profundidad (supervivencia en 5 años del 40 al 90%). Estadio 3. Presencia de
ganglios linfáticos palpables que persisten después de 6 semanas de antibiótico
oral; 30 a 50% de los ganglios linfáticos aumentados son de naturaleza
inflamatoria (supervivencia en 5 años del 30 al 70%). Estadio 4. Adenopatía
inguinal irresecable o presencia de ganglios linfáticos ilíacos o metástasis
distantes (supervivencia a 5 años < 5%).
Libanés.

28. Pene » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación debe incluir tomografía computarizada (TC)
de la pelvis para evaluar la presencia de ganglios linfáticos inguinales y
pélvicos [Urol Clin North Am 19:257, 1992].
Nota. Aunque las metástasis a distancia se presentan en apenas el 5% de los

casos de tumor de pene, se debe solicitar de rutina, rayos X del tórax,
reservando otros exámenes de imagen (por ejemplo, gammagrafía), solamente
para los pacientes sintomáticos [J Urol 146:1279, 1991]. Las evaluaciones
hematológicas y metabólicas generalmente se presentan normales en estos
pacientes. Puede encontrarse anemia y, a veces, hipercalcemia, las cuales
denotan enfermedad avanzada y de mal prognóstico.
Libanés.

28. Pene » CONDUCTA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO DEL TUMOR PRIMARIO
CONDUCTA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO DEL TUMOR

PRIMARIO
Estadios 1 y 2A
Recomendación. Solamente observar.
Nota. No existe indicación de ninguna forma de tratamiento adyuvante en estos

casos.
Estadio 2B
Recomendación. Linfadenectomía inguinal bilateral superficial y profunda. Si
existe compromiso de los ganglios linfáticos inguinales, el siguiente paso será la
linfadenectomía ilíaca ipsolateral.
Nota. No existen estudios o consenso en cuanto a realizar linfadenectomía

inguinal profunda, sobre todo en el Estadio 2B. No hay definición en relación a
realizar la linfadenectomía electiva o si se puede esperar la evolución y
proceder a la linfadenectomía, en el caso de aparecimiento de metástasis
ganglionares. En comparaciones históricas, parece existir beneficio para la
linfadenectomía electiva, con supervivencia en 5 años del 84% [J Urol 136:38,
1986] versus 42% en los casos de linfadenectomía tardía [J Urol 151:1244,
1994]. No existen estudios prospectivos y aleatorizados que respondan esta
cuestión. En los servicios públicos brasileros, existe un fuerte argumento para
tratar precozmente estos individuos, una vez que, frecuentemente, es difícil
acompañarlos de forma ambulatorial debido a la baja adhesión al seguimiento y
al riesgo que solamente regresen con enfermedad inguinal de gran volumen e
intratable. En comparación retrospectiva, aquellos individuos con compromiso
bilateral, diseminación extracapsular, ganglios linfáticos mayores de 2 cm,
compromiso pélvico y más de dos ganglios linfáticos afectados, parecen
beneficiarse con quimioterapia (ver discusión en Estadio 4) [Eur Urol 32:5,
1997].
Estadio 3
Recomendación. Linfadenectomía inguinal superficial y profunda.
Nota. En evaluaciones retrospectivas muy antiguas, el resultado con cirugía

parece ser superior al uso de la radioterapia [Br J Radiol 41:519, 1968]. No

existen estudios prospectivos (y mucho menos aleatorizados), o, inclusive,

series retrospectivas recientes. En pacientes con adenopatía sospechosa, se debe
tratar con antibioticoterapia oral y esperar un período de 4 a 6 semanas antes de
proceder a la linfadenectomía. Este abordaje es preconizado, una vez que, en
hasta el 50% de los casos, la linfadenopatía se debe a linfadenitis por proceso
inflamatorio y no a metástasis [J Urol 135:283, 1986]. Parece ser beneficiosa,
aunque no claramente demostrada, la realización de quimioterapia adyuvante
después de linfadenectomía, a ejemplo de los casos en el Estadio 2B.
Estadio 4
Recomendación. Quimioterapia seguida de radioterapia o cirugía.
Quimioterapia a base de cisplatino es la conducta para este tipo de tumor.
Sugerimos, para pacientes con buen estado funcional, el esquema de cisplatino,
100 mg/m2 IV en 4 horas en el D1, seguido de 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV por
infusión continua del D1 al D4, cada 3 ó 4 semanas. Otra opción es el esquema
con cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D1, bleomicina, 10 UI/m2 IV en los D1 y
en el D8 (interrumpir bleomicina cuando se alcancen dosis acumulativas de 200
UI/m2), y metotrexato, 25 mg/m2 en el D1 y en el D8, cada 21 días. Para
pacientes con bajo status funcional, recomendamos la combinación de
vincristina, 1 mg IV en el D1, bleomicina, 15 mg IM o IV 6 y 12 horas
después de la vincristina y metotrexato, 30 mg VO en el D3, repetidos
semanalmente. En pacientes ancianos y en aquellos con bronquitis crónica, se
debe administrar, solamente, la primera dosis de bleomicina. En este caso, el
metotrexato es aplicado en el D2.
Nota. El carcinoma epidermoide del pene puede ser considerado un tumor

sensible a la quimioterapia y a la radioterapia. La literatura contiene varias
series que tratan estos pacientes con cirugía postquimioterapia, cuando es
posible, o entonces radioterapia para los pacientes que no sean buenos
candidatos quirúrgicos. La cantidad de pacientes es pequeña para que se pueda
recomendar alguna conducta padrón. Preferimos el régimen con cisplatino y 5-
FU, que lleva a la RG del 50 al 80% [J Urol 147:630, 1992], ya que el régimen
con cisplatino, 5-FU y metotrexato, que lleva a la RG del 45 al 65% [J Urol
146:1284, 1991], fue responsable por alta mortalidad en un estudio realizado
por Southwest Oncology Group [J Urol 161:1823, 1999]. El régimen de
vincristina, bleomicina y metotrexato, evaluado en un estudio pequeño, es
recomendado por su buena tolerabilidad [Acta Oncol 27:823, 1988].
Consejo. En los pacientes que reciben quimioterapia, prestar atención a

aquellos que comienzan a perder peso durante el tratamiento. Estos individuos
pueden llegar rápidamente a la caquexia y, por lo tanto, deberán recibir soporte
nutricional precoz o la quimioterapia deberá cambiarse para un esquema menos
agresivo o, inclusive, puede ser interrumpida. La mortalidad de estos
individuos, en consecuencia del tratamiento, es elevada.

Libanés.

28. Pene » CONDUCTA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO DEL TUMOR PRIMARIO »

Estadios 1 y 2A
Estadios 1 y 2A

casos.
Libanés.


Estadio 2B
Estadio 2B

1997].
Libanés.


Estadio 3
Estadio 3

Libanés.


Estadio 4
Estadio 4



Libanés.

29. Leucemias Agudas » CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS LEUCEMIAS

AGUDAS - FAB
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS LEUCEMIAS

AGUDAS - FAB
Celso Massumoto y Ricardo Marques
Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) - L1: predominio de células
pequeñas; L2: predominio de células grandes; L3: población homogénea de
células hiperbasófilas.
Leucemias mieloides agudas (LMA) - M0: LMA inmaduras, sin
diferenciación; M1: LMA con mínima maduración; M2: LMA con
maduración; M3: leucemia promielocítica aguda (M3v = variante
hipergranular); M4: leucemia mielomonocítica aguda (M4Eo = variante
eosinofílica); M5a: leucemia monoblástica aguda sin diferenciación; M5b:
leucemia monoblástica aguda con diferenciación; M6: eritroleucemia; M7:
leucemia megacariocítica.
Inmunofenotipaje - (caracterización inmunológica de células leucémicas con
panel de anticuerpos monoclonales) - células mieloides: CD13, CD14, CD33,
CD41, CD61, glicoforina; células linfoides T: CD3, CD5, CD7; células
linfoides B: CD10, CD19, CD20; células precursoras: HLA-DR, CD34, CD117
y TdT [Br J Haematol 33:451, 1976].
Libanés.

29. Leucemias Agudas » CÓMO DIAGNOSTICAR
CÓMO DIAGNOSTICAR
Recomendación. Obtener hemograma completo con plaquetas, coagulograma
(TP, TTPa, fibrinógeno, PDF o dímero-D), mielograma con inmunofenotipaje y
cariotipo, pruebas de función renal y hepática, determinación de electrolitos,
LDH y, en las LLA, aspiración de líquido cefalorraquídeo y rayos X del tórax.
Nota. La mayoría de las leucemias agudas es diagnosticada fácilmente por la

morfología; el inmunofenotipo tiene la función de confirmar el diagnóstico y
definir el linaje en casos complejos. El próximo paso es asociar una categoría de
pronóstico para orientar el tratamiento y las posibilidades de recidiva. Las
siguientes categorías pueden ser definidas para la LMA, de acuerdo con la
citogenética y el cuadro clínico: favorable - t(8:21), inv(16), t(16;16), +14, t
(15;17); intermedio - cariotipo normal, +8, +11, anormalidad de 12p y otras
anormalidades citogenéticas; desfavorable - edad, mayores de 60 años;
mielodisplasia precediendo la leucemia, leucemia secundaria al uso de
quimioterapia, i(17q), -5/5q-, -7/7q-, inv(3q), anormalidad de 11q, anormalidad
de 17q, del (20q), +13, t(9;22) y cariotipos complejos (> 3 anormalidades) [Intl
J Hematol 72:261, 2000]. El pronóstico desfavorable en los ancianos se debe a
la presencia de mielodisplasia previa y de citogenética más desfavorable [Blood
89:3323, 1997]. Las siguientes categorías pueden ser definidas para la LLA, de
acuerdo con la citogenética: favorable - hiperploidia y diploidia; desfavorable - t
(9;22), t(4;11), -7 y +8.
Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Leucemia mieloide aguda (excepto M3) sin tratamiento previo
Recomendación. Inducción: idarrubicina, 12 a 13 mg/m2, en 100 ml de SF en
30 minutos, en los D1, D2 y D3, y ara-C, 100 a 200 mg/m2, en 500 ml de SF,
infusión continua en 24 horas del D1 al D7; máximo de 2 ciclos. Consolidación:
1 ciclo igual al de la inducción, pero administrar idarrubicina en 2 días y ara-
C en 5 días. Intensificación: 4 ciclos de altas dosis de ara-C, 3 g/m2, en 500 ml
de SF, en 3 horas, cada 12 horas - total de 6 dosis ó 2 ciclos de idarrubicina,
10 mg/m2, en 100 ml de SF, en 30 minutos en los D1, D2 y D3, y ara-C, 1500
mg/m2 en 500 ml de SF, en 3 horas, cada 12 horas - total de 6 dosis, en los D1,
D2 y D3.
Nota. La asociación de etopósido (VP-16) a la antraciclina y a ara-C en las

leucemias con componente monocítico (LMA M4 y M5) aumenta la toxicidad
en la fase de inducción, pero prolonga la duración de la remisión [Semin Oncol
24:57, 1997]. La inducción con daunorrubicina y ara-C resulta en tasas de
remisión del 60 a 70% en los pacientes menores de 60 años. Cuando
utilizamos idarrubicina, las tasas de remisión varían del 88 a 90% [Blood
79:313, 1992]. El uso de transplante alogénico para los pacientes en primera
remisión, con edad inferior a 55 años, no mejora la supervivencia, cuando es
comparado con altas dosis de ara-C o con transplante autólogo,
independientemente del riesgo conferido por la citogenética [N Engl J Med
339:1649, 1998]. Esta ausencia de mejoría en la supervivencia global se debe a
que la mortalidad por el transplante alogénico anula los posibles efectos sobre
una menor recidiva (recidiva de 29% para transplante alogénico versus 61%
para ara-C en altas dosis, y mortalidad en los primeros 100 días de 21% para
transplante alogénico y de 3% para ara-C en dosis altas). Considerar
transplante alogénico como primera línea de tratamiento para consolidación en
pacientes con leucemia secundaria a mielodisplasia que entran en remisión
[Blood 98:2326, 2001].
Leucemia mieloide aguda (excepto M3) recidivada

Recomendación. Gemtuzumab ozogamicina, 9 mg/m2 IV en 2 horas cada 14
días - total de 2 dosis o altas dosis de ara-C, 1,0 g/m2 IV en 3 horas de 12/12 h
x 4 días, con mitoxantrona, 12 mg/m2/día IV x 4 días, o FLAG (fludarabina,

25 a 30 mg/m2/día IV en 2 horas, seguida de ara-C, 2,0 g/m2/día IV en 3 horas

x 5 días con G-CSF, 5 mcg/kg/día en el DO hasta el nivel de neutrófilos >
1.000 por 2 días consecutivos) o MC (mitoxantrona, 5 mg/m2/día IV x 5 días
y ara-C, 0,5 g/m2/día IV 12/12 h x 6 días).
Nota. No hay estudios aleatorizados que comparen estos diversos esquemas.

Preferimos el uso de gemtuzumab ozogamicina para aquellos pacientes con
edad superior a 60 años o con recidiva en un periodo inferior a 6-9 meses. La
tasa de respuesta completa (RC) con persistencia de plaquetas abajo de 100.000,
sin necesidad de transfusión, fue de 30% en 142 pacientes estudiados [J Clin
Oncol 19:3244, 2001; Clin Cancer Res 7:1490, 2001]. El índice de
complicaciones y óbitos asociados al periodo prolongado de leucopenia fue
menor que lo esperado en este grupo de pacientes [Clin Cancer Res 7:1490,
2001]. El gemtuzumab está asociado a alteraciones significativas en las
enzimas hepáticas y a 12% de enfermedad venosa oclusiva en la ausencia de
transplante [Cancer 92:406, 2001]. Las series retrospectivas, que comparan el
índice de respuesta en pacientes con remisión superior a 1 año, favorecen el uso
de quimioterapia con altas dosis de ara-C y mitoxantrona o FLAG [Cancer
92:1059, 2001]. Considerar transplante alogénico para pacientes refractarios a
la inducción, recidiva precoz, edad < 55 años y desempeño adecuado. Buscar
donadores entre hermanos y/o inscribir los pacientes en bancos de datos
nacionales o internacionales.
Consejo. Alrededor del 10% de los pacientes desarollan fiebre con escalofríos
en las primeras 24 a 48 horas después de la infusión de gemtuzumab; debe ser
evaluado el diagnóstico diferencial de infección .
Leucemia mieloide aguda promielocítica (M3) sin tratamiento

previo
Recomendación. Inducción: ácido all-trans-retinoico (ATRA), 45 mg/m2/VO/
día dividido en 2 dosis (25 mg/m2 para pacientes con edad < 15 años), iniciar
en el D1 hasta remisión completa (máximo de 90 días) e idarrubicina, 12 mg/
m2 IV en los D2, D4, D6 y D8. Consolidación: Curso I - idarrubicina, 5 mg/
m2/ IV del D1 al D4; Curso II - mitoxantrona, 10 mg/m2 IV del D1 al D5;
Curso III - idarrubicina, 12 mg/m2 IV en el D1. Observar intervalo de 30 días
entre los ciclos. Reevaluación de cariotipo y de la reorganización PML/RARα
(después del término de la inducción y consolidación). Si es negativo, proseguir
con la mantenimiento. Mantenimiento: 6-mercaptopurina, 90 mg/m2 VO/día,
y metotrexato, 15 mg/m2 IM/semana, continuo, por 2 años. Si los neutrófilos
son < 1.500/mm3, suspender la quimioterapia. ATRA, 45 mg/m2/día VO por
15 días, cada 3 meses (25 mg/m2, si la edad es < 15 años).
Nota. Utilizando el esquema anterior, se espera una tasa de remisión de 89% y

una estimativa de una supervivencia libre de eventos de 79% después de 2 años
[Blood 94: 3015, 1999]. El síndrome de ATRA ocurre en 25% de los pacientes

y puede presentarse de 2 a 21 días después del inicio del tratamiento. Éste

consiste en fiebre, disnea, infiltrados pulmonares, derrame pleural y aumento de
peso. Se asemeja al síndrome de aumento de la permeabilidad capilar que
ocurre con la administración de citoquinas, y resulta de la liberación de
citoquinas vasoactivas, aumento de la expresión de moléculas de adhesión en la
superficie de las células mieloides y de la adquisición de la propiedad de
migración de las células leucémicas sobre el estímulo de la diferenciación.
Tratar con dexametasona, 10 mg IV de 12/12 horas por 3 días.
Leucemia mieloide aguda promielocítica (M3) recidivada o

refractaria
Recomendación. Trióxido de arsénico, 0,15 mg/kg/día IV en 2 horas hasta la
remisión o un máximo de 60 días (tratamiento de alto costo).
Nota. Un estudio multicéntrico mostró remisión del 85% (34 de 40 pacientes

recidivados) con el uso de este esquema [J Clin Oncol 19:3852, 2001]. La
remisión molecular por PCR ocurrió en 90% de los pacientes que entraron en
remisión citológica. La media de tiempo hasta la remisión en la médula ósea fue
de 35 días. Para los pacientes que alcanzan remisión, se recomienda un ciclo de
consolidación con trióxido de arsénico, 0,15 mg/kg/día IV en 2 horas, durante
25 días, iniciándose 3 a 4 semanas después de completarse la inducción. Este
esquema está asociado a signos y síntomas semejantes al síndrome del ácido
retinoico [J Clin Oncol 18:2620, 2000; J Clin Oncol 19:3852, 2001], a
alteraciones electrolíticas graves (principalmente hipopotasemia e hiperglicemia
en 50% de los pacientes) y a alteraciones electrocardiográficas (taquicardia y
prolongamiento del intervalo QT).
Consejo. Pacientes recibiendo trióxido de arsénico deben tener los niveles de

potasio y magnesio monitoreados diariamente, así como el ECG que documente
el intervalo QT. Tratamiento de alto costo.
Evaluación de respuesta al tratamiento
Después del primer ciclo de inducción. Reevaluación medular 14 días después

del término de la quimioterapia de inducción. Si la médula es hipocelular y
existe ausencia de células blásticas, aguardar hasta el 21° día. Reevaluar con
nueva punción. Si la médula muestra remisión con < 5% de células blásticas,
aguardar la recuperación medular (máximo 28 días) e iniciar la consolidación.
Si la médula muestra la presencia de células blásticas > 10%, iniciar
inmediatamente el 2° ciclo de la inducción.
Después del segundo ciclo de inducción. Realizar mielograma el 14° ó 21°
día. Si la médula está en remisión, aguardar hasta el 28° día e iniciar la
consolidación. Si la médula está infiltrada, considerar al paciente como
refractario a este esquema e iniciar un ciclo de quimioterapia de rescate. Iniciar
la intensificación cuando haya recuperación medular (celularidad > 70%) y/o
neutrófilos > 1.500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3. Observar el periodo

mínimo de 28 días de intervalo entre los ciclos de intensificación. Veinticuatro

horas después de los ciclos de intensificación, iniciar G-CSF, 5-10 mcg/kg/día
IV, en 30 minutos, o SC hasta que el recuento de granulocitos sea superior a
5.000/mm3 por 2 días consecutivos.
Profilaxis de la leucemia en el sistema nervioso central
Se debe analizar individualmente la real necesidad de realizar el examen del

líquido cefalorraquídeo en casos de diagnóstico de LMA, como, por ejemplo,
sospecha de infiltración del SNC. Si fuera necesario, prescribir previamente
concentrados de plaquetas por depuración o por aféresis; caso contrario, realizar
el examen del líquido cefalorraquídeo solamente después de la remisión.
Después de la colecta del líquido aplicar por vía intratecal ara-C, 50 a 75 mg, y
dexametasona, 2 mg. Repetir el examen del líquido cefalorraquídeo con ara-C
y dexametasona, 24 a 48 horas antes de la consolidación y de los ciclos de
intensificación.
Tratamiento de la leucemia en el sistema nervioso central
Líquido cefalorraquídeo con quimioterapia (MADIT, ver Leucemia linfoide

aguda), cada 5 días, hasta tres resultados negativos, y después cada 30 días.
Considerar individualmente la indicación de radioterapia de cráneo.
Consejo. Nunca realizar el examen de líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico

en las LMA-M3, debido a la coagulopatía y al riesgo de hemorragia en el SNC.
Pacientes en segunda remisión
Recomendación. Considerar el transplante autólogo de médula ósea con

esquema de condicionamiento con busulfano, 0,8 mg/kg IV cada 6 horas por
16 dosis seguido de 2 dosis diarias de ciclofosfamida, 60 mg/kg IV, iniciándose
24 horas después del término del busulfano. Utilizar, en el caso de estar
disponible, la palifermina en la dosis de 60 mcg/kg IV, por 3 días consecutivos
antes del transplante y por 3 días subsiguientes al transplante para reducir
incidencia de mucositis.
Nota. El transplante autólogo en esta situación ofrece la posibilidad de

supervivencia libre de eventos a los 5 años de 54% [Bone Marrow Transplant
29:297, 2002]. Los pacientes fueron tratados con altas dosis de ara-C/
etopósido, seguidas de transplante de médula ósea. Todos los pacientes estaban
en segunda remisión o con enfermedades más avanzadas. Cuando los pacientes
con buen pronóstico fueron retirados del análisis, la supervivencia cayó para
38%, que es próxima a la del transplante alogénico. En diciembre de 2004, la
FDA aprobó la palifermina recombinante humana (Kepivance®) para
disminuir la incidencia y la duración de las mucositis orales severas. Dos
estudios, uno de fase III, randomizado, placebo-controlado con 212 pacientes
[N Engl J Med 351:10, 2004] y otro de fase II, randomizado, con 169 pacientes
[Proc ASCO 20:7a, 2001, abstr 25], demostraron una reducción de 6 días en la

mucositis grados 3 y 4 y reducción del uso de analgésicos (morfina) en el

grupo que recibió la palifermina en comparación con el grupo control
(p<0,001). La reducción de la incidencia y duración de la mucositis también se
tradujo en la mejoría clínica, verificada por la disminución del dolor en la
orofaringe, disminución de la nutrición parenteral y de los episodios de
neutropenia febril.
Consejo. El busulfano oral, aplicado en altas dosis, está relacionado al

desenvolvimiento de enfermedad venosa oclusiva hepática (20%). Entre tanto,
el busulfano endovenoso se asocia a una menor incidencia (5%). El régimen
produce mucositis severa, y la demora en la recuperación de plaquetas confiere
un pronóstico adverso, frecuentemente asociado a la recidiva de la leucemia en
el post-transplante. Al utilizar el busulfano endovenoso, dejar un periodo de
reposo de 24 horas entre la 16ª dosis y la dosis de la ciclofosfamida.
Pacientes ancianos (mayores de 60 años) con LMA de novo
Recomendación. Gemtuzumabe ozogamicina, 9 mg/m2 IV en 2 horas, en el

D1 y en el D14, seguido de MICE (mitoxantrona, 7 mg/m2 IV en 30 minutos
en el D1, D3 y D5, etopósido, 100 mg/m2 IV en 1 hora, del D1 al D3 y
citarabina, 100 mg/m2 IV continuo del D1 al D7.
Nota. La mortalidad por toxicidad del tratamiento es elevada en este grupo de

pacientes. La aprobación de gemtuzumab ozogamicina (GO) fue basada en
tres estudios de fase II, que incluyeron 142 pacientes, mostrando respuesta
global de 31% [J Clin Oncol 19:3244, 2001; Blood 99:4343, 2002]. El uso de
gentuzumab en primera línea, seguido de MICE, está asociado a una respuesta
global de 54,4%, con 35,1% de respuesta completa. Se está llevando a cabo un
estudio de fase III (AML 17), comparando gemtuzumab seguido de MICE con
MICE aisladamente [Haematologica 89:950, 2004]. El régimen gemtuzumab,
seguido de MICE fue escogido por la European Organization for Research and
Treatment of Cancer y por el Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'
Adulto por inducir remisión completa y ser bien tolerado en pacientes jóvenes.
Pacientes ancianos (mayores de 60 años) en recidiva
Recomendación. Considerar tipifarnib (Zarnestra o R115777), 300 mg VO

por 21 días, cada 28 días.
Nota. Aisladamente, éste medicamento indujo respuestas en 24% de los

pacientes [Blood 101:1692, 2003]. Los efectos colaterales más comunes son
mielosupresión, cansancio y aumento de creatinina.
Leucemia linfoide aguda

Recomendación. Dos esquemas (Cancer and Leukemia Group B y Hyper-
CVAD) son ampliamente utilizados en el tratamiento de la LLA, no existen
estudios aleatorizados comparables. Los resultados son equivalentes.

Esquema del CALGB
Inducción: curso I (4 semanas) - ciclofosfamida, 1.200 mg/m2 IV en el D1,

daunorrubicina, 45 mg/m2 IV del D1 al D3, vincristina, 2 mg IV en el D1,
D8, D15 y D22, prednisona, 60 mg/m2 VO del D1 al D21, L-asparaginasa,
6.000 UI/m2 SC o IM en el D5, D8, D11, D15, D18 y D22. Pacientes mayores
de 60 años - ciclofosfamida, 800 mg/m2 IV en el D1, daunorrubicina, 30 mg/
m2 IV del D1 al D3, prednisona, 60 mg/m2 IV del D1 al D7. Realizar
mielograma en el D29. Si el examen del líquido cefalorraquídeo es positivo,
MADIT (metotrexato, 12 mg, ara-C, 50-75 mg, dexametasona, 2 mg
intratecal) cada 5 días, hasta tres exámenes de líquido cefalorraquídeo
negativos.
Intensificación precoz: curso IIA y IIB (4 semanas) - iniciar con leucocitos >
3.000; líquido cefalorraquídeo con metotrexato, 15 mg IT en el D1,
ciclofosfamida, 1.000 mg/m2 IV en el D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m2/día
VO del D1 al D14, ara-C, 75 mg/m2 SC del D1 al D4 y del D8 al D11,
vincristina, 2 mg IV en el D15 y D22, L-asparaginasa, 6.000 UI/m2 SC o IM
en el D15, D18, D22 y D25.
Profilaxis del SNC y mantenimiento: curso III (12 semanas) - iniciar con
leucocitos > 3.000 y plaquetas > 100.000. Irradiación del SNC, 2.400 cGy del
D1 al D12, y metotrexato, 15 mg intratecal, en el D1, D8, D15, D22 y D29, 6-
mercaptopurina, 60 mg/m2 VO del D1 al D70, metotrexato, 20 mg/m2 IM
del D36, D43, D50, D57 y D64.
Intensificación tardía: Curso IV (8 semanas) - iniciar con leucocitos > 3.000 y
plaquetas > 100.000; doxorrubicina, 30 mg/m2 IV en el D1, D8 y D15,
vincristina, 2 mg IV en el D1, D8 y D15, dexametasona, 10 mg/m2 VO del
D1 al D14, ciclofosfamida 1.000 mg/m2 IV en el D29, 6-tioguanina, 60 mg/
m2 VO del D29 al D42, ara-C, 75 mg/m2 SC del D29 al D32 y del D36 al
D39.
Mantenimiento prolongado: curso V (hasta 24 meses del diagnóstico) -
vincristina, 2 mg IV en el D1 cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m2 VO del
D1 al D5 cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m2 VO del D1 al D28,
metotrexato, 20 mg/m2 VO en el D1, D8, D15 y D22.
Reducción de dosis: suspender L-asparaginasa, si hay alteración hepática,
pancreática o reacción alérgica. Reducir vincristina para 1 mg, si la bilirrubina
fuera > 2 mg/100 mL; doxorrubicina en 25%, si la bilirrubina fuera de 2 a 3
mg/dL; en 50%, si fuera de 3 a 4 mg/dL; y en 75%, si superior a 4 mg/dL;
prednisona en 30%, si hubiera hipertensión o diabetes. Utilizar mesna en la
prevención de la cistitis hemorrágica por la ciclofosfamida (dosaje de 80 a
100% de la dosis de ciclofosfamida, 40% IV inmediatamente antes y 20%
después de 4 y 8 horas).
Hyper-CVAD (M. D. Anderson Cancer Center)
Inducción: cursos 1, 3, 5 y 7 (el intervalo interciclos depende de la

recuperación medular, reiniciar cuando los leucocitos sean > 3.000 y las
plaquetas > 60.000) - ciclofosfamida, 300 mg/m2 IV en 3 horas de 12/12 horas
del D1 al D3 - total de 6 dosis) con mesna 600 mg/m2 IV del D1 al 3,
finalizando 6 horas después de la última dosis de ciclofosfamida; vincristina, 2
mg IV en el D4 y en el D11; doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en infusión continua
en 72 horas, iniciando 12 horas después de la última dosis de ciclofosfamida
(D5); y dexametasona 40 mg VO del D1 al D4 y del D11 al D14. Cursos 2, 4,
6 y 8 - metotrexato, 200 mg/m2 IV en 2 horas y, a seguir, 800 mg/m2 IV en 22
horas en el D1; ácido folínico, 15 mg IV de c/6 horas por 8 dosis, iniciando 24
horas después del término de la infusión de metotrexato (la dosis es aumentada
para 50 mg IV 6/6 horas si el nivel sérico de metotrexato es mayor que 20, 1,0
ó 0,1 μmol/L en los tiempos 0, 24 y 48 horas después del término de la infusión
de metotrexato, respectivamente); ara-C, 3 g/m2 IV en 2 horas de 12/12 horas
en el D2 y en el D3 (total de 4 dosis); metilprednisolona, 50 mg IV de 12/12
horas en los D1 a D3 (total de 6 dosis).
Profilaxis del SNC: metotrexato intratecal, 12 mg en el D2, y ara-C, 100 mg
intratecal en el D8 de cada ciclo. Pacientes con infiltración del SNC - 16
aplicaciones; bajo riesgo - cuatro aplicaciones; riesgo desconocido - ocho
aplicaciones.
Mantenimiento: POMP por 2 años con 6-mercaptopurina, 50 mg/VO 3x/día,
metotrexato, 20 mg/m2 VO semanalmente, vincristina, 2 mg IV
mensualmente, prednisona, 200 mg/día VO por 5 días/mes, juntamente con
vincristina. Reducción de dosis (cursos 4, 6 y 8): En caso de toxicidad grave, la
dosis del metotrexato deberá ser reducida en 25%, cuando los niveles de
creatinina estén entre 1,5 a 2,0 mg/100 ml, y en 50% cuando los niveles sean
mayores. La dosis de ara-C deberá ser reducida para 1 g/m2 en pacientes
mayores de 60 años.
Hyper-CVAD modificado (MDACC)
Inducción: Cursos 1, 4, 6 y 8 -Hyper-CVAD con doxorrubicina, 50 mg/m2

IV en 24 horas y rituximab, 375 mg/m2 IV en el D1 y en el D11 (cursos 1 y 4).
Curso 2: daunorrubicina liposomal, 150 mg/m2 IV en 12 horas en el D1 y en
el D2 con ara-C, 1,5 g/m2 IV infusión continua en 24 horas en el D1 y en el
D2, prednisona, 200 mg VO del D1 al D5 y rituximab, 375 mg/m2 IV en el
D1 y en el D8. Cursos 3, 5, 7 y 9: metotrexato, 200 mg/m2 IV en 2 horas y, a
seguir, 800 mg/m2 IV en 24 horas en el D1; ácido folínico, 15 mg IV de 6/6
horas por 8 dosis, iniciando 24 horas después de la infusión de metotrexato;
ara-C, 3 g/m2 IV en 2 horas de 12/12 horas en los D2 y D3 (total de 4 dosis);
metilprednisolona, 50 mg IV de 12/12 horas del D1 al D3 (total de 6 dosis).
Profilaxis de SNC: Seis inyecciones intratecales para pacientes de bajo riesgo
(LDH < 1400) y ocho inyecciones para alto riesgo, con metotrexato intratecal,
12 mg en el D2, y ara-C, 100 mg intratecal en el D8 de cada ciclo.
Mantenimiento: POMP mensualmente por 30 meses con 6-mercaptopurina,
50 mg VO 3x/día, metotrexato, 20 mg/m2 VO semanalmente, vincristina, 2

mg EV mensualmente, prednisona, 80 mg/m2/día VO por 5 días/mes,

juntamente con vincristina.
Intensificación tardía: meses 6 y 18 - metotrexato, 100 mg IV y
asparaginasa, 20.000 UI IV ambos semanalmente por 4 semanas; meses 7 y
19: Hyper-CVAD y rituximab (ver esquema de inducción).
Nota. El esquema del CALGB mostró una tasa de remisión del 85%, con una
supervivencia del 50% en 3 años y del 42% en 5 años, en 197 pacientes
evaluados [Blood 85: 2025, 1995; Blood 92:1556, 1998]. El Hyper-CVAD
tuvo una tasa de remisión completa del 91%, con una supervivencia del 50% en
3 años, y del 39% en 5 años [J Clin Oncol 18:547, 2000]. La toxicidad global es
la misma entre estos dos esquemas, difiriendo apenas en el tipo. La separación
de los pacientes en grupos de riesgo basados en los factores pronósticos y en la
respuesta a la inducción permite delinear la agresividad del tratamiento (ver
tabla a seguir con los riesgos). La respuesta completa ocurrió en el 85% de los
pacientes con riesgo patrón, y la supervivencia a largo plazo es del 60%; los
pacientes con riesgo intermedio tienen una supervivencia a largo plazo del 25%,
y los pacientes con alto riesgo tienen una probabilidad mínima de supervivencia
a largo plazo [Leukemia 11(Suppl l4):S24, 1997; Blood 91:3995, 1998]. Por lo
tanto, considerar el transplante alogénico para los pacientes con edad < 55 años
y riesgo alto o intermedio. En un estudio reciente del MDACC, se incluyó
rituximab, 375mg/m2 en el D1 y en el D11 de los ciclos 1 y 3, en el D1 y en el
D8 de los ciclos 2 y 4 del esquema Hyper-CVAD. Un estudio del MDACC
presentado en el ASH 2003 mostró que la introducción de daunorrubicina
liposomal y rituximab, y más tardíamente de la asparaginasa en pacientes con
LLA CD20+ (en el Burkitt o linfoma linfoblástico), resultó en aumento de la
supervivencia en comparación a los datos históricos con Hyper-CVAD
convencional. La supervivencia libre de enfermedad en 2 años fue de 58%
[Blood 102:880a, 2003, abstr 3274].
Descripción del Riesgo
Riesgo patrón
Fenotipo LLAT - blastos variable, edad < 35 años, cito N o t(10;14), TRC < 4
semanas
Fenotipo linaje B - blastos < 30.000/mm3, edad < 35 años, cito Ph -, TRC < 4
semanas
Riesgo intermedio
LLA T - blastos variable, edad 35 a 55, cito normal, TRC < 4 semanas
LLA B - blastos 30 - 100.000, edad < 35 años, cito t(8;4), TRC < 4 semanas
Linaje B - 30 - 100.000, edad 35 a 55, cito aneuploide y Ph -, TRC < 4 semanas
Riesgo alto
Cualquier LLA B - blastos > 100.000, edad NA, cito NA, TRC NA

LLA B/T - blastos NA, edad > 60 años, cito NA, TRC NA
Cualquier LLA B - blastos NA, edad NA, cito Ph+, TRC NA
LLA B/T - blastos NA, edad NA, cito NA, TRC > 4 semanas
Abreviaciones: TRC, tiempo para respuesta completa; Ph, presencia de

cromosoma Philadelphia; NA, no aplicable
Consejo. Para el tratamiento de las leucemias agudas, providenciar acceso

venoso central. Cuidados previos a la quimioterapia: hidratación (3 litros/m2/
día), alcalinización (NaHCO3, 50 mEq/l para mantener pH urinario > 7) y
corrección de los disturbios metabólicos. Administrar alopurinol, 300 mg/m2
VO/día hasta obtener leucocitos < 10.000/mm3, para el control del ácido úrico y
de los riesgos renales asociados. Los pacientes con hiperleucocitosis (leucocitos
> 100.000/mm3) pueden desarrollar síndrome de lisis tumoral (debido a la
rápida proliferación celular, principalmente en las LLA - L3, con expresión de
inmunoglobulinas en la superficie y en el linfoma de Burkitt) que ocurre
espontáneamente o asociada a la citorreducción inducida por la quimioterapia.
En estos casos, iniciar hidroxiurea, 3 g/m2 VO por 72 horas o hasta obtener
leucocitos < 70.000/mm3, o ara-C, 100 mg/m2 IV por día o hasta obtener
leucocitos < 70.000/mm3. Tratamiento de la leucoestasis - 300 rads dosis única
para el SNC, leucoaféresis o exsanguíneotransfusión. Soporte en el tratamiento
de transfusión - utilizar filtro de leucocitos en las transfusiones. Mantener
hemoglobina superior a 9,0 g/dL, por medio de la transfusión de concentrado de
eritrocitos. Concentrados de plaquetas - cuando el paciente presente un número
de plaquetas < 20.000/mm3 y/o lesiones hemorrágicas difusas y/o hemorragias
y/o cefalea y/o fiebre. Para procedimientos invasivos (examen del líquido
cefalorraquídeo, biopsia ósea, etc.), mantener el recuento de plaquetas > 50.000/
mm3. En pacientes adultos, 1 U/10 kg/depuración o por aféresis. Pre-
medicación - transfusión de plaquetas. Adultos - hidrocortisona, 50 a 100 mg
IV y/o difenhidramina, 25 a 50 mg IV. Los filtros para leucocitos (remoción
del 99% de los leucocitos) tienen la finalidad de disminuir las reacciones
transfusionales benignas, de prevenir la infección por el CMV y de disminuir la
aloinmunización HLA. Deben ser considerados, principalmente en los pacientes
que van a recibir transfusiones por periodos largos. La irradiación de sangre y
de derivados (irradiación gama - 25 Gy) tiene la finalidad de disminuir o
inactivar los linfocitos T, evitando la reacción injerto versus hospedero asociada
a transfusiones. Profilaxis y tratamiento de infecciones - fiebre de origen
indeterminada en pacientes neutropénicos (granulocitos < 500/mm3 en una
medida, ó 37,8 C en dos medidas no relacionadas con la infusión de productos
sanguíneos). Solicitar dos pares de hemocultivos (una de la vena periférica y
otra del catéter), urocultivo, cultivo de secreciones y rayos X del tórax. Iniciar
ceftazidima o cefepima, 2 g IV c/8 horas, y amicacina, 500 mg IV de c/12
horas. Si la fiebre persiste después de 72 horas, iniciar vancomicina, 500 mg IV

c/6 horas. Si la fiebre persiste, iniciar anfotericina B, 0,1 mg/kg IV/día. En

pacientes con alteraciones de la función renal, utilizar anfotericina liposomal,
3 a 6 mg/kg IV por día. Para fiebre con foco infeccioso identificado o bacteria
aislada, usar el antibiótico específico. Foco abdominal - incluir metronidazol,
500 mg IV c/6 horas. En caso de sospecha de infección de catéter, administrar
vancomicina. Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii - SMZ/TMP,
750 mg/m2 VO/día de sulfa dividida en dos dosis. Profilaxis antifúngica -
fluconazol, 200 a 400 mg IV/día. Factores de crecimiento - G-CSF, 5 a 10 mcg/
kg/día SC o IV en 30 minutos. En LMA - después de la remisión clínica
completa, en la fase de intensificación; y en la LLA después de la remisión o
interciclos del Hyper-CVAD.
Leucemia linfoide aguda con positividad para Ph/Bcr-Abl
Recomendación. Imatinib, 600 mg/día VO del D1 al D14, asociado al

esquema Hyper-CVAD por 8 ciclos.
Nota. En un estudio de fase II en pacientes refractarios o en recidiva, el uso

aislado de imatinib llevó a la remisión completa del 29% de los pacientes y a
una expectativa de supervivencia global en 6 meses del 40% [Blood 100:1965,
2002]. La toxicidad de la asociación de imatinib al régimen Hyper-CVAD fue
la misma de la de Hyper-CVAD empleado aisladamente.
Consejo. El régimen combinado produce leucopenia y plaquetopenia severas

(grado 4) en 27 y 41% de los casos, respectivamente. Utilizar G-CSF, 5-10 mcg/
kg/día, como rutina, después de los ciclos pares de Hyper-CVAD.
Libanés.

11. Páncreas Exocrino
11. Páncreas Exocrino

Everardo D. Saad, Frederico Costa y Paulo M. Hoff
Actualizado el 14/12/05, después de ASCO 2005 y ECCO 2005.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)
TX: el tumor primario no puede evaluarse; T0: sin evidencia de lesión primaria;
Tis: carcinoma in situ; T1: tumor limitado al páncreas y < 2 cm; T2: tumor
limitado al páncreas y > 2 cm; T3: el tumor se extiende más allá del páncreas,
pero no invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior; T4: el
tumor invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior; NX: los
ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse; N0: sin metástasis en
ganglios linfáticos regionales; N1: metástasis en ganglio linfático(s) regional
(es); MX: la metástasis a distancia no puede evaluarse; M0: sin metástasis a
distancia; M1: con metástasis a distancia.
Clasificación por estadios, simplificado: 0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB:

T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0; III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1
Nota. Clínicamente el tumor del páncreas es clasificado en lesión "resecable" e

"irresecable", ya que la resecabilidad es la condición de mayor relevancia
pronóstica, en relación a la supervivencia global (hasta 20% en 5 años versus <
1% en 5 años, respectivamente). Actualmente está disponible un programa,
desarrollado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, para predecir la
supervivencia de pacientes con cáncer del páncreas en 1, 2 y 3 años (http://www.
mskcc.org/) [Ann Susg 240:293, 2004]. En general, pacientes con ganglios
linfáticos positivos son incurables y, por lo tanto, considerados inoperables [Am

J Surg 187:736, 2004]. Las lesiones se presentan, en la mayoría de los casos, en
la cabeza del páncreas. Las lesiones en el cuerpo o en la cola se presentan, la
mayoría de las veces, en fases más avanzadas y son comúnmente irresecables.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación mínima consiste en examen físico completo,
rayos X de tórax y tomografías computarizadas (TC) del abdomen y pelvis. Por
otro lado, la evaluación por laboratorial (incluyendo CA 19-9 y CEA),
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji/...0MANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/11.htm (1 de 7) [16/10/2008 7:29:56]

complementa la investigación. En los pacientes con lesión localizada, exámenes

como ecografía (ECO) endoscópica, resonancia magnética y PET scan tienen
por finalidad identificar a los pacientes no susceptibles de resección
potencialmente curativa. La laparoscopía convencional o con ECO
intraoperatoria y la citología oncológica del lavado peritoneal están siendo
realizadas con menor frecuencia.
Nota. LA TC de abdomen, con protocolo para páncreas (trifásica y con cortes

finos), tiene eficacia superior al 80% en la prueba de resecabilidad, definida
como ausencia de lesiones extrapancreáticas, viabilidad de la confluencia entre
la vena mesentérica superior y la vena porta y la ausencia de extensión del
tumor al tronco celíaco o a la arteria mesentérica superior [Am J Surg 167:104,
1994]. Una serie reciente sugiere que el uso de TC helicoidal asociada a la
ecografía endoscópica tiene una precisión del 83% en la previsión de
resecabilidad, y del 65% en la previsión del compromiso ganglionar [Am J
Gastroenterol 99:492, 2004]. El papel del PET scan en el algoritmo diagnóstico
del cáncer de páncreas todavía no está definido [Pancreas 20:109, 2000; World
J Surg 25:1134, 2001; Ann Surg Oncol 9:799, 2002]. La confirmación
patológica de adenocarcinoma es importante, principalmente en los pacientes
clínicamente irresecables. Aunque cerca del 90% de los tumores del páncreas
son adenocarcinomas (ductales o variantes), existen pacientes con otros tipos
histológicos, como el tumor de islotes pancreáticos, tumores carcinoides (< 10%
de los casos) [ver Tumores Neuroendocrinos] o, más raramente, neoplasias
papilíferas mucinosas del páncreas, cuyo pronóstico es significativamente
mejor, con supervivencia en 5 años, del 43 al 77% [Ann Surg 239:788, 2004;
Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432, 1990]. Sugerimos biopsia tipo
sacabocado guiada por TC o ECO (percutánea o endoscópica). En los pacientes
con enfermedad clínicamente resecable y que no serán sometidos a tratamiento
neoadyuvante, se puede proceder directamente con cirugía, sin confirmación
patológica prequirúrgica. El CA 19-9 está elevado en cerca del 90% de los
pacientes con cáncer de páncreas [Cancer 57:779, 1986].
TRATAMIENTO
Enfermedad clínicamente resecable (T1-3N0-1M0)
Recomendación. Para tumores en la cabeza del páncreas, el procedimiento
quirúrgico de elección es la duodenopancreatectomía (Whipple), que debe ser
realizada por cirujanos con experiencia y habilidad en resección de tumores
pancreáticos. Maniobras quirúrgicas que garanticen el mejor drenaje de las vías
biliares y vaciamiento gástrico deben ser considerados en casos seleccionados.
En los pacientes sometidos a resección completa, recomendamos considerar
quimioterapia sistémica adyuvante con gemcitabina (1.000 mg/m2 en 100
minutos en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas) por 6 meses. Discutir, en casos
seleccionados, el tratamiento adyuvante con radioterapia (RT), 4.500 cGy + 540
cGy en boost, asociada al 5-FU, 500 mg/m2/día IV en bolus por 3 días

consecutivos, al inicio y al final de la RT; o RT, 4.500 cGy + 540 cGy en boost,
con 5-FU, 375 mg/m2/día por 5 días consecutivos en la semana 1 y en la
semana 5 de RT. Preconizamos en el HSL el uso de la capecitabina, 1.600 mg/
m2/día en 2 tomadas, de lunes a viernes durante la RT, en lugar del 5-FU.
Nota. La resección quirúrgica es, aún, el único tratamiento patrón curativo, con
supervivencia en 3 y 5 años de apenas el 15 y el 8%, respectivamente [Arch
Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004]. En centros de referencia, la
duodenopancreatectomía está asociada al 4% de mortalidad y cerca del 45% de
complicaciones [Arch Surg 139:718, 2004]. La mortalidad quirúrgica es
inversamente proporcional al número de procedimientos anuales realizados en
la institución en que el paciente es operado [Ann Surg Oncol 9:847, 2002]. El
tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas todavía permanece en
controversia. Un pequeño estudio aleatorizado (GITSG), con apenas 43
pacientes, sugirió que la RT combinada al 5-FU resultó en aumento del control
local y de la supervivencia global en los pacientes sometidos a resección
completa, principalmente en los tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985;
Cancer 59:2006, 1987]. Entretanto, un estudio aleatorizado por la European
Organization for Research and Treatment of Cancer, con 114 pacientes, mostró
un aumento no significativo de la supervivencia (p=0,099) [Ann Surg 230:776,
1999], y el análisis del estudio European Study Group for Pancreatic Cancer
(ESPAC-1), con 541 pacientes, sugirió una reducción de la supervivencia de los
pacientes que recibieron RT, ocasionando la interrupción de los brazos del
estudio que contenían RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Recientemente, un
estudio alemán mostró aumento de la supervivencia libre de enfermedad (media
de 14,2 versus 7,4 meses, p > 0,001) en 346 pacientes aleatorizados para
gemcitabina u observación después de resecciones R0 (83%) o R1 (17%) [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):311s, 2005, últimos reportes, abstr 4013]. El análisis
de la supervivencia del estudio alemán y los resultados del ESPAC-3, que
compara 5-FU/leucovorín versus gemcitabina (sin radioterapia), deberán
establecer el papel definitivo de la quimioterapia adyuvante. Actualmente
muchos servicios no aplican el tratamiento adyuvante de rutina. El uso de
radioterapia con intensidad de haz modulada (IMRT) combinada a la
capecitabina, 1.600 mg/m2/día, de lunes a viernes, durante la RT, también
parece ser efectivo y menos tóxico (7% de toxicidad G3/4) [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 59:454, 2004]. Los regímenes con gemcitabina combinada a la
radioterapia son muy tóxicos; por eso, la reducción de las dosis de
gemcitabina, necesaria para su administración con la RT, pueden, al menos
teóricamente, comprometer el efecto sistémico de esta droga. Otra opción,
adoptada por algunos grupos, es el tratamiento neoadyuvante (prequirúrgico) de
los pacientes con enfermedad clínicamente resecable, siempre que exista
confirmación anatomopatológica y visualización del tumor por TC [J Clin
Oncol 16:3843, 1998; Surg Clin North Am 81:709, 2001]. En estos casos, el
esquema utilizado es semejante al usado en el tratamiento adyuvante. El grupo

de M. D. Anderson Cancer Center propone el uso de esquemas más cortos de

RT (3.000 cGy en 2 semanas) en la neoadyuvancia, con menor toxicidad y,
aparentemente, con igual eficacia [J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol
8:123, 2001]. No existen estudios aleatorizados comparando los tratamientos
neoadyuvante y adyuvante. Un estudio retrospectivo sugirió la ventaja del
tratamiento neoadyuvante en relación a la tasa de ganglios linfáticos
comprometidos ( el 28 versus el 87%), sin diferencias significativas, en
términos de márgenes quirúrgicas positivos o mortalidad [Am Surg 64:686,
1998]. En los pacientes tratados de forma neoadyuvante, la colocación de stents
biliares es benéfica y Segura [J Clin Oncol 18:860, 2000]. El papel de la RT
intraoperatoria es incierto, siendo la modalidad practicada rutinariamente por
algunos centros que disponen del equipamiento [J Clin Oncol 16:3843, 1998].
Consejo. Después de la cirugía, el suplemento de enzimas pancreáticas puede

auxiliar en la reducción de síntomas gastrointestinales y en el mantenimiento
del estado nutricional del paciente. Inicie con panzitrat 1 comprimido VO en el
desayuno, 2 en el almuerzo y 2 en la cena, y aumente la dosis según la
necesidad. La obstrucción biliar aumenta el CA 19-9, cuya medida fidedigna
debe ser hecha después de la descompresión [Gut 35:707, 1994]. En los centros
con servicio de RT sin experiencia en el tratamiento de neoplasia del páncreas,
el tratamiento combinado no debe ser indicado en virtud de su potencial efecto
perjudicial.
Enfermedad clínicamente irresecable (T3-4N0-1M0)

Recomendación. La RT combinada a la quimioterapia debe ser considerada en
los pacientes con enfermedad restricta al páncreas (enfermedad localmente
irresecable). Considerar también tratamiento sistémico exclusivo con
gemcitabina o sus combinaciones (ver Estadio IV).
Nota. Un pequeño estudio aleatorizado conducido por el GITSG, sugiere que la

RT combinada con la quimioterapia ofrece un aumento de supervivencia, en
comparación con RT exclusiva, en los pacientes con tumores irresecables
[Cancer 48:1705, 1981]. Este estudio fue realizado en la era pre-gemcitabina y
nunca fue confirmado por otros investigadores. Aunque exista un mejor control
local y analgésico, no existe un estudio definitivo que sugiera mayor beneficio
con el tratamiento radioterápico combinado o apenas quimioterapia sistémica en
pacientes con enfermedad localmente irresecable [Int J Radiat Oncol Biol Phys
45:291, 1999]. El tratamiento utilizado es semejante al utilizado en la
adyuvancia (ver Enfermedad clínicamente resecable). Varios grupos están
evaluando el tratamiento neoadyuvante con quimioterapia, seguida de RT y
quimioterapia combinadas, pero este manejo permanece experimental [Proc
ASCO 22:303, 2003, abstr 1216; Proc ASCO 22:347, 2003, abstr 1393].
Estadio IV
Recomendación. El tratamiento es esencialmente paliativo, siendo fundamental

el control del dolor y de otros síntomas. Para pacientes con buena condición
clínica, recomendamos gemcitabina, 1.000 mg/m2 en el D1, D8 y D15, y
capecitabina, 1.660 mg/m2/día VO, en dos tomadas, por 21 días, ambos cada 4
semanas, o gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos en el D1 y
oxaliplatino, 100 mg/m2 IV en 2 horas en el D2 cada 2 semanas (esquema
GEMOX). Otra opción, en los pacientes con disponibilidad para adquirir
erlotinib, es gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos, semanalmente, por
3 semanas, cada 4 semanas con erlotinib, 100 mg VO/día continuamente. En
los otros casos en que se considera quimioterapia, recomendamos gemcitabina,
1.000 mg/m2 IV en 100 minutos en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas. Los
procedimientos quirúrgicos y prótesis endoscópicas pueden paliar los síntomas
en pacientes con ictericia obstructiva u obstrucción gástrica tumoral. La
resección de la metástasis no ofrece beneficio al paciente. El uso de la RT
combinada con la quimioterapia debe ser reservado a casos seleccionados, que
necesiten mejor control local (ver Enfermedad clínicamente irresecable).
Nota. El uso de gemcitabina está asociado a una respuesta objetiva de apenas 6

al 16%, sin embargo, el beneficio clínico ocurre en el 24% de los pacientes, con
una duración media de respuesta cercana a 18 semanas y supervivencia en 12
meses del 18%; estos resultados, incluyendo la supervivencia global, fueron
superiores a los obtenidos con la utilización de 5-FU en un estudio de fase III [J
Clin Oncol 15:2403, 1997]. La actividad de la gemcitabina es maximizada por
la infusión de 10 mg/m2/minuto [J Clin Oncol 21:3402, 2003]. En el encuentro
de la ECCO en 2005, investigadores británicos presentaron los resultados de un
estudio con 533 pacientes con enfermedad avanzada, aleatorizado para
tratamiento con gemcitabina sola (1.000 mg/m2/semana por 7 semanas
consecutivas, cada 8 semanas) o combinada a la capecitabina (gemcitabina,
1.000 mg/m2 en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas, y capecitabina, 1.660 mg/
m2/día VO, en dos tomadas, por 21 días, cada 4 semanas). Los pacientes en el
grupo combinado tuvieron tasas significativamente mayores de respuesta (14
versus 7%), supervivencia global media (7,4 versus 6 meses) y supervivencia
después de 1 año (26 versus 19%), con apenas un discreto aumento de la
toxicidad grados 3 o 4. La reducción relativa del riesgo de muerte fue del 23%
en el análisis multivariado [Eur J Cancer (Suppl) 3:4, 2005, abstr PS11].
Recientemente, investigadores europeos relataron los resultados preliminares de
319 pacientes tratados con gemcitabina sola (1.000 mg/m2 en el D1 y en el D8,
cada 3 semanas) o combinada a capecitabina (1.300 mg/m2/día VO, en dos
tomadas, por 14 días cada 3 semanas) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):310s, 2005,
últimos reportes, abstr 4010]. En este estudio, los resultados fueron semejantes
en los dos grupos, pero un análisis de subgrupo en pacientes con buen
performance status (KPS 90 o 100) reveló aumento de la supervivencia media
(10,1 versus 7,5 meses) para la combinación (p=0,024), reforzando su
indicación en casos seleccionados. La combinación de gemcitabina, 1.000 mg/
m2 IV en 100 minutos en el D1 y oxaliplatino, 100 mg/m2 IV en 2 horas en el

D2 cada 2 semanas, comparada a gemcitabina sola, fue evaluada en un estudio

de fase III con 326 pacientes. Este estudio demostró un aumento en la respuesta
objetiva (26,8 versus 17,3%, p=0,04), supervivencia libre de progresión (5,8
versus 3,7 meses, p=0,04) y beneficio clínico (38,2 versus 26,9%, p=0,03)
favorable a la combinación, sin demostrar beneficio en términos de
supervivencia global [J Clin Oncol 23:3509, 2005]. Un estudio alemán con
apenas 195 pacientes, que comparó gemcitabina versus la combinación de
gemcitabina con cisplatino, demostró aumento de la supervivencia media (6
versus 8,3 meses) para la combinación (p=0,046), pero necesita ser confirmado
en estudios con mayor número de pacientes [Proc ASCO 22:250, 2003, abstr
1003]. El National Cancer Institute canadiense presentó recientemente el
resultado de un estudio de fase III incluyendo 569 pacientes con
adenocarcinoma avanzado del páncreas, comparando gemcitabina, 1.000 mg/
m2 IV semanal (por 3 semanas cada 4 semanas), combinada con erlotinib, 100
mg VO/día, o con placebo. El brazo de gemcitabina y erlotinib demostró
superioridad en términos de supervivencia global (media de 6,37 versus 5,91
meses; hazard ratio de 0,81, p=0,025) y supervivencia libre de progresión
(media de 3,75 versus 3,56 meses; hazard ratio de 0,76, p=0,003) [J Clin Oncol
23 (Suppl 16S):1s, 2005, abstr 1]. La tasa de respuesta fue del 8,6% para los
pacientes tratados con gemcitabina y erlotinib, versus el 8,0% para los
pacientes tratados con gemcitabina aislada. Después de 1 año, hubo 7% más
pacientes vivos en el grupo tratado con gemcitabina y erlotinib. A pesar de la
ausencia de estudios, en los pacientes con acceso al erlotinib, la combinación
de GEMOX con erlotinib puede ser considerada el tratamiento de primera
línea. Algunos estudios de fase II demostraron actividad en los pacientes que
progresan después del tratamiento con gemcitabina. Consideramos razonable el
tratamiento de rescate con oxaliplatino, 85 mg/m2 IV en 2 horas en el D1,
seguida de leucovorín, 200 mg/m2 IV en 2 horas en el D1 y en el D2, seguido
de 5-FU, 400 mg/m2 IV en bolus en el D1 y en el D2, seguido por 5-FU, 600
mg/m2 IV infusional durante 22h, por 2 días consecutivos (D1 y D2), cada 2
semanas (esquema FOLFOX4) [Proc ASCO 19:262a, 2000, abstr 1018; J Clin
Oncol 18:2938, 2000]; irinotecán, 350 mg/m2 IV en 90 minutos, cada 3
semanas [Ann Oncol 6:129, 1995]; o capecitabina, 2.000 a 2.500 mg/m2/día
VO, en dos tomadas, por 14 días, cada 3 semanas [J Clin Oncol 20:160, 2002].
En un pequeño estudio randomizado reciente, el tratamiento de segunda línea
estuvo asociado al aumento de la sobrevida, en comparación al uso exclsuivo de
cuidados de soporte [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):315s, 2005, abstr 4031].
Consejo. El tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV es

esencialmente paliativo. Se debe intentar el control del dolor con el uso de
opioides. La alcoholización percutánea del plexo celíaco también puede
promover control del dolor por algunos meses [Cancer 78 (suppl 3):605, 1996].
La atención debe estar redoblada a los aspectos nutricionales, con evaluación de
la ingestión calórica diaria y de los síntomas que apunten a un mal vaciamiento

gástrico, presencia de esteatorrea o sangrado digestivo alto por infiltración

tumoral. Los pacientes anteriormente tratados con radioterapia y que
subsecuentemente reciben quimioterapia con gemcitabina pueden presentar
inflamación residual del tipo radiation-recall (fenómeno de memoria
postradioterapia), principalmente en órganos internos [Cancer 100:1793, 2004].
SEGUIMIENTO
Recomendación. Examen físico, exámenes de laboratorio (incluyendo CA 19-9
en los pacientes con elevación del marcador) y rayos X de tórax cada 6 a 8
semanas.
Nota. La disminución de los niveles de CA 19-9 (> 20 o > 50%), después de la

quimioterapia basada en gemcitabina, se correlaciona con el aumento de
supervivencia [Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35,
2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002].
Consejo. En pacientes tratados con gemcitabina y que presentan disnea de

etiología indeterminada, con o sin fiebre, pensar siempre en neumonía por
medicamentosa. Una TC de tórax de cortes finos es el mejor examen para el
diagnóstico.
Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN

(AJCC)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC)

Antonio C. Buzaid, Ricardo Marques y Ingrid A. Mayer
Ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante.
Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO » Leucemia mieloide aguda (excepto M3)

sin tratamiento previo

D2 y D3.

[Blood 98:2326, 2001].

Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO » Leucemia mieloide aguda (excepto M3)

recidivada



Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO » Leucemia mieloide aguda

promielocítica (M3) sin tratamiento previo

previo

Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO » Leucemia mieloide aguda

promielocítica (M3) recidivada o refractaria

refractaria






intensificación.





neutropenia febril.






Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. TC de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y
FA.
Nota. Las pacientes con diez o más ganglios positivos deben ser estadificadas
con TC de tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea, pues la enfermedad
metastásica puede ser detectada por estos métodos de imágenes en
aproximadamente el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Un estudio
alemán con 1.076 pacientes, con cáncer de mama, operable y asintomático,
evaluó el papel de la radiografía de tórax, la ecografía de abdomen y la
gammagrafía ósea en la estadificación preoperatoria. Las metástasis fueron
excluidas en el 85% de los casos y, como esperado, el análisis multivariado
mostró correlación entre la presencia de metástasis a distancia, el número de
ganglios positivos (> 3, p=0,065; > 10, p=0,002) y el tamaño del tumor (> 5 cm,
p=0,08). Los autores concluyeron que la relación costo-beneficio no justifica
tales exámenes en la estadificación de pacientes con tumores < 5 cm y < tres
ganglios [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas las pacientes deben
tener la determinación de los receptores hormonales (estrógeno y progesterona)
y HER-2 por inmunohistoquímica, antes de iniciar el tratamiento. Marcadores
tumorales (p. ej., CA 15-3 y CEA) pueden ser útiles para diagnosticar la
recidiva y para monitorear la respuesta al tratamiento. El uso del marcaje con
FDG-PET en la evaluación del compromiso axilar o de los ganglios de la
cadena mamaria interna es polémico. Las series europeas muestran que la
sensibilidad del PET para detectar metástasis axilares ocultas es baja en tumores
operables (próximo del 25%, cuando se confirma histológicamente con el
ganglio centinela y disección axilar), su positividad depende mucho de la carga
tumoral axilar y de la avidez del tumor primario [Ann Surg 236:619, 2002; Nucl
Med Commun 23:613, 2002; Clin Breast Cancer 3:73, 2002]. El PET también
no parece ser fidedigno para identificar enfermedad residual en el tumor
primario y ganglios axilares en pacientes con buena respuesta clínica a
quimioterapia neoadyuvante [Eur J Cancer 38:375, 2002]. Por otro lado, dos
series norteamericanas demostraron sensibilidad, especificidad y precisión en
aproximadamente el 90%, 88% y 89%, respectivamente, para detección de
metástasis ganglionares, siendo la precisión mayor en los tumores > 2 cm [J
Natl Cancer Inst 93:630, 2001; J Clin Oncol 19:3516, 2001].

Libanés.

29. Leucemias Agudas » TRATAMIENTO » Leucemia linfoide aguda

Esquema del CALGB

negativos.
en el D15, D18, D22 y D25.
del D36, D43, D50, D57 y D64.
D39.



aplicaciones.



[Blood 102:880a, 2003, abstr 3274].

Riesgo patrón
semanas
semanas
Riesgo intermedio
Riesgo alto







Libanés.

30. Leucemias Crónicas » CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
Andrea Fargione y Therezinha Verrastro
Neoplasias mieloides/enfermedades mieloproliferativas crónicas: Leucemia

mieloide crónica (BCR-ABL positivo).
Neoplasias linfoides/células B maduras: Leucemia linfocítica crónica;

leucemia prolinfocítica crónica; tricoleucemia (hairy cell leukemia).
Neoplasias linfoides/células T y NK maduras: Leucemia prolinfocítica de

células T; leucemia de linfocitos grandes granulares (large granular lymphocyte
leukemia).
Nota. La clasificación completa incluye otras categorías, pero mencionamos

solamente las que se refieren a los puntos abordados en este capítulo [J Clin
Oncol 17:3835, 1999].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Sistema de Estadificación: M. D. Anderson Cancer Center
(MDACC)
Fase crónica
Definida por la ausencia de los criterios para la fase acelerada o blástica.
Fase acelerada
Definida mediante la presencia de por lo menos uno de los siguientes criterios:

(a) >15% blastos en sangre periférica; (b) presencia de blastos en sangre
periférica + 30% o más de promielócitos en sangre periférica; (c) > 20%
basófilos en sangre periférica; (d) recuento de plaquetas < 100.000/mm3 (no
relacionada al tratamiento); (e) evolución clonal [Blood 82:691, 1993].
Fase blástica
Definida por la presencia de uno de los siguientes criterios: (a) > 30% blastos en
sangre periférica o médula ósea; (b) enfermedad extramedular (cloroma) [Blood
82:691, 1993].
Tratamiento de la fase crónica

Con donador HLA-compatible y riesgo bajo para transplante alogénico
Recomendación. Imatinib, 400 mg/día VO o transplante alogénico.

Favorecemos imatinib como primera alternativa y reevaluaciones después de 3,
6 y 12 meses del inicio del medicamento. El objetivo inicial del tratamiento es
la respuesta citogenética completa (RCC) después de 12 meses, y el objetivo
principal es la respuesta molecular mayor (RMM). Si hubiera RCC y RMM
después de 12 meses, mantener imatinib hasta que los estudios clínicos
comprueben la estabilidad de esta respuesta después de suspender el
tratamiento. Seguimiento del paciente con PCR cuantitativo (Q-PCR) cada 3
meses y citogenética convencional cada 6 meses. En el caso de estar disponible,
también incluir en el seguimiento la investigación de mutación en el dominio
ABL. Si hubiera RCC sin RMM después de 12 meses, mantener imatinib y
seguir con Q-PCR. Si hubiera aumento progresivo del nivel de la enfermedad
residual, reconsiderar el transplante. Resistencia primaria o secundaria:
transplante alogénico o aumentar dosis de imatinib para 800 mg/día o incluir en

un estudio clínico para la asociación de imatinib a otras drogas o sustitución

del mismo [Int J Hematol 79:420, 2004]. Recidiva después del transplante
alogénico: (a) si el TMO constituye la primera línea de tratamiento: imatinib;
(b) si el TMO constituye la segunda línea de tratamiento: infusión de linfocitos
del donador. Los pacientes tratados inmediatamente después del inicio de la
recidiva (molecular > citogenética > hematológica) presentan mejor respuesta y
menor número de complicaciones.
Nota. En el estudio International Randomized Study of Interferon and STI-571

(IRIS), los pacientes tratados con imatinib, 400 mg/día VO, con un
seguimiento de 19 meses, obtuvieron 96,8% de respuesta hematológica
completa (RHC), 85,2% de respuesta citogenética mayor (RCM), 76,2% de
RCC y 96,7% de supervivencia libre de progresión (SLP) de la enfermedad para
las fases acelerada o blástica [N Engl J Med 348:994, 2003]. La actualización
de los datos presentada en el congreso de la ASH en 2004, después de un
seguimiento mediano de 30 meses (valores estimados en el 30° mes), mostró
para el grupo "imatinib - primera línea" (excluye los pacientes que recibieron
imatinib después de falla o intolerancia con IFN): 87% RCM, 79% RCC y
88% SLP. Las tasas de respuesta son significativamente superiores a las
obtenidas con IFN + citarabina [Blood 104:10, 2004, abstr 21]. Evaluación
molecular: RMM "imatinib - primera línea": 3° mes - 6% de todos los
pacientes y 25% de los pacientes con RCC tratados con imatinib; después del
12° mes - 39% de todos los pacientes tratados con imatinib. SLP de la
enfermedad después del 12° mes: 100% para pacientes con respuesta molecular
> 3 log; 95% para respuesta molecular < 3 log y 85% para pacientes sin RCM.
Ninguno de los pacientes con RMM en el 3° mes perdió la RCC después del
12° mes, entretanto, 5% de los casos con respuesta < 3 log presentaron recidiva
citogenética, reforzando la utilidad de esta prueba como examen pronóstico [N
Engl J Med 349:1423, 2003]. En la actualización del 2004 (seguimiento de 30
meses), los pacientes que recibieron imatinib en primera línea y obtuvieron
RCM a los 6 meses, presentaron una menor posibilidad de evolucionar para la
fase acelerada o crisis blástica en 30 meses (97%), en comparación con el grupo
que no la obtuvo (89%). La RMM a los 12 meses también está asociada a
aumento de la supervivencia libre de enfermedad. Para aquellos que obtuvieron
RCC y una reducción de > 3 log en los transcritos, la supervivencia libre de
eventos es de 100% a los 30 meses, comparada con 82% en el grupo que no
obtuvo RCC (p<0,0001) [Blood 104:10, 2004, abstr 21]. Un estudio
subsiguiente del mismo grupo con "imatinib - primera línea" en dosis altas
(800 mg/día) demostró una mayor tasa de RCC y RMM en relación a la dosis
patrón, pero con aumento de la mielotoxicidad [Blood 104:285, 2004, abstr
999]. Hasta que se tenga un seguimiento más prolongado de este estudio, que
relacione esas respuestas a la supervivencia, se preconiza la dosis patrón de
imatinib. Una proporción significativa de los pacientes (53/117) desenvuelve
resistencia al imatinib después de una exposición media de 12 meses (1 a 30

meses). Los mecanismos de resistencia son diversos, pero la mayoría de los

casos presenta mutaciones que llevan al cambio de aminoácidos en el dominio
de la quinasa BCR-ABL. La supervivencia global después de la resistencia al
imatinib es de 1,2 años (0,8 año para mutaciones incluyendo "P-loop" y 1,5
años para las demás mutaciones) [J Clin Oncol 22 (Suppl 14S):565, 2004, abstr
6540]. Bradsford et al. demostraron correlación entre la presencia de la
mutación en el dominio ABL y aumento de BCR-ABL por Q-PCR superior a 2
veces en 97% de los casos estudiados. Esta información puede ser usada en el
seguimiento de los pacientes, cuando el examen para la detección de la
mutación no esté disponible [Blood 104:2926, 2004]. Un inhibidor combinado
de las quinasas SRC y ABL, el BMS-354825, después de demostrar actividad
preclínica contra 14 de 15 muestras mutantes de BCR/ABL [Science 305:399,
2004], está en estudio de fase I [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):565, 2005, abstr
6520]. Los resultados con imatinib después de la falla del tratamiento inicial
con IFN son prometedores, según un estudio de MDACC (RCC: 63%; RMM:
31%). Comparado con otros tratamientos de segunda línea (control histórico), el
imatinib presentó mejores tasas de supervivencia en 4 años (86 versus 43%,
p<0,0001) [Blood 104:1979, 2004]. Un total de 75 pacientes que participaron en
el estudio IRIS fueron sometidos a transplante alogénico después de no haber
continuado con el estudio. No hubo diferencia de los resultados finales con
relación a los tratamientos recibidos pre-tratamiento (imatinib; interferón+ara-
c; interferón+ara-c seguido de imatinib), con estimativa de supervivencia a
los 12 meses de 70% para los tres grupos. A pesar que la mayoría de los
pacientes tratados con imatinib alcanzó remisión hematológica y citogenética,
apenas una pequeña parte de ellos presentó RMM [N Engl J Med: 349:1423,
2003], contrastando con los resultados de supervivientes a largo plazo
sometidos a transplante alogénico [Br J Haematol 115:569, 2001]. La mejor
respuesta con relación al transplante es obtenida cuando los pacientes son
transplantados dentro del primer año después del diagnóstico [Lancet 352:1087,
1998]. Los factores que influencian en la evolución después del transplante son
bien conocidos, pero hasta el momento no es posible identificar tempranamente
los pacientes que no serán beneficiados por el imatinib y, consecuentemente,
deberán ser enviados para transplante como primera línea de tratamiento. Hay
grandes estudios en desarrollo (STI571 Prospective International Randomized
Trial - SPIRIT y CML Study IV de German CML Group), cuyos resultados en el
futuro podrán colaborar en la definición estratégica. Existe una tendencia para
indicar el transplante alogénico a los pacientes que obtienen respuesta
subóptima con el imatinib. Estos criterios estarían basados en pacientes que
toman la droga en la dosis de 400 mg diarios por 6 a 12 meses; A) No obtención
de RHC a los 6 meses; B) No obtención de respuesta citogénetica a los 6 meses;
C) No obtención de respuesta citogénetica mayor en el primer año de
tratamiento. En el caso de no obtenerse respuesta, y que el paciente presente un
donador compatible, el transplante deberá ser considerado [Cancer 100:116,
2004].

Factores de riesgo para transplante alogénico de células madre (European

Group for Blood and Bone Marrow Transplantation) [Lancet 352:1087, 1998]:
donador: 0, HLA-identico; 1, HLA-compatible no relacionado; etapa de la
enfermedad: 0, primera fase crónica; 1, fase acelerada; 2, fase blástica o >
primera fase crónica; edad del receptor: 0, < 20 años; 1, 20 a 40 años; 2, > 40
años; combinación del sexo: 0, completa; 1, receptor del sexo masculino y
donador de sexo femenino; tiempo del diagnóstico al transplante: 0, < 12
meses; 1, > 12 meses [Lancet 352:1087, 1998].
Los resultados en 5 años son los siguientes:

FR 0: supervivencia libre de leucemia 60%; mortalidad por el transplante 20%
FR 6 a 7: supervivencia libre de leucemia 16%; mortalidad por el transplante
73%.
Abreviación: Factores de riesgo (FR)
En el caso de transplante no relacionado, el resultado de la serología para CMV

debe ser incluido en el análisis [Br J Haematol 112:228, 2001]. En un reporte
reciente de 24 pacientes tratados con transplante alogénico no mieloablativo
después de un seguimiento mediano de 42 meses, 21 de ellos permanecieron
vivos y sin leucemia. La SLD (evaluación por PCR) estimada en 5 años fue de
85%. Estos datos sugieren que tal vez el minitransplante pueda sustituir al
procedimiento tradicional, sin embargo, sólo tendremos confirmación mediante
estudios prospectivos aleatorizados [Blood 101:441, 2003].
Consejo. (a) RHC: normalización del recuento de sangre periférica, con

leucocitos < 10.000/mm3, plaquetas < 450.000/mm3 y ausencia de blastos,
desaparecimiento de los signos y síntomas de la enfermedad; (b) RCC: ausencia
de metafases Ph-positivas; mayor (RCM): 1 a 34% metafases Ph-positivas;
respuesta citogenética menor: 35 a 90% metafases Ph-positivas [Ann Intern
Med 131:207, 1999]; (c) RMM: reducción > 3 log de la tasa BCR-ABL/BCR,
en relación al nivel medio pretratamiento (calculado a través de la medida de
esta tasa en 30 pacientes previamente al inicio del medicamento, en el caso del
estudio IRIS) o BCR-ABL/BCR=0,045% [Blood 95:62, 2000]; respuesta
molecular máxima o "respuesta 4,5 log": reducción > 4,5 log en relación al
nivel basal (evitar el término "PCR-negativo", pues esta definición tendrá
diferentes significados a medida que la tecnología avance); (d) Resistencia
primaria al uso de imatinib: ausencia de RHC después de 3 meses del inicio del
tratamiento con por lo menos 300 mg/día; ausencia de RC menor después de 3

meses de tratamiento con por lo menos 400 mg/día; ausencia de RCM después
de 6 meses de tratamiento con por lo menos 400 mg/día; ausencia de RCC
después de 12 meses de tratamiento con por lo menos 400 mg/día; (e)
Resistencia adquirida al imatinib: pérdida de RHC; pérdida de la respuesta
citogenética; aumento de 30% o más del número de metafases Ph-positivas
(médula ósea) en el intervalo de 3 meses o más; adquisición de nuevas
alteraciones citogenéticas en el clon Ph-positivo; aumento de 1 log o más en la
relación BCR-ABL/gen control en exámenes seriados [Semin Hematol 40:98,
2003]; (f) Toxicidad relacionada al imatinib: citopenia: reducción de la dosis o
suspensión de la droga, en caso de neutropenia: usar G-CSF, 5 mcg/kg/día SC,
2 a 3 x/semana para mantener neutrófilos > 1.000/mm3 (es seguro en la
tentativa de evitar interrupciones del tratamiento [Blood 102:907, 2003, abstr
3374]); diarrea: medidas de soporte; retención hídrica: diurético o reducción de
la dosis o suspensión de la droga de acuerdo con la evolución; malestar
abdominal: tomar imatinib con los alimentos y 200 ml de agua; calambres:
suplemento de calcio; rash cutáneo: esteroides tópicos o sistémicos o reducción
de la dosis o suspensión de la droga de acuerdo con la evolución [N Engl J Med
346:683, 2002]; (g) Imatinib en la gestación: se recomienda su suspensión 3
meses antes de la concepción. En el caso que la paciente quede embarazada
durante el uso de la droga, suspender el tratamiento inmediatamente [Blood
102:908, 2003, abstr 3377].
Con donador HLA-compatible y riesgo alto para transplante alogénico o

sin donador HLA-compatible
Recomendación. Imatinib, 400 mg/día VO.
Nota. Los datos referentes al tratamiento de este grupo de pacientes fueron

descritos en la nota anterior. Si el paciente presenta resistencia o pérdida de la
respuesta al imatinib durante el seguimineto, no existiendo la posibilidad de
transplante alogénico, sugerimos el aumento de la dosis del imatinib o la
asociación a otra droga o inclusive cambio del medicamento, conforme las
directrices ya mencionadas anteriormente.
Tratamiento de las fases avanzadas: acelerada y fase blástica

Recomendación. Pacientes que no recibieron imatinib antes del diagnóstico de
la fase avanzada: imatinib, 600 mg/día VO. El resultado del imatinib en esta
situación es insatisfactorio y se debe considerar el transplante alogénico o la
inclusión en un estudio clínico.
Nota. Un estudio de fase II, con 235 pacientes (181 de los cuales tuvieron
confirmación de la fase acelerada), comparó, de forma no aleatorizada,
imatinib, 400 versus 600 mg/día, y demostró una tasa de respuesta
hematológica de 65 versus 71%, RHC de 27 versus 37%, RCM de 16 versus
28%, tiempo mediano hasta la progresión de la enfermedad de 8 meses versus
no alcanzado y supervivencia a los 12 meses de 65 versus 78%. La comparación

de las curvas de supervivencia también favoreció la dosis de 600 mg/día (p <

0,014). En estos pacientes, por lo tanto, la dosis de imatinib de 600 mg/día
parece producir mejores resultados en términos de respuesta, tiempo hasta la
progresión y supervivencia, que la dosis de 400 mg/día [Blood 99:1928, 2002].
La actualización de la experiencia del MDACC con 176 pacientes en fase
acelerada tratados con imatinib, mostró RHC de 82% y una supervivencia
estimada en 4 años de 53% [Cancer 103:2099, 2005]. El principal factor
determinante de la supervivencia después del transplante alogénico es la fase de
la enfermedad. En la fase crónica, la sobrevida es de 60 a 80% en 5 años, con
reducciones de aproximadamente 50% de estos valores a medida que
cambiamos de fase. Los pacientes transplantados en remisión, después de la
fase blástica ("segunda fase crónica"), tienden a tener supervivencia semejante a
la de los transplantados en fase acelerada [Blood 96:86, 2000]
Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
A la luz de los datos de la quimioterapia adyuvante con trastuzumab, el
tratamiento neoadyuvante de las pacientes con cáncer de mama localmente
avanzado debe ser dividido de acuerdo a los niveles de HER-2 (ver Capítulo 1,
Mama. Tratamiento Adyuvante). La respuesta patológica completa (RCp) a la
quimioterapia neoadyuvante, evaluada durante la cirugía, se correlaciona
fuertemente con la supervivencia. En pacientes con RCp, es frecuente obtener
supervivencias libres de enfermedad en aproximadamente el 80%, con
seguimiento de hasta 8 años, [J Clin Oncol 17:460, 1999]. En la mayoría de los
estudios, la tasa de RCp está entre el 5% y el 30%, con media de 15%.
Pacientes con receptor estrogénico negativo tienen una tasa de RCp
significativamente mayor que aquellas con receptor positivo. Por ejemplo, un
estudio retrospectivo de MDACC (MD Anderson Cancer Center) con 1.018
pacientes que habían recibido varios esquemas de quimioterapia neoadyuvante,
mostró una tasa de RCp del 20,6 versus el 5% para pacientes con receptores
negativos versus positivos, respectivamente [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl
1):S69, 2003 abstr 302]. De particular interés, fue la tasa de RCp que presentó
el 54,6 (receptor negativo) versus el 14,3 % (receptor positivo) de las pacientes
tratadas con paclitaxel semanal, seguido de FAC x 4 [Breast Cancer Res Treat
82 (Suppl 1):S69, 2003, abstr 302]. Siguiendo este mismo modelo de
evaluación in vivo de respuesta tumoral, el compromiso persistente de los
ganglios es un factor pronóstico desfavorable. En la serie de MDACC, en la
cual participaron 367 pacientes en dos estudios prospectivos, aquellas con RCp
(16% de los casos) tuvieron el 87% de supervivencia libre de enfermedad a los
5 años. La supervivencia fue del 65% para las pacientes con ganglios negativos,
del 44% para aquellas con uno a tres ganglios, el 32% para aquellas con cuatro
a diez ganglios y, de apenas el 9% para pacientes con más de diez ganglios [J
Clin Oncol 17:460, 1999]. El tipo histológico también influye la respuesta a la
quimioterapia. Un estudio retrospectivo del MDACC con 1.034 pacientes
reveló tasa de RCp del 3% para el carcinoma lobular invasivo versus el 15%
para el carcinoma ductal infiltrante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Entretanto, las
pacientes con carcinoma lobular invasivo tienen un periodo libre de recidiva (87
versus 66%, p=0,04) y supervivencia (93 versus 70%, p=0,001) mayor a 5 años
en relación a pacientes con carcinoma ductal infiltrante, indicando que la tasa

de respuesta patológica, en este tipo histológico, no tiene una buena correlación

con la supervivencia [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Hallazgos similares fueron
encontrados en dos series recientes [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S228,
2005, abstr 5063; Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S231, 2005, abstr
5071]. El grupo del Instituto Gustave Roussy y del MDACC crearon un
nomograma para predicción de respuesta patológica con quimioterapia
neoadyuvante usando régimen basado en antracíclico, con o sin taxano, que
puede ser una herramienta útil para que el oncólogo evalúe mejor el pronóstico
de la paciente antes del tratamiento [J Clin Oncol 23:8331, 2005]. En tumores
inoperables, a pesar de no existir una diferencia significativa en términos de
supervivencia global entre la cirugía aislada y la RT postquimioterapia
neoadyuvante, las tasas de control local parecen ser mayores cuando ambas,
cirugía y RT, son incluidas en la terapia multimodal [Cancer Res 47:3889,
1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother Oncol
25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. En el carcinoma inflamatorio, un
estudio retrospectivo de MDACC indica que la adición de la cirugía
postquimioterapia de inducción aumenta la supervivencia a 5 años en las
pacientes con buena respuesta a la quimioterapia (el 62 versus el 43%, p=0,018)
[Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Adicionalmente, el seguimiento por 20 años de
178 pacientes de la misma institución, con carcinoma inflamatorio, demostró
supervivencia libre de enfermedad del 28% a 15 años para las pacientes tratadas
con terapia combinada multimodal (quimioterapia
neoadyuvante→cirugía→quimioterapia adyuvante→ radioterapia); las
pacientes tratadas con una única modalidad tuvieron una supervivencia libre de
enfermedad menor que 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Estos
datos sugieren que sea benéfica la inclusión de la cirugía en la terapia
multimodal para el carcinoma inflamatorio. La adición de hormonoterapia
neoadyuvante a la quimioterapia neoadyuvante no aporta beneficio, en términos
de respuesta clínica y, en analogía con la adyuvancia, puede ser, inclusive,
deletérea al efecto de la quimioterapia [Breast Cancer Res Treat 64:67, 2000;
Proc ASCO 21:36, 2002, abstr 143].
Tumores HER-2 positivos

Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante con AC-TH o trastuzumab, 8
mg/kg IV (dosis de inicio), seguida de 6 mg/kg, cada 3 semanas; docetaxel, 75
mg/m2 y carboplatino, AUC 6 IV, cada 3 semanas, hasta por 6 ciclos, seguida
de cirugía. Otro esquema a considerar incluye trastuzumab, 4 mg/kg IV (dosis
de inicio), seguido de 2 mg/kg/semana IV, asociado a vinorelbina, 45 mg/m2
IV en el D1 y docetaxel, 60 mg/m2 IV x D1, cada 2 semanas, con G-CSF,
quinolonas y laxantes profilácticos, por un total de 12 semanas, seguido de
cirugía. Después de la cirugía, iniciar radioterapia conjuntamente con
trastuzumab, 8 mg/kg (dosis de inicio), seguido de 6 mg/kg IV, cada 3
semanas, por un total de 40 semanas. Usar hormonoterapia adyuvante según
descrito en el capítulo 1. En pacientes muy ancianas o extremadamente

debilitadas y con receptores hormonales positivos, considerar hormonoterapia

neoadyuvante con anastrozol, 1 mg/d, exemestano; 25 mg/d o letrozol, 2,5 mg/
d; todos VO por 3 meses, acompañada con trastuzumab. En pacientes que
permanecen inoperables después de la quimioterapia, considerar tratamiento
con quimioterapia y radioterapia, como descrito a seguir en los tumores HER-2
negativos.
Nota. La quimioterapia neoadyuvante produce resultados similares a los de la

quimioterapia adyuvante, en términos de supervivencia global y supervivencia
libre de recidiva [J Clin Oncol 16:2672, 1998; J Clin Oncol 19:4224, 2001]. En
virtud del valor de trastuzumab en la adyuvancia, recomendamos la
combinación de trastuzumab también en la neoadyuvancia. Sus ventajas
incluyen la verificación de la respuesta in vivo (modelo biológico óptimo para
evaluar respuesta tumoral) y la subestadificación del tumor, con mayor tasa de
conservación de la mama, cuando existe buena respuesta a la quimioterapia. Un
estudio de 40 pacientes, con cáncer de mama localmente avanzado, mostró que
la combinación de trastuzumab (4 mg/kg IV dosis de inicio seguida de 2 mg/
kg/semana IV por 11 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2 IV en el D1 cada 3
semanas, por 4 ciclos) resultó en 75% de respuesta clínica y 18% de RCp [J
Clin Oncol 21:46, 2003]. En otro estudio (n=34), la asociación de trastuzumab
(mismas dosis descritas anteriormente) x docetaxel (70 mg/m2 IV en el D1) y
cisplatino (70 mg/m2 IV en el D1), ambos cada 3 semanas por 4 ciclos, se
obtuvo 79% de respuestas clínicas y el 21% de RCp [Proc ASCO 21:50a, 2002,
abstr 196]. La combinación de docetaxel con vinorelbina y trastuzumab, en
régimen de dosis densa, mostró resultados bastante prometedores. En 31
pacientes evaluables, este esquema mostró respuestas clínicas completas en el
84% y RCp en el 39% de los casos (T0, Tis, N0), el 68% tenían tumores T3 o
T4, y el 90% adenopatía axilar palpable antes del tratamiento [J Clin Oncol 23
(Suppl 16):26s, 2005, abstr 591]. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de
mama localmente avanzado, operable y, con ambos receptores hormonales
positivos, una opción de terapia neoadyuvante para propiciar la conservación de
la mama es el uso de la hormonoterapia. Un estudio reciente de fase III, con 324
pacientes postmenopausicas, no elegibles para cirugía conservadora de mama y
con receptores hormonales positivos, comparó letrozol, 2,5 mg/d y tamoxifeno,
20 mg/d, en el tratamiento neoadyuvante (por 4 meses). El letrozol fue superior
al tamoxifeno, en términos de tasa de respuesta (60 versus 41%, p=0,004) y de
tasa de cirugía conservadora (48 versus 36%, p=0,036). Una observación
interesante de este estudio fue el hecho de que tumores positivos para receptores
de estrógeno y progesterona, erbB-1 (EGFR) y HER-2 presentaron tasa de
respuesta al letrozol muy superior a la obtenida con el tamoxifeno (el 88 versus
el 21%, p=0,0004). Por otro lado, tumores positivos para receptores hormonales
y negativos para erbB-1 yHER-2 tuvieron tasas de respuesta con letrozol
semejantes a las de tamoxifeno (el 54 versus el 42%, p=0,078) [J Clin Oncol
19:3808, 2001]. Los resultados de este estudio contrastan con datos reportados

recientemente de un estudio de fase II con letrozol neoadyuvante. Este estudio,

con un total de 172 pacientes, reveló RG igual en pacientes con HER-2 negativo
(RG del 69%, n=169) y HER-2 positivo (el 61%, n=18) [Breast Cancer Res
Treat 88 (Suppl 1):S38, 2004, abstr 411]. El estudio llamado IMPACT
(semejante a ATAC en la neoadyuvancia), con apenas 330 pacientes evaluables,
también comparó hormonoterapia neoadyuvante por 3 meses con anastrozol
versus tamoxifeno versus la combinación de ambos y mostró una mayor tasa de
cirugía conservadora con anastrozol aislado, aunque no existió diferencia en la
tasa de respuesta objetiva entre los tres brazos [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. La
combinación de trastuzumab con hormonoterapia es, sin embargo, limitada.
Un estudio con solamente 27 pacientes (20 HER-2 3+ o FISH +), que evaluó el
uso de letrozol con trastuzumab, mostró respuestas objetivas en el 25% de los
casos [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):27s, 2005, abstr 596]. Estudios adicionales
son necesarios en este subgrupo de pacientes.
Consejo. La Conferencia de Consenso sobre Quimioterapia Neoadyuvante, de

abril del 2003, concluyó que la radioterapia adyuvante está indicada en
pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante cuando, después de la
mastectomía total, presenten más de cuatro ganglios positivos en la patología.
No existió, entretanto, consenso en relación al papel de la radioterapia
adyuvante en pacientes con menos de cuatro ganglios positivos o, con ganglios
negativos [Cancer 100:2512, 2004]. Una serie reciente del MDACC, con 132
pacientes, mostró una tasa de recidiva local del 5%, después de mastectomía en
pacientes mayores de 40 años, con T prequimioterapia calificado como T1 o T2
y con menos de cuatro ganglios positivos. Basados en estos datos, los autores
recomiendan RT adyuvante postmastectomía en mujeres menores de 40 años,
con T3 prequimioterapia o con cuatro o más ganglios positivos [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 59:138, 2004].
Tumores HER-2 negativos

Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante con esquema TAC hasta 6
ciclos o AC-T dosis densa (AC X 4, seguido de paclitaxel X 4) o AC X 4,
seguido de docetaxel, 100 mg/m2 IV X 4 ciclos (ver esquemas quimioterápicos
en Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante.) o docetaxel, 60 mg/m2 IV en el
D1 y vinorelbina, 45 mg/m2 IV en el D1, cada 2 semanas, con G-CSF y
profilaxis con quinolonas y laxantes (ideal para pacientes con contraindicación
a antracíclicos) por hasta 6 ciclos. Dar toda la quimioterapia antes de la cirugía.
Después de la cirugía, proseguir con RT. Para tumores inoperables y que no
responden a quimioterapia neoadyuvante, iniciar radioterapia conjuntamente a
quimioterapia alternativa, reevaluando si la mastectomía se torna factible.
Sugerimos uno de los siguientes esquemas: gemcitabina, 100 mg/m2 IV en el
D1 y 5-FU, 500 mg/m2 IV en el D1, semanalmente, durante toda la RT o
vinorelbina, 30 mg/m2 en el D1 y en el D14, cada 4 semanas, asociada al 5-
FU, 200 mg/m2/día IVIC crónicamente (durante la RT) o capecitabina, 1.650

mg/m2/día VO, en 2 tomas, crónicamente (durante la RT).
Nota. La adición de un taxano al esquema de quimioterápia neoadyuvante con

antracíclicos muestra resultados conflictivos pero, en general, parece traer
beneficios en términos de respuesta clínica y patológica. Por ejemplo, el estudio
de Aberdeen con quimioterapia neoadyuvante evaluó el impacto de 4 ciclos de
docetaxel, 100 mg/m2 IV, cada 3 semanas, en pacientes tratadas previamente
con 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante, con ciclofosfamida, 1.000 mg/m2;
doxorrubicina, 50 mg/m2; vincristina, 1,5 mg/m2 y prednisolona, 40 mg por
5 días (CHOP-like) [J Clin Oncol 20:1456, 2002]. Pacientes que habían
respondido al esquema CHOP-like fueron aleatorizados para continuar con el
mismo esquema de quimioterapia o, para recibir 4 ciclos adicionales de
docetaxel. Todas las pacientes que no respondieron al esquema CHOP-like
fueron subsecuentemente tratadas con 4 ciclos de docetaxel neoadyuvante. Se
analizaran un total de 145 pacientes. Entre las pacientes que recibieron 8 ciclos
de quimioterapia, aquellas tratadas con docetaxel tuvieron mayor tasa de RCp
(el 34 versus el 16%). Las pacientes que no respondieron al esquema inicial
CHOP-like tuvieron RG del 55%, y RCp del 2% con docetaxel [J Clin Oncol
20:1456, 2002]. Una actualización reciente de este estudio reveló un aumento
tanto del intervalo libre de enfermedad como de la supervivencia global con la
adición de docetaxel [Breast Cancer Res Treat 79 (Suppl 1):S19, 2003]. El
estudio de NSABP B-27 comparó AC x 4, seguido de cirugía versus AC x 4,
seguido de docetaxel x 4, seguido de cirugía versus AC x 4, seguido de cirugía,
seguido de 4 ciclos de docetaxel adyuvante. Un total de 2.411 pacientes fueron
aleatorizadas. Las pacientes tratadas con AC, seguido de docetaxel
neoadyuvante, obtuvieron una mayor tasa de RCp (el 26,1 versus el12,9 y el
14,5% para los dos brazos de AC neoadyuvante) y una disminución del 19% de
la tasa de recidiva, en comparación con AC x 4 (p=0,03). Entretanto, no existió
aumento significativo de la supervivencia global a 5 años, AC = el 81,3%; AC -
> docetaxel = del 82,2% (p=0,57) y AC -> cirugía -> docetaxel = el 79,6%
(p=0,53) y no hubo diferencia, hasta el momento, en la tasa acumulativa de
recidiva a distancia (p=0,98). Es importante resaltar que el brazo de AC x 4,
seguido de cirugía, y de docetaxel, tuvo una disminución de solamente 9% de
la tasa de recidiva, en comparación con AC x 4 (p=0,32), revelando la
importancia de evitar la técnica de sandwich. Además, entre las pacientes que
tuvieron respuesta parcial con AC x 4, solo aquellas que recibieron docetaxel
neoadyuvante (esto es, inmediatamente después de AC) tuvieron aumento del
intervalo libre de enfermedad (del 32%, p=0,003), comparado con las que
recibieron docetaxel adyuvante (10%, p=0,40). En relación a las pacientes que
tuvieron RCp, el estudio confirma que estas pacientes evolucionan mucho
mejor, con un aumento de supervivencia libre de enfermedad a 5 años (82,6
versus 66,4%) y aumento de supervivencia global a 5 años ( 92,4 versus 79,1%;
reducción del riesgo de muerte del 67%, p<0,0001), independientemente de la
adición de taxano, cuando se comparan con las que no alcanzan respuesta

completa [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):
S16, 2004, abstr 26]. Estos dos estudios, utilizando taxanos de forma
secuencial, contrastan con el estudio aleatorizado de 363 pacientes, que
comparó quimioterapia neoadyuvante con AT (doxorrubicina, 50 mg/m2 y
docetaxel, 75 mg/m2) versus AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 y ciclofosfamida,
600 mg/m2) y que no mostró diferencia de tasa de respuesta clínica global (70
versus 61%), la tasa de respuesta patológica en la mama (24 versus 21%) o, en
el número de pacientes con ganglios positivos (66 versus 61%) [J Clin Oncol
23:2988, 2005]. La ecografía de dosis densa en la neoadyuvancia fue evaluado
en un estudio alemán con 13 pacientes, comparando 4 ciclos de AC
(doxorrubicina, 60 mg/m2 y ciclofosfamida, 600 mg/m2), seguido de 4 ciclos
de docetaxel (100 mg/m2), cada 21 días, con 4 ciclos de AT (doxorrubicina,
50 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2), cada 14 días. El estudio fue encerrado
prematuramente, después de la demostración de tasa de respuesta patológica del
14,3% para las pacientes en el grupo secuencial (AC -> docetaxel) versus el
7,0% en el grupo con dosis densa [J Clin Oncol 23:2676, 2005]. Una crítica a
este estudio es el número de apenas 4 ciclos administrados en el esquema de
dosis densa. No está claro si la ecografía del docetaxel con antracíclicos deba
ser concomitante o secuencial [Clin Breast Cancer 6:163, 2005]. Estudios con
regímenes que contienen paclitaxel y antracíclico mostraron resultados aun más
conflictivos en cuestión de eficacia, y no indicamos su uso [Clin Cancer Res
10:3249, 2004]. Esquemas que utilizan antracíclicos y taxanos en dosis densa
(ciclos más frecuentes) parecen conferir ventaja en términos de respuesta y
conservación de la mama operada. Por ejemplo, otro estudio aleatorizado
alemán, con 676 pacientes, comparó 3 ciclos de epirrubicina, seguidos de 3
ciclos de paclitaxel, cada 2 semanas, con soporte de G-CSF versus 4 ciclos de
epirrubicina y paclitaxel, cada 3 semanas, y mostró un aumento de la tasa de
cirugía conservadora de mama (61 versus 50%) en las pacientes tratadas con
quimioterapia más agresiva (p=0,0059) [Proc ASCO 22:22, 2003, abstr 84].
Otro estudio de fase II, usando quimioterapia neoadyuvante con AC-T dosis
densa, mostró una respuesta patológica del 38% entre 38 pacientes estudiadas
[Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S228, 2005, abstr 5062]. Un meta-
análisis reciente de los estudios de fase II y III, sobre la utilización de taxanos
en la neoadyuvancia, sugiere que la administración secuencial del antracíclico y
taxano puede ser superior al uso concomitante [Clin Cancer Res 10:3240,
2004]. Este tópico permanece en controversia. Un estudio evaluó la
administración de taxanos en dosis densa SIN el uso de antracíclicos en 44
pacientes, que fueron sometidas a 6 ciclos de vinorelbina y docetaxel, cada 2
semanas, con G-CSF y profilaxis con quinolonas y laxantes. La respuesta
clínica global fue 98%, con RC del 42%, RP del 56%, tumor residual < 5 mm
en el 45% de los casos y del 36% de RCp [Proc ASCO 22:33, 2003, abstr 131].
El número de ciclos a ser administrados en la neoadyuvancia también
permanece controvertido. En este sentido, un estudio de fase II aleatorizó 232
pacientes para 4 ó 6 ciclos neoadyuvantes de AT y mostró que 6 ciclos fueron

superiores a 4 ciclos, en términos de RCp (24 versus 17%) y RC (32 versus

20%) [Ann Oncol 13:33, 2002, abstr 118]. Considerando el valor de los taxanos
en la adyuvancia, en nuestro procedimiento damos preferencia a esquemas
quimioterápicos que contienen antracíclicos y taxanos por 6 a 8 ciclos, desde
que exista buena respuesta clínica. Para pacientes refractarias a quimioterapia
neoadyuvante inicial (generalmente con antracíclicos y taxanos), no se debe
insistir en regímenes quimioterápicos alternativos, una vez que estas pacientes
parecen ser refractarias a la quimioterapia en general. Para intentar promover el
control loco-regional y permitir la cirugía, se debe proceder con la radioterapia,
que puede ser potencializada con regímenes alternativos de quimioterapia. Un
estudio de fase II de 49 pacientes, con cáncer de mama en estadios IIIA y IIIB,
refractarias a quimioterapia neoadyuvante con antracíclicos, evaluó la
radioterapia de rescate con gemcitabina y 5-FU semanales durante la RT. La
cirugía fue posible en el 96% de las pacientes, con 28% de RCp, 51% de RCp
en los ganglios axilares, 23% de RCp en los ganglios y tumor microscópico
primario residual y el 49% de respuesta parcial [Proc ASCO 22:40a, 2003, abstr
160]. Un estudio de Instituto Nacional de Cáncer de Brasil, con 24 pacientes,
evaluando la ecografía concomitante de capecitabina con la radioterapia en
pacientes refractarias a antracíclicos, reveló resecabilidad quirúrgica en 18
pacientes (75%) y respuesta patológica completa en cuatro (25%) de las
pacientes operadas [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S109, 2004, abstr
2093].
Situaciones especiales
Recidiva local post mastectomía
Recomendación. Considerar esquemas de quimioterapia neoadyuvante,

llevando en cuenta el status del HER-2 y de los receptores hormonales (ver
Capítulo 3 Mama. Enfermedad Metastásica). Si es posible, los focos de
enfermedad deben ser resecados después del tratamiento neoadyuvante y
administrar RT adyuvante para un mejor control regional.
Nota. Entre el 80 y el 90% de las recidivas locales surgen hasta 5 años después
de la mastectomía. A pesar del tratamiento local agresivo, buena parte de las
pacientes eventualmente desarrollarán metástasis a distancia, y
aproximadamente el 50% de las pacientes mueren con enfermedad locoregional
no controlada. En pacientes mastectomizadas, la supervivencia después de la
recidiva local es de aproximadamente 40% a 5 años y 25% a 10 años [Cancer
58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000].
Un subgrupo de pacientes, con recidiva local aislada e intervalo libre de
enfermedad > 1 año, parece tener mejor pronóstico, con supervivencia a 5 años,
variando del 33 al 65%, contrastando con el subgrupo desfavorable, en el cual
la supervivencia a 5 años varía del 0 al 35% [Int J Radiat Oncol Biol Phys
21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 37:853, 1997]. Un estudio aleatorizado de pacientes, con recidiva

local post-mastectomía y receptores hormonales positivos, mostró que el

tamoxifeno, pasada la RT, promueve un aumento significativo de
supervivencia libre de enfermedad y de la tasa de supervivencia a 5 años (59
versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994]. Debido a la falta de estudios
aleatorizados, evaluando el valor de la quimioterapia adyuvante (o
neoadyuvante) en la recidiva loco-regional, la recomendación debe ser
individualizada, llevando en consideración el alto riesgo de desarrollo de
metástasis a distancia en pacientes con recidiva local post mastectomía.
Recidiva local postquirúrgica conservadora y RT adyuvante
Recomendación. Mastectomía, seguida de quimioterapia adyuvante y de

hormonoterapia adyuvante; esta última, si el tumor es positivo para receptor
hormonal (ver Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante).
Nota. La recidiva postquirúgica conservadora y RT tiene mejor pronóstico que

la recidiva local post-mastectomía. Varios estudios mostraron supervivencia a 5
años del 65 al 85% en pacientes con recidivas locales aisladas, tratadas con
mastectomía [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31:690,
1995; J Natl Cancer Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. En
la serie de Yale, de 433 pacientes que fueron acompañadas por 8 años después
de cirugía conservadora y RT, el 8% tuvieron recidiva local. La tasa de
supervivencia a 5 años de este grupo fue del 59%, y los factores asociados a
mejor supervivencia, en análisis univariado, fue: enfermedad local < 3 cm y sin
compromiso de la dermis (p < 0,01), tiempo libre de recidiva prolongado (p <
0,03) y local de recidiva en la mama en punto distante del tumor original (p <
0,01) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Un análisis prospectivo de
cuatro estudios de German Breast Cancer Study Group sugiere que el status
histológico ganglionar, el grado del tumor, el status del receptor estrogénico y
el intervalo libre de enfermedad tienen impacto pronóstico significativo [J Clin
Oncol 18:1696, 2000]. Un estudio reciente reportó aumento de la tasa de
recidiva local a 10 años, en pacientes con menos de 35 años, por ocasión de la
cirugía conservadora (35 versus 7 al 11% para los otros grupos de edad), con
componente intraductal extenso ( el 21 versus el 9%) o con márgenes
quirúrgicas positivos (13 versus 9%) [J Clin Oncol 19:1688, 2001]. En la
experiencia de NSABP, la tasa de supervivencia a 5 años, después de recidiva
local en pacientes que tuvieron cirugía conservadora con ganglio positivo, fue
del 60%, y del 75% en pacientes con ganglio negativo [J Clin Oncol 23 (Suppl
16):8S, 2005, abstr 517].
Seguimiento (NCCN y American Cancer Society)
El seguimiento tiene como objetivo la detección de la recidiva, segundos

tumores primarios y complicaciones del tratamiento. Durante los 2 primeros
años, recomendamos seguimiento cada 4 meses; en los 3 años siguientes, cada 6
meses; y, después, anualmente. Las visitas deben incluir examen físico,

hemograma y pruebas de función hepática; la mamografía debe ser realizada 6

meses después de la RT de la mama tratada (como línea de base para
comparación futura) y cada 12 meses subsecuentemente. En pacientes
sometidas a tratamiento hormonal, el examen pélvico debe ser realizado
anualmente. La ecografía endovaginal no es recomendada en el seguimiento de
pacientes en tratamiento con tamoxifeno, en razón de la alta incidencia de
exámenes falso positivos (sensibilidad de 27% y especificidad de 70%),
llevando a procedimientos innecesarios y morbilidad yatrogénica [J Clin Oncol
18:3464, 2000].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA » Sistema de

Estadificación: M. D. Anderson Cancer Center (MDACC)

(MDACC)
Fase crónica
Fase acelerada

Fase blástica
82:691, 1993].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA » Tratamiento de la

fase crónica







2004].



73%.




102:908, 2003, abstr 3377].


Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » TRATAMIENTO » Consideraciones

generales


Proc ASCO 21:36, 2002, abstr 143].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA » Tratamiento de las

fases avanzadas: acelerada y fase blástica

Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Diagnóstico
Sangre periférica con linfocitos > 5.000/mm3 por ≥ 4 semanas, con los
siguientes marcadores inmunológicos: CD19; CD20 (débil intensidad de
expresión); CD23; CD5; Kappa o Lambda (débil intensidad de expresión)
[Blood 87:4990, 1996].
Nota. El análisis con citometria de flujo permitió reducir el recuento de

linfocitos necesarios para el diagnóstico (anteriormente: linfocitos > 10.000/
mm3), y pudiendo detectar una célula con estos marcadores entre 100.000
células. Rawstron et al. observaron que cerca del 3,5% de los individuos
normales mayores de 40 años, tienen una población de células con marcadores
inmunológicos idénticos a los de la LLC. Esta población de células LLC-like es
2 veces más frecuente en los individuos normales, mayores de 60 años. Si son
confirmadas en otros laboratorios, las informaciones del estudio de Leeds
sugieren la existencia de linfocitosis monoclonal de significado indeterminado,
a semejanza de la gammopatia monoclonal de significado indeterminado [Blood
100:635, 2002].
Estadificación: sistema de Rai modificado

Riesgo bajo. Linfocitosis aislada (sangre periférica ≥ 5.000/mm3 y medula ósea
> 30%).
Riesgo intermedio . Linfocitosis y adenomegalia y/o esplenomegalia y/o
hepatomegalia.
Riesgo alto. Linfocitosis y anemia (Hb < 11 g/dl) y/o plaquetopenia (plaquetas
< 100.000/mm3) [Blood 87:4990, 1996].
Tratamiento inicial
Riesgo bajo o intermedio, enfermedad asintomática
Recomendación. Seguimiento clínico.
Nota. La estadificación clínica no evalúa el riesgo individual de progresión de

la enfermedad y supervivencia de los pacientes en etapa inicial. Debido a la
grande heterogeneidad dentro de la misma etapa clínica, diversos factores
pronósticos han sido estudiados para subclasificar mejor a estos pacientes y

desarrollar estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo, especialmente para el

grupo joven. Algunos factores asociados al menor intervalo de tiempo entre el
diagnóstico y el inicio del tratamiento o la menor supervivencia son: beta 2-
microglobulina sérica > 4,9 mg/dL; delección 17p13 ó 11q23 [Blood 100:1177,
2002]; ausencia de mutación en los genes de la región variable de la cadena
pesada de inmunoglobulina (IgVH) (supervivencia mediana de 8 versus 25 años
en la presencia de mutación IgVH) [Blood 94:1848, 1999]; expresión de CD38
≥ 20% de las células leucemicas [Blood 98:181, 2001]; y expresión de ZAP-70
[Blood 100:4609, 2002].
Riesgo bajo o intermedio, con enfermedad sintomática o progresiva, y

riesgo alto
Recomendación. FCR cada 28 días por 6 ciclos (fludarabina, 25 mg/m2/día

IV y ciclofosfamida, 250 mg/m2/día IV, ambos del D2 al D4 en el ciclo 1 y del
D1 al D3 en los ciclos 2 a 6, asociadas al rituximab, 375 mg/m2/día IV en el
D1 en el ciclo 1 y 500 mg/m2/día IV en el D1 en los ciclos 2 a 6). Enfermedad
residual mínima (DRM) ausente después de 6 ciclos de FCR: permanecer en
observación clínica. DRM presente después de 6 ciclos de FCR:
alemtuzumabe conforme el esquema mencionado posteriormente. Si después
de la inmunoterapia aún existe DRM, controlar el nivel de positividad. En el
caso que este nivel aumente durante el seguimiento, proponer transplante
alogénico de médula ósea.
Nota. Keating et al, utilizando el esquema FCR como primera línea de

tratamiento para 224 pacientes, demostraron, después del sexto ciclo, respuesta
completa (RC) de 70%, respuesta parcial nodular (RPN) de 10% y respuesta
parcial (RP) de 15%. Entre los pacientes en RC se observó CD19/CD5 (medula
ósea por citometría de flujo) < 1% en 67% de los casos [J Clin Oncol 23:4079,
2005]. Recientemente el grupo de MDACC comparó el esquema FCR con los
protocolos F + prednisona; F + ciclofosfamida y F + mitoxantrona. Los
resultados fueron: FCR: 224 pacientes - RC 71%; RP 24% con supervivencia
mediana aun no alcanzada; F + prednisona: 193 pacientes - RC 31%; RP 54%
y supervivencia mediana de 74 meses; y F + ciclofosfamida o F +
mitoxantrona: 135 pacientes - RC 32%; RP 55% y supervivencia mediana 92
meses. Comparativamente, la respuesta al FCR fue estadísticamente superior a
los otros dos brazos del estudio, tanto en términos de respuesta como en
supervivencia [Proc ASCO 22:571, 2004, abstr 6565]. En relación a la
relevancia de los nuevos factores pronósticos en la supervivencia de los
pacientes con LLC, después de tratamientos con esquemas modernos, las
informaciones son aún limitadas. El estudio LRF CLL4 analizó la influencia de
marcadores genéticos en la respuesta a la terapia con clorambucilo o F o F +
ciclofosfamida. La distribución de las alteraciones genéticas fue semejante en
los diversos grupos clínicos (riesgos bajo o intermedio con enfermedad en
progresión; riesgo alto) y reveló: del 13q (60%); trisomía 12 (15%); del 6q

(8%); del 11q (19%); del 17p (11%); algunos pacientes con más de un
marcador. El grupo con del 17p se mostró refractario o con enfermedad
rápidamente progresiva después de la primera línea de tratamiento, con
supervivencia en 2 años de 67%. Este resultado es inferior al verificado en los
demás grupos y sugiere la necesidad de una nueva propuesta terapéutica para
estos pacientes con marcadores genéticos de alto riesgo [Blood 104:8, 2004,
abstr 13]. Considerar rituximab asociado a fludarabina en pacientes con
CD38 y ZAP-70 negativos. Esta recomendación se basa en un estudio del grupo
italiano, que demostró una alta tasa de respuesta con baja toxicidad [Blood
104:477a, 2004], y en los estudios CALGB 9712 y CALGB 9011, que
demostraron RC en 33% de los pacientes, aumentando para 47% al realizarse el
mantenimiento con rituximab [Blood 105:49, 2005].
Consejo. (a) La enfermedad sintomática o progresiva es caracterizada por uno o

más de los siguientes criterios: 1. al menos un síntoma relacionado a la
enfermedad (pérdida de peso > 10%, fatiga importante con ECOG PS > 2,
fiebre > 37,8 C por > 2 semanas o sudoresis nocturna sin evidencia de
infección); 2. Falla medular progresiva (desarrollo o empeoramiento de la
anemia y/o plaquetopenia); 3. Anemia y/o plaquetopenia autoinmunes que
responden poco a corticoides; 4. esplenomegalia importante (> 6 cm del margen
costal izquierdo) o progresiva; 5. adenomegalia importante (> 10 cm en el
diámetro mayor) o progresiva; 6. linfocitosis progresiva con aumento > 50% en
2 meses o tiempo de duplicación de los linfocitos < 6 meses [Blood 87:4990,
1996]. (b) Criterios de respuesta definidos por el National Cancer Institute
Working Group (NCIWG): RC: desaparecimiento de enfermedad palpable,
neutrófilos > 1.500/mm3, plaquetas > 100.000/mm3, Hb > 11 g/dl, aspirado de
medula ósea con < 30% linfocitos; RPN: los mismos criterios citados arriba,
excepto por la persistencia del agregado linfoide o nódulo en la biopsia de
médula ósea; RP: reducción > 50% de enfermedad palpable y mejoría > 50% de
los parámetros hematométricos [Blood 87:4990, 1996]; (c) Profilaxis
infecciosa: valaciclovir, 500 mg 12/12h VO; fluconazol, 150 mg/día VO;
sulfametoxazol/trimetoprim, 800/160 mg 12/12h VO 3x/semana. Soporte con
factores de crecimiento: G-CSF, 300 mcg/día SC; (d) Evaluación de DRM: por
citometría de flujo (detección de células que coexpresan CD19/CD5) o por PCR
(status de mutación IgVH) [Hematol Cell Ther 41:13, 1999].
Tratamiento de la enfermedad residual mínima y de casos en RP

después de FCR o refractarios
Recomendación. Alemtuzumabe (Campath-1H), 30 mg/día IV en 2h, 3x/
semana x 4 semanas.
Nota. Utilizando este esquema, O'Brien et al. observaron que la enfermedad

presente en la médula ósea es más fácilmente erradicada que la enfermedad
nodal, y la remisión molecular fue obtenida en 38% de los casos [Blood
102:109, 2003, abstr 371]. Otras alternativas para el tratamiento de la

enfermedad residual es la radioinmunoterapia con Yttrium-90 ibritumomab

tiutexan - Zevalin (asociada a mielosupresión acentuada) [Blood 102:674,
2003, abstr 2498] o el transplante de médula ósea. El transplante mieloablativo
convencional puede conducir a la cura de la enfermedad en aproximadamente
50%, pero posee tasas de mortalidad relacionada al procedimiento de 25 a 50%
[Cytotherapy 4:217, 2002]. El transplante alogénico no mieloablativo (TNM)
tiene una tasa de mortalidad menor que 20% y, según datos del estudio reciente
del EBMTR con 70 pacientes, la supervivencia libre de eventos proyectada para
3 a 4 años es de 50% [Leukemia 17:841, 2003]. Resultados semejantes con
TNM fueron observados por M. Sorror et al., al tratar un grupo de 64 pacientes
refractarios a la quimioterapia y no elegibles para el transplante mieloablativo
debido a la edad o a comorbilidades [J Clin Oncol 23:3819, 2005].
Favorecemos, siempre que sea posible, el TNM.
Consejo. La administración de alemtuzumabe requiere el seguimiento de

ciertas directrices: 1. Premedicar con acetaminofén, 750 mg VO y
difenhidramina, 50 mg IV 30 minutos antes; 2. Administración gradual: 3 mg/
día hasta obtener buena tolerancia (toxicidad relacionada a la infusión < grado 2
NCI), 10 mg/día y 30 mg/día 3x/semana; 3. Profilaxis infecciosa: valaciclovir,
fluconazol y trimetoprim/sulfametoxazol hasta 2 meses después del término
del tratamiento o hasta obtener linfocitos CD4+ > 200/mm3; 4. Seguimiento:
hemograma 1x/semana o más frecuente, en el caso que exista empeoramiento
de la anemia, y/o neutropenia y/o plaquetopenia, antigenemia para CMV y nivel
de CD4+ después del término del tratamiento hasta > 200/mm3; 5. Toxicidad
no hematológica: relacionadas a la infusión: tremores, fiebre, náusea, vómito,
hipotensión, rash cutáneo, disnea, cefalea y diarrea; infecciones; 6. Toxicidad
hematológica: pancitopenia/aplasia medular, anemia, neutropenia y
plaquetopenia grados 3 y 4, anemia autoinmune secundaria al alemtuzumabe y
linfopenia (recuento de CD4+ medianas: 1 mes después del inicio del
tratamiento de 2/mm3; 2 meses después del término del tratamiento de 207/
mm3; 6 meses después de 470/mm3); 7. Suspensión de la medicación: infección
grave, toxicidad hematológica grave (ver tabla abajo) u otra toxicidad grados 3
ó 4, hasta la resolución de la complicación; 8. Reintroducción: semejante a la
administración inicial, si la interrupción fue mayor que 7 días; 8.
Biodisponibilidad: estudio de fase II con alemtuzumabe como primera línea
para LLC indican biodisponibilidad adecuada cuando administrado por vía SC
[Blood 100:768, 2002]. Recientemente, el estudio CLL2h (GCLLSG) con
pacientes refractarios a la fludarabina demostró que la infusión SC es segura y
eficaz, debiendo ser iniciada después del escalonamiento de la dosis (3, 10, 30
mg) por vía intravenosa [Blood 104:140, 2004, abstr 478].
Tabla para manejo de la toxicidad hematológica de alemtuzumab

1ª ocurrencia: neutrófilos < 250/mm3 y/o plaquetas < 25.000/mm3 - Suspender
alemtuzumabe; reiniciar tratamiento en la misma dosis cuando neutrófilos >

500/mm3 y plaquetas > 50.000/mm3;

2ª ocurrencia - Suspender alemtuzumabe; reiniciar tratamiento con la dosis 10
mg/día;
3ª ocurrencia - Suspender alemtuzumabe permanentemente.
Reducción de neutrófilos y/o plaquetas < 50% del valor basal en pacientes que
iniciaron tratamiento con neutrófilos < 500/mm3 y plaquetas < 25.000/mm3 -
Suspender alemtuzumabe; reiniciar tratamiento en la misma dosis cuando
neutrófilos y plaquetas vuelvan al valor basal. Anemia y/o plaquetopenia
autoinmune/aplasia medular - Suspender alemtuzumabe permanentemente.
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA » Diagnóstico
Diagnóstico
[Blood 87:4990, 1996].

100:635, 2002].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA » Estadificación:

sistema de Rai modificado

> 30%).
hepatomegalia.
< 100.000/mm3) [Blood 87:4990, 1996].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA » Tratamiento inicial
Tratamiento inicial

[Blood 100:4609, 2002].

riesgo alto






Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » TRATAMIENTO » Tumores HER-2

positivos

negativos.






Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA » Tratamiento de la

enfermedad residual mínima y de casos en RP después de FCR o refractarios

semana x 4 semanas.





mg/día;
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » SÍNDROME DE RICHTER
SÍNDROME DE RICHTER
Recomendación. No hay estrategia terapéutica ideal. Sugerimos, de acuerdo
con el subtipo histológico de la transformación: (a) LNH de grandes células -
Hyper-CVXD cada 28 días (ciclofosfamida fraccionada, 300 mg/m2/dosis IV
en 3h, 12/12h del D1 al D3, vincristina, 2 mg IV en 15 min en el D4 y en D11,
daunorrubicina liposomal, 40 mg/m2/día IV en 2h del D3 al D5 y
dexametasona, 40 mg/día IV en 30 min del D1 al D4 y del D11 al D14) [Leuk
Lymphoma 42:329, 2001]; (b) LPL células B - estrategia propuesta para LLC
de riesgo alto o LPL de novo; (c) LH - ABVD cada 28 días (doxorrubicina, 25
mg/m2/dosis IV en 40 min en el D1 y en el D15, vinblastina, 6 mg/m2/dosis
IV en 15 min en el D1 y en el D15, bleomicina, 10 mg/m2/dosis IV en 1h en el
D1 y en el D15, dacarbacina, 375 mg/m2/dosis IV en el D1 y en el D15); (d)
LLA - Hyper-CVXD cada 28 días; (e) Mieloma múltiple - VAD cada 28 días
(vincristina, 0,4 mg/día IV infusión continua del D1 al D4, doxorrubicina, 9
mg/m2/día IV infusión continua del D1 al D4, dexametasona, 40 mg/día IV en
30 min del D1 al D4, del D9 al D12 y del D17 al D20). En todos los casos
arriba citados, si es posible, realizar transplante alogénico (convencional o no
mieloablativo) después de la citorreducción, dado el pronóstico desfavorable en
estas situaciones clínicas.
Nota. Los relatos sobre tratamiento del Síndrome de Richter son raros e
incluyen un pequeño número de pacientes por estudio. El subtipo más frecuente
de esta complicación de la LLC es la transformación en LNH de grandes
células. El Departamento de Leucemia del MDACC empleó el protocolo Hyper-
CVXD en 29 pacientes con diagnóstico del Síndrome de Richter (subtipo LNH
de grandes células) y obtuvo los siguientes resultados: 11 (38%) RC; 1 RP;
supervivencia mediana de 10 meses (19 meses para pacientes en RC y 3 meses
para los demás pacientes, p=0,0008); toxicidad significativa con 20% de
mortalidad durante el tratamiento [Leuk Lymphoma 42:329, 2001]. Los otros
estudios mencionados arriba emplearon los protocolos más usados en la
enfermedad de novo, aunque los resultados siempre fueron inferiores, indicando
la necesidad de intensificar el esquema en este contexto.

Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B

Tratamiento inicial
Recomendación. No hay estrategia terapéutica ideal. Sugerimos la misma
combinación utilizada en los casos de LLC de riesgo alto, o sea, fludarabina +
ciclofosfamida (± rituximab) o monoterapia con alemtuzumabe, seguidos de
transplante alogénico (convencional o no mieloablativo), siempre que esté
disponible.
Nota. Herold et al. evaluaron 16 pacientes com leucemia prolinfocítica de

células B tratados con F + ciclofosfamida x 6 ciclos y observaron una respuesta
global de 50%, con tiempo mediano de recurrencia de 6 (1 a 35+) meses y
supervivencia mediana de 32 (3 a 52+) meses [Blood 102:2499a, 2003]. Un
estudio de fase II con cladribina, 4 mg/m2/día IV y ciclofosfamida, 350 mg/
m2/día IV del D1 al D3 cada 28 días demostró actividad inferior al de la
asociación arriba citada, con mielotoxicidad significativa [Cancer 97:114,
2003]. El empleo de alemtuzumabe después fludarabina en primera línea
aumenta las tasas de RC. En el estudio CALGB 19901 el alemtuzumabe fue
administrado a pacientes que presentaron RP con la fludarabina, y 50% de
estos pacientes presentaron RC después de la administración de alemtuzumabe
[Blood 102:676, 2003, abstr 2506]
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B »

Tratamiento inicial
Tratamiento inicial
disponible.

[Blood 102:676, 2003, abstr 2506]
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)
TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)

Tratamiento inicial
Recomendación. Cladribina, 0,1 mg/kg/día IV en 24h del D1 al D7 (apenas 1
ciclo) [Blood 92:1918, 1998].
Nota. Recientemente Saven et al. actualizaron los resultados del tratamiento de

207 pacientes, con seguimiento mínimo de 7 años, mostrando RC de 95% y RP
de 5% (100% de respuesta global), duración mediana de la respuesta de 98
meses, recidiva en 37% de los casos y tiempo mediano para la recidiva de 42
meses. La diferencia en el tiempo hasta la recidiva entre los grupos con RC y
RP fue estadísticamente significativa. La supervivencia global a los 108 meses
fue de 97%. Cuarenta y siete pacientes desarrollaron una segunda neoplasia,
que ocurrió con incidencia 2 veces mayor que lo esperado para la edad [J Clin
Oncol 21:891, 2003]. La revisión de 234 pacientes con HCL acompañados en el
MDACC durante un periodo aproximado de 30 años (seguimiento mediano:
122 meses) reveló: 32 recidivas entre 176 pacientes tratados inicialmente con
cladribina; supervivencia estimada en 10 años (del diagnóstico) 84% y en 20
años, 65%; la mayoría de los pacientes que fallecieron no estaban en remisión
de la enfermedad, indicando la necesidad de alternativas terapéuticas para
algunos casos e identificación de factores de riesgo para recidiva. Después de
este análisis, el mismo grupo introdujo cladribina + rituximab como primera
línea de tratamiento en la tentativa de prolongar el tiempo de remisión [Blood
104:946, 2004, abstr 3473]. El primer seguimiento de este trabajo demuestra la
posibilidad de remisión molecular (gen IgVH por PCR). Debemos esperar
mayor tiempo de seguimiento, para determinar si la remisión molecular al
término del tratamiento servirá como parámetro para el riesgo de recidiva [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):590, 2005, abstr 6620]
Consejo. Es común la ocurrencia de fiebre durante o hasta cerca de 30 días

después del tratamiento, pudiendo ser secundaria al proceso infeccioso o a la
liberación de citocinas. Como la neutropenia está frecuentemente presente en
esta fase, aconsejamos evaluación y antibioticoterapia de amplio espectro.
Tratamiento después de la recidiva

Recomendación. Repetir el ciclo de 7 días anteriormente citado.

Nota. El rescate con cladribina produjo 62% de RC y 26% de RP [Blood

92:1918, 1998].
Tratamiento de los casos refractarios

Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2/día IV 1x/semana por 8 semanas.
Nota. Thomas et al. sometieron 15 pacientes a tratamiento con rituximab y

verificaron RG de 80%, RC de 53%, RHC con enfermedad residual mínima en
la medula ósea (definido como 1 a 5% de células leucemicas) de 13% y RP de
13%. Después de un seguimiento mediano de 32 meses, 5 pacientes (42%)
presentaron progresión de la enfermedad [Blood 102:3906, 2003].
Tratamiento de la Tricoleucemia - forma variante

Recomendación. Esplenectomía. Alternativas: irradiación esplénica (pacientes
adultos mayores con mayor riesgo quirúrgico) o rituximab, 375 mg/m2/día IV
1x/semana por 4 a 8 semanas (+ fludarabina).
Nota. La forma variante corresponde a aproximadamente 10% de los casos de

tricoleucemia y presenta una supervivencia inferior a la de la forma clásica,
posiblemente debido a la resistencia a la quimioterapia [Blood 102:4959a,
2003].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA) »

Tratamiento inicial
Tratamiento inicial
ciclo) [Blood 92:1918, 1998].



Libanés.




92:1918, 1998].
Libanés.

12. Carcinoma del Ano
12. Carcinoma del Ano

Antonio C. Buzaid, Ingrid A. Mayer, Paulo M. Hoff y Frederico
Costa
Actualizado el 14/11/05, después de ASCO 2005.
DESCRIPCIÓN
La mayoría de los carcinomas del conducto anal tiene origen epidérmico
(epidermoides, cloacogénicos, basaloides y de células transicionales),
frecuentemente son curables y sensibles a la quimio y radioterapia. Constituyen
apenas el 4% de los tumores de tracto digestivo bajo y están asociados a la
infección por el VPH (virus del papiloma humano). Los factores pronósticos
más importantes son el tamaño, el grado de diferenciación, el lugar (canal anal
medial o lateral, margen anal) y, la presencia de metástasis inguinales
sincrónicas. El adenocarcinoma del canal anal es una condición rara que debe
ser tratada como adenocarcinoma de recto bajo (ver Capítulo 9, Recto). El
carcinoma epidermoide del margen anal tiene buen pronóstico y debe ser
tratado como tumor de piel.

TNM. TX - el tumor primario no puede ser evaluado; T0 - sin evidencia de
tumor primario; Tis - carcinoma in situ; T1 - tumor < 2 cm; T2 - tumor > 2 cm
y < 5 cm; T3 - tumor > 5 cm; T4 - tumor de cualquier tamaño que invade órgano
(s) adyacente(s) (p. ej., vagina, uretra, vejiga; no son considerados T4 el
compromiso aislado del músculo del esfínter, pared del recto, tejido subcutáneo
o piel adyacente). NX - los ganglios linfáticos regionales no pueden ser
evaluados; N0 - ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1 - metástasis
en ganglio(s) linfático(s) perirrectal(es); N2 - metástasis en ganglio(s) linfático
(s) unilateral(es) ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal(es); N3 - metástasis en ganglio
(s) linfático(s) perirrectal(es) e iguinal(es) y/o ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal
(es) bilateral(es). MX - las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0 -
tumor sin metástasis ausencia de metástasis a distancia; M1 - tumor con
metástasis a distancia.
Clasificación (% de supervivencia en 5 años). Estadio 0: TisN0M0 (~100%);
Estadio I: T1N0M0 (~100%); Estadio II: T2-3N0M0 (~90%); Estadio IIIA:
T1-3N1M0 y T4N0M0 (~70%); Estadio IIIB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0

(~50%); Estadio IV: qqTqqNM1 (~0%).
Cómo estadificar
Recomendación. La evaluación inicial del cáncer anal requiere de exámenes
rectal e inguinal cuidadosos e incluir examen endoscópico y ecografía
endorrectal [Acta Radiol 29:337, 1988]. Después de la biopsia incisional
diagnóstica, sugerimos una tomografía computarizada de abdomen y pelvis para
la evaluación de los ganglios linfáticos (agresión más frecuente si el tumor
inicial es mayor de 2 cm) y del hígado. Los ganglios linfáticos inguinales
sospechosos deben ser aspirados con aguja fina; si el resultado no es
concluyente, realizar biopsia limitada (no practicar disección ganglionar). Las
metástasis a distancia al momento del diagnóstico es poco común (< 15%); sin
embargo, sugerimos radiografia de tórax.
Nota. En la evaluación de la extensión del cáncer del canal anal, el examen

endoscópico y la ecografía endorrectal son de gran valor [Acta Radiol 29:337,
1988]. PET-TC scan parece útil para la estadificación. Por ejemplo, en una serie
prospectiva de 21 pacientes estadificados por tomografía, las metástasis
adicionales fueron demostradas con el PET-TC scan en el 24% de los pacientes
[Mol Imaging Biol Jul 19:1, 2005].
TRATAMIENTO INICIAL
Para efectos del tratamiento, los pacientes pueden ser seleccionados
clínicamente, según el estadio: tumores superficiales (Tis-T1), lesiones de bajo
riesgo (T2-3, N0), lesiones de alto riesgo (T4, N+) o con metástasis a distancia
(M1).
La lesión superficial (Tis-1 N0)

Recomendación. Resección transanal con margen negativo o radioterapia
aislada.
Nota. La escisión local implica un margen de seguridad de 1 cm, sin necesidad

de injerto de piel. Entretanto, debido a la frecuente invasión de toda el área
(field defect) por el VPH, las recidivas locales son muy comunes después del
tratamiento quirúrgico [Br J Surg 86:1063, 1999]; esto, torna a la radioterapia,
con su alta tasa de control local (el 89%), en una opción más atractiva. Si el
tumor del margen anal ocupa más de la mitad de la circunferencia del ano, la
preservación de la función esfinteriana no será posible, debiéndose optar por el
tratamiento con radioterapia aislada o quimioterapia y radioterapia combinadas
(ver Lesión de bajo riesgo T2-3 N0) [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale resaltar
que las recidivas tardías no son raras en estos pacientes, que deben, por lo tanto,
tener seguimiento por largos períodos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:479,
2005].
Lesión de bajo riesgo (T2-3 N0)

Recomendación. Radioterapia externa con 45 Gy dosis total (30 Gy a toda la

pelvis y 15 Gy a la pelvis verdadera) durante 5 semanas, asociada a
quimioterapia sistémica. Entre los esquemas quimioterápicos más utilizados,
recomendamos el régimen modificado de Nigro, con mitomicina, 10 mg/m2
(no exceder más de 20 mg por dosis) IV en el D1, seguida de 5-FU, 1.000 mg/
m2/día IV en infusión continua del D1 al D4, ambos en las semanas 1 y 5 de la
radioterapia. La segunda opción seria cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D1,
seguida de 5-FU, 1.000 mg/m2 IV en infusión continua del D1 al D4, en las
semanas 1 y 5 de la radioterapia.
Nota. Dos grandes estudios aleatorizados europeos compararon el tratamiento

con radioterapia asociada a 5-FU y mitomicina versus radioterapia exclusiva,
demostrando reducción de la recidiva local y de la necesidad de colostomía, sin
aumento de supervivencia global con la adición de la quimioterapia [J Clin
Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. En un estudio aleatorizado del
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), el tratamiento radioterápico
combinado a 5-FU y mitomicina se mostró superior al tratamiento
radioterápico combinado con 5-FU, tanto para el control local como para la
reducción de la necesidad de colostomía, aunque también no se demostró
impacto en la supervivencia global a 4 años [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. En
varios estudios, el promedio de respuesta completa observado fue del 84%
(90% en T1/T2, 50% en T3/T4), control local del 73% y supervivencia del 77%
a 5 años [J Clin Oncol 14:2527, 1996; Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg
215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Recientemente, la
combinación de 5-FU y cisplatino está siendo evaluada en estudios de fase II,
con resultados prometedores [J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol 8:575,
1997; Radiother Oncol 46:249, 1998]. Estos estudios sugieren que la
combinación de cisplatino con 5-FU sea por lo menos equivalente a la
combinación de mitomicina con 5-FU. En un esfuerzo para minimizar la
toxicidad en, 92 pacientes del M. D. Anderson Cancer Center, la mayoría con
lesiones T2 o T3 y con ganglios linfáticos negativos, fueron tratados con
radioterapia (55 Gy) combinada con cisplatino, 4 mg/m2/día IV y 5-FU, 250
mg/m2/día IV, ambos en infusión continua por 5 días/semana durante toda la
radioterapia. El análisis retrospectivo de estos pacientes mostró supervivencia a
5 años del 85%, supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 77% y
supervivencia libre de colostomía a 5 años del 82%. El tratamiento fue bien
tolerado [Cancer 97:1195, 2003].
Consejo. No es necesaria la resección de la lesión residual mínima post-

tratamiento inicial (ver enfermedad residual mínima después del tratamiento
inicial). Si el paciente desarrolla neutropenia grave, después del primer ciclo
con mitomicina, no administrarla en la quinta semana. Si el paciente ya fue
sometido a una escisión local (p. ej., cáncer del canal anal descubierto
incidentalmente durante una hemorroidectomía), se debe aplicar radioterapia

combinada con la quimioterapia; la dosis entre 30 a 34 Gy es suficiente [J Surg

Onc 70:71, 1999]. En pacientes jóvenes y con factores de riesgo,
recomendamos el examen del VIH, una vez que los pacientes muestran ser VIH
positivos con CD4 < 200/mm3. Aquellos que recibieron > 30 Gy, tienen menor
tolerancia a la terapia combinada, requiriendo modificaciones en las dosis de
quimioterapia y de radioterapia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997;
Intern J Rad Oncol Biol Phys 44:127, 1999].
Lesión de alto riesgo (T4 N0 o N1 a N3)

Recomendación. Considerar quimioterapia de inducción con 2 ciclos de
cisplatino 75 a 100 mg/m2 IV en el D1, seguidos de 5-FU, 1.000 mg/m2/día
IV, en infusión, del D1 al D4, ambos en las semanas 1 y 5, seguidos por 2 ciclos
adicionales con el mismo esquema en las semanas 9 y 13, asociada a la
radioterapia externa en las semanas 9 a 13 (ver T2-3 N0) o (segunda opción)
cisplatino o mitomicina y 5-FU (sin inducción) combinada con radioterapia
externa (ver T2-3 N0) de 55 Gy, a toda la pelvis y la región inguinal.
Nota. La incidencia de metástasis inguinales sincrónicas varía del 10 al 25%, y

estan asociadas a una pobre supervivencia y a una mayor tasa de recurrencia
local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer 92:77, 2001]. La mayoría de los
estudios no distingue N1 de N2 o N3. El porcentaje de falla local, después de la
terapia inicial en pacientes N0 es del 19%, versus el 36% para N1 a N3 [Cancer
79:2329, 1997], y la supervivencia a 5 años de pacientes N0, y N1 a N3 es del
81 y del 57%, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. El
uso de quimioterapia de inducción con 2 ciclos de cisplatino y 5-FU, seguida
de radioterapia combinada con mitomicina y 5-FU, mostró resultados
promisorios en pacientes con enfermedad localmente avanzada (T4 o N+), con
intervalo libre de enfermedad del 67%, en seguimiento medio de 21 meses [Ann
Oncol 8:575, 1997; Proc ASCO 18:909, 1999]. Basado en los resultados
alentadores de este estudio, el RTOG está conduciendo un protocolo
aleatorizado comparando el régimen clásico de radioterapia combinada con
mitomicina y 5-FU versus quimioterapia de inducción con 2 ciclos de
cisplatino y 5-FU, seguidos de radioterapia combinada con cisplatino y 5-FU.
Metástasis a distancia (M1)

Recomendación. Quimioterapia paliativa.
Nota. En vista del número limitado de casos, son pocos los estudios
relacionados al tratamiento de la enfermedad metastásica. El hígado y el
pulmón son los órganos más frecuentemente afectados. La respuesta a la terapia
es baja, no existiendo, por lo tanto, un tratamiento patrón. Sugerimos el uso de
la combinación de 5-FU con cisplatino [Proc ASCO 9:114, 1990; Am J Clin
Pathol 16:536, 1993; Acta Oncol 32:33, 1993]. Con agentes quimioterápicos
únicos, tales como, cisplatino [Cancer Treat Rep 69:891, 1985] y carboplatino
[Clin Oncol 5:57, 1993] pueden ser empleados.

Enfermedad residual mínima después del tratamiento inicial

Recomendación. Observación solamente, con seguimiento estricto cada 6 a 8
semanas, con examen físico, anoscopía y tomografía del abdomen y de la
pelvis. Realizar resección transanal sólo si existen señales de progresión local.
Nota. Todavía existe mucha controversia en relación a cuándo y cómo evaluar

la enfermedad residual después de la terapia primaria no quirúrgica. Un estudio
demostró que los tumores anales pueden continuar retrocediendo de 3 a 12
meses después de haber completado el tratamiento inicial. En este estudio no se
instituyó terapia de rescate en los pacientes cuyo tumor continuaba en regresión,
solamente seguimiento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. La
cirugía de rescate en pacientes operados por enfermedad residual o recidivante
tiene potencial curativo en aproximadamente el 50% de los pacientes [Proc GI
ASCO 23:abstr 206, 2004].
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE

Canal anal
Recomendación. Tratamiento de rescate con cisplatino, 100 mg/m2 IV en el
D1 y 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV en infusión continua en el D1 al D4 con un
boost de radiación (9 Gy) [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Si existe progresión
(50% dos casos), proceder con resección abdominoperineal asociada a
linfadenectomía.
Nota. En un estudio aleatorizado del RTOG, la quimioterapia sistémica con

cisplatino y 5-FU rescató el 50% de los pacientes con progresión local después
de la mitomicina y 5-FU combinados con radioterapia [J Clin Oncol 14:2527,
1996]. La resección abdominoperineal como terapia de rescate de primera línea
tiene supervivencia a 5 años que varía del 30 al 58% [Ann Surg Onc 1:105,
1994; Dis Colon Rectum 35:574, 1992].
Metástasis inguinal metacrónica aislada

Recomendación. Disección de los ganglios linfáticos inguinales, seguida de
radioterapia combinada con quimioterapia de rescate (ver Enfermedad
recurrente- Canal anal).
Nota. La aparición de metástasis metacrónicas es un raro evento (~8% de los

casos). El tratamiento agresivo ofrece control en aproximadamente el 40% de
los casos. La modalidad de tratamiento debe ser individualizada según el
tratamiento previo [Cancer 92:77, 2001].
Seguimiento
Evaluar al paciente cada 6 semanas, con examen físico rectal y anoscopía
(considerar también el uso de ecografía endoscópica) hasta la remisión
completa, después, cada 3 meses, por 2 años; cada 6 meses, en los 3 años

siguientes; y anualmente, después de 5 años.
Libanés.




Libanés.




2003].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T

Tratamiento inicial
Recomendación. Alemtuzumabe, 30 mg/día IV 3x/semana hasta la respuesta
máxima (primera opción) o pentostatina, 4 mg/m2/día IV en 20 a 60 min 1x/
semana hasta RC.
Nota. Dearden et al. evaluaron 11 casos de leucemia prolinfocítica de células T

que recibieron alemtuzumabe como tratamiento inicial. Todos los pacientes
alcanzaron RC, y con seguimiento mediano de 12 meses, 7 permanecen vivos y
4 fueron sometidos a transplante de medula ósea. La sobrevida global para los
pacientes que alcanzaron RC fue de 2 años, para RP fue de 9 meses y para
pacientes sin respuesta fue de 5 meses [Blood 102:644, 2003, abstr 2378]. En el
periodo de 1986 a 2003, 57 pacientes con esta rara enfermedad fueron tratados
con diferentes protocolos en el MDACC. El análisis de los resultados también
favorece el uso de alemtuzumabe como primera opción terapéutica (RC de
44% en 18 pacientes tratados; 44% RC) [J Clin Oncol 22 (Suppl 14S):573,
2004, abstr 6570]. La pentostatina produjo respuesta global de 45% y
supervivencia mediana de 17,5 meses para aquellos que respondieron al
tratamiento (en comparación a 9 meses para aquellos que no respondieron)
[Cancer Control 5:19, 1998].

Recomendación. Alemtuzumabe, según fue descrito anteriormente.
Nota. Catovsky et al. en un estudio multicéntrico, sometieron 39 pacientes sin

respuesta a esquemas iniciales de tratamiento (excepto 2, que aún no habían
recibido medicación), al alemtuzumabe, y obtuvieron una respuesta global del
76% (RC de 60% y RP de 16%), con una duración mediana de la respuesta de 7
meses. Nueve pacientes permanecieron vivos por hasta 29 meses después del
término del tratamiento. Siete pacientes recibieron transplante autólogo (3 de
los cuales estaban en remisión completa 5, 7 y 15 meses después de la
quimioterapia en alta dosis), y 4 recibieron transplante alogénico [Blood
98:1721, 2001]. Resultados semejantes fueron obtenidos por el grupo de
MDACC [J Clin Oncol 20:205, 2002]. Nuevos trabajos deben verificar la
eficacia del anti-CD52 como primera línea de tratamiento en la LPL-células T.

Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T »

Tratamiento inicial
Tratamiento inicial
semana hasta RC.

Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T »



Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES
LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES

Tratamiento del subtipo células T
Recomendación. El tratamiento se basa en el cuadro clínico: (a) neutropenia
(asociada a infecciones urinarias de repetición) - ciclosporina A (CSA), 1 a 1,5
mg/kg VO 12/12h. Aumentar la dosis hasta obtener neutrófilos > 1.500/mm3
(mantener el nivel sérico de CSA en el rango terapéutico de 250 a 400 ng/mL).
Después de la resolución de la neutropenia, reducir la dosis de CSA hasta el
mínimo necesario para mantener la respuesta. Se puede asociar G-CSF, 300
mcg/día SC diariamente; (b) anemia - ciclofosfamida, 2 mg/kg/día VO +
prednisona, 1 a 2 mg/kg/día VO; (c) esplenomegalia (asociada a anemia y/o
plaquetopenia autoinmunes) - esplenectomia; (d) enfermedad progresiva -
CHOP [Cancer Control 5:25, 1998] (Ver Capítulo 32, Linfomas No Hodgkin.
Grados Intermedio y Alto).
Nota. Entre 68 pacientes acompañados en la Clinica Mayo en el periodo 1984 a

1992, 28% eran asintomáticos al diagnóstico, mientras que el 60% presentaban
fatiga, 12% síntomas B y 15%, infecciones recurrentes. En los exámenes de
laboratorio, hubo neutropenia en 40% y anemia en 19% de los casos. Después
de un intervalo mediano de seguimiento de 50 meses, 31% de los pacientes
permanecían estables y sin necesidad de tratamiento. La supervivencia mediana
de este grupo de pacientes fue de 161 meses [Blood 84:1620, 1994]. Un
pequeño estudio con 5 pacientes mostró que la ciclosporina fue capaz de
revertir la neutropenia de la leucemia de linfocitos grandes granulares en 4
pacientes tratados [Blood 91:3372, 1998]. La presencia del haplotipo HLA-DR4
se correlaciona con una buena respuesta a la ciclosporina [Br J Haematol
123:449, 2003]. Actualmente hay dos estudios prospectivos en desarrollo: el
ECOG se propone evaluar la eficacia del metotrexate oral (con el cruce de
ciclofosfamida en los casos no respondedores), y el CALGB se propone
evaluar a la ciclosporina, 2 mg/kg 12/12h VO como primera línea de
tratamiento. El Pennsylvania State Cancer Institute estableció un registro de los
casos de LGL-T para mejor definición de la historia natural y pronóstico de esta
enfermedad y solicita que los médicos entren en contacto en el caso de sospecha
diagnóstica (tloughran@psu.edu).
Tratamiento del subtipo células NK

Recomendación. Quimioterapia combinada intensiva, debido a la presentación

aguda de este subtipo de leucemia, con síntomas sistémicos muy importantes.
Nota. La causa más común de muerte en estos pacientes es la enfermedad

diseminada, asociada a coagulopatía y falla de múltiples órganos. En una
revisión realizada por Loughran et al, 9 de 11 pacientes fallecieron en un
periodo de 2 meses después del diagnóstico [Blood 82:1, 1993].
Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES »




Libanés.

30. Leucemias Crónicas » LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES »



Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » TRATAMIENTO » Tumores HER-2

negativos







2093].
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DURIE & SALMON)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DURIE & SALMON)

Estadio I: Hb > 10 g/dL, calcio sérico < 12 mg/dL, estructura ósea normal o
con lesión osteolítica aislada, IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL, cadena ligera en
orina < 4 g/24 horas; Estadio II: Enfermedad que no se encuentra en los
estadios I y III; Estadio III: Hb < 8,5 g/dL, calcio sérico > 12 mg/dL, > 1 lesión
osteolítica, IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL, cadena ligera en orina > 12 g/24 horas.
Subclasificación: A - creatinina sérica < 2 mg/dL; B - creatinina sérica > 2 mg/
dL.
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Realizar hemograma, LDH, electroforesis de proteínas
séricas, electroforesis de proteínas en orina, determinación de los niveles de
inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), mielograma y biopsia de médula ósea;
radiografía completa del esqueleto, urea/creatinina, calcio y β2-microglobulina.
La resonancia magnética (RM) completa de la columna es un estudio excelente
para evaluar la medula ósea y encontrar su eventual compromiso por el
mieloma; por ésto, nosotros la incluimos como rutina en la estadificación
[Radiology 201:243, 1996].
Nota. Obtener electroforesis de proteínas solamente del suero es inadecuado,

pues 20% de los pacientes secretan solamente la cadena ligera, que no aparece
en el plasma [Eur J Cancer 27:1401, 1991]. Criterios mínimos para el
diagnóstico de mieloma: 10% de plasmocitos en la médula ósea o plasmocitoma
con > 3 g/dL de proteína monoclonal, presencia de cadenas ligeras en orina y,
lesiones osteolíticas múltiples.
Consejo. Es importante, en función de los criterios mínimos, la exclusión de las

siguientes patologías: gammopatia monoclonal de importancia indeterminada,
amiloidosis primaria, linfoma y carcinoma metastásico.
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL
TRATAMIENTO INICIAL
Pacientes asintomáticos en estadio I
Recomendación. Observación y seguimiento solamente hasta la progresión
para mieloma sintomático. Si el paciente tiene menos de 50 años de edad,
realice estudio del HLA de los miembros de la familia, para un eventual
transplante de médula ósea, cuando progrese la enfermedad.
Nota. No se observó diferencia en la supervivencia de los pacientes en dos

estudios aleatorizados que compararon los esquemas melfalán y prednisona
versus observación para el estadio I del mieloma [Eur J Hematol 50:95, 1993;
Br J Cancer 73:1101, 1996].
Enfermedad indolente
Recomendación. MP - melfalán, 10 mg/m2/día VO del D1 al D4, prednisona,
60 mg/m2/día VO del D1 al D4, cada 4 a 6 semanas [J Clin Oncol 10:334,
1992].
Nota. El tratamiento con el esquema de MP produce respuestas en el 60% de

los pacientes tratados, con duración de la misma, del orden de 2 a 3 años. Los
pacientes con estabilidad de la enfermedad (sin reducción de la proteína
monoclonal) tienen supervivencia semejante a los que responden al tratamiento
[N Engl J Med 330:484, 1994].
Consejo. Ajustar la dosis de melfalán de acuerdo con la mielosupresión, pues

la absorción oral es errática.
Pacientes jóvenes (< 50 años) con donador HLA-compatible

Recomendación. Considerar el transplante alogénico de medula ósea con
busulfán, 16 mg/kg (1 mg/kg VO 6/6 horas del D1 al D4) y ciclofosfamida,
120 mg/kg (60 mg/kg en el D5 y en el D6). Administrar difenilhidantoína en la
dosis de 300 mg/día, dividida en 3 tomas, durante todos los días del busulfán,
para prevenir crisis convulsivas.
Nota. El transplante alogénico a partir de un hermano(a) está restringido a las

dificultades para encontrar un donador compatible en la familia y a la alta tasa
de mortalidad relacionada al procedimiento, que en algunas series varía del 30 a
40% [Semin Hematol 38:243, 2001]. Datos del grupo europeo sugieren cura en

20% de los pacientes [N Engl J Med 325:1267, 1991]. Otro problema es la alta
incidencia de enfermedad del injerto versus huésped, dependiente de la edad de
los pacientes, ya que su incidencia es mayor en aquellos de edad avanzada [J
Clin Oncol 10:1492, 1992]. Están en estudio intentos de reducir la mortalidad
inmediata dependiente del transplante. La estrategia más promisoria consiste en
el minitransplante con regímenes no mielotóxicos, el empleo de infusión de
linfocitos del donador [Blood 90:4206, 1997] y vacunas antiidiotípicas [Proc
ASCO 21:31a, 2002, abstr 122].
Pacientes menores de 60 años de edad, sin donador compatible

Recomendación. Tratamiento inicial con VAD (vincristina, 0,4 mg/día en
infusión continua del D1 al D4, doxorrubicina, 9 mg/m2/día en infusión
continua del D1 al D4 (colocar ambos fármacos en 125 mL de suero fisiológico
a 0,9% vía catéter central) y dexametasona, 40 mg VO del D1 al D4, del D9 al
D12 y del D17 al D20). Administre 4 ciclos de VAD (siempre y cuando el
paciente esté respondiendo al tratamiento) y después prosiga para infusión
autóloga de células madre periféricas.
Nota. En grandes estudios aleatorizados se demostró que el transplante de

células madre (de medula ósea o periféricas) aumenta la supervivencia, en
comparación con la quimioterapia convencional [N Eng J Med 335:91, 1996].
En un estudio [Blood 92:131, 1998], la supervivencia global a 5 años fue de
52%, y la supervivencia libre de enfermedad de 28% en el brazo del transplante,
mientras los pacientes tratados con quimioterapia tuvieron supervivencia global
y supervivencia libre de enfermedad del 12 y 10%, respectivamente. Entre
tanto, a pesar que estos estudios demuestren aumento de la supervivencia con el
transplante, la curva de supervivencia no alcanza un plateau, demostrando que
el transplante autólogo (al contrario del alogénico) no tiene potencial de cura
[Leuk Lymphoma 15:265, 1994]. El régimen de condicionamiento más usado es
el de melfalán, 200 mg/m2 IV aisladamente, o melfalán, 140 mg/m2 IV
asociado a la radiación corporal total y a uno o dos transplantes (llamados de
dobles transplantes o transplantes secuenciales) [Br J Haematol 102:495, 1998].
El IFM (94) - Intergroupe Francophone du Myelome -randomizó 399 pacientes
sin tratamiento previo para recibir uno o dos transplantes. El grupo que recibió
transplantes dobles obtuvo una supervivencia superior (42%) a 7 años, en
comparación con el grupo que recibió un transplante (21%) [N Engl J Med
349:2495, 2003].
Consejo. Recomendamos TMP/SMZ 160/800, un comprimido VO de 12/12

horas, los fines de semana para profilaxis contra Pneumocystis carinii, y
omeprazol, 40 mg VO/día, para protección gástrica debido a las altas dosis de
dexametasona durante el tratamiento con VAD [Am J Med 100:624, 1996].
Utilizamos la nistatina, 5 mL en gárgaras de 8/8 horas, para prevención de la
candidiasis y, tratamos con fluconazol, 200 mg/día, cuando existe
documentación de candidiasis. Para profilaxis contra herpes zoster, se

recomienda aciclovir, 400 mg VO de 12/12 horas [Am J Med 100:624, 1996].
Pacientes con enfermedad agresiva

Definición. Dolor óseo intenso, alteraciones neurológicas por hiperviscosidad
sanguínea, hipercalcemia o insuficiencia renal.
Recomendación. VAD por 4 ciclos y evaluación para transplante de células

madre con melfalán, 200 mg/m2 , IV o melfalán, 140 mg/m2 IV asociado a
radioterapia corporal total. Considerar la doxorrubicina liposomal, 40 mg/m2
en lugar de la doxorrubicina convencional en el esquema VAD, por la menor
toxicidad.
Nota. Preferencia al VAD en estas situaciones, pues la respuesta (del 50 a 80%

de los casos, dependiendo del criterio usado) es más rápida en comparación con
MP [Semin Hematol 32:20, 1995]. Un estudio randomizado y multicéntrico
demostró que 40 mg/m2 de doxorrubicina liposomal sería equivalente a 36 mg/
m2 de doxorrubicina convencional en el esquema VAD. Otras ventajas son la
menor incidencia de neutropenia y alopecia y la ausencia de necesidad de
catéter venoso central para administrar el medicamento [J Clin Oncol 22 (Suppl
14S):560, 2004, abstr 6509].
Consejo. Hidratación agresiva durante la infusión del melfalán en altas dosis,

para reducir la incidencia de cistitis hemorrágica.
Tratamiento de mantenimiento
Recomendación. No existe consenso. Sugerimos talidomida, 200 a 400 mg
VO al acostarse, de acuerdo con la tolerancia del paciente; pero también es
razonable el seguimiento.
Nota. En el pasado se usaba el interferón alfa, que parecia tener algún

beneficio en el tratamiento inicial o en el mantenimiento después del transplante
de medula ósea [J Clin Oncol 16:890, 1998]. Entre tanto, en un estudio
randomizado no se observó diferencia con el empleo del interferón en el
mantenimiento [J Clin Oncol 11:155, 1993]. No hay datos definitivos sobre el
uso de talidomida en el mantenimiento.
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Pacientes asintomáticos en

estadio I


Br J Cancer 73:1101, 1996].
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Enfermedad indolente
1992].

[N Engl J Med 330:484, 1994].

Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Pacientes jóvenes (< 50 años)

con donador HLA-compatible


ASCO 21:31a, 2002, abstr 122].
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Pacientes menores de 60 años

de edad, sin donador compatible


349:2495, 2003].


Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Pacientes con enfermedad

agresiva


toxicidad.

14S):560, 2004, abstr 6509].

Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO INICIAL » Tratamiento de mantenimiento

Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada » TRATAMIENTO » Situaciones

especiales




16):8S, 2005, abstr 517].

18:3464, 2000].

Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
Recidiva después de 6 meses de la fase de plateau
Recomendación. Reinstituir MP; en el caso que no exista respuesta, introducir
el régimen VAD.
Nota. La reintroducción del MP produce respuesta en 50% [Br J Haematol

102:140, 1998], y el régimen VAD respuesta en el 30% de los pacientes que
tuvieron recurrencia después de MP [J Clin Oncol 10:334, 1992].
Recidiva dentro de 6 meses o progresión durante MP (refractario

primario)
Recomendación. Bortezomib, 1,3 mg/m2/dosis IV en el D1, D4, D8 y D11
cada 21 días, por 6 a 8 ciclos consecutivos. Otra opción es la talidomida, 200 a
400 mg VO al acostarse, asociada a la dexametasona, 40 mg VO/día del D1 al
D4.
Nota. El bortezomib es un inhibidor de la actividad de la proteasoma. La droga

fue aprobada en mayo de 2003 por el FDA y fue evaluada en pacientes que ya
habían recibido un agente alquilante previo. La tasa de respuesta global fue del
27%, independientemente del número y del tipo de quimioterapias anteriores [N
Engl J Med 348:2609, 2003]. Algunas respuestas también fueron vistas en
pacientes con delección del cromosoma 13, considerado un factor de mal
pronóstico. El bortezomib es bien tolerado, siendo los efectos colaterales más
frecuentes la fatiga, la neuropatía periférica, la hipotensión y la plaquetopenia.
La talidomida, en la dosis de 200 a 800 mg VO al acostarse, produce en este
grupo respuesta clínica en 32% de los pacientes previamente tratados, con
seguimiento promedio de 12 meses y supervivencia libre de enfermedad de
22% en 1 año [N Eng J Med 21:1565, 1999]. Un estudio reciente combinando
talidomida con dexametasona mostró 24% de respuesta clínica (> 75% de
reducción de la paraproteína) en pacientes refractarios a la quimioterapia [Blood
96:292, 2000]. Dos estudios recientes, en que la talidomida fue asociada a la
dexametasona, mostraron altas tasas de respuestas (72 y 64%,
respectivamente) en pacientes sin tratamiento previo [J Clin Oncol 20:4319,
2002; J Clin Oncol 21:16, 2003].
Consejo. La talidomida induce neuropatía periférica, constipación intestinal

grave y somnolencia. Por lo tanto, inicie con una dosis de 200 mg por la noche
y aumente 100 mg (un comprimido) por vez, evaluando la tolerabilidad del
paciente en relación a los efectos neurotóxicos. La constipación debe ser
manejada agresivamente con laxantes de contacto desde el inicio de la
talidomida [N Engl J Med 21:1565, 1999]. En todos los pacientes con lesión
lítica es recomendado el empleo de bifosfonatos, pues éstos diminuyen
significativamente la morbilidad ósea [J Clin Oncol 16:593, 1998]. Preferencia
al ácido zoledrónico, en la dosis de 4 mg IV en 15 minutos, cada 4 semanas [J
Bone Min Res 14:1557, 1999], pues en un estudio de fase III, mostró ventajas
sobre el pamidronato en la mejoría del dolor y en el tratamiento de la
hipercalcemia [J Clin Oncol 19:558, 2000]. El bortezomib es un medicamento
costoso. En los pacientes con neutropenia grado 1 o 2 y neuropatia
(interferencia con la función), se debe reducir la dosis del bortezomib para 1,0
mg/m2. Cuando la neutropenia es grado 3, la dosis debe ser reducida a 0,7 mg/
m2. Con neutropenia grado 4, el bortezomib debe ser interrumpido.
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA » Recidiva después de 6

meses de la fase de plateau

el régimen VAD.

Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA » Recidiva dentro de 6

meses o progresión durante MP (refractario primario)

primario)
D4.

2002; J Clin Oncol 21:16, 2003].



Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO
TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO

Recomendación. Radioterapia (RT) en la dosis de 4.500 cGy [Br J Radiol
70:511, 1997].
Nota. Los criterios recomendados para el diagnóstico del plasmocitoma [Blood

96:2037, 2000] incluyen una área de lesión lítica debido a los plasmócitos,
médula ósea normal, radiografía de esqueleto normal o resonancia de columna,
pelvis, área femoral y humeral normale. Ausencia de anemia, hipercalcemia o
insuficiencia renal, ausencia de proteína monoclonal en orina y niveles
normales de inmunoglobulinas. La radioterapia tiene control local potencial del
orden del 50%. Los factores pronóstico adversos incluyen la edad, osteopenia y
localización axial del plasmocitoma [Blood 96:2037, 2000]. Aproximadamente
55% de los pacientes eventualmente desarrollan mieloma múltiple [Cancer
69:1513, 1992].
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR

SOLITARIO
TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR

SOLITARIO
Recomendación. RT en la dosis de 4.500 cGy [Brit J Radiol 70:511, 1997].
Nota. El plasmocitoma extramedular se localiza frecuentemente en los senos

del rostro (cavidad nasal y laringe), menos frecuentemente, en el tubo digestivo,
tiroides, mama, parótida y ganglios linfáticos. La tasa de RC con RT sola es del
80%. Rara vez evolucionan a mieloma [J Clin Oncol 1:255, 1983].
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES
Hiperviscosidad
El tratamiento del aumento en la viscosidad de la sángre es con plasmaféresis
(cambio plasmático total en procesadoras sanguíneas). La reposición del
volumen es realizada con plasma fresco y albúmina. La decisión de realizar la
plasmaféresis es clínica, independiente de la viscosidad.
Hipercalcemia
Utilice hidratación y ácido zoledrónico, 4 mg IV cada 2 a 3 semanas.
Anemia e infecciones
La anemia puede ser tratada con eritropoyetina, 20.000 UI SC 2x/semana (o
40.000 UI SC 1x/semana). Las infecciones más comunes son las urinarias y las
respiratorias. En el caso que el paciente presente infecciones de repetición en
estos lugares, se recomienda mantenerlo todo el tiempo con antibióticos por vía
oral (quinolonas o sulfas) [Am J Med 100:624, 1996].
Insuficiencia renal
Puede ser debida a amiloidosis, infecciones crónicas renales, hipercalcemia,
hiperviscosidad y por el propio mieloma (riñón del mieloma). Es importante
identificar, lo más rápido posible, la causa para iniciar el tratamiento.
Desarrollo de fracturas y compresión de la médula espinal

Las fracturas deben ser fijadas lo más rápido posible, y los dolores óseos
manejados con analgésicos. La radioterapia está indicada en las regiones que
producen síntomas significativos, compresión de médula espinal por el
plasmocitoma y algunas fracturas patológicas, como en las inestabilidades de
las vértebras. Evite administrar radioterapia excesivamente, debido al riesgo de
destrucción de la médula ósea. La cantidad de células madre periféricas (CD34
+) disminuye acentuadamente después de la radiación ósea y puede perjudicar
su colecta en una eventual necesidad de transplante de médula ósea.

Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES » Hiperviscosidad
Hiperviscosidad
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES » Hipercalcemia
Hipercalcemia
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES » Anemia e infecciones
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES » Insuficiencia renal
Insuficiencia renal
Libanés.

31. Mieloma Múltiple » SITUACIONES ESPECIALES » Desarrollo de fracturas y

compresión de la médula espinal

Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (OMS)
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (OMS)

Celso Massumoto y Jacques Tabacof
Se divide en predominancia de linfocitos y linfoma de Hodgkin clásico, siendo
éste dividido en esclerosis nodular (tipos 1 y 2), rico en linfocitos, celularidad
mixta y depleción linfocitaria.
Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » SISTEMA DE ESTADIDIFICACIÓN (ANN ARBOR Y AJCC)
SISTEMA DE ESTADIDIFICACIÓN (ANN ARBOR Y AJCC)

Estadio I. Compromiso de una cadena ganglionar o estructura linfoide (bazo,
timo, anillo de Waldeyer) o de un lugar extralinfático (IE); Estadio II:
compromiso de dos o más cadenas ganglionares localizadas en el mismo lado
del diafragma, que pueden tener contigüidad con un lugar extralinfático (IIE);
Estadio III: compromiso de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma,
que pueden estar asociados a un lugar extralinfático (IIIE) o compromiso del
bazo (IIIS), o ambos (IIIES); Estadio IV: compromiso diseminado de uno o
más órganos extralinfáticos, con o sin envolvimiento ganglionar, o también
compromiso de un lugar extralinfático con envolvimiento ganglionar a
distancia. Cada categoría puede ser subdividida en: A, sin síntomas sistémicos;
y B, para los síntomas sistémicos (fiebre, sudores nocturnos copiosos, pérdida
de más de 10% del peso). Colocar la letra X cuando la masa ganglionar sea
superior a 10 cm u ocupe un diámetro superior a un tercio de la caja torácica (p.
ej., ECIIBX).
Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Solicitar hemograma, función hepática y LDH, tomografía
computarizada (TC) con contraste de la región cervical, tórax, abdomen
y pelvis. Realizar biopsia de medula ósea bilateral. Obtener gammagrafía con
Galio 67 o FDG-PET al momento del diagnóstico y al término del tratamiento.
Laparoscopía con biopsia en situaciones especiales. En casos de predominio
linfocitario, solicitar fenotipaje para CD20+. Sugerimos no realizar laparotomía
exploradora. Actualmente la estadificación es clínica (EC).
Nota. La laparotomía exploradora con esplenectomía, introducida por el grupo

de Stanford en la década del 60, está actualmente en desuso debido a la mejoría
de los métodos de imágenes y por que la estadificación quirúrgica no altera la
supervivencia de los pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 10:197, 1984;
Blood 73:47, 1989]. Además de esto, la cirugía no es necesaria si el paciente
fuera sometido a la combinación de quimioterapia y radioterapia [J Clin Oncol
19:4238, 2001]. La gammagrafía con Galio 67 o FDG-PET scan son
importantes, si se realizan al momento del diagnóstico y al final del tratamiento,
para definir el status de las lesiones residuales, por ejemplo, para diferenciar un
nódulo con necrosis o fibrosis residual de otro con actividad de la enfermedad
[Semin Radiat Oncol 6:131, 1996]. El FDG-PET es superior al Galio 67 en la
estadificación inicial (sensibilidad de 93 versus 87%, respectivamente) y en la
evaluación de la respuesta después del término del tratamiento [Intern Med J
34:388, 2004]. El FDG-PET deberá sustituir al Galio 67 en un futuro próximo,
entre tanto, el alto costo imposibilita su empleo rutinariamente. El FDG-PET es
capaz de modificar la estadificación clínica en 20% de los pacientes [Br J
Cancer 90:620, 2004]. La biopsia de hígado y, eventualmente, de algún nódulo
sospechoso en el abdomen, puede ser realizada por videolaparoscopía,
reduciendo, así, la necesidad de una laparotomía en las lesiones sospechosas [N
Engl J Med 326:678, 1992].
Consejo. Revisar siempre la láminilla de la biopsia con un patólogo con

experiencia en linfomas.

Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL

EC IA
Recomendación. Enfermedad supradiafragmática - radioterapia en campo de
manto (cadenas ganglionares submandibular, cervical, supraclavicular,
infraclavicular, axilar, hilar, subcarinal y mediastinal) en la dosis de 3.000 cGy.
En las otras localizaciones, administrar de 3.600 a 4.000 cGy. En pacientes con
cualquier factor de riesgo para enfermedad oculta abdominal (edad avanzada,
celularidad mixta, masa mediastinal voluminosa, VHS elevado, anemia,
hipoalbuminemia), recomendamos el tratamiento combinado de quimioterapia
seguido de radioterapia. El régimen quimioterápico utilizado es ABVD
(doxorrubicina, 25 mg/m2, bleomicina, 10 mg/m2, vinblastina, 6 mg/m2,
dacarbacina, 375 mg/m2, todos los fármacos IV en el D1 y en el D15, cada 4
semanas) x 4 ciclos y radioterapia en campo envuelto, en la dosis de 3.000 cGy.
Nota. La supervivencia libre de recidiva varía del 58 a 81%, cuando la

radioterapia es aplicada aisladamente [Br J Cancer 62:314, 1990]. En pacientes
con pronóstico desfavorable (masa mediastinal grande o enfermedad ganglionar
> 10 cm), los resultados con la asociación de quimioterapia y radioterapia son
superiores a la radioterapia aislada [J Clin Oncol 21:3601, 2003].
EC IB y IIA
Recomendación. ABVD x 4 ciclos, seguido de radioterapia en campo
involucrado en la dosis de 3.600 a 4.000 cGy, a una tasa de 1.000 cGy/semana.
Nota. No hay diferencia entre ABVD x 4 ciclos seguido de irradiación en

campo limitado (3.600 cGy en los lugares comprometidos y 3.000 cGy en los
lugares no comprometidos) y ABVD x 4 ciclos seguido de irradiación subtotal
nodal [J Clin Oncol 22:2835, 2004]. Por lo tanto, la quimioterapia asociada a la
radioterapia en campo involucrado parece ser la opción más eficaz y segura
para los estadios iniciales. Existen 21 ensayos clínicos con meta-análisis
(clínica y patológica); en ocho ensayos, hubo menor recidiva (43,4 versus
31,3%) en el grupo con radioterapia en campo extendido versus el grupo con
radioterapia en campo limitado, pero la supervivencia en 10 años fue igual
(77%) [J Clin Oncol 16:830, 1998]. Hay también otros 13 ensayos en los cuales
se demostró que la radioterapia asociada a la quimioterapia resultó en una tasa
menor de recidiva (15,8 versus 32,7%) y en un aumento de la supervivencia

global (79,4 versus 76,5%), cuando es comparada con la radioterapia sola [J

Clin Oncol 16:830, 1998]. Por lo tanto, actualmente empleamos la asociación
de quimioterapia y radioterapia en los pacientes en estadios iniciales y que no
fueron sometidos a laparotomía exploradora. La quimioterapia es importante en
los pacientes en EC IB y IIA, pues el 25% de ellos tiene compromiso abdominal
oculto [J Clin Oncol 8:257, 1990]. En otro estudio randomizado con 376
pacientes que usaron radioterapia unicamente (4.000 versus 3.000 cGy y más de
1.000 cGy en los ganglios comprometidos), se observó un aumento de la
supervivencia en el segundo grupo, el cual recibió boost en los ganglios [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 36:305, 1996].
Consejo. Premedicar ABVD con dexametasona, 20 mg IV y granisetrón, 1

mg IV. En los pacientes que presentan linfocitos inferiores a 1.000/mm3 al
momento del diagnóstico, administrar SMZ/TMP, 3x/semana, para profilaxis
de neumonía por Pneumocystis carinii [Am J Med 100:624, 1996].
EC IIB y IIIA
Recomendación. ABVD x 6 a 8 ciclos. Radioterapia en campo limitado para
los lugares de masa ganglionar voluminosa (> 10 cm).
Nota. ABVD produce 80% de remisión completa, contra 71% del MOPP
[Cancer 36:252, 1975]. Además de esto, ABVD asociado a la radioterapia a
campo extendido es superior al MOPP con radioterapia. El ABVD también se
mostró superior al MOPP en términos de supervivencia en un estudio
aleatorizado conducido por el Cancer and Leukemia Group B [N Engl J Med
327:1478, 1992]. El esquema híbrido de MOPP/ABV presenta el mismo nivel
de respuesta que el ABVD, entre tanto, está asociado a una mayor toxicidad
(esterilidad y aparecimiento de leucemia secundaria). Estudios aleatorizados de
la década del 90 no demostraron diferencia en relación al empleo de la
radioterapia después de la quimioterapia [J Clin Oncol 15:2652, 1997]. Un
estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, que fue diseñado para
evaluar el papel de la radioterapia en los estadios intermedios (ABVD x 6
versus ABVD con radioterapia de campo limitado), no demostró diferencia
significativa en la sobre supervivencia vida libre de enfermedad o global, a
pesar que estas tasas hayan sido ligeramente mayores en el brazo con
radioterapia [Blood 104:3483, 2004]. Un estudio alemán que comparó COPP/
ABVD con BEACOPP y BEACOPP en dosis intensificadas (ver estadio IIIB
y IV), aproximadamente 35% de los pacientes presentaban estadio clínico IIB
de pronóstico desfavorable - definido por masa mediastinal mayor que un tercio
del diámetro torácico máximo, lesiones extraganglionares o infiltración
esplénica masiva - o IIIA de alto riesgo - definido por VHS elevado o tres o más
áreas ganglionares comprometidas [N Engl J Med 348:2386, 2003].
Estadio IIIB y IV
Recomendación. El régimen de ABVD x 8 ciclos permanece como la opción

patrón para pacientes en estadio IIIB y IV. Entre tanto, algunos nuevos
regímenes, aún en investigación, han producido resultados alentadores y deben
ser considerados como opciones sólidas para estos pacientes. Favorecemos el
BEACOPP convencional o el BEACOPP en dosis intensa. Otra opción es el
STANFORD V. El régimen de BEACOPP consiste en bleomicina, 10 mg/m2
IV en el D8, etopósido, 100 mg/m2 IV del D1 al D3, doxorrubicina, 25 mg/
m2 IV en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2 IV en el D8 (dosis máxima de 2 mg),
ciclofosfamida, 650 mg/m2 IV en el D1, procarbazina, 100 mg/m2 VO del D1
al D7, y prednisona, 40 mg/m2 VO del D1 al D14, en 8 ciclos repetidos cada
21 días; el esquema BEACOPP en dosis intensificada usa las mismas dosis que
el BEACOPP, excepto por el etopósido, que pasa para 200 mg/m2, la
doxorrubicina, modificada a 35 mg/m2, y la ciclofosfamida, aumentada para
1.250 mg/m2; el régimen STANFORD V consiste en doxorrubicina, 25 mg/
m2 IV en las semanas 1, 3, 5, 7, 9, 11, vinblastina, 6 mg/m2 IV en las semanas
1, 3, 5, 7, 9, 11, (la dosis es reducida para 4 mg/m2 en las semanas 9 y 11 para
pacientes > 50 años), mostaza nitrogenada, 6 mg/m2 IV en las semanas 1, 5,
9, etopósido, 60 mg/m2 IV x 2 días en las semanas 3, 7, 11, vincristina, 1,4 mg
(máximo de 2 mg/dosis) IV en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 (la dosis es
reducida para 1 mg en las semanas 10 y 12 para pacientes > 50 años) ,
bleomicina, 5 U/m2 IV en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, y prednisona, 40 mg/
m2 VO en días alternados por 10 semanas y, después reducción progresiva de
10 mg cada 2 días hasta la semana 12.
Nota. En pacientes en estadio IIIB y IV, el régimen ABVD mostró eficacia

semejante y menor toxicidad en relación al régimen MOPP/ABV híbrido [J
Clin Oncol 21:607, 2003], con una supervivencia libre de recidiva de 63 a 65%
en 5 años. Un estudio aleatroizado alemán, con 1195 pacientes, comparó COPP/
ABVD con BEACOPP y BEACOPP en dosis intensificada. Con un
seguimiento mediano mayor a 50 meses, se observó la superioridad del
esquema BEACOPP (dosis intensificada), en términos de supervivencia libre
de eventos y de una supervivencia global (87 y 91%, respectivamente), con
relación a los otros dos esquemas. Recomendamos este régimen para pacientes
de hasta 60 años de edad debido al impacto en la supervivencia. Es importante
resaltar que nueve casos de leucemia ya fueron identificados en el brazo
BEACOPP escalonado [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Resultados
preliminares con STANFORD V mostraron respuesta completa en 72% de los
pacientes, con tiempo libre de progresión de 85% en 5 años [J Clin Oncol
18:972, 2000]. Los regímenes son intensos (con una incidencia de neutropenia
febril de 50%) y, por lo tanto, necesitan soporte con factores de crecimiento. El
empleo de radioterapia en campo involucrado (16-24 Gy) después del
tratamiento quimioterapéutico no se correlaciona con un aumento de la
supervivencia [N Engl J Med 348:2396, 2003]. Un estudio intergrupo está en
desarrollo para evaluar ABVD versus STANFORD V en pacientes con
enfermedad avanzada.

Consejo. Sugerimos la colecta de esperma en los individuos en edad fértil y

biopsia de testículo en los preadolescentes. Esto es particularmente importante
en pacientes con alto riesgo de recidiva, quienes pueden precisar de un régimen
terapéutico de rescate con células madre hematopoyéticas (stem cell
hematopoyético) con la consecuente esterilidad [N Engl J Med 339:1506,
1998]. Existe poco entusiasmo con la criopreservación de oocitos.
Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL » EC IA
EC IA

Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL » EC IB y

IIA
EC IB y IIA



Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL » EC IIB y

IIIA
EC IIB y IIIA
Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL » Estadio

IIIB y IV
Estadio IIIB y IV




Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin » TRATAMIENTO DE LA ENFERMADAD REFRACTARIA O

RECURRENTE
TRATAMIENTO DE LA ENFERMADAD REFRACTARIA O

RECURRENTE
Recurrencia después de radioterapia aislada
Recomendación. ABVD por 6 a 8 ciclos.
Nota. Los pacientes que recidivan después de un tratamiento anterior con

radioterapia aislada pueden ser tratados con ABVD por 6 a 8 ciclos y tienen una
supervivencia libre de enfermedad estimada en 81%, en el caso que la recidiva
sea superior a 12 meses [Cancer Treat Rep 70:343, 1986], y del 30%, cuando
los pacientes recurren dentro de los 12 meses del término de la radioterapia [J
Clin Oncol 16:818, 1998].
Recurrencia después de la quimioterapia

Pacientes que avanzan o recurren dentro de 12 meses de la quimioterapia
inicial (refractario)
Recomendación. Sugerimos el esquema de rescate DHAP (dexametasona, 40

mg VO del D1 al D4, cisplatina, 100 mg/m2 IV D1 en infusión de 24 h, ara-C,
2 g/m2 IV en 2 horas 12/12 horas por 2 dosis en el D2, de 2 a 4 ciclos), seguido
de colecta de células madre hematopoyéticas, en el caso que haya respuesta
completa o parcial. A continuación, debe ser realizado el transplante de células
madre hematopoyéticas para consolidación. El condicionamiento para el
transplante de médula ósea comprende dos esquemas: el BEAM (BCNU,
etopósido, ara-C, melfalán) y el CBV (ciclofosfamida, BCNU, etopósido).
Preferimos al BEAM por su menor toxicidad. En pacientes que no pueden ser
transplantados, gemcitabina, 1.250 mg/m2 IV en 2 horas en el D1, D8 y D15,
cada 4 semanas, es una opción para el tratamiento con objetivo paliativo.
Nota. El esquema DHAP produjo respuesta parcial en 76% y respuesta

completa en 17% de los pacientes con linfoma de Hodgkin con recurrencia
precoz (< 12 meses de la quimioterapia inicial, n=29 pacientes). La tasa de
suceso de colecta de células madre hematopoyéticas periféricas, después del
primer ciclo de DHAP o después de la quimioterapia en altas dosis, fue del
96% [Ann Oncol 13:1628, 2002]. La supervivencia global y la supervivencia
libre de segunda falla para pacientes sometidos a 2 ciclos de DHAP, seguido de
transplante autólogo de consolidación (para los respondedores) es del 81 y 62%,

respectivamente (n=29 pacientes con recurrencia precoz, tiempo medio de

observación de 30 meses) [Ann Oncol 16:116, 2005]. Estudios de registro
Autologus Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR) demostraron una
supervivencia libre de enfermedad del 38% y una supervivencia global del 50%
en 3 años con transplante autólogo de médula [J Clin Oncol 17:534, 1999].
Estos trabajos incluyen apenas a los pacientes que alcanzaron la remisión y
fueron transplantados. Los pacientes con linfoma de Hodgkin movilizan un
número reducido de células CD34+, lo que dificulta la colecta de las células
madre y su tratamiento con transplante. El estadio de la enfermedad, la fibrosis
medular y el uso anterior de agentes alquilantes son los responsables por la baja
cantidad de estas células en el momento de la colecta. En algunas situaciones,
tenemos que asociar la colecta de la medula ósea, por vía pélvica, a las células
obtenidas por aféresis. La supervivencia está relacionada directamente a la
cantidad de células infundidas. Es importante planear el esquema terapéutico a
ser administrado, para permitir la colecta de una cantidad adecuada de células
CD34+. Muchas veces es interesante, estratégicamente, dejar la radioterapia
(campo limitado) para después del transplante de médula ósea, con el objetivo
de preservar al máximo la cantidad de células CD34+. La asociación de
doxorrubicina liposomal, 15 mg/m2, gemcitabina, 1.000 mg/m2 y
vinorelbina, 20 mg/m2, todas en el D1 y D8 cada 21 días (obs: las dosis deben
ser reducidas en pacientes previamente transplantados), mostró respuestas
globales del 68% en los pacientes previamente tratados con 2 regímenes e
inclusive en pacientes que habían recibido un transplante autólogo de médula
ósea como esquema de rescate (58% de respuesta global) [J Clin Oncol 22:566,
2003, abstr 2275].
Consejo. El condicionamiento para el transplante lleva a una toxicidad

pulmonar aumentada. Nuestra experiencia demuestra hemorragia pulmonar por
daño alveolar difuso en un porcentaje significativo de pacientes transplantados,
con alta mortalidad. Medidas para reducir esta toxicidad están en estudios e
incluyen el empleo de amifostina y la estrategia de postergar la irradiación para
el final del transplante de médula ósea.
Pacientes que recurren después de 12 meses de la quimioterapia inicial
Recomendación. Los pacientes que recibieron ABVD anteriormente pueden

ser rescatados con ABVD nuevamente, considerándose la dosis acumulada de
doxorrubicina y evaluándose, cuidadosamente, la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo, seguido de la radioterapia en el lecho no irradiado (campo
limitado). En el caso que el paciente no responda al ABVD, considerar la
quimioterapia en altas dosis con soporte hematopoyético, empleando el régimen
de condicionamiento con CBV o BEAM.
Nota. La cura de los pacientes tratados nuevamente con ABVD es del 57% [J
Clin Oncol 15:1638, 1997]. El principal factor pronóstico de pacientes en
recidiva sometidos a transplante de médula es la quimiosensibilidad del tumor

[Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:599, 1997]. Los pacientes que responden a 1 ó
2 ciclos de rescate y después son sometidos a transplante de médula tienen una
supervivencia global del 55% en 5 años [Blood 81:1137, 1993]. El papel de la
radioterapia como consolidación después del transplante de médula aún no fue
definido debido a la ausencia de estudios aleatorizados [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 36:3, 1996].
Pacientes jóvenes que recidivaron después de un transplante autólogo
Recomendación. Considerar transplante no mieloablativo con esquema de

fludarabina, 25 mg/m2 por 5 días y melfalán, 140 mg/m2.
Nota. El estudio EBMTR, con 90 pacientes con linfoma de Hodgkin tratados

con 1 a 6 regímenes anteriores de quimioterapia, reveló que el transplante no
mieloablativo de médula ósea (minitransplante) está asociado a una
supervivencia de 60% en el primer año y 49% en el segundo año. En este grupo,
68% de los pacientes ya habían recibido un transplante autólogo anteriormente
[Blood 100:144a, 2002, abstr 541].
Consejo. Este procedimiento debe ser indicado a pacientes jóvenes que

recidivaron después de un primer transplante autólogo. Estar atento para el
desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped aguda, que puede
manifestarse por eritema cutáneo, diarrea y caída del estado general.
Libanés.


RECURRENTE » Recurrencia después de radioterapia aislada


Clin Oncol 16:818, 1998].
Libanés.

13. Carcinoma Hepatocelular
13. Carcinoma Hepatocelular

Frederico Costa, Ingrid Mayer y Paulo M. Hoff
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN TNM (AJCC, 2002)

Tumor primario (T): TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin
evidencia de tumor primario; T1: tumor solitario sin invasión vascular; T2:
tumor solitario con invasión vascular o tumores múltiples, ninguno > 5 cm; T3:
múltiples tumores > 5 cm o tumor que afecta una rama principal de la vena
porta o vena hepática; T4: invasión directa de órganos adyacentes (excepto
vesícula biliar) o perforación del peritoneo visceral. Ganglios linfáticos
regionales (N): NX: ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados;
N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: presencia de
metástasis en ganglios linfáticos regionales. Metástasis a distancia (M): MX:
las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis a
distancia; M1: metástasis a distancia.
CLASIFICACIÓN AJCC
Estadio I: T1N0M0; Estadio II: T2N0M0; Estadio IIIA: T3N0M0; Estadio
IIIB: T4N0M0; Estadio IIIC: qqTN1M0; Estadio IV: qqTqqNM1.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Hemograma, pruebas de función hepática (incluyendo LDH y
albúmina), exámenes de coagulación, alfa-fetoproteína, serologías contra los
virus de las hepatitis B y C, endoscopia digestiva alta, tomografía
computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) del abdomen y/o ecografía
(ECO) hepática.
Nota. La RM define mejor el volumen tumoral del hepatocarcinoma en el caso

que el paciente necesite de programación quirúrgica o de radioterapia, es
necesario, complementar con TC helicoidal en la estadificación [Proc ASCO
22:269a, 2003, abstr 1081]. El uso de TC helicoidal multifásica puede aumentar
la sensibilidad de detección en hasta el 98%, dependiendo de la técnica usada
(fase arterial y fase postcontraste) en los pacientes con lesiones sospechosas de
hepatocarcinoma [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79, 2003; AJR
180:1593, 2003]. Por otro lado, en los pacientes con cirrosis, la detección a
través de métodos no invasivos es bastante inferior. Los métodos invasivos

como la arteriografía por TC y la venografía aumentan la sensibilidad (cerca del
85%) [Radiology 217:743, 2000; AJR 181:99, 2003]. La detección de trombosis
de la vena porta causada por carcinoma primario del hígado (CHC) es
importante en la decisión terapéutica y puede ser diagnosticada por la TC, RM y
ECO con Doppler [Am J Roentgenol 165:573, 1995; Am J Roentgenol 168:719,
1997]. La endoscopia digestiva alta define la presencia de várices esofágicas,
dato importante en la evaluación de hipertensión portal y riesgo de hemorragia
digestiva alta. La biopsia en los pacientes con imagen típica y elevación de AFP
> 400 ng/ml no es absolutamente necesaria, ya que estos hallazgos son
patognomónicos de la enfermedad. Entre tanto, la biopsia en los pacientes con
AFP < 100 ng/ml y lesiones menores de 3 cm debe ser considerada con cautela,
pues a pesar que los índices falso-positivos (alrededor del 20%), existe riesgo
potencial de implantación de células neoplásicas en el trayecto de la aguja [Ann
Surg 234:206, 2001]. Un estudio preliminar sugiere que el dosaje de
cromogranina A puede estar elevado (> 100 ng/ml) en pacientes con CHC sin
evidencia de insuficiencia renal o cardíaca, puede auxiliar en el diagnóstico de
pacientes con AFP en niveles normales [World J Gastroenterol 11:1987, 2005].
Los métodos de imagen para evaluar lesiones pequeñas (< 2 cm) ofrecen
sensibilidad y especificidad del orden del 20%. Esto se debe a las características
de hipovascularidad de las lesiones, sean nódulos de regeneración, displásicos o
hepatocarcinomas bien diferenciados [Radiology 219:445, 2001]. En estos
casos, la arteriografia por TC y la portografia por TC presentan una sensibilidad
bastante superior en la caracterización de las lesiones [AJR 178:885, 2002].
Para evaluar la extensión de la enfermedad hepática, la inyección de lipiodol
intraarterial asociada al examen de ECO o TC puede ser de gran auxilio para los
pacientes sin evidencia de trombosis de la vena porta [Br J Radiol 63:771, 1990;
Jpn J Clin Oncol 31:322, 2001]. El PET scan puede ser útil en la detección de
metástasis a distancia, pero tiene una sensibilidad menor que la tomografía en la
lesión primaria del hígado [J Hepatol 32:792, 2000]. El uso de gammagrafía con
galio puede ser útil en el diagnóstico inicial o en la recidiva de
hepatocarcinoma, inclusive en los pacientes con diagnóstico de cirrosis [Clin
Radiol 34:139, 1983].
Consejo. La definición de la etiología de nódulos pequeños (generalmente < 2

cm) en hígado cirrótico es aún bastante limitada por métodos de imagen.
Muchas veces, la experiencia de cada servicio con métodos de imágenes y la
evolución del paciente son importantes en la decisión terapéutica de cada caso.
EVALUACIÓN PRONÓSTICA DEL PACIENTE

La evaluación pronóstica de los pacientes con CHC es fundamental en la
decisión terapéutica. Las clasificaciones pronósticas más comúnmente
utilizadas son el índice de Child-Pugh (de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], la
clasificación de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985] el índice de CLIP (de 1

a 6) [Hepatology 28:751,1998; Hepatology 31:840, 2000] que integra las otras

dos clasificaciones anteriores, y el Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC de A
a D) [Semin Liver Dis 19:329, 1999]. Recientemente publicado, el sistema de
estratificación creado por la Mayo Clinic, el sistema Mayo End-Stage Liver
Disease (MELD), es fundamental para la evaluación de los pacientes candidatos
a transplante del hígado [Hepatology 33:464, 2001].
Nota.. El índice de Child-Pugh considera los niveles de bilirrubina, tiempo de

protrombina (TP), albúmina, el grado de ascitis y encefalopatía y, divide los
pacientes en tres grupos distintos (A, B y C) de acuerdo con la gravedad de la
insuficiencia hepática. Esta categoría discrimina a los pacientes, en cuanto al
riesgo en un procedimiento, con base en su función hepática global. Pacientes
que se encuadran en la clases Child-Pugh A y algunos seleccionados de la clase
Child-Pugh B, no tienen contraindicación para cirugía, al mismo tiempo que los
pacientes de la clase C y con plaquetas menores de 50.000/mm3, no son
candidatos quirúrgicos [J Cirurg 124:425, 1987; GI Cancer 2:35, 1996]. La
clasificación de Okuda considera las características del hepatocarcinoma y
proyecta una expectativa de supervivencia conforme a estas características.
Entretanto, la clasificación del Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)
posibilita un análisis más preciso de la supervivencia de los pacientes con
hepatocarcinoma. La clasificación de Barcelona fue diseñada para pacientes con
indicación de resección quirúrgica; clasifica al paciente en 4 estadios,
definiéndose el grupo de terapias más apropiadas para cada estadio.
Recientemente un nuevo criterio pronóstico fue validado. El Chinese University
Prognostic Index (CUPI) está compuesto por seis factores pronóstico: TNM,
bilirrubina total, ascitis, fosfatasa alcalina, alfa-fetoproteína (AFP) y
enfermedad asintomática. Basándose en la suma de cada factor, los pacientes
son divididos en 3 grupos de riesgo: bajo (supervivencia mediana 30 a 50
meses), intermedio (supervivencia mediana de 9,5 meses) y alto (supervivencia
mediana de 2 meses). El CUPI fue validado prospectivamente y confirmó ser
altamente predictivo en relación a la tasa de supervivencia de los pacientes con
CHC [Cancer 94:1760, 2002; Proc ASCO 22:259, 2003, abstr 1040]. El sistema
MELD de evaluación pronóstica para pacientes candidatos a transplante
hepático fue creado por la Mayo Clinic después de la evaluación de sus
pacientes en lista de transplante entre 1990 a 1999. El modelo evalúa la
creatinina sérica, la bilirrubina, y TP (RNI) de los pacientes, confiriendo una
nota que predice su supervivencia. A través de este sistema, los pacientes serían
reposicionados en la lista según su gravedad, reduciéndose así la mortalidad de
los pacientes en lista [Hepatology 33:464, 2001]. El hepatocarcinoma está
asociado a lesiones hepáticas crónicas, como hepatitis por virus B y C,
alcoholismo y exposición a aflatoxinas, por ejemplo; una vez establecida la
cirrosis, la incidencia de hepatocarcinoma es del 1 a 4% al año. La variante
fibrolamelar tiene mejor pronóstico. Esta variante está asociada a tumores bien
circunscritos, con 50 a 75% de resecabilidad, poco aumento de alfa-fetoproteína

(5% de los casos) y poca asociación con cirrosis y hepatitis B. En comparación,

la variante mixta o combinada con el colangiocarcinoma que tiene peor
pronóstico.
Consejo. Las clasificaciones pronósticas son clínicas y de fácil uso. Se

presentan a continuación los criterios de selección:
CHILD-PUGH:
Bilirrubina (mg/dl): 1-1,9: 1; 2-2,9: 2; >2,9: 3
TP (s): 1-3: 1; 4-6: 2; > 6: 3
Albúmina (g/dl): > 3,5: 1; 2,8 - 3,5: 2; < 2,8: 3
Ascitis: ausente: 1; pequeña: 2; moderada: 3
Encefalopatía: ausente: 1; grado 1 o 2: 2; grado 3 o 4: 3
Score: 5 - 6: A; 7 - 9: B; 10 - 15: C
Supervivencia a 1 año: A: 67%; B: 37%; C: 18%
OKUDA:
Tamaño del tumor: > 50% - positivo; < 50% - negativo
Ascitis: Detectable - positivo; ausente - negativo
Albúmina: < 3 g/dl - positivo; > 3 g/dl - negativo
Bilirrubina: > 3 mg/dl - positivo; < 3 mg/dl - negativo
Estadio: I: sin criterio positivo; II: 1 o 2 criterios positivos; III: 3 o 4 criterios
positivos
Supervivencia a 1 año: I: 82%; II: 36%; III: 14%
CLIP:
Parámetro Child-Pugh: A: 0; B: 1; C: 2
Parámetro morfológico: Uni-nodular y extensión < 50% de neoplasia: 0;
Multinodular y extensión < 50% de neoplasia: 1; Multinodular y extensión >
50% de neoplasia: 2
Parámetro AFP: < 400 ng/ml: 0; > 400 ng/ml: 1
Invasión vascular macroscópica: No: 0; Sí: 1
Score: CLIP 0 a 6
Supervivencia a 1 año: 0: 92%; 1: 80%; 2: 52%; 3: 37%; 4: 4%; 5: 0; 6:0
Supervivencia mediana en meses: 0: 42; 1: 32; 2: 16,5; 3: 4,5; 4: 2,5; 5+: 1
BCLC:
Estadio A: asintomático; tumor único < 5 cm o 3 tumores < 3 cm; Okuda I;
pudiendo presentar hipertensión portal o bilirrubina aumentada.
Estadio B: asintomático; Child A-B; tumor multinodular, sin invasión vascular
o metástasis, Okuda I-II
Estadio C: sintomático, Child A-B; tumor invasivo o metástasis presentes,
Okuda I-II.
Estadio D: síntomas importantes o Child C o Okuda III.
Terapias recomendadas: A: resección, transplante, ablación. B: embolización,

estudios clínicos de fase II. C: estudios clínicos de fase II. D: soporte clínico.
Supervivencia : A: 50 a 75% a 5 años; B: 50% a 3 años; C: 50% a 6 meses; D:
50% < 3 meses
TRATAMIENTO
Actualmente la estrategia terapéutica de mayor consenso para HCC es el
transplante hepático. Deben ser considerados para transplante de hígado todos
los pacientes en condiciones clínicas compatibles y con enfermedad confinada
al hígado. Según el criterio de Milán, pacientes con lesión única < 5 cm o hasta
3 lesiones de hasta 3 cm son los mejores candidatos [N Engl J Med
334:693,1996] (Ver pacientes operables, enfermedad resecable BCLC A). Es
evidente que la selección de pacientes en cuanto al riesgo de recidiva y riesgo
de morbi/mortalidad con el procedimiento es fundamental para optimizar el uso
de los pocos órganos disponibles. La aplicación del sistema MELD es
importantísima en esta estrategia [Liver Transplantation 10:7, 2004]. En Brasil,
la lista de espera para un órgano de donador cadáver es larga, por lo tanto,
deben ser consideradas estrategias de control de la enfermedad. Favorecemos,
en esta situación, la ablación por radiofrecuencia, la alcoholización o la
quimioembolización, como será descrito más adelante. El uso de fuentes
alternativas de órganos a través de donadores vivos permanece controversial y
debe ser considerada para los mejores candidatos. En los pacientes con
pronóstico reservado, la posibilidad de transplante "dominó" puede ser
considerado. En los pacientes no elegibles para transplante hepático, los
hepatocarcinomas son clasificados en operables o inoperables, ya sea por
criterios anatómicos, pronóstico o clínicos.
Child-Pugh A y B
Pacientes operables, enfermedad resecable (BCLC A)
Recomendación. Hepatectomía parcial con margen negativo e ingresar en la

lista de transplante hepático. En los pacientes sometidos a resección quirúrgica,
considerar la aplicación de lipiodol I-131 adyuvante (50 mCi intra-arterial), 6 a
8 semanas posteriores a la cirugía.
Nota. La extensión de la resección depende de la función hepática del paciente,

evaluada por los criterios pronóstico y/o por el examen de la depuración de
indocianina verde. En los casos de ausencia de cirrosis, hasta dos tercios del
hígado pueden ser retirados quirúrgicamente. La supervivencia a 5 años con
cirugía es del 37 a 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001].
Los pacientes resecados que presentan factores como: ausencia de síntomas,
tumor único, lesión < 5 cm, presencia de cápsula tumoral, ausencia de invasión
vascular y de tumores microsatélites, presenta mejor oportunidad de

supervivencia a 5 años. Los resultados con hepatectomía parcial en pacientes

con hepatitis por los virus B o C y cirrosis (Child-Pugh A y B) o sin cirrosis son
similares [J Clin Oncol 18:1094, 2000]. La recurrencia tumoral en los pacientes
sometidos a hepatectomía parcial es predominantemente hepática y en general
ocurre en los 3 primeros años del seguimiento [Arch Surg 129:738, 1994].
Cuando son comparados a los pacientes con hepatectomía parcial, aquellos
tratados con transplante hepático presentan supervivencia global a 5 años
similar (32 versus 31%), sin embargo, la supervivencia libre de recidiva en 5
años es superior en los pacientes sometidos a transplante (60 versus 14 a 20%)
[J Hepatol 26:1274, 1997], por esto el transplante hepático debe ser
considerado. Factores como: función hepática, tumor único o múltiple y
hepatitis viral no parecen interferir en los resultados observados con transplante
hepático para el tratamiento de hepatocarcinoma. Entretanto, la presencia de
tumor > 5 cm, invasión vascular, tumor poco diferenciado y con metástasis
ganglionar son factores predictivos negativos importantes que contraindican el
transplante hepático convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151,
1999]. Cuando son seleccionados, pacientes con tumor único < 5 cm o hasta
con tres tumores < 3 cm, la supervivencia global a 4 años fue del 85% con
transplante [N Engl J Med 334:693, 1996], debiendo, por lo tanto, ser
recomendado el transplante hepático. El uso de quimioembolización
intrahepática (TACE) parece mejorar los resultados de los pacientes sometidos
a transplante hepático posteriormente, principalmente en aquellos que presenta
más de 85% de necrosis tumoral con el procedimiento. Existen sugerencias que
la reducción de las lesiones con TACE puede ampliar la indicación de
transplante en los pacientes que previamente no se encuadran en la categoría de
Milán [World J Gastroenterol 11:1433, 2005]. El uso de criterios expandidos
para indicar transplante hepático, a pesar de ser aún controversial, parece
factible. Pacientes con nódulo único con hasta 6,5 cm o, hasta 3 nódulos con
hasta 4,5 cm, presentaron buenos resultados con transplante [Hepatology
33:1394, 2001; Ann Surg 235:533, 2002]. En pacientes con enfermedad bilobar,
pero con buena función hepática y bajo riesgo quirúrgico, la resección de
enfermedad contralateral, con o sin terapias adyuvantes, promueve un aumento
significativo de supervivencia en relación a los pacientes tratados con medidas
conservadoras no quirúrgicas (quimioembolización, crioterapia, o quimioterapia
sistémica). Entre tanto, este es un procedimiento paliativo, con el objetivo de,
por ejemplo, calificar al paciente para un programa de transplante hepático
[Arch Surg 13:100, 2003, J Surg Oncol 82:98, 2003]. Hasta recientemente, el
tratamiento adyuvante posthepatectomía parcial no mostraba beneficio en
términos de supervivencia [Cancer 91:2378, 2001; World J Surg 10:501, 1986;
Semin Oncol 24:56, 1997; Arch Surg 133:183, 1998; Hepatology 20:295,
1994]. Sin embargo, existen dos estrategias que muestran resultados
prometedores: la primera es la administración postoperatoria de una dosis de
1.850 a 2.400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol I-131 intraarterial, que llevó a la
reducción significativa de la tasa de recidiva y al aumento de la supervivencia

libre de enfermedad y supervivencia global a 1, 2 y 5 años, en comparación con

la observación [Lancet 353:797, 1999; Proc ASCO 20:2295a, 2001]. Un estudio
retrospectivo francés con matched controls mostró también resultados
alentadores con lipiodol I-131 adyuvante [Hepatology 38:1237, 2003]. La
segunda es el uso de interferón, que parece reducir la recidiva en pacientes con
hepatitis por el virus C posthepatectomía parcial [Hepatology 32:228, 2000;
Hepatol Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005]. A pesar que la
hepatectomía parcial combinada al transplante de hígado sea una opción sólida
en los pacientes Child A o B con enfermedad resecable, se debe reservar la
opción de transplante hepático apenas para los pacientes con factores pronóstico
favorables. En los EE.UU. los pacientes son clasificados por el criterio de
MELD, para posicionamiento en los programas de transplante hepático. El
rescate quirúrgico es una modalidad eficaz en pacientes con enfermedad
recurrente de carcinoma fibrolamelar [Proc ASCO 20:2311a, 2001].
Pacientes operables, enfermedad irresecable (BCLC B y C)
Recomendación. Considerar el tratamiento neoadyuvante con

quimioembolización intraarterial con lipiodol asociado a cisplatino, 50 mg, y/o
doxorrubicina, 25 a 50 mg IA, seguida de gelfoam selectivo. Considerar la
posibilidad de hepatectomía parcial o transplante hepático en pacientes con
buena respuesta clínica (ver Pacientes operables, Enfermedad resecable). En
los pacientes con trombosis de la porta, considerar quimioterapia sistémica con
doxorrubicina, 60 mg/m2 IV, cada 3 semanas o GEMOX (gemcitabina, 1.000
mg/m2 EV D1 y oxaliplatino, 100 mg/m2 IV D2) cada 2 semanas.
Nota. No hay diferencia comprobada en la supervivencia, cuando se compara

quimioterapia sistémica versus terapia de soporte [J Clin Gastroenterol 32:383,
2001; Cancer 74:2449, 1994; J Hepatol 11:181, 1990]. Un meta-análisis
reciente mostró que la embolización arterial mejora la supervivencia a 2 años,
cuando es comparada con terapia de soporte, el beneficio significativo para el
uso de quimioembolización con cisplatino o doxorrubicina (pero ningún
beneficio fue observado con la embolización arterial aislada). Como un todo, el
tratamiento indujo respuestas objetivas en 35% de los pacientes [Hepatology
37:429, 2003]. Los agentes quimioterápicos más frecuentemente usados en la
quimioembolización son: cisplatino, 50 mg, doxorrubicina, 25 a 50 mg y
mitomicina C, 20 mg, solos o en combinación con lipiodol, seguido de
gelfoam. En un estudio aleatorizado, con lipiodol más cisplatino tuvo mejor
tolerancia y supervivencia a 5 años (19%) que el lipiodol con doxorrubicina
(6%) [Am J Clin Oncol 23:564, 2000]. La quimioembolización con cisplatino,
doxorrubicina, mitomicina C y lipiodol, seguida de embolización con
partículas de ivalon en 68 pacientes fue bien tolerada; tuvo una supervivencia a
3 años del 72% [Proc ASCO 20:668a, 2001] y parece ser una estrategia
prometedora. El lipiodol I-131 es una forma de radioterapia local que puede ser
usada en tumores de tamaño mayor, siendo bien tolerado. La supervivencia

mediana con lipiodol I-131, 60 mCi inyección única en 30 pacientes con Child-
Pugh A con tumores de 5 a 6 cm, fue de 23 meses, con 60% de pacientes vivos
a 3 años (resultados comparables a los de la cirugía) [Proc ASCO 20:665a,
2001]. En el Hospital Sirio Libanés, poseemos un programa de
quimiorradiación intrahepática con oxaliplatino y capecitabina asociados al
lipiodol I-131 en pacientes con o sin trombosis de vena porta. Un total de 19
pacientes fueron tratados con una respuesta global del 67%. Solamente
pacientes con Child-Pugh A se beneficiaron. La toxicidad más común fue la
fatiga, supresión medular y diarrea [Proc ASCO 23:345, 2004, abstr 4133]. Dos
estudios combinando radioterapia 3-D conformacional y fluorodeoxiuridina
(FUDR) intraarterial obtuvieron cerca del 60% de respuesta objetiva. Esta
estrategia es bastante prometedora, sin embargo restrinjida a pacientes con
enfermedad localizada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:325, 1997; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 20:555, 1991]. En pacientes con contraindicación para
quimioembolización, con buen índice de desempeño y función hepática
preservada, las combinaciones quimioterápicas sistémicas como GEMOX o
doxorrubicina aislada pueden ser consideradas. Un estudio reciente con
capecitabina mostró RG de 11% en 37 pacientes tratados [Cancer 101:578,
2004]. Estudios de fase II con doxorrubicina liposomal mostraron RG que
varía de 10 a 17% [Proc ASCO 20:667a, 2001; Br J Cancer 85:1850, 2001;
Cancer Chemother Pharmacol 51:433, 2003]. Otros agentes quimioterápicos,
como irinotecán, oxaliplatino combinados a 5-FU o irinotecán [J Clin Oncol
17:1751, 1999; Cancer 89:750, 2000; Ann Oncol 6:102, 1995; Proc ASCO
20:2343a, 2001], presentan respuestas objetivas superiores al 10%.
Combinaciones de quimioterápicos parecen dar mayores índices de respuesta
objetiva cuando son comparadas a un único fármaco. Como no hay beneficio
evidente en la supervivencia, la combinación de quimioterápicos debe apenas
ser considerada cuando se hace necesaria alguna respuesta para el control de
síntomas. Un estudio reciente de fase III con 170 pacientes que comparó el
esquema PIAF (cisplatino, interferón, doxorrubicina y 5-FU) con
doxorrubicina aislada no mostró aumento significativo de la respuesta (20,9
versus 10,5%) o supervivencia global (8,67 versus 6,83 meses) [J Natl Cancer
Inst 97:1532, 2005]. Estudios de fase II, evaluando la combinación GEMOX
(gemcitabina y oxaliplatino), mostró RG del orden del 20%, con buena
tolerancia, pudiendo ser usado sin necesidad de reducción de dosis en pacientes
ictéricos [Cancer 98:2664, 2003; Proc ASCO 23:333, 2004, abstr 4086].
Consejo. La quimioembolización es un procedimiento de alta complejidad y

debe ser realizado en centros de referencia.
Pacientes inoperables, enfermedad localizada (BCLC A)
Recomendación. Inyección percutánea de alcohol (IPA) o ablación por

radiofrecuencia (RFA).
Nota. A pesar que existe un pequeño estudio prospectivo comparando IPA

versus resección quirúrgica en pacientes con 1 ó 2 lesiones de hasta 3 cm,

demostraron índices semejantes de supervivencia y recidiva, debido al riesgo de
seeding por tumor y a la dificultad de localizar todos los nódulos existentes, no
consideramos estas modalidades como procedimiento curativo exclusivo [Ann
Surg 242:36, 2005]. IPA o RFA guiada por ECO o tomografía esta indicada
para tumores < 3 cm, con menos de tres tumores y en ausencia de ascitis
[Hepatology 16:354, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol 42:535,
2005]. La supervivencia a 5 años es cercana al 33% [World J Surg 19:801,
1995]. Un estudio reciente comparó 102 pacientes aleatorizados para RFA o
IPA (n=52 y n=50, respectivamente) y demostró que la supervivencia a 2 años
fue similar en ambos grupos (98 versus 88%, p=0,14), pero la supervivencia
libre de enfermedad a 2 años fue mejor en el grupo de RFA (64 versus 43%,
p=0,012) [Radiology 228:235, 2003]. Lo mismo fue demostrado en otros dos
estudios aleatorizados entre RFA y IPA [Gastroenterology 129:122, 2005; Gut
54:1151, 2005]. La RFA requiere un menor número de aplicaciones cuando es
comparada con la IPA [Jpn Clin Oncol 31:322, 2001]. Entre tanto, la IPA es
preferible en lesiones adyacentes a ductos biliares o asas intestinales [Eur J
Ultrasound13:159, 2001]. La eficacia de radioterapia externa con fotones parece
ser una estrategia prometedora, a pesar que no está disponible en nuestro medio
[J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer Res 11:3799, 2005; GI ASCO 2005,
abstr 141].
Consejo. El seguimiento radiológico después de la RFA es difícil, debiéndose

tomar cuidado para no confundir reacción inflamatoria periférica con tumor
residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001]. La IPA y la RFA son realizadas
solamente en centros de referencia.
Enfermedad difusa asintomática y con comportamiento indolente (BCLC

B)
Recomendación. Observación o megestrol, 160 mg/día en pacientes con

tumores que expresan receptores de estrógeno, o octreotida, 250 mcg SC 2x/
día o octreotida-LAR, 20 a 30 mg IM mensualmente, en pacientes con tumores
que expresan receptores de somatostatina.
Nota. Un pequeño estudio aleatorizado con 45 pacientes sugiere que el uso de

megestrol en aquellos con expresión de receptores de estrógeno en el tumor
puede influenciar favorablemente el curso de la enfermedad [Br J Cancer
84:881, 2001]. Entre tanto, en ese subgrupo de hepatocarcinomas que expresan
receptores estrogénicos, el uso de tamoxifeno o antiandrógenos no mostró
impacto de la supervivencia en estudios aleatorizados [Proc ASCO 17:257a,
1998; Cancer Treat Rep 71:1213, 1987; J Clin Oncol 16:411, 1998; Hepatology
37:429, 2003; J Clin Oncol 23:4338, 2005]. El uso de octreotida en pacientes
con tumores que expresan receptores de somatostatina presentó discreto (y
controversial) aumento de la supervivencia en un estudio reducido aleatorizado
[Gut 42:442, 1998; Hepatology 36:687, 2002]; la octreotida puede ser

substituida por la formulación IM mensual, la octreotida-LAR. Esta también

mostró, en pacientes con octreoscan positivo para hipercaptación hepática, un
pequeño aumento de supervivencia, pero principalmente en la calidad de vida
[Hepatogastroenterology 49:1245, 2002, Hepatology 36:687, 2002; J Pak Med
Assoc 55:135, 2005; J Clin Gastroenterol 39:333, 2005]. Por otro lado, el uso
de talidomida produjo apenas estabilización de la enfermedad en algunos
pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento sistémico o intraarterial;
como la talidomida es generalmente mal tolerada, su papel en este contexto
parece ser bastante limitado [Am J Clin Oncol 23:319, 2000; Oncologist
10:718, 2005; Cancer 103:749, 2005; Cancer 103:119, 2005].
Consejo. En los pacientes que usan octreotida crónicamente, ponderar para la

formación de litiasis biliar.
Child-Pugh C (BCLC D)
Recomendación. Soporte clínico.
Nota. A pesar de haberse reducido la morbilidad del transplante hepático

asociada a índices favorables de supervivencia global y supervivencia libre de
recidiva, el transplante hepático constituye la única modalidad curativa
conocida para los pacientes con hepatocarcinoma y descompensación hepática
grave, su utilización en pacientes con función hepática limítrofe debe ser
considerada con mucha cautela. Favorecemos el soporte clínico con énfasis en
el soporte nutricional especializado y suplementación vitamínica.
Libanés.


RECURRENTE » Recurrencia después de la quimioterapia





2003, abstr 2275].


Phys 36:3, 1996].



[Blood 100:144a, 2002, abstr 541].

Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
Jacques Tabacof y Auro Del Giglio
La clasificación más actualizada de las neoplasias linfoides es la propuesta por
la OMS [J Clin Oncol 17:3835, 1999], con pequeñas modificaciones de la
clasificación REAL. Esta contiene 35 entidades, y en este capítulo abordaremos
apenas las formas foliculares de los linfomas no Hodgkin que presentan curso
clínico indolente. Esta clasificación gradúa los linfomas foliculares de acuerdo
con la cantidad de centroblastos por campo de gran aumento. Grado I: 0 a 5
centroblastos por campo de gran aumento; grado II: 6 a 15; grado III: > 15;
IIIa: centrocitos presentes; IIIb: ausencia de centrocitos residuales.
Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la
pelvis, biopsia de médula ósea bilateral. La evaluación de laboratorio debe
incluir hemograma completo, LDH, beta-2 microglobulina, electroforesis de
proteínas, ácido úrico, calcio ionizado, función renal y hepática.
Nota. Se recomienda la confirmación diagnóstica por un hematopatólogo

experimentado, incluyendo el análisis inmunohistoquímico para CD20. El
monitoreo de la distribución del bcl-2 por PCR está siendo utilizado como
marcador de enfermedad residual mínima, y la conversión para negatividad se
correlaciona con supervivencia libre de enfermedad (SLE) más larga; sin
embargo, no está rutinariamente disponible en nuestro medio [Blood 91:2955,
1998].
Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (ANN

ARBOR, SIMPLIFICADO)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (ANN ARBOR,

SIMPLIFICADO)
Estadio I: compromiso de una única región linfática o estructura linfoide o un
único lugar extralinfático. Estadio II: compromiso de dos o más regiones
linfáticas del mismo lado del diafragma. Estadio III: compromiso de regiones
linfáticas en ambos lados del diafragma. Estadio IV: compromiso de uno o mas
órganos extraganglionares (hígado, médula ósea, pulmones), asociados o no a
compromiso ganglionar.
Índice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular (FLIPI)
Factores pronósticos adversos: edad > 60 años; estadio Ann Arbor III y IV
(avanzado); nivel de hemoglobina < 12 g/dl; número de lugares ganglionares >
5; LDH sérico elevado [Blood 100:770a, 2002, abst 3046].
Número de Supervivencia Supervivencia

Pronóstico
Factores en 5 años (%) en 10 años (%)
0-1 Bueno 90 70,7
2 Intermedio 77,6 51
>3 Pobre 52,5 35,5
Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Enfermedad localizada (estadios I y II)
Recomendación. Radioterapia regional (del área ganglionar comprometida y
del área contigua, en los dos sentidos), de 30 a 36 Gy, con boost en las áreas
clínicamente afectadas, hasta 36 a 40 Gy.
Nota. Pacientes con estadios I y II NO deben ser seguidos sin tratamiento

(evaluar y aguardar). La radioterapia es recomendable, pues puede ser curativa
en aproximadamente el 50% de estos pacientes que fueron extensamente
estadificados [J Clin Oncol 14:1282, 1996; Br J Cancer 69:1088, 1994].
Enfermedad avanzada (estadios III y IV)

Los pacientes con estadios avanzados presentan supervivencia mediana larga,
entre 7 y 10 años, lo que dificulta la evaluación del real impacto de las diversas
modalidades de tratamiento. La enfermedad evoluciona progresivamente hacia
fases de resistencia a múltiples fármacos, en algunos casos "se transforman" en
linfomas agresivos con pronóstico extremadamente desfavorable.
Pacientes de edad avanzada y asintomáticos (> 60 a 65 años)
Recomendación. Seguimiento solamente. Un período de seguimiento

cuidadoso, sin tratamiento, es útil para observar el comportamiento clínico de la
enfermedad.
Nota. No existe evidencia definitiva que la administración de poliquimioterapia

precoz modifique la supervivencia No recomendamos la utilización de
irradiación ganglionar total en pacientes en estadio III por no aumentar la
supervivencia global [Semin Hematol 25:11, 1988] y comprometer la tolerancia
a la quimioterapia. El tratamiento debe ser instituido cuando exista el
surgimiento de síntomas relacionados al volumen tumoral, compresión de
estructuras, alteraciones hematológicas o síntomas generales.
Pacientes de edad avanzada y sintomáticos
Recomendación. R-CVP (rituximab, 375 mg/m2 IV en el D1,

ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2 IV en el D1
(dosis máxima 2,0 mg), prednisona, 100 mg VO en el D1 al D5, repetidos a
intervalos de 21 días) × 6 ciclos o rituximab, 375 mg/m2 semanalmente, en 4

dosis, seguido de manutención con rituximab, 375 mg/m2, cada 8 semanas, en

4 dosis.
Nota. La combinación de rituximab con quimioterapia es considerada la mejor

opción de tratamiento para los linfomas de bajo grado CD20 positivos. Existen
tres estudios aleatorizados en primera línea con evidente beneficio en términos
de supervivencia libre de progresión: R-CVP versus CVP (Blood 105:1417,
2005); R-CHOP versus CHOP (Blood 106:3725, 2005); R-CHVP IFN versus
CHVP IFN (Blood 104:49, 2004, abstr 160). Existe también un estudio que
muestró aumento de la supervivencia global R-MCP versus MCP (Blood
104:169, 2004, abstr 584). Recomendamos rituximab como primera línea en
pacientes con bajo índice de desempeño. La tasa de respuesta en estos casos es
del 73% y está asociada a pocos efectos colaterales [Blood 97:101, 2001]. La
principal toxicidad consiste en las reacciones infusionales, principalmente en el
primer ciclo. El Southwest Oncology Group (SWOG) está conduciendo un
importante estudio aleatorizado comparando CHOP y rituximab con CHOP y
Bexxar (anticuerpo monoclonal asociado a la I-131), en LNH de bajo grado
avanzado. Con el fin de aumentar la duración de las respuestas y eventualmente
de la supervivencia global, el rituximab está siendo utilizado después del
tratamiento inicial con quimioterapia sola o quimioterapia y rituximab. Un
estudio suizo aleatorizado sugiere que existe beneficio con la utilización de
rituximab, 375 mg/m2 IV, cada 8 semanas, en 4 dosis, post-inducción con
rituximab, para pacientes con linfoma folicular. En este estudio, pacientes en
mantenimiento con rituximab presentaron supervivencia mediana libre de
eventos de 23 meses, en comparación con 12 meses para el grupo sin
mantenimiento [Blood 103:4416, 2004]. Un estudio del Eastern Cooperative
Oncology Group presentado en ASCO 2004 evaluó el impacto del rituximab
en 4 dosis semanales consecutivas, cada 6 meses, por 2 años, después de 6 a 8
ciclos de CVP. En este estudio, la supervivencia libre de progresión fue
superior en el brazo sometido al mantenimiento en comparación al brazo
observacional (74 versus 42% a los 2 años), llevando a una interrupción en la
inclusión de pacientes [Proc ASCO 23; 556, 2004, abstr 6502]. Entre tanto,
debido a la falta de evidencia de aumento en la supervivencia global, no
utilizamos mantenimiento con rituximab rutinariamente después de la
inducción con R-CVP o R-CHOP. El estudio PRIMA, en marcha en varios
países, definirá el papel del mantenimiento con rituximab, 375 mg/m2 cada 2
meses, después de la inducción con rituximab y quimioterapia. No utilizamos
mantenimiento con interferón-alfa debido a la toxicidad y a los resultados
conflictivos sobre su valor, en términos de supervivencia libre de enfermedad y
de supervivencia global. Por ejemplo, un estudio aleatorizado francés que fue
positivo [J Clin Oncol 16:2332, 1998], llevó a la aprobación del interferón por
la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de mantenimiento
en linfomas de bajo grado. Entretanto, un estudio aleatorizado del SWOG
(8809) [J Clin Oncol 18:2010, 2000] no demostró beneficios del uso de

interferón para el tratamiento de mantenimineto, después de quimioterapia

intensiva (ProMACE-MOPP), en linfoma no Hodgkin de bajo grado.
Pacientes en recidiva y no respondedores a los alquilantes
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2 IV semanalmente, en 4 dosis,

seguidas de mantenimiento con rituximab, 375 mg/m2, IV cada 8 semanas, en
4 dosis.
Nota. La tasa de respuesta relatada en la primera recidiva fue del 57%, en

segunda recidiva, del 45%, y en tercera recidiva, del 38% [J Clin Oncol
16:2825, 1998]. Los casos con recidiva pueden ser tratados nuevamente con
rituximab, con tasa de respuesta del 40% [J Clin Oncol 18:3135, 2000]. La
duración de las respuestas en el nuevo tratamiento muchas veces es más
prolongada que en el primer tratamiento: 16,3 versus 9,8 meses,
respectivamente [J Clin Oncol 18:3135, 2000].
Consejo. Premedicar rituximab con acetaminofén, 750 mg VO, y

difenhidramina, 50 mg IV. Antes de la primera dosis, recomendamos
dexametasona, 20 mg IV Iniciar infusión con 50 mg/hora y aumentar 50 mg/
hora cada 30 minutos, hasta una velocidad máxima de 400 mg/hora. Cerca del
33% de los pacientes presentan reacción infusional en las primeras dos horas:
escalofríos, fiebre, cefalea, rinitis, prurito y vasodilatación. Raramente, pueden
presentar rash cutáneo, broncoespasmo e hipotensión. Los pacientes con más de
25.000 células neoplásicas/mm3 en sangre y aquellos debilitados merecen
cuidados especiales. En caso de reacción, la infusión debe ser interrumpida y
reiniciada, después de la resolución de los síntomas, en la mitad de la velocidad
en que fue interrumpida. En pacientes de alto riesgo, monitorizar los niveles de
electrolitos para la posible identificación del síndrome de lisis tumoral [Semin
Oncol 27 (Suppl 12):53, 2000].
Pacientes en recidiva resistentes a alquilantes y rituximab
Recomendación. Régimen FND (fludarabina, 25 mg/m2 IV en los D1 a D3,

mitoxantrona, 10 mg/m2 IV en los D1 y dexametasona, 20 mg VO en los D1
a D5, cada 4 semanas).
Nota. La tasa de respuesta completa fue del 47%, y la tasa de respuesta parcial,
del 47%, en pacientes previamente tratados [J Clin Oncol 14:1262, 1996]. La
radioterapia es útil para atenuar los síntomas, y, en pacientes seleccionados,
puede ser por largos períodos. En las fases avanzadas y con evidencia de
resistencia al tratamiento convencional, se debe considerar el transplante
autólogo de médula ósea, el transplante alogénico convencional o aquellos con
regímenes no mieloablativos.
Consejo. Iniciar profilaxis para Pneumocystis con trimetroprim/

sulfametoxazol y, en caso de infección oportunista, suspender la
dexametasona.

Pacientes menores de 55-60 años
Recomendación. El tratamiento de los pacientes más jóvenes con linfoma de

bajo grado avanzado debe ser más agresivo, en el intento de modificar la
historia natural. Favorecemos el tratamiento con rituximab y CHOP. Pacientes
que alcancen buena respuesta clínica, e idealmente que presenten negatividad
del bcl-2 por PCR en la sangre, pueden ser sometidos a la recolección de células
madre de la sangre periférica. Esto puede permitir el rescate hematológico
después de la quimioterapia en dosis altas, en el caso de existir resistencia, o
inclusive como parte de la estrategia inicial de tratamiento. Considerar también
el transplante alogénico o el minitransplante como terapia inicial en casos
seleccionados. En pacientes candidatos a la recolección de células progenitoras,
evitamos el uso de fludarabina debido a la dificultad de recolección después de
su utilización.
Nota. Un reciente estudio multicéntrico europeo, aleatorizado, con 140

pacientes (CUP trial), reveló un aumento de la supervivencia en los pacientes
con linfoma de bajo grado que tuvieron recidiva y sensibilidad al CHOP,
sometidos a transplante de médula ósea autólogo (con purga o sin purga de
médula), cuando fueron comparados al CHOP [J Clin Oncol 21:3918, 2003].
Una serie de 153 pacientes, con linfomas foliculares recidivados, sometidos a
transplante autólogo purgado con un cóctel de anticuerpos monoclonados en el
Dana Farber Cancer Institute, presentaron una supervivencia del 69% en 12
años [Blood 94:3325, 1999]. En la experiencia de la Universidad de Nebraska,
entre 100 pacientes transplantados, el 65% continuaban vivos en 4 años de
seguimiento [J Clin Oncol 15:445, 1997]. La experiencia del Hospital St.
Bartholomew, en Londres, incluyendo 64 pacientes tratados con irradiación
corporal total y ciclofosfamida, rescatados con médula ósea autóloga purgada,
reveló resultados superiores a los controles históricos de la misma institución,
tratados con regímenes de dosis convencionales [J Clin Oncol 12:1177, 1994].
En nuestro medio, el tratamiento in vitro de las células madre con anticuerpos
monoclonados aún no está disponible en la mayoría de los centros de
transplante de médula ósea. Algunas series de pacientes, tratados con
transplante alogénico de médula ósea, mostraron un plateau en las curvas de
supervivencia después de más de 5 años de seguimiento, sugiriendo
eventualmente la posibilidad de cura en el 60 al 70% de los pacientes con esta
modalidad de tratamiento [Leuk Lymphoma 34:129, 1999; J Clin Oncol 18:702,
2000]. Un análisis de 113 pacientes del Registro Internacional de Transplante
de Médula Ósea (IBMTR) reveló una tasa de supervivencia del 49% y de
recidiva del 16% en 3 años [Blood 92:1832, 1998]. En nuestro servicio, los
familiares de pacientes con menos de 55 años son evaluados en el sistema HLA
y, basados en los datos anteriores, discutimos la indicación del transplante
alogénico como la única modalidad posiblemente curativa en el linfoma
folicular avanzado. Además de esto, consideramos el uso de varios regímenes

no mieloablativos (minitransplantes) que están en desarrollo, con el fin de

minimizar los efectos tóxicos de los regímenes de condicionamiento,
reduciendo así la toxicidad relacionada al transplante, pero sin eliminar el efecto
injerto versus neoplasia. Debido a la menor toxicidad, este recurso permite el
tratamiento de pacientes de edad avanzada o con comorbilidad, y es un área de
intensa investigación clínica [J Clin Oncol 16:2817, 1998], no solamente en las
fases más avanzadas de la enfermedad, sino, incluso como estrategia inicial.
Otra área promisoria son los anticuerpos monoclonados conjugados a
radioisótopos. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonados anti CD20 acoplados
a Y90 (ibritumomabe tiuxetan/Zevalin) y I131 (tositumomabe/Bexxar) están
siendo evaluados en fase III para el tratamiento de los linfomas foliculares CD20
+, a fin de ser aprobados en los EUA por el FDA [J Clin Oncol 20:2453, 2002; J
Clin Oncol 19:3918, 2001]. En un estudio, incluyendo 34 pacientes con
linfomas de bajo grado con recidiva, ibritumomabe tiuxetan produjo 26% de
respuestas completas y 56% de respuestas parciales [J Clin Oncol
17:3793,1999]. Tositumomabe fue evaluado en más de 500 pacientes en diez
estudios clínicos, revelando respuestas clínicas en el 83% de los pacientes y con
50% de ellas completas. La utilización de esta radioinmunoterapia exige el uso
de protector de la tiroides, además de dosimetría, para calcular la cantidad de
anticuerpo conjugado, necesario para emitir 75 cGy en el paciente, de forma
individualizada.
Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » TRATAMIENTO » Enfermedad localizada

(estadios I y II)


Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado » TRATAMIENTO » Enfermedad avanzada

(estadios III y IV)


enfermedad.


4 dosis.



4 dosis.



Oncol 27 (Suppl 12):53, 2000].


dexametasona.



su utilización.


individualizada.
Libanés.

3. Mama. Enfermedad Metastásica » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación de las pacientes con sospecha de metástasis
debe incluir hemograma, exámenes de función hepática, calcio, TC del tórax, de
abdomen y de la pelvis y gammagrafía ósea. Los marcadores tumorales (CEA,
CA 15-3) tienen valor discutible, pero pueden ayudar en el seguimiento de las
pacientes.
Nota.. El marcaje con FDG-PET en la estadificación o en la detección de

recidiva en cáncer de mama posee sensibilidad entre 86 y 92%, y especificidad
entre 75 y 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl Med
Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. El valor de predicción
positivo, cuando se asocia a la elevación de marcadores tumorales, es de
aproximadamente 97% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Entre tanto, el PET
puede no detectar algunas metástasis óseas blásticas, y su valor en el
seguimiento de la respuesta terapéutica es controversial; después de la
hormonoterapia, por ejemplo, puede ocurrir que la captación no disminuya
[Semin Roentgenol 36:250, 2001].
Consejo. Los estudios iniciales sugerían que las pacientes con tumores
positivos para HER-2 tenían una incidencia de metástasis cerebrales mayor que
en las pacientes HER-2 negativo [Proc ASCO 21:55a, 2002, abstr 218; Br J
Cancer 91:639, 2004; Proc ASCO 21:31b, 2002, abstr 1936]. Entre tanto, una
serie retrospectiva grande de Canadá y del MSKCC mostró una tasa de
metástasis a sistema nervioso central de 48,1 y 46,6% para pacientes con HER-
2 positivo y negativo, respectivamente [Cancer 101:810, 2004]. El análisis
multivariado de este estudio demostró que la edad, el compromiso ganglionar al
momento de la presentación o el compromiso hepático fueron predictores de
metástasis en el sistema nervoso central. Basados en esos datos, recomendamos
RM del cerebro en este subgrupo de pacientes, inclusive en las asintomáticas, y
en todas las pacientes sintomáticas.

Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
La clasificación más reciente de las neoplasias linfoides es la propuesta por la
OMS [Ann Oncol 11(Suppl 1):3, 2000] con pequeñas modificaciones de la
clasificación REAL. Esta contiene 35 entidades, pero aquí abordaremos apenas
las formas agresivas de los linfomas no Hodgkin, tales como: linfoma no
Hodgkin difuso de grandes células, linfoma de grandes células B mediastinal,
linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt. Los linfomas derivados de
precursores de células B o T (linfomas linfoblásticos) serán abordados en el
capítulo de leucemias agudas.
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografías computarizadas (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, muestreo con galio y biopsia bilateral de la médula ósea. La evaluación
por laboratorio debe incluir hemograma completo, DHL, ácido úrico, calcio
iónico, función renal, hepática y serología para el VIH. La evaluación del
líquido cerebroespinal no se recomienda en los pacientes con compromiso del
anillo de Waldeyer, de los senos del rostro y del testículo. Realizar PET/TC
scan, si está disponible.
Nota.. El muestreo con galio puede ser particularmente útil para detectar
enfermedad residual, principalmente si el pre tratamiento resulta positivo [J
Clin Oncol 8:1966, 1990]. El FDG-PET scan ha sido muy estudiado y parece
superior al muestreo con galio y a la TC para detección de compromiso
ganglionar y extraganglionar por linfoma [Eur J Nucl Med 27:1564, 2000].
Cuando está disponible, debe ser usado en la estadificacion inicial y en la
evaluación de la respuesta terapéutica.
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » SISTEMA DE

ESTADIFICACIÓN (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)

SIMPLIFICADO)
Ver Capítulo 31, Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado.
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » ÍNDICE PRONÓSTICO

INTERNACIONAL (IPI)
ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)

Factores pronóstico (total de cinco parámetros)
Factores de pronóstico adverso: Edad > 60 años; estadio Ann Arbor III e IV
(avanzado); índice de desempeño en la escala del Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) > 2; número de locales extraganglionares > 1; DHL
sérico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993].
Riesgo bajo
Número de factores: ninguno o solamente 1; RC=87%, supervivencia de 5 años
del 73%
Riesgo intermedio
bajo Número de factores: 2; RC=67%, supervivencia a 5 años del 51%
Riesgo intermedio alto

Número de factores: 3; RC=55%, supervivencia a 5 años del 43%
Riesgo alto
Número de factores: 4 ó 5; RC=44%, supervivencia a 5 años del 26%
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » ÍNDICE PRONÓSTICO

INTERNACIONAL (IPI) » Factores pronóstico (total de cinco parámetros)

Riesgo bajo
del 73%
Riesgo intermedio

Riesgo alto
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » TRATAMIENTO DE LA

ENFERMEDAD INICIAL

Linfoma difuso de células grandes
enfermedad localizada (estádios I y II)
Recomendación. CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV en el D1,

doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2 IV en el D1 -
dosis máxima de 2 mg - y prednisona, 100 mg VO del D1 al D5, repetidos con
intervalos de 21 días) por 3 ciclos, seguidos de radioterapia (RT) de campo
envuelto 4.000 cGy con boost hasta 5.500 cGy).
Nota.. Un estudio aleatorizado reportó que CHOP por 3 ciclos, seguido de RT,
es igual a CHOP por 8 ciclos [N Engl J Med 339:21, 1998]. La supervivencia
global a los 5 años es del 82%. En la ASH de 2002, fue presentado el resultado
de un estudio aleatorizado del Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte
(GELA LNH 93-4), con 518 pacientes mayores de 60 años de edad y con IPI de
bajo riesgo, que comparó CHOP por 4 ciclos y radioterapia (40 Gy en campo
involucrado) versus CHOP por 4 ciclos sin radioterapia [Blood 100:92a, 2002,
abstr 337]. La supervivencia global a los 5 anos fue semejante en los dos
brazos: 78% para CHOP y 70% para CHOP y radioterapia (p=0,2). En
pacientes con más de 69 años, la radioterapia produjo efecto negativo, en
términos de supervivencia. En nuestro servicio aún empleamos CHOP por 3 y
RT, en espera de otros estudios que confirmen sobre la necesidad de
radioterapia, sobretodo en pacientes adultos mayores (> 70 años).
Consejo. Pacientes con enfermedad voluminosa u otros factores pronóstico

desfavorables deben ser tratados como en estadios avanzados (III y IV).
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2 IV en D1, en combinación con

CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV,
vincristina, 1,4 mg/m2 IV- máximo de 2 mg - y prednisona, 100 mg VO de
D1 a D5 repetidos cada 21 días ) por 8 ciclos. Pre-medicar rituximab con
acetaminofén, 750 mg VO, difenidramina, 50 mg IV y dexametasona, 20 mg
IV, principalmente en la primera dosis de rituximab. La velocidad de infusión
intravenosa es de 50 mg/hora en la primera hora, y puede ser aumentada en 50
mg/hora cada 30 minutos, en la ausencia de reacción durante la infusión, hasta

el máximo de 400 mg/hora.
Nota.. La supervivencia a 6 años con 8 ciclos de CHOP fue del 33% en el

estudio intergrupo [N Engl J Med 328:1002, 1993]. Tres estudios randomizados
y uno con control histórico revelan el evidente beneficio con la asociación
rituximab-CHOP. Un estudio francés aleatorizado (GELA 98.5) demostró
superioridad de la combinación de CHOP y rituximab en comparación al
tratamiento con apenas CHOP (RC 76 versus 63%; supervivencia libre de
enfermedad a los 12 meses, 69 versus 49%; supervivencia global a los 12
meses, 83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002]. Los resultados de este
estudio, con 4 años de seguimiento, revelan la superioridad de la combinación
de rituximab-CHOP, y un análisis retrospectivo de subgrupo reveló que
pacientes con bcl-2 positivo por imunohistoquímica fueron los que más se
beneficiaron de la adición del anticuerpo monoclonal. El ECOG presentó, en
sesión plenaria de la ASH 2003, el estudio E4494 con 630 pacientes
comparando CHOP y rituximab versus CHOP, seguido de una segunda
aleatorización con rituximab de mantenimiento u observación. El rituximab en
la fase de inducción con CHOP o después del CHOP fue benéfico, a pesar de la
segunda aleatorización haber dificultado la interpretación del estudio [Blood
102:6a, 2003, abstr 8]. Entre tanto, preferimos utilizar el régimen francés sin
mantenimiento. Un estudio canadiense basado en la población de Columbia
Britanica evaluó los resultados del tratamiento de pacientes adultos con
linfomas agresivos antes y después de la incorporación del rituximab en
asociación al CHOP en la práctica clínica. En la era después de rituximab, las
tasas de supervivencia fueron significativamente superiores [J Clin Oncol
23:5027, 2005]. Para elucidar el papel del rituximab + CHOP, en comparación
con CHOP, en pacientes de 18 a 60 años de edad, con IPI favorable (0 ó 1
factor pronóstico negativo) fue realizado el estudio Mabthera International
Trial (MINT), cuyos resultados fueron presentados en ASCO 2004. El estudio
reveló superioridad favoreciendo el brazo con rituximab y quimioterapia con
CHOP (o CHOP equivalente - esquemas CHOEP-21, MACOP-B y
PMitCEBO) en comparación al brazo con CHOP (o equivalente) en el primer
análisis ínterin con 326 pacientes. El beneficio fue evidente en términos de
remisión completa, tiempo para progresión y supervivencia global. Ese estudio
consagra el uso de rituximab y CHOP cada 21 días, por 6 ciclos, en pacientes
con linfoma difuso de grandes células, de 18 a 60 años de edad y IPI favorable
[Proc ASCO 23:556, 2004, abstr 6500]. Aparentemente no hay motivos
biológicos para resultados diferentes en los distintos grupos de edad; hasta que
estos estudios sean concluidos, preconizamos rituximab asociado a CHOP
para pacientes de todos los grupos de edad. Un grupo alemán presentó los
resultados de un estudio randomizado en pacientes con más de 60 años,
comparando CHOP cada 21 días versus CHOP con G-CSF con intervalo entre
ciclos de 14 días (CHOP-14) [Blood 104:634, 2004]. En este estudio, la
sobrevida a 5 años fue del 53,3% para CHOP-14 y el 40,6% para CHOP cada

21 días. El grupo alemán presentó en el ASH 2005 el resultado del segundo

análisis interino del estudio RICOVER60, mostrando que la adición de
rituximab al CHOP14 mejora las tasas de remisión completa (RCHOP14,
81% versus CHOP14, 73 %). El índice de fallas de tratamiento con un tiempo
de seguimiento de 26 meses fue del 70% para RCHOP14 y del 57% para
CHOP14. Seis ciclos de RCHOP14 fueron tan eficaces como 8 ciclos, siendo
considerado el nuevo patrón de tratamiento en Alemania. Con el objetivo de
mejorar los resultados del tratamiento de los linfomas agresivos con IPI
desfavorable, algunos grupos han evaluado la utilización de quimioterapia en
altas dosis con transplante autólogo de células progenitoras, como parte del
tratamiento inicial, con resultados controversiales [Bone Marrow Transplant
24:271, 1999]. En nuestro servicio, consideramos candidatos para ese
tratamiento más intensivo, pacientes jóvenes con IPI (Indice de Pronóstico
Internacional) de riesgo intermedio alto y alto, respondiendo a 6 ciclos de R-
CHOP. El régimen de quimioterapia en altas dosis utilizado es CBV o BEAM,
y el rescate hematológico es realizado con células-tronco periféricas. Un meta-
análisis de los diversos estudios de transplante autólogo en primera línea
presentada en la ASH de 2002 soporta esta conducta y estos criterios de
selección [Blood 100:181a, 2002, abstr 676]. Una reciente publicación de un
grupo francés (GOELAMS), con 207 pacientes con hasta dos factores
pronósticos adversos del IPI, reveló aumento de supervivencia libre de eventos
en el grupo que fue transplantado en primera línea en relación al grupo control
tratado con 8 ciclos de CHOP [N Engl J Med 350:1287, 2004]. Los pacientes
con riesgo intermedio alto (IPI ajustado para edad) transplantados obtuvieron
supervivencia global a los 5 años de 74 contra 44% para los tratados con CHOP.
Linfoma de grandes células B mediastinales

Recomendación. MACOP-B seguido de radioterapia mediastinal. El MACOP-
B consiste en metotrexate, 400 mg/m2 IV en las semanas 2, 6 y 10;
bleomicina, 10 mg/m2 IV en las semanas 4, 8 y 12; vincristina, 1,4 mg/m2 en
las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y12; doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y ciclofosfamida,
350 mg/m2 en las semanas 1, 3, 5, 7, 9 y 11; prednisona, 75 mg VO
diariamente y ácido folínico, 15 mg VO 6/6 h, por 6 dosis, empezando 24 h
después de metotrexate.
Nota.. Aunque no hayan estudios aleatorizados, los resultados de estudios de

fase II sugieren que este tipo de linfoma debe ser tratado con regímenes de
tercera generación, seguidos de radioterapia mediastinal [Blood 94:3289, 1999].
Muchos centros, sin embargo, han utilizado el régimen R-CHOP, que
permanece como una sólida opción.
Consejo. Realizar profilaxis para P. carinii con SMZ-TMP y para hongos con
fluconazol. G-CSF puede ser necesario, principalmente en las semanas impares,
para evitar neutropenia prolongada.

Libanés.


ENFERMEDAD INICIAL » Linfoma difuso de células grandes








Libanés.


ENFERMEDAD INICIAL » Linfoma de grandes células B mediastinales


Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto » LINFOMAS RECURRENTES
LINFOMAS RECURRENTES
Recomendación. Pacientes con linfomas recurrentes deben ser sometidos a
quimioterapia de rescate, con índices de respuesta entre el 55 y 75% utilizando
alguno de los regimenes a seguir. Por el momento, preferimos el régimen R-
ICE en pacientes con CD 20 positivo debido a la baja toxicidad y buena
capacidad de movilización de células-tronco periféricas [Ann Oncol 14 suppl
1:5, 2003]. Una comparación directa entre los diversos regimenes no fue
realizada. Pacientes con linfomas recurrentes y sensibles al régimen de rescate
deben ser sometidos a quimioterapia en altas dosis y rescate hematológico con
células-tronco de sangre periférica o de médula ósea (transplante autólogo de
médula ósea).
Nota.. El estudio de Parma demostró la superioridad del transplante autólogo

para pacientes recurrentes y quimiosensibles, en comparación a la quimioterapia
de rescate en dosis convencionales (DHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995].
Regimenes de rescate
R-ICE
Rituximab, 375 mg/m2 IV en el D1, ifosfamida, 5 g/m2 en infusión IV de 24 h

(mesna 1:1 en el mismo frasco) en el D2; etopósido, 100 mg/m2 IV en 60
minutos del D1 al D3, y carboplatina, AUC de 5 IV en el D2 en1 h [Ann
Oncol 14 (Suppl 1):5, 2003].
DHAP
Dexametasona, 40 mg IV del D1 al D4; cisplatina, 100 mg/m2 en infusión IV

continúa en 24 h en el D1; y citarabina, 2.000 mg/m2 IV en 2 h de 12/12 h en
2 dosis, iniciada al término de infusión IV de la cisplatina (D1). Repetir cada
21 ó 28 días [Blood 71:117, 1988].
ESHAP
Etopósido, 40 mg/m2 IV en 60 minutos de D1 a D4, metilprednisolona, 500

mg IV en 15 minutos del D1 al D4, cisplatina, 25 mg/m2 infusión IV continúa
de 24 h de D1 a D4, citarabina, 2.000 mg/m2 IV en 2 h en D5. Repetir cada 21
días [J Clin Oncol 12:1169, 1994].
EPOCH

Etopósido, 50 mg/m2/día IV en infusión continua de D1 a D4; doxorrubicina,

10 mg/m2/día IV en infusión continua de D1 a D4; vincristina, 0,4 mg/m2/día
IV en infusión continua de D1 a D4; ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV no D5; y
prednisona, 60 mg/m2 VO de D1 a D5. Repetir cada 21 días [J Clin Oncol
18:3633, 2000].
Consejo. Etopósido, doxorrubicina y vincristina pueden ser mezclados en la

misma solución. No limitar la dosis de vincristina.
Linfoma de células del manto

Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2 IV no D1 de cada ciclo, asociado a
Hyper-CVAD (desarrollado para o tratamiento de LLA) por 4 ciclos, seguidos
de transplante de médula autólogo o alogénico. Los pacientes mayores de 65
años han sido tratados apenas con el régimen Hyper-CVAD por 8 ciclos. En
este programa de tratamiento, el régimen Hyper-CVAD (ciclos impares) es
alternado con el régimen de metotrexate y citarabina en altas dosis (ciclos
pares). Hyper-CVAD consiste en ciclofosfamida, 300 mg/m2 IV en 3 h, de
12/12 h de D1 a D3 (total de 6 dosis); mesna en infusión IV continua, en la
misma dosis de ciclofosfamida, iniciando junto con la primera dosis de
ciclofosfamida y terminando 6 h después de la última dosis; vincristina, 2 mg
IV en D4 y en D11; doxorrubicina, 50 mg/m2 IV no D4; dexametasona, 40
mg IV de D1 a D4 e de D11 a D14; metotrexate e citarabina en altas dosis
(ciclos pares) consiste en metotrexate, 200 mg/m2 IV en 2 h e 800 mg/m2 IV
en infusión de 24 horas en D1; leucovorin, 15 mg IV de 6/6 h por 8 dosis
iniciando 24 h después del término de la infusión de metotrexate (incrementar
la dosis para 50 mg de 6/6 h si el nivel sérico de metotrexate es > 20 micromol/
L al término de la infusión, > 1 micromol/L 24 h después o > 0,1 micromol/L
48 h después del término de la infusión de metotrexate; continuar en estas
dosis hasta el nivel sérico < 0,1 micromol/L); citarabina, 3 g/m2 IV en 2 h de
12/12 h en D2 y en D3 (4 dosis); e metilprednisolona, 50 mg IV 12/12 h de D1
a D3. El factor de crecimiento de granulocitos es utilizado en los ciclos pares e
impares, empezando al día siguiente del término de la quimioterapia hasta
obtener neutrófílos > 5.000.
Nota.. Debido a los resultados insatisfactorios con los régimenes

quimioterápicos COP e CHOP, varios grupos han investigado formas
alternativas de tratamiento de esta nueva entidad. Uno de los mejores resultados
en estudios de fase II fueron publicados por el grupo de M.D.Anderson Cancer
Center aplicando el régimen Hyper-CVAD, mejorados con la adición de
rituximab [J Clin Oncol 23:7013, 2005]. Un grupo alemán, que aleatorizó 122
pacientes, consiguió demostrar mejoras en las tasas de respuesta global y
completa con la adicción de rituximab a CHOP, en comparación a CHOP,
entretanto, sin beneficios en términos de supervivencia global [J Clin Oncol
23:1984, 2005]. El grupo europeo de linfoma de células del manto aleatorizó

122 pacientes, después de quimioterapia de inducción tipo CHOP, para

transplante autólogo de médula ósea (TAMO) (con radioterapia en régimen de
condicionamiento) versus mantenimiento con interferon-alfa. El brazo tratado
con TAMO presentó aumento de la supervivencia libre de progresión (39 versus
17 meses), pero sin aumento de la supervivencia global [Blood 105:2677, 2005].
Linfoma de Burkitt
Bajo riesgo
Definición. Pacientes con masa extra-abdominal o enfermedad abdominal

totalmente resecada y DHL normal.
Recomendación. Tres ciclos de régimen A, llamado CODOX-M

(ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e metotrexate) (ver dosis en Alto
riesgo, a seguir). La profilaxia del SNC con metotrexate y citarabina
intratecal hace parte del procedimiento de tratamiento, y la radioterapia es
recomendada en pacientes con compromiso intracerebral o testicular.
Nota.. La agresividad extrema de estos linfomas caracteriza una situación de

emergencia oncológica. La estadificación debe ser realizado rápidamente y debe
incluir la evaluación del líquido cerebroespinal. Medidas para el síndrome de
lisis tumoral, como hidratación vigorosa, alopurinol y monitoreo
hidroelectrolítico deben ser adoptadas inmediatamente después del diagnóstico
para disminuir el riesgo de complicaciones. La sobrevida libre de enfermedad
con el régimen CODOX-M es de 98% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
Alto riesgo
Definición. Todos los pacientes que no cumplen los criterios de bajo riesgo.
Recomendación. Cuatro ciclos de quimioterapia, alternando 1 ciclo del

régimen A (CODOX-M) con el régimen B, llamado IVAC (ifosfamida,
etopósido y citarabina en altas dosis) (A B A B). El régimen A (CODOX-M)
consiste en ciclofosfamida, 800 mg/m2 IV en D1 e 200 mg/m2 EV de D2 a D5,
doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en D1, vincristina, 1,5 mg/m2 IV en D1 e en D8
en el ciclo 1 e de D1, D8 e D15 en el ciclo 3, metotrexate, 1.200 mg/m2 IV en
1 hora, seguido de 240 mg/m2/hora por 23 horas IV por infusión continúa en
D10, leucovorin, 36 horas después el inicio de la infusión de MTX, 192 mg/m2
IV seguido de 12 mg/m2 IV de 6/6 horas hasta el nivel sérico de MTX quedar <
50 nmol/l, citarabina, 70 mg intratecal en D1 y D3, metotrexate, 12 mg
intratecal en D15. El régimen B (IVAC) consiste en ifosfamida, 1.500 mg/m2
IV de D1 a D5 (con mesna), etopósido, 60 mg/m2 IV del D1 al D5,
citarabina, 2 g/m2 IV 12/12 horas en el D1 y D2 (total de 4 dosis),
metotrexate, 12 mg intratecal en el D5.
Nota.. A supervivencia libre de eventos en los pacientes de alto riesgo es de

80% [J Clin Oncol 14:925-934, 1996].

Consejo. Pacientes con infiltración del SNC al momento del diagnóstico deben
recibir tratamiento intratecal adicional con MTX y citarabina en las mismas
dosis durante los 2 primeros ciclos. En régimen A: citarabina IT en D5 y MTX
IT en D17 y en el régimen B: citarabina IT en D7 y D9 [J Clin Oncol 14:925,
1996].
Libanés.


» Regimenes de rescate
R-ICE

Oncol 14 (Suppl 1):5, 2003].
DHAP

21 ó 28 días [Blood 71:117, 1988].
ESHAP

EPOCH

18:3633, 2000].


Libanés.

3. Mama. Enfermedad Metastásica » TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

Factores que influencian la selección del tratamiento
Los principales factores son la expresión de HER-2 y los receptores hormonales

(RH), los locales y las metástasis (predominantemente visceral versus ósea), el
estado de la menopausia, el tipo de quimioterapia previa y el intervalo libre de
enfermedad. Para efectos prácticos, los cuatro parámetros iniciales son usados
en la selección del tratamiento:
Metástasis viscerales predominantes
HER-2 +, RH negativos: QT + trastuzumab
HER-2 +, RH +: QT + trastuzumab, seguido de trastuzumab con

hormonoterapia
HER-2 negativo, RH +: QT hasta la máxima respuesta, seguida de

hormonoterapia
HER-2 negativo, RH negativos: QT agresiva
Metástasis óseas predominantes
HER-2 +, RH +: inicialmente hormonoterapia. QT + trastuzumab cuando hay

HER-2 negativo, RH +: inicialmente hormonoterapia. QT cuando hay

progresión.
HER-2 negativo, RH negativos: QT individualizada.
Abreviaturas: QT, quimioterapia; RH, receptor hormonal (receptor de

estrógeno positivo y/o progesterona positivo)
Pacientes con metástasis predominantemente viscerales y/o
file:///C|/Documents%20and%20Settings/femoji...ANUALES/ONCOLOGÍA/MANUAL%20ONCOLOGIA/138.htm (1 de 11) [16/10/2008 7:31:46]

enfermedad agresiva sintomática

HER-2 positivo, RH negativo
Recomendación. Trastuzumab, dosis de inicio 4 mg/kg IV en 90 minutos,

seguida de 2 mg/kg/semana IV en 30 minutos, asociado a paclitaxel, 80 mg/m2
IV en 1 hora y a la carboplatino, dosis para AUC de 2 IV, todos semanalmente
o, trastuzumab (como opción secundaria), dosis de inicio de 8 mg/kg IV en 90
minutos, seguida de 6 mg/kg IV en 30 minutos, asociado al paclitaxel, 175 mg/
m2 IV en 3 horas o al docetaxel, 75 mg/m2 IV y a carboplatino, dosis para
AUC de 6 IV, todos cada 21 días. Tratar hasta obtener la máxima respuesta o,
toxicidad limitante. En este punto, suspender la quimioterapia y mantener
solamente trastuzumab. En el mantenimiento, la dosis de trastuzumab puede
ser cambiada (si inicialmente se opta por el esquema semanal) para 6 mg/kg IV
en 90 minutos, cada 3 semanas. Cuando exista progresión de la enfermedad,
considerar el uso de otros agentes que son sinérgicos con el trastuzumab, tales
como: vinorelbina, 25 mg/m2 IV semanal; docetaxel, 35 mg/m2 IV en el D1,
D8 y D15 cada 4 semanas; gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV en 120 minutos en el
D1 y en el D8 cada 3 semanas; la combinación de gemcitabina, 750 mg/m2 IV
en 75 minutos y cisplatino, 30 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 cada 3 semanas;
o capecitabina, 2.000 mg/m2 VO D1 al D14 cada 3 semanas.
Nota.. El estudio de fase III, que comparó trastuzumab combinado con

quimioterapia (paclitaxel para quien había recibido antracíclicos en la
adyuvancia, y antracíclicos con ciclofosfamida para quien había recibido un
régimen sin antracíclico en la adyuvancia) versus quimioterapia exclusiva,
mostró aumento de la respuesta global (RG), de la supervivencia libre de
progresión [N Engl J Med 344:783, 2001]. En las pacientes que recibieron
trastuzumab y paclitaxel, la RG fue del 38%, en comparación con el 16% para
aquellas tratadas solamente con paclitaxel. El aumento en la supervivencia
media fue del 45% para las pacientes con expresión de HER-2 3+ (de 20 para
29 meses). Estos resultados fueron recientemente confirmados por un estudio
aleatorizado de fase II (n=186), que comparó docetaxel solo (100 mg/m2) IV,
cada 3 semanas versus docetaxel con trastuzumab (dosis usual), y que también
mostró un aumento de RG en el brazo del trastuzumab ( el 61 versus el 34%,
p=0,0002), tiempo libre de progresión (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), la
duración de la respuesta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) y la supervivencia
global (31,2 versus 22,7 meses, p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. Este
estudio sugiere que docetaxel puede sustituir al paclitaxel sin pérdida de
actividad. En ASCO del 2004, se actualizaron los resultados del estudio de fase
III que comparaba trastuzumab y paclitaxel versus trastuzumab, paclitaxel
(175 mg/m2) y carboplatino (AUC de 6). En este estudio de 188 pacientes, la
adición de carboplatino aumentó la tasa de RG (el 52 versus el 36%, p=0,04) y
llevó a un aumento significativo del tiempo libre de progresión (10,7 versus 7
meses, p=0,02). En pacientes con HER-2 3+, las tasas de RG con o sin

carboplatino fueron del 57 versus el 37%, (p=0,04), y, el periodo libre de

progresión fue de 14 versus 7 meses, (p=0,07). Hubo también una tendencia
para el aumento de la supervivencia global, con supervivencia a 48 meses del
41 versus 28% [Proc ASCO 23:20, 2004, abstr 573]. Aunque la frecuencia de
neutropenia y trombocitopenia hayan sido mayores en el grupo tratado con
carboplatino, la incidencia de neutropenia febril fue la misma en ambos
grupos. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II de NCCTG, con 70
pacientes, sugiere que la combinación de trastuzumab con paclitaxel y
carboplatino administrados semanalmente es tan activa y mejor tolerada que la
misma combinación administrada cada 3 semanas [Proc ASCO 22:8, 2003,
abstr 31]. Además, paclitaxel semanal parece ser un poco más activo que
paclitaxel administrado cada 3 semanas [Proc ASCO 23:14, 2004, abstr 512].
Es importante enfatizar que solamente los pacientes con tumores positivos para
HER-2 por FISH se benefician del tratamiento con trastuzumab [Oncology
61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Apenas
el 24% de los tumores positivos para HER-2 2+ son positivos por FISH,
mientras el 89% de los tumores positivos para HER-2 3+ son positivos por
FISH. De esta manera, las pacientes con tumores HER-2 3+ pueden recibir
tratamiento con trastuzumab sin confirmación por FISH, mientras que aquellas
con tumores HER-2 2+ necesitan obligatoriamente FISH para confirmación. La
respuesta al trastuzumab (en pacientes 3+ por Herceptest), como agente único,
es del 35% en pacientes sin quimioterapia previa [J Clin Oncol 20:719, 2002] y
del 15% en pacientes con quimioterapia previa [J Clin Oncol 17:2639, 1999].
Un estudio reciente sugiere que, después de 16 semanas de administración
semanal, el trastuzumab puede ser dosificado cada 3 semanas, pues los niveles
séricos se mantienen en valores terapéuticos [J Clin Oncol 21:3965, 2003]. La
combinación de trastuzumab y vinorelbina, 25 mg/m2/semana, mostró RG
del 75% en 40 pacientes (80% en pacientes sin quimioterapia previa) [J Clin
Oncol 19:2722, 2001]; la combinación de trastuzumab y docetaxel semanal
(35 mg/m2 IV D1, D8 y D15 cada 4 semanas) llevó a RG del 63% en 30
pacientes [J Clin Oncol 20:1800, 2002]; y la combinación de trastuzumab,
docetaxel, 75 mg/m2 y carboplatino, AUC 5 resultó con RG del 82% (RC de
37%) en 38 pacientes [Proc ASCO 22:18, 2003, abstr 71]. Un estudio reciente
de fase II, con gemcitabina combinada al trastuzumab, demostró respuesta
parcial del 32% en 38 pacientes con media de tres tratamientos previos [Clin
Breast Cancer 3 (Suppl 1):S17-S20, 2002]. La combinación de cisplatino, 30
mg/m2 + gemcitabina, 750 mg/m2, ambos EV D1 y D8 cada 3 semanas y
trastuzumab también parece ser útil, con respuestas del 34,3% entre 35
pacientes extensamente tratadas antes con taxanos y antracíclicos [Proc ASCO
22:73, 2003, abstr 291]. Una serie con 30 pacientes evaluó la combinación de
capecitabina y trastuzumab en primera línea y mostró RG del 75% con RC
del 20%, lo que sugiere sinergismo entre estas dos drogas [Breast Cancer Res
Treat 88 (Suppl 1):S128, 2004, abstr 3049]. Las respuestas objetivas fueron
observadas en aproximadamente el 50% de los casos en otros dos estudios con

pacientes previamente tratadas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16):57s, 2005, abstr

717; J Clin Oncol 23 (Suppl 16):78s, 2005, abstr 802]. El status del HER-2 en
el tumor primario y en las metástasis, (n=60), empleando el FISH (y por lo
tanto, menos sujeto a variaciones debido a dificultades técnicas, como ocurre
con la inmunohistoquímica), mostró concordancia del 97% [Cancer 103:1763,
2005]. Este mismo estudio reveló que, en 32 pacientes que recibieron
quimioterapia previa, el status del HER-2 permaneció inalterado (100% de
concordancia entre el status pre y pos QT neoadyuvante). El papel del uso de
bevacizumab en pacientes que están recibiendo trastuzumab no está claro,
principalmente en lo que concierne a la seguridad cardiaca. Por eso, hasta el
momento, preconizamos no utilizar esta droga en esas pacientes.
Consejo. No usar trastuzumab combinado con antracíclicos, por la alta

incidencia de cardiotoxicidad. En el estudio aleatorizado, la insuficiencia
cardiaca fue observada en el 27% (16% NYHA III y IV), en comparación con el
13% (2% NYHA III y IV) para aquellas que recibieron trastuzumab con
paclitaxel [N Engl J Med 344:783, 2001]. El mecanismo de cardiotoxicidad del
trastuzumab no está bien entendido, pero un análisis de los estudios de fase II
y III del trastuzumab sugiere que cuanto mayor la exposición previa a
antracíclicos, mayor es la incidencia de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto,
recomendamos el uso de antracíclicos solamente después del empleo del
trastuzumab con taxanos, vinorelbina, gemcitabina, derivados de platino y
capecitabina.
HER-2 positivo, RH positivo
Recomendación. Trastuzumab con paclitaxel y carboplatino, como fue

descrito anteriormente. Una vez pasada la máxima respuesta o, debido a
toxicidad inaceptable, continuar trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas e
iniciar hormonoterapia. En pacientes premenopáusicas, administrar análogo
LHRH (u ooforectomía) con los inhibidores de la aromatasa. En mujeres
posmenopáusicas, usar exclusivamente los inhibidores de aromatasa.
Nota.. Un meta-análisis [Clin Cancer Res 11:4741, 2005] y revisión reciente de

la literatura, indican que las pacientes con tumores positivos para HER-2 y RH
tienen respuesta menor a la hormonoterapia con tamoxifeno [J Clin Oncol
19:2334, 2001]. Sugerimos, por lo tanto, un seguimiento más cuidadoso durante
la hormonoterapia de estas pacientes. El análisis de subgrupo de un estudio
reciente mostró que mujeres con tumores positivos para HER-2 obtuvieron
mejor respuesta al letrozol, en relación al tamoxifeno (16 enfermas tratadas
con letrozol tuvieron RG del 69 versus el 17% para las 23 que recibieron
tamoxifeno) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. Resultados semejantes fueron
observados por otros investigadores en el ámbito neoadyuvante. Un estudio de
fase III, recientemente publicado, mostró que pacientes con tumores positivos
para HER-2 presentaron mejor respuesta al anastrozol neoadyuvante tanto en
relación al tamoxifeno así como en la combinación de ambas las drogas (12

pacientes tratadas con anastrozol tuvieron RG del 58%, contra el 31% de las 13
pacientes tratadas con la combinación y apenas el 22% de las 9 pacientes
tratadas con tamoxifeno) [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. Los resultados de estos
estudios contrastan con los datos reportados recientemente de un estudio de fase
II con letrozol neoadyuvante. Este estudio, con un total de 172 pacientes,
observó RG igual en pacientes con HER-2 negativo (RG 69%, n=169) y HER-2
positivo (RG 61%, n=18) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S38, 2004,
abstr 411]. Otro estudio aleatorizado de 119 pacientes pre y perimenopáusicas,
con enfermedad metastásica positiva para RH, mostró que la combinación de
goserelina y anastrozol resulta en un aumento de la tasa de RG (80 versus
53%) y de la supervivencia media (18,9 versus 14,3 meses), comparado con la
combinación de goserelina y tamoxifeno [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl
1):S32, 2002, abstr 13]. Hasta que nuevos estudios corroboren o rechazen estos
hallazgos, los inhibidores de la aromatasa están indicados en pacientes pre o
posmenopáusicas con tumores positivos para HER-2. Curiosamente, la
combinación de fulvestrant y trastuzumab in vitro fue significativamente más
eficaz que la combinación de tamoxifeno y trastuzumab [Breast Cancer Res
Treat 82 (Suppl 1):S12, 2003, abstr 22], lo que permite sugerir una nueva
estrategia en el tratamiento de pacientes con tumores positivos para receptores
hormonales y HER-2.
Consejo. La definición exacta de menopausia es variada en la literatura.

Recomendamos una definición conservadora, como la utilizada por el IBCSG
(International Breast Cancer Study Group): mujeres > 52 años, con por lo
menos 1 año de amenorrea, o < 52 anos, con por lo menos 3 años de amenorrea,
o > 56 años con histerectomía (obviamente, sin ooforectomía) o, en caso de
duda, evidencia hormonal de insuficiencia ovárica (estradiol < 20 pg e FSH >
20 mIU/ml) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Esta definición más
conservadora es importante, pues los inhibidores de la aromatasa actúan apenas
cuando los niveles estrogénicos son mínimos. Este punto está bien ilustrado por
un estudio que observó que, entre 16 pacientes premenopáusicas que se
tornaron amenorreicas después de la quimioterapia, ocho habían dejado de
menstruar, por más de 6 meses, sin embargo, aún mantenían niveles altos de
estradiol (> 40 pg) [Proc ASCO 21:42a, 2002, abstr 164]. Por lo tanto, en el
caso de duda si la paciente está o no en menopausia, verificar los niveles de
estradiol y FSH.
HER-2 negativo, RH negativo
Recomendación. A) Para pacientes sin tratamiento previo o que no recibieron

quimioterapia con antracíclicos en la adyuvancia, recomendamos
poliquimioterapia con antracíclicos, asociada a taxanos, con regímenes como
AT concomitante (doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y docetaxel, 75 mg/m2 IV,
todos en el D1 cada 3 semanas) o AT secuencial (doxorrubicina, 75 mg/m2 IV
en el D1 cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de docetaxel, 100 mg/m2 IV en

el D1, cada 3 semanas, hasta la progresión, la respuesta completa o, la

estabilización) o TAC. Como segunda opción, sugerimos regímenes sin taxanos
como AC, EC, FAC o FEC (ver esquemas quimioterápicos descritos en el
Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante). B) Para pacientes que recibieron
antracíclicos y adyuvancia, recomendamos poliquimioterapia con docetaxel, 75
mg/m2 IV en el D1 y capecitabina, 2.000 mg/m2/día, dividida en dos tomas
VO, del D1 al D14, cada 3 semanas, o gemcitabina, 1.250 mg/m2 IV en los D1
y D8 y paclitaxel, 175 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas, o gemcitabina,
1.000 mg/m2 IV en los D1 y D8 y docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1, cada 3
semanas. C) Para pacientes que recibieron antracíclicos con taxanos en la
adyuvancia, recomendamos esquema con capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO
en dos tomas, D1 a D14, cada 3 semanas aisladamente o, si existe necesidad de
mayor tasa de respuesta objetiva, en combinación con vinorelbina o
gemcitabina. (Ver esquemas más adelante en Tratamiento de Segunda o
Tercera Línea). Si está disponible, considerar la adición de bevacizumab, 10
mg/kg IV, cada 2 semanas, a esquemas de quimioterapia de primera línea.
Nota.. Las pacientes con enfermedad visceral agresiva (p. ej., metástasis
hepáticas extensas o linfangitis carcinomatosa) necesitan de regímenes iniciales
con alta tasa de respuesta para paliación rápida y salida de la situación crítica.
Dos grandes estudios aleatorizados mostraron aumento de RG y tiempo libre de
progresión cuando docetaxel y doxorrubicina fueron comparados con
regímenes conteniendo antracíclico y ciclofosfamida; no hubo, entre tanto,
aumento de la supervivencia global. En uno de los estudios, 429 pacientes sin
quimioterapia previa fueron aleatorizadas para recibir AT (50/75) o AC
(60/600). Los resultados favorecieron AT, en términos de RG (el 59 versus el
49% p=0,009), supervivencia libre de progresión (p=0,014) e incidencia de
insuficiencia cardiaca mediante ecocardiograma (el 6 versus el 13%, p=0,03) [J
Clin Oncol 21:968, 2003]. En otro estudio, 484 pacientes sin quimioterapia
anterior fueron aleatorizadas para tratamiento con TAC (75/50/500) o FAC
(500/50/500). Una vez más, hubo aumento de la tasa de RG (55 versus 44%,
p=0,02) [Proc ASCO 21:35a, 2002, abstr 137]. La administración secuencial de
doxorrubicina (75 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 3 ciclos), seguida de
docetaxel (100 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 3 ciclos) fue comparada con la
administración concomitante de AT (doxorrubicina, 50 mg/m2 IV +
docetaxel, 75 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 6 ciclos) en un estudio español
aleatorizado multicéntrico con 144 pacientes [J Clin Oncol 22:2587, 2004]. Los
resultados fueron iguales entre los dos grupos (A seguido de T versus AT) en
términos de RG (el 61 versus el 51%, p=0,20), tiempo medio hasta la
progresión (10,5 versus 9,2 meses, p=0,87) y supervivencia global (22,3 versus
21,8 meses, p=0,41). Entre tanto, la neutropenia febril fue más frecuente en el
esquema concomitante (AT en el 47,8% de las pacientes y el 14,8% de los
ciclos versus A, seguido de T en el 29,3% de las pacientes y el 6,9% de los
ciclos) [J Clin Oncol 22:2587, 2004]. En contraste, los estudios que evaluaron

la combinación de paclitaxel con antracíclico versus antracíclico y

ciclofosfamida no mostraron, en general, resultados favorables [J Clin Oncol
20:3114, 2002; Proc ASCO 19:73a, 2000, abstr 280], aunque un estudio fue
positivo [J Clin Oncol 19:1707, 2001]. Existen tres grandes estudios de fase III
que evaluaron diferentes regímenes en pacientes previamente tratadas con
antracíclicos en la adyuvancia o en la enfermedad metastásica. Un estudio
aleatorizado con 511 pacientes (aproximadamente los 2/3 refractarias a
antracíclicos en la enfermedad metastásica), la combinación de capecitabina
con docetaxel mostró ser estadísticamente superior, en términos de RG (el 41,6
versus el 29,7%), supervivencia libre de progresión (6,1 versus 4,2 meses) y
supervivencia global (13,7 versus 11,1 meses), en comparación con el uso
exclusivo de docetaxel (100 mg/m2 cada 3 semanas). Entre tanto, apenas el
15% de las pacientes que recibieron docetaxel solo, subsecuentemente
recibieron capecitabina, disminuyendo así la relevancia del estudio con
relación a su impacto en la supervivencia global [J Clin Oncol 20:2812, 2002].
Un estudio aleatorizado de fase III con 529 pacientes (sin quimioterapia previa
para enfermedad metastásica, pero que habían recibido antracíclicos en la
adyuvancia o neoadyuvancia) comparó paclitaxel con gemcitabina versus
paclitaxel y demostró aumento de la respuesta global (el 40,8 versus el 22,1%,
p<0,01), tiempo libre de progresión (5,2 versus 2,9 meses, p<0,0001) y de
supervivencia global (18,5 versus 15,8 meses, p=0,018) [Proc ASCO 23:5,
2004, abstr 510]. A semejanza del estudio con capecitabina y docetaxel,
solamente el 14% de las pacientes tratadas con paclitaxel recibieron
gemcitabina, lo que afecta el análisis de la supervivencia global.
Recientemente, un estudio europeo aleatorizado de fase III, que comparó
capecitabina y docetaxel versus gemcitabina y docetaxel en 302 pacientes
previamente tratadas con antracíclicos en la enfermedad metastásica, exhibió
tasa de respuesta (32 versus 32%), tiempo libre de progresión y supervivencia
global similares entre ambos brazos. La toxicidad del esquema con
gemcitabina, entre tanto, fue menor [J Clin Oncol 23 (Suppl 16):24s, 2005,
abstr 581]. En pacientes oligosintomáticas o que ya recibieron antracíclicos y
taxanos en la adyuvancia, el uso de poliquimioterapia no aporta ventajas en
términos de supervivencia, en relación a la monoquimioterapia usada
secuencialmente; por lo tanto, la terapia debe ser individualizada, teniendo en
cuenta la necesidad de respuesta objetiva, toxicidad y calidad de vida. El papel
del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama metastásico fue
evaluado por el estudio ECOG 2100, presentado en ASCO del 2005 y
actualizado en el Congreso de San Antonio del mismo año. En este estudio, un
total de 715 pacientes con cáncer de mama metastásico y sin tratamiento previo
para enfermedad metastásica fueron aleatorizadas para tratamiento con
paclitaxel (90 mg/m2 IV D1, D8 y D15 cada 4 semanas) o con paclitaxel (el
mismo esquema) en combinación con bevacizumab, 10 m/kg IV cada 2
semanas. La adición del bevacizumab resultó en un incremento de la tasa de
respuesta (28,2 versus 14,2%, p<0,0001), aumento del tiempo libre de

progresión en aproximadamente el 50% (10,97 versus 6,11 meses, p<0,001), y

reducción del riesgo de muerte del 33% (p=0,01) [Breast Cancer Res Treat 94
(Suppl 1):S6, 2005, abstr 3]. El papel del bevacizumab en combinación con
otros agentes citotóxicos no fue estudiado, pero debe ser similar. Vale resaltar
que los tres estudios aleatorizados que evaluaron el valor del bevacizumab en
el cáncer (colon, pulmón y mama) fueron positivos para la supervivencia en
aproximadamente el 33% de reducción del riesgo relativo de muerte.
Consejo. Los pacientes que usan bevacizumab deben estar bajo monitoreo
frecuente para controlar la aparición de hipertensión (que generalmente
responde bien a medicaciones convencionales) y proteinuria. El desempeño del
uso del bevacizumab en pacientes que están recibiendo antracíclicos no está
claro, principalmente en lo que concierne a la seguridad cardíaca. Por lo tanto,
por ahora preconizamos no utilizar esta droga en esas pacientes. En el caso que
exista progresión de la enfermedad, después del uso de bevacizumab en
primera línea, éste debe ser descontinuado.
HER-2 negativo, RH positivo
Recomendación. Iniciar con quimioterapia, seleccionando el régimen de

acuerdo con la extensión y la agresividad de la enfermedad. Cuando la paciente
presente respuesta máxima (en general, se utilizan hasta 6 ciclos), iniciar
hormonoterapia de acuerdo con el estado menopáusico de la paciente, conforme
descrito más adelante.
Nota.. En casos seleccionados de pacientes con poca enfermedad visceral, se

puede iniciar el tratamiento con hormonoterapia solamente. El uso simultaneo
de quimioterapia y hormonoterapia no ofrece ventajas en términos de
supervivencia, cuando es comparado al uso secuencial de estas modalidades [J
Clin Oncol 16: 3439, 1998], y parece disminuir la eficacia del tratamiento (Ver
Capítulo 1. Mama. Tratamiento Adyuvante).
Pacientes con metástasis predominantemente óseas

Recomendación. Hormonoterapia. Para pacientes premenopáusicas, los

inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno, 20 mg VO/d, combinados a la
supresión ovárica (ooforectomía o goserelina, 3,6 mg SC, mensual o acetato de
leuprolida, 7,5 mg IM, mensual). Para pacientes postmenopáusicas, los
inhibidores de la aromatasa (anastrozol, 1 mg VO/d, letrozol, 2,5 mg VO/d o
exemestano, 25 mg VO/d).
Nota.. Pacientes con tumores positivos para receptores de estrógenos y de

progesterona tienen tasas mayores de respuestas al tamoxifeno que las
pacientes cuyo tumor tiene solamente uno de los receptores positivos
(aproximadamente 70 versus 40%) [Cancer 46:2884, 1980]. En pacientes
premenopáusicas, la combinación de la supresión ovárica (con análogo LHRH)

y tamoxifeno produjo aumento de la supervivencia, cuando es comparado con

el uso exclusivo de análogo LHRH o tamoxifeno [J Natl Cancer Inst 92:903,
2000]. Recientemente, un estudio aleatorizado con 119 pacientes pre y
perimenopáusicas, con enfermedad metastásica positiva para RH, mostró que la
combinación de goserelina con anastrozol resultó en tasas mayores de RG (80
versus 53%) y en aumento de la supervivencia media (18,9 versus 14,3 meses),
en comparación con goserelina y tamoxifeno [Breast Cancer Res Treat 76
(Suppl 1):S32, 2002, abstr 13]. Aunque este estudio necesite confirmación, la
combinación de goserelina con inhibidores de la aromatasa representa una
opción sólida para pacientes pre y perimenopáusicas. Los inhibidores de la
aromatasa producen RG (cerca del 10%), inclusive en pacientes que no
respondieron al tamoxifeno en la primera línea [Breast Cancer Res Treat 64:54,
2000, abstr 174]. Los inhibidores selectivos de la aromatasa, tales como el
anastrozol y principalmente el letrozol y el exemestano (a rigor, un
inactivador de la aromatasa), muestran eficacia un poco superior a la del
tamoxifeno en el tratamiento hormonal de primera línea, en términos de RG y
supervivencia libre de progresión; más que eso, estas drogas presentan menor
incidencia de eventos tromboembólicos [J Clin Oncol 18:3748, 2000; J Clin
Oncol 18:3758, 2000; J Clin Oncol 19:2596, 2001]. Un estudio de fase III con
238 pacientes comparó anastrozol versus tamoxifeno en la primera línea,
revelando aumento de la supervivencia global (17,4 versus 16,0 meses), además
de aumento del beneficio clínico [Am J Clin Oncol 26:317, 2003]. Un estudio
de fase III con 382 pacientes (48% con enfermedad visceral) comparó
exemestano versus tamoxifeno en primera línea y mostró aumento de la RG
(46 versus 31%), incremento del tiempo libre de progresión (9,9 versus 5,8
meses, p=0,028), pero sin diferencia en la supervivencia global [Proc ASCO
23:6, 2004, abstr 515]. Después de la progresión con inhibidores de la
aromatasa en primera línea (anastrozol), el tamoxifeno en la segunda línea la
RG fue del 10,1% (12 entre 119 pacientes tratadas) y la estabilización de
enfermedad en aproximadamente el 50% de los casos [Eur J Cancer 39:2310,
2003]. Pacientes que progresan con anastrozol o letrozol (inhibidores no
esteroides reversibles) en segunda línea y que son tratadas con exemestano
(inhibidor esteroide irreversible) en tercera línea, tienen una RG del 6,6% y
estabilización de la enfermedad en aproximadamente el 18% de los casos [J
Clin Oncol 18:2234, 2000]. Fulvestrant es un supresor del receptor de
estrógeno, aprobado para tratamiento hormonal de segunda línea, con base en
dos estudios aleatorizados de fase III que compararon esta droga con el
anastrozol, mostrando eficacia similar entre los dos brazos [J Clin Oncol
20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Un estudio de fase II con 40
pacientes, evaluando la eficacia del fulvestrant como hormonoterapia de
tercera o cuarta línea, reveló 7% de respuestas parciales y de estabilización de la
enfermedad por más de 6 meses en el 43% de las pacientes [Proc ASCO 22:20,
2003, abstr 78]. Otro estudio de fase II, evaluando fulvestrant en 20 pacientes
que progresaron con tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa, mostró dos

respuestas parciales (10%) y la estabilización de enfermedad en cinco pacientes

[Breast Cancer Res Treat 76:S72, 2002, abstr 249]. Recientemente, el NCCTG
(North Central Cancer Treatment Group) reportó la eficacia del fulvestrant en
41 pacientes que progresaron con exemestano, de las cuales el 79% habían
recibido dos líneas hormonales anteriores, observando beneficio clínico en el
32,5% y RG en el13% [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S38, 2004, abstr
409].
Consejo. El empeoramiento de síntomas como dolor óseo, e inclusive el

aumento de lesiones óseas en la gammagrafía, dentro de los primeros 6 meses
de tratamiento con tamoxifeno (o estrógenos en altas dosis), pueden significar
solamente un flare, y no son indicaciones para suspender el tratamiento
hormonal [J Nucl Med 29:1354, 1988]. Todas las pacientes con metástasis
óseas deben recibir zoledronato, 4 mg IV en 15 minutos, mensualmente, para
disminuir la incidencia de complicaciones óseas y dolor [Semin Oncol 28
(Suppl 6):25, 2001].El pamidronato debe ser colocado como alternativa, en el
caso que el zoledronato no esté disponible, pues un estudio de fase III con
1.130 pacientes mostró que el zoledronato es más eficaz que el pamidronato
en reducir eventos relacionados al esqueleto [Cancer 100:36, 2004]. El
zoledronato, cuando es administrado por largos períodos, está asociado a
osteonecrosis de mandíbula y maxilar [J Clin Oncol 21:4253, 2003]. En una
experiencia del MSKCC, entre 934 pacientes tratadas con zoledronato para
metástasis óseas, el 0,6% desarrollaron osteonecrosis de mandíbula o maxilar
[Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S131, 2004, abstr 3057]. El tratamiento
de esta complicación incluye cirugía, antibióticoterapia y cámara hiperbárica,
siendo, generalmente, poco efectivo [Cancer 104:83, 2005].
Recomendación. Para pacientes con menos de 12 meses desde la quimioterapia

anterior, sugerimos un régimen diferente al utilizado como terapia adyuvante.
Para pacientes con más de 12 meses desde la quimioterapia anterior o sin
quimioterapia previa, recomendamos el uso exclusivo o combinado de agentes
quimioterápicos, elegidos de modo individualizado. La opción del régimen debe
considerar la magnitud de la sintomatología y la extensión de la enfermedad.
Nota. La elección de régimen quimioterapico de primera línea tiene poco o

ningún impacto en la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama
metastásico. No hay datos probando que combinaciones de múltiples agentes
quimioterápicos sean superiores al uso de agentes únicos [Br J Cancer 59:227,
1989; J Clin Oncol 16:3720, 1998]. Por lo tanto, el régimen a escoger debe ser
individualizado. Por ejemplo, un estudio de fase II aleatorizado mostró que la
capecitabina tiene actividad similar a la de CMF como primera línea, siendo
una buena opción para pacientes con enfermedad poco agresiva [Br J Cancer
86:1367, 2002].

Recomendación. Tratar como pacientes con metástasis viscerales.
Nota.. El impacto en la supervivencia con el uso de trastuzumab, en

combinación con quimioterapia, justifica un abordaje agresivo en estas
pacientes, a pesar de la ausencia de metástasis viscerales.
Recomendación. Hormonoterapia inicialmente, con seguimiento cuidadoso.

Cuando exista progresión, tratar con trastuzumab en combinación con
quimioterapia, según lo descrito anteriormente.
Nota.. Ver discusión sobre resistencia relativa a la hormonoterapia en pacientes

con tumores positivos para HER-2. El papel del trastuzumab (en combinación
con la hormonoterapia) todavía no está establecido.
Libanés.


» Linfoma de células del manto




Libanés.


» Linfoma de Burkitt
Linfoma de Burkitt
Bajo riesgo



Alto riesgo


80% [J Clin Oncol 14:925-934, 1996].
1996].
Libanés.

3. Mama. Enfermedad Metastásica » TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA »




hormonoterapia

hormonoterapia


progresión.


Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL
LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Ricardo Marques y Ingrid A. Mayer
Cómo estadificar
Recomendación. Examen físico detallado, incluyendo la determinación del
performance status por la escala de ECOG y evaluación cognitiva por la escala
del examen del estado mini-mental (Mini-mental State Examination).
Resonancia magnética (RM) de cerebro, examen oftalmológico completo,
líquido cerebroespinal lumbar con investigación citológica, bioquímica y de
células neoplásicas, tomografías computarizadas (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, biopsia de medula ósea bilateral, hemograma, serología para VIH,
fosfatasa alcalina, electroforesis de proteínas, LDH, beta-2 micro globulina,
urea, creatinina y electrolitos.
Nota. Estos requisitos mínimos de estadificación fueron recientemente

establecidos por el International Extranodal Lymphoma Study Group [J Clin
Oncol 23:5034, 2005]. La gran mayoría de los pacientes presenta enfermedad
confinada al sistema nervioso central. El compromiso sistémico ocurre
solamente entre el 7 y el 10% de los pacientes y, habitualmente, durante la fase
terminal [Cancer 73:1383, 1994]. El examen de líquido cerebroespinal debe ser
realizado en todos los pacientes, excepto en aquellos con lesión en la fosa
posterior o desvío de la línea media, debido al riesgo de herniación. La citología
positiva (meningitis linfomatosa) ocurre en aproximadamente el 25% de los
pacientes al momento de la presentación [Ann Neurol 38:202, 1995]. La
elevación de la proteína del líquido cerebroespinal ocurre en el 85% de los
pacientes, aunque el nivel raramente supera los 150 mg/dL [Cancer 34:1293,
1974]. La invasión ocular ocurre en el 20% de los pacientes [Oncology 63:9,
1995]. La determinacion del pronóstico para este subtipo de linfoma puede ser
realizada por medio de un índice, desarrollado recientemente por el
"International Extranodal Lymphoma Study Group", que considera los
siguientes datos: 1) edad superior a 60 años; 2) performance status mayor que
1; 3) LDH elevado; 4) concentración proteica elevada del líquido
cerebroespinal ; 5) compromiso de regiones profundas del cerebro (región
periventricular, ganglios de la base, sistema reticular y/o cerebelo). Cada
variable recibe el valor de 0 si es favorable y de 1 si es desfavorable. De
acuerdo con el escore del paciente, la supervivencia a 2 años puede ser estimada
de la siguiente manera: 0 a 1, el 85%; 2 a 3, el 57%; 4 a 5, el 24% (pacientes

tratados con dosis altas de metotrexato) [J Clin Oncol 21:266, 2003].
Consejo. No utilizar el aumento de las proteínas del líquido cerebroespinal o de

la celularidad como únicos criterios de afectación meníngea. No utilizar
corticoides (si es posible) antes de la biopsia, pues éste puede ocasionar un
examen falso negativo [Neurosurg Rev 21:48, 1998].
Tratamiento de pacientes inmunocompetentes

Recomendación. Quimioterapia con dosis altas de metotrexato, vincristina y
procarbazina por 5 ciclos, asociada a quimioterapia intratecal con metotrexato
por 5 ciclos, seguida de radioterapia y 2 ciclos de ara-C, después del término de
la radioterapia (ver el esquema a continuación). Si el paciente tiene más de 60
años de edad, no administrar radioterapia, reservándola para los casos de
recidivas.
Nota. La neurotoxicidad, caracterizada por la deterioro de la memoria,

alteraciones de comportamiento, demencia, ataxia de marcha e incontinencia
urinaria, ocurren entre el 80 y el 90% de los pacientes en el grupo etario entre
50 y 60 años que reciben radioterapia después de quimioterapia con altas dosis
de metotrexato [J Clin Oncol 16:859, 1998; J Clin Oncol 18:3144, 2000]. Esta
misma toxicidad neurológica es rara en pacientes menores de 50 años o en
aquellos con más de 50 años que son tratados solamente con quimioterapia. La
radioterapia asociada a dexametasona es capaz de inducir respuesta rápida en
la mayoría de los pacientes, entre tanto, la duración de la respuesta es corta (10
a 18 meses), y la recidiva ocurre en el 90% de los pacientes [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 23:9, 1992]. Recomendamos solamente radioterapia para aquellos
pacientes sin condiciones clínicas de realizar quimioterapia. Pacientes tratados
inicialmente apenas con quimioterapia deben recibir radioterapia cuando exista
recidiva. Un estudio publicado recientemente exhibe una tasa de respuesta del
74% (RC=37% y RP=37%) en un grupo de 27 pacientes con progresión o
primariamente refractarios a dosis altas de metotrexato [J Clin Oncol 23:1507,
2005], con un período mediano libre de progresión de 9,7 meses (57,6 meses
para los pacientes con RC y 9,7 meses para RP). La neurotoxicidad tardía fue
observada en 4 (15%) de los pacientes irradiados. Para los pacientes con
recidiva, después de radioterapia y/o quimioterapia, la temozolomida, 150 mg/
m2 VO en el D1 al D5, a cada 28 días, reveló tasa de respuesta del 26% (5 RC
y1 RP) en 23 pacientes tratados en un estudio de fase II prospectivo conducido
por la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
[Eur J Cancer 40:1682, 2004]. La temozolomida, 150 mg/m2 VO del D1 al D5,
cada 28 días, asociada al rituximab, 375 mg/m2 IV en el D1, reveló tasa de
respuesta objetiva del 53% en un estudio retrospectivo con 15 pacientes
[Neurology 63:901, 2004], y 5 respuestas completas en 7 pacientes tratados en
otro estudio clínico [Cancer 101:139, 2004]. Debido a éstos resultados,
favorecemos esa estrategia como rescate en pacientes con linfoma B y CD20
positivo. Otra opción sería el uso de PCV - procarbazina, 60 mg/m2 VO del

D8 al D21, lomustina, 110 mg/m2 VO en el D1 y vincristina, 2 mg IV en el

D8 y en el D29, que exhibió un índice de respuesta global en 6 de 7 pacientes
tratados (4 pacientes con respuesta completa), incluyendo respuestas duraderas
entre 12 y 39 meses [Neurology 54:1707, 2000].
Consejo. Todos los pacientes deben tener un reservorio de "Ommaya" colocado

para la administración de quimioterapia intratecal antes del inicio del
tratamiento. Durante la administración de altas dosis de metotrexato, ocurre
una rápida excreción renal del fármaco, resultando en concentraciones urinarias
elevadas, que exceden a su solubilidad en la orina, pudiendo ocurrir
precipitación intratubular e insuficiencia renal. Esta complicación puede ser
evitada con hidratación vigorosa (3L de líquidos/24 h, iniciando la hidratación
12 h antes de la infusión y continuando por 36 h después del término de la
infusión), y uso de bicarbonato de sodio (NaHCO3, 50 mEq/L) para mantener
el pH urinario alcalino. La administración de metotrexato no debe ser iniciada
hasta que el débito urinario sea > 150 mL/hora y el pH urinário > 7,0. Dosis
altas de metotrexato no deben ser utilizadas, si la depuración de creatinina no
es mayor que 60 mL/min.
Esquema de tratamiento: (J Clin Oncol 20:4643, 2002): Iniciar

dexametasona, 4 mg VO 6/6 h en la semana 1; disminuir 4 mg/semana a lo
largo de 6 semanas.
Semanas 1, 5 y 9:
Procarbazina, 100 mg/m2/día VO por 7 días;
Vincristina, 1,4 mg/m2/día IV (no exceder 2,8 mg);
Metotrexato (MTX), 2,5 g/m2 IV en 2 h;
Leucovorin, 20 mg VO de 6/6 h x 12 dosis, iniciar 24 h después del inicio del
MTX.
Semanas 2, 4, 6, 8 y 10:
Metotrexato (MTX) intra-Ommaya, 12 mg/dosis;
Leucovorin, 10 mg VO de 12/12 h x 8 dosis; iniciar 24 h después del MTX.
Semanas 3 y 7:
Vincristina, 1,4 mg/m2 IV (no exceder 2,8 mg);
Leucovorin, 20 mg VO de 6/6 h x 12 dosis; iniciar 24 h después del inicio del
MTX.
Semana 11:
Realizar RM de cerebro. Si el paciente es < 50 años, proseguir con radioterapia:
radioterapia total de cerebro (45 Gy en 25 fracciones de 180 cGy/día); 30 a 40
Gy en globo ocular infiltrado por el linfoma. Para pacientes con respuesta
completa, la radioterapia total de cerebro está constituida de 36 Gy divididos en

2 fracciones diarias de 1,2 Gy (total de 15 días). Si el paciente es > 60 años,

administrar 2 dosis de ara-C con las dosis descritas para las semanas 16 y 19.
Semana 16:
Realizar RM de cerebro Ara-C, 3,0 g/m2/día IV en 3 h por 2 días;
Semana 19:
Ara-C, 3,0 g/m2/día IV en 3 h por 2 días.
Tratamiento de pacientes con SIDA

Recomendación. Radioterapia total del cerebro.
Nota. El linfoma primario del sistema nervioso central ocurre en una fase
avanzada del SIDA, con un recuento de CD4 generalmente inferior a 50/mm3
[Semin Oncol 25:492, 1998]. La respuesta a la radioterapia está alrededor del
50 al 60%, con una duración corta (cerca de 3 a 4 meses) [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 38:601, 1997]. Un pequeño estudio con 15 pacientes reveló respuesta
completa en 7 pacientes con el uso de quimioterapia exclusiva (metotrexato,
3,0 g/m2 IV, cada 14 días, por un máximo de 6 dosis); también se presentaron
dos muertes por sepsis [AIDS 11:1725, 1997]. Por ésto, preferimos la
radioterapia aislada en pacientes con SIDA.
Libanés.


CENTRAL » Cómo estadificar
Cómo estadificar



Libanés.

14. Vías Biliares
14. Vías Biliares

Frederico Costa y Paulo M. Hoff
Actualizado el4/12/05, después de ASCO 2005.
DEFINICIÓN
Los tumores del árbol biliar pueden originarse en la vesícula biliar y en el
conducto cístico (carcinoma de vesícula biliar) o en los conductos biliares
(colangiocarcinomas). Los colangiocarcinomas, a su vez, pueden ser intra o
extrahepáticos. Debido a diferencias en el tratamiento quirúrgico, los
colangiocarcinomas extrahepáticos son divididos en hilares (o tumor de
Klatskin), los cuales están localizados en el conducto hepático común
envolviendo la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo; y distales,
los cuales están localizados en el conducto hepático común o conducto
colédoco sin envolvimiento de la unión de los conductos hepáticos derecho e
izquierdo.

Carcinoma de la vesícula biliar
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia de tumor
primario; Tis: tumor in situ; T1a: el tumor invade la lámina propia; T1b: el
tumor invade la capa muscular; T2: el tumor invade el tejido conjuntivo
perimuscular sin extensión más allá de la serosa; T3: el tumor perfora la serosa
o invade el hígado y/o un órgano o estructura adyacente; T4: el tumor invade la
vena porta principal o arteria hepática o invade múltiples órganos o estructuras
extrahepáticas. NX: los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados;
N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1: presencia de metástasis
en ganglios linfáticos regionales. MX: las metástasis a distancia no pueden ser
evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
Estadio 0: TisN0M0; Estadio IA: T1N0M0; Estadio IB: T2N0M0; Estadio
IIA: T3N0M0; Estadio IIB: T1-3N1M0; Estadio III: T4qqNM0; Estadio IV:
qqTqqNM1
Colangiocarcinoma intrahepático
primario; T1: tumor solitario sin invasión vascular; T2: tumor solitario con

invasión vascular o múltiples tumores, ninguno > 5 cm; T3: múltiples tumores
> 5 cm o tumor envolviendo las divisiones mayores de la vena porta o vena
hepática; T4: invasión directa de órganos adyacentes (excepto la vesícula biliar)
o perforación del peritoneo visceral. NX: los ganglios linfáticos regionales no
pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos
regionales; N1: presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
MX: las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0: ausencia de
metástasis a distancia, M1: metástasis a distancia. Estadio I: T1N0M0; Estadio
II: T2N0M0; Estadio IIIA: T3N0M0; Estadio IIIB: T4N0M0; Estadio IIIC:
qqTN1M0; Estadio IV: qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extrahepático
primario; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histológicamente confinado al
conducto biliar; T2: invasión más allá de la pared del conducto biliar; T3:
invasión del hígado, vesícula biliar, páncreas y/o divisiones unilaterales de la
vena porta o arteria hepática; T4: invasión de la vena porta principal, o de sus
divisiones bilateralmente, arteria hepática común u otra estructura u órgano
adyacente. NX: los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados; N0:
ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: presencia de
metástasis en ganglios linfáticos regionales. MX: las metástasis a distancia no
pueden ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia, M1: metástasis a
distancia. Estadio 0: TisN0M0; Estadio IA: T1N0M0; Estadio IB: T2N0M0;
Estadio IIA: T3N0M0; Estadio IIB: T1-3N1M0; Estadio III: T4qqNM0;
Estadio IV: qqTqqNM1.
Ampolla de Vater
primario; Tis: tumor in situ; T1: tumor limitado a la ampolla de Vater o el
esfínter de Oddi; T2: el tumor invade la pared del duodeno; T3: el tumor invade
el páncreas; T4: el tumor invade tejidos blandos peripancreáticos u otros
órganos o estructuras adyacentes. NX: los ganglios linfáticos regionales no
pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1:
metástasis en ganglios linfáticos regionales. MX: las metástasis distantes no
pueden ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis distantes; M1: metástasis
distantes. Estadio 0: TisN0M0; Estadio IA: T1N0M0; Estadio IB: T2N0M0;
Estadio IIA: T3N0M0; Estadio IIB: T1-3N1M0; Estadio III: T4qqNM0;
Estadio IV: qqTqqNM1.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada de abdomen y/o resonancia
magnética con colangiorresonancia, rayos X del tórax, pruebas de función
hepática, CEA y CA19-9. La ecografía endoscópica (ECOE) es util, cuando está
disponible. Considerar la estadificación laparoscópica apenas en los pacientes

con colangiocarcinoma extrahepático pasible de resección quirúrgica.
Nota. Los carcinomas iniciales de vesícula biliar (T1-2N0M0) son, por lo

general, diagnosticados durante o después de la colecistectomía para lesión
benigna, siendo, por lo tanto, estadificados quirúrgicamente [Surgery
124:831,1998]. En las lesiones T1, es importante la evaluación del compromiso
del conducto cístico. Entretanto, en las lesiones T2, la evaluación del peritoneo
y de los ganglios linfáticos regionales es necesaria debido al alto índice de
involucracion de éstas estructuras [Cancer 64:98, 1989; Cancer 42:330, 1978;
Cancer 83:423, 1998]. En los pacientes con pólipos en la vesícula biliar y
sospecha de neoplasia inicial, la evaluación por ECOE puede ser de gran valor
para el diagnóstico y el grado de invasión tumoral [Am J Surg 181:65, 2001;
Gastrointest Endosc 50:659, 1999]. En los pacientes portadores de
colangiocarcinoma extrahepático pasible de resección quirúrgica, la
estadificación laparoscópica puede detectar metástasis hepáticas, implantes
peritoneales y presencia de ganglios linfáticos N2, que contraindican un
procedimiento quirúrgico curativo [Ann Oncol 4:20, 1999]. En los pacientes
con enfermedad localmente avanzada y potencialmente no resecable, los
procedimientos diagnósticos no invasivos deben ser preferentemente empleados
debido al bajo riesgo de colangitis [Am J Gastroenterol 95:432, 2000]. En los
candidatos a cirugía (tumores resecables), la biopsia no es necesaria, pues el
paciente es, en general, enviado directamente para cirugía. El paciente con
enfermedad irresecable puede ser diagnosticado por medio de biopsia por aguja
tipo core. El PET scan presenta sensibilidad del 85% en la detección del
colangiocarcinoma de tipo nodular, sin embargo, en el colangiocarcinoma de
tipo infiltrativo, la sensibilidad es de apenas 18%. La captación de FDG está
presente a lo largo del stent biliar en el 58% de los pacientes. Para tumores de la
vesícula biliar, la sensibilidad está próxima del 78%. En cerca del 30% de los
casos estudiados con PET, hubo cambio en el plan terapéutico [J Gastrointest
Surg 8:90, 2004]. El PET scan posee baja eficacia en la detección de metástasis
ganglionares loco-regionales o de carcinomatosis [Nucl Med Commun 22:1277,
2001; Hepatology 33:1029, 2001; J Clin Oncol 84:74, 2003].
TRATAMIENTO
Carcinoma de la vesícula biliar
Lesión T1NXM0
Recomendación. Observar los pacientes con tumor diagnosticado después de

colecistectomía por posible enfermedad benigna. Colecistectomía simple en los
pacientes con sospecha clínica de neoplasia. Los pacientes con conducto cístico
comprometido deben tener el conducto colédoco removido, seguido de
reconstrucción del árbol biliar. No está indicado el tratamiento adyuvante.
Nota. Pacientes con pT1a o pT1b sometidos a colecistectomía simple con

margen negativa tienen índice de supervivencia en 10 años próximo al 90%. No

hay envolvimiento ganglionar en estos casos [Br J Surg 88:675, 2001]. El uso
de cirugía laparoscópica en pacientes con sospecha de carcinoma de la vesícula
biliar es controversial y está asociado a la recurrencia en el port [Eur J Surg
Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000]. El hallazgo accidental de
neoplasias en colecistectomías laparoscópicas es cercano al 1%. Los pacientes
sin evidencia de invasión trasmural no necesitan obligatoriamente de cirugías
complementarias [Int Surg 88:175, 2003].
Lesión T2-4N0-1M0
Recomendación. Colecistectomía radical con disección ganglionar extensa y

resección del lecho vesical hepático, teniendo en vista la resección completa,
siempre que sea posible. Considerar el tratamiento adyuvante con 5-FU y
radioterapia externa de 54 Gy para el lecho tumoral y la región ganglionar,
como fue descrito en el cáncer de páncreas (ver Capítulo 11, Páncreas
Exocrino), particularmente en los pacientes sometidos a resección radical
curativa con ganglios linfáticos positivos e invasión del parénquima hepático.
Nota. Aunque el pronóstico para estos pacientes sea reservado (10 a 15% en 5
años), las cirugías radicales parecen conferir aumento de supervivencia para
algunos pacientes, inclusive habiendo involucro ganglionar (N1ou N2) o
invasión del parénquima, factores que confieren un peor pronóstico. No hay,
entre tanto, consenso sobre el tipo de cirugía ideal [Eur J Surg Oncol 26:160,
2000; Hepatogastroenterology 46:1561, 1999; World J Surg 15:337, 1991; J
Gastrointest Surg 8:183, 2004; Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J
Gastroenterol 11:748, 2005]. La invasión del árbol biliar con elevación de las
enzimas hepáticas no impide la realización de la resección radical del tumor
[World J Surg 29:72, 2005]. Aunque sea muy discutido, ejecutar nuevamente la
resección radical con intención de obtener márgenes negativas parece dar
beneficio en la supervivencia. Debido a la raridad de la enfermedad, no existen
estudios randomizados de fase III que demuestren un beneficio con el
tratamiento adyuvante. Entre tanto, es importante destacar que los carcinomas
de la vesícula biliar tienden a recurrir más precozmente y a distancia, cuando
son comparados a los colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003]. Estudios de
fase II demuestran la factibilidad de radioterapia externa combinada a
quimioterapia basada en 5-FU, utilizándose técnicas de IMRT [Proc ASCO 23,
2004 abstr 4211; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):345, 2005, abstr 4185; Int J
Radiat Oncol Biol Phys 62:1030, 2005]. Pacientes con resección completa y
márgenes negativas tratados con radioterapia externa y quimioterapia con 5-FU
después de la cirugía presentan buen pronóstico, con supervivencia media de
5,1 años, y 64% de supervivencia en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys
52:167, 2002]. En relación a la quimioterapia adyuvante exclusiva, un estudio
aleatorizado con 112 pacientes portadores de carcinoma de vesícula biliar
demostró beneficio significativo con el uso de mitomicina-C y 5-FU
adyuvante, comparado con solamente la observación (p=0,04) [Cancer 95:1685,

2002]. Aunque no hayan estudios prospectivos evaluando el papel de la

quimioterapia adyuvante con drogas nuevas como gemcitabina, oxaliplatino y
capecitabina, preconizamos su uso en los pacientes con riesgo alto de
recurrencia, esto es, pacientes con ganglios linfáticos positivos y/o invasión del
parénquima hepático, en analogía al cáncer de páncreas (ver Capítulo 11,
Páncreas Exocrino). El uso de radioterapia exclusiva para el tumor de la
vesícula biliar tiene poca morbilidad, pero presenta resultados inferiores cuando
son comparados a los de pacientes sometidos a resección quirúrgica radical
[Can Med Assoc J 118:59, 1978; Am Surg 67:277, 2001].
Colangiocarcinoma intrahepático
Lesión qqTN0-1M0
Recomendación. Hepatectomia parcial con 2 cm de margen negativa (ver

Capítulo 13, Hepatocarcinoma).
Nota. A diferencia de los hepatocarcinomas, el uso del transplante hepático en

el tratamiento de colangiocarcinoma intrahepático es controversial, debido a los
altos índices de recurrencia [Semin Liver Dis 20:425, 2000; Semin Surg Oncol
19:189, 2000; Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164,
2001].
Colangiocarcinoma hilar
Lesión qqTN0-1M0
Recomendación. Resección radical, incluyendo retirada del conducto biliar

extrahepático, resección hepática ampliada (segmentectomías o lobectomías),
disección ganglionar y reconstrucción biliar y vascular para alcanzar márgenes
negativas. Considerar tratamiento adyuvante, como el aplicado en el cáncer de
páncreas (ver Capítulo 11, Páncreas Exocrino).
Nota. La resección completa es la única modalidad curativa con impacto en la

supervivencia. Actualmente las resecciones amplias son posibles en centros de
referencia, con mortalidad inferior al 10% [Hepatogastroenterology 48:994,
2001; Ann Surg 228:385, 1998; Arch Surg 128:871, 1993; J Am Coll Surg
187:358, 1998]. La radioterapia parece tener poco beneficio en el
colangiocarcinoma hilar [J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115, 2000]. La
radioterapia externa seguida de braquiterapia, cuando es comparada con la
radioterapia externa exclusiva o la braquiterapia exclusiva, mostró discreta
ventaja en la supervivencia de los pacientes con colangiocarcinomas, sin
embargo, altas dosis de radiación, superiores a 55 Gy, parecen ser deletéreas
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 11:411, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys
34:767, 1996; Ann Oncol 4:215, 1999]. El uso de 5-FU combinado con la
radioterapia conformacional, con o sin braquiterapia, fue bien tolerado en un
estudio de fase II [Proc ASCO 17:266a, 1998, abstr 1023; Proc ASCO 20:140b,
2001, abstr 2309]. Un estudio retrospectivo con 192 pacientes portadores de

colangiocarcinoma sugiere que la aplicación de tratamiento adyuvante con

quimioterapia combinada con la radioterapia mejora la supervivencia de
pacientes con colangiocarcinoma distal (p=0,04) [Am Surg 67:839, 2001]. Un
segundo estudio retrospectivo con 94 pacientes confirma estos hallazgos
(p=0,05). Sin embargo, el beneficio fue independiente de la estadificación [Ann
Surg 70:743, 2004]. Debido a la baja respuesta con quimioterapia sistémica, el
uso exclusivo de quimioterapia adyuvante fue decepcionante
[Hepatogastroenterology 47:644, 2000; J Clin Oncol 11:1286, 1993]. Aunque
existan pocos datos que suporten tal práctica, preferimos el tratamiento
adyuvante combinando radioterapia y quimioterapia, en los mismos moldes
descritos para los tumores de páncreas (ver Capítulo 11, Páncreas Exocrino -
Enfermedad clínicamente resecable).
Colangiocarcinoma distal
Tumor resecable (qqTN0-1M0)
Recomendación. Duodenopancreatectomía para alcanzar margen negativa.

Considerar tratamiento adyuvante, como el utilizado en cáncer de páncreas (ver
Capítulo 11, Páncreas Exocrino).
Nota. La resección completa es la única modalidad curativa con impacto en la

supervivencia [Arch Surg 128:871, 1993]. Los resultados obtenidos con
resecciones hepáticas expandidas (R0) confieren índices de supervivencia, en 5
años, del 26%, presentando altos índices de recidiva local. La consideración del
tratamiento adyuvante se hace necesaria [Arch Surg 139:514, 2004]. La
supervivencia de los pacientes con ésta técnica es superior a la de los pacientes
con neoplasia de páncreas sometidos a resección completa y que presentan
ganglios linfáticos negativos [Br J Surg 83:1712, 1996].
Tumor irresecable
Recomendación. Considerar el tratamiento combinado de quimioterapia y

radioterapia.
Nota. Estudios retrospectivos sugieren que el uso de radioterapia combinado

con quimioterapia para enfermedad localmente avanzada e irresecable parece
producir respuestas significativas, con la posibilidad de una resección con
márgenes negativas en pacientes seleccionados [Br J Surg 76:448, 1989; Am J
Surg 174:605, 1997]. Aunque no existen datos definitivos que soporten tal
práctica, recomendamos el uso de tratamiento combinado de radioterapia y
quimioterapia en los mismos moldes descritos para los tumores de páncreas (ver
Capítulo 11, Páncreas Exocrino).
Consejo. Considerar la estadificación con PET-CT scan en estos pacientes, ya

que ellos tienen gran riesgo de presentar enfermedad metastásica concomitante
a distancia [Am Surg 63:341, 1997]. Es importante garantizar la viabilidad de
las vías biliares, pues la incidencia de colangitis y sepsis es muy alta [Eur J Surg

167:274, 2001].
Enfermedad metastásica
Recomendación. Quimioterapia con GEMOX (gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV

infundidos en 100 min en el D1 y oxaliplatino, 100 mg/m2 IV en el D2), cada 2
semanas (preferencial) o gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en el D1 y D8 y
cisplatino, 30 mg/m2 IV en el D1 y D8, cada 21 días. Otras opciones
quimioterápicas basadas en gemcitabina o fluoropirimidinas pueden ser
consideradas. En los pacientes con bajo índice de desempeño, se puede
considerar solamente observación.
Nota. No existen estudios de fase III, demostrando superioridad para ninguna

de las combinaciones de quimioterapia en uso. Estudios de fase II más antiguos
demuestran respuestas objetivas en los pacientes tratados con agentes
quimioterápicos, como 5-FU, doxorrubicina, capecitabina, irinotecán y
mitomicina C, pero las respuestas no son duraderas [Cancer 42:330, 1978; Ann
Oncol 12:501, 2001; Cancer 101:578, 2004]. Recientemente, diversos estudios
de fase II evaluaran el papel de la gemcitabina como agente único o en
combinación con cisplatino, oxaliplatino, capecitabina o 5-FU. No parece
haber una diferencia significativa en el tiempo libre de progresión entre los
diferentes regímenes basados en gemcitabina (6 a 10 meses). Por otro lado, los
esquemas que combinan gemcitabina y cisplatino parecen conferir índices de
respuesta objetiva más elevados (48 a 55%), cuando comparados a gemcitabina
combinada al 5-FU, capecitabina o como droga única (del 12 al 26%) [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):338, 2005, abstr 4123; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):341,
2005, abstr 4136; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):344, 2005, abstr 4145; J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):360, 2005, abstr 4211; Ann Oncol 15:1339, 2004; Cancer
103:111, 2005]. XELOX o CapOx también demuestran actividad en el 23 al
26% de los casos [Proc ASCO 23:335, 2004, abstr 4091; J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):338, 2005, abstr 4123].
Consejo. Evitar el uso de doxorrubicina, irinotecán y mitomicina C en

pacientes ictéricos debido al aumento de la toxicidad. Su uso puede ser
reconsiderado después de la descompresión biliar con derivación por
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o por drenaje transhepática
percutánea.
Libanés.


CENTRAL » Tratamiento de pacientes inmunocompetentes

recidivas.





largo de 6 semanas.
Semanas 1, 5 y 9:
MTX.
Semanas 2, 4, 6, 8 y 10:
Semanas 3 y 7:
MTX.
Semana 11:


Semana 16:
Semana 19:
Libanés.


CENTRAL » Tratamiento de pacientes con SIDA

Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA NO HODGKIN RELACIONADO CON EL

SIDA (EXCEPTO DEL SNC)
LINFOMA NO HODGKIN RELACIONADO CON EL SIDA

(EXCEPTO DEL SNC)
Cómo estadificar
Recomendación. Hemograma, LDH, beta-2 microglobulina, electroforesis de
proteínas, ácido úrico, urea, creatinina, electrolitos, determinación de la carga
viral, CD4 y CD8, exámenes de imagen (TC de tórax, abdomen y pelvis),
líquido cerebroespinal (citológico, bioquímico e investigación de células
neoplásicas), y biopsia de medula ósea bilateral.
Nota. La mayoría de los pacientes con linfoma relacionado al SIDA se presenta

con síntomas B [JAMA 261:719, 1989]. El compromiso de la medula ósea está
presente en el 20% de los pacientes, y una infiltración mayor del 50% está
asociada a una supervivencia significativamente menor [Blood 98:2358, 2001];
esta infiltración, en el 25% de los casos, está asociada a daño meníngeo [Blood
98:2358, 2001]. Este compromiso ocurre en el 20% de los pacientes, siendo en
su mayoría asintomático [JAMA 266:84, 1991] y, siempre que sea reconocido
precozmente y tratado adecuadamente, no compromete la supervivencia, al
contrario de lo que ocurre con el linfoma en otras situaciones clínicas [Cancer
68:2466, 1991]. El compromiso gastrointestinal es frecuente; el hígado está
afectado en el 10 al 25% de los pacientes; la presencia de masa retal asociada a
dolor al evacuar no es raro [N Engl J Med 311:565, 1984; JAMA 266:84, 1991].
Consejo. Debido a alteraciones en la medula ósea provocada por el SIDA o por

los fármacos antivirales, nunca atribuir anemia, plaquetopenia o neutropenia al
linfoma, sin comprobación histológica. El compromiso de las meninges es
frecuentemente asintomático; el examen del líquido cerebroespinal debe ser
realizado de forma rutinaria en estos pacientes.
Tratamiento
Recomendación. m-BACOD (en dosis reducidas) - ciclofosfamida, 300 mg/
m2 IVen el D1, doxorrubicina, 25 mg/m2 IV en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2
IV en el D1, bleomicina, 4 U/m2 IV y dexametasona, 3 mg/m2 IV del D1 al
D5, metotrexato, 200 mg/m2 IV en 3 h en el D15, profilaxis de SNC en el
primer ciclo con ara-C, 50 mg IT en los D1, D8, D15 y D22. Adicionar
radioterapia para el sistema nervioso central (2.400 cGy), si el líquido

cerebroespinal o la médula ósea son positivos. Administrar 2 ciclos y revaluar.

Si la respuesta es completa, administrar 2 ciclos adicionales (total de 4 ciclos);
si la respuesta sea parcial, administrar 2 ciclos adicionales y revaluar. Si la
respuesta es completa, después de estos 2 ciclos, administrar 2 ciclos más (total
de 6); si la respuesta es parcial, suspender el tratamiento y considerar cuidados
de soporte.
Nota. El uso del m-BACOD en dosis reducidas fue comparado con las dosis
habituales en un estudio aleatorizado no exhibió beneficio en la supervivencia,
apenas aumento de la toxicidad y del número de infecciones oportunistas [N
Engl J Med 336:1641, 1997]. No hubo beneficio con el uso de GM-CSF en el
grupo con dosis habituales. La respuesta en los pacientes con CD4 < 100/mm3
fue significativamente menor en este y en muchos otros estudios [J AIDS 21:
A32, A33 y A39, 1999], revelando que éste es un factor importante en la
determinación de la respuesta y de la supervivencia. La administración de
quimioterapia concomitante al tratamiento antiretroviral de gran actividad,
disminuyó la mortalidad y el número de infecciones oportunistas, cuando se le
comparó con la quimioterapia aislada [Cancer 91:155, 2001]. La combinación
de los dos tratamientos está asociada a anemia moderada o grave, y el 20% de
los pacientes desarrollan neuropatía autonómica grave [Cancer 91:155, 2001].
Estos hallazgos se deben, en parte, a la sobreposición de la toxicidad de los
antiretrovirales (mielosupresión con el AZT y neuropatía periférica con el uso
de DDI, D4T y zalcitabina) con la quimioterapia. Los estudios evaluando la
interacción de fármacos antivirales con la quimioterapia son escasos. Un único
estudio que comparó el CHOP con estavudina, lamivudina e indinavir,
reportó una reducción de la depuración de ciclofosfamida, pero sin repercusión
en la toxicidad clínica [J AIDS 21:A32, 1999]. El esquema CHOP -
ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV en el D1, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el
D1, vincristina, 1,4 mg/m2 IV en el D1 (dosis máxima de 2 mg), y
prednisona, 100 mg VO del D1 al D5 - fue comparado a los esquemas con
intensidad de dosis mayor (ACVB), sin revelar aumento de la tasa de respuesta
o de supervivencia; este mismo estudio comparó el CHOP convencional con
dosis reducidas en el 50% y no mostró aumento de supervivencia
(principalmente debido a muertes no relacionadas al linfoma), aunque la tasa de
respuesta fue superior (63 versus 39%) [J AIDS 21:A32, 1999]. Por lo tanto,
CHOP puede ser una alternativa, aunque los resultados de los estudios
mencionados sean preliminares.
Libanés.


SIDA (EXCEPTO DEL SNC) » Cómo estadificar
Cómo estadificar


Libanés.


Pacientes con metástasis predominantemente viscerales y/o enfermedad agresiva
sintomática







capecitabina.




hormonales y HER-2.



estradiol y FSH.








Libanés.


SIDA (EXCEPTO DEL SNC) » Tratamiento
Tratamiento
de soporte.


Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA DE ESTÓMAGO
LINFOMA DE ESTÓMAGO
Cómo estadificar
Recomendación. Endoscopia digestiva alta con biopsias múltiples del
estómago, investigación de Helicobacter pylori, exámenes de imagen (TC de
tórax, abdomen y pelvis), biopsia de médula ósea bilateral, hemograma, LDH,
eletroforesis de proteínas, beta-2 microglobulina, urea, creatinina y enzimas
hepáticas.
Nota. El linfoma de estómago puede ser considerado una enfermedad

localizada en la presentación clínica, pues solamente el 10% de los pacientes se
presentan en el estadio III o IV [J Clin Oncol 19:3861, 2001]. El linfoma
extranodal de células B de la zona marginal (anteriormente llamado linfoma de
bajo grado del tipo MALT) es responsable por el 40% de los casos. Entretanto,
el linfoma de alto grado ocurre en el 55% de los pacientes, y el 70% de ellos
presentan un componente de bajo grado asociado (probablemente indicando una
transformación previa de linfoma extranodal de células B de la zona marginal)
[J Clin Oncol 19:3874, 2001]. La asociación de la infección gástrica por el
Helicobacter pylori está bien descrita en la literatura, y la determinación de la
presencia de esta bacteria debe ser realizada en todos los pacientes con linfoma
gástrico [N Engl J Med 330:1267, 1994; N Engl J Med 330:1310, 1994]. Estos
pacientes deben ser seguidos indefinidamente, al considerar que recidivas
tardías no son raras [Clin Cancer Res 11:3349, 2005].
Consejo. El examen anatomopatológico debe ser siempre revisado por un

patólogo experimentado, pues la determinación precisa de la histología (bajo
grado versus alto grado, con componente de bajo grado versus de alto grado) es
fundamental para la determinación del tratamiento.
Tratamiento del linfoma extranodal de células B de la zona

marginal (MALT) o linfoma de bajo grado
Estadio IE asociado al Helicobacter pylori
Recomendación. Erradicación del H. pylori con omeprazol, 20 mg VO 2 x/día

x 14 días, claritromicina, 500 mg VO 2 x/día x 14 días, y amoxicilina, 1 g VO
2 x/día x 14 días.
Nota. La erradicación del H. pylori induce la regresión completa del linfoma en

el 75 al 85% de los pacientes [Recent Results Cancer Res 156:116, 2000]. La

respuesta en general ocurre en las primeras 4 ó 6 semanas después del
tratamiento, sin embargo, algunas respuestas pueden ocurrir hasta en18 meses
[Lancet 345:1591, 1995; J Natl Cancer Inst 89:1350, 1997]. La presencia del
gen mutado bcl-10 o t (11;18) identifica aquellos pacientes cuyo linfoma no
responde después de la erradicación del H. pylori [Blood 95:4014, 2000; Lancet
357:39, 2001]. Los resultados, a largo plazo, de una serie de pacientes tratados
prospectivamente con el esquema triple de antibióticos reveló la erradicación
del H. pylori en el 98% de los pacientes (88/90), con regresión completa del
linfoma en 56 pacientes (62%) y con recidiva en apenas 4 de estos pacientes
[Gut 53:34, 2004]. Recomendamos el monitoreo con endoscopia digestiva alta y
biopsia cada 4 semanas, hasta la resolución completa del linfoma. Si el H.
pylori no es erradicado, se puede intentar un segundo curso de antibióticos.
Después del desaparecimiento del linfoma, es recomendable una endoscopia
cada 4 meses, en los primeros 2 años de seguimiento, aunque la periodicidad y
el mejor modo de seguimiento no estén claros en la literatura. Para los pacientes
que no responden al tratamiento del H. pylori o que recidivan, se recomienda
radioterapia (ver Estadio IIE).
Estadio IIE asociado al Helicobacter pylori
Recomendación. Radioterapia externa y erradicación del H. pylori con

procedimiento como fue descrito anteriormente (ver Estadio IE).
Nota. La experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center con

radioterapia externa reveló una respuesta histológica completa en el 100% de 17
pacientes tratados, y no hubo recidiva en un periodo medio de 27 meses [J Clin
Oncol 16:1916, 1998].
Estadio IE o IIE sin asociación al Helicobacter pylori
Recomendación. Radioterapia externa.
Nota. La radioterapia externa es el tratamiento de elección. El tratamiento

quirúrgico con o sin radioterapia es capaz de propiciar una supervivencia
alrededor del 90% de los pacientes [Gastroenterology 119:1191, 2000], aunque
en la actualidad no sea indicado rutinariamente.
Estadio III o IV con o sin asociación al Helicobacter pylori y recidiva

después del tratamiento con radioterapia
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2 IV por 4 semanas consecutivas,

seguida de manutención con rituximab, 375 mg/m2 IV dosis única, cada 8
semanas, por 4 dosis. En el caso de persistencia de la enfermedad o recidiva
después de rituximab, considerar quimioterapia sistémica con cladribina, 0,12
mg/kg IV en 2 h x 5 días, cada 4 semanas.
Nota. Estos casos son raros, ya que el tratamiento loco-regional es capaz de

curar la mayoría de los pacientes. El rituximab fue evaluado en un grupo de 27

pacientes y presentó un índice de respuesta del 77% (RC clínica y patológica
del 46% y RP del 31%) [J Clin Oncol 23:1979, 2005]. Al considerar la
indolencia de esta enfermedad en la recidiva, y en analogía a los beneficios de
los esquemas de manutención en otros subtipos de linfoma indolente [Blood
103:4416, 2004], sugerimos manutención con rituximab. La cladribina fue
recién estudiada en 18 pacientes con linfoma primario de estómago, en quienes
produjo un índice de respuesta completa del 100% (IC 95, 81 a 100%) [J Clin
Oncol 20:3872, 2002] y respuestas de larga duración. Como segunda opción,
recomendamos el clorambucil, que fue capaz de inducir respuesta completa en
18 de 21 pacientes tratados, transcurridos una media de 12 meses [J Clin Oncol
13:2524, 1995]. La mejor manera de administrar este quimioterápico no está
bien definida en la literatura. Sugerimos una de las siguientes opciones: 0,4 mg/
kg (dosis única), cada 14 días, aumentar 0,1 mg/kg, cada 2 ciclos hasta obtener
leucopenia leve (neutrófilos < 3.000/mm3) o documentación de la respuesta, no
exceder 0,8 mg/kg en este esquema; 0,2 mg/kg/día x 21 días, a cada 6 semanas;
e 0,1 mg/kg/día continuamente.
Linfoma de alto grado (linfoma difuso de grandes células del

estómago)
Estadios IE y IIE
Recomendación. Cuatro ciclos de CHOP (ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV en

el D1, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2 IV en el
D1 (dosis máxima de 2 mg), y prednisona, 100 mg VO del D1 al D5, cada 21
días), seguidos de radioterapia externa. Para los pacientes con infección por el
H. pylori, se recomienda su erradicación.
Nota. Aunque tradicionalmente el tratamiento haya sido hecho con cirugía, la

combinación de quimioterapia, seguida de radioterapia se revela ampliamente
consolidada en la literatura, como una forma de tratamiento con resultados
semejantes o superiores a los de la cirugía [J Clin Oncol 19:3874, 2001; Eur J
Cancer 35:928, 1999; Leuk Lymphoma 33:532 1999; Ann Oncol 8:419, 1997].
La preocupación inicial con el riesgo de perforación gástrica no fue confirmada
en los diversos estudios citados anteriormente, siendo, por lo tanto, rara. La
consolidación loco-regional con radioterapia no fue empleada en todos los
estudios, aunque exista un fuerte motivo, debido al padrón de recidiva en los
pacientes tratados apenas con quimioterapia y en contrapartida al linfoma
generalmente en las fases iniciales. En aquellos pacientes tratados inicialmente
con cirugía, se recomienda la administración de 4 ciclos de CHOP, como
quimioterapia adyuvante [Am J Hematol 64:175, 2000; Eur J Cancer 35:928,
1999]. En los pacientes con infección por el H. pylori, se recomienda la
erradicación la bacteria, pues existen relatos de regresión del linfoma de alto
grado con esta conducta [J Clin Oncol 19:2041, 2001].

Estadios IIIE y IV
Recomendación. Seis a 8 ciclos de CHOP (como descrito anteriormente en

Estadios IE y IIE), asociado al rituximab, 375 mg/m2 IV en el D1 de cada
ciclo.
Nota. El tratamiento del linfoma de estómago en estadios IIIE y IV sigue los

mismos principios de otros linfomas agresivos. Por lo tanto, se justifica la
adición de rituximab a pacientes con linfoma CD20 positivo, en analogía a
otros linfomas agresivos en los que la inclusión del anticuerpo monoclonal
aumentó la tasa de respuesta y la supervivencia global [N Engl J Med 346:235,
2002].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA DE ESTÓMAGO » Cómo estadificar
Cómo estadificar
hepáticas.


Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA DE ESTÓMAGO » Tratamiento del

linfoma extranodal de células B de la zona marginal (MALT) o linfoma de bajo
grado






Oncol 16:1916, 1998].




Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA DE ESTÓMAGO » Linfoma de alto

grado (linfoma difuso de grandes células del estómago)

estómago)
Estadios IE y IIE


Estadios IIIE y IV

ciclo.



2002].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO
LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO

Cómo estadificar
Recomendación. Exámenes de imágenes (tomografías de tórax, abdomen y
pelvis), hemograma, LDH, enzimas hepáticas, albúmina, beta-2 microglobulina
y biopsia de médula ósea bilateral, excepto cualquier recomendación contraria
para cada uno de los subtipos. La estadificación tiene el objetivo de descartar
otros linfomas con compromiso cutáneo secundario. Los linfomas cutáneos
serán discutidos a continuación, en orden de frecuencia.
Nota. El término linfoma cutáneo primario se refiere a un grupo de linfomas

que presentan comprometimiento primario de la piel, sin involucracion
sistémico en el momento de la presentación. Se clasifican histológicamente, de
acuerdo con la propuesta realizada por el EORTC [Blood 90:354, 1997]. La
inmunohistoquímica con la determinación del tipo de linfocito (T o B) es
fundamental en la clasificación y el tratamiento.
Micosis fungoide
Clasificación TNM
T1: placas o manchas localizadas envolviendo < del 10% de la superficie

corporal; T2: placas o manchas generalizadas (> del 10% de la superficie
corporal); T3: uno o más tumores cutáneos; T4: eritrodermia generalizada. N0:
sin afectación clínica de ganglio linfático; N1: ganglios linfáticos aumentados
clínicamente, sin compromiso histológico; N2: ganglios linfáticos clínicamente
normales, aunque con daño histológico; N3: ganglios linfáticos aumentados
clínicamente y con daño histológico. M0: sin compromiso visceral; M1:
compromiso visceral. B0: sin células atípicas circulantes (< del 5%); B1: células
atípicas (Sézary) circulantes ( > 5% de los linfócitos).
Sistema de Estadificación
IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T1-2N1M0; IIB: T3N0-1M0; IIIA:

T4N0M0; IIIB: T4N1M0; IVA:T1-4N2-3M0; IVB: T1-4N0-3M1.
Tratamiento del estadio IA
Recomendación. Mostaza nitrogenada tópica - 10 a 20 mg diluida en 100 mL

de agua tibia y aplicados en todo el cuerpo, diariamente, hasta la remisión con 6

meses de manutención o radioterapia localizada con haz de electrones, seguida

de mostaza nitrogenada de manutención - 10 a 20 mg/100 mL/día por 6 meses
o fotoquimioterapia con PUVA (Psoralénico y Rayos Ultravioleta - A).
Nota. La respuesta completa de las lesiones a la mostaza nitrogenada tópica se

presenta en alrededor del 70 al 80% de los casos [J Am Acad Dermatol 20:416,
1989; Arch Dermatol 132:1309, 1996]. El principal efecto colateral de la
mostaza nitrogenada, a corto plazo, es la reacción de hipersensibilidad que
puede ser revertida, al disminuir la concentración. A largo plazo, este
tratamiento está asociado al desarrollo de cáncer de piel (carcinoma
epidermoide), hiperpigmentación o hipopigmentación [J Am Acad Dermatol
14:1029, 1986]. La radioterapia localizada para lesiones pequeñas o
circunscritas induce a una respuesta rápida en el 97% de los pacientes tratados
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], aunque no sea más eficaz que el
tratamiento tópico. Después de la radioterapia, se debe mantener la mostaza
nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. La administración de
fotoquimioterapia (PUVA) es igualmente eficaz en este estadio y está asociada
a los mismos riesgos de una segunda neoplasia de piel [J Am Acad Dermatol
33:234, 1995]. Aconsejamos la aplicación del tratamiento tópico con mostaza
nitrogenada.
Tratamiento de los estadios IB y IIA
Recomendación. Irradiación total de la piel con haz de electrones, seguida de

mostaza nitrogenada o fotoquimioterapia (PUVA) adyuvante.
Nota. Aunque no existan estudios aleatorizados comparando el tratamiento

tópico con la radioterapia, recomendamos la irradiación total de piel con
electrones, debido al mayor índice de respuesta [Arch Dermatol 135:26, 1999;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. La complementación de la
radioterapia con el tratamiento tópico adyuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys
43:951, 1999] o fotoquimioterapia adyuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys
38:1027, 1997] prolonga la duración de la respuesta y disminuye el riesgo de
recidiva. Algunos casos seleccionados pueden ser tratados solamente con
mostaza nitrogenada, con índices de respuestas del 50 al 70% [J Am Acad
Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 135:26, 1999] o PUVA, con índices de
respuestas del 50 al 80% [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Para pacientes
que no respondieron al tratamiento inicial con PUVA o mostaza tópica, la
radioterapia (irradiación total de la piel con haz de electrones) es la mejor
opción.
Tratamiento del estadio IIB

fototerapia extracorpórea (fotoféresis).
Nota. La presencia en la fase tumoral de la enfermedad empeora sensiblemente

el pronóstico y, generalmente, requiere tratamiento combinando las dos

modalidades. La supervivencia libre de enfermedad en 36 meses en este estadio,
en pacientes tratados apenas con radioterapia, depende de la extensión del
compromiso de la piel (50% para los pacientes con compromiso de la superficie
de la piel < 10% y 0% para los pacientes con compromiso > 10%) [Cancer
77:1912, 1996]. El uso de fototerapia extracorpórea administrada durante o
después de la radioterapia aumenta el periodo libre de enfermedad y la
supervivencia en este grupo de pacientes, aunque la cantidad de pacientes
tratados sea pequeña [Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:987, 1995].
Tratamiento del estadio III
Recomendación. PUVA e interferón-alfa (máximo de 18 MU SC 3x/semana)

durante 2 años o fototerapia extracorpórea (fotoféresis) e interferón-alfa.
Nota. El pronóstico de este grupo de pacientes es bastante desfavorable, a pesar

de una respuesta inicial al tratamiento entre 30 y 70% [Arch Dermatol 123:897,
1987; J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. El tratamiento combinado, aunque
no evaluado en estudios aleatorizados, produce un índice mayor de respuesta, y
algunos pacientes tienen respuesta duradera [J Clin Oncol 13:257, 1995]. La
fototerapia extracorpórea presenta los mismos índices de respuesta [J Am Acad
Dermatol 27:427, 1992], pero con una toxicidad aguda menor para la piel. La
asociación al interferón-alfa parece aumentar el índice y la duración de la
respuesta [J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Preferimos el empleo de la
fotoféresis asociada al interferón.
Tratamiento del estadio IV y de la enfermedad recurrente después de

múltiples tratamientos tópicos
Recomendación. CHOP y terapia tópica (irradiación con electrones o PUVA)

o CHOP seguido de interferón-alfa, 3-6 MU SC 3x/semana.
Nota. La mayoría de los regímenes quimioterápicos resulta apenas en el control

paliativo. Aunque con tasas de respuesta alrededor del 90%, la duración media
de la respuesta es menor de 1 año [Ann Intern Med 121:592, 1994; Hematol
Oncol Clin North Am 9:1109, 1995]. Agentes quimioterápicos únicos, tales
como: gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15 [J Clin Oncol
18:2603, 2000] y los análogos de la purina fludarabina, 20 a 25 mg/m2 del D1
al D5, cada 28 días [J Natl Cancer Inst 82:1353, 1990], o pentostatina, 4 mg/
m2 IV, cada 14 días, hasta obtener una respuesta máxima [J Am Acad Dermatol
36:950, 1997], también pueden ser utilizados, con tasas de respuesta que varían
del 40 al 70%. Un análisis retrospectivo de 34 pacientes con linfoma cutáneo de
células T (31 pacientes con micosis fungoide) tratados con doxorrubicina
liposomal, reveló una tasa de respuesta del 88% con una supervivencia libre de
progresión mediana de 12 meses [Cancer 98:993, 2003], con buena tolerancia
(apenas 6 pacientes tuvieron alguna toxicidad de grado 3 ó 4). Varios esquemas
de dosis fueron utilizados, no siendo posible determinar una dosificación

específica. En analogía a otras enfermedades, favorecemos el empleo de

doxorrubicina liposomal, 40 mg/m2 IV cada 21 a 28 días. Debido al perfil de
toxicidad favorable, preferimos este quimioterápico. La radioterapia local puede
ser usada para paliar el acometimiento ganglionar. En pacientes con enfermedad
refractaria o recurrente, cuyas células neoplásicas expresan el componente
CD25 del receptor de IL-2, el empleo de denileukin diftitox (fusión
recombinante de IL-2 con la proteína fusional de la toxina diftérica), de 9 a 18
mcg/kg/día IV por 5 días, cada 21 días, es una opción interesante de
tratamiento, una vez que en un estudio de fase III, la tasa de respuesta global
fue del 30% [J Clin Oncol 19:376, 2001], con algunas respuestas presentando
larga duración. El uso de bexaroteno, 300 mg/m2/día VO (análogo del acido
retinoico con especificidad para el receptor X), puede inducir respuestas
parciales en alrededor del 45% de los pacientes con buena paliación de los
síntomas cutáneos, adenomegalias y mejora del prurito [J Clin Oncol 19:2456,
2001]. El empleo del bexaroteno está asociado a hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia e hipotiroidismo [J Clin Oncol 19:2456, 2001; N Engl J
Med 340: 1075, 1999].
Consejo. El denileukin diftitox es un tratamiento de alto costo.
Linfoma cutáneo primario de células B

Inmunocitoma cutáneo primario (linfoma cutáneo primario de células B de
la zona marginal)
Recomendación. Radioterapia.
Nota. La diseminación extracutánea en este tipo de linfoma es extremamente

rara; por lo tanto, el tratamiento local es suficiente [Am J Surg Pathol 21:1307,
1997]. La cirugía puede ser una opción para pacientes con lesión única o
recidiva en área anteriormente irradiada [J Clin Oncol 17:2471, 1999].
Linfoma cutáneo primario de células centrofoliculares con o sin patrón

folicular
Recomendación. Radioterapia o 6 ciclos de CHOP.
Nota. Las lesiones localizadas o multicéntricas, pero de pequeña extensión,

deben ser tratadas con radioterapia [J Clin Oncol 14:549, 1996; J Clin Oncol
17:2471, 1999]. El comprometimiento cutáneo extenso, lesiones espesas o
recidiva después de radioterapia deben ser tratados con quimioterapia [J Clin
Oncol 17:2471, 1999]. El compromiso sistémico es menor del 5%, y este tipo
de linfoma tiene un comportamiento indolente, con recidivas cutáneas después
de largo periodo de remisión [Cancer 67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000;
Blood 90:354, 1997]. El rituximab en esa población fue estudiado en 10
pacientes refractarios a varios tratamientos, con respuestas observadas en 7
pacientes (dos respuestas completas de larga duración) [Cancer 89:1835, 2000].
La dosis utilizada es la misma para linfomas indolentes (Ver Capítulo 33,

Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado).
Linfoma cutáneo primario de grandes células B de la pierna
Recomendación. Seis ciclos de CHOP.
Nota. Al contrario del comportamiento de los otros dos tipos de linfoma

referidos anteriormente, este tipo tiene un comportamiento agresivo con
recidivas frecuentes y una alta tendencia de diseminación sistémica [Blood
93:3637, 1999 y Arch Dermatol 132:1304, 1996]. En general, este linfoma se
presenta en pacientes ancianos, afectando una o ambas piernas y expresa
consistentemente la proteína bcl-2 [J Clin Oncol 16:2080, 1998]. Por lo menos
un relato de la literatura demuestra remisión completa de larga duración en un
paciente tratado con rituximab en este subtipo agresivo de linfoma de piel [Am
J Clin Oncol 24:237, 2001].
Linfoma cutáneo primario de células T

Linfoma cutáneo primario de grandes células T CD30-positivo
Recomendación. Radioterapia para lesiones localizadas. Quimioterapia con

metotrexato, de 5 a 25 mg (no por m2)/semana IV hasta obtener alguna
respuesta y, después, manutención cada 14 ó 28 días, por 6 a 9 meses para
lesiones extensas.
Nota. Este grupo de pacientes tiene un buen pronóstico (90-95% de

supervivencia en 5 años), con rara diseminación para locales extracutáneos y
tasa de regresión espontánea (parcial o completa) alrededor del 40% [Blood
95:3653, 1999]. La radioterapia es el tratamiento elegido, pues el 80% de los
pacientes se presentan con lesión única o localizada en región anatómica única
(región anatómica definida como un área de hasta 15 × 15 cm) [Blood 95:3653,
1999]. La quimioterapia con metotrexato (en dosis bajas) es capaz de inducir
respuesta de larga duración en pacientes con lesiones extensas o multicéntricas
[J Am Acad Dermatol 34:470, 1996]. Iniciar con el esquema semanal,
aumentando progresivamente la dosis, conforme la tolerancia y, después de
obtener respuesta, tratar con intervalos mayores y realizar manutención de 6 a 9
meses. La quimioterapia basada en doxorrubicina presenta una tasa de
respuesta de próxima del 60%, sin embargo, las respuestas son de corta
duración, y las recidivas, frecuentes [Leukemia 12:213, 1998].
Consejo. Siempre descartar el linfoma sistémico CD30-positivo con

envolvimiento cutáneo y el linfoma de Hodgkin con acometimiento de la piel a
través de la estadificación completa.
Papulosis linfomatoide
Recomendación. Lesión única: biopsia escisional para el diagnóstico. Lesiones

mutifocales: considerar el área afectada, el comprometimiento estético y la

extensión de la lesión. Si el área afectada no envuelve riesgo estético, realizar

seguimiento clínico por 4 a 6 semanas. Si existe regresión, continuar el
seguimiento. En el caso de persistencia o lesiones múltiplas, metotrexato, de 5
a 25 mg/semana IV hasta obtener respuesta y después manutención, cada 14 ó
28 días, por 6 a 9 meses.
Nota. La papulosis linfomatoide y el linfoma cutáneo primario de grandes

células T CD30-positivo hacen parte del espectro de la misma enfermedad, y la
diferenciación entre los dos no es siempre posible en el momento del
diagnóstico [J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765,
1997]. La coexistencia de papulosis linfomatoide y de linfoma cutáneo ocurre
en alrededor el 20% de los pacientes; el riesgo de linfoma sistémico está
alrededor del 4 y 12%, después de 10 y 15 años del diagnóstico,
respectivamente [Blood 95:3653, 2000].
Linfoma cutáneo primario de grandes células T CD30-negativo
Recomendación. Quimioterapia sistémica.
Nota. Este grupo de pacientes tiene un comportamiento clínico agresivo

(supervivencia a 5 años del 15 al 20%), y frecuentemente existe envolvimiento
sistémico por el linfoma [Blood 93:3637, 1999; Blood 90:354, 1997]. El mejor
esquema de quimioterapia no está definido en la literatura, en vista de la
pequeña cantidad de pacientes tratados. Recomendamos 4 a 6 ciclos de CHOP,
según la respuesta. Para pacientes refractarios o con recidiva, la gemcitabina
(1.200 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas) presentó una respuesta
al alrededor del 70% (10 en 14 pacientes tratados) [J Clin Oncol 18:2603,
2000]. La doxorrubicina liposomal (20 mg/m2 IV a cada 28 días) fue utilizada
en 10 pacientes, con respuesta en 9 (seis respuestas completas y tres parciales)
[Ann N Y Acad Sci 941:214, 2001].
Linfoma de la tiroides
Cómo estadificar
Recomendación. Ecografía de la tiroides, biopsia por aguja fina para

establecimiento de la monoclonalidad por medio de análisis
inmunohistoquímico, TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis, mapeamiento con
galio y exámenes de laboratorio (ver, p. ej estadificación del linfoma primario
del sistema nervioso central).
Nota. Representan apenas 2% de los linfomas no Hodgkin extranodales y 2%

de los tumores de tiroides [Cancer 39:252, 1972]. En general, son linfomas de
linaje de células B, pudiendo ser clasificados en bajo o alto grado. Según la
clasificación de la OMS, los linfomas de células B de tiroides son agrupados
con los linfomas de la zona marginal tipo MALT extranodales [J Clin Oncol
17:3835, 1999].

Tratamiento de los estadios IE y IIE
Recomendación. CHOP por 6 ciclos, seguido de irradiación externa 40-45 Gy.
Nota. El control local con radioterapia es obtenido en más del 75% de los
pacientes, y el mediastino superior debe ser incluido en el campo irradiado, si la
radioterapia es la única modalidad terapéutica utilizada [Cancer 73:200, 1994].
En los estadios IE y IIE, el 85% de los pacientes alcanzan remisión completa,
pero 30 al 50% recurren a distancia en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys
27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991]. El tratamiento combinado
(radioterapia y quimioterapia) aumentó significativamente la tasa de
supervivencia libre de enfermedad en 5 años, comparado con la radioterapia o
la quimioterapia aisladamente (91 versus 76 versus el 50%, respectivamente)
[Cancer 91:629, 2001]. Aunque el estudio original recomiende la
administración inicial de radioterapia, a semejanza de los otros tipos de linfoma
agresivo y los riesgos sistémicos, recomendamos el inicio del tratamiento con
quimioterapia.
Consejo. Cirugía radical seguida de irradiación local es una opción terapéutica

viable para tumores localizados, pero en general esta asociada a hipotiroidismo
y riesgo de lesión de nervio laríngeo recurrente.
Tratamiento de los estadios IIIE, IV o recurrencia de los estadios I y II
Recomendación. CHOP por 6 a 8 ciclos.
Nota. En estos estadios, la supervivencia en 5 años varía apenas entre el 15 y

35% [Histopathology 28:25, 1996].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO » Cómo

estadificar
Cómo estadificar

Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO » Micosis

fungoide
Micosis fungoide
Clasificación TNM





nitrogenada.


opción.











Med 340: 1075, 1999].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO » Linfoma

cutáneo primario de células B

la zona marginal)


folicular




J Clin Oncol 24:237, 2001].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO » Linfoma

cutáneo primario de células T


lesiones extensas.






[Ann N Y Acad Sci 941:214, 2001].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales » LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO » Linfoma de la

tiroides
Cómo estadificar


17:3835, 1999].
quimioterapia.



Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
Sistema de Estadificación (AJCC, 2002)
Definiciones
T: varía de acuerdo con el lugar primario del tumor (ver adelante). N1: ganglio
linfático ipsilateral < 3 cm; N2: ganglio linfático ipsilateral > 3 cm y < 6 cm
(N2a); múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales < 6 cm (N2b), o bilaterales o
contralaterales < 6 cm (N2c); N3: ganglio(s) linfático(s) > 6 cm. M1: metástasis
a distancia.
Cavidad nasal y senos paranasales
Senos maxilares. T1: tumor limitado al seno maxilar, sin erosión o destrucción
ósea; T2: tumor con erosión ósea, incluyendo extensión para el paladar duro y/o
meato nasal medio; T3: invasión de alguna de las siguientes estructuras: pared
posterior del seno maxilar, tejido subcutáneo, piso o pared medial de la órbita,
fosa pterigoidea, senos etmoidales; T4a: invasión del contenido de la órbita
anterior, piel de la mejilla, placas pterigoideas, fosa infratemporal, placa
cribiforme, seno esfenoidal o seno frontal; T4b: invasión del ápex de la órbita,
dura, cerebro, fosa craneal medial, nervios cranianos (excepto la división
maxilar del nervio trigémino), nasofaringe o clivus.
Senos etmoidales y cavidad nasal. T1: tumor limitado a cualquier subsitio, con
o sin invasión ósea; T2: tumor invadiendo dos subsitios de una misma región o
tumor extensivo a la región adyacente dentro del complejo nasoetmoidal, con o
sin invasión ósea; T3: invasión de alguna de las siguientes estructuras: pared
medial o piso de la órbita, seno maxilar, paladar, placa cribiforme; T4a:
invasión del contenido de la órbita anterior, piel de la nariz o mejilla, extensión
mínima a la fosa anterior del cráneo, placas pterigoideas, seno esfenoidal o seno
frontal; T4b: invasión del ápex de la órbita, dura, cerebro, fosa craneal media,
nervios craneanos (excepto la división maxilar del nervio trigémino),
nasofaringe o clivus.
Cavidad oral
Labio, trígono retromolar, piso de la boca, lengua, paladar duro, mucosa bucal.
T1: < 2 cm; T2: > 2 cm y < 4 cm; T3: > 4 cm; T4a: invasión de estructuras
adyacentes, incluyendo la capa muscular profunda de la lengua, el seno maxilar

y la piel del rostro; T4b: invasión del espacio masticator, placas pterigoideas,
base del cráneo o envuelve la carótida interna.
Orofaringe
Base de la lengua, amígdalas, pilar amigdaliano, paladar blando, pared faríngea.

T1: < 2 cm; T2: > 2 cm y < 4 cm; T3: > 4 cm; T4: invasión de la laringe, capa
muscular profunda de la lengua, músculo pterigoideo medial, paladar duro o
mandíbula; T4b: invasión del músculo pterigoideo lateral, placas pterigóideas,
nasofaringe lateral, base del cráneo o envuelve la carótida.
Laringe (supraglótica)
T1: tumor confinado al lugar de origen, con movilidad normal de las cuerdas
vocales; T2: invasión de las estructuras adyacentes supraglóticas o glóticas, sin
fijación de la laringe; T3: fijación de la cuerda vocal o extensión para alguna de
las siguientes estructuras: área postcricoidea, espacio paraglótico, tejidos pre-
epiglóticos y/o erosión mínima del cartílago tiroideo; T4a: invasión a través del
cartílago tiroideo o tejidos más allá de la laringe; T4b: invasión del espacio
paravertebral, estructuras del mediastino o envuelve la carótida.
Laringe (glótica)
T1: tumor confinado a una (T1a) o a ambas (T1b) cuerdas vocales, preservando
la movilidad normal; T2: extensión supraglótica o subglótica o alteración de la
movilidad de la cuerda vocal; T3: tumor confinado a la laringe, con fijación de
la cuerda vocal o invasión del espacio paraglótico y/o erosión mínima del
cartílago tiroideo; T4a: invasión a través del cartílago tiroideo o tejidos más allá
de la laringe; T4b: invasión del espacio paravertebral, estructuras del
mediastino o envuelve la carótida.
Laringe (subglótica)
T1: tumor confinado a la región subglótica, con movilidad normal de la cuerda

vocal; T2: extensión para la cuerda vocal con movilidad normal o disminuida;
T3: tumor confinado a la laringe con fijación de la cuerda vocal; T4: invasión o
destrucción del cartílago tiroideo.
Hipofaringe
T1: tumor confinado a un área de la hipofaringe y < 2 cm; T2: tumor confinado
a dos o más áreas de la hipofaringe, o extensión a lugar adyacente, o > 2 cm y <
4 cm, sin fijación de hemilaringe; T3: tumor > 4 cm o con fijación de
hemilaringe; T4a: invasión de cartílago cricoideo o tiroideo, hueso hioides,
glándula tiroides, esófago o tejidos blandos de compartimiento central; T4b:
invasión de la fascia prevertebral, estructuras del mediastino o compromiso de
la carótida.
Agrupamiento

I-T1N0M0; II-T2N0M0; III-T3N0M0 o T1-3N1M0; IVA-T4aN0-1M0 o T1-

T4aN2M0; IVB-T4bqqNM0 o qqTN3M0; IVC-qqTqqNM1.
Tratamiento
Estadios I y II
Cómo estadificar
Recomendación. Nasofibrolaringoscopía directa (tumores de laringe y

hipofaringe), endoscopia (tumores de hipofaringe y casos seleccionados de
tumores de laringe). Evaluación con tomografía o resonancia cervical (casos
seleccionados).
Nota. A pesar que los exámenes de imagen no son obligatorios como parte de la
estadificación, éstos en general son adicionados al examen clínico para fines de
estadificación y planeamiento del tratamiento [Otolaryngol Head Neck Surg
119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985].
Cirugía
La cirugía es uno de los tratamientos elegidos en todos los lugares

anteriormente mencionados. La opción quirúrgica es preferible cuando está
asociada a pequeña morbilidad estética y funcional. Para el tumor primario, la
cirugía debe ser la resección con márgenes libres. Considerar el vaciamiento
cervical electivo cuando el riesgo de metástasis en ganglios linfáticos es mayor
del 20% [Eur Arch Otorhinolaryngol 249:187, 1992], a pesar que la radioterapia
primaria sea una alternativa razonable para pacientes clínicamente N0. El riesgo
de metástasis ganglionares varía de acuerdo con la localización, el tamaño y la
profundidad del tumor primario. En estos casos, la cirugía puede ser limitada a
las primeras estaciones de drenaje.
Radioterapia
Puede ser considerada, en lugar de la cirugía, en los tumores de la cavidad

nasal, de la cavidad oral, de orofaringe, de la laringe e hipofaringe. Las dosis,
los volúmenes a ser tratados y la necesidad de braquiterapia varían de acuerdo
con el lugar y el tamaño del tumor primario. Un estudio aleatorizado reciente
incluyendo 1,476 pacientes con tumores de cabeza y cuello en estadios I a IV
comparó radioterapia convencional en la dosis de 68 Gy administrados 5 versus
6 días por semana. El brazo que recibió la radioterapia en el intervalo de tiempo
más corto (6 días por semana), presentó tasas superiores de control loco-
regional (70 versus 60%, p=0,0005), preservación del órgano (80 versus 68%,
p=0,007), y supervivencia relacionada al tumor (73 versus 66%, p=0,01). A
pesar que la toxicidad aguda fue mayor en el brazo que recibió la radioterapia
en intervalo más corto, no hubo diferencias significativas en las tasas de
toxicidad tardía [Lancet 362:933, 2003].

Consejo. En la población característica de pacientes que presentan cáncer

epidermoide de cabeza y cuello, o sea, individuos arriba de 60 años, fumadores
y portadores de otras comorbilidades como diabetes mellitus, enfermedades
vasculares, hipertensión arterial sistémica e hipercolesterolemia, se recomienda,
después de la radioterapia sola o quimioradioterapia, el uso preventivo de ácido
acetilsalicílico. Esta recomendación se basa en estudios retrospectivos en
pacientes tratados con radioterapia, que demuestran riesgo relativo de
enfermedad vascular cerebral de 2,09 e incidencia de por lo menos un evento en
5 años del 12% [Laryngoscope 112:1883, 2002]. En pacientes menores de 60
años expuestos a la radioterapia para tumores precoces de laringe, se demostró
también riesgo aumentado de enfermedad isquémica cerebral (riesgo relativo de
5,1) [J Clin Oncol 20:282, 2001]. Esta incidencia incrementada no depende de
otros factores de riesgo. Una ecografía doppler de carótidas como seguimiento
de estos pacientes y disminución de la dosis de radioterapia para las carótidas
pueden ser otras estrategias a ser estudiadas.
Estadios III y IV (enfermedad resecable)
Cómo estadificar
Recomendación. Evaluación con tomografía computarizada (TC) o resonancia

magnética (RM) del rostro y cuello, rayos X del tórax, nasofibrolaringoscopía
directa (prácticamente todos los tumores), endoscopía en casos seleccionados de
tumores de hipofaringe y laringe (inclusive para tumores de hipofaringe, la
endoscopía no es obligatoria, pues la incidencia de un segundo tumor primario
sincrónico en el esófago es del 4%).
Nota. Los exámenes de imágenes son útiles en el refinamiento de la

estadificación y llevan a la alteración de la misma, en relación a la evaluación
clínica, en más del 50% de los pacientes [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628,
1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. El PET scan puede ser útil en
pacientes con enfermedad loco-regional avanzada y alto riesgo de enfermedad a
distancia, en particular en aquellos con extenso comprometimiento ganglionar y/
o invasión extracapsular [Laryngoscope 113:888, 2003; Head and Neck
23:1056, 2001].
Consejo. La evaluación odontológica para prevenir efectos adversos de la

radioterapia (como la radionecrosis e infecciones de la cavidad oral) es
obligatoria para todos los pacientes que recibirán radioterapia.
Paciente candidato a la preservación del órgano
Recomendación. Quimioterapia con cisplatino, 100 mg/m2 IV en 2 horas en

los D1, D22, y D43 (o, alternativamente, 30 mg/m2 IV en 1 hora,
semanalmente), administrada concomitantemente a la radioterapia 7.000 cGy.
Recomendamos la radioterapia externa con la técnica de radioterapia con
modulación de haz (IMRT), en el caso que ambas parótidas estén incluidas en el

campo de la radioterapia y expuestas a dosis que excedan 50 Gy.

Alternativamente se puede combinar cisplatino a otros agentes como, por
ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU) (ver esquena de la enfermedad localmente
avanzada irresecable) o paclitaxel. En este último, las dosis recomendadas son
de paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas en el D1 con cisplatino, 50 mg/m2 IV
en 2 horas en el D1 y en el D2 cada 3 semanas por 2 ciclos (o preferentemente
paclitaxel, 50 mg/m2 IV en 1 hora y cisplatino, 30 mg/m2, ambos
semanalmente durante RT).
Nota. Dos estudios aleatorizados compararon quimioterapia neoadyuvante con

cisplatino y 5-FU, seguida de radioterapia, versus laringectomía total, seguida
de radioterapia postoperatoria. Ambos estudios demostraron supervivencia
equivalente en pacientes con tumores avanzados y resecables de laringe [N Engl
J Med 324:1685, 1991] y hipofaringe [J Natl Cancer Inst 88:890, 1996]. Un
reciente estudio aleatorizado incluyendo 547 pacientes en estadios III y IV de
laringe comparó cisplatino y 5-FU, seguidos de radioterapia 7.000 cGy
(esquena clásico) versus cisplatino, 100 mg/m2 en el D1, D22 y D43
administrados concomitantenente a la radioterapia, versus radioterapia
solamente [N Engl J Med 349:2091, 2003]. El brazo concomitante demostró
mayores tasas de preservación de laringe (supervivencia libre de laringectomía
en 2 años de 88% para el esquema concomitante versus 75% para el secuencial
versus 70% para radioterapia sola). Por lo tanto, la estrategia concomitante debe
ser considerada como estándar. No existen estudios comparativos evaluando
monoquimioterapia versus poliquimioterapia basada en el cisplatino
combinado a la radioterapia de forma concomitante; por lo tanto, se debe
individualizar el esquena quimioterapéutico a ser administrado. En pacientes en
que se opta por poliquimioterapia, cisplatino/paclitaxel es una buena opción,
particularmente en pacientes de alto riesgo para mucositis ocasionada por la
radioterapia o en aquellos con riesgo de coronariopatía precipitada por el 5-FU
[Proc ASCO 22:519, 2003, abstr 2089]. El cisplatino debe ser siempre utilizado
a menos que sea contraindicada. En este caso el carboplatino es una opción
alternativa y aparentemente inferior. Un reciente estudio aleatorizado
incluyendo 124 pacientes con tumores localmente avanzados comparó
radioterapia aislada o combinada al cisplatino o carboplatino. El brazo que
recibió quimiorradioterapia con cisplatino presentó tasas superiores de
supervivencia mediana en relación a los brazos de la quimiorradioterapia con
carboplatino y radioterapia sola (49 versus 25 versus 12 meses, p=0,0003), así
como supervivencia en 3 años (52 versus 42 versus 18%, p<0,001) [Med Oncol
21:95, 2004]. El beneficio del uso concomitante de la quimioterapia y la
radioterapia en relación a radioterapia sola es corroborado por el meta-análisis
que incluyó 16.640 pacientes en estadios III y IV, provenientes de 87 estudios,
en todos los lugares primarios con cualquier tipo de radioterapia empleada y
cualquier edad. Entre tanto, el beneficio para pacientes mayores de 70 años es
pequeño, con disminución absoluta del riesgo de muerte frente a la radioterapia

sola de solamente del 3% [Proc ASCO 23:488, 2004, abstr 5505]. No existen
estudios aleatorizados comparando quimioterapia neoadyuvante, seguida de
quimiorradioterapia concomitante versus quimiorradioterapia concomitante
solamente; por lo tanto, este aún es un punto de controversia. Un estudio
aleatorizado incluyendo 387 pacientes con tumores localmente avanzados
evaluó cisplatino y 5-FU con o sin paclitaxel, seguidos en ambos brazos de
quimiorradioterapia concomitante al cisplatino. Este estudio demostró
superioridad del brazo de la neoadyuvancia con tres drogas en términos de
respuesta completa en el tumor primario (33 versus 14%, p=0,000007) y
tendencia a mayores tasas de preservación del órgano (86 versus 75%, p=0,06)
[Proc ASCO 22:496, 2003, abstr 1997]. Un estudio aleatorizado con un total de
358 pacientes con tumores localmente avanzados e irresecables evaluó la
eficacia de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y 5-FU con o sin
docetaxel, seguidos en ambos brazos de radioterapia sola. Este estudio
demostró superioridad del brazo de la neoadyuvancia con tres drogas en
términos de respuesta completa en el tumor primario (68 versus 54%, p=0,007),
supervivencia libre de progresión (12,7 versus 8,4 meses, p=0,006), s
supervivencia mediana (18,6 versus 14,5 meses, p=0,01) y supervivencia global
en 2 años (43 versus 33%, p=0,001) [Proc ASCO 23: late entry, 2004, abstr
5508]. Esta estrategia del uso combinado de cisplatino, 5-FU y docetaxel o
paclitaxel a pesar de no ser adoptada como rutina, puede ser considerada en
casos altamente seleccionados, como, por ejemplo, en pacientes jóvenes, sin
comorbilidades y con compromiso ganglionar extenso. Un estudio incluyendo
88 pacientes tratados con radioterapia, en los cuales ambas parótidas estaban
incluidas en el campo de la radioterapia y expuestas a dosis que excedían 50Gy,
comparó la técnica de IMRT sin amifostina versus radioterapia convencional
con amifostina administrada concomitantemente a la radioterapia
convencional. Este estudio tuvo como objetivo principal la evaluación y
comparación del flujo de saliva pre y postradioterapia. A pesar de no haber
diferencia en el plazo de 1 a 12 meses después del tratamiento radioterápico
(p=0,48), el brazo de la IMRT presentó tasas superiores de flujo salivar,
comparado al de la radioterapia convencional con amifostina, en el plazo de 13
a 45 meses (p<0,001) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):500, 2005, abstr 5502]. En
relación a los pacientes con enfermedad N2 y N3, con respuesta clínica
completa a la quimiorradioterapia, aún se favorece la disección ganglionar
según dos grandes series [Proc ASCO 21:228, 2002, abstr 910; Head Neck
25:791, 2003], a pesar que esta estrategia es debatida por algunos grupos, como,
por ejemplo, el de Cleveland [Head Neck 25:791, 2003]. Se considera
controversial el valor de la disección ganglionar en pacientes con enfermedad
N1 que alcanzan respuesta completa. La presencia de invasión del cartílago y/o
hueso está asociada, en series de radioterapia aislada, a índices de preservación
del órgano reducidos en asociación a altas tasas de falla loco-regional. Los
datos de preservación de órganos obtenidos con quimiorradioterapia en
enfermedad localmente avanzada con extensa invasión de cartílago y/o hueso

no son conocidos. Los tumores glóticos T3N0M0 son una excepción, por los
buenos resultados obtenidos con radioterapia solamente [Senin Radiat Oncol
8:262, 1998]. Por lo tanto, se considera a la radioterapia cuando hay
contraindicación para cirugía o radioquimioterapia, o como tratamiento
alternativo para tumores glóticos T3N0M0.
Paciente operado con márgenes libres, ganglios linfáticos negativos o

ganglio linfático único < 3 cm sin invasión extracapsular, y T3 no
voluminosos
Recomendación. En principio, para el tumor primario, la cirugía debe ser la

resección con márgenes libres. Se recomienda vaciamiento cervical de los cinco
niveles, en el caso que existan metástasis cervicales anteriores al tratamiento.
Inclusive sin evidencia clínica de metástasis cervicales, considerar el
vaciamiento cervical electivo cuando el riesgo de metástasis en ganglios
linfáticos es mayor del 20%. Después de la cirugía, recomendamos radioterapia
adyuvante cuando el riesgo de recurrencia es mayor del 20%; esto comprende
de forma general los tumores de hipofaringe de estadio clínico T2N0 y tumores
de otros lugares a partir del estadio T3N0.
Nota. Se recomienda vaciamiento cervical de los cinco niveles, en el caso que

existan metástasis cervicales anteriores al tratamiento. Inclusive sin evidencia
clínica de metástasis cervicales, considerar el vaciamiento cervical electivo
cuando el riesgo de metástasis en ganglios linfáticos es mayor del 20% [Eur
Arch Otorhinolaryngol 249:187, 1992]. La radioterapia adyuvante está
contraindicada cuando el riesgo de recurrencia es mayor del 20%, en virtud del
mejor control loco-regional obtenido con el tratamiento radioterápico [Head
Neck Surg 6:720, 1984].
Paciente operado con márgen comprometida o >N1 o T3 volumoso o T4
Recomendación. Tratamiento adyuvante con quimioterapia basada en

cisplatino, 30 mg/m2 EV semanalmente concomitante a la radioterapia.
Nota. Esta recomendación se apoya en tres estudios aleatorizados incluyendo

pacientes con tumores epidermoides resecables de estadio III o IV. En el primer
estudio, los pacientes con invasión extranodal fueron aleatorizados después de
la cirugía para recibir radioterapia con o sin cisplatino, 50 mg IV
semanalmente, por 7 a 9 ciclos. El grupo de pacientes que recibió
quimiorradioterapia presentó ventajas en términos de control loco-regional (41
versus 23%, p=0,08) y supervivencia en 5 años (36 versus 13%, p<0,01) [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 36:999, 1996]. El segundo estudio conducido por la
European Organization for Research and Treatment of Cancer (Trial 22931)
incluía 334 pacientes con tumor localmente avanzado en estadios III y IV
tratados en el post operatorio con radioterapia con o sin cisplatino en la dosis
de 100 mg/m2 no D1, D22 y D43, y también mostró aumento de la
supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con

radioquimioterapia [N Engl J Med 350:1945, 2004]. Un tercer estudio

aleatorizado, conducido por el RTOG 9501, incluyó 459 pacientes con cáncer
de cabeza y cuello en estadios III y IV, aleatorizado en los mismos moldes del
estudio europeo. En este estudio se demostró un aumento de la supervivencia
libre de enfermedad (p=0,04) sin ocurrir, entre tanto, por lo menos por ahora,
una ventaja en términos de supervivencia global (p=0,19) [N Engl J Med
350:1937, 2004].
Consejo. Un estudio de fase II sugería que el uso de pentoxifilina, 400 mg VO

2x/día, y vitamina E, 400 UI VO 2x/día, podía producir regresión de la fibrosis
inducida por la radioterapia [J Clin Oncol 17:3283, 1999]. Un reciente estudio
aleatorizado (a pesar de ser pequeño), en pacientes con cáncer de mama
presentando alteraciones fibróticas secundarias a la radioterapia, demostró
beneficio de la combinación, comparada con la monoterapia con vitamina E y
pentoxifilina [J Clin Oncol 21:2545, 2003].
Paciente no candidato a la preservación del órgano con

quimiorradioterapia por edad avanzada y/o comorbilidades
Recomendación. Cetuximab, 400 mg/m2 IV en el D1 (dosis de ataque),

seguido de 250 mg/m2 IV semanalmente, hasta el final de la radioterapia. En el
caso que el cetuximab no esté disponible, radioterapia sola.
Nota. La asociación de cetuximab y radioterapia fue comparada con la

radioterapia aislada en un estudio aleatorizado incluyendo 424 pacientes con
carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios III y IV de todos los
lugares, excepto de la cavidad oral. El brazo de la inmunoradioterapia presentó
tasas superiores de control loco-regional en 2 años (56 versus 48%, p=0,02),
supervivencia global en 3 años (57 versus 44%, p=0,02), supervivencia mediana
(54 versus 28 meses, p=0,02) en relación a la radioterapia sola [Proc ASCO 23:
late entry, 2004, abstr 5507]. Las toxicidades grados 3 ó 4 de la terapia
multimodal fue de solamente 34%, que se compara favorablemente al perfil de
toxicidad de quimiorradioterapia concomitante. Consideramos, por lo tanto, ésa
una opción sólida para pacientes no candidatos al tratamiento convencional de
quimiorradioterapia debido a su elevada toxicidad. La radioterapia permanece
como el tratamiento patrón para los pacientes no candidatos a esa estrategia, sea
por el costo del medicamento o por las comorbilidades severas. Los resultados
con radioterapia aislada son inferiores a los obtenidos con cirugía seguida de
radioterapia [Laryngoscope 94:1355, 1984] o de la radioquimioterapia
concomitante [J Natl Cancer Inst 91:2081, 1999; N Engl J Med 349:2091, 2003].
Estadios III y IVM0 (enfermedad irresecable)
Cómo estadificar
Recomendación. Similar a lo recomendado para tumores resecables en estadios

III y IV.

Tratamiento
Recomendación. Cisplatino, 20 mg/m2/día por 4 días IV en 30 minutos del D1

al D4, combinada con 5-FU, 1.000 mg/m2/día por 4 días IV, en infusión
continua en el D1 y en el D22, concomitante a la radioterapia 7.000 cGy
[Cancer 88:876, 2000]. Alternativamente se puede combinar cisplatino, 30 mg/
m2 IV a paclitaxel, 50 mg/m2 IV, ambos semanalmente.
Nota. La combinación de quimioterapia y radioterapia produce resultados

superiores a los de solamente radioterapia [J Natl Cancer Inst 88:583, 1996; J
Clin Oncol 16:1318, 1998; J Natl Cancer Inst 91:2081, 1999]. Los meta-análisis
y estudios aleatorizados muestran preferencia por el esquena concomitante,
cuando es comparado al secuencial [Lancet 355:949, 2000; Eur J Surg Oncol
12:289, 1986; Laryngoscope 100:531, 1990; J Clin Oncol 12:385, 1994]. El
esquema de radioquimioterapia administrado de forma alternada, asociado a
menor toxicidad local, es una opción en pacientes que no son candidatos ideales
al régimen concomitante. El esquena alternado más utilizado es el cisplatino,
20 mg/m2/día IV en 1 hora por 5 días, combinado con 5-FU, 200 mg/m2/día IV
en bolus por 5 días en las semanas 1, 4, 7 y 10, alternada con radioterapia, en
fracciones diarias de 180 a 200 cGy, en un total de 7.000 cGy, administrada en
las semanas 2 a 3, 5 a 6 y 8 a 9 [J Natl Cancer Inst 88:583, 1996]. El esquema
secuencial puede ser considerado en pacientes con contraindicación al esquena
concomitante, ya que aquel demostró beneficio de supervivencia en pacientes
con enfermedad irresecable, cuando fue comparado con la radioterapia aislada
[J Natl Cancer Inst 88:583, 1996]. En pacientes en los cuales se favorece
poliquimioterapia, cisplatino y paclitaxel es una buena opción con tasas de
respuesta de aproximadamente 90% y promisorias tasas de control loco-
regional y supervivencia en 4 años [Proc ASCO 22:519, 2003, abstr 2089].
Estadio IVM1 (metástasis a distancia)
Cómo estadificar
Recomendación. Similar a lo recomendado para tumores en estadios III y IV,

con TC adicional del tórax y de abdomen. Exámenes de laboratorio, incluyendo
enzimas hepáticas.
Nota. No existen consensos
Tratamiento
Recomendación. La quimioterapia está contraindicada como terapia inicial. El

tratamiento debe ser individualizado. Favorecemos la poliquimioterapia para los
pacientes con buen estado general y sintomáticos (ver esquenas a seguir).
Nota. Los estudios aleatorizados no demostraron que la poliquimioterapia

muestre beneficio de supervivencia en relación a la monoquimioterapia, a pesar
de las tasas mayores de respuesta de la primera sobre la segunda [Senin Oncol
21:311, 1994]. Por lo tanto, la indicación de la poliquimioterapia se restringe a

los pacientes con buen estado general y sintomáticos, en quien tasas mayores de
respuesta puedan ser traducidas en una adecuada paliación, con razonable
tolerancia al tratamiento.
Esquemas de monoterapia
Metotrexato, 30 a 60 mg/m2 IV semanalmente (n=88, RG 10 a 25%) [J Clin

Oncol 10:1245, 1992; J Clin Oncol 7:1341, 1989].
Docetaxel, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas (o usar esquema semanal 35 mg/m2

IV en el D1, D8 y D15 cada 4 semanas) (n=37, RG 32%) [Ann Oncol 5:533,
1994].
Paclitaxel, 175 mg/m2 IV cada 3 semanas (o usar esquema semanal 80 mg/m2

IV) (n=21, RG 20%) [Eur J Cancer 32A:901, 1996].
Gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos D1, D8 e D15 cada 4 semanas

(n=41, RG 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994].
Vinorelbina, 20 mg/m2 IV semanalmente (n=16, RG 6%) [Invest New Drugs

12:231, 1994].
Ifosfamida, 2 g/m2 IV del D1 al 3 con mesna, 400 mg/m2 IV antes de la

ifosfamida y 1.200 mg/m2 IV IC después de la ifosfamida del D1 al D3 cada 3
semanas (n=31, RG 25%) [Am J Clin Oncol 19:379, 1996].
Consejo. La vinorelbina está asociada al síndrome agudo de dolor en los

lugares tumorales, y los síntomas ocurren inmediatamente después de la
infusión. El metotrexato es contraindicado en pacientes con tercer espacio
(como derrame pleural, ascitis y edema de extremidades) debido al aumento
excesivo de toxicidad.
Esquemas de poliquimioterapia
DCF (n=174, RG 68%, RC 8,5%). Docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1,

cisplatino, 75 mg/m2 IV no D1 y 5-FU, 750 mg/m2 EV en infusión continua
del D1 al D5, repetido cada 3 semanas [Proc ASCO 23: late entry, 2004, abstr
5508].
TIC (n=56, RG 59%, RC 17%). Carboplatino , AUC 6 IV en el D1,

paclitaxel, 175 mg/m2 IV en infusión de 3 horas en el D1, y ifosfamida, 1 g/
m2/día IV en infusión de 2 horas (con mesna, 500 mg/m2 IV antes y 4 horas
después de ifosfamida), del D1 al D3, repetido cada 3 semanas [Cancer
91:1316, 2001]. Esquema bien tolerado en los ancianos.

TIP (n=52, RG 58%, RC 17%). Cisplatino, 60 mg/m2 en el D1, paclitaxel,

175 mg/m2 IV en infusión de 3 horas en el D1, y ifosfamida, 1g/m2/día IV en
infusión de 2 horas (con mesna, 500 mg/m2 IV antes, y 4 horas después de
ifosfamida) del D1 al D3, repetido cada 3 semanas [J Clin Oncol 16:1325,
1998].
TPFL4 (n=30, RG 93%, RC 63%). Leucovorín oral (dosis de ataque), 100 mg

VO con dexametasona, 8 mg VO 12 y 6 horas antes de docetaxel, 60 mg/m2
IV en el D1, seguido 3 horas después de cisplatino, 31,25 mg/m2/día IV, en
infusión continua del D1 al D4, 5-FU, 700 mg/m2/día IV y leucovorín, 500 mg/
m2/día IV, ambos en infusión continua del D1 al D4 (mezclar cisplatino/5-FU /
leucovorín en 1 litro de suero fisiológico), repetido cada 4 semanas, con un
máximo de 3 ciclos [J Clin Oncol 17:3503, 1999]. Esquema extremadamente
activo, pero altamente tóxico que requiere G-CSF y ciprofloxacina, 500 mg
12/12h del D5 al D15 profilácticos. Considerarlo solamente en pacientes
relativamente jóvenes y cuando la respuesta fuese crítica.
CIG (n=21, RG 71%, RC 7%). Gemcitabina, 800 mg/m2 IV en 30 minutos en

el D1, cisplatino, 15 mg/m2/día IV en infusión de 30 minutos del D1 al D5, y
ifosfamida, 1,5 g/m2/día IV en infusión de 2 horas (con mesna, 20% de la
dosis total de ifosfamida IV antes, 4 y 8 horas después de la quimioterapia), del
D1 al D5, repetido cada 4 semanas [Proc ASCO 18:408, 1999, abstr 1579].
Tumores recurrentes
Recurrencia loco-regional
Recomendación. Tratar con cirugía, en el caso de ser posible y, en el caso de

que existan márgenes positivas o invasión extraganglionar, se sugiere
tratamiento adyuvante con reirradiación asociada al cisplatino en la dosis de
100 mg/m2 en el D1, D22, y D43 o, preferentemente, 30 mg/m2 IV
semanalmente. En casos seleccionados en los cuales la cirugía no sea factible,
favorecemos la reirradiación conformacional hiperfracionada en la dosis 1,5Gy
2x/día por 5 días, cada 2 semanas por 4 veces en asociación con cisplatino, 15
mg/m2 en combinación con paclitaxel, 20mg/m2, siendo ambos agentes
administrados del D1 al D5, cada 2 semanas, por un total de 4 ciclos.
Nota. Estudios preliminares sugieren que el PET scan puede detectar

recurrencia loco-regional más precozmente que los otros exámenes de
imágenes, más allá de estar asociado a altos valores predictivos negativos y
positivos en la confirmación de metástasis a distancia. En el caso que este
examen esté disponible, debe ser considerado, en particular, cuando se pretende
realizar una estrategia loco-regional de alta morbilidad [J Clin Oncol 18: 651,
2000]. Un estudio piloto del Instituto Gustave Roussy, incluyendo 25 pacientes

con cáncer de cabeza y cuello recurrente, rescatados con cirugía y que

presentaban márgenes positivas y/o invasión extranodal, evaluó el papel de la
reirradiación con quimioterapia concomitante. A pesar de la elevada toxicidad
local, la supervivencia a 4 años fue del 43% [Cancer 91:2071, 2001]. Un
estudio aleatorizado evaluando ésta estrategia está en curso en Europa.
Pacientes con tumores de pequeño volumen, con buen desempeño, con
recurrencia después de un año desde el tratamiento radioterápico previo y que
no presenten grave toxicidad tardía de la piel y mucosa son los mejores
candidatos a la reirradiación [Henatol Oncol Clin North Am 13:825, 1999]. A
pesar de las series pequeñas, algunos pacientes alcanzan remisiones
prolongadas. La integración de quimioterapia con cisplatino y paclitaxel a la
reirradiación con hiperfracionamento es otra estrategia viable y asociada a tasas
de supervivencia en 1 y 2 años, más favorables que las observadas en la
población de pacientes tratados exclusivamente con quimioterapia o con suporte
clínico, según el estudio de fase II del RTOG con 105 pacientes. La rigurosa
selección de pacientes es extremadamente importante, una vez que la toxicidad
de estos esquenas combinados presenta tasas de muerte secundaria al
tratamiento del 7% [Proc ASCO 23:488, 2004, abstr 5509]. Entre tanto, la
reirradiación está asociada a efectos adversos graves en el 18% de los pacientes
(fibrosis, trismo, fístulas) [Int J Radiat Biol Phys 50:377, 2001]. En el caso que
la cirugía o la reirradiación no sean posibles, se recomienda quimioterapia
paliativa (ver esquemas anteriores).
Recurrencia a distancia
Recomendación. Quimioterapia individualizada (ver esquemas anteriores).
Nota. La selección del esquema debe ser individualizada con base en el índice
de desempeño del paciente, en la agresividad de la enfermedad, en la necesidad
de respuesta para paliación y en la edad del paciente.
Medicamentos que atenúan la toxicidad de la radioterapia
Amifostina
Recomendación. La amifostina es administrada en la dosis de 200 mg/m2

diluida en suero fisiológico en la concentración de 1 mg/ml IV en infusión de
15 minutos. Debe ser administrada diariamente 30 minutos antes de la
radioterapia. Premedicar con granisetrón, 3 mg IV.
Nota. El metabolito activo de la amifostina, WR1065, se acumula

prefencialmente en las glándulas salivales y en los riñones, protegiendo así
estos órganos contra los radicales libres inducidos por la radioterapia y por la
quimioterapia [Radiat Res 102:130, 1985]. Está contraindicada cuando la
radioterapia afecta campos amplios que incluyen a las glándulas salivares
mayores (parótidas y submandibulares). Un estudio aleatorizado demostró
disminución de la tasa de xerostomía aguda (78 versus 51%) y crónica (57

versus 34%) en pacientes sometidos a radioterapia y amifostina versus

radioterapia sola [J Clin Oncol 18:3339, 2000]. Los efectos colaterales incluyen
náuseas, vómitos, eritema facial, hipotensión y reacciones alérgicas ocasionales.
Se recomienda evaluar la presión arterial cada 3 a 5 minutos en los primeros 15
minutos. En el caso que ocurra hipotensión, interrumpir la infusión, posicionar
el paciente en Trendelenburg e iniciar expansión con suero fisiológico, 500 ml
EV. La infusión continúa después de la estabilización del cuadro clínico.
Recomendamos que la amifostina no sea aplicada en el día de la administración
de la quimioterapia, debido a la dificultad de sincronizar la quimioterapia, la
radioterapia y la amifostina. La administración de este fármaco por vía
subcutánea está siendo evaluada y los estudios preliminares se muestran
favorables. Entre tanto, este beneficio aun debe ser confirmado por estudios
controlados [J Clin Oncol 18:2226, 2000].
Pilocarpina
Recomendación. Pilocarpina, 2,5 mg VO 3x/día en las semanas 1 a 4, 5 mg

VO 3x/día en las semanas 5 a 8, y 10 mg VO 3x/día en las semanas 9 a 12.
Iniciar tratamiento después del término de la radioterapia.
Nota. La pilocarpina es un agonista colinérgico con acción muscarínica.

Estudios aleatorizados demuestran disminución de la tasa de xerostomía post-
radioterapia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 31:661, 1995; Proc ASCO 20:225a,
2001, abstr 897]. Efectos colaterales incluyen principalmente sudor, lagrimeo,
polaquiuria y rinitis. Por lo tanto, la pilocarpina es una opción a ser
considerada en pacientes que no pueden recibir amifostina.
Libanés.

15. Ovario. Epitelial
15. Ovario. Epitelial

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (FIGO)

Estadio I: tumor limitado a los ovarios; IA: tumor limitado a un ovario con
ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico con
ausencia de tumor en la superficie externa del ovario y cápsula del ovario
intacta; IB: tumor limitado a los dos ovarios con ausencia de células malignas
en el lavado peritoneal o líquido ascítico, ausencia de tumor en la superficie
externa del ovario y cápsula del ovario intacta; IC: Estadio IA o IB con tumor
en la superficie externa del ovario o ruptura de la cápsula del ovario, o
presencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico. Estadio
II: tumor invadiendo un o dos ovarios, con propagación hacia la cavidad
pélvica; IIA: invasión de las trompas de Falopio (tubas uterinas) o útero con
ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico; IIB:
extensión hacia los otros órganos pélvicos con ausencia de células malignas en
el lavado peritoneal y líquido ascítico; IIC: Estadio IIA o IIB, con células
malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico. Estadio III: tumor
invadiendo uno o dos ovarios, con involucro peritoneal extrapélvico o involucro
de ganglios linfáticos retroperitoneales o ganglios linfáticos inguinales; IIIA:
invasión microscópica del peritoneo de la cavidad abdominal, ausencia de
tumor en los ganglios linfáticos; IIIB: implantes en el peritoneo de la cavidad
abdominal < 2 cm., ausencia de tumor en ganglios linfáticos; IIIC: implantes en
el peritoneo de la cavidad abdominal > 2 cm. o comprometimiento de ganglios
linfáticos retroperitoneales o inguinales. Estadio IV: invasión a distancia,
invasión del parénquima hepático, invasión de la pleura solamente con hallazgo
de células malignas.
Consejo. En algunas circunstancias, la cápsula es rota por el cirujano. Es

importante hacer esta distinción por medio del informe de cirugía y de la
evaluación anatomopatológica, pues los cambios en el estadio del tumor tienen
implicaciones directas en la conducta adyuvante. Varios estudios demostraron
que la ruptura de la cápsula durante la cirugía no parece, de acuerdo con el
análisis multivariado, afectar negativamente el pronóstico [Int J Gynaecol
Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996; Gynecol Oncol 35:321,

1989].
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La clasificación del estadio del tumor de ovario debe ser
patológica, esto es, por laparotomía, que permite una estadificación precisa y un
tratamiento citorreductor. Antes de la cirugía, debe realizarse radiografía de
tórax, tomografías computarizadas del abdomen y de la pelvis y CA 125. En el
caso de carcinoma mucinoso, el apéndice debe ser siempre removido, pues
puede tratarse de un primario de apéndice con metástasis en ovario.
Nota. La citorreducción óptima es definida cuando todos los tumores residuales

son < 1 cm., y citorreducción subóptima es definida cuando existe cualquier
tumor residual > 1 cm. La citorreducción tiene implicación directa en la
supervivencia global. También parece ser benéfica en pacientes con
enfermedades en Estadio IV, particularmente en aquellos con derrame pleural y
metástasis hepáticas.
TRATAMIENTO
Estadio patológico I
Recomendación. Administrar quimioterapia paralela en pacientes con la
enfermedad en estadio IA grado 3, en estadio IB grados 2 ó 3, en estadio IC de
cualquier grado y en todos los estadios con carcinomas de células claras.
Recomendamos carboplatino, AUC 5 IV en 30 minutos con paclitaxel, 175
mg/m2 IV en 3 horas (o docetaxel, 75 mg./m2 IV), repitiendo cada 3 semanas
en un total de 6 ciclos. Premedicar paclitaxel con dexametasona, 20 mg. IV,
cimetidina, 300 mg. IV y difenhidramina, 50 mg. IV.
Nota.. El papel de la quimioterapia paralela basada en platino en pacientes con

cáncer de ovario en estadios iniciales de alto riesgo (IA grado 3, IB grado II o
III, IC, IIA) y todas las pacientes con carcinoma de células claras está bien
establecido y se fundamenta principalmente en los resultados de dos estudios
aleatorizados de fase III, con un total de 925 pacientes dirigidos por el
International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON I) y por el EORTC
(estudio ACTION - Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm) de
quimioterapia adyuvante versus observación. En el análisis pre-programado,
estos estudios, cuando fueron interpretados en conjunto, mostraron un aumento
significativo tanto en supervivencia libre de recidiva en 5 años (reducción del
riesgo relativo del 36%, p=0,001), como en la supervivencia global en 5 años
(reducción del riesgo relativo de muerte del 33%, p=0,008) a favor del brazo
conteniendo régimen basado en platino [J Natl Cancer Inst 95:105, 2003]. El
número ideal de ciclos de quimioterapia permanece controversial. Un estudio de
fase III del GOG en 321 pacientes elegibles que comparó 3 ciclos versus 6
ciclos de carboplatino y paclitaxel, administrados como terapia paralela para
pacientes con tumores epiteliales en Estadio precoz de alto riesgo, mostró una

reducción estadísticamente no significativa en la tasa de recidiva del 33%

[Gynecol Oncol 88:156, 2003, abstr 1] y sin aumento en la supervivencia
global. Aunque el resultado de este estudio haya sido interpretado como
negativo por los autores que adoptaron 3 ciclos, como brazo control para otros
estudios del GOG, en nuestra opinión, la tasa de reducción de riesgo del 33% es
muy significativa para ser desconsiderada, y recomendamos el uso de 6 ciclos,
principalmente en pacientes que no fueron operados por cirujanos oncólogos o
como estadio IC y II. Ver a continuación el comentario sobre docetaxel
substituyendo paclitaxel. La definición de estadio I de bajo riesgo no es
uniforme en la literatura. El Norwegian Radium Hospital, que tiene una gran
experiencia en tumores iniciales de ovario, incluye citometría de flujo y define
estadio inicial de bajo riesgo solamente como la Estadio IA o IB grado 1 y
diploide. Para los tumores de grados 2 ó 3 y de grado 1 aneuploide, el grupo
recomienda quimioterapia (paralela), pues el riesgo de recidiva es del 25% [Am
J Obstet Gynecol 169:40, 1993]. En pacientes con un bajo desempeño físico o
con morbilidades que otorguen alto riesgo de intoxicación con
poliquimioterapia, recomendamos carboplatino, AUC 5 IV en 30 minutos
como agente único. En un estudio aleatorizado sobre 2.074 pacientes, se
comparó ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino versus carboplatino y
paclitaxel versus carboplatino como agente único. Se observaron tasas de
supervivencia global equivalentes en los tres brazos. El brazo que recibió
carboplatino aislado presentó menor incidencia de fiebre, alopecia y neuropatía
periférica, en relación al brazo con carboplatino y paclitaxel [Lancet 360:505,
2002]. Estos resultados hacen de la monoquimioterapia con carboplatino una
opción alternativa para aquellas pacientes que presenten contraindicación al
tomar taxanos en lugares donde los mismos no están disponibles. No
favorecemos la utilización de tres agentes en primera línea. Estudios, que
evaluaron la adición del tercer agente a carboplatino y paclitaxel con
topotecán [J Clin Oncol 22:2635, 2004; Proc ASCO 22:446, 2003, abstr 1793]
y epirrubicina [Proc ASCO 23:448, 2004, abstr 5003; Proc ASCO 23, 2004,
abstr 5007], sugieren un aumento de toxicidad sin resultados de aumento de
supervivencia. Hasta el momento, esta estrategia debe ser considerada
experimental. Está en desarrollo el estudio del GOG con cinco brazos,
evaluando el papel de los tripletes y dobletes secuenciales conteniendo otros
agentes, entre ellos: gemcitabina y doxorrubicina lipossomal.
Seguimiento
Examen físico y CA125 cada tres meses durante los primeros dos años, cada
seis meses en los tres años posteriores, después anualmente. Como el CA125 es
más sensible que los exámenes radiográficos para detectar recidiva, no existe
beneficio en las tomografías/resonancias como parámetros de seguimiento.
Consejo. En caso que la paciente presente niveles normales de CA125

pretratamiento, se recomienda durante el seguimiento, la sustitución del

marcador tumoral por las tomografías del abdomen y la pelvis.
Estadios II a IV
Cirugía
Recomendación. Cirugía con la finalidad de conseguir una citorreducción

óptima.
Nota.. La citorreducción óptima está asociada al aumento de supervivencia

inclusive en pacientes con estadio IV, por lo tanto, recomendamos que sea
realizada por un cirujano con amplia experiencia en cirugías de cáncer de
ovario. El tratamiento subsiguiente depende del grado de citorreducción
obtenido.
Pacientes con citorredución óptima (residual < 1 cm)
Recomendación. En pacientes con estadios II y IV, recomendamos seis ciclos

de carboplatino y paclitaxel o carboplatino y docetaxel IV, como se ha
descrito anteriormente. En pacientes con estadio III, recomendamos
quimioterapia intraperitoneal e IV que consiste de cisplatino, 100 mg/m2,
diluído en 2 litros de SF calentado e infundido tan rápido como sea posible, vía
Port intraperitoneal, en el D1 e paclitaxel,175 mg/m2 IV en 3 horas en el D1 y
60 mg/m2 por vía intraperitoneal en el D8 (diluído en 2 litros de SF calentado e
infundido tan rápido como sea posible). En pacientes de estadio III con
citoreducción óptima, sin embargo, con comorbilidades relevantes,
preconizamos carboplatino y paclitaxel o carboplatino y docetaxel IV por
seis ciclos, como fue descrito anteriormente.
Nota. El uso de la quimioterapia intraperitoneal en pacientes con estadio III se

basa en los resultados de 3 estudios aleatorizados. El primer estudio
(intergrupo), reportado por Alberts et al, con un total de 654 pacientes con
estadio III y tumor residual < 2 cm, comparó cisplatino IV y ciclosfosfamida
IV por 6 ciclos versus cisplatino intraperitoneal (IP) y ciclofosfamida IV y
mostró una reducción del riesgo de muerte del 24% (p=0,02) [N Engl J Med
335:1950, 1996]. El segundo estudio (intergrupo), reportado por Markman et al,
con 523 pacientes en estadio III y resíduo tumoral < 1 cm, comparó cisplatino
IV y paclitaxel IV por 6 ciclos versus carboplatino AUC 9 cada 4 semanas por
2 ciclos, seguido de paclitaxel IV y cisplatino 100 mg/m2 IP cada 3 semanas
por 6 ciclos y mostró un aumento significativo del intervalo libre de progresión
(p=0,01) y un aumento borderline de la supervivencia global (p=0,05) [J Clin
Oncol 19:1001, 2001]. Este estudio fue criticado por tener una variable
adicional a la quimioterapia IP que fue el carboplatino en dosis altas por 2
ciclos. El tercer y más importante estudio, conducido por el Gynecologic
Oncology Group, fue recientemente publicado por Armstrong et al [N Engl J
Med 354:34, 2006]. En este estudio un total de 429 pacientes en estadio III y
tumor residual ≤ 1 cm fueron aleatorizados a paclitaxel, 135 mg/m2 IV en 24

horas en el D1 y cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D2 versus paclitaxel 135 mg/

m2 IV en 24 horas en el D1 y cisplatino, 100 mg/m2 IP en el D2, seguido de
paclitaxel, 60 mg/m2 IP en el D8. En ambos brazos fueron administrados un
total de 6 ciclos. Aunque solamente 42% de los pacientes del brazo de la
quimioterapia IP recebieron el tratamiento designado, en general por problemas
de catéter, se observó un aumento del intervalo libre de progresión (18,3 versus
23,8 meses, p=0,05) y de la supervivencia global (49,7 versus 65,6 meses,
reducción del riesgo de morte de 25%, p=0,03). Basado en este estudio, el uso
de la quimioterapia intraperitoneal se estabeleció como un nuevo patrón en
pacientes en estadio III y óptimamente citorreducidos. El brazo de la
quimioterapia IP tuve mayor toxicidadad en términos de dolor así como
toxicidad hematológica, gastrointestinal, metabólica y neurológica, con el
consecuente empeoramiento de la calidad de vida durante el tratamiento.
Basado en el más acentuado perfil de toxicidad de este tratamento,
recomendamos, para pacientes con comorbilidades relevantes, solamente el
tratamiento sistémico [N Engl J Med 354:34, 2006]. El paclitaxel puede ser
sustituido con seguridad por el docetaxel, de acuerdo con las comorbilidades de
la paciente, como, por ejemplo, la neuropatía. Esta recomendación se basa en un
estudio aleatorizado con 1077 pacientes que comparó carboplatino y
paclitaxel versus carboplatino y docetaxel, y no mostró diferencia en la
supervivencia global. Entretanto, el brazo de docetaxel mostró menor
neurotoxicidad pero mayor tasa de neutropenia [J Natl Cancer Inst 96:1682,
2004]. No estamos a favor del tratamiento de mantenimiento para los pacientes
respondedores, aunque éste sea un tópico controversial. Un estudio
aleatorizado, que incluyó 262 pacientes que presentaron una respuesta clínica
completa después de 5 a 6 ciclos de quimioterapia basada en platino y taxano y
con neuropatía < grado 2, fueron aleatorizados entre mantenimiento con
paclitaxel, 175 mg./m2 IV en 3 horas, repitiéndolo a cada 3 semanas, en un
total de 3 ciclos versus 12 ciclos. En el análisis ínterin, la supervivencia global
fue semejante en ambos brazos (p=0,7), debido a que la relación de la
supervivencia libre de progresión es mayor en el brazo de 12 ciclos (28 versus
21 meses, p=0,002). A causa de la ausencia del beneficio de la supervivencia
global, riesgo similar de progresión en los dos brazos (cuando el tratamiento es
descontinuado), elevada incidencia de neuropatía grados 2 y 3, el cuestionable
beneficio en la calidad de vida y el alto costo del tratamiento de mantenimiento,
no recomendamos esta estrategia como tratamiento estándar [J Clin Oncol
21:2460, 2003]. En caso que la histología sea de carcinoma mucinoso, siempre
deberá evaluarse el apéndice y realizarse colonoscopía para descartar algún
tumor primario del tracto gastrointestinal. Un estudio cuidadoso con patrón de
expresión de citoqueratina puede auxiliar en la diferenciación del local primario
(citoqueratina 20 + sugiere primario intestinal). En los tumores mucinosos de
origen mulleriano, recomendamos el esquema de cisplatino, 70 mg./m2 IV en 2
horas en el D1 y irinotecán, 60 mg/m2 IV en 90 minutos en los D1, D8, D15 y
repitiéndolo cada 4 semanas [Jpn J Clin Oncol 29:434, 1999], por 6 ciclos, pues

estas pacientes reaccionan mal al régimen basado en taxano. Diversos grupos,

mientras tanto, todavía utilizan carboplatino y paclitaxel como primera línea
en estas pacientes, a pesar de los malos resultados. Recientes estudios
retrospectivos demostraron tasas de respuestas obtenidas con carboplatino y
paclitaxel de 14 y 22% en pacientes con enfermedad medible portadoras de
carcinomas mucinosos y de células claras, respectivamente. El mismo régimen
fue asociado a tasas de respuesta del 81 y 71% en pacientes con carcinomas
seroso y endometrioide (p=0,0009) [Proc ASCO 22:447, 2003, abstr. 1797].
Estos datos en los carcinomas mucinosos fueron confirmados por otro estudio
retrospectivo que identificó un hazard ratio para progresión y muerte de 2,94
(p<0,001) y 3,08 (p<0,001), respectivamente, al compararlos con las histologías
más favorables [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. El carcinoma de células claras,
responsable por el 4 a 12% de los tumores epiteliales de ovario, tiene
comportamiento más agresivo que los otros subtipos más comunes. Tasas
mayores de recidiva y de respuestas menores a la quimioterapia basada en
platino son descritas en series retrospectivas [Cáncer 88:2584, 2000]. El estudio
de fase II mostró un grado significativo de actividad del tratamiento con
irinotecán, 120 mg/m2 IV en los D1 y D15, y mitomicina C, 7 mg/m2 IV en
bolus en los D1 y D15 repitiéndolo cada 5 a 6 semanas en pacientes con
carcinoma de células claras y carcinoma mucinoso resistente al platino. En este
estudio, fueron clasificados dentro de un grupo de 20 pacientes con carcinoma
de células claras 4 RCs y 5 RPs, y dentro de un grupo de 9 pacientes con
carcinoma mucinoso 1 RC y 4 RPs [Proc ASCO 18:361, 1999, abstr 1393; Ann
Acad Med Singapore 27:650, 1998]. Considérese ese esquema en estas
histologías.
Consejo. El cisplatino administrado por vía IP es bien absorbido y, por lo

tanto, deben tomarse los mismos cuidados usados con el cisplatino IV, como
hidratación y antieméticos. Durante dos horas se deve-se asegurar que el
paciente cambie de posición cada 15 minutos (decúbito lateral derecho e
izquierdo, posición supina, y Trendelenburg) y que el suero administrado vía
peritoneal esté entre 40 y 42 grados de temperatura.
Pacientes con enfermedad residual > 1 cm o irresecable
Recomendación. En pacientes con enfermedad irresecable o en aquellas con

citorredución subóptima (enfermedad residual > 1 cm o de preferencia > 2 cm),
se recomienda quimioterapia neo-paralela con carboplatino y taxano (es el
mismo esquema citado anteriormente), seguida de cirugía de citorreducción de
intervalo (en el caso que la citoreducción máxima no fue intentada en un primer
momento) después de tres ciclos. Tradicionalmente recomendamos tres ciclos
de quimioterapias adicionales, similares a los previamente administrados antes
de la cirugía. En casos selecionados, en los cuales se obtuvo citoreducción
óptima con la cirurgía de intervalo, considerar el tratamiento con quimioterapia
intraperitoneal, como fue descrito anteriormente. En pacientes con enfermedad

residual > 1cm después de la citorreducción máxima, preconizamos solamente

la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel por seis ciclos.
Nota. Estudios retrospectivos y un estudio prospectivo aleatorizado del EORTC

[N Engl J Med 332:629, 1995] muestran complicaciones en esa estrategia con
relación a mayor supervivencia y menor morbilidad quirúrgica en pacientes con
un alto volumen de la enfermedad, en comparación con aquellas operadas
inicialmente [Semin Oncol 27:31, 2000]. Sin embargo, el estudio GOG 152
aleatorizó 425 pacientes con cáncer epitelial de ovario, en Estadios III y IV, y
con enfermedad residual > 1 cm. Posterior a la citorreducción primaria, para el
tratamiento con cisplatino y paclitaxel por 6 ciclos versus el mismo régimen
por 3 ciclos, seguido de citorreducción de intervalo, seguido de 3 ciclos
adicionales. Este estudio, diferente del estudio europeo, no demostró
equivalencia en las tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia
global para los dos brazos [N Engl J Med 351:2544, 2004]. Las diferencias del
estudio del GOG 152, al compararlo con el estudio de la EORTC, incluyen la
mayor parte de las cirugías de citorreducción primaria realizadas por
ginecólogos oncólogos, la utilización de paclitaxel en vez de ciclofosfamida, y
el hecho de que las pacientes presentaban enfermedad residual posterior a la
cirugía inicial de volumen menor. Compilando los datos de los dos estudios,
recomendamos la citorreducción de intervalo en aquellas pacientes operadas por
ginecólogos generales, pacientes con enfermedad residual importante, o en
aquellas tratadas con esquemas quimioterapeúticos subóptimos. En pacientes
jóvenes y motivados sometidos a citorreducción de intervalo óptima
(enfermedad residual ≤ 1cm) se puede discutir el tratamiento con quimioterapia
intraperitoneal. Esta extrapolación se basa en los datos favorables de la
quimioterapia intraperitoneal y en que los pacientes óptimamente
citorreducidos, después de la quimioterapia de inducción, presentaron curvas de
supervivencia similares a los pacientes que obtuvieron citorreducción óptima
como tratamiento inicial.
Second-look y tratamiento adicional
Recomendación. Tiene un valor altamente controversial en el tratamiento de

los tumores epiteliales de ovario, sin embargo, pueden ser considerados para
permitir una segunda oportunidad para la citorreducción óptima, definir terapia
adyuvante adicional (como, por ejemplo, colocar catéter intraperitoneal en el
momento de la cirugía) y definir el pronóstico. Para pacientes con respuesta
patológica completa, se puede considerar cisplatino intraperitoneal 100 mg/m2,
repetido cada 3 a 4 semanas, por 3 ciclos. En pacientes con enfermedad
microscópica, considerar cisplatino intraperitoneal 100 mg/m2 con docetaxel,
75 mg/m2 (debido a la menor neurotoxicidad) o paclitaxel, 175 mg/m2 EV en 3
horas, repetidos cada 3 a 4 semanas, por 3 a 5 ciclos adicionales, debido a los
resultados favorables obtenidos en el tratamiento de primera línea. Se
recomienda tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos en pacientes con

enfermedad macroscópica (ver Tabla en Tratamiento de Rescate).
Nota. El valor de la terapia adyuvante en situación de respuesta patológica

completa es controversial. Sin embargo, en la experiencia del estadio II del
MSKCC, un subgrupo de pacientes que presentó mayor riesgo para la
enfermedad residual (Estadio avanzada inicial, citorreducción subóptima,
tumores de alto grado) parece beneficiarse de esta estrategia de tratamiento [J
Clin Oncol 19:1001, 2001; Reg Cancer Treat 3:10, 1990; Oncology 15:93,
2001]. Preferimos este abordaje principalmente en pacientes relativamente
jóvenes. La consolidación con el transplante autólogo y quimioterapia en altas
dosis aparentemente no aumenta beneficios para pacientes con enfermedad
resistente al platino y/o enfermedad residual > 1 cm. Un estudio aleatorizado
comparó el papel de la quimioterapia en altas dosis con carboplatino y
ciclofosfamida, con rescate de células tronco versus el mismo esquema en dosis
convencionales por 3 ciclos. Los pacientes tenían enfermedad platino-sensible,
observados después del tratamiento de primera-línea y sometidos a la cirugía de
second-look con enfermedad residual < 2 cm o con respuesta patológica
completa, aunque presentaron factores de riesgo elevados para recidiva. Este
estudio no demostró beneficio del brazo de la quimioterapia en altas dosis con
relación a la supervivencia libre de la enfermedad y global, además de mayor
toxicidad [Proc ASCO 23:449, 2004, abstr 5006]. En pacientes en remisión
clínica completa después de quimioterapia de primera o segunda línea y alta
probabilidad de recidiva, el tamoxifeno, 20 mg PO 2 × día puede ser
potencialmente benéfico para el prolongamiento del tiempo libre de la
enfermedad. Aunque no haya estudios evaluando el papel del tamoxifeno en el
tratamiento de consolidación post-quimioterapia, esta estrategia puede ser
considerada teniendo en consideración la baja toxicidad y las tasas de regresión
o enfermedad estable del 18 y 38%, respectivamente, en pacientes con tumores
recurrentes de ovario [Cancer 68:269, 1991].
Seguimiento
Como para el estadio I.
Tratamiento de rescate
Es seleccionado principalmente de acuerdo con el tiempo de recidiva post-

quimioterapia inicial.
Altretamina (oral) - 260 mg/m2 D1 a D14 cada 4 semanas (n=50, RC: 6%,
RG: 14%) [Gynecol Oncol 47:282, 1992]. Docetaxel - 100 mg/m2 D1 cada 3
semanas (n=50, RG: 28%) [Eur J Cancer 33:2167, 1997].
Doxorrubicina liposomal - 30 a 40 mg/m2 D1 cada 3 a 4 semanas (n=35, RC:

3%, RG: 25%) [J Clin Oncol 15:987, 1997]. En nuestro servicio preconizamos
la administración cada 4 semanas.

Etopósido (oral) - 50 mg/m2/día (o 30 mg/día, en caso que la radioterapia

previa esté comprometiendo más del 25% de la médula ósea o múltiples
esquemas previos de quimioterapia) D1 a D21 cada 4 semanas (n=41, RC: 7%,
RG: 27%) [J Clin Oncol 16:405, 1998].
Gemcitabina - 800 mg/m2 D1, D8, D15 cada 4 semanas (n=35, RC: 0%, RG:
20%) [J Natl Cancer Inst 86:1530, 1994].
Oxaliplatino - 100 mg/m2 cada 3 semanas (n=18, RC: 0%, RG:17%) [Ann
Oncol 7:1065, 1996].
Paclitaxel - 170 mg/m2 D1 cada 3 semanas (n=27, RC: 18%, RG: 33%) [J Clin
Oncol 12:1748, 1994].
Paclitaxel (semanal) - 80 mg/m2 semanal (n=45, RG: 29%) [Semin Oncol 24:
S15, 1997].
Topotecán - 1,5 mg/m2 D1 a D4 cada 3 semanas (n=60, RC: 2%, RG: 13%) [J
Clin Oncol 15:2183, 1997].
Vinorelbina - 25 mg/m2 D1, D8, D15 cada 4 semanas (n=33, RC: 3%, RG:
15%) [J Clin Oncol 14:2546, 1996].
Platino refractario o resistente (intervalo del último tratamiento basado en

platino < 6 meses)
Recomendación. Los agentes quimioterapéuticos incluyen doxorrubicina

liposomal, topotecán, paclitaxel o docetaxel semanal, gemcitabina,
oxaliplatino, etopósido VO, vinorelbina, ifosfamida y altretamina. Deberá
considerarse también tamoxifeno, 40 mg/día en pacientes oligosintomáticos. La
selección de la droga debe ser individualizada, teniendo en consideración la
reserva medular, la alopecia y el tránsito intestinal.
Nota. En estas pacientes, las tasas de respuesta con cisplatino o carboplatino

son muy bajas. Por lo tanto, otros agentes quimioterapéuticos están indicados,
como se ha descrito anteriormente. La dosis de doxorrubicina liposomal
recomendada por el estudio del estadio II es asociada a la alta incidencia del
síndrome mano-pie. Como no está establecida una relación de dosis-respuesta
de doxorrubicina liposomal, en general, son recomendadas dosis más bajas,
esto es, de 35 a 40 mg/m2 cada cuatro semanas. Medidas profilácticas primarias
para reducir la incidencia del síndrome mano-pie incluyen uso de calzados
confortables, evitar el contacto con agua caliente, uso tópico de hidratantes en
las manos y en los pies. Al presentarse señales del síndrome en el día del ciclo
siguiente, se recomienda la suspensión de doxorrubicina liposomal hasta la
resolución completa del cuadro clínico, aumentándose los intervalos entre los

ciclos. Otras medidas que pueden ser utilizadas, aunque su beneficio sea
cuestionable, incluyen corticoide tópico 2x/día y piridoxina, 50-150 mg VO/
día. El uso de dexametasona oral se mostró eficaz en la reducción y en la
atenuación de la recidiva del síndrome mano-pie. Dexametasona fue
administrada en una dosis de 8 mg 2x/día en los días 1 a 5, seguida de 4 mg 2x/
día en el día 6, e 4 mg en el día 7 [Proc. ASCO 20:221a, 2001, abstr 883]. La
doxorrubicina liposomal es asociada a reacciones alérgicas graves en 7% de
las pacientes, por lo tanto, se recomienda una medicación previa con
dexametasona, 20 mg EV, cimetidina, 300 mg IV y difenhidramina, 50 mg.
IV. Estudios de la estadio II sugieren que etopósido administrado por vía oral es
más eficaz que por vía venosa. La dosis de topotecán recomendada por el
estudio de estadio II es asociada a alta incidencia de leucopenia, anemia y
plaquetopenia. Como no ha sido establecida una relación de dosis-respuesta, se
recomienda 1,25 mg/m2 IV en los D1 a D5 o 1,5 mg/m2 IV en los D1 a D4,
cada 3 semanas. Etopósido y altretamina, administradas por vía oral, son
contraindicadas en pacientes que tienen comprometimiento significativo del
tracto gastrointestinal, debido a la absorción errática de estos agentes. En el
caso que la paciente presente enfermedad sensible a taxanos, con significativa
neuropatía decurrente de tratamientos previos, se debe considerar docetaxel en
vez de paclitaxel [J Clin Oncol 19:1901, 2001]. En una serie reciente con 22
pacientes platino-resistentes tratadas con la combinación de cisplatino 30 mg/
m2 IV y gemcitabina 600 mg/m2 IV D1 y 8 cada 3 semanas, 64% obtuvieron
una respuesta objetiva [Invest New Drugs 22:475, 2004]. El tamoxifeno, 20 mg
VO 2x/día esta asociado a tasas de respuesta del 13% en pacientes con tumores
epiteliales de ovario resistentes al platino, y la toxicidad es mínima [Gynecol
Oncol 62:4, 1996]. Debido a las modestas tasas de respuesta, puede ser una
alternativa para pacientes con síntomas leves o para aquellas en que la
quimioterapia esté contraindicada. Una opción para pacientes con recidiva
bioquímica, además de observación, es el tratamiento hormonal, el cual está
asociado a baja toxicidad. A pesar que esta estrategia no ha sido evaluada
prospectivamente y comparada con la observación hasta el aparecimiento de la
enfermedad clínica, en cuanto a la mejora en supervivencia, ella puede ser
adoptada en casos individualizados, en particular al haber fuerte expresión de
receptores de estrógeno y progesterona. Un estudio reciente del estadio II,
utilizando letrozol, 2,5 mg VO, demostró respuesta bioquímica o enfermedad
estable en el 35% de las pacientes. [Clin Cáncer Res 8:2233, 2002].
Sensibilidad al platino (intervalo del último tratamiento basado en platino

> 6 meses)
Recomendación. Considerar citorreducción de rescate en pacientes

seleccionados con tumores platino-sensibles seguido de quimioterapia descrita a
continuación. Los mejores candidatos para la citorreducción de rescate son los
pacientes con excelente índice de desempeño, con resección completa sin
enfermedad residual en la primera cirugía (en caso de que este dato no esté

disponible, estadio patológica inicial I o II), ausencia de ascitis (o de pequeño

volumen) y ausencia de carcinomatosis peritoneal por los exámenes de
imágenes. Preconizamos como tratamiento quimioterápico de rescate la
combinación de carboplatino, AUC 5 IV en 30 minutos con paclitaxel, 175
mg/m2 IV en 3 horas (o docetaxel, 75 mg/m2 si el paciente tuviera neuropatía)
o carboplatino, AUC 4 IV en 30 minutos, en el D1 con gemcitabina, 1.000 mg/
m2 IV en 30 minutos los días 1 y 8, en caso de neurotoxicidad o si la alopecia
fuera inaceptable. Ambos esquemas son administrados cada 3 semanas, por un
máximo de 6 ciclos. Reservar otros agentes quimioterapéuticos (arriba
mencionados) en caso de existir progresión a las combinaciones basada en
carboplatino o recidiva en menos de 6 meses.
Nota. En series retrospectivas, la citorreducción en pacientes con enfermedad

recurrente ha presentado ventajas en la supervivencia. Esta estrategia debe ser
considerada en pacientes con intervalo de más de un año entre la primera y la
segunda cirugía de citorreducción [Obstet Gynecol 61:189, 1983]. La
citorreducción primaria óptima es un factor pronóstico importante para
determinar la posibilidad de citorreducción secundaria óptima [J Clin Oncol
11:434, 1993]. Un estudio retrospectivo incluyendo 268 pacientes evalúo el
papel de la citorreducción de rescate (sin intención paliativa, como por ejemplo
para la obstrucción intestinal) en pacientes con tumores epiteliales recurrentes.
A pesar que el intervalo entre el último tratamiento de primera línea con platino
no haya influenciado la evolución de las pacientes sometidas a citorreducción
de rescate, aproximadamente el 87% de las pacientes fueron clasificadas como
platino-sensibles (recidiva > 6 meses). Las tasas de supervivencia mediana en
las pacientes con resección macroscópica completa, en las pacientes con
enfermedad residual entre 1 a 10 mm, y mayor a los 10 mm, fueron de 45,2,
19,6, y 19,7 meses, respectivamente (p<0,0001). De acuerdo con el análisis
multivariado, los factores predictores de resección macroscópica completa
fueron el índice de desempeño (ECOG 0 versus > 0, p<0,001), el estado de
resección en la primera cirugía (completa macroscópica versus enfermedad
residual, p=0,009) o en caso que este dato no esté disponible o en Estadio inicial
(I/II versus III/IV, p=0,03), detección de ascitis (< 500 mL versus ≥ 500 mL,
p=0,003), y detección de carcinomatosis peritoneal por los exámenes de
imágenes (p=0,005). En pacientes con las cuatro variables favorables, la tasa de
resección macroscópica completa fue del 81%. En las pacientes que presentan
solamente algunos de los criterios favorables, se puede proceder con
laparoscopia de estadiamiento para evaluar la posibilidad o no de
citorreducción, con la intención de resección completa macroscópica. Los
factores asociados con una superior supervivencia global, posteriores a la
realización de citorreducción de rescate fueron resección completa
macroscópica (p<0,001), ascitis < 500mL (p=0,004), y quimioterapia post-
operatoria basada en platino (p=0,01) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):456, abstr
5004]. Dos estudios aleatorizados compararon, en pacientes con enfermedad

platino-sensible, definida como recidiva después de 6 meses del final del

tratamiento, monoterapía con agente platinado versus combinación de agente
platinado y paclitaxel [Proc ASCO 22:446, 2003, abstr 1794] el gemcitabina
[Proc ASCO 23:449, 2004, abstr 5005]. Ambos estudios demostraron un
aumento de la respuesta global y un aumento en el tiempo libre de progresión.
El estudio con paclitaxel mostró también aumento de supervivencia global en 2
años con una ganancia absoluta del 7%. Una crítica dirigida a estos estudios se
refiere a la falta de información del número de pacientes que recibieron un
taxano o gemcitabina, como terapia de rescate en los brazos designados a
monoterapia. Para pacientes con enfermedad de perfil más indolente,
comorbilidades importantes u oligosintomáticas, carboplatino, como agente
único, permanece como una opción bastante razonable, en virtud de la menor
toxicidad, comparada a la combinación, y de la posibilidad de utilizar otros
agentes, como parte de monoterapia, como tratamientos subsecuentes. Mientras
más distante del tratamiento inicial - esto es, mientras mayor el intervalo libre
de cisplatino - mayor será la tasa de respuesta. Por ejemplo, en el estudio
clásico de Markman et al hubo respuesta del 27% entre las 26 pacientes con
intervalo libre entre 5 y 12 meses, 33% entre las 23 pacientes con intervalo libre
entre 13 y 24 meses y 59% entre las 33 pacientes con intervalo libre mayor que
24 meses [J Clin Oncol 9:389, 1991]. El oxaliplatino tiene también actividad en
pacientes sensibles al platino. En un estudio de fase II se reportaron seis
respuestas en 13 pacientes [Ann Oncol 7:1065, 1996]; en otro, cinco en 13 [J
Clin Oncol 18:1193, 2000]. Constituye, por lo tanto, una opción sólida.
Paclitaxel, administrado semanalmente, puede ser una alternativa para
pacientes que progresaron con paclitaxel o docetaxel, debido a la posibilidad
de existencia de diferentes mecanismos de acción (antiangiogenesis) [Semin
Oncol 24:15, 1997]. Paclitaxel semanal está asociado a la mayor incidencia de
neuropatía periférica y onicolisis.
Consejo. Hipersensibilidad al carboplatino es relativamente común en

pacientes retratadas con carboplatino (esto es, en pacientes que recibieron mas
de 6 ciclos de terapia). En la mayor serie de la literatura, entre 57 pacientes
retratadas, 23 tuvieron reacción de hipersensibilidad al carboplatino (40%), la
mayoría de grado moderado a severo [Cáncer 104:640, 2005]. Los autores
consiguieron retratar con éxito 20 pacientes (87%) con un esquema de
desensibilización, administrado en 6 horas de duración. En primero lugar, se
debe preparar la solución final de carboplatino que quedará diluida en 500 ml
de SG% (por ejemplo, dosis de carboplatino de 500 mg en 500 ml de SG5%).
De esta solución final retire 1 milésimo (en el caso del ejemplo - 0,5 mg que
corresponden a 0,5 ml), diluya en 150 ml de SG5% e infunda en 90 minutos. Si
no hay reacción, retire 1 centésimo de la solución final (en el caso del ejemplo -
5 mg que corresponde a 5 ml), diluya en 150 ml de SG5% e infunda en 90
minutos. Si no hay reacción, retire un décimo (en el caso del ejemplo - 50 mg
que corresponde a 50 ml), diluya en 150 ml de SG5% e infunda en 90 minutos.

Si no hay reacción, infunda la solución original restante en 90 minutos. Este

proceso de administración de 6 horas debe ser realizado en todos los ciclos de
carboplatino. Recomendamos también premedicar con dexametasona, 20 mg
IV, difenhidramina, 50 mg y cimetidina, 300 mg para disminuir el riesgo de
reacción de hipersensibilidad.
Radioterapia
Indicada como terapia paliativa en pacientes con recidivas aisladas,

particularmente en aquellas que comprometen la vagina y recto [Gynecol Oncol
69:36, 1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO » Sistema de Estadificación

(AJCC, 2002)

Definiciones
a distancia.
Cavidad oral

Orofaringe

Laringe (glótica)

Hipofaringe
la carótida.
Agrupamiento


Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO » Tratamiento
Tratamiento
Estadios I y II
Cómo estadificar

seleccionados).
Cirugía

Radioterapia




Cómo estadificar


23:1056, 2001].









voluminosos


Neck Surg 6:720, 1984].




350:1937, 2004].





Cómo estadificar

III y IV.
Tratamiento


Cómo estadificar

enzimas hepáticas.
Tratamiento





1994].


(n=41, RG 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994].

12:231, 1994].



5508].



1998].


Tumores recurrentes




Amifostina




Pilocarpina


Libanés.






409].




86:1367, 2002].




Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CARCINOMA DE NASOFARINGE
CARCINOMA DE NASOFARINGE
Definición
T1: tumor confinado a la nasofaringe; T2a: invasión de la orofaringe y/o

cavidad nasal sin extensión parafaríngea (infiltración posterolateral más allá de
la fascia faringobasilar); T2b: extensión parafaríngea (infiltración posterolateral
más allá de la fascia faringobasilar); T3: invasión de estructuras óseas y/o senos
paranasales; T4: invasión del cráneo y/o pares craneanos, fosa infratemporal,
hipofaringe, órbita o espacio masticator. N1: ganglio(s) linfático(s) unilateral
(es) o en la línea media ≤ 6 cm, por encima de la fosa supraclavicular; N2:
ganglios linfáticos bilaterales ≤ 6 cm, por encima de la fosa supraclavicular;
N3: ganglio(s) linfático(s) > 6 cm (N3a) o extensión para la fosa supraclavicular
(N3b). M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento
I- T1N0M0; IIA- T2aN0M0; IIB- T1-2N1M0 o T2bN0M0; III- T1-2N2M0 o

T3N0-2M0; IVA- T4N0-2M0; IVB- qqTN3M0; IVC- qqTqqNM1.
Nota. Los tumores de nasofaringe pueden ser clasificados histológicamente de

acuerdo con la propuesta de la Organización Mundial de la Salud: tipo 1:
carcinoma espinocelular bien o moderadamente diferenciado; tipo 2: tumores
no queratinizantes, incluyendo el carcinoma transicional y el linfoepitelioma;
tipo 3: carcinomas indiferenciados, incluyendo el linfoepitelioma y las variantes
anaplásicas, de células claras y fusiforme.
Cómo estadificar
Recomendación. Evaluación con TC o RM cervical, rayos X del tórax,

hemograma y función hepática y renal y nasofibrolaringoscopia. En pacientes
con alto riesgo de recurrencia (como, por ejemplo, T3, T4 y/o N2 y N3),
favorecemos la estadificación con TC del tórax y abdomen y la gammagrafía
ósea.
Nota. Además de los exámenes invasivos y de imágenes para evaluar la

extensión de la enfermedad loco-regional [J Comput Assist Tomogr 23:984,
1999], juzgamos importante realizar rayos X del tórax en virtud del riesgo de

metástasis torácicas en el momento del diagnóstico [Am J Roentgenol 160:241,

1993].
Tratamiento
Estadios I y II
Recomendación. Radioterapia con IMRT preferentemente en la dosis total de

7.000 cGy en fracciones diarias dirigidas al lugar primario. Las dosis dirigidas a
las regiones cervicales bilaterales varían de acuerdo con la presencia o ausencia
de compromiso ganglionar, esto es, ganglio linfático negativo, 5.000 cGy;
ganglio linfático positivo, 6.500 a 7.000 cGy.
Nota. Las tasas de control loco-regional en 5 años varían del 85 a 90%.

Estudios preliminares sugieren que los pacientes en estadio II con tumor
voluminoso pueden beneficiarse del tratamiento con radioquimioterapia como
es administrado para pacientes en estadios III y IV [J Clin Oncol 18:2040,
2000]. Por lo tanto, preferimos esta estrategia en pacientes relativamente
jóvenes en estadio II. La cirugía no se realiza rutinariamente, en razón de la
dificultad de obtenerse márgenes quirúrgicas, por la complejidad del acceso, por
las morbilidades estética y funcional y por las altas tasas de cura obtenidas con
radioterapia. Un estudio de fase III aleatorizado, incluyendo 56 pacientes con
enfermedad en estadio T1-2bN0-2M0, comparó radioterapia aislada 2-D en la
dosis de 66 Gy con IMRT en la misma dosis. Este estudio tuvo como objetivo
primario la evaluación de xerostomía ≥ grado 2, según los criterios del RTOG,
en 1 año. A pesar del número limitado de pacientes, se demostró que el brazo
que recibió IMRT presentó tasas menores de xerostomía grados ≥ 2 en 1 año
(39,3 versus 82,1%, p=0,001) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):500, 2005, abstr
5501].
Consejo. No realizar biopsia inicial del sitio primario antes de las 10 semanas
después del término del tratamiento, pues muchos pacientes que tienen
resultado positivo en la biopsia, eventualmente evolucionan para resultados
negativos [Cancer 85:1446, 1999].
Estadios III y IV
Recomendación. Radioquimioterapia con IMRT concomitante seguida de

quimioterapia adyuvante. Iniciar quimioterapia con cisplatino, 100 mg/m2 IV
en 2 horas, en el D1, D22 y D43 (o, alternativamente, 30 mg/m2 IV en 1 hora,
semanalmente), combinada con radioterapia en la dosis de 7.000 cGy en
fracciones diarias de 180 a 200 cGy. Dos a 3 semanas después del término de la
radioterapia (o cuando terminen los efectos colaterales), iniciar quimioterapia
adyuvante con cisplatino, 80 mg/m2 IV en 2 horas en el D1, y 5-FU, 1.000 mg/
m2/día IV en infusión continua, del D1 al D4, repetida cada 4 semanas, por un
total de 3 ciclos.
Nota. La importancia de la combinación de quimioterapia con radioterapia

seguida de quimioterapia adyuvante fue originalmente informado por Al-Sarraf

et al. [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. En este estudio de fase III (Intergroup
0099), un total de 193 pacientes fueron aleatorizados para cisplatino, 100 mg/
m2 IV en el D1, D22 y D43 durante la radioterapia, seguida de quimioterapia
adyuvante con cisplatino, 80 mg/m2 IV en el D1 y 5-FU, 1.000 mg/m2 IV IC
del D1 al D4, cada 4 semanas, por 3 ciclos versus radioterapia aislada; el
estudio mostró un aumento de la supervivencia libre de progresión y
supervivencia global [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. Recientemente, fue
informado un estudio aleatorizado con 284 pacientes con cáncer localmente
avanzado de nasofaringe que comparó radioterapia aislada versus radioterapia
asociado al cisplatino 20 mg/m2/día mezclada a 5-FU, 400 mg/m2/día, ambos
en infusión continua, por 4 días en las semanas 1 y 5 de la radioterapia. El brazo
de la terapia combinada presentó beneficio en la sobrevida global en 5 años,
comparado al brazo tratado con radioterapia aislada (72 versus 54%, p=0,002)
[J Clin Oncol 21:631, 2003]. Estos resultados en términos de supervivencia
libre de enfermedad y global fueron confirmados por un estudio aleatorizado
con diseño semejante, pero con población oriental, cuyo tipo histológico III
(también llamado linfoepitelioma) presenta un masivo predominio en las áreas
endémicas, en contrapartida con el tipo I, que es muy poco frecuente en esta
población de pacientes [J Clin Oncol 23:6730, 2005]. En algunas situaciones,
como en aquellos pacientes con altos niveles de DNA del virus de Epstein-Barr
evaluados por PCR, la quimioterapia adyuvante después de quimiorradioterapia
puede ser considerada [J Natl Cancer Inst 94:1614, 2002]. Un estudio
randomizado prospectivo en pacientes con cáncer de nasofaringe demostró que
títulos de EBV superiores a 500 copias, después de tratamiento
radioterapéutico, medidos por la técnica de PCR en plasma de los pacientes,
está asociado a pronóstico bastante desfavorable en términos de recidiva y
supervivencia global [J Natl Cancer Inst 94:1614, 2002].
Enfermedad recurrente a distancia
Recomendación. Quimioterapia paliativa basada en cisplatino. No existe

consenso en cuanto a la combinación más eficaz. Sugerimos uno de los dos
esquemas: BEC - cisplatino, 100 mg/m2 IV en 120 minutos en el D1,
epirrubicina, 80 mg/m2/día IV en el D1, y bleomicina, 15 mg IV en bolus en
el D1 y 16 mg/m2 IV en infusión continua do D1 al D5, repetido cada 4
semanas (últimos 3 ciclos sin bleomicina); PBF - cisplatino, 100 mg/m2 IV en
120 minutos en el D1, 5-FU, 650 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al
D5, y bleomicina, 15 mg IV en bolus no D1 e 16 mg/m2 IV en infusión
continua del D1 al D5, repetido cada 4 semanas.
Nota. Ambas tasas, de respuesta parcial y completa, para BEC son de 25% [J
Clin Oncol 18:1324, 2000]; PBF está asociado a tasas de respuestas parciales
del 59% y completa del 20% [J Clin Oncol 9:1675, 1991]. Remisiones
prolongadas son descritas con poliquimioterapia conteniendo cisplatino. BEC y

PBF son asociados a tasas de remisión duradera del 16 y 10%, respectivamente

[J Clin Oncol 18:1324, 2000]. Esquemas alternativos, en el caso que no exista
tolerancia al cisplatino, incluyen carboplatino AUC 6 IV en el D1, paclitaxel,
135 mg/m2 IV en 3 horas, administrado cada 3 semanas (RG 59%, RC 11%)
[Eur J Cancer 34:2027, 1998]; carboplatino, 300 mg/m2 en el D1, y 5-FU,
1.000 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al D3, administrado cada 3
semanas (RG 38%, RC 17%) [Cancer Chenother Pharmacol 38:466, 1996]; y
vinorelbina, 20-30 mg/m2 IV en infusión de 10 minutos semanalmente (RG
18%, RC 0%) [Proc ASCO 19:427a, 2000, abstr 1689].
Tumores recurrentes loco-regionales
Recomendación. Reirradiación con intensión curativa en casos seleccionados

de recurrencia loco-regional.
Nota. En casos seleccionados de recurrencia loco-regional, el tratamiento con

reirradiaciópon externa + braquiterapia está asociado a tasas de control loco-
regional y supervivencia a 5 años del 23 y 16%, respectivamente. El pronóstico
está directamente relacionado a la extensión de la recurrencia local. Las tasas de
control loco-regional en 5 años son del 35, 28 y 11%, en estadios T1, T2 y T3,
respectivamente (p<0,001). La reirradiación, principalmente si está combinada
con radioterapia externa más braquiterapia, está asociada a tasas de
complicación tardía del orden del 26% (trismo, ototoxicidad, neuropatía de
pares craneanos) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:43, 1997]. Debido a las tasas
no satisfactorias de control loco-regional y de supervivencia, se sugiere
considerar, principalmente en las recurrencias localmente avanzadas, la
integración de la quimioterapia administrada concomitantemente a la
radioterapia, con o sin quimioterapia neo-adyuvante. A pesar de no existir
estudios aleatorizados comparando radioterapia aislada versus radioterapia y
quimioterapia en la recurrencia local, estudios de tratamiento de primera línea
en pacientes con tumores avanzados privilegian, en términos de supervivencia,
el uso de quimioterapia concomitante a la radioterapia en relación a la
radioterapia aislada [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. En el caso que no sea posible
reirradiar, se recomienda quimioterapia exclusiva (ver esquenas anteriores).
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CARCINOMA DE NASOFARINGE » Sistema de Estadificación

(AJCC, 2002)

Definición

Agrupamiento


Cómo estadificar

ósea.


1993].
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » CARCINOMA DE NASOFARINGE » Tratamiento
Tratamiento
Estadios I y II


5501].
Estadios III y IV



total de 3 ciclos.






Libanés.

16. Ovario. Tumores de células germinales
16. Ovario. Tumores de células germinales


Estadio I: Tumor limitado a los ovarios; IA: tumor limitado a un ovario con
ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico, ausencia
de tumor en la superficie externa del ovario y cápsula ovárica intacta; IB: tumor
limitado a los dos ovarios, con ausencia de células malignas en el lavado
peritoneal o en el líquido ascítico, ausencia de tumor en la superficie externa del
ovario y cápsula ovárica intacta; IC: estadio IA o IB con tumor en la superficie
externa del ovario o ruptura de la cápsula ovárica o presencia de células
malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico. Estadio II: Tumor que
invade uno o los dos ovarios con invasión hacia la cavidad pélvica; IIA:
invasión de las trompas uterinas o útero con ausencia de células malignas en el
lavado peritoneal o en el líquido ascítico; IIB: invasión a otros órganos pélvicos
con ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o en el líquido ascítico;
IIC: estadio IIA o IIB con presencia de células malignas en el lavado peritoneal
o en el líquido ascítico. Estadio III: tumor que invade uno o los dos ovarios con
compromiso peritoneal extrapélvico o compromiso del ganglio linfático
retroperitoneal o ganglio linfático inguinal; IIIA: invasión microscópica del
peritoneo de la cavidad abdominal, ausencia de tumor en los ganglios linfáticos;
IIIB: implantes en el peritoneo de la cavidad abdominal < 2 cm., ausencia de
tumor en los ganglios linfáticos; IIIC: implantes en el peritoneo de la cavidad
abdominal > 2 cm, o compromiso de ganglio linfático retroperitoneal o
inguinal. Estadio IV: invasión a distancia, invasión del parénquima hepático,
invasión de la pleura, solamente si es positivo para células malignas.
Cómo estadificar
Recomendación. La determinación del estadio del tumor de ovario debe ser
patológica, ésto significa, por laparotomía, pues ésta permite una estadificación
precisa y tratamiento citorreductor, en el caso de ser necesarios. Antes de la
cirugía, realizar rayos X del tórax y tomografías del abdomen y la pelvis. En el
caso de existir sospecha diagnóstica, deben ser solicitados algunos marcadores
tumorales, incluyendo alfafetoproteína (AFP), gonadotropina coriónica humana

(beta-HCG) y lactato dehidrogenasa (LDH). La laparotomía consiste en la

salpingooforectomía unilateral y en la citorreducción con el objeto de preservar
la fertilidad. En el caso que esto último no sea necesario, se recomienda
salpingooforectomía bilateral e histerectomía abdominal total. También se
recomiendan la linfadenectomía unilateral pélvica y retroperitoneal; la biopsia
del peritoneo pélvico unilateral a la lesión en las áreas de los ligamentos
infundíbulo pélvico y redondo, fondo de saco de Douglas y adyacente a la
vejiga; omentectomía infracólica y lavados peritoneales para citología.
Nota.. Un estudio retrospectivo, que incluyó 169 pacientes con tumores

germinales de ovario, mostró tasas de cura del 98%, obtenidas con la cirugía de
preservación de fertilidad y citorreducción, con o sin quimioterapia [J Clin
Oncol 19:1015, 2001]. La cirugía conservadora, inclusive seguida de
quimioterapia adyuvante, está asociada a tasas de fertilidad superiores al 70%
[Obst Gynecol 101:251, 2003]. La citorreducción óptima es definida, como en
los tumores epiteliales del ovario, cuando todos los tumores residuales son < 1
cm; la citorreducción subóptima es definida, cuando existe cualquier tumor
residual > 1 cm. La citorreducción parece tener implicación directa en la tasa de
supervivencia libre de recurrencia, sin embargo el beneficio parece ser menor
de lo observado en los tumores epiteliales de ovario, pues los tumores
germinales son altamente sensibles a la quimioterapia. Algunos estudios
retrospectivos reportaron tasas de supervivencia libre de enfermedad del 59 al
65% y del 34 al 42% en pacientes sometidos a citorreducción óptima y
subóptima, respectivamente [Obstetr Gynecol 86:367, 1995; Ann Intern Med
111:22, 1989]. La citorreducción agresiva parece ser particularmente
beneficiosa en pacientes con teratomas inmaduros, debido al riesgo de
desarrollar teratoma maduro, independientemente del tratamiento
quimioterapéutico [Obstetr Gynecol 84:598, 1994]. El teratoma quístico maduro
del ovario contralateral puede ocurrir en el 5 al 10% de los casos y, en ésta
situación, se recomienda la cirugía conservadora por medio de la quistectomía
del ovario [Semin Oncol 25:235, 1998]. La histología del tumor germinal,
además de la calidad de la resección, representa un factor pronóstico
importante. Un estudio retrospectivo, que incluyó 93 pacientes, demostró que
pacientes con disgerminoma o teratoma inmaduro presentan tasas de
supervivencia global más favorables que los pacientes con otros tumores
germinales (seno endodérmico, mixtos, coriocarcinoma o carcinoma
embrionario) (p<0,0001) [Gynecol Oncol 96:784, 2005].
ESTADIOS PATOLÓGICOS I A IV
Tratamiento adyuvante sistémico
Recomendación. Administrar quimioterapia adyuvante en pacientes con
disgerminoma en el estadio IB-IV, teratoma inmaduro en el estadio IAG2-IV y
tumor de seno endodérmico, carcinoma embrionario y coriocarcinoma en los
estadios I a IV. Recomendamos bleomicina, 30 U IV en bolus en los D1, D8 y

D15, cisplatino, 20 mg/m2 IV en 30 minutos en los D1 a D5, y etopósido, 100

mg/m2 IV en los D1 a D5 (BEP), repitiendo cada 3 semanas, en un total de 3
ciclos en la citorreducción óptima o 4 ciclos en la citorreducción subóptima.
Nota.. Las únicas situaciones en que el tratamiento adyuvante no parece ser

necesario debido a las bajas tasas de recurrencia incluyen: disgerminomas
estadio IA (tasa de recurrencia del 15 al 25%) y teratoma inmaduro estadio
IAG1 (tasa de recurrencia < 10%) [Semin Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol
9:1950, 1991]. La cantidad de ciclos recomendados, de acuerdo con la
extensión de la citorreducción, es arbitraria y se basa en la experiencia del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y del MD Anderson Cancer Center [J
Clin Oncol 17:2670, 1999]. La tasa de preservación de fertilidad supera el 90%
en pacientes que se someten a salpingooforectomía unilateral y a
citorreducción, seguida de quimioterapia postoperatoria basada en cisplatino [J
Clin Oncol 17:2670, 1999]. El uso de quimioterapia no parece estar asociado a
una mayor incidencia de abortos o malformaciones fetales [J Clin Oncol
19:1015, 2001]. El uso de marcadores tumorales es útil en el diagnóstico, en el
monitoreo de la respuesta a la quimioterapia y en el seguimiento de las
pacientes en remisión. A continuación, mencionamos los marcadores tumorales
que pueden estar alterados, de acuerdo con los diferentes tipos histológicos de
los tumores de células germinales - disgerminoma, LDH y eventualmente HCG
(AFP deberá ser normal); teratoma inmaduro, ninguno; tumor de seno
endodérmico, AFP; carcinoma embrionario, AFP y beta-HCG; coriocarcinoma,
beta-HCG.
Laparatomía second-look
Recomendación. No se recomienda de forma rutinaria en pacientes sin
evidencia de enfermedad clínica, radiográfica o por laboratorio, y en aquellas en
las cuales el tumor primario no presente un componente de teratoma [Semin
Oncol 25:407, 1998]. La cirugía de second-look está indicada en pacientes con
tumores germinales que presenten componente de teratoma y que se sometieron
a citorreducción subóptima.
Nota. La cirugía parece beneficiar aproximadamente a un tercio de las pacientes

que se sometieron a la citorreducción subóptima seguida de quimioterapia, y
cuyo tumor presentaba el componente de teratoma. En estas pacientes hubo la
posibilidad de resección del teratoma inmaduro o del maduro residual [Gynecol
Oncol 52:287, 1994].
Seguimiento
Recomendación. Realizar examen físico y marcadores tumorales (AFP, beta-
HCG, y LDH) cada cuatro o seis semanas y rayos X de tórax cada tres meses
durante el primer año. El examen físico y los marcadores tumorales son
recomendados cada dos o tres meses en el segundo año, cada tres o cuatro
meses en el tercer año, cada seis meses en el cuarto y quinto año, y anualmente

en los años siguientes.
Consejo. En el caso que la paciente presente niveles normales de marcadores

tumorales pretratamiento, se recomienda el seguimiento a través de tomografías
del abdomen y la pelvis. No existen consensos. Estas recomendaciones son
basadas en la experiencia del MSKCC.
Enfermedad persistente o recurrente

El tratamiento es sistémico con la quimioterapia de rescate. Basado en los datos
de pacientes con tumores germinales de testículo, el esquema quimioterapéutico
a ser recomendado dependerá directamente del grado previo de respuesta al
cisplatino.
Platino-sensible
Recurrencia 8 semanas después del final de la quimioterapia basada en

cisplatino.
Recomendación: TIP: paclitaxel, 250 mg/m2 IV en 24 horas en el D1,
ifosfamida, 1,2 g/m2 IV en 4 horas en el D2 al D6 con mesna, 400 mg/m2
antes de la infusión de ifosfamida y cada 4 horas (total 3 dosis diarias) en los
D2 a D6, y cisplatino, 20 mg/m2 IV en 30 minutos en los D2 a D6 cada 3
semanas, en un total de 4 ciclos. G-CSF en la dosis de 5 mcg/kg es
administrado en los D7 a D18, o VIP: vinblastina, 0,1 mg/kg IV en los D1 y
D2, ifosfamida, 1,2 g/m2 IV en 4 horas en los D1 a D5 con mesna, 400 mg/m2
antes de la infusión de ifosfamida y 4 y 8 horas después de la ifosfamida en los
D1 a D5, y cisplatino 20 mg/m2 IV en 30 minutos en los D1 a D5 cada 3
semanas, en un total de 4 ciclos. G-CSF en la dosis de 5 mcg/kg es
administrado en los D6 a D15.
Nota. Los esquemas escogidos son basados en la literatura referida al tumor de

testículo. TIP está asociado a tasas de respuesta completa del 77% en pacientes
con tumores germinales de testículo, previamente tratados con esquemas
basados en cisplatino. La supervivencia en dos años de 30 pacientes tratados
con TIP fue del 85% [J Clin Oncol 18:2413, 2000]. VIP está asociado a tasas
de respuesta completa del 36% en pacientes con tumor germinal de testículo
previamente tratados con esquemas basados en cisplatino. El 23% de los
pacientes no presentó evidencia de recurrencia en un seguimiento promedio de
52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997].
Platino-resistente
Recurrencia en menos de 8 semanas después de terminar la quimioterapia

basada en cisplatino.
Recomendación: Quimioterapia en altas dosis con rescate de células madre
hematopoyéticas periféricas.
Nota.. No existen consensos para determinar el esquema más eficaz. El manejo

está también basado en el tumor germinal de testículo. Esquemas que incluyen

paclitaxel e ifosfamida, seguidos de dosis altas de carboplatino y etopósido,
con rescate de células madre hematopoyéticas periféricas, en un total de 3
ciclos, sugieren eficiencia, con tasas de respuesta completa del 57% y remisión
duradera en el 41% de los pacientes con un seguimiento promedio de 30 meses
[J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Se puede considerar cirugía de rescate para
pacientes con enfermedad platino-resistente representada por el teratoma
inmaduro. Esta conducta, adoptada en casos seleccionados, puede ofrecer
posibilidades de cura de acuerdo con reportes de casos y series pequeñas
[Gynecol Oncol 96:883, 2005; Gynecol Oncol 55:217, 1994].
Cirugía de rescate
El valor no está establecido debido a la baja incidencia de estos tumores y a la

alta posibilidad de cura con la citorreducción seguida de quimioterapia basada
en cisplatino. Series retrospectivas, en un pequeño número de pacientes,
sugieren que la citorreducción óptima en pacientes con teratoma inmaduro
puede ser beneficiosa en relación a la supervivencia [Gynecol Oncol 55:217,
1994].
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » GLÁNDULAS SALIVARES
GLÁNDULAS SALIVARES
Definición
T1: < 2 cm, sin extensión extraparenquimatosa; T2: > 2 cm y < 4 cm, sin
extensión extraparenquimatosa; T3: > 4cm y/o invasión extraparenquimatosa;
T4a: invasión de piel, mandíbula, conducto auditivo y/o nervio facial; T4b:
invasión de base de cráneo y/o láminas pterigoideas y/o compromiso de
carótida. N1: ganglio linfático ipsilateral < 3 cm; N2: ganglio linfático
ipsilateral > 3 cm y < 6 cm (N2a) o múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales <
6 cm (N2b), o ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales < 6 cm (N2c); N3:
gânglio(s) linfático(s) > 6 cm. M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento
I- T1N0M0; II- T2N0M0; III- T3N0M0 o T1-3N1M0; IVA- T4aN0-1M0 o T1-

4aN2M0; IVB- T4bqqNM0 o qqTN3M0; IVC- qqTqqNM1.
Cómo estadificar
Recomendación. Cirugía con intensión curativa. La punción-biopsia con aguja

fina está recomendada cuando el paciente es considerado para resección del
séptimo par craniano. Estadificar con TC o RM cervical (principalmente en
tumores localmente avanzados) y rayos X del tórax (valor cuestionable).
Nota. No existe consenso. Estas recomendaciones están basadas en la

experiencia.
Tratamiento
Estadios I y II
Recomendación. Resección del tumor con márgenes libres.
Nota. La supervivencia en 10 años obtenida con cirugía en estadios I y II es del

90% y 65%, respectivamente. Las tasas de supervivencia presentan correlación
con el grado del tumor. Aparentemente no hay diferencia de acuerdo con el
lugar de origen (glándulas parótidas, glándulas submandibulares y glándulas
salivares menores) así como con el tipo histológico (carcinoma
mucoepidermoide, carcinoma adenoide cístico y adenocarcinoma) [Head Neck

Surg 8:77, 1986].
Estadios III y IV (resecables)
Recomendación. Cirugía aislada o asociada a la radioterapia postoperatoria en

los tumores precoces de alto riesgo (márgenes positivas o que afectan lóbulos
profundos) o en los tumores localmente avanzados.
Nota. Considerar radioterapia postoperatoria en los tumores precoces de alto

riesgo (márgenes positivas o que afectan lóbulos profundos) [Cancer 40:2882,
1977] o tumores localmente avanzados por el probable beneficio en términos de
control loco-regional y supervivencia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:176,
1988]. El valor diagnóstico y terapéutico de la disección de ganglios linfáticos
clínicamente negativos no está bien establecido; por lo tanto, debe ser
individualizado de acuerdo con el estadio, grado e histología del tumor. Por otro
lado, la disección ganglionar está contraindicada en los pacientes con ganglios
linfáticos clínicamente comprometidos.
Estadio IVM0 (irresecable)
Recomendación. A pesar que el esquema radioterápico ideal no está

establecido, recomendamos la radioterapia en dosis de 6.000 a 6.500 cGy,
administradas en fracciones diarias a lo largo de 6 a 7 semanas.
Nota. El valor terapéutico de integrar quimioterapia a la radioterapia es incierto,

debido a la ausencia de estudios evaluando ésta cuestión, sin embargo,
recomendamos esta estrategia, en analogía a los otros tumores de cabeza y
cuello, en pacientes con buen índice de desempeño.
Estadio IVM1
Recomendación. Quimioterapia paliativa basada en cisplatino. No existen

consensos en cuanto a la combinación más eficaz debido a la ausencia de
estudios con un número representativo de pacientes. Sugerimos o cisplatino, 60
mg/m2 IV en 1 hora en el D1, epirrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, y 5-FU,
600 mg/m2 IV en bolus en el D1, repetido cada 3 semanas, o cisplatino, 80 mg/
m2 en 120 minutos en el D1 y vinorelbina, 25 mg/m2 IV en el D1 y en el D8,
repetido cada 3 semanas. Otra opción alternativa para pacientes recurrentes es el
carboplatino, AUC 5 IV y paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, ambos en el
D1, cada 3 semanas.
Nota. La combinación de cisplatino, epirrubicina y 5-FU produce RG del

44% [Tumori 75:252, 1989], y la combinación de cisplatino y vinorelbina, RG
del 44% (RC de 19% de larga duración) [Cancer 91:541, 2001]. La
combinación de carboplatino y paclitaxel fue evaluada en 14 pacientes con
tumores recurrentes de las glándulas salivares, siendo observadas dos respuestas
parciales [Anticancer Res 20:3781, 2000].

Consejo. Pacientes con carcinoma adenoide quístico metastásico son altamente

refractarios a la quimioterapia, por eso sugerimos seguimiento solamente
cuando estos son asintomáticos, principalmente si la metástasis es
exclusivamente pulmonar. Está bien descrito que el seguimiento es una
conducta apropiada para una fracción de pacientes con carcinoma adenoide
quistico metastásico para pulmones, debido a la progresión de la enfermedad
indolente a lo largo de varios años [Am J Surg 174:495, 1997]. Recomendamos
a los pacientes sintomáticos el régimen de cisplatino y vinorelbina en virtud de
la menor toxicidad.
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » GLÁNDULAS SALIVARES » Sistema de Estadificación (AJCC,

2002)

Definición
Agrupamiento

Cómo estadificar


experiencia.
Libanés.

36. Cabeza y Cuello » GLÁNDULAS SALIVARES » Tratamiento
Tratamiento
Estadios I y II

Surg 8:77, 1986].





Estadio IVM1

D1, cada 3 semanas.


la menor toxicidad.
Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Everardo D. Saad y Drauzio Varella
Recomendación. La evaluación inicial debe incluir historia y examen físico
completos (incluyendo genitales), hemograma, bioquímica, tomografía
computarizada (TC) de tórax y de abdomen (incluir pelvis para mujeres). La
precisión y el impacto clínico del PET scan aún son inciertos, pero el examen
debe ser considerado cuando esté disponible. Otros exámenes, tales como:
endoscopias y rastreo óseo, solamente deben ser realizados de forma dirigida, a
partir de la sospecha clínica de un lugar primario identificable. Entre los
marcadores tumorales, apenas alfa-fetoproteína, beta-HCG y PSA llevarán a
cambios de conducta, pero el pedido de estos exámenes solamente está indicado
cuando la presentación clínico-patológica sugiera tumores de células
germinativas o de próstata, respectivamente.
Nota. La mayoría de los grupos que estudian sistemáticamente, pacientes con

carcinoma de sito primario desconocido, recomiendan una evaluación inicial
básica, seguida de exámenes específicos apenas en los casos seleccionados [N
Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995]. En centros de
referencia, hasta el 20% de los pacientes recibidos para evaluación de un tumor
de lugar primario desconocido reciben el diagnóstico de carcinoma de órgano
primario identificado o, alternativamente, de sarcoma, melanoma o linfoma [J
Clin Oncol 13:2094, 1995]. En la gran mayoría de los casos restantes, el lugar
primario no es identificado, y los tumores son de linaje epitelial, siendo
denominados carcinomas de lugar primario desconocido. Por definición, estos
pacientes presentan enfermedad metastásica, ya sea en ganglios linfáticos
presumidamente regionales, o en lugares que se supone estén distantes del lugar
primario [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. A pesar que el papel del PET scan aún
esté en evaluación, la literatura es más extensa en los casos de metástasis
cervicales (ver Carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos
cervicales). En pacientes con metástasis extracervicales, el PET scan puede
ayudar en la identificación del tumor primario [Br J Radiol 77:1000, 2004], a
pesar que aún sea muy incierta su contribución en la decisión terapéutica y el
pronóstico. Un estudio retrospectivo sugiere que el PET scan puede ayudar en
la identificación del lugar primario en alrededor del 43% de los pacientes e
inclusive influenciar la conducción de hasta el 69% de los casos [Ann Oncol;
12:1605, 2001]. De la misma forma, el PET-CT puede ser empleado cuando
esté disponible [Radiology 234:227, 2005]. Entre tanto, con relación a la

identificación del lugar primario, permanece dudoso el impacto en la

supervivencia de la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma sin
características especiales.
Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » PATOLOGÍA
PATOLOGÍA
Recomendación. El examen anatomopatológico es importantísimo e incluye,
además de la hematoxilina-eosina, la inmunohistoquímica (IHC). En casos
seleccionados, la citogenética y la microscopia electrónica pueden ayudar.
Nota. Desde el punto de vista histológico, cerca del 60% de los casos de
carcinoma de tumor primario desconocido son clasificados como
adenocarcinomas y el 30% como carcinomas. De este 90%, aproximadamente,
un tercio es de tumores (adenocarcinomas o carcinomas) poco diferenciados o
indiferenciados. En los casos de adenocarcinomas, o de carcinomas poco
diferenciados o indiferenciados, es importante levantar la sospecha de tumores
de mejor pronóstico, tales como: linfomas y tumores de células germinativas.
En estos casos, la IHC es obligatoria. Cerca del 5% del total de casos se
constituyen en carcinomas epidermoides, y el 3% de tumores neuroendocrinos.
En algunos casos de adenocarcinoma, la IHC puede demostrar la presencia de
receptores de estrógeno y/o de progesterona, así como de PSA en el tumor,
orientando el tratamiento. En otros, la investigación de las citoqueratinas (CKs)
7 y 20 puede ayudar en la orientación terapéutica, a pesar que esta investigación
aún no sea considerada una conducta estándar. Los tumores positivos para CK 7
y negativos para CK 20 se originan más comúnmente en el pulmón, mama,
ovario o tracto biliar [Cancer 100:1776, 2004]. Los tumores negativos para CK
7 y positivos para CK 20 son más frecuentemente originarios de colon [Cancer
100:1776, 2004]. Los tumores que expresan ambos marcadores incluyen los
tumores uroteliales, los mucinosos de ovario y el cáncer de páncreas [Cancer
100:1776, 2004]. Entre los tumores negativos para ambos marcadores, el más
común es el de próstata [Eur J Cancer 38:758, 2002].
Consejo. Si existe duda, se debe pedir revisión de la laminilla o estudios

anatomopatológicos complementarios.
Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Adenocarcinoma sin características especiales
Descripción. Los pacientes con adenocarcinoma que no presentan
características clínico-patológicas bien definidas representan los dos tercios de
los casos. Los tumores presentan, en general, buena o moderada diferenciación.
Se presume que en muchos de estos pacientes los tumores sean originarios de
los pulmones.
Recomendación. Actualmente favorecemos uno de los siguientes regímenes:

paclitaxel, 200 mg/m2 en 1 hora en el D1, carboplatino, en dosis para AUC de
6 en el D1, y etopósido oral, 50 mg alternando con 100 mg/día del D1 al D10
(los ciclos son repetidos cada 3 semanas); o paclitaxel, 200 mg/m2 en 3 horas
en el D1 y carboplatino, en dosis para AUC de 6 en el D1, cada 3 semanas (G-
CSF, 300 mcg/día, fue dado a la mayoría de los pacientes, entre el D5 y el
D12); o gemcitabina, 1.250 mg/m2 en el D1 y D8 y cisplatino, 100 mg/m2 en
el D1, cada 3 semanas.
Nota. El tratamiento de estos pacientes es paliativo. En los casos en que apenas

un lugar de metástasis es identificado, la cirugía o la radioterapia pueden ser las
modalidades de elección. En los casos en que existe enfermedad diseminada, el
tratamiento sistémico con quimioterapia debe ser considerado para los pacientes
con buena condición clínica. En nuestra opinión, ningún régimen
quimioterapéutico puede ser considerado estándar para pacientes con
adenocarcinoma de sitio primario desconocido y sin características especiales.
La comparación entre los resultados de los diversos estudios es complicada por
la heterogeneidad de los casos incluidos. Inclusive en un único estudio, diversas
tasas de respuesta fueron observadas en subgrupos distintos de pacientes. A
pesar de estas limitaciones, los regímenes de paclitaxel y carboplatino y el
régimen de gemcitabina y cisplatino tienen toxicidad aceptable y actividad
razonable en estos pacientes. Estos regímenes produjeron tasas de respuesta
entre el 39 y el 55% [J Clin Oncol 15:2385, 1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000;
J Clin Oncol 21:3479, 2003]. Otras opciones aceptables, con sus respectivas
tasas de respuesta, son docetaxel, 60 mg/m2 y cisplatino, 80 mg/m2, ambos en
el D1, cada 3 semanas (RG de 64% en 43 pacientes, de los cuales el 67% tenían
adenocarcinoma) [Proc ASCO 22:646, 2003, abstr 2597]; docetaxel, 65 mg/m2
y carboplatino, en dosis para AUC de 6, ambos en el D1, cada 3 semanas (RG

de 22% en 40 pacientes) [Ann Oncol 11:211, 2000]; gemcitabina, 1.000 mg/

m2 en el D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m2 en el D8, cada 3 semanas (RG de
40% en 35 pacientes) [Cancer 100:1257, 2004]; o gemcitabina, 1.000 mg/m2
en el D1 y D8 y carboplatino, en dosis para AUC de 5, en el D8, cada 3
semanas (resultados preliminares muestran RG del 39% en 18 pacientes) [Proc
ASCO 22:765, 2003, abstr 3074]. Diversos regímenes basados en 5-FU,
doxorrubicina y cisplatino fueron usados en el pasado, con tasas de respuesta
típicas entre el 20 y 40% [N Engl J Med 329:257, 1993; Semin Oncol 20:261,
1993; Med Clin North Am 80:153, 1996]. Apenas cinco estudios de fase III en
pacientes con carcinoma de sitio primario desconocido (predominantemente
adenocarcinomas) fueron publicados y ninguno de ellos incluyó las drogas más
nuevas. Estos estudios tuvieron poca repercusión y no determinaron
tratamientos estándar [N Engl J Med 303:87, 1980; Eur J Cancer Clin Oncol
23:1645, 1987; Am J Clin Oncol 10:82, 1987; Oncology 55:116, 1998; Eur J
Cancer 39:1121, 2003]. Estudios de fase II aleatorizados que compararon
carboplatino y etopósido versus paclitaxel, 5-FU y leucovorín [Cancer
91:592, 2001] o gemcitabina y cisplatino versus irinotecán y cisplatino [J
Clin Oncol 21:3479, 2003] tampoco revelaron regímenes con superioridad
incuestionable. Los estudios de tratamiento de segunda línea son escasos;
resultados preliminares de un estudio reciente sugiere que la combinación de
gemcitabina, 1.000 mg/m2 en el D1 y D8, y irinotecán, 100 mg/m2 en el D1 y
D8, puede ser útil en algunos casos [Proc ASCO 23:354, 2004, abstr 4167].
Recientemente, la evaluación por IHC de una muestra de 76 especímenes
patológicos reveló frecuente expresión de EGFR, con menor frecuencia para
HER-2, VEGF y c-kit [J Clin Oncol 23(suppl 16):881s, 2005, abstr 9683]. Con
la demostración del beneficio de drogas como bevacizumab, trastuzumab y
erlotinib en otros tumores sólidos, se espera que tales drogas también sean
útiles en casos seleccionados de adenocarcinoma de tumor primario
desconocido, sin embargo, aún no disponemos de informaciones sólidas a este
respecto.
Consejo. En la práctica clínica, la administración de dosis de cisplatino, cada 3

ó 4 semanas, puede llevar a toxicidad innecesaria. Sugerimos el uso de dosis
semanales, cuando el cisplatino sea administrado en combinación con la
gemcitabina. Un esquema aceptable es el de cisplatino, 35 mg/m2 y
gemcitabina, 750 a 1.000 mg/m2 (en 75 a 100 minutos), ambos en el D1 y D8,
cada 3 semanas. Favorecemos, siempre que sea posible, el empleo de la
gemcitabina con tasas de infusión de 10 mg/m2/minuto. Entre tanto, los
regímenes citados fueron realizados con infusiones de 30 minutos, motivo por
el cual recomendamos atención a los casos en que la droga es infundida más
lentamente, porque la toxicidad puede ser mayor, especialmente en las
combinaciones con drogas mielotóxicas.
Carcinomas y adenocarcinomas poco diferenciados e

indiferenciados

Descripción. En estos pacientes, es fundamental que se excluya, por intermedio

de características clínicas y anatomopatológicas, la posibilidad de tumores de
células germinativas. Es decir, pacientes jóvenes (20 a 40 años), del sexo
masculino, con enfermedad predominantemente linfoganglionar
(principalmente en el retroperitoneo y/o en el mediastino) o con elevación de
alfa-fetoproteína y/o beta-HCG deben ser tratados como demostrado en el ítem
Síndrome del tumor de células germinativas extragonadal. Estudios
citogenéticos o moleculares (p. ej., FISH) pueden, en este grupo de pacientes,
identificar aquellos con anomalías del cromosoma 12. Estas anomalías,
características de tumores de células germinativas, están asociadas a mejores
tasas de respuesta al cisplatino [J Clin Oncol 13:274, 1995]. Además de esto,
los casos de linfoma, melanoma y sarcoma deben ser diagnosticados por IHC y
tratados, siguiendo los principios usados para los tumores de localización
primaria conocida.
Recomendación. Los pacientes que no presentan características de mejor

pronóstico deben ser tratados de la misma manera que los pacientes con
adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados.
Nota. En el caso específico de los regímenes basados en paclitaxel y

carboplatino, fueron informadas tasas de respuesta semejantes en pacientes con
tumores más diferenciados o menos diferenciados [J Clin Oncol 15:2385, 1997;
J Clin Oncol 18:3101, 2000]. En un estudio en que 38 de 60 pacientes tenían
carcinomas poco diferenciados, la combinación de carboplatino, 300 mg/m2
en el D1, epirrubicina 45 mg/m2 en el D1, y etopósido, 120 mg/m2/día del D1
al D3, cada 3 semanas, llevó a la tasa de RG de 37% [Oncology 55:426, 1998].
En nuestra opinión esta es una alternativa a los regímenes que contienen
paclitaxel.
Consejo. En casos de duda en cuanto a la presencia de tumores de células

germinativas, sugerimos que los pacientes de esta categoría y con buena
condición clínica sean tratados con regímenes que contengan cisplatino (ver a
seguir).
Síndrome del tumor de células germinativas extragonadales

Descripción. Existe un subgrupo de pacientes con carcinomas de lugar primario
desconocido que se sobrepone a la denominada síndrome del tumor de células
germinativas extragonadales [Ann Intern Med 94:181, 1981]. Estos pacientes,
en general hombres con edad promedio de 40 años, enfermedad
predominantemente linfoganglionar (mediastinal y/o retroperitoneal) y niveles
séricos elevados de alfa-fetoproteína y/o beta-HCG, presentan tumores
habitualmente sensibles a regímenes que incluyen cisplatino [Ann Intern Med
104:547, 1986].
Recomendación. Pacientes con características clínicas a las del síndrome del

tumor de células germinativas extragonadales, muchas veces portadores de

carcinomas o adenocarcinomas poco diferenciados o indiferenciados, deben ser
tratados con regímenes que contengan cisplatino, como, por ejemplo, PEB
(cisplatino, etopósido y bleomicina). (Ver Capítulo 22, Tumor Germinativo de
Testículo).
Nota. En un estudio retrospectivo incluyendo 220 pacientes, 76% de los cuales

tenían carcinomas o adenocarcinomas poco diferenciados, regímenes
conteniendo cisplatino produjeron 63% de RG y 26% de RC, con supervivencia
actual a los 10 años de 16% para la muestra como un todo y del 62% para los
pacientes que tuvieron RC. En este estudio, 34 pacientes tenían características
clínicas del síndrome del tumor de células germinativas extragonadales; en
estos pacientes, las tasas de RG y RC fueron de 85% y 50%, respectivamente [J
Clin Oncol 10:912, 1992].
Consejo. Para los pacientes con marcadores elevados, la cinética de estos

marcadores ofrece datos importantes sobre la respuesta y la recidiva. El
tratamiento quirúrgico debe ser siempre considerado en lesiones residuales, las
cuales demuestran tumor viable o teratoma en hasta el 88% de los casos de
tumores no seminomatosos mediastinales [J Clin Oncol 19:682, 2001].
Carcinomas neuroendocrinos
Descripción. Esta familia de tumores tiene en común el origen embriológico y
las características inmunohistoquímicas, como positividad para marcadores,
tales como: la cromogranina, sinaptofisina y enolasa. Entre tanto, la
localización anatómica, el cuadro clínico y el aspecto de estos tumores a la
microscopia óptica pueden ser bastante diversos. Una diferenciación importante
es el reconocimiento de tumores neuroendocrinos de pequeñas células o
anaplásicos, de comportamiento en general agresivo, pero que responden a la
quimioterapia basada en cisplatino. Otros tumores neuroendocrinos, más
indolentes, presentan pronóstico más favorable [J Clin Oncol 12:1272, 1994].
En el caso de pacientes con carcinomas de lugar primario desconocido
metastásicos para el hígado, aquellos con carcinomas neuroendocrinos tienen
mejor pronóstico [J Clin Oncol 16:2105, 1998].
Recomendación. El tratamiento de pacientes con carcinomas neuroendocrinos

de lugar primario desconocido puede depender de la presentación y del cuadro
histológico (agresivo versus no agresivo). Pacientes con tumores agresivos, en
general de pequeñas células o anaplásicos, deben ser tratados con regímenes
semejantes a los usados en carcinoma de pulmón de pequeñas células, tales
como: cisplatino, 80 mg/m2 en el D1, y etopósido, 100 mg/m2/día del D1 al
D3, cada 3 semanas; carboplatino, 325 mg/m2 en el D1, y etopósido, 100 mg/
m2/día del D1 al D3, cada 3 semanas; o cisplatino, 60 mg/m2 en el D1, e
irinotecán, 60 mg/m2 en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas.
Nota. En un estudio de fase II, el régimen de paclitaxel, carboplatino y

etopósido (ver Adenocarcinoma sin características especiales) produjo RG de

46% en 28 pacientes con tumores neuroendocrinos agresivos metastásicos [Proc
ASCO 21:158a, 2002, abstr 630]. Se debe individualizar el tratamiento de
pacientes con tumores neuroendocrinos pero bien diferenciados, como los
tumores carcinoides o los tumores neuroendocrinos sin otras especificaciones
(SOE). En los casos de metástasis hepáticas aisladas, se estima que la neoplasia
presente origen, en la mayoría de los casos, en las islas pancreáticas. Estos
pacientes pueden ser tratados, de acuerdo con la edad y la extensión de la
enfermedad, con octreotida, quimioterapia regional o sistémica, cirugía o
ablación por radiofrecuencia y transplante de hígado (ver Capítulo 44, Tumores
Neuroendocrinos).
Carcinomatosis peritoneal en mujeres

Descripción. Un subgrupo de mujeres con carcinomatosis peritoneal presenta
características de cáncer de ovario, a pesar que la neoplasia primaria no sea
identificada en la laparotomía. Estas pacientes, especialmente aquellas con
tumores de características papilíferas y/o serosas, y muchas veces con elevación
de CA 125, presentan pronóstico más favorable que otras pacientes con
carcinomatosis peritoneal, y supervivencia mediana de hasta 17 meses [Cancer
66:1091, 1990].
Recomendación. Pacientes con carcinomatosis peritoneal y características

anatomopatológicas papilíferas y/o serosas deben ser tratadas con regímenes
para cáncer de ovario epitelial avanzado. Recomendamos cirugía citorreductora,
seguida de hasta 6 ciclos de quimioterapia con paclitaxel, 175 mg/m2 en 3
horas en el D1, y carboplatino, AUC de 5 en el D1, cada 3 semanas. (ver
Capítulo 15, Ovario. Epitelial).
Nota. Así como en el cáncer de ovario de lugar primario identificado, el

tratamiento quimioterapéutico de rescate está indicado para pacientes con índice
de desempeño adecuado. (ver Capítulo 15, Ovario. Epitelial).
Adenocarcinoma metastásico para ganglios linfáticos axilares en

mujeres
Descripción. Muchas pacientes con adenocarcinoma tienen un cáncer de mama
ipsilateral oculto y pronóstico semejante al de pacientes con la misma
estadificación axilar y primario identificado. En algunos casos, se consigue
identificar el lugar primario por intermedio de mamografía. Otras técnicas que
pueden ser utilizadas en el mismo sentido son la ecografía, la gammagrafía de
mama (con Sestamibi), la resonancia magnética de mama y el PET scan [Surg
Oncol 8:27, 1999]. La IHC para receptores de estrógeno y de progesterona es
obligatoria para estas pacientes y si es positiva para cualquiera de ellos,
favorece el diagnóstico de cáncer de mama oculto.
Recomendación. Disección axilar completa (niveles I y II), seguida de

quimioterapia adyuvante (ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante),

seguida de radioterapia adyuvante, seguida de hormonoterapia (ver Capítulo 1.
Mama. Tratamiento Adyuvante) en pacientes con receptor hormonal positivo.
Aún no disponemos datos relativos al uso de trastuzumab en estas pacientes,
pero recomendamos que las decisiones sean tomadas según los mismos
principios empleados en el cáncer de mama con primario conocido.
Nota. El tratamiento de estas pacientes sigue los mismos principios del

tratamiento para cáncer de mama de lugar primario identificado [N Engl J Med
329:257, 1993]. Si existen otros lugares de metástasis identificados, el
tratamiento es semejante al de cáncer de mama metastásico (ver Capítulos 1 a
3). La necesidad de realizar mastectomía radical modificada en las pacientes en
quienes el lugar primario no es identificado por métodos de imagen, fue
cuestionada por algunos, ya que el tratamiento local con radioterapia llevó a
resultados semejantes en análisis retrospectivas [Cancer 66:1461, 1990; Arch
Surg 125:210, 1990; Ann Surg Oncol 8:425, 2001]. La necesidad de realizarse
el vaciamiento axilar versus biopsia simple no está definida en la literatura. El
tratamiento adyuvante hormonal y/o quimioterápico no fue evaluado de forma
prospectiva y comparativa en estas pacientes, pero es recomendado en base a
los resultados obtenidos en las pacientes de igual estadificación y lugar primario
identificado [Lancet 365:1687, 2005].
Adenocarcinoma en varones con elevación de PSA o IHC positiva

para PSA
Descripción. Los varones con adenocarcinomas metastásicos que se colorean
en la IHC para PSA, o quienes presentan PSA sérico elevado para la edad,
inclusive sin un cuadro característico de cáncer de próstata metastásico, pueden
ser tratados como si lo tuviesen. Algunos recomiendan también el mismo tipo
de abordaje para varones con lesiones osteoblásticas y PSA normal en sangre o
IHC negativa en el tumor [N Engl J Med 329:257, 1993].
Recomendación. El tratamiento de primera línea es la manipulación hormonal,

según lo utilizado en el cáncer de próstata de lugar primario identificado (ver
Capítulo 25, Próstata. Enfermedad Metastásica).
Carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos

cervicales
Recomendación. Pacientes con metástasis cervicales de carcinoma
epidermoide deben ser sometidos a la investigación del lugar primario en la
región de la cabeza y del cuello, del esófago y de los pulmones. En los casos en
que el lugar primario es identificado, el abordaje sigue los principios
convencionales. En los casos en que el lugar primario no esté identificado, se
recomienda tratamiento definitivo del área cervical afectada, pudiendo utilizarse
tanto la radioterapia como la cirugía. En los casos de ganglios linfáticos medios
o altos, recomendamos el mismo tratamiento como para el carcinoma

indiferenciado de nasofaringe, con régimen de Al-Sarraf (cisplatino, 100 mg/

m2 en el D1, D22 y D43 o, alternativamente, 30 mg/m2 IV en 1 hora,
semanalmente, durante la radioterapia, totalizando 70 Gy, seguidos por
cisplatino, 80 mg/m2, y 5-FU, 1.000 mg/m2/día del D1 al D4, cada 4 semanas,
por 3 ciclos).
Nota. El acometimiento de ganglios linfáticos cervicales medios o altos puede

implicar en un mejor pronóstico. En esta situación, el lugar primario puede ser
encontrado en hasta el 50% de los casos después de una cuidadosa evaluación,
antes del uso del PET scan [Med Clin North Am 80:153, 1996]. En el caso que
el lugar primario sea identificado, el tratamiento sigue los principios del cáncer
de cabeza y cuello (ver Capítulo 34, Cabeza y Cuello). El rastreo del cuerpo
entero con FDG-PET está siendo evaluado en la identificación del tumor
primario de pacientes con metástasis cervicales. Los resultados, que a veces
incluyen pacientes con adenocarcinoma, aún no permiten recomendaciones
definitivas [Radiology 210:177, 1999; Cancer 86:114, 1999; Eur J Cancer
35:1076, 1999; J Nucl Med 41:816, 2000]. En un estudio mayor, envolviendo
pacientes con carcinoma epidermoide o carcinoma indiferenciado, el PET scan
influenció el tratamiento de 24% de los 42 pacientes evaluados
prospectivamente [Laryngoscope 112:2009, 2002].
Consejo. Se debe considerar el uso de la amifostina para reducir la toxicidad

de la radioterapia (ver Capítulo 34, Cabeza y Cuello) [J Clin Oncol 18:3339,
2000]. Actualmente es incierta la indicación de la eritropoyetina con la
intensión de mantener la hemoglobina en niveles adecuados para el efecto de la
radioterapia; esta incertidumbre resulta del empeoramiento observado en el
control local y en la supervivencia, en un estudio aleatorizado en pacientes con
cáncer de cabeza y cuello [Lancet 362:1255, 2003].

inguinales
Descripción. El lugar primario puede ser identificado en hasta el 99% de los
casos de metástasis en ganglios linfáticos inguinales [Cancer 41:919, 1978]. En
los casos de adenocarcinoma, melanoma o carcinomas indiferenciados, la
manipulación clínica sigue los principios enunciados anteriormente.
Recomendación. Cuando la histología revela carcinoma epidermoide, los

miembros inferiores, las regiones perineal y anorrectal deben ser evaluadas
cuidadosamente en la búsqueda de un tumor primario. En los raros casos en que
el tumor primario no es identificado, se recomienda tratamiento definitivo por
vaciamiento inguinal. La radioterapia puede ser usada en la consolidación de
casos seleccionados.

Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Adenocarcinoma

sin características especiales

los pulmones.




respecto.


Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Carcinomas y

adenocarcinomas poco diferenciados e indiferenciados

indiferenciados
primaria conocida.


paclitaxel.

seguir).

Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Síndrome del

tumor de células germinativas extragonadales

104:547, 1986].

Testículo).

Clin Oncol 10:912, 1992].


Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Carcinomas

neuroendocrinos


Neuroendocrinos).

Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Carcinomatosis

peritoneal en mujeres

66:1091, 1990].


Libanés.


metastásico para ganglios linfáticos axilares en mujeres

mujeres



Libanés.


en varones con elevación de PSA o IHC positiva para PSA

para PSA

Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Carcinoma

epidermoide metastásico para ganglios linfáticos cervicales

cervicales
por 3 ciclos).




Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido » TRATAMIENTO » Carcinoma

epidermoide metastásico para ganglios linfáticos inguinales

inguinales

Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
Astrocitoma (bajo grado - I y II; alto grado - III y IV). El de alto grado puede
ser primario o secundario (aquel que proviene de un astrocitoma de bajo grado).
Oligodendroglioma (oligodendroglioma; anaplásico).
Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » ASTROCITOMA DE BAJO GRADO
ASTROCITOMA DE BAJO GRADO

Tipos: fibrilar, gemistocítico (peor pronóstico), protoplasmático (llamados
difusos), pilocítico juvenil (óptimo pronóstico), xantoastrocitoma (óptimo
pronóstico).
Recomendación. Resección quirúrgica solamente cuando el procedimiento sea

fácil y con baja morbilidad (lo que es poco común). Los pacientes con
alteraciones neurológicas deben recibir radioterapia (RT) o quimioterapia o, si
es posible, cirugía citorreductora seguida de RT o quimioterapia. Si el paciente
no presenta problemas neurológicos, lo más apropiado es seguimiento con RM
entre 4 ó 6 meses. Usar RT o quimioterapia al inicio de los síntomas.
Recomendamos quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al
D5 cada 4 semanas.
Nota.. Los pacientes con astrocitoma de bajo grado tienen una supervivencia
media de 5 años. Un estudio aleatorizado del Medical Research Council/
European Organization for Research and Treatment of Cancer con 311
pacientes, comparando RT en el momento del diagnóstico versus el momento
de la progresión, mostró solamente aumento del tiempo libre de progresión, sin
aumento de supervivencia [Int J Radiation Oncol Biol Phys 52:316, 2002].
Hasta recientemente la quimioterapia no era empleada en pacientes adultos con
astrocitomas. Entre tanto, estudios recientes mostraron alto grado de actividad
con temozolomida. En un estudio con 43 pacientes (29 astrocitomas, 4
oligodendrogliomas y 10 oligoastrocitomas), el 69% con RT previa y el 37%
con quimioterapia previa, se observó una respuesta objetiva global del 47%
[Ann Oncol 14:1722, 2003]. En otro estudio con 16 pacientes, se observó
respuesta objetiva del 68% (la mayoría sin RT previa) [J Clin Oncol 21:646,
2003]. Las respuestas también fueron observadas en pacientes con
oligoastrocitoma y astrocitoma pilocítico. Los pacientes con oligoastrocitoma
(también llamados de astrocitomas mixtos) tienen generalmente un pronóstico
semejante al de los pacientes con astrocitomas de bajo grado, aunque en una
serie reciente de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, su pronóstico fue
semejante al de aquellos con oligodendrogliomas de bajo grado [Neurology
54:1442, 2000].
Consejo. Las lesiones de bajo grado (excepto los pilocíticos, que tienen un
aumento difuso de captación de gadolinio), son típicamente hipointensas en T1

y hiperintensas en T2, siendo mejor visualizadas como lesiones "brillantes" con

la técnica de FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). Estas, por lo general,
no tienen captación de gadolinio. El PET scan exibe hipometabolismo. Si hay
hipermetabolismo en el PET o aumento de captación en la RM, se debe
sospechar de la presencia de astrocitoma de alto grado. La mayor parte de los
astrocitomas de bajo grado progresa para alto grado, y los pacientes fallecen en
consecuencia de esta transformación. En estos casos, la RM muestra aumento
de captación de contraste y el PET de hipermetabolismo. Estos pacientes son
tratados como portadores de astrocitomas de alto grado. El subtipo histológico
gemistocítico tiene un comportamiento agresivo, así como un pronóstico más
desfavorable, comparado a otros tipos de astrocitomas de bajo grado, y es
tratado por algunos autores como glioma de alto grado [J Neurosurg 74:399,
1991; Neurosurgery 48:187, 2001].
Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS
ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS

Tratamiento en la presentación inicial
Recomendación. Citorredución quirúrgica máxima seguida de RT (60 Gy en
30 fracciones) de campo involucrado (involved field) combinada con
temozolomida, 75 mg/m2/día VO administrada concomitantemente a la RT,
seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al D5 cada 4
semanas. En pacientes ancianos (> 70 anos) considerar radioterapia aislada con
dosis de 40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas o temozolomida, 150 a 200 mg/
m2 VO del D1 al D5 cada 4 semanas.
Nota.. Clásicamente pacientes con astrocitoma grado III o anaplásico tienen una
supervivencia media de 2 a 3 años, y pacientes con gliobastoma una
supervivencia media de 12 meses. Hasta recientemente, el papel de la
quimioterapia concomitante o secuencial, después de la RT, permanecía
discutible. Entre tanto, los resultados de un estudio de fase III liderado por
EORTC y por National Cancer Institute de Canadá estableció un nuevo padrón
en el tratamiento del glioblastoma multiforme, el cual consideramos extensivo a
los astrocitomas anaplásicos. En este estudio, 286 pacientes fueron
randomizados para recibir radioterapia solamente, y 287 para radioterapia
concomitante a la temozolomida, 75 mg/m2/día por 6 semanas (cubriendo todo
el período de la radioterapia), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/
m2/día VO del D1 al D5 cada 4 semanas. Con un seguimiento promedio de 28
meses, el brazo con quimioterapia y radioterapia exhibió un aumento del tiempo
libre de progresión (6,9 versus 5,0 meses, p<0,001), supervivencia media (15
versus 12 meses, p<0,001) y supervivencia después de 2 años (el 27 versus el
10%, p<0,001) [N Engl J Med 352:987, 2005]. El tratamiento fue bien tolerado.
Un estudio randomizado, incluyendo 100 pacientes con más de 60 años y KPS
≥ que el 50%, comparó radioterapia aislada padrón (60 Gy en 30 fracciones en
6 semanas) versus radioterapia aislada de corta duración (40 Gy en 15
fracciones en 3 semanas). Las tasas de supervivencia media en 6 meses fueron
similares en los dos brazos. Esta estrategia constituye una opción interesante y
tal vez más práctica y de menor costo para este grupo de pacientes [J Clin
Oncol 22:1583, 2004]. Otra opción para pacientes con más de 70 años, en los
cuales los potenciales efectos colaterales de la radioterapia son temerarios, es el
uso de temozolomida aisladamente. Un estudio de fase II, incluyendo 32
pacientes con edad media de 75 años, demostró tasas de respuesta parcial y
estabilización de enfermedad de 31 y 41%, respectivamente. La supervivencia

media fue de 6 meses, y el tiempo libre de progresión fue de 5 meses [Cancer
100:2208, 2004]. El tratamiento fue bien tolerado. Otro estudio, de naturaleza
retrospectiva, incluyendo 86 pacientes con más de 70 años indicó que la
temozolomida puede presentar resultados semejantes en términos de tasas de
supervivencia media y supervivencia en 1 año, comparada a la radioterapia
convencional aislada [Cancer 97:2262, 2003].
Consejo. La incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes con glioma

de alto grado es bastante alta. Por lo tanto, es recomendable la profilaxis con
enoxaparina, 40 mg SC/día en el postoperatorio y cuando los pacientes estén
en cama. Por ejemplo, en estudio retrospectivo con 381 pacientes con glioma
maligno se observó una incidencia del 37% en pacientes que no recibieron
anticoagulante profiláctico versus el 10% para los que lo recibieron [Ann
Neurol 13:334, 1983]. Pacientes tratados con temozolomida presentan riesgo
de linfopenia, en particular en la fase de concomitancia con la radioterapia, con
el consecuente riesgo mayor de infección por Pneumocystis carinii. Debido a
esta evidencia, varios autores recomiendan uso profiláctico de trimetoprim/
sulfametoxazol en pacientes tratados en este programa terapéutico [J Clin
Oncol 20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005].
Tratamiento en la recidiva
Recomendación. Considerar citorredución quirúrgica adicional, en el caso que
la morbilidad sea baja. Dependiendo del tipo de recidiva, considerar el empleo
de radiocirugía, si no ha sido empleada. Después de la cirugía, iniciar
quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 (dosis de ataque), seguida de 90
mg/m2 VO 12/12 h por 9 dosis (total de 5 días), o 200 mg/m2 VO del D1 al D5
(esquema clásico), cada 4 semanas por 6 ciclos o hasta la progresión da
enfermedad, en el caso de que haya sido usada inicialmente. En pacientes
previamente tratados con temozolomida, recomendamos la combinación de
carmustina, 100 mg/m2 EV en el D1, y irinotecán, 175 mg/m2 EV en el D1,
D8, D15 y D22 cada 6 semanas (la dosis de irinotecán es más alta, pues
anticonvulsivantes tales como difenilidantoína, fenobarbital y
carbamazepina, que inducen el complexo P450 y aumentan el metabolismo del
irinotecán). Otras opciones incluyen carmustina aislada, 200 mg/m2 IV cada 8
semanas; carboplatino, 100 mg/m2 IVdel D1 al D3, y etopósido, 100 mg/m2
IV del D1 al D3 cada 3 semanas; y irinotecán aislado, 125 mg/m2 IV en 90
minutos en el D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas (en pacientes que no están
tomando anticonvulsivantes), o irinotecán, 350 mg/m2 IV en 90 minutos en el
D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas (en pacientes recibiendo
anticonvulsivantes); talidomida, 300 mg VO/día; o imatinib, 400 mg VO/día a
500 mg VO 2x/día (en pacientes tomando anticonvulsivantes inductores de
enzimas) en combinación con hidroxiurea, 500 mg VO 2x/día.
Nota.. Un estudio de fase II multicéntrico con temozolomida mostró RG del 35

al 42% en pacientes con astrocitoma o oligoastrocitoma anaplásico [J Clin

Oncol 17:2762, 1999]. Un estudio randomizado de fase II con 225 pacientes
evaluando procarbazina versus temozolomida en primera recidiva de
pacientes con glioblastoma (el 68% de ellos previamente tratados con régimen
que contenía nitrosourea), mostró aumento de la supervivencia libre de
progresión a los 6 meses (el 21 versus el 8%, p=0,008) y de la supervivencia
global en 6 meses (el 60 versus el 44%, p=0,019) con temozolomida, aunque
no hubo aumento de la supervivencia media (p=0,33) [Br J Cancer 83:588,
2000]. Un estudio reciente multicéntrico de fase II, que incluyó 63 pacientes
con astrocitoma de alto grado y GBM, sugirió que un esquema modificado de
temozolomida, con dosis de ataque y división cada 12 horas, parece ser un
poco más activo que el esquema clásico, con RG del 25% [Proc ASCO 20:65a,
2001, abstr 257]. Un estudio del Johns Hopkins mostró que pacientes con tumor
que presentaban inactivación de la enzima O6-metilguanina-ADN
metiltransferasa, debido a la metilación del promotor del gen, tenían una
respuesta a la nitrosourea del 64%, en comparación al 4% para los no
metilados [N Engl J Med 343:1350, 2000]. Este examen está disponible en
Hospital Sirio Libanés de São Paulo y puede ser considerado para seleccionar
pacientes que deben o no recibir nitrosourea después de la cirugía
citorreductora. Un estudio de fase II, con 42 pacientes previamente tratados con
cirugía, radioterapia y temozolomida, reveló RG del 21,4% con la combinación
de carmustina e irinotecán [J Clin Oncol 22:4779, 2004]. Otras opciones a
considerar, con actividades que varían del 10 al 30%, incluyen carboplatina/
etopósido [J Neuro Oncol 32:155, 1997], irinotecán solo y talidomida
[Neurooncol 54:31, 2001]. Un estudio de fase II evaluó la actividad de imatinib
como agente único, 600 a 800 mg/día en 51 pacientes con glioblastoma
multiforme y mostró respuesta parcial en 3 pacientes, constituyéndose en una
opción adicional a ser considerar. Es interesante notar que las respuestas
ocurrieron lentamente durante 3, 5 y 7 meses después del inicio del tratamiento
[Proc ASCO 23:107, 2004, abstr 1501]. Recientemente, dos estudios evaluaron
la eficacia de la combinación de imatinib con hidroxiurea. En un estudio
alemán con 31 pacientes tratados con imatinib, 400 mg/día y hidroxiurea, 500
mg 2x/día, 1 paciente tuvo RC que duró 12 meses, y 5 tuvieron RP (RG del
20%) con duración media de 3 meses (variando de 6 semanas a 25 meses) [Ann
Oncol 16:1702, 2005]. En un estudio de Universidad de Duke con 64 pacientes
(32 con GBM y 32 con astrocitoma o oligoastrocitoma anaplásicos) tratados
con imatinib, 400 mg/día (para pacientes sin anticonvulsivantes inductores de
enzimas), y 500 mg 12/12 h (para los pacientes en uso de anticonvulsivantes
inductores de enzimas), en combinación con hidroxiurea, 500 mg 2x/día,
reveló RP en el 9% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):117s, 2005, abstr 1515]. La
combinación de imatinib con hidroxiurea representa, por lo tanto, una opción
a considerar en pacientes refractarios al tratamiento inicial. La radiocirugía
estereotáxica se mostró benéfica en pacientes altamente selecionados con
recurrencia de pequeño volumen [Cancer 104:2168, 2005].

Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS »





Oncol 20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005].
Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS »



Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » OLIGODENDROGLIOMA DE BAJO GRADO
OLIGODENDROGLIOMA DE BAJO GRADO

Recomendación. Resección cuando el procedimiento ofrezca baja morbilidad.
En el caso que existan síntomas neurológicos o volumen tumoral significativo,
iniciar quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al D5 cada 4
semanas, el PCV - procarbazina, 60 mg/m2 VO del D8 al D21 (2 semanas);
CCNU, 110 mg/m2 VO en el D1; y vincristina, 2 mg EVP en el D8 y en el
D29 cada 6 semanas. Premedicar CCNU con ondansetrón, 8 mg o
granisetrón, 1 mg VO, más dexametasona, 8 mg VO. Usar RT, si la
quimioterapia no produce respuesta o no existe progresión después de la
quimioterapia. Pacientes que no responden a la temozolomida pueden
responder a PCV como segunda línea. Carboplatina y etopósido también
pueden ser benéficos como segunda línea. Si el paciente se encuentra
neurológicamente asintomático, es razonable realizar solamente seguimiento
con RM cada 4 a 6 meses.
Nota.. La supervivencia media de pacientes con oligodendroglioma varia de 10

a 16 años. Este tumor responde bastante a la quimioterapia de primera línea con
PCV [Neurology 46:203, 1996; J Neurosurg 76:741, 1992; J Clin Oncol
21:251, 2003] o temozolomida [J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol
22:3133, 2004] con respuesta global que excede al 50%. Las respuestas son
duraderas (tiempo libre de progresión de 12 meses), permitiendo, así, retrasar el
uso de radioterapia. Temozolomida también es un fármaco activo con RG del
25% como segunda línea después de PCV [Ann Oncol 14:599, 2003]. Lo
inverso también es verdadero. Entre 10 pacientes inicialmente tratados con
temozolomida y que después de la progresión fueron tratados con PCV, 3 de
ellos obtuvieron respuesta objetiva [Proc ASCO 22:107, 2003, abstr 426]. A
semejanza de los astrocitomas, los oligodendrogliomas eventualmente se tornan
malignos. En este caso, la RM mostró aumento de captación de gadolinio, y el
PET scan, hipermetabolismo. Un estudio retrospectivo incluyendo 95 pacientes
con oligodendroglioma puro y 47 pacientes con oligoastrocitoma demostró que
la deleción del cromosoma 1p determinado por FISH (riesgo relativo 2,19,
p=0,008) (examen disponible en breve en Hospital Sirio Libanés de São Paulo )
y el MIB-1 < que el5% (evaluado por la técnica de imunohistoquímica) (riesgo
relativo 2,73, p=0,0002) fueron los dos únicos factores pronósticos asociados a
la supervivencia global en análisis multivariado. La pérdida del cromosoma 19q
no se asoció a las tasas de supervivencia mediana [J Clin Oncol 23 (Suppl

16S):114, 2005, abstr 1501]. Un segundo estudio retrospectivo, incluyendo 47

pacientes con oligodendroglioma puro y 31 pacientes con oligoastrocitoma,
demostró perdida del cromosoma 1p y 19q en el 57 y el 32% de los pacientes,
respectivamente. La tasa de supervivencia en 5 años para ambos tipos
histológicos fue del 96 y del 90%, comparado al 70 y el 62% para los pacientes
sin la deleción de ambos cromosomas (p=0,02). Por lo tanto, las deleciones de
1p y 19q parecen ser importantes factores pronósticos para los pacientes con
oligodendrogliomas y oligoastrocitomas de bajo grado, y pueden representar un
instrumento para la decisión de la selección e inicio de la terapia a ser
considerada [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):114, 2005, abstr 1502]. Favorecemos
a la quimioterapia como método de tratamiento inicial para os pacientes que
presentan delección del cromosoma 1p (con o sin la deleción del cromosoma
19q) y radioterapia como modalidad inicial, para aquellos sin deleción del 1p [J
Clin Oncol 22:3133, 2004].
Consejo. La procarbazina necesita de orientación dietética y de las

interacciones medicamentosas, debido a que es un leve inhibidor de la MAO.
La presencia de calcificación (1/3 dos casos) favorece a los oligodendrogliomas
versus los astrocitomas de bajo grado. Considerar biopsia para confirmar el
carácter maligno del oligodendroglioma.
Libanés.

38. Gliomas en el Adulto » OLIGODENDROGLIOMA DE ALTO GRADO

(ANAPLÁSICO)
OLIGODENDROGLIOMA DE ALTO GRADO (ANAPLÁSICO)

Recomendación. Citorreducción máxima, seguida de quimioterapia con PCV
(o temozolomida, segunda opción). En el caso de progresión de la enfermedad,
considerar RT.
Nota.. Los pacientes con oligodendroglioma anaplásico tienen una

supervivencia media de 5 a 7 años. Como este tumor responde altamente a la
PCV (RG del 75%, RC del 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994], que posee
aceptable perfil de toxicidad aguda y tardía, se favorece primero a la
quimioterapia y después, la RT. Un estudio de EORTC de fase II con
temozolomida, en 39 pacientes previamente irradiados (24 con
oligodendroglioma anaplásico y 15 con oligoastrocitoma anaplásico, definido
con por lo menos el 25% de componente oligodendroglial en el tumor), mostró
respuesta objetiva en el 52% (26% RC, 26% RP) con tiempo medio de
progresión de 10,4 meses [J Clin Oncol 21:2525, 2003]. Está siendo conducido
un estudio de fase III, comparando PCV versus temozolomida. En pacientes
inicialmente tratados con PCV, usar, cuando hay recidiva, temozolomida, que
mostró respuesta objetiva en el 42% entre los 48 pacientes previamente tratados
[J Clin Oncol 19:2449, 2001]; u otros regímenes de quimioterapia, como
cisplatino/etopósido [J Neurosurg 85:597,1996]. La pérdida de los
cromosomas 1p y 19q está asociada a quimiosensibilidad de los
oligodendrogliomas anaplásicos, así como a un aumento de supervivencia [J
Natl Cancer Inst 90:1473, 1998]. Un estudio aleatorizado, incluyendo 299
pacientes, conducido por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 94-02)
comparó PCV x 4 ciclos cada 6 semanas seguido de radioterapia versus
radioterapia aisladamente. A pesar de las tasas mayores de supervivencia libre
de progresión en el brazo con PCV, seguido de radioterapia (2,5 versus 1,9
años, p=0,018), las tasas de supervivencia global fueron similares en los dos
brazos (4,9 versus 4,7 años, p=0,4). Es importante señalar que el 79% de los
pacientes aleatorizados para recibir radioterapia sola recibieron PCV en la
recidiva. Independientemente del tratamiento inicial, la deleción del cromosoma
1p y/o 19q fue fuertemente asociada a tasas superiores de supervivencia [Proc
ASCO 23:107, 2004, abstr 1500]. Estos datos fueron corroborados por un
segundo estudio aleatorizado conducido por el EORTC, incluyendo 368
pacientes con oligodendroglioma o oligoastrocitoma, que comparó radioterapia

aislada versus radioterapia seguida de 6 ciclos de PCV. Después de un

seguimiento promedio de aproximadamente 5 años, las tasas de supervivencia
libre de progresión en 5 años fueron superiores en el brazo de la radioterapia y
PCV (el 37 versus el 23%, riesgo relativo de progresión 0,67, p=0,001). Entre
tanto, no existió diferencias en las tasas de supervivencia global entre los dos
brazos (44 versus 37%, en relación al riesgo relativo de muerte 0,85, p=0,22) [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):114, 2005, abstr 1503].
Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA CUTÁNEO
MELANOMA CUTÁNEO
Sistema de Estadificación (AJCC simplificado, 2002) [J Clin Oncol
19:3635, 2001]
T1: < 1 mm; T2: 1,01 a 2,0 mm; T3: 2,01 a 4,0 mm; T4 > 4,0 mm (a: sin
ulceración, b: con ulceración, excepto en T1, en el que a incluye tumores sin
ulceración y nivel II o III y b incluye tumores con ulceración o nivel IV o V).
N1: un ganglio linfático positivo (a: micro, b: macrometástasis); N2: dos a tres
ganglios linfáticos positivos (a: micro, b: macro, c: metástasis en tránsito/
satélite y sin metástasis a ganglios linfáticos); N3: cuatro o más ganglios
linfáticos positivos o coalescentes, o metástasis en tránsito/satélite con
metástasis linfáticas. M1: metástasis a distancia para piel, subcutáneo o ganglio
linfático distante (a), pulmón (b) u otros órganos (c) o cualquier sitio de
metástasis con LDH elevado (c).
Estadio I: T1-T2aN0M0 (sobrevida en 5 años = 95%)

Estadio II: T2b-T4bN0M0 (sobrevida en 5 años = 70%)
Estadio III: qqTN1-3M0 (sobrevida en 5 años = 40%)
Estadio IV: qqTqqNM1 (sobrevida en 5 años = 5%)
Cómo estadificar
Recomendación. En los pacientes en estadios clínicos I y II, obtener como
línea de base: radiografía del tórax, LDH y fosfatasa alcalina. En los pacientes
en estadio III, realizar: hemograma, función hepática, LDH y tomografía
computarizada (TC) de tórax y abdomen. Incluir TC de pelvis en el caso de
metástasis debajo de la cicatriz umbilical. La RM del cerebro es opcional,
pues los resultados positivos son bajos en la mayoría de las series. La
gammagrafía ósea será solicitada solamente si está clínicamente indicada. En
los pacientes en estadio IV, además de los exámenes obtenidos en el estadio III,
deberá incluirse RM del cerebro, principalmente si el paciente es tratado con
agentes biológicos. Si está a disposición el PET scan, deberá ser realizado en
los pacientes en el estadio III y en los pacientes en el estadio IV con metástasis
única determinada por los exámenes de imágenes convencionales.
Nota. En los pacientes en estadios I y II, no existe indicación de TC, RM o PET

scan, a menos que sea clínicamente indicado, pues la tasa de resultados

verdaderos-positivos es < el 1%, y la de falsos-positivos está entre el 10 y el
20%. Por lo tanto, si los exámenes de imágenes son anormales, lo más probable
es que se trate de un proceso benigno o de un segundo tumor primario, en lugar
de la metástasis [J Clin Oncol 11:638, 1993]. El PET scan no se mostró útil en
este grupo de pacientes [J Clin Oncol 17:1508, 1999; J Nucl Med 41:1491,
2000; Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000]. Si los
exámenes de imágenes son anormales, en los pacientes en estadio el III, lo más
probable es que se trate de un proceso benigno, pues la tasa de falsos-positivos
es del 10 al 20%, comparada con la de resultados verdaderos-positivos del 5 al
10% [J Clin Oncol 13:2104, 1995; Ann Surg Oncol 4:252, 1997; Ann Surg
Oncol 4:396, 1997]. Al contrario de los pacientes en estadios I y II, el PET scan
se mostró útil en la detección de metástasis en pacientes en el estadio III, con
una tasa de detección de metástasis a distancia de más del 30% que con la TC
convencional [Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000; Proc
ASCO 23:711, 2004, abstr 7520].
Consejo. Nunca deberá tratarse como enfermedad metastásica a los pacientes

en los estadios I a III sin comprobación a través de biopsia.
Tratamiento: estadios I a III

Pacientes con pT < 1 mm, sin ulceración, Clark II o III y sin regresión
Recomendación. Ampliación con 1 cm. de margen. No existe indicación de

investigación del ganglio centinela. Tampoco existe indicación de tratamiento
adyuvante.
Nota. El pronóstico de estos pacientes es óptimo, con una tasa de cura del orden
del 90% [J Clin Oncol 19:3622, 2001]. La radioterapia puede ser considerada en
lugar de la cirugía, solamente en los casos de léntigo maligno o de melanoma
léntigo maligno, es necesaria la cirugía para la realización de la remoción del
tumor cuando sea muy mutilador (p. ej., melanoma en la cara) o si no se puede
realizar debido a las condiciones clínicas del paciente [J Am Acad Dermatol
43:479, 2000].
Pacientes con pT > 1 mm, o pT < 1 mm con ulceración, Clark IV o

regresión extensa
Recomendación. Ampliación del margen de acuerdo con Breslow: 1,01 a 2 mm

- margen de 2 cm. (si el injerto es necesario, debe realizarse 1 cm. de margen),
> 2 mm - margen > 2 cm. (2 cm. por lo general es suficiente). Debe realizarse
investigación del ganglio centinela, si está disponible, en todos los pacientes.
Considerar interferón alfa, 3 MU SC los lunes, miércoles y viernes durante 18
meses en pacientes con Breslow > 1,5 mm. y clínicamente con ganglios
negativos. Considerar interferón alfa en dosis altas en pacientes con Breslow >
4 mm (ver discusión en el estadio III).

Nota. El pronóstico de estos pacientes depende de la profundidad de Breslow,

de la presencia o ausencia de ulceración y principalmente del status histológico
del ganglio centinela [J Clin Oncol 19:3622, 2001]. Con relación al uso de
interferón alfa en pequeñas dosis (3 MU SC 3 × semana) en el tratamiento
adyuvante, dos estudios aleatorios mostraron un pequeño aumento del intervalo
libre de la enfermedad, pero no un aumento de la supervivencia en pacientes
con Breslow > 1,5 mm (ganglios linfáticos clínicamente negativos - aprobado
solamente en algunos países de Europa) [Lancet 351:1905, 1998; J Clin Oncol
16:1425, 1998]. La decisión en cuanto a su uso debe, por consiguiente, ser
individualizada. No usamos como rutina el interferón en pequeñas dosis en el
Hospital Sirio-Libanés de São Paulo.
Pacientes con metástasis en ganglios linfáticos o metástasis en tránsito o

satélites (Estadio III)
Recomendación. En los casos de metástasis en ganglios linfáticos, deberá

realizarse una escisión ganglionar completa. En los casos de metástasis en
tránsito o satélites, realizar resección cuando la enfermedad sea indolora. Si las
metástasis en tránsito tienen un comportamiento agresivo, considere la
perfusión aislada del miembro con melfalán o el tratamiento sistémico.
Considerar fuertemente la radioterapia adyuvante (600 cGy × 5) en pacientes
con afección extraganglionar, presencia de (conglomerados ganglionares) o
involucro ganglionar en pacientes con melanoma de cabeza y cuello.
Recomendamos el tratamiento adyuvante con interferón alfa con altas dosis
con el régimen del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), que consiste
en la inducción del interferón alfa, 20 MU/m2 en 200 ml de SF IV durante 30
minutos de lunes a viernes durante 4 semanas consecutivas seguida del
mantenimiento con 10 MU/m2 SC los lunes, miércoles y viernes por 11 meses.
Nota. La experiencia del M. D. Anderson Cancer Center (MDACC) y del

Sydney Melanoma Unit sugiere que la radioterapia adyuvante en pacientes con
metástasis ganglionar de alto riesgo (afección extraganglionar, presencia de
conglomerado ganglionar o compromiso ganglionar en los pacientes con
melanoma de cabeza y cuello) reduce la incidencia de recurrencia en la región
ganglionar [Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:795, 1994; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 46:467, 2000]. Actualmente, la aplicación de interferón alfa en altas
dosis es aprobada en diversos países pero, es básicamente utilizado en los
Estados Unidos. Hasta ahora, existen tres estudios americanos (ECOG)
aleatorios que usaron interferón en altas dosis. El primero, E1684, mostró
inicialmente un aumento tanto de la supervivencia libre de la enfermedad como
de la supervivencia global [J Clin Oncol 14:7, 1996]. Una reciente actualización
de este estudio, con un seguimiento medio de 12,6 años, continuó demostrando
un incremento de la superivencia libre de la enfermedad (38%, p=0,02) pero no
de la supervivencia global (22%, p=0,18), probablemente debido a otras causas
referentes a la muerte [Clin Cáncer Res 10:1670, 2004]. El segundo, E1690,

comparó interferón en altas dosis versus interferón en pequeñas dosis versus

observación y mostró solamente un incremento del intervalo libre de la
enfermedad con interferón en altas dosis en el informe original [J Clin Oncol
18:2444, 2000], pero se perdió con el seguimiento de 6,6 años (24%, p=0,09)
[Clin Cáncer Res 10:1670, 2004]. El tercero, E1694, comparó interferón en
dosis altas con la vacuna del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) modificada, un gangliósido que se llama GM2-KLH/QS21. Este
estudio fue interrumpido por el comité de vigilancia en abril/2000, debido a un
aumento significativo de la supervivencia a favor del interferón [J Clin Oncol
19:2370, 2001]. Una reciente actualización mantiene los mismos
descubrimientos del informe inicial [Clin Cáncer Res 10:1670, 2004]. Debido a
esos estudios, el interferón en dosis altas deberá ser considerado como un
tratamiento adyuvante en pacientes con metástasis ganglionares o tumor
primario Breslow > 4 mm. También deberá considerarse en pacientes con
metástasis en tránsito o recurrencia local posterior a la resección quirúrgica, sin
embargo esta decisión deberá ser individualizada. Quimioterapia adyuvante con
DTIC o nitrosoureas no se mostró benéfica en los estudios aleatorios con
relación a la supervivencia y, por lo tanto, no deberá administrarse [Hematol
Oncol Clin North Am 12:835, 1998]. No existen estudios aleatorios con
bioquimioterapia o quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Interferón
en pequeñas dosis (1 a 3 MU SC 3x/semana) no aumentó el intervalo libre o la
supervivencia en pacientes en estadio III en los cuatro estudios aleatorios ya
realizados, European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC 18871) [Eur J Cáncer 40:390, 2004], WHO#16 [Lancet 358:866,
2001], E1690 [J Clin Oncol 18:2444, 2000], y AIM High [J Clin Oncol 22:53,
2004] y, por lo tanto, no deberá usarse. Un estudio del EORTC que usó dosis
intermedias de interferón alfa, 5 MU SC 3x/por semana por 2 años, también
demostró resultados negativos [Lancet 366:1189, 2005].
Consejo. Debido a la elevada toxicidad del interferón en dosis altas, la decisión

de usarlo deberá ser individualizado cuidadosamente, principalmente en
pacientes mayores de 65 años. En los primeros 3 a 5 días posteriores a la
inducción, prescriba un antiinflamatorio tipo naproxeno, 500 mg VO 12/12h
como premedicación para disminuir la fiebre y los escalofríos (todos los
pacientes tendrán esos síntomas el primer día del interferón). No deberá usarse
glucocorticoides como premedicación. Premedicar con metoclopramida, 20
mg IV, o, en caso de que sea necesario, granisetrón, 1 mg u ondansetrón 8 mg
IV. Empezar el uso del antidepresivo paroxetina, 20 mg/día como medida
preventiva, si es posible 2 semanas antes de empezar el interferón [N Engl J
Med 344:961, 2001]. Durante el primer mes (inducción), realizar hemograma y
pruebas de función hepática semanalmente, los lunes, pues el reposo de fin de
semana tiende a mejorar el resultado del hemograma. Mensualmente debe
monitorearse el hemograma y la función hepática con LDH, durante los 3
primeros meses y después cada 3 meses durante la terapia. Las dosis de

interferón deberán modificarse adecuadamente, como se muestra a

continuación. Reducir hasta 2 veces la dosis, de acuerdo con la toxicidad. No
deben reducirse las dosis arbitrariamente.
En la actualidad el esquema utilizado por los estudios del ECOG para la

reducción de la dosis del interferón, de acuerdo con la toxicidad, es la
siguiente:
Suspender el interferón hasta que los valores alcancen niveles normales,

reiniciándolo con una reducción de la dosis del 33% sí:
La leucopenía es < 1.900 o la neutropenía es < 500*, o el aumento de BT es >

1,5 X basal, o el aumento del TGO es > 5 X basal o el aumento de FA es > 5 X
basal, o el aumento de la Cr llega al 1,5 X basal, o depresión, o alteración
cognitiva grave.
Suspender definitivamente el tratamiento con interferón si:
Existe un aumento de la Cr > 1,5 X basal o hay arritmia que requiera

tratamiento.
*La granulocitopenia se presentó en el estudio original, E1684, y la leucopenía

se presentó en los estudios E1690 y E1694. En el estudio E1694, las
reducciones de la dosis eran de 50%, y no del 33% como en los estudios
subsiguientes.
Seguimiento
Recomendación. Estadio I: examen clínico, fosfatasa alcalina y LDH cada 4 ó

6 meses en los primeros 2 años, y después cada 6 meses, hasta los 5 años.
Radiografías de tórax cada 6 u 8 meses, en los primeros 2 años, y después cada
6 o 12 meses, hasta los 5 años. Después de 5 años, evaluación clínica anual.
Considerar ecografía (ECO) de la región de drenaje ganglionar en cada
consulta, si es que la investigación del ganglio centinela no fue realizada.
Estadio II: como se demostró anteriormente, pero cada 3 meses, durante los
primeros 2 años, después cada 6 meses, hasta los 5 años, y en lo posterior
anualmente. Estadio III: Examen clínico, FA y LDH, cada 3 meses, y
radiografía del tórax cada 6 meses en los primeros 2 años. Después, evaluación
clínica con FA y LDH, cada 6 meses, con exámenes de imágenes en consultas
alternadas. Después de los 5 años, realizar una evaluación clínica anualmente.
Nota. No existe una directriz estándar. En los pacientes en estadio I y II, la

historia clínica y el examen físico detectan el 90% de las recurrencias. Las
radiografías de tórax y los exámenes de sangre detectan recurrencias
asintomáticas en menos del 10% de los casos [Ann Surg 221:566, 1995; JAMA

274:1703, 1995]. Un reciente estudio con 1.288 pacientes mostró una mejoría
en la detección ganglionar con ECO al ser comparada con el examen físico
[Cáncer 88:2534, 2000]. Esta forma de seguimiento es una rutina en el Hospital
Sirio-Libanés, sin embargo, para que sea útil, el servicio de imagen necesita
estar familiarizado con los criterios utilizados en el estudio.
Consejo. Las recurrencias loco-regionales (ganglionar, local y en tránsito/

satélite) son potencialmente curables y no pueden pasar desapercibidas.
Tratamiento: estadio IV
Pacientes con metástasis aparentemente única
Recomendación. Considérese cirugía en estos casos. Mientras tanto, antes de la

realización de la cirugía, deberá considerarse en los pacientes jóvenes, y con un
alto índice de desempeño, el tratamiento sistémico neoadyuvante con
bioquimioterapia (opción primaria) o quimioterapia. Si está disponible, obtener
un PET scan para estadificar mejor al paciente. No está indicado el tratamiento
con quimioterapia adyuvante. Discutir, individualmente y en casos
seleccionados, el tratamiento adyuvante con el interferón con altas dosis como
en el estadio III.
Nota. La cirugía en pacientes con lesiones únicas puede resultar en la

supervivencia prolongada en aproximadamente el 10% de los pacientes. El uso
de interferón adyuvante en los pacientes en estadio IV y sin evidencia de la
enfermedad deberá ser cuidadosamente individualizado, pues es una
extrapolación de los estudios en pacientes en estadio III.
Pacientes con metástasis cerebrales como local predominante de la

enfermedad
Recomendación. En los pacientes con metástasis cerebral única presente en la

RM, recomendamos la cirugía, de ser posible, o la radiocirugía, si la cirugía está
asociada a la alta morbilidad y la lesión es menor que 2,5 cm. Considerar
radioterapia total para el cerebro después de la cirugía o la radiocirugía, o seguir
de cerca con la RM del cerebro cada 8 semanas. En el caso de recurrencia de
pocas lesiones, preferimos a la radiocirugía; caso contrario, la radioterapia total
para el cerebro (si previamente no fue realizada) o la combinación de ambas
modalidades (dependerá del caso). En pacientes con metástasis sistémica
concomitante a las metástasis cerebrales, sugerimos quimioterapia sistémica
con fotemustina, 100 mg/m2 EV en el D1, D8 y D15, seguida de 4 semanas de
reposo (inducción), asociada a la radioterapia total para el cerebro. Si existe
respuesta, iniciar mantenimiento con fotemustina, 100 mg/m2 EVB cada 3
semanas. Otra opción a ser considerar es la temozolomida, 75 mg/m2 VO/día
por 6 semanas, seguida de 2 semanas de descanso, conjuntamente con
talidomida, 200 mg VO al acostarse, de forma continua. Preconizamos iniciar
radioterapia total para el cerebro conjuntamente con la temozolomida.

Nota. La fotemustina es una de los pocos fármacos con actividad consistente

en pacientes con metástasis cerebrales. En un estudio multicéntrico francés de
fase II con 153 pacientes se observaron tres respuestas completas y 34 parciales
(24,2%). Además de esto, en 36 pacientes con metástasis cerebrales 25%
presentaron respuesta objetiva. La duración promedio de la respuesta fue de 5
meses. De interés particular, la fotemustina también mostró una actividad del
orden del 10% en pacientes con tratamiento quimioterapéutico anterior [Cáncer
66:1873, 1990]. Un estudio de fase III franco-alemán aleatorizó 76 pacientes
para el tratamiento con fotemustina aislada versus fotemustina combinada con
radioterapia total del cerebro y no mostró una diferencia significativa en las
tasas de respuesta objetiva (11,1 versus 16%), tasa de control (respuesta
objetiva + enfermedad estable) (30 versus 47%) o de supervivencia global (86
versus 105 días), respectivamente [Melanoma Res 13:97, 2003]. Mientras tanto,
existió una diferencia significativa a favor del tratamiento combinado en el
tiempo de progresión cerebral (49 versus 56 días; p=0,028). Un estudio del
MSKCC de fase II con temozolomida asociada a la talidomida en 26 pacientes
con metástasis cerebrales de melanoma mostró una respuesta completa en 2 de
ellos y parcial en 1 (RG de 12%) [Cancer 103:2590, 2005]. Un estudio de fase
II multicéntrico con 117 pacientes portadores de melanoma metastásico con
afección cerebral y sin tratamiento previo, mostró una respuesta objetiva en
solamente el 7% de los pacientes tratados con temozolomida sola [J Clin Oncol
22:2101, 2004]. Recientemente, el Cytokine Working Group informó los
resultados de un estudio que evaluó la eficacia de la temozolomida en dosis de
75 mg/m2/día en la semanas 1 a 6, y talidomida, 100 mg VO/día en las
semanas 1 a 4 (con escalonamiento, si es bien tolerado) en combinación con
radioterapia total para el cerebro (30 Gy en 10 fracciones) [J Clin Oncol 23
(Suppl 16S):723s, 2005, abstr 7552]. Pacientes sin progresión de la enfermedad
fueron mantenidos con temozolomida y talidomida hasta la progresión. En 40
pacientes tratados, solamente el 7,5% tuvieron respuesta objetiva en el cerebro.
Ningún paciente tuvo respuesta sistémica. Estos resultados desalentadores
muestran el gran desafío del manejo de los pacientes con metástasis cerebral de
melanoma.
Consejo. Administrar fotemustina en el D15 solamente si las plaqueta son >

100.000/mm3. La trombocitopenia grave es común en pacientes pretratados.
Seguir con hemograma semanal posterior al D15.
Pacientes jóvenes SIN tratamiento con interferón previo, SIN metástasis en

el sistema nervioso central y con enfermedad sistémica como local
predominante de enfermedad
Recomendación. En estos pacientes, preferimos la bioquimioterapia

concomitante desarrollada en el MDACC, que consiste en cisplatino, 20 mg/m2
en 1.000 ml SF IV en 2 horas del D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2 en 250 ml SF IV
en 1 hora solamente en el D1, vinblastina, 1,6 mg/m2 IVB del D1 al D4,

interleucina-2, 9 MU/m2 con 25 ml de albúmina al 20% en 250 ml SG 5%

IVIC en 24 horas por 4 días consecutivos, del D1 al D4, interferón alfa, 5 MU/
m2 SC del D1 al D5, G-CSF, 300 mcg SC del D5 al D14 (para prevenir
neutropenía febril), y eritropoyetina, 40.000 U SC/semana, iniciando en el D5
(para disminuir la necesidad de una transfusión de sangre); repetir cada 3
semanas. Otras opciones incluyen agentes únicos como DTIC 250 mg/m2 del
D1 al D5 o 1.000 mg/m2 IV en el D1 cada 4 semanas, y temozolomida, 200
mg/m2 VO del D1 al D5, cada 4 semanas o combinaciones de quimioterapia,
como CVD - cisplatino, 20 mg/m2 IV del D1 al D4, vinblastina, 2 mg/m2 IV
del D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2 en el D1, repitiéndolo cada 3 semanas y el
régimen de Dartmouth (sin tamoxifeno) - cisplatino, 25 mg/m2 IV del D1 al
D3, DTIC, 220 mg/m2 IV del D1 al D3, repitiéndolos cada 3 semanas, y
BCNU, 150 mg/m2 IVB en el D1, repitiéndolo cada 6 u 8 semanas. Los
pacientes que no responden a la quimioterapia y no tienen comprometimiento
del SNC deben ser considerados para el tratamiento con interferón alfa, 5 a 10
MU/m2 SC 3x/semana o interleucina-2 en altas dosis (como en el National
Cancer Institute), 600.000 U/kg, más albumina 20% 10 ml IV en 15 minutos de
8/8 horas máximo hasta 14 dosis, seguida de una nueva serie con la misma
dosis de 9 a 14 días después (1 ciclo con 2 partes). Reevaluar la respuesta
después de 6 semanas. Si existe respuesta, repetir 2 veces más el mismo
tratamiento. Pacientes que progresaron con la bioquimioterapia pueden ser
considerados para el tratamiento con interleucina-2 en altas dosis.
Nota. Los mejores resultados de la bioquimioterapia están con las

combinaciones que contienen cisplatino, interleucina-2 e interferón alfa.
Estudios seleccionados de fase II mostraron respuesta global del 40 al 60% y
respuesta completa del 10 al 30%. Aproximadamente 5-10% de los pacientes
obtuvieron respuestas por más de 3 años, lo que sugiere cura [Oncology
18:1443, 2004]. Algunos estudios aleatorios, entretanto, mostraron resultados
conflictivos. El mayor estudio aleatorio realizado hasta la actualidad que
comparó bioquimioterapia concomitante (régimen modificado del MDACC)
versus quimioterapia con CVD, fue presentado en la ASCO de 2003 [Proc
ASCO 22:708, 2003, abstr 2847]. Este estudio que contó con un total de 405
pacientes, fue globalmente negativo, con una tasa de respuesta global de 17,1
versus 11,4% (a favor de la bioquimioterapia), pero la diferencia no fue
significativa; además de esto, no existió impacto en la supervivencia. Un
análisis de subgrupo mostró que el 60% de los pacientes recibieron interferón
en la adyuvancia. En el subgrupo que no fue expuesto previamente al
interferón existió un aumento del tiempo de libre de progresión de 2 para 6,3
meses, y de la supervivencia mediana de 6,6 para 10,4 meses (aunque no fue
estadísticamente significativo), estos resultados fueron similares al estudio del
MDACC. El único estudio positivo de bioquimioterapia fue el de fase III
dirigido por el MDACC con, aproximadamente, 90 pacientes por brazo. Este
estudio mostró un aumento significativo de respuesta (48 versus 25%, p=0,001),

tiempo libre de progresión (4,9 versus 2,4 meses, P=0,008) y supervivencia

global (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank y 0,03 por la prueba de
Wilcoxon) a favor de los pacientes tratados con bioquimioterapia versus CVD
solamente [J Clin Oncol 20:2411, 2002]. Es importante enfatizar que el estudio
del intergrupo fue dirigido por médicos sin ninguna experiencia con
bioquimioterapia y que el único estudio positivo fue dirigido por médicos
altamente capacitados en ese tipo de tratamiento. Consideramos, por lo tanto,
que la bioquimioterapia puede ser considerada como una opción sólida en el
tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes con melanoma metastásico,
siempre y cuando el médico presente experiencia con este tipo de tratamiento.
Pacientes con metástasis cerebrales no deben, en principio, ser tratados con
bioquimioterapia (o cualquier régimen que contenga IL-2), pues las metástasis
cerebrales no responden al tratamiento. Si el paciente no presenta, por lo menos,
respuesta parcial evidente después de 2 ciclos de bioquimioterapia, se debe
suspender el tratamiento, pues el grado de toxicidad de la bioquimioterapia no
justifica ese tipo de tratamiento, a menos que exista un alto grado de
citorreducción. El uso de esteroides representa una contraindicación absoluta
para el uso de la bioquimioterapia. Agentes Quimioterapéuticos con actividad
en melanoma (respuesta global entre el 10 y el 20%) incluyen DTIC,
temozolomida, carmustina, lomustina, vinblastina y taxanos [Cancer Control
7:185, 2000]. Algunos estudios de fase III, que compararon agentes únicos
versus la combinación de la quimioterapia, no mostraron un aumento de
supervivencia, a pesar de existir una tendencia hacia el aumento de la respuesta
global [Cáncer Control 7:185, 2000]. Considerar la combinación de la
quimioterapia, principalmente cuando la respuesta clínica es importante, como,
por ejemplo, en la recurrencia del tumor en la región de la cabeza y del cuello,
tumores cercanos a los plexos nerviosos, etc. Un estudio de la fase II del
MDACC mostró 15,6% de RG en 32 pacientes con melanoma previamente
tratados usando paclitaxel en dosis de 90 mg/m2 EV en 80 minutos, en el D1,
D5 y D9, cada 3 semanas [Melanoma Res 14:63, 2004]. Los pacientes que no
responden a la quimioterapia pueden responder al interferón alfa o IL-2 en
altas dosis [Cancer Control 7:185, 2000]. Dosis de interferón alfa menores que
5 MU/m2 casi no tienen actividad antitumoral en melanoma [Semin Oncol 24:
S4, 1997]. La IL-2 en altas dosis tiene un potencial curativo en el melanoma
metastásico, con respuesta global de 15% y supervivencia libre de enfermedad
en 5 años de 4 a 5% [J Clin Oncol 17:2105, 1999; Ann Surg 228:307, 1998],
cuando es usada en primera línea. La Universidad de Pittsburgh evaluó la
actividad de la IL-2 en altas dosis en pacientes que progresaron con la
bioquimioterapia. En 26 pacientes tratados, 4 de ellos consiguieron una
respuesta completa con duración de 4, 4, 15+ y 24+ meses, y 1 paciente tuvo
una respuesta parcial de 3 meses de duración, para una respuesta global del 19%
[J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):722s, 2005, abstr 7548]. En nuestra investigación
en el HSL, entre 18 pacientes tratados, 5 tuvieron una respuesta parcial (estudio
en desarrollo).

Consejo. Prescribir todos los ítem mencionados abajo cuando se opte por la
bioquimioterapia. Colocar el catéter central temporal de doble lumen antes de
cada ciclo (retirarlo al momento de la alta médica, pues esta estrategia
disminuye mucho la incidencia de infecciones). SF, 1.000 ml con KCl 19,1%
10 ml + MgSO4 10% 10 ml IV 8/8h; acetaminofén, 750 mg VO de 6/6h;
droperidol, 2,5 mg IV y difenhidramina, 50 mg IV de 8/8 horas (atención a
las signos extrapiramidales); prescribir difenhidramina, 50 mg IV 8/8h, si es
necesario (SN), para la inquietud; droperidol, 2,5 mg IV, con difenhidramina,
50 mg IV de 8/8 horas SN para náuseas; meperidina, 50 a 75 mg IV de 4/4 h
SN para escalofríos; evaluar PA, P, T y diuresis de 4/4 horas; si la PAS < 90
mmHg, administrar 500 ml SF IV en 30 minutos; si la diuresis < 150 ml/h y PA
estable, administrar manitol 20% - 300 ml IV en 30 minutos; si la diuresis
permanece < 150 ml/h, empezar dopamina a 1,6 mcg/kg/min (preparar la
dopamina de la siguiente manera - SG al 5%, 200 ml con 5 ampollas de
dopamina (total 250 mg) y administrar, por medio de una bomba de infusión,
la siguiente velocidad por ml/h - peso del paciente/10; p. ex., en un paciente de
60 kg. debe administrar esta solución con dopamina a 6 ml/h (60 kg/10); esta
regla simple corresponde a 1,6 mcg/kg/minuto de dopamina); si la temperatura
del paciente es mayor a los 39,5º C en más de 1 hora, dipirona,1 amp IV;
loperamida, 4 mg VO de 6/6 h SN, para la diarrea; no use glucocorticoides de
ningún tipo, pues afectan la respuesta a la IL-2; solicitar Cr, Na, K, Mg en el
D3 y D5; pedir un hemograma completo en el D5 y después, por lo menos,
semanalmente; antes de cada ciclo pedir un hemograma, evaluar la función
hepática, LDH, Cr, Na, K, y Mg; si el paciente tiene hipotensión considerable
durante el tratamiento o fiebre 24 horas después de terminada la IL-2, debe ser
considerado como portador de infección hasta demostrar lo contrario; en este
caso, realizar un hemocultivos del catéter central y de la sangre periférica e
iniciar vancomicina, 1g IV 12/12 h y meropenen, 1g IV 8/8 h, o cefepime, 2 g
IV 12/12 h.
Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA CUTÁNEO » Sistema de Estadificación (AJCC

simplificado, 2002) [J Clin Oncol 19:3635, 2001]

19:3635, 2001]

Libanés.

17. Ovario. Cordón Sexual
17. Ovario. Cordón Sexual


Cómo estadificar
Recomendación. La estadificación del tumor de ovario debe ser patológica,
esto es, por medio de laparotomía, pues permite una estadificación precisa y el
tratamiento citorreductor, en caso de ser necesarios. Se recomienda realizar,
antes de la cirugía, rayos X del tórax y tomografías del abdomen y de la pelvis.
La laparotomía consiste en la salpingooforectomía unilateral en los tumores del
estadio IA con el objetivo de la preservación de la fertilidad. En el caso que esto
no sea relevante o que la enfermedad esté avanzada, se recomienda la
salpingooforectomía bilateral y la histerectomía abdominal total. También se
proponen la linfadenectomía unilateral pélvica y retroperitoneal: la biopsia del
peritoneo pélvico unilateral a la lesión en las áreas de los ligamentos
infundíbulo pélvico y redondo, fondo de saco de Douglas y adyacente a la
vejiga; la omentectomía infracólica; y el lavado peritoneal para citología.
Nota.. En las pacientes que deseen mantener su fertilidad, no se recomienda la

biopsia del ovario contralateral, en el caso de no estar clínicamente
comprometido por el tumor. El riesgo de la enfermedad contralateral es
pequeño (3%) versus el riesgo de infertilidad secundaria al trauma quirúrgico
[Gynecol Oncol 56:338, 1995; Obstetr Gynecol 55:231, 1980]. La
citorreducción óptima está definida, como en los tumores epiteliales del ovario,
cuando todos los tumores residuales son < 1 cm., y la citorreducción subóptima
está definida cuando existe cualquier tumor residual > 1 cm.
ESTADIOS PATOLÓGICOS IA (ALTO RIESGO) A IV

Tratamiento adyuvante sistémico
Recomendación. Administrar quimioterapia adyuvante en pacientes en estadios
II a IV. Recomendamos bleomicina, 20 unidades/m2 (máximo de 30 unidades)
IVP en el D1 solamente, cisplatino, 20 mg/m2 IV en 1 hora en los D1 a D5 y
etopósido, 100 mg/m2 IV en los D1 a D5 (BEP modificado), debe ser repetido
cada 3 semanas en un total de 3 ciclos, en el caso de resección completa, o 4

ciclos en el caso de citorreducción subóptima. Considerar la quimioterapia

adyuvante en pacientes en estadio I de alto riesgo (con un índice mitótico mayor
que cuatro a diez mitosis por campo, tumor mayor que 10 a 15 cm. o ruptura de
la cápsula tumoral o con más de 50 años de edad).
Nota.. El valor de la quimioterapia en estadio I es controversial, sin embargo,

puede ser considerada en pacientes de alto riesgo que presenten un buen
desempeño físico y una expectativa de vida prolongada [J Clin Oncol 21:1180,
2003]. Se define como alto riesgo: un índice mitótico mayor de 4 a 10 mitosis
por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol Scand 80:1069,
2001], tumor mayor que 10 a 15 cm. [Cancer 35:231, 1975; Gynecol Oncol
11:261, 1979; Obstet Gynecol 55:231, 1980], o la ruptura de la cápsula tumoral
[Gynecol Oncol 11:261, 1981]. Un reciente estudio retrospectivo que incluyó
83 pacientes demostró, en el análisis multivariado, que además del tamaño
tumoral, una edad superior a 50 años es un factor pronóstico adverso para la
supervivencia global [Gynecol Oncol 96:204, 2005]. No se recomienda el
tratamiento adyuvante en los tumores de estadio I de bajo riesgo, pues la tasa de
recurrencia es baja (<10%) y estos tumores presentan un grado de resistencia a
la quimioterapia, probablemente más de lo observado en los tumores epiteliales
[Gynecol Oncol 56:338, 1995]. La tasa de respuesta patológica completa
obtenida con el BEP en pacientes con enfermedad en los estadios II a IV es del
27% (14 de los 38 pacientes que fueron sometidos a second-look ) [Gynecol
Oncol 72:131, 1999]. El papel de la radioterapia adyuvante no está bien
establecido y la misma no debe ser recomendada como rutina [Gynecol Oncol
56:338, 1995]. La laparotomía tipo second-look no está indicada fuera de
protocolos.
SEGUIMIENTO
Recomendación. Examen físico, marcadores tumorales (inhibina) y tomografía
del abdomen y de la pélvica cada tres meses durante el primer año, cada cuatro
meses en el segundo año, cada seis meses hasta el quinto año, y después,
anualmente.
Nota.. La inhibina puede ser un examen útil en el seguimiento de las

recurrencias [N Engl J Med 329:1539, 1993]. No existen consensos. Estas
recomendaciones están basadas en las experiencias del Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center y del MD Anderson Cancer Center [Am J Obstet
Gynecol 125:402, 1976].
Consejo. Los tumores del cordón sexual tienen un comportamiento biológico

indoloro y comúnmente las recurrencias son tardías, ultrapasando los cinco años
[Obstet Gynecol 55:231, 1980].
ENFERMEDAD PERSISTENTE O RECURRENTE

Recomendación. El tratamiento es sistémico con quimioterapia u

hormonoterapia, que va a depender de la extensión de la enfermedad. La

selección del tipo de tratamiento se basa en la exposición o no al platino. En
pacientes sin exposición previa al platino, recomendamos BEP por un total de 4
ciclos. En pacientes previamente tratados con cisplatino, sugerimos taxanos
con o sin cisplatino, alquilantes u hormonoterapia con un análogo de LHRH o
acetato de megestrol.
Nota. La tasa de respuesta obtenida con BEP o PVB (cisplatino, vinblastina y

bleomicina), en series con menos de 15 pacientes, superan el 50% en los casos
con enfermedad recurrente y no tratados previamente con cisplatino [J Clin
Oncol 21:1180, 2003]. En la mayor serie publicada por el GOG, con un total de
75 pacientes tratados con esquema BEP, entre 25 pacientes con enfermedad
mensurable, 6 presentaron respuesta completa (2,7+; 10,9; 22,9; 35,9; 39,1+;
58,6+ meses) y 4 respuesta parcial, con una respuesta global del 40% [Gynecol
Oncol 72:131, 1999]. Adicionalmente, de un grupo de 38 pacientes que se
sometieron al second-look, 14 (27%) presentaron respuesta patológica completa
[Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Un reciente estudio retrospectivo del MDACC
con 30 pacientes con enfermedad recurrente y mensurable, mostró que
paclitaxel es un agente bastante activo en este subgrupo de pacientes. Entre 17
pacientes tratados con un taxano (en general paclitaxel), en combinación con
un agente sin platino, existió 1 RC y 2 RPs (RG del 18%). Entre 13 pacientes
tratados con un taxano combinado con un agente basado en platino
(carboplatino o cisplatino), existieron 2 RCs y 5 RPs (RG del 54%) [J Clin
Oncol 22:3517, 2004]. Otros agentes con actividad, incluyeron dactinomicina,
5-fluorouracilo y ciclofosfamida [Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. El acetato
de leuprolide mostró una tasa de respuesta parcial en 2 de los 5 pacientes
tratados (duración de 3 y 11 meses). Debido a la baja toxicidad, el acetato de
leuprolide puede ser considerado en pacientes con baja tolerancia a la
quimioterapia o en aquellos asintomáticos [J Reprod Med 41:393, 1996]. Otra
opción de tratamiento hormonal, que ha sido mencionada e indicada para esta
misma población de pacientes, es el acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811,
1997]. Considerar radioterapia en tumores recurrentes o persistentes del cordón
sexual confinados a una determinada área. Un estudio retrospectivo del
MDACC, que incluyó 14 pacientes con enfermedad mensurable, mostró tasas
de respuestas del 43%. Tres pacientes consiguieron remisiones de diez años o
más. Entre tanto, la radioterapia no está exenta de complicaciones, y el 14% de
los pacientes desarrollaron obstrucción intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999].
Debido a los modestos resultados obtenidos con la radioterapia aislada, algunos
investigadores sugieren una quimioterapia de combinación, en casos
seleccionados, con platino y taxano, asociado a la radioterapia [Gynecol Oncol
73:35, 1999].

Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA CUTÁNEO » Cómo estadificar
Cómo estadificar

ASCO 23:711, 2004, abstr 7520].


Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA CUTÁNEO » Tratamiento: estadios I a III


adyuvante.
43:479, 2000].

regresión extensa










siguiente:



cognitiva grave.

tratamiento.

subsiguientes.
Seguimiento




Libanés.

3. Mama. Enfermedad Metastásica » TRATAMIENTO DE SEGUNDA O TERCERA

LÍNEA
TRATAMIENTO DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA

Pacientes refractarias a los antracíclicos
Docetaxel, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas o 35 mg/m2 IV D1, D8 y D15 cada 4

semanas. Un estudio aleatorizado mostró un pequeño aumento de la
supervivencia de pacientes refractarias a antracíclicos tratadas con docetaxel
versus mitomicina y vinblastina [J Clin Oncol 17:1413, 1999]. Recientemente,
un estudio de fase III con 527 pacientes comparó docetaxel, 100 mg/m2 versus
75 mg/m2 versus 60 mg/m2 IV cada 3 semanas, como quimioterapia de
segunda línea, y mostró aumento de la RG (el 36 versus el 23,3 versus el
22,1%, respectivamente) y de la supervivencia libre de progresión (18,6 versus
13,9 versus 13,7 meses, respectivamente) con la dosis de 100 mg/m2 [Breast
Cancer Res Treat 76 (Suppl 1):S88, 2002, abstr 327]. Como era esperado, la
incidencia de neutropenia febril (sin G-CSF) fue mayor con el régimen de 100
mg/m2 (14 versus 7 versus 5%, respectivamente). El esquema de docetaxel
semanal produjo menos mielosupresión [J Clin Oncol 18:1212, 2000]. Con
docetaxel se obtuvo una RG del 18% en 46 pacientes resistentes a paclitaxel [J
Clin Oncol 16:3362, 1998].
Paclitaxel, 90 mg/m2/semana IV en 1 hora produjo una RG del 53% en 30

pacientes [J Clin Oncol 16:3353, 1998].
Paclitaxel en infusión, 120 mg/m2 en 96 horas, con vinorelbina, 30 mg/m2 IV

en el D8 y en el D15 cada 3 semanas, con suporte de G-CSF, produjo una RG
del 50% en 32 pacientes [J Clin Oncol 17:1407, 1999].
Carboplatino, AUC 2.5 y gemcitabina, 1500 mg/m2 IV en 30 minutos cada 2

semanas, produjo una RG del 26% entre 35 pacientes analizadas [Breast Cancer
Res Treat 94 (Suppl 1):S280, 2005, abstr 6090].
Pacientes refractarias a antracíclicos y taxanos
Capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO en dos tomas, por 14 días cada 3 semanas.

Un estudio de fase II multicéntrico con 162 pacientes mostró una RG del 20% y
una duración de respuesta de 8,1 meses. Entre las 42 pacientes en que fallaron

los antracíclicos y paclitaxel, la RG fue del 29% [J Clin Oncol 17:485, 1999].
Capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO en dos tomas, por 14 días y vinorelbina,

25 mg/m2 IV D1 y D8 cada 3 semanas. Un estudio de fase II con 44 pacientes
refractarias a antracíclico y taxano mostró respuesta de aproximadamente el
50% con duración media de 6 meses [J Korean Med Sci 19:547,2004]. Ésta es
una óptima opción para tercera línea, cuando la paciente necesita de respuesta.
Capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO en dos tomas, por 14 días y gemcitabina,

2.000 mg/m2 IV en 30 minutos D1, cada 3 semanas. Un pequeño estudio de
fase II, con 39 pacientes refractarias a antracíclico y taxano, mostró respuesta
del 48,7% [Clin Breast Cancer 6:158, 2003]. Otro estudio de fase II, empleando
la dosis de capecitabina de 1.500 mg/m2/día VO, en dos tomadas D1 a D14
con gemcitabina, 800 mg/m2 IV D1 y D8 cada 3 semanas, mostró una RG del
33,3% (n=36) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S205, 2004, abstr 5063].
Ésta es una buena opción para pacientes que necesitan de respuesta y en las
cuales es crítico evitar alopecia.
5-FU, 200 mg/m2/día IVIC crónicamente, con vinorelbina, 30 mg/m2 IV en el

D1 y en el D15, cada 4 semanas, obtuvo una RG del 61,4% de 83 pacientes
quienes malograron antracíclicos (algunas inclusive con taxanos) [J Clin Oncol
18:3370, 2000]. El 5-FU de infusión puede ser substituido por la capecitabina.
Vinorelbina, 25 mg/m2/semana IV. Las respuestas a la vinorelbina como

agente único en segunda o tercera línea varían entre el 15 y el 47% [Oncologist
4:17, 1999].
Gemcitabina, 1.000 mg/m2/semana IV en 30 minutos, por 3 semanas cada 4

ciclos. Gemcitabina como agente único en segunda línea produjo el 19% de
RG en 26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995].
Cisplatino, 30 mg/m2 IV y gemcitabina, 750 mg/m2 IV en 60 minutos en los

D1 y D8, cada 3 semanas. Un estudio de fase II mostró respuesta del 50% en 30
pacientes tratadas (la mayoría de las pacientes habían malogrado por lo menos
dos regímenes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000]. Un estudio reciente con 35
pacientes confirmó estos datos, con RG del 40% [Proc ASCO 22:73, 2003,
abstr 291; Cancer Chemother Pharmacol: epub ahead of print, 2005].

semanas, produjo RG del 32% entre 25 pacientes previamente tratados con
antracíclico y taxanos [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S280, 2005, abstr
6090].
GEMOX (gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en el D1 en 100 minutos y

oxaliplatino, 100 mg/m2 IV en 2 horas en el D2, cada 2 semanas), mostró

respuesta del 35% entre 45 pacientes previamente tratadas con antracíclicos y

taxanos [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S205, 2004, abstr 5062],
representando una alternativa sólida a la combinación de cisplatino y
gemcitabina.
Vinorelbina, 25 mg/m2 IV y gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos

(luego después de la vinorelbina), ambos cada 2 semanas. Un estudio de fase
II, con 51 pacientes refractarias a regímenes conteniendo antracíclico (y
también conteniendo taxanos en el 50% de los casos), demostró una RC del 8%
y una RG del 54%, con buena tolerabilidad [J Clin Oncol 20:37, 2002].
Irinotecán, 140 mg/m2 IV en el D1 y en el D15 cada 4 semanas y mitomicina-

C, 7 mg/m2 IV en el D1 a cada 4 semanas, por 3 ciclos apenas. Estudio de fase
II con 27 pacientes previamente tratadas demostró el 27% de respuestas
parciales, con duración media de 22,5 semanas [Proc ASCO 21:47b, 2002, abstr
2000].
Irinotecán, 100 mg/m2 IV en los D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas o, el
irinotecán, 240 mg/m2 IV cada 3 semanas. Un estudio de fase II aleatorizado,
realizado por NCCTG Cooperative Group, exhibió una RG del 23% para
pacientes tratadas con el esquema semanal (n=52), y del 14% (n=51) para las
pacientes tratadas con el esquema de 3/3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004].
Oxaliplatino, 130 mg/m2 IV en 2 horas en el D1, 5-FU, 1.000 mg/m2 EVIC

D1 a D4 cada 3 semanas. Un estudio de fase II, con 60 pacientes refractarias a
antracíclicos y taxanos, mostró una respuesta global del 27%, con tiempo medio
de progresión de 4,8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002]. Resultados
semejantes, pero que son preliminares, fueron observados con el régimen
FOLFOX 6 modificado [Proc ASCO 22:56, 2003, abstr 222].
Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA CUTÁNEO » Tratamiento: estadio IV

en el estadio III.


enfermedad



melanoma.








en desarrollo).

IV 12/12 h.
Libanés.


LÍNEA » Pacientes refractarias a los antracíclicos


Clin Oncol 16:3362, 1998].



Libanés.


39. Melanoma » MELANOMA OCULAR
MELANOMA OCULAR
Enfermedad localizada en el globo ocular
Recomendación. El tratamiento depende de la diseminación de la enfermedad e
incluye termoterapia (no disponible en el Brasil), radioterapia de placa,
enucleación y hasta la exenteración de la órbita.
Nota. El diagnóstico del melanoma ocular es primariamente clínico. No existe

una indicación de biopsia. Después del tratamiento definitivo del tumor
primario, no existe indicación de cualquier forma de tratamiento adyuvante,
independientemente del riesgo de recurrencia.
Consejo. Estadificar con TC, ECO o RM del hígado y radiografía del tórax,
pues el hígado es el local primario de las metástasis en la mayoría de los
pacientes.
Enfermedad avanzada predominantemente hepática

Recomendación. Considerar la cirugía si las lesiones son resecables.
Quimioterapia intraarterial con fotemustina, 100 mg/m2 IA en el D1, D8 y D15,
seguida de 4 semanas de reposo [J Clin Oncol 15:2589, 1997] la
quimioembolización con cisplatino 100 a 120 mg/m2 IA con lipiodol o
esponja de polivinil [JAMA 260:974, 1988] o quimioembolización con
BCNU. Considerar la quimioterapia intraarterial prequirúrgica en pacientes con
enfermedad resecable.
Nota. En pacientes altamente seleccionados, la resección de metástasis

hepáticas y hasta pulmonares puede ser benéfica [Cancer 89:1561, 2000; Eur J
Surg Oncol 24:127, 1998]. La quimioterapia sistémica no es, por lo general, útil
en el melanoma ocular. Por ejemplo, en 21 pacientes con melanoma ocular
metastásico para el hígado tratados con el régimen de Dartmouth, solamente 1
respondió [Proc ASCO 13:394, 1994, abstr 1340]. De 143 pacientes tratados en
el MDACC con regímenes variados que contenían DTIC, carmustina o
cisplatino, solamente uno tuvo respuesta parcial [Cancer 76:1665, 1995].
Fotemustina intraarterial [J Clin Oncol 15:2589, 1997], quimioembolización
con cisplatino [JAMA 260:974, 1988; Cáncer 76:1665, 1995] o BCNU
[Melanoma Res 15:297, 2005] producen respuestas parciales en
aproximadamente 20 a 40% de los casos, y son las modalidades más eficaces.

Consejo. La quimioembolización sólo puede ser realizada en pacientes con

función hepática razonable. Nunca puede ser realizada en pacientes con
aumento de bilirrubinas o con pobre reserva hepática, pues tales pacientes
desarrollan insuficiencia hepática aguda, frecuentemente letal. Mientras tanto,
la fotemustina IA, puede ser usada en los casos con pobre reserva hepática. La
mielosupresión subsiguiente a la fotemustina IA ocurre de la misma forma
como con el uso IV.
Enfermedad avanzada con enfermedad significativa extrahepática

Recomendación. Es preferible el tratamiento de soporte, pues el tratamiento
sistémico presenta una respuesta muy baja.
Nota. Los melanomas oculares son característicamente resistentes a la

quimioterapia sistémica. Un estudio del MDACC en 143 pacientes tratados con
esquemas variados de quimioterapia, en el que casi todos contenían DTIC,
mostró una respuesta objetiva solamente en 1 paciente [Cancer 76:1665, 1995],
y el régimen de Dartmouth (cisplatino, DTIC, BCNU y tamoxifeno)
solamente produjo una respuesta parcial en 15 pacientes tratados [Proc ASCO
13:394, 1994]. Aunque los estudios de fase II iniciales informaron respuestas
globales con BOLD + interferón del 15 al 20% [J Exp Clin Cancer Res 16:
201, 1997; Cancer 95:2366, 2002], un reciente estudio multicéntrico, dirigido
por el EORTC, no mostró ninguna respuesta objetiva entre los 20 pacientes
tratados [Eur J Cancer 39:1115, 2003]. Estos datos contrastan un poco con la
experiencia del Southwest Oncology Group, en el que se observó una tasa de
respuesta del 9% en los 57 pacientes tratados con esquemas de quimioterapias
variadas, la mayoría con cisplatino, vinblastina y bleomicina. En esta serie, la
respuesta objetiva en pacientes con metástasis hepática fue solamente del 5%
[Am J Clin Oncol 21:568, 1998].
Consejo. De acuerdo con la experiencia de los autores, las mejores opciones en

estos casos son el tratamiento de soporte o la inclusión de pacientes en
protocolos de investigación.
Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA OCULAR » Enfermedad localizada en el globo ocular


pacientes.
Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA OCULAR » Enfermedad avanzada

predominantemente hepática



como con el uso IV.
Libanés.


LÍNEA » Pacientes refractarias a antracíclicos y taxanos






4:17, 1999].




6090].

gemcitabina.


2000].


Libanés.

39. Melanoma » MELANOMA OCULAR » Enfermedad avanzada con enfermedad

significativa extrahepática


[Am J Clin Oncol 21:568, 1998].

Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC 2002)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC 2002)

Antonio C. Buzaid y Carlos Dzik
G1, bien diferenciado; G2, moderadamente diferenciado; G3, mal diferenciado;

G4, indiferenciado. T1, tumor ≤ 5 cm superficial (a) o profundo (b); T2, tumor
> 5 cm superficial (a) o profundo (b). NO, sin metástasis a ganglio linfático;
N1, presencia de metástasis a ganglio linfático. MO, sin metástasis a distancia;
M1, presencia de metástasis a distancia.
Estadio I: G1-2, T1a-2b, N0, M0 - supervivencia de 80% en 5 años
Estadio II: G3-4, T1a-2a, N0, M0 - supervivencia de 70% en 5 años
Estadio III: G3-4, T2b, N0, M0 - supervivencia de 45% en 5 años
Estadio IV: qqGqqTN1M0 o qqGqqTqqNM1 supervivencia de 10% en 5 años
Qq (cualquier)
Nota.. El tumor superficial está localizado exclusivamente sobre la fascia

superficial sin invadir la fascia; el tumor profundo está localizado
exclusivamente o parcialmente debajo de la fascia superficial o por encima de la
fascia superficial con invasión de la fascia. Los sarcoma retroperitoneales,
mediastínicos y pélvicos se clasifican como tumores profundos.
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Obtener resonancia magnética (RM) y/o tomografía
computarizada (TC) del área afectada (p. ej., pierna, abdomen) y TC de tórax.
La RM de cerebro es necesaria solamente en pacientes con sarcoma alveolar
metastásico [Cancer 91:585, 2001]. En casos de liposarcoma mixoide incluir,
además de TC de tórax, TC de abdomen y pelvis [Cancer 85:85, 1999]. No hay
indicación de rastreo óseo, a no ser que existan síntomas.
Nota.. No obstante que la detección de metástasis pulmonares en pacientes con

tumores < 5 cm sea menor del 1% [Cancer 92:863, 2001], la TC de tórax sirve
como un examen basal, y la indicamos a todos los pacientes debido a la alta
incidencia de granulomas en el Brasil. El PET scan es útil solamente en
pacientes con sarcoma de alto grado [Ann Surg 231:380, 2000; J Nucl Med
44:717, 2003].
Consejo. En pacientes después de la cirugía y radioterapia adyuvante, obtener

RM basal del área afectada para comparación futura. En pacientes con primario
< 5 cm, los ganglios pulmonares identificados en la TC son probablemente
benignos y deben ser solamente seguidos.
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » CLASIFICACIÓN Y CARACTERISTICAS

PRINCIPALES
CLASIFICACIÓN Y CARACTERISTICAS PRINCIPALES

Los sarcomas de tejido blando abarcan tumores altamente heterogéneos y con
características específicas, descritas a continuación.
Histiocitoma fibroso maligno

Histología más común en adultos (pico entre 50 y 70 años). El tipo mixoide es
el más indolente. Cuando es superficial (próximo a la piel) o de bajo grado tiene
óptimo pronóstico. La variante pleomórfica es más agresiva y responde bien a
la ifosfamida y a la doxorrubicina [Cancer 85:1765, 1999].
Liposarcoma
El comportamiento depende del subtipo. El liposarcoma bien diferenciado (G1-
2), también llamado de tumor lipomatoso típico, tiene óptimo pronóstico y casi
nunca causa metástasis. El liposarcoma mixoide tiene un pronóstico intermedio
y puede causar metástasis, principalmente para el subcutáneo (hasta en el propio
canal espinal), las cavidades serosas (pleura y pericardio) y, menos
frecuentemente, para el pulmón. El liposarcoma pleomórfico es de alto grado y
produce frecuentemente metástasis pulmonares, pero también puede afectar
otros lugares [Cancer 85:85, 1999]. Los tipos mixoide y pleomórfico responden
bien a la ifosfamida y a la doxorrubicina [Cancer 74:1265, 1994].
Fibrosarcoma
Este ya fue el tipo histológico más común, pero estudios recientes muestran que
la mayoría se compone de fibro-histiocitoma maligno.
Dermatofibrosarcoma protuberans
El dermatofibrosarcoma protuberans raramente causa metástasis pero tiene un
comportamiento local agresivo. Este sarcoma responde al imatinib, en la dosis
de 400 mg 2x/día, como fue demostrado en un pequeño estudio con 8 pacientes,
de los cuales 4 tuvieron respuestas completas y 4 respuestas parciales [J Clin
Oncol 23:866, 2005].
Tumor Desmoide
El tumor desmoide es una fibromatosis que tiene comportamiento local agresivo
y puede responder a antiestrógenos (p. ex., tamoxifeno, 120 mg/dia con

sulindac, 300 mg/dia mostró resposta en 5 de 20 pacientes con enfermedad

evaluable) [Cancer 100:612, 2004], a la quimioterapia con doxorrubicina, 20
mg/m2 y dacarbazina, 150 mg/m2 IV D1 a 4 cada 4 semanas (RC en 3 y RP en
4 entre 7 tratados) [J Clin Oncol 24:102, 2006], o metotrexato, 30 mg/m2 con
vinblastina, 6 mg/m2 IV semanalmente (RG de 40%, n=30; RG de 50%, n=10)
[Cancer 92:1259, 2001; J Clin Oncol 16:3021, 1998], y al imatinib (reporte de
caso) [Cancer 95:2373, 2002].
Sarcoma sinovial
Este tipo de sarcoma ocurre en jóvenes (edad promedio de 27 años), y su
localización es próxima a las articulaciones de las rodillas, manos y pies. Un
tercio presenta calcificación en las radiografías. Tiene alto índice de metástasis
pulmonares, pero es el que más responde de los sarcomas de tejido blando a
ifosfamida + doxorrubicina (con excepción del rabdomiosarcoma, PNET y
Ewing) [J Clin Oncol 18:3794, 2000].
Leiomiosarcomas
Al contrario de los anteriormente llamados leiomiosarcomas del tracto
gastrointestinal (que afectan principalmente el estómago y el intestino delgado),
actualmente llamados de GIST (tumores estromales del tracto gastrointestinal),
y que son altamente resistentes a la quimioterapia, los leiomiosarcomas clásicos
del útero, del retroperitoneo y de la vena cava responde bien a las
combinaciones de ifosfamida + doxorrubicina y docetaxel + gemcitabina [J
Clin Oncol 20:2824, 2002; Proc ASCO 23:816, 2004, abstr 9010].
GIST
El GIST es un tumor mesenquimal que se origina en las células intersticiales de
Cajal del plexo mioentérico del intestino, afectando principalmente el estómago
y el intestino delgado. Los sitios más característicos de metástasis son el hígado
y la cavidad peritoneal, mientras que los verdaderos leiomiosarcomas causan
metástasis con mayor frecuencia en los pulmones [Surg Oncol 9:67, 2000]. Los
GIST tienen alta expresión de la proteína del c-kit [Science 279:577, 1998], que
también puede ser observada en algunos tumores estromales originados fuera
del tracto gastrointestinal [Mod Pathol 13:577, 2000]. El GIST tiene alta tasa de
respuesta al inhibidor de tirosina quinasa imatinib.
Angiosarcomas (hemangio y linfangiosarcomas)

El linfangiosarcoma está frecuentemente asociado a la estasis linfática. Cuando
ocurre después de una mastectomía, es llamado de síndrome de Stewart-Treves.
El hemangiosarcoma afecta principalmente la región de la cabeza y del cuello.
Al contrario de los otros sarcomas, los angiosarcomas presentan índices altos de
respuesta al paclitaxel [Cancer 86:2034, 1999]. Los angiosarcomas también
responden a las combinaciones de docetaxel + gemcitabina [J Clin Oncol
22:1706, 2004] e ifosfamida + doxorrubicina. Un estudio reciente mostró

respuestas objetivas de angiosarcomas fuera de la región del cuero cabelludo,

tanto con paclitaxel así como con doxorrubicina liposomal [Cancer 104:361,
2005]. De los 8 tratados con paclitaxel (2 previamente con doxorrubicina
liposomal), 2 tuvieron respuesta completa y 3 respuestas parciales. De 6
tratados con doxorrubicina liposomal (4 previamente tratados con paclitaxel),
3 tuvieron respuesta parcial.
Neurosarcomas
Cincuenta por ciento ocurren en pacientes con neurofibromatosis. Tienden a
extenderse a lo largo de la vaina del nervio, produciendo masas fusiformes,
presentando buena respuesta a la ifosfamida + doxorrubicina.
Sarcoma epitelial
Es un tumor agresivo que afecta a los jóvenes, principalmente en las partes
distales de las extremidades. Tiende a producir metástasis en transito
(metástasis saltonas) y, por lo tanto, se presta bien a la perfusión aislada del
miembro. Causa metástasis para ganglios linfáticos y hueso.
Sarcoma de células claras

También llamado melanoma de tejido blando. Ocurre próximo a la vaina de los
tendones y es tratado como melanoma, pese a que los factores pronósticos de
melanoma no se apliquen a este tipo, que tiene, de forma global, 50% de
supervivencia en 5 años. Estos pacientes son en general tratados como
melanoma, a pesar que no esté definida la mejor forma de tratamiento.
Sarcoma alveolar
Su comportamiento es indolente (se presenta en el muslo, en el adulto, y en la
cabeza y en el cuello, en los niños). Básicamente, es el único tipo de sarcoma
que causa metástasis en el cerebro (20% de los casos tienen afectación cerebral
cuando existe metástasis pulmonar) [Cancer 91:585, 2001]. No responde bien a
la ifosfamida + doxorrubicina [Cancer 91:585, 2001; Eur J Cancer 39:1511,
2003].
Rabdomiosarcoma
Ocurre predominantemente en niños. Los tipos pleomórfico y alveolar son más
comunes en adultos y adolescentes, mientras el tipo embrionario que ocurre más
en niños tiene mejor pronóstico. Es una enfermedad sistémica y con altos
índices de respuesta a ifosfamida + doxorrubicina [Cancer 82:1288, 1998].

Libanés.


PRINCIPALES » Histiocitoma fibroso maligno

Libanés.


PRINCIPALES » Liposarcoma
Liposarcoma
Libanés.


PRINCIPALES » Fibrosarcoma
Fibrosarcoma
Libanés.


PRINCIPALES » Dermatofibrosarcoma protuberans
Oncol 23:866, 2005].
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)

Ricardo Marques, Antonio C. Buzaid y Nise Yamaguchi
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencias de tumor
primario; Tis: tumor in situ; T1: tumor < 3 cm rodeado por pulmón o pleura
visceral y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el
bronquio lobular; T2: tumor > 3 cm y/o compromiso del bronquio principal, 2
cm o más distal de la carina, y/o invasión de la pleura visceral, y/o asociación
con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero
sin comprometer todo el pulmón; T3: tumor de cualquier tamaño que invade
directamente la pared torácica (incluyendo tumores del surco superior),
diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal, o tumor en el bronquio
principal, con menos de 2 cm de la carina, pero sin comprometerla, o presencia
de atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón; T4: tumor de
cualquier tamaño que invade el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la
tráquea, el esófago, la carina, el cuerpo vertebral o nódulos tumorales separados
en el mismo lóbulo o tumor con derrame pleural maligno. NX: los ganglios
linfáticos no pueden ser evaluados; N0: sin metástasis en ganglios linfáticos
regionales; N1: metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares
ipsilaterales y ganglios linfáticos intrapulmonares; N2: metástasis en mediastino
ipsilateral y/o ganglios linfáticos subcarinales; N3: metástasis en mediastino
contralateral, hilio contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o ganglios
linfáticos supraclaviculares. M0: ausencia de metástasis a distancia; M1:
Libanés.


PRINCIPALES » Tumor Desmoide
Tumor Desmoide
caso) [Cancer 95:2373, 2002].
Libanés.


PRINCIPALES » Sarcoma sinovial
Sarcoma sinovial
Libanés.


PRINCIPALES » Leiomiosarcomas
Leiomiosarcomas
Libanés.


PRINCIPALES » GIST
GIST
Libanés.


PRINCIPALES » Angiosarcomas (hemangio y linfangiosarcomas)

Libanés.


PRINCIPALES » Neurosarcomas
Neurosarcomas
Libanés.


PRINCIPALES » Sarcoma epitelial
Sarcoma epitelial
Libanés.


PRINCIPALES » Sarcoma de células claras

Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » TRATAMENTO INICIAL
TRATAMENTO INICIAL
Cirugía
Recomendación. Resección del tumor primario rodeado de tejido normal. Si es
necesaria la amputación, considerar fuertemente la perfusión aislada del
miembro con melfalán + TNF. Realizar la resección de metástasis pulmonares,
si están presentes en el diagnóstico, o si son recurrentes. [J. Thorac Cardiovasc
Surg 113:37, 1997]. En pacientes que no fueron anteriormente operados de
modo apropiado, es recomendable reoperar antes de la recurrencia.[Ann Surg
231:655, 2000].
Nota.. Un estudio multicéntrico de fase II de perfusión aislada del miembro con

melfalán + TNF, en 246 pacientes con sarcoma de partes blandas irresecable,
mostró respuesta clínica en el 75% de los casos, llevando a la preservación del
miembro en un 71% de aquellos que, de otra forma, serían amputados. En el
Brasil, sólo existe perfusión aislada con melfalán (sin TNF), y está disponible
en pocos hospitales. La eficacia sin TNF es menor, pero debe ser considerada
antes de la amputación, principalmente en tumores quimiosensibles.
Consejo. Perfusión aislada del miembro con melfalán + TNF está disponible
en la Universidad de Rotterdam, Holanda, donde se aceptan pacientes de otros
países.
Radioterapia adyuvante
Recomendación. RT adyuvante está indicada en pacientes con tumores de alto
grado (G3 y G4), tumores G2 grandes y proximales y tumores de la región de la
cabeza y del cuello. Pacientes con pequeños tumores G1 y G2 pueden ser
seguidos solamente [J Clin Oncol 12:1150, 1994]. El uso de RT intraoperatoria
seguida de RT conformacional en pacientes con sarcoma retroperitoneal puede
aumentar el control local, pero, aparentemente, no afecta la supervivencia
global [Oncology 10:1867, 1996].
Nota.. RT adyuvante disminuye la recurrencia local, sin embargo, no afecta la

supervivencia en tumores de alto grado [J Clin Oncol 16:197, 1998].
Recomendación. Está indicada a todos los pacientes con rabdomiosarcoma.

Para las otras histologías, considerar quimioterapia adyuvante con ifosfamida +

doxorrubicina (4 ciclos) o epirrubicina (5 ciclos) en pacientes relativamente
jóvenes (en general < 65 años), con histología favorable a la quimioterapia,
tumores de alto grado y > 5 cm (ver regímenes en la sección Quimioterapia
paliativa).
Nota.. Un meta-análisis sobre quimioterapia adyuvante mostró aumento del

tiempo libre de progresión (p=0,0001), y una tendencia al aumento de
supervivencia (p=0,12) [Lancet 350:1647, 1997]. Entretanto, los estudios
incluidos en el meta-análisis consideraron a pacientes con tumor de bajo grado,
con estudio anatomopatológico no disponible y regímenes de quimioterapia que
no contenían ifosfamida (solamente ciclofosfamida + antracíclico o
antracíclico puro, que son menos activos que ifosfamida + antracíclico). Hasta
hoy, existe apenas un estudio aleatorizado que evaluó la combinación de
ifosfamida con un antracíclico en pacientes de alto riesgo. Frustaci et al. [J Clin
Oncol 19:1238, 2001] compararon 5 ciclos de ifosfamida + epirrubicina
versus la observación de 104 pacientes con sarcoma de extremidad de alto
grado y demostraron un aumento del tiempo libre de progresión (p=0,04) y de la
supervivencia a global (p=0,03).En el M. D. Anderson Cancer Center
(MDACC), la combinación de ifosfamida + doxorrubicina por 4 ciclos es
usada tanto en la adyuvancia como en pacientes con enfermedad avanzada.
Consejo. Tanto el régimen italiano de ifosfamida + epirrubicina como el

régimen del MDACC necesitan del uso de G-CSF y soporte clínico apropiado
debido a la alta toxicidad.
Quimioterapia neoadyuvante
Recomendación. Considerar quimioterapia neoadyuvante con ifosfamida +
antracíclico (como en la coadyuvancia) en pacientes relativamente jóvenes (<
65 años), con tumores > 5 cm (principalmente > 10 cm), de histología favorable
a la quimioterapia, cuya citorreducción preoperatoria del tumor primario pueda
facilitar la cirugía, o en pacientes que ya se presentan con metástasis
pulmonares.
Nota.. La experiencia del MDACC [Am J Clin Oncol 21:317, 1998] y del
Instituto Montsouri [Proc ASCO 19:562a, 2000, abstr 2215] muestra una
respuesta objetiva del orden del 50% con quimioterapia preoperatoria. En la
serie del MDACC (n=98), el 8% de los pacientes obtuvieron respuesta completa
patológica y la mitad permanece en RC [Proc ASCO 16:498a, 1997, abstr
1795]. El impacto en la supervivencia con esta estrategia no está claro, pero la
quimioterapia neoadyuvante permite seleccionar in vivo la respuesta a la
quimioterapia y no parece perjudicar a la realización de la cirugía [J Clin Oncol
18:3378, 2000].
Consejo. En angiosarcomas, paclitaxel es el fármaco más activo.

Seguimiento
Recomendación. Rayos X de tórax cada 3 meses en los primeros 2 años y
después cada 6 meses hasta 5 años. TC de tórax si los rayos X de tórax
mostraron anormalidad. Considerar RM del local primario anualmente,
dependiendo del riesgo de recurrencia.
Nota.. No hay directrices sólidas. Esta es una recomendación considerada

económicamente razonable. [Ann Surg Oncol 7:9, 2000].
Quimioterapia paliativa para pacientes con histología favorable a

la quimioterapia
Regímenes de primera línea
Recomendación. En pacientes con histología favorable a la quimioterapia,

considerar quimioterapia paliativa con ifosfamida + antracíclico. Los
regímenes que producen mayor respuesta clínica incluyen el programa de
MDACC: ifosfamida, 2,5 g/m2 en 500 ml de SF IV en 2 horas del D1 al D4
(total de 10 g/m2) con mesna, 500 mg/m2 agregado al suero de la primera dosis
de ifosfamida seguido de mesna, 1.500 mg/m2/día con acetato de sodio (2
mEq/ml) 75 ml en 1 litro de SF por infusión continua por 4 días,
doxorrubicina, 25 mg/m2/día en 500 ml de SF IV por infusión continua del D1
al D3 (total de 75 mg/m2 en 3 días) repetidos cada 3 semanas; y el régimen
italiano: ifosfamida, 1,8 g/m2 IV en 1 litro de SF en 2 horas del D1 al D5,
mesna, 20% de la dosis de ifosfamida antes, 4 y 8 horas después la ifosfamida,
epirrubicina, 60 mg/m2 IVP en el D1 y en el D2, repetidos cada 3 semanas.
Ambos regímenes seguidos de G-CSF, comenzando 24 horas después del
término de la QT, hasta obtener neutrófilos arriba de 10.000/mm3. Mantener
suero de manutención con SG a 5% 1.000 ml, acetato de sodio (2 mEq/ml) 50
ml, KCl 19,1% 10 ml, sulfato de magnesio 10% 10 ml EV de 8/8 h para
garantizar diuresis abundante y alcalinización que reduce la neuro y
nefrotoxicidad. Otra opción a considerar, principalmente en pacientes con
leiomiosarcoma y angiosarcoma, es la combinación de gemcitabina, 675 a 900
mg/m2 IV en 90 minutos en el D1 y en el D8 y docetaxel, 100 mg/m2 en el D8,
con G-CSF, 300 mcg SC/día del D9 al D15 cada 3 semanas.
Nota.. El régimen de MDACC y el régimen italiano mostraron en estudios de

fase II respuesta superior al 50% [Am J Clin Oncol 21:317, 1998; J Clin Oncol
15:1418, 1997]. La adicción de ifosfamida aumenta la respuesta a la
doxorrubicina, pues ella es más activa que la ciclofosfamida. La adicción de
dacarbacina y vincas contribuye poco con la combinación. Varios estudios de
fase II sugieren que dosis elevadas de ifosfamida son más activas que dosis
bajas. Un estudio de fase III conducido por la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC), que comparó ifosfamida, 5 g/m2
en 24 horas versus 3 g/m2 del D1 al D3, ambos cada 3 semanas, confirmó estos
datos. Un total de 182 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales

103 recibieron tratamiento de primera línea, y 79 de segunda línea. En primera

línea, la ifosfamida en dosis altas mostró una RG de 25 versus 10% para la
dosis baja, en segunda línea mostró una RG de 8 versus 6%, respectivamente.
No hubo diferencia en la supervivencia global entre los brazos [Eur J Cancer
38:2397, 2002]. Un estudio reciente con número pequeño de pacientes (total de
79 pacientes) no mostró diferencias entre las dosis altas versus bajas de
ifosfamida [J Clin Oncol 23:105, 2005]. El Memorial Sloan-kettering Cancer
Center (MKSCC) reportó los resultados de la combinación de docetaxel con
gemcitabina en 34 pacientes con leiomiosarcoma metastásico, de los cuales 29
tenían leiomiosarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. La respuesta
global fue del 53%, y la respuesta en 16 pacientes anteriormente tratados con
doxorrubicina con o sin ifosfamida fue del 50%. Además, en 5 pacientes con
leiomiosarcoma metastático no uterino, 2 obtuvieron una respuesta parcial. En
la actualización de la serie del MSKCC, con 52 pacientes tratados, 42 con
leiomiosarcoma presentaron 40% de respuesta global, y los 10 pacientes con
sarcomas de otros tipos presentaron apenas un 10% de respuesta global [Proc
ASCO 23:816, 2004, abstr 9010]. Basados en éstos datos, investigadores de la
Universidad de Michigan evaluaron la combinación de docetaxel con
gemcitabina en 35 pacientes (solamente 7 sin tratamiento anterior) con
sarcomas metastásicos de varias histologías. En esa serie, en 12 pacientes con
leiomiosarcomas metastásicos, 2 tuvieron RC y 5 RP, y, en 4 pacientes con
angiosarcoma, 2 tuvieron RC y 1 RP [J Clin Oncol 22:1706, 2004].
Consejo. El programa del MDACC y el régimen italiano producen alta

incidencia de acidosis tubular renal, que aumenta la oportunidad de
neurotoxicidad de la ifosfamida. Por lo tanto, en el régimen del MDACC, la
solución de mesna debe contener acetato de sodio (pues el bicarbonato no es
compatible con mesna), lo mismo es válido para el suero de mantenimiento. El
nivel de creatinina, de electrolitos y de bicarbonato debe ser evaluado todos los
días, y la dosis de acetato de sodio aumentada, si el bicarbonato es < 24. Estos
regímenes deben ser dados con el paciente internado, para un mejor control de
la toxicidad.
Regímenes de segunda línea
Recomendación. Considerar ifosfamida en dosis altas en pacientes jóvenes con

tumor favorable a la quimioterapia y que recibieron dosis relativamente bajas de
ifosfamida. Existen dos regímenes: programa del MDACC - ifosfamida, 2 g/
m2 en 500 ml de SF IV en 2 horas de 12/12 horas en siete dosis (total de 14 g/
m2), mesna en la dosis de 500 mg/m2 prescrito en asociación con la
ifosfamida, seguido de mesna, 2,4 g/m2/día en 1 litro de SF con 75 ml de
acetato de sodio 2 mEq/ml (total de 150 mEq) por infusión continua por 4 días,
con soporte de G-CSF, repetido cada 3 semanas; régimen de Gustave Roussy -
ifosfamida, 4 g/m2 con mesna, 4 g/m2 en 1 litro de SF en 24 horas por 3 días
consecutivos (dosis total de 12 g). Después de la ifosfamida, iniciar mesna, 4 g/

m2 en 1 litro de SF IV en 12 horas, ciclos repetidos cada 4 semanas. Una

opción importante a considerar, principalmente en pacientes con
leiomiosarcoma, es la combinación de docetaxel con gemcitabina (ver
anteriormente). Considerar el uso de imatinib en pacientes con
leiomiosarcomas. Otras opciones incluyen doxorrubicina liposomal, 35 a 40
mg/m2 IV en 2 horas cada 4 semanas, temozolomida, 75 mg/m2 VO/día x 6
semanas, seguido de 2 semanas de descanso y dacarbacina, 1.000 mg/m2 IV
cada 3 semanas.
Nota.. La experiencia del MDACC con ifosfamida en altas dosis mostró

respuesta del 19% en 37 pacientes anteriormente tratados [J Clin Oncol
15:2378, 1997], la de Goustave Roussy, del 33% en 36 pacientes [J Clin Oncol
13:1600, 1995] y, más recientemente, del 12% en 90 pacientes tratados en una
institución italiana [Proc ASCO 23:822, 2004, abstr 9035]. Ifosfamida en altas
dosis debe ser considerada solamente en pacientes jóvenes, con buen índice de
desempeño y tumores que responden a la quimioterapia, como el sarcoma
sinovial, pero es altamente tóxica. Estudios preliminares mostraron respuestas
que varían del 0 a 20% en pacientes que perdieron la quimioterapia anterior y
fueron tratados con gemcitabina [Cancer Chemother Pharmacol 45:177, 2000;
Cancer 94:3225, 2002], doxorrubicina liposomal [Anticancer Res 20:485,
2000; Gynecol Oncol 96:749, 2005], o temozolomida [Cancer 98:1942, 2003].
La temozolomida parece ser más activa en pacientes con leiomiosarcoma,
como fue sugerido por el estudio de fase II que mostró respuesta en 2 de 11
pacientes tratados con esta histología [Cancer 98:1942, 2003]. Esto fue
corroborado, en un estudio presentado en el congreso americano de éste año,
donde se obtuvo una tasa de respuesta del 32% con temozolomida en la dosis
de 75 a 100 mg/m2 continuamente por 6 semanas en un grupo de 25 pacientes
anteriormente tratadas con leiomiosarcoma metastásico ginecológico [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):823, 2005, abstr 9030]. Nuestra experiencia de HSL con
temozolomida, 75 mg/m2 VO del D1 al D42 en combinación con talidomida,
200 mg VO al acostarse, mostró respuesta parcial en 3 de 7 pacientes con
leiomiosarcoma metastático, refractario a otros tratamientos (datos no
publicados). DTIC aislado mostró tasa de respuesta objetiva en segunda o
tercera línea de 8% en 36 pacientes tratados, y enfermedad estable en 6 meses
de 26% [Proc ASCO 23:822, 2004, abstr 9032]. Se evaluó en un estudio
multicéntrico la eficacia del imatinib en pacientes con sarcomas no-GIST, que
presentaron superexpresión de alguna tirosina-quinasa que pueda ser bloqueada
por el imatinib. Llamó la atención el hecho que en el grupo de pacientes con
leiomiosarcoma (n=30), un paciente presentó remisión completa por 11 meses,
mientras que 4 pacientes permanecieron libres de progresión por lo menos 1 año
(beneficio de 20%). En el grupo con fibrosarcoma y liposarcoma, el 29 y 32%
permanecieron libres de progresión respectivamente, por lo menos 4 meses
[Proc ASCO 23:814, 2004, abstr 9001]. Entretanto, estos datos se refieren a un
número relativamente pequeño de pacientes e indican algún grado de beneficio

clínico en estos tipos histológicos, pudiendo ser discutida su indicación caso a

caso.
Consejo. Recomendamos, para pacientes que responden a temozolomida

protraida, el uso de profilaxis para pneumocistosis con sulfametoxazol/
trimetoprim (160/800 mg) 1 compr 12/12 h, los sábados y domingos.
Pacientes con tumores estromales c-kit positivos (GIST)
Recomendación. Imatinib, 400 mg VO/día. En pacientes que progresan con

imatinib, 400 mg/día, aumentar la dosis para 400 mg 2x/día. En pacientes que
progresan a pesar del aumento de la dosis de imatinib y que tienen metástasis
hepáticas predominantes, considerar quimioembolización con cisplatino, 120
mg/m2 y con lipiodol intraarterial.
Nota.. El GIST tiene una alta tasa de respuesta objetiva (superior al 50%) al
inhibidor de la tirosina-cinasa imatinib, y el 70% de los que respondieron
permanecen con respuesta después de 3 años [N Engl J Med 347:472, 2002],
entretanto, un estudio con 18 pacientes operados durante el tratamiento con
imatinib mostró que en los respondedores (n=8) no se observaron respuestas
patológicas completas [Proc ASCO 22:818, 2003, abstr 3288]. El papel de la
cirugía de consolidación no está establecido. Un estudio de fase III,
comparando imatinib, 400 versus 600 mg/día en 147 pacientes con GIST
metastásico mostró respuesta global del 54% (sin diferencia entre los brazos de
tratamiento), siendo las principales toxicidades el sangrado gastrointestinal
(5%), el dolor abdominal y los disturbios eletrolíticos [N Engl J Med 347:472,
2002]. Dos grandes estudios randomizados de fase III, uno conducido en los
Estados Unidos y otro en Europa, comparando imatinib, 400 versus 800 mg/día
fueron realizados [Proc ASCO 22:814, 2003, abstr 3271; Proc ASCO 22:814,
2003, abstr 3272; Lancet 364:1127, 2004]. En el estudio americano, con un total
de 486 pacientes, no se observó un aumento del tiempo libre de progresión o de
la supervivencia global entre los dos brazos [Proc ASCO 22:814, 2003, abstr
3271]. En el estudio de la EORTC, con un total de 946 pacientes, el grupo
aleatorizado o para la dosis de 800 mg/día de imatinib obtuvo un aumento
significativo del tiempo libre de progresión (p=0,026), pero sin aumento de la
supervivencia global [Lancet 364:1127, 2004]. Además, en el estudio de la
EORTC, una parte de los pacientes que progresaron en la dosis de 400 mg/día
parece haber obtenido algún beneficio al recibir 800 mg/día (en
entrecruzamiento), siendo que el 18,1% de este grupo permaneció libre de
progresión por lo menos 1 año [Eur J Cancer 41:1751, 2005]. Una serie europea
con 90 pacientes con enfermedad metastásica en el hígado, o para el peritoneo,
o inclusive primariamente irresecable, evaluó el papel del imatinib de forma
neoadyuvante [Int J Cancer 117:316, 2005]. En este grupo fue posible la
realización de cirugía de resección después de la respuesta máxima con el
tratamiento clínico en 12 pacientes (13% de los casos). De estos 12, solamente
uno tuvo respuesta patológica completa, y los otros, respuesta parcial. Todos

siguieron tratamiento "adyuvante" con imatinib [Int J Cancer 117:316, 2005].

Quimioembolización produce respuesta del 30% [Oncology (Huntingt) 8:77,
1994] y puede ser repetida algunas veces, pero en el Brasil sólo está disponible
en pocos centros. Tratamiento de metástasis hepáticas con radiofrecuencia y/o
cirugía debe ser también considerado en casos seleccionados. No hay datos
sobre la eficacia del imatinib en pacientes con otros tipos de sarcomas c-kit
positivo, pero que no son clásicamente rotulados como GIST. Los tumores
gastrointestinales estromales pueden ser clasificados en diferentes grados de
riesgo pronóstico. Para los tumores totalmente resecados de alto grado,
caracterizados por tener > 10 cm en su diámetro mayor, ruptura o hemorragia en
el intraoperatorio, > 5 ganglios metastásicos peritoneales o encima de 10 a 15
mitosis en campo microscópico de 50x, se discute tratamiento adyuvante con
imatinib, 400 mg/día por 12 meses, basado en el riesgo en torno del 60% de
recidiva en 5 años. Existen dos estudios en curso, uno de ellos (ACOSOG
Z9000) fue relatado, en formato preliminar, con informaciones de seguridad y
mostró que la droga es razonablemente bien tolerada [J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):818, 2005, abstr 9009]. Recomendamos que estos datos sean discutidos
con los pacientes y, hasta que tengamos los resultados de los estudios, nosotros
recomendamos el tratamiento adyuvante en éste escenario. Para los tumores
resistentes al imatinib, la medicación SU11248 (sunitinib, a ser lanzado con el
nombre de Sutent por el laboratorio Pfizer) es una droga efectiva. Aunque aún
de forma experimental, esta debe ser aprobada en un futuro próximo en los
Estados Unidos. Su eficacia fue demostrada en un estudio de fase III
randomizado, que comparó SU11248 con placebo (n=357), en pacientes que no
respondieron al imatinib, mostrando aumento de la supervivencia global
(reducción del riesgo de muerte en aproximadamente 50%, p=0,00674) [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S);308s, 2005, abstr 4000].
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » TRATAMENTO INICIAL » Cirugía
Cirugía
231:655, 2000].

países.
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » AGRUPACIÓN DEL TNM SIMPLIFICADO
AGRUPACIÓN DEL TNM SIMPLIFICADO

Carcinoma oculto - T0N0M0; 0 - Tis, N0M0; IA - T1N0M0; IB - T2N0M0;
IIA - T1N1M0; IIB - T2N1M0; T3N0M0; IIIA - T1N2M0; T2N2M0;
T3N1M0; T3 N2M0; IIIB - cq. TN3M0; T4cq. NM0; IV - cq. Tcq. NM1.
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » TRATAMENTO INICIAL » Radioterapia adyuvante

Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » TRATAMENTO INICIAL » Quimioterapia

adyuvante
paliativa).


Libanés.


neoadyuvante
pulmonares.
18:3378, 2000].
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando » TRATAMENTO INICIAL » Seguimiento
Seguimiento

Libanés.


paliativa para pacientes con histología favorable a la quimioterapia

la quimioterapia





la toxicidad.



cada 3 semanas.



caso.




Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero
18. Carcinomas y Sarcomas del Útero

Fernando C. Maluf, Ricardo Marques, Elias Abdo Filho y Antonio
C. Buzaid
CARCINOMA DE ENDOMETRIO
Sistema de Estadificación (FIGO)
IA: el tumor está limitado al endometrio; IB: invasión tumoral < mitad del
miometrio; IC: invasión tumoral > mitad del miometrio; II: el tumor
compromete el cuerpo y el cuello uterino; IIA: apenas compromiso
endocervical glandular; IIB: compromiso del estroma cervical; III: el tumor se
extiende más allá del útero, pero está confinado a la pelvis verdadera; IIIA:
invasión de la serosa y/o anexos, y/o citología peritoneal positiva; IIIB:
metástasis vaginales; IIIC: metástasis para ganglios linfáticos pélvicos y/o
aórticos; IVA: invasión de la vejiga y/o mucosa intestinal; IVB: metástasis a
distancia. G1: < 5% de patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no
morular; G2: 6 al 50% de patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no
morular; G3: > 50% de patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no
morular.
Nota.. Debido a su importancia pronóstica, la estadificación de la FIGO

incorpora el grado histológico de diferenciación.
Cómo Estadificar
Recomendación. Los exámenes recomendados a continuación forman parte de
la evaluación preoperatoria de las condiciones clínicas de la paciente y de la
exclusión de la enfermedad groseramente avanzada o metastásica. Examen
pélvico (ginecológico y rectal) realizado por ginecólogo especializado y
experimentado en oncología. Hemograma con plaquetas, fosfatasa alcalina,
urea, creatinina, CA 125 y rayos X de tórax. En casos seleccionados, en los que
exista sospecha de enfermedad localmente avanzada/metastásica, o en los
cuales el riesgo quirúrgico sea prohibitivo, se recomienda TC o RM del
abdomen y de la pelvis. Cistoscopía y retosigmoidoscopía, si hay sospecha de
extensión vesical, rectal o sigmoide.

Nota.. La evaluación clínica preoperatoria es importante y se debe considerar:

el volumen uterino, los indicios de invasión vesical, la presencia de ascitis,
masas anexiales, edema de miembros inferiores y ganglios linfáticos inguinales.
La estadificación es quirúrgica, por lo tanto, el uso de métodos de imágenes
para la evaluación de las cavidades abdominal y pélvica está reservada para las
pacientes con sospecha clínica de enfermedad avanzada, o en aquellas con
comorbilidad significativa asociada a riesgo quirúrgico elevado. Los niveles del
CA 125 pueden ser de utilidad como marcador pronóstico de la enfermedad
extrauterina en el periodo preoperatorio [Obstet Gynecol 90:441, 1997], así
como en la detección de la recidiva, después del tratamiento loco-regional.
[Obstet Gynecol 84:12, 1994].
Tratamiento
Pacientes de bajo riesgo
Definición. Se define como de bajo riesgo, a aquellas pacientes con enfermedad

confinada al cuerpo del útero, invasión tumoral hasta la mitad del espesor del
miometrio, ausencia de invasión linfática o vascular y tumor grado nuclear 1 ó 2.
Recomendación. Histerectomía total y salpingooforectomía bilateral.
Nota.. No hay indicación para el tratamiento adyuvante radioterápico, pues

solamente el 5% de estas pacientes presentarán recidiva. Aproximadamente el
50% de las recidivas son loco-regionales y el 50% a distancia. A pesar que la
radioterapia es capaz de reducir la tasa de recidivas locales, no existe mejora de
la supervivencia, y las tasas de complicaciones son consideradas altas en este
grupo de pacientes, en relación a las pequeñas tasas de recidiva [Lancet
355:1404, 2000]. Algunos estudios muestran que tumores de grado 2 en el
estadio IB presentan tasas de recidiva intermedias entre los grupos de bajo y
alto riesgo y, en esos casos, se debe individualizar la conducta entre la
observación y la braquiterapia endovaginal adyuvante que está asociada a tasas
de supervivencia libre de enfermedad y global superiores al 95%, con tasas de
control vaginal del 100% [Int J Gynecol Cáncer 9:456, 1999]. Un estudio
retrospectivo en pacientes con estadio clínico I preoperatorio o estadio
patológico II, incluyendo 509 pacientes, evaluó el papel de la calidad de la
linfadenectomía. Para las pacientes con tumores de grado nuclear 3, la remoción
de ≥ 12 ganglios linfáticos pélvicos fue asociada a tasas superiores de
supervivencia libre de enfermedad y global comparada con la resección de ≤ 11
ganglios linfáticos pélvicos. Analizando la población de pacientes como un
todo, independiente de los factores de riesgo, la remoción ≥ 12 ganglios
linfáticos pélvicos fue asociada a tasas superiores de supervivencia global a 5
años (88 versus 79%, p=0,01), comparado con la resección de ≤ 11 ganglios
linfáticos pélvicos. El beneficio es más aparente en pacientes con factores
patológicos adversos (invasión tumoral que ultrapase a la mitad del espesor del

miometrio, histología serosa-papilífera y células claras, tumor de grado nuclear

3) (82 versus 64%, p=0,001) [J Clin Oncol 23:3668, 2005].
Pacientes de alto riesgo
Definición. Se definen como de alto riesgo, a las pacientes con invasión

tumoral que sobrepase la mitad del espesor del miometrio, con invasión
linfática y/o vascular o, con tumor de grado nuclear 3.
Recomendación. Histerectomía total asociada a salpingooforectomía bilateral

con linfadenectomía pélvica/paraaórtica y lavado peritoneal, seguida de
radioterapia pélvica externa o braquiterapia endovaginal.
Nota.. En pacientes de alto riesgo, las tasas de recidiva varían del 10 al 25%, y
están directamente relacionadas a la combinación de factores pronóstico
adversos por el tumor. A diferencia de los tumores de bajo riesgo, en los cuales
el tratamiento adyuvante de rutina no está indicado, sólo el 25% de las recidivas
en los tumores de alto riesgo tratadas con radioterapia adyuvante son loco-
regionales, el resto son recidivas a distancia. El tratamiento adyuvante con
radioterapía pélvica externa reduce la recidiva local, sin embargo, no ofrece
ventaja en términos de supervivencia [Lancet 355:1404, 2000; Gynecol Oncol
68:135, 1998; Obstet Gynecol 56:419, 1980]. La modalidad radioterápica debe
ser individualizada, de acuerdo a los factores histológicos que otorguem mayor
riesgo de recidiva local, en lugar de regional o a distancia, y también de acuerdo
con la comorbilidad presentada por las pacientes. Se puede considerar como
medida alternativa a la radioterapia externa el uso exclusivo de braquiterapia
endovaginal en las pacientes adecuadamente operadas (incluyendo
linfadenectomía pélvica y retroperitoneal) y que presenten tumores de grado 3
mínimamente invasivos o tumores en estadio IC. Este grupo de pacientes
presenta mayor riesgo de recidiva en el manguito vaginal, en comparación con
la recidiva en ganglios linfáticos pélvicos. Un estudio canadiense, de 66
pacientes con algunas de estas características adversas, reveló que solamente el
3% de las pacientes presentaron recidiva, todas ellas a distancia, sin ninguna
recidiva loco-regional. La tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años
fue del 97% [Gynecol Oncol 82:371, 2001]. Recomendamos el uso exclusivo de
braquiterapia endovaginal en aquellas pacientes de alto riesgo para
complicaciones relacionadas a la radioterapia pélvica (linfadenectomía pélvica,
múltiples cirugías abdominales o pélvicas, infecciones pélvicas previas)
[Gynecol Oncol 82:371, 2001]. La combinación de radioterapia externa y
braquiterapia endovaginal no está recomendada de rutina para pacientes con
enfermedad precoz de alto riesgo, pues no parece ofrecer ventaja en términos de
control loco-regional y supervivencia, cuando se compara con las modalidades
radioterápicas aisladas [Int J Radía t Oncol Biol Phys 19:49, 1990]. Varios
autores relatan también que la combinación de radioterapia externa y
braquiterapia endovaginal está asociada a mayores tasas de toxicidad loco-
regional [Int J Radía t Oncol Biol Phys 19:49, 1990; Int J Radía t Oncol Biol

Phys 41:329, 1998]. En las situaciones en las cuales la linfadenectomía pélvica

no fue realizada, considerar la inclusión de radioterapia externa pélvica en el
tratamiento adyuvante, ante el riesgo de metástasis en ganglios linfáticos. Como
fue mencionado anteriormente, es importante que la cirugía sea realizada por
ginecólogos oncólogos y que se ejecute la extirpación ≥ 12 ganglios linfáticos
pélvicos [J Clin Oncol 23:3668, 2005]. En pacientes tratadas con radioterapia
(con o sin quimioterapia), primariamente o después de la cirugía, se sugiere
mantener niveles de hemoglobina superiores a 11g/dL durante el tratamiento.
Esta recomendación se basa en un estudio retrospectivo alemán, con 996
pacientes tratadas con radioterapia inicialmente (18,6%) o de forma adyuvante
(72,7%), que demostró mejor control local y aumento de la supervivencia en
pacientes con niveles normales de hemoglobina pre-tratamiento (p<0,001) y
durante el tratamiento (p=0,0001) con radioterapia [Oncol Rep 11:711, 2004].
Consejo. La histología sero-papilífera es responsable por el 3 al 10% de los

tumores de endometrio y representa un factor pronóstico adverso con altas tasas
de recidivas, inclusive en estadios patológicos precoces como el IA. Estos
tumores tienen un comportamiento clínico similar a los tumores de ovario, y
preconizamos la quimioterapia adyuvante con carboplatino y paclitaxel para
pacientes con estadio superior a IA o IA con enfermedad residual en el
specimen quirúrgico. Las tasas de supervivencia libre de recidiva a 5 años, para
las pacientes con estadio patológico I, según dos grandes series, varía de 65 a
70%, que si se compara a histologías más comunes como, por ejemplo, el
carcinoma endometrioide [Gynecol Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol
91:470, 2003]. Una de las mayores series retrospectivas, incluyendo 74
pacientes con estadio patológico I, evaluó el papel de la quimioterapia basada
en platino y radioterapia para el cuff vaginal. Las pacientes que presentaban
estadio IA y ausencia de tumor residual en la pieza de la histerectomía no
presentaron recidiva, independiente del tratamiento adyuvante (n=12). En
contraste, pacientes con enfermedad en estadio IA y enfermedad residual en la
pieza quirúrgica presentaron tasas de recurrencia del 0% (7 pacientes) y del
43% (14 pacientes), si fueron tratadas con quimioterapia basada en cisplatino
versus observación o radioterapia respectivamente. [Gynecol Oncol 98:353,
2005]. Las tasas de recurrencia en pacientes con estadio patológico IA,
adecuadamente operadas y estadificadas, es del orden del 15% y, en este grupo
de pacientes, la observación parece ser una conducta razonable [Gynecol Oncol
91:463, 2003; Gynecol Oncol 92:240, 2004]. A semejanza de las pacientes con
estadio IA y con enfermedad residual en la pieza quirúrgica, las pacientes con
enfermedad de estadio patológico IB presentaron tasas de recidiva del 0% (15
pacientes) y 77% (13 pacientes), si fueron tratadas con quimioterapia basada en
cisplatino versus observación o radioterapia exclusiva. Los mismos hallazgos
ocurrieron con las pacientes estadios IC, con tasas de recidiva del 14% (7
pacientes) y 80% (5 pacientes), respectivamente, con beneficio de la
supervivencia global (p<0,05) [Gynecol Oncol 98:353, 2005].

Estadio patológico II
Recomendación. Histerectomía total y salpingooforectomía bilateral con

linfadenectomía pélvica/paraaórtica y lavado peritoneal, seguida de radioterapia
adyuvante externa y/o braquiterapia endovaginal.
Nota.. La radioterapia adyuvante esta indicada por el riesgo de recurrecia del 15

a 30%. La modalidad radioterápica puede incluir radioterapia adyuvante
externa, braquiterapia endovaginal, o ambas. En casos seleccionados de tumores
en estadio IIA, particularmente los de grados 1 y 2, la braquiterapia endovaginal
exclusiva debe ser considerada en vista de las tasas de recidiva inferiores al 5%
asociadas a esta estrategia [Gynecol Oncol 82:371, 2001]. Pacientes en estadio
similar pueden ser consideradas para radioterapia externa, con supervivencia
libre de enfermedad a 5 años del 95%. En pacientes con tumores en estadio IIB,
las tasas de recurrencia a 5 años, después de la cirugía y la radioterapia externa,
es de aproximadamente el 25% [Int J Gynecol Cáncer 11:49, 2001]. En esta
situación, preferimos la combinación de radioterapia externa con braquiterapia
endovaginal, a pesar de la mayor toxicidad loco-regional [J Clin Oncol 4:373,
1992].
Estadio patológico III
Estadio patológico IIIA-IIIC (ganglios linfáticos pélvicos)
Recomendación. Histerectomía total y salpingooforectomía bilateral, con

linfadenectomía pélvica/paraaórtica y lavado peritoneal, seguida de cisplatino,
50 mg/m2 IV D1 y doxorrubicina, 60 mg/m2 IV D1 cada 3 semanas, por 8
ciclos (último ciclo solamente cisplatino). Considerar la combinación de
carboplatino, AUC 5 IV D1, y paclitaxel, 175 mg/m2 IV de 3 horas, D1 cada
3 semanas, por 6 ciclos, principalmente en pacientes con bajo índice de
desempeño o comorbilidad que contra indiquen cisplatino o doxorrubicina.
Considerar, en casos seleccionados (pacientes jóvenes y con excelente estado
general), quimioterapia adyuvante con la asociación de carboplatino, AUC 5
EV D1, y paclitaxel, 175 mg/m2 IV de 3 horas D1 por 3 a 6 ciclos, seguida de
radioterapia externa (radioterapia pélvica ± para-aórtica) y braquiterapia
endovaginal.
Nota. Recomendamos, como tratamiento estándar, 8 ciclos de cisplatino y

doxorrubicina adyuvantes, en base a un estudio aleatorizado con 396 pacientes
en estadios III y IV, que demostró beneficio en la supervivencia libre de
progresión y la supervivencia global, cuando la quimioterapia fue comparada a
la radioterapia para abdomen en la dosis total de 30 Gy con boost para la región
de la pelvis en la dosis de 15 Gy, con o sin boost paraaórtico. En este estudio, la
reducción del riesgo relativo para progresión y muerte en el brazo
quimioterápico fue del 29 y 32%, respectivamente [J Clin Oncol 24:36, 2006].
En términos absolutos, a los 5 años, 50% de los pacientes tratados con
quimioterapia estabam vivos y libres de enfermedad, comparados con el 38%

para el brazo tratado con radioterapia. Estos hallazgos fueron recientemente

corroborados por un estudio aleatorizado conducido por el grupo japonés de
ginecología y oncología, el cual comparó 385 pacientes con adenocarcinoma
endometrioide con invasión más allá de la mitad del miometrio, en los
siguientes brazos de tratamiento: ciclofosfamida, 333 mg/m2 IV,
doxorrubicina, 40 mg/m2 IV, y cisplatino, 50 mg/m2 IV, todos los agentes
administrados en el D1 cada 4 semanas, por lo menos en 3 ciclos versus
radioterapia para el abdomen en la dosis total de 45 a 50 Gy, durante 4 a 6
semanas. El estudio incluyó pacientes en estadios patológicos IC a IIIC. La
mayor parte de las pacientes presentaba estadio patológico IC (58 a 67%). Las
tasas de supervivencia libre de progresión y global fueron similares entre los
dos brazos (p=0,67 e p=0,69, respectivamente). Entre tanto, para las pacientes
con enfermedad en estadio patológico II de alto riesgo o IIIA con citología
positiva, las tasas de supervivencia libre de progresión a 5 años (84,5 versus
64,2%, p=0,058) y de supervivencia global (97,5 versus 80,3%, p=0,019)
fueron superiores en el brazo de la quimioterapia [J Clin Oncol 23 (suppl
16S):455, 2005, abstr 5002]. Consideramos, a pesar de no disponer de datos
prospectivos y aleatorizados, que la asociación de la ciclofosfamida al esquema
de cisplatino y doxorrubicina, aumenta poco, en términos de eficacia, a costas
de mayor toxicidad, en particular hematológica, por lo tanto, favorecemos
solamente cisplatino y doxorrubicina, como fue descrito anteriormente en el
estudio del GOG. La recomendación de la combinación de carboplatino/
paclitaxel es una extrapolación de los resultados en la enfermedad avanzada, y
que son comparables a los de cisplatino/doxorrubicina. En pacientes
relativamente jóvenes y con buen índice de desempeño, recomendamos, con
base en el estudio del GOG, quimioterapia adyuvante con cisplatino y
doxorrubicina o con carboplatino y paclitaxel, seguida de radioterapia
externa (radioterapia pélvica + paraaórtica) y braquiterapia endovaginal. El uso
secuencial de quimioterapia adyuvante, seguido de radioterapia, se basa en
resultados recientes que muestran tasas de supervivencia y periodos libres de
enfermedad a largo plazo alentadoras, tanto para los carcinomas serosos no
papilíferos, así como para los carcinomas serosos papilíferos [J Clin Oncol
19:4048, 2001]. La citología positiva en el lavado peritoneal confiere pronóstico
adverso con altas tasas de recidiva en la región paraaórtica y en el abdomen
superior [Cancer 71 (Suppl 4):1471, 1993]. Recomendamos en pacientes
ancianas, con comorbilidades o índice de desempeño limitado, solamente
radioterapia adyuvante, la cual incluye radioterapia externa a la pelvis con o sin
región paraaórtica y braquiterapia endovaginal. Esta estrategia resultó en
supervivencia a 5 años de aproximadamente 60% en dos series retrospectivas
[Int J Radía t Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radía t Oncol Biol Phys
21:1019, 1991]. El uso de hormonoterapia sistémica adyuvante no mostró
aumento en la supervivencia o el periodo libre de progresión en este grupo de
pacientes [Cochrane Database Syst Ver 2:CD001040, 2000].

Estadio patológico IIIA-IIIC (ganglios linfáticos paraaórticos)
Recomendación. Histerectomía total y salpingooforectomía bilateral con

linfadenectomía pélvica/paraaórtica y lavado peritoneal, seguida de cisplatino,
50 mg/m2 IV D1, y doxorrubicina, 60 mg/m2 IV D1, cada 3 semanas, por 8
ciclos (último ciclo, solamente cisplatino); o 3 a 6 ciclos de quimioterapia
adyuvante con carboplatino, AUC 5 EV D1, y paclitaxel, 175 mg/m2 IV de 3
horas, D1 cada 3 semanas, seguidos de radioterapia externa (radioterapia
pélvica y paraaórtica) y braquiterapia endovaginal para casos seleccionados.
Nota.. La presencia de ganglios linfáticos positivos coloca a las pacientes en

alto riesgo para recidiva abdominal y sistémica [Gynecol Oncol 75:211, 1999;
Gynecol Oncol 81:273, 2001]. Debido a la rareza de estos casos y a la ausencia
de estudios aleatorizados de grande porte, no está bien definida la modalidad
radioterápica más eficaz y el valor de la quimioterapia adyuvante. En pacientes
ancianas, con comorbilidades importantes o índice de desempeño limitado,
preferimos el uso exclusivo de radioterapia adyuvante, que incluye radioterapia
externa, a pelvis y la región paraaórtica, así como braquiterapia endovaginal.
Esta estrategia está asociada a supervivencia libre de enfermedad a 5 años del
46% [Int J Radia t Oncol Biol 24:223, 1992]. La combinación de quimioterapia
con radioterapia adyuvante es la preferida en pacientes relativamente jóvenes y
con buen índice de desempeño, frente a los resultados discutidos en la sección
anterior [J Clin Oncol 19:4048, 2001].
Estadio clínico III
Recomendación. Radioterapia externa paliativa y braquiterapia endovaginal o

radioterapia neoadyuvante, seguida de cirugía para pacientes con buena
respuesta clínica. Individualizar la adición de quimioterapia concomitante a la
radioterapia neoadyuvante.
Nota.. Debido al pequeño número de pacientes con esta presentación clínica, no

existen estudios con un número grande de pacientes o aleatorizados. Un análisis
retrospectivo sugiere que la radioterapia, seguida de cirugía, puede ser benéfica
para las pacientes con buena respuesta [Gynecol Oncol 27:44, 1988; Int J Radía
t Oncol Biol Phys 17:35, 1989]. La adición de quimioterapia a la radioterapia,
como estrategia neoadyuvante, presenta buenos resultados en otros tumores
ginecológicos [N Engl J Med 340:1137, 1999] y tumores de endometrio en
estadio patológico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], sin embargo no está
definido su valor en el cáncer avanzado de endometrio, debido a la pequeña
cantidad de pacientes tratadas [Gynecol Oncol 81:53, 2001]. No obstante, esta
estrategia puede ser considerada en pacientes jóvenes que sean potenciales
candidatas a cirugía, de acuerdo con la respuesta al tratamiento
radioquimioterápico.
Estadio clínico IVA

Recomendación. Radioterapia externa y braquiterapia endovaginal.

Individualizar la adición de la quimioterapia concomitante con la radioterapia.
Nota.. Las series que evalúan el papel de la radioterapia en este estadio son
pequeñas y retrospectivas. Uno de estos estudios, incluyendo 26 pacientes
tratadas con radioterapia externa ± braquiterapia endovaginal, mostró
supervivencia a 5 años del 26% [Am J Roentgenol 126:148, 1976]. La adición
de quimioterapia a la radioterapia parece ser benéfica en otros tumores
ginecológicos, sin embargo, su valor en el cáncer avanzado de endometrio no ha
sido evaluado en detalle. Esta estrategia puede ser considerada en pacientes
jóvenes y sintomáticas, cuando la mayor tasa de respuesta ofrecida por la
modalidad combinada se traduce en un alivio más efectivo de los síntomas y
superior control loco-regional, como fue observado en tumores de endometrio
en estadio patológico III [J Clin Oncol19:4048, 2001].
Estadio IVB
Pacientes con grados histológicos I o II y oligosintomáticas y/o enfermedad

indolente
Recomendación. Recomendamos inicialmente hormonoterapia. Preferimos el

tratamiento con el uso alternado de acetato de megestrol, 160 mg VO/día,
durante 3 semanas, seguido de tamoxifeno, 40 mg VO/día, durante 3 semanas.
Nota.. La respuesta obtenida con progestágenos, considerando todos los grados

histológicos, varía de 15 a 25% (respuesta completa del 9 al 17%). El tiempo
libre de progresión es corto, en general inferior a 4 meses, en parte explicado
por la downregulation de los receptores de progesterona durante el tratamiento
[J Clin Oncol 17:1736, 1999]. Las tasas de respuesta con progestágenos se
correlacionan con el grado del tumor: el 37% de los pacientes con tumores de
grado I versus 23% de los pacientes con tumores de grado II y apenas el 8%
pacientes con tumores de grado III [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. La tasa de
respuesta con otros agentes hormonales como, por ejemplo, los antiestrógenos,
es del 10% [J Clin Oncol 19:364, 2001]. La combinación de tamoxifeno y
progestágenos es una estrategia interesante y se fundamenta en la observación
de que el tamoxifeno se liga predominantemente al receptor de estrógenos,
provocando una regulación positiva de los receptores de progesterona, lo que
llevaría a una mayor sensibilidad a los progestágenos [Eur J Cáncer 36 (Suppl
4):45, 2000; Gynecol Oncol 72:331, 2000]. A partir de esta hipótesis, el GOG
condujo un estudio de fase II con tamoxifeno, alternado con acetato de
megestrol, en 61 pacientes (sin tratamiento sistémico previo) y observó una
tasa de respuesta global del 27% (38% para pacientes con tumor grado I, del
24% para pacientes con tumor grado II y del 22% para pacientes con tumor
grado III) [Gynecol Oncol 92:10, 2004]. A pesar que la respuesta global en
pacientes con tumor grado I con progestágenos sea similar a la del régimen que
alterna progestágeno con tamoxifeno, en el esquema alternativo las respuestas

completas fueron obtenidas en el 80% y en la mitad de éstas, la duración

excedió los 20 meses [Gyncol Oncol 92:10, 2004]. En el caso que la paciente
presente progresión a la primera línea hormonal y permanezca oligosintomática,
se puede aún considerar una segunda línea hormonal, que actúe en la inhibición
de los mecanismos de progresión tumoral mediados por los estrógenos, como
los análogos LHRH o los inhibidores de la aromatasa [J Steroid Biochem
36:517, 1990; Recent Results Cáncer Res 124:69, 1992; Mol Cell Endocrinol
176:121, 2001]. Un estudio prospectivo, incluyendo 32 pacientes sin
tratamiento hormonal previo, demostró una respuesta global del 28% con el uso
de análogos LHRH [Gynecol Oncol 63:47, 1996]. Otro estudio prospectivo
evaluó la actividad del anastrozol en 21 pacientes expuestas a hasta un
esquema de hormonoterapia previa, y mostró una tasa de respuesta del 9%
[Gynecol Oncol 78:212, 2000].
Pacientes con grado histológico III, con síntomas importantes, enfermedad

de comportamiento agresivo y/o progresión a la 1a o 2a línea hormonal
Recomendación. Cisplatino, 50 mg/m2 IV D1, doxorrubicina, 45 mg/m2 IV

D1 y paclitaxel, 160 mg/m2 IV en 3 horas D2 con G-CSF, 5 mcg/kg SC D3-
12, repetido cada 3 semanas. En pacientes con bajo índice de desempeño
favorecemos la combinación de paclitaxel, 175 mg/m2 en 3 horas D1 y IV
carboplatino, AUC 5 IV D1 cada 3 semanas. Pacientes que no obtienen
resultados con estos agentes, considerar la quimioterapia de segunda línea con
ifosfamida o topotecán.
Nota.. Un estudio aleatorizado (GOG 177), incluyendo 273 pacientes con

cáncer de endometrio avanzado o recurrente, comparó cisplatino asociada a la
doxorrubicina, con o sin paclitaxel (con soporte hematopoyético). Las
pacientes que recibieron los tres agentes presentaron beneficio en las tasas de
respuesta (57 versus 33%, p<0,001), en la supervivencia libre de progresión (8
versus 5 meses, p<0,005) y en la supervivencia global (15 versus 12 meses,
p=0,024), a pesar del aumento de neuropatía periférica [J Clin Oncol 22:2159,
2004]. Una opción alternativa, particularmente en las pacientes con
contraindicación al cisplatino y/o doxorrubicina, es la combinación de
paclitaxel y carboplatino. Un estudio prospectivo reveló tasas de respuesta
global del orden del 50% en pacientes con tumores recurrentes de endometrio
de histología serosa no papilar (18 pacientes) y papilar (4 pacientes) [J Clin
Oncol 19:4048, 2001]. El uso de paclitaxel, 175 mg/m2, después de progresión
con doxorrubicina y cisplatino, produjo una respuesta global de alrededor del
30% [Ann Oncol 7:861, 1996]. Considerar el uso de ifosfamida en pacientes
que no obtuvieron resultado con quimioterapia basada en platinos, taxanos y
antracíclicos. Un estudio prospectivo, incluyendo 37 pacientes con tumores
avanzados o recurrentes, reveló tasas de respuesta global del 24% con el uso de
ifosfamida, 1,2 g/m2/día por 5 días [Gynecol Oncol 63:25, 1996]. El topotecán
representa una opción que puede ser utilizada en el tratamiento paliativo. Un

estudio de fase II, incluyendo 42 pacientes con enfermedad recurrente o en

progresión después de progestágenos o radioterapia, sin quimioterapia previa,
demostró tasas de respuesta completa y parcial del 7,5% y 12,5%,
respectivamente. Las dosis iniciales fueron asociadas a severa mielotoxicidad y
las dosis recomendadas son de 1 mg/m2/d IV por 5 días, cada 3 semanas (0,8
mg/m2/d IV por 5 días, si existe radioterapia previa) [J Clin Oncol 21:2110,
2003]. Otra opción para las pacientes que son candidatas a los antracíclicos, con
factores de riesgo para cardiotoxicidad, es el uso de doxorrubicina liposomal.
Un estudio de fase II, incluyendo 53 pacientes con enfermedad metastásica o
recurrente, sin uso previo de quimioterapia, evaluó la actividad de la
doxorrubicina liposomal, 40mg/m2 IV D1 cada 4 semanas. Este estudio
reportó una tasa de respuesta y enfermedad estable del 11 y 59%,
respectivamente [Gynecol Oncol 98:294, 2005]. Un estudio de fase II,
incluyendo 42 pacientes con adenocarcinoma de endometrio que presentaban
expresión moderada/intensa por el análisis inmunohistoquímico, demostró
actividad limitada del trastuzumab (RG 7,3%). Por lo tanto, esta estrategia
debe ser desalentada, inclusive en una población seleccionada de pacientes [J
Clin Oncol 21:283, 2003].
Enfermedad recurrente local en pacientes no expuestas a radioterapia

previa
Recomendación. Recomendamos, en casos seleccionados, radioterapia de

rescate. En pacientes relativamente jóvenes y con buen índice de desempeño,
considerar la administración de quimioterapia (preferimos a la combinación de
carboplatino, AUC 2 y paclitaxel, 45 mg/m2 IV en 1 hora, ambos semanales),
concomitante a la radioterapia.
Nota.. La radioterapia en el tratamiento de la enfermedad recurrente local

después de la cirugía puede estar asociada a tasas de supervivencia a 3 y 5 años
del 33 y 25%, respectivamente. Los factores que favorecen una mejor evolución
incluyen el tiempo mayor de recidiva y el empleo de radioterapia externa y
braquiterapia endovaginal en dosis adecuadas [Int J Radía t Oncol Biol Phys
48:405, 2000]. La adición de quimioterapia a la radioterapia parece estar
asociada a un aumento del control loco-regional, cuando es comparada con la
radioterapia aislada tanto en pacientes con carcinomas serosos y no-serosos-
papilíferos [Curr Oncol Rep 1:43, 1999; J Clin Oncol 19:4048, 2001]. A pesar
que las series son pequeñas y no evalúan un esquema radioquimioterápico
específico, preferimos a la combinación de carboplatino, AUC 2 y paclitaxel,
45 mg/m2 IV en 1 hora, ambos semanales, con base en la actividad de estos dos
agentes en los tumores de endometrio y a la buena tolerancia observada con
esquemas que incluyen estos dos agentes asociados a la radioterapia
concomitante con otras neoplasias [Cáncer 89:534, 2000; Lung Cáncer 31:257,
2001; Int J Radía t Oncol Biol Phys 47:49, 2000].
Seguimiento

Recomendación. En las pacientes en estadios I y II, recomendamos un examen

ginecológico cada 6 meses, en los tres primeros años, seguido de exámenes
anuales y Papanicolau anualmente. Adicionar CA 125 en el monitoreo, en el
caso que esté elevado antes del tratamiento. En los pacientes en estadios III y
IV, recomendamos un examen ginecológico y CA 125 cada 3 meses, en los
primeros 2 años; cada 6 meses, en los 3 años adicionales; después, anualmente.
En el caso que el CA 125 no esté elevado antes del tratamiento, considerar el
uso de los siguientes exámenes de imágenes: como por ejemplo, tomografía
computarizada/resonancia magnética del abdomen y de la pelvis, como
parámetros de control y monitoreo.
Nota.. No existen consensos. Estas recomendaciones están basadas en la

experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
SARCOMAS UTERINOS
IA: tumor limitado al endometrio; IB: invasión a menos de la mitad del
miometrio; IC: invasión tumoral a más de la mitad del miometrio; II: el tumor
envuelve el cuerpo y el cuello uterino; IIA: envolvimiento endocervical
glandular unicamente; IIB: invasión estromática cervical; III: estensión fuera
del útero pero limitada a la pelvis verdadera; IIIA: invasión de la serosa y/o
anexos, y/o citología peritoneal positiva; IIIB: metástasis vaginales; IIIC:
metástasis para ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos; IVA: invasión de
la vejiga y/o mucosa intestinal; IVB: metástasis distantes.
Consideraciones Generales
Los sarcomas uterinos representan 2 a 3% de todos las neoplasias malignas
uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Los cuatro subtipos de sarcomas más
comunes son, en orden de frecuencia, con sus respectivas edades medias:
carcinosarcoma (65 a 67 años), leiomiosarcoma (53 a 56 años), sarcoma
estromático (41 a 48 años), y adenosarcoma (57 a 58 años) [Am J Cancer 3:13,
2004; Curr Opin Oncol 16:324, 2004; Obstet Gynecol Clin North Am 23:457,
1996]. Debido a su rareza y dificuldad para el diagnóstico histológico, los
sarcomas uterinos (particularmente los leiomiosarcomas y sarcomas
endometriales de bajo grado) son frecuentemente diagnosticados solamente en
el intra o postoperatorio [Obstet Gynecol 71:845, 1988; Gynecol Oncol 95:256,
2004]. El patrón de diseminación preferencial de los sarcomas, con excepción
del leiomiosarcoma, es inicialmente ganglionar (pelvis y retroperitoneo). El uso
previo de radioterapia [Cancer 58:2003, 1986], así como de tamoxifeno [N
Engl J Med 346:1832, 2002], está asociado al desarrollo de sarcomas uterinos.
El diagnóstico de sarcoma uterino, así como de sus subtipos, puede ser muy
difícil debido a la ocasional similitud con lesiones benignas (leiomioma) o
malignas (tumores de células granulosas). La expresión fuerte y difusa de

CD10, evaluada por inmunohistoquímica, es altamente sugestiva de sarcoma

estromático [Histopathology 39:273, 2001]. Por otro lado, la expresión alterada
de la proteína de alto peso molecular caldesmon, está frecuentemente presente
en los leiomiosarcomas [Am J Surg Pathol 25:455, 2001].
Cómo Estadificar
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal) realizado por
ginecológo especializado en oncología. En casos selecionados de enfermedad
de alto grado, en los que exista sospecha de enfermedad localmente avanzada/
metastásica o en los pacientes de elevado riesgo quirúrgico, se recomienda
tomografía (TC) o resonancia magnética (RM) de abdomen y pelvis asociadas a
TC de tórax. Cistoscopía y rectosigmoidoscopía, en el caso que exista sospecha
de extensión vesical y/o colorectal. También se recomenda el análisis de la
función hematopoyética, renal, y hepática.
Nota. No existen consensos para la estadificación preoperatoria. Preconizamos,

en los pacientes con enfermedad de alto volumen y/o lesiones de alto grado, y
en pacientes de riesgo quirúrgico elevado (por comorbilidades o edad
avanzada), la estadificación completa, evaluando alteraciones eventuales en la
planificación quirúrgica [Am J Cancer 3:13, 2004]. El papel del PET scan aún
no está establecido en esta enfermedad [Gynecol Oncol 95:546, 2004]. Es
importante resaltar que, así como en los tumores epiteliales, la estadificación en
los sarcomas uterinos en estadio clínico I y II es primariamente quirúrgica.
Tratamiento
Estadio patológico I y tumor de bajo grado
Recomendación. Histerectomía total, salpingooforectomía bilateral,

linfadenectomía pélvica (con o sin paraaórtica), omentectomía, y citología
oncológica. En los pacientes con leiomiosarcomas, la linfadenectomía y la
salpingooforectomía bilateral (en el caso que los ovarios estén
macroscópicamente íntegros, en especial en las mujeres premenopáusicas), no
parecen ser necesarias. Para las mujeres que desean preservar la fertilidad, se
puede considerar solamente la resección del nódulo, en el caso que el tumor sea
de pequeño volumen. Considerar radioterapia pélvica postoperatoria, con o sin
braquiterapia, en las pacientes con tumores en estadio IB o IC.
Nota. La incidencia de metástasis ganglionares en pacientes con

leiomiosarcoma es baja, variando entre 3,5 y 11% [Gynecol Oncol 89:460,
2003; Cancer 71:1702, 1993]. Vale la pena resaltar que solamente 3% de esas
pacientes presentan metástasis ganglionares como local exclusivo de
enfermedad extrauterina. Un estudio retrospectivo, que incluyó 208 pacientes
con leiomiosarcoma, demonstró que no hubo diferencia entre la supervivencia
libre de enfermedad de las pacientes que se sometieron a linfadenectomía
pélvica, en casos con ganglios linfáticos clínicamente negativos, y de aquellas

que no se sometieron a linfadenectomía pélvica [Gynecol Oncol 89:460, 2003].

En contraste, en los carcinosarcomas, la incidencia de compromiso ganglionar
varía entre 13 y 31% [Int J Gynecol Pathol 9:1, 1990; Cancer 88:2782, 2000;
Cancer 91:1437, 2001]. Del mismo modo, los sarcomas estromáticos,
independientemente del grado, tienen envolvimiento ganglionar relativamente
frecuente. En una serie retrospectiva que incluyó 15 pacientes con sarcomas
estromáticos de bajo grado, se observó envolvimiento ganglionar en 5 pacientes
al momento de la cirugía inicial, en la reoperación debido a la estadificación
inicial incompleta, o en la recurrencia [Gynecol Oncol 96:402, 2005]. La
ooforectomía puede influenciar la evolución de algunos tipos de sarcomas
uterinos. En los sarcomas estromáticos, la salpingooforectomía bilateral es parte
esencial del tratamiento, no sólo por el potencial de diseminación para los
ovarios, sino también por el beneficio de la castración hormonal en este subtipo
histológico, que presenta receptores de estrógeno y progesterona en casi 100%
de los casos [Br J Cancer 82:1030, 2000]. Por ejemplo, en un estudio
retrospectivo, que incluyó 19 pacientes con sarcoma estromático de bajo grado
en estadio I, fueron registradas tasas de recurrencia del 43 y 100% para las
pacientes sometidas a histerectomía con salpingooforectomía bilateral o
histerectomía aislada, respectivamente [Gynecol Oncol 36:60, 1990]. En
pacientes con leiomiosarcoma, la incidencia de metástasis ovarianas es de
solamente 3,7%, de acuerdo con una serie retrospectiva que incluyó 108
pacientes. En este grupo de pacientes, a pesar de la remoción de los ovarios,
todas las pacientes presentaron recidiva [Gynecol Oncol 91:209, 2003].
Hallazgos semejantes fueron observados en otro estudio retrospectivo, que
incluyó 208 pacientes, en el cual tampoco hubo diferencia en la evolución de las
pacientes que se sometieron a ooforectomía bilateral en relación a aquellas que
preservaron la función ovariana [Gynecol Oncol 89:460, 2003]. No existe
literatura suficiente, en los adenosarcomas, para recomendaciones en relación a
la realización de linfadenectomía y ooforectomía bilateral; se debe recordar, sin
embargo, que el único componente maligno de este subtipo de sarcoma es el
mesenquimal, opuestamente a lo observado en los carcinosarcomas, cuyo
comportamiento maligno es dictado predominantemente por el componente
epitelial, de acuerdo con el perfil molecular, inmunohistoquímico y
ultraestrutural, así como por la diseminación de la enfermedad [J Clin Pathol
55:321, 2002; J Pathol 189:338, 1999]. Una conducta de excepción para las
mujeres que desean preservar la fertilidad y presentan enfermedad en estadio
precoz, consiste en la resección del nódulo solamente. Esta recomendación,
entretanto, se basa en literatura escasa [Obstet Gynecol 93:805, 1999]. En
pacientes con diagnóstico postoperatorio de leiomiosarcoma de bajo grado sin
atipia nuclear o de leiomioma con 5 a 9 mitosis por campo de aumento x 10,
que se sometieron a miomectomía por diagnóstico presuntivo de mioma, se
puede intentar la preservación de la fertilidad. Un análisis retrospectivo de 14
pacientes con leiomiomas (mitóticamente "activos") sometidos a miomectomía,
reveló que 13 pacientes no presentaron recurrencia en el seguimiento que varió

de 23 meses a 15 años. Una paciente presentó recidiva después de 8 años de la

miomectomía, lo que sugiere la necesidad del seguimiento prolongado [Hum
Pathol 21:223, 1990]. Otro estudio, que incluyó 8 pacientes nulíparas con
diagnóstico de leiomiosarcoma en estadio precoz que se sometieron a
miomectomía, demostró que, en el seguimiento mediano de 42 meses, 7 de las 8
pacientes estaban sin evidencia de enfermedad. Una paciente falleció por
progresión de la enfermedad. Tres pacientes consiguieron embarazos de éxito
[Gynecol Oncol 70:348, 1998]. Es importante resaltar que esa conducta
conservadora debe ser acompañada de seguimiento riguroso con TC o RM del
útero, histeroscopía y exame pélvico. Se deve considerar histerectomía después
del final de la edad fértil. El papel de la radioterapia adjuvante fue evaluado en
un estudio prospectivo aleatorizado conducido por la European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC). En ese estudio, 222 pacientes
con sarcomas uterinos en estadio patológico I y II (103 leiomiosarcomas, 91
carcinosarcomas, 28 sarcomas estromáticos) fueron aleatorizados para cirugía
seguida de radioterapia postoperatoria versus observación. A pesar de no haber
diferencia en la supervivencia global entre los brazos, la radioterapia pélvica
postoperatoria proporcionó una disminución de las tasas de recurrencia loco-
regional (12,5 versus 21,4%, p=0,004), siendo este beneficio mayor en las
pacientes con carcinosarcomas [Int J Gynecol Cancer 13 (Suppl 1):4, 2003]. La
radioterapia postoperatoria, según series retrospectivas, también aumenta el
control pélvico en pacientes con sarcomas estromáticos y leiomiosarcomas
[Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460,
2003].
Estadio patológico II-IV y tumor de bajo grado

linfadenectomía pélvica (con o sin paraaórtica), omentectomía y citologia
oncológica. En las pacientes con leiomiosarcomas, la linfadenectomía y la
macroscópicamente íntegros, en particular en mujeres premenopáusicas) no
parecen ser necesarias. Considerar radioterapia pélvica postoperatoria en las
pacientes con tumores en estadio IB o IC. En los sarcomas estromáticos,
preconizamos en nuestro servicio, además de la radioterapia externa para pelvis
(con o sin braquiterapia), acetato de megestrol, en la dosis de 160 mg por día,
por un mínimo de 5 años. En el caso de enfermedad irresecable, considerar
radioterapia pélvica con acetato de megestrol en la dosis de 160 mg por día.
Nota. Un estudo aleatorizado, citado anteriormente, demonstró disminución de

las tasas de recurrencia con radioterapia pélvica postoperatoria (12,5 versus
21,4%, p=0,004) [Int J Gynecol Cancer 13 (Suppl 1):4, 2003]. El papel de la
radioterapia adjuvante en las pacientes con enfermedad extrauterina es
controversial, sin embargo, parece haber, particularmente en los sarcomas
estromáticos, reducción de las tasas de recurrencia loco-regional [Obstet

Gynecol 64:173, 1984; Am J Surg Pathol 14:415, 1990]. A pesar de no haber

estudios aleatorizados evaluando el papel del tratamiento con progestágenos
como adjuvantes, para las pacientes con sarcomas estromáticos de bajo grado,
preconizamos su uso, en el caso que no existan contraindicaciones para esta
conduta. Esta recomendación se basa en su eficacia en la enfermedad
metastásica (tasas de respuesta del 46% y enfermedad estable del 46%),
durabilidad de las respuestas, bajo costo, y facilidad posológica [Gynecol Oncol
36:60, 1990]. Una pequeña serie en pacientes con recidiva pélvica aislada
sugiere sinergismo entre la radioterapia externa y el tratamiento hormonal
[Obstet Gynecol 64:173, 1984]. Con base en estos datos, se extrapola que tal
beneficio pueda también ser observado en la enfermedad irresecable.
Estadios patológicos I-IV y tumor de alto grado
Recomendación. Cirugía igual al de las pacientes con tumor de bajo grado en

estadio II a IV (ver tópico anterior). Preconizamos en las pacientes con
excelente desempeño físico, relativamente jóvenes, y en particular en los
estadios II a IV, quimioterapia adjuvante con docetaxel y gemcitabina, cada 3
semanas, por 4 ciclos, en el caso de leiomiosarcoma; carboplatino y paclitaxel,
cada 3 semanas, por 4 ciclos, en el caso de carcinosarcoma; e ifosfamida y
epirrubicina, cada 3 semanas, por 4 ciclos, en el caso de sarcoma estromático
(ver esquemas en la sección de enfermedad metastásica y recurrente).
Considerar radioterapia pélvica adjuvante (con o sin braquiterapia) después del
tratamiento quimioterápico en los estadios patológicos I y II. En el caso de
enfermedad irresecable, considerar radioterapia pélvica con o sin quimioterapia.
Nota. El papel de la quimioterapia adjuvante en sarcomas uterinos fue poco

estudiado. No hay estudios de fase III con esquemas de quimioterapia más
modernos y eficazes. Un estudio de fase III, que incluyó 156 pacientes con
leiomiosarcoma o carcinosarcoma en estadios I y II, no demostró ventaja en el
brazo del tratamiento adjuvante con doxorrubicina después de la cirurgía, en
comparación con la cirugía aislada [J Clin Oncol 3:1240, 1985]. Este estudio,
entretanto, se caracteriza por un número pequeño de pacientes, población
heterogénea y quimioterapia subóptima para los patrones actuales. Un estudio
de fase II, que incluyó 76 pacientes con carcinosarcoma, evaluó el papel de la
quimioterapia en pacientes en estadio patológico I (77%) y II (23%). El
esquema consistía en cisplatino, 20 mg/m2 IV del D1 al D5 asociada a
ifosfamida, 1.500 mg/m2 IV del D1 al D5, ambas administradas cada 3
semanas por 3 ciclos. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad global en
7 años fueron del 54 y 52%, respectivamente. A pesar de la ausencia de datos
aleatorizados con este esquema y en este subtipo histológico, estos resultados se
comparan favorablemente a los controles históricos [Gynecol Oncol 96:630,
2005]. En virtud de la dificuldad para realizar estudios aleatorizados en esta
área, de los resultados potenciales observados a partir de estudios de fase II con
quimioterapia adjuvante, y de las tasas de respuesta obtenidas con la

quimioterapia en enfermedad metastásica, preconizamos el uso de

quimioterapia adjuvante en pacientes relativamente jóvenes, en particular en los
estadios II a IV. Preferimos el esquema con docetaxel y gemcitabina en
pacientes con leiomiosarcoma [J Clin Oncol 20:2824, 2002], con carboplatino
y paclitaxel [Gynecol Oncol 94:774, 2004] o cisplatino e ifosfamida [Gynecol
Oncol 79:145, 2000] en pacientes con carcinosarcoma, y con ifosfamida y
antracíclicos en los sarcomas estromáticos [Gynecol Oncol 75:495, 1999;
Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Un estudio retrospectivo que contó con un
número limitado de pacientes tratadas con carboplatino y paclitaxel o
cisplatino e ifosfamida, después de la cirugía, sugiere eficacia similar de
ambos esquemas, sin embargo, com menor toxicidad para el esquema
conteniendo carboplatino [J Clin Oncol 22 (Suppl 16S): 476, 2004, abstr
5116]. Dos de las mayores series retrospectivas, que incluyó 208 y 157
pacientes, sugieren que la radioterapia adjuvante puede mejorar las tasas de
control local sin alterar las tasas de supervivencia global [Gynecol Oncol
89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 12:2127, 1986]. Aparentemente el
beneficio de la radioterapia es mayor en los estadios más precoces, debido a la
menor frecuencia de recurrencias distantes. Estos datos fueron corroborados por
un estudio prospectivo aleatorizado mencionado anteriormente, que incluyó 222
pacientes en estadios I y II, que demonstró disminución en las tasas de
recurrencia con radioterapia pélvica postoperatoria (12,5 versus 21,4%,
p=0,004) [Int J Gynecol Cancer 13 (Suppl 1):4, 2003]. En contraste, un estudio
retrospectivo que incluyó 19 pacientes con diagnóstico de carcinosarcoma o
leiomiosarcoma en estadio patológico III y IV no demonstró beneficio del
tratamiento radioterápico postoperatorio en virtud de la alta incidencia de
recidivas distantes [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. En pacientes con enfermedad
localmente avanzada e irresecable se preconiza radioterapia externa (con o sin
braquiterapia) como tratamiento de elección. La elección de la asociación con
quimioterapia, así como la secuencia entre las dos modalidades, debe ser
individualizada para cada paciente.
Tratamiento de la Enfermedad Metastásica o Recurrente
Leiomiosarcoma
Recomendación. Gemcitabina, 900 mg/m2 IV en D1 y D8, y docetaxel, 100

mg/m2 IV en el D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300 mcg SC del D9
al D15. En caso de radioterapia previa, gemcitabina, 675mg/m2 IV en el D1 y
D8, y docetaxel, 75mg/m2 IV en el D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF,
300 mcg SC del D9 al D15. Preconizamos, como tratamiento de segunda línea,
ifosfamida, 1800 mg/m2 IV del D1 al D5, con epirrubicina, 60 mg/m2 IV en
el D1 y D2, cada 3 semanas (reducción de la dosis entre el 25 a 50% en caso de
radioterapia previa). Preconizamos el uso de G-CSF con este esquema.
Opciones de tercera línea incluyen topotecán, etopósido, y temozolomida con
talidomida (ver dosis abajo).

Nota. Un estudio de fase II, que incluyó 29 pacientes con leiomiosarcoma

uterino, demostró tasas de respuesta completa y global del 10 y 53%,
respectivamente, con la combinación de gemcitabina y docetaxel. Dos de las 3
pacientes que presentaron respuesta completa y 8 de las 16 pacientes que
presentaron respuesta parcial ya habian sido tratadas con esquemas basados en
antracíclicos. El tiempo libre de progresión y la supervivencia global fueron de
5,6 meses y 17,9 meses, respectivamente. El tratamiento presentó toxicidad
pulmonar grados III o IV en 20% de las pacientes y diarrea grados III o IV en
12% de las pacientes [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. Un estudio de fase II que
incluyó 44 pacientes (35 previamente tratadas con quimioterapia), demostró
tasas de respuesta global del orden del 20% con gemcitabina aislada en la dosis
de 1000 mg/m2 IV en D1, 8 y 15 cada 4 semanas [Gynecol Oncol 92:644,
2004]. Paclitaxel, administrado aisladamente, presentó actividad modesta con
tasas de respuesta de solamente 4% de acuerdo con un estudio de fase II que
incluyó 48 pacientes (35 ya tratadas anteriormente con quimioterapia) [Gynecol
Oncol 89:48, 2003]. Un estudio de fase II, que incluyó 34 pacientes, reportó
respuesta global del 30% con la combinación de ifosfamida y doxorrubicina
[Gynecol Oncol 62:226, 1996]. Doxorrubicina liposomal en la dosis 50 mg/
m2 IV en el D1 cada 4 semanas produjo tasas de respuesta completa y global
del 3% y 13%, respectivamente, en 31 pacientes evaluables con leiomiosarcoma
metastásico o recurrente no expuestas anteriormente a quimioterapia. La
toxicidad de piel y gastrointestinal fueron elevadas, siendo recomendable el uso
de este agente en dosis de 35 a 40 mg/m2 IV D1, cada 4 semanas [Gynecol
Oncol 96:749, 2005]. Un estudio de fase II, que incluyó 33 pacientes, demostró
respuesta global de solamente 11% con topotecán en la dosis de 1,25 mg/m2
IV del D1 al D5, cada 3 semanas. La toxicidad hematológica grado IV fue
frecuente con este esquema de quimioterapia [Am J Clin Oncol 23:355, 2000].
Un estudio de fase II, que incluyó 36 pacientes anteriormente expuestas a un
esquema de quimioterapia, demostró respuesta global de solamente 7% con
etopósido en la dosis de 50 mg/m2 (30 a 40 mg/m2 en caso de radioterapia
anterior) VO D1 a D21, cada 4 semanas [Gynecol Oncol 70:267, 1998]. Un
estudio retrospectivo que incluyó 12 pacientes con leiomiosarcoma metastásico
o recurrente expuestos a quimioterapia basada en doxorrubicina, evaluó la
actividad de la temozolomida administrada en dos esquemas distintos: 50 a 75
mg/m2/dia VO por 6 semanas cada 8 semanas (12 pacientes) o 150 a 200 mg/
m2/dia VO por 5 dias cada 4 semanas (7 pacientes). Solamente una paciente de
cada grupo presentó respuesta [Gynecol Oncol 98:99, 2005]. Un segundo
estudio retrospectivo que incluyó 25 pacientes com diagnóstico de
leiomiosarcoma (expostas a doxorrubicina), demostró tasas de respuesta
objetiva y completa de 32 y 8%, respectivamente, con temozolomida, 75 a 100
mg/m2/dia VO por 6 semanas cada 9 semanas. La duración mediana de la
respuesta fue de 11,4 meses, y la supervivencia libre de progresión fue de 2,8
meses [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S): 823, 2005, abstr 9030]. En el Hospital
Sírio Libanês tratamos 6 pacientes con temozolomida prolongada en

combinación con talidomida, siendo observadas dos respuestas parciales con

duración de 8 y 11 meses, respectivamente (datos no publicados).
Carcinosarcoma
Recomendación. Carboplatino, AUC 6 IV en D1 y paclitaxel, 175 mg/m2 IV

en el D1, cada 3 semanas. Preconizamos, como tratamiento de segunda línea,
ifosfamida, 1500 mg/m2 IV del D1 al D5, cada 3 semanas.
Nota. A pesar de los datos con carboplatino y paclitaxel ser menos robustos
que con ifosfamida y cisplatino, sugieren similar eficacia de ambos esquemas,
una vez que el tratamiento se direcciona primeramente al componente epitelial
del tumor. Un estudio retrospectivo con 5 pacientes demostró respuesta
completa en 4 pacientes con carboplatino, AUC 6 IV en el D1 y paclitaxel,
175 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas, con supervivencia libre de progresión
de 18 meses [Gynecol Oncol 94:774, 2004]. Un estudio de fase III, que incluyó
224 pacientes (194 evaluables) con enfermedad metastásca o recurrente,
comparó ifosfamida con o sin cisplatino administradas cada 3 semanas por un
total de 8 ciclos. La chance de respuesta a la combinación en las pacientes con
enfermedad mensurable fue del orden de 1,82 (p=0,03), en relación a ifosfamida
aislada. El tratamiento con ifosfamida/cisplatino fue asociado a reducción del
riesgo de progresión (0,73; p=0,02), entretanto, no existió impacto
estadísticamente significativo en la supervivencia global (0,80, p=0,07). Vale la
pena resaltar que el tratamiento con poliquimioterapia fue asociado a una
elevada toxicidad hematológica y neurológica (particularmente neuropatía
periférica) [Gynecol Oncol 79:145, 2000]. Un estudio de fase II conducido por
la EORTC, que incluyó 41 pacientes evaluables no expuestas a quimioterapia o
radioterapia anteriormente, evaluó el papel de la adición de la doxorrubicina a
la combinación cisplatino/ifosfamida. Este estudio reveló tasas de respuesta
completa y global del 34 y 56%, respectivamente. Entretanto, el esquema fue
asociado a elevada toxicidad hematológica, que necesitó de reducción de dosis
en 60% de las pacientes. La tasa de supervivencia mediana fue de 26 meses
[Eur J Cancer 39:481, 2003]. Paclitaxel en la dose de 170 mg/m2 en el D1 IV
(135mg/m2 en el caso de radioterapia anterior), cada 3 semanas, fue asociado a
tasas de respuesta completa y global del 9 y 18%, respectivamente, en un
estudio que incluyó 44 pacientes evaluables (33 con tratamiento anterior)
[Gynecol Oncol 83:268, 2001]. Topotecán, 1,5 mg/m2 IV del D1 al D5, cada 3
semanas, produjo una tasa de respuesta global del 10% (todas completas) en 48
pacientes, a costa de una elevada toxicidad hematológica. En este estudio, 33 y
92% de las pacientes ya habían recebido radioterapia y quimioterapia previa,
respectivamente. Actualmente, se está realizando un estudio aleatorizado (GOG
161) comparando ifosfamida, con o sin paclitaxel, en pacientes con
enfermedad metastásica o recurrente.
Sarcoma Estromático de Bajo Grado

Recomendación. Acetato de megestrol, 160 mg VO/d. Los pacientes con

limitaciones al uso de progestágenos pueden utilizar letrozol 2,5 mg VO/d.
Considerar radioterapia externa asociada al tratamiento hormonal en pacientes
con recidiva pélvica aislada irresecable y, eventualmente, cirugía precediendo la
estrategia multimodal, si la recidiva pélvica fuera resecable. Verificar si la
paciente presenta niveles suprimidos de estrógeno, y discutir castración si los
niveles fuesen de premenopáusica. Considerar la citorreducción o
metastasectomía, seguidas de tratamiento con progestágenos en casos
selecionados.
Nota. Las series con tratamiento hormonal son caracterizadas por el número
limitado de pacientes, sin embargo, demuestran que la hormonoterapia es la
terapia más eficaz para este tipo de sarcoma uterino. Un estudio retrospectivo
que incluyó 13 pacientes, reportó tasas de respuesta y enfermedad estable,
durante el tratamiento con progestágenos, del 46% en ambos casos [Obstet
Gynecol 64:173, 1984]. En pacientes con contraindicación para el uso de
progestágenos o con progresión después de éste, preconizamos el uso de
letrozol, debido a su buena tolerancia y eficacia , basados en relatos de casos
reportados por nuestro grupo y por el grupo Belga, [Gynecol Oncol 82:384,
2001; Gynecol Oncol 95:769, 2004]. Un estudio retrospectivo que incluyó 10
pacientes que desarrollaron sarcoma estromático de bajo grado durante el uso
de tamoxifeno o reposición hormonal, sugiere la posibilidad de la
estabilización de la enfermedad después de retirar el tratamiento [Gynecol
Oncol en prensa, 2005]. Una pequeña serie retrospectiva con 4 pacientes con
recidiva pélvica aislada tratadas con radioterapia externa, con o sin tratamiento
hormonal asociado, reportó tasas de supervivencia global prolongada, con 3
pacientes sin evidencia de enfermedad en un período de seguimiento de 73 a 80
meses [Obstet Gynecol 64:173, 1984]. A pesar de no haber literatura específica
para este tópico, preconizamos la resección de la recidiva loco-regional, en el
caso que sea factible, continuada por el tratamiento con radioterapia y
hormonoterapia. La resección de metástasis o la citorreducción parecen ser
benéficas en casos selecionados de sarcomas estromáticos de bajo grado, en
particular en las pacientes con intervalo prolongado entre el diagnóstico del
tumor primario y el surgimiento de la recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999;
Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888,
1982; Gynecol Oncol 35:275, 1989]. A pesar de no existir datos en la literatura,
se puede considerar tratamiento adjuvante con progestágenos en pacientes sin
evidencia de enfermedad después de la resección.
Consejo. Preconizamos la ooforectomía bilateral en las pacientes con recidiva,

en el caso que la cirugía inicial se haya resumido solamente a la histerectomía
simple, pues la ablación hormonal puede resultar en respuestas objetivas
[Obstet Gynecol 40:487, 1972]. En el caso que la paciente no desee someterse a
ooforectomía bilateral, recomendamos el uso de análogo LHRH [Gynecol
Oncol 71:458, 1998].

Sarcoma Estromático de Alto Grado o Bajo Grado Hormono-Refractario
Recomendación. Ifosfamida, 1.800 mg/m2 IV del D1 al D5, con

epirrubicina, 60 mg/m2 IV en elo D1 a D2, cada 3 semanas (reducción de la
dosis del 25% en caso de radioterapia anterior). Preconizamos el uso de G-CSF
con este esquema. En pacientes con importantes comorbilidades y/o limitado
desempeño físico, considerar monoquimioterapia con doxorrubicina, 50 mg/
m2 IV en el D1, cada 3 semanas, o ifosfamida, 1.500 mg/m2 IV del D1 al D5,
cada 3 semanas. Preconizamos, como tratamiento de segunda línea,
gemcitabina, 900 mg/m2 IV en el D1 y D8, y docetaxel, 100 mg/m2 IV en el
D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300 mcg SC del D9 al D15. En caso
de radioterapia anterior, gemcitabina, 675mg/m2 IV en el D1 y D8, y
docetaxel, 75mg/m2 IV en el D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300
mcg SC del D9 al D15.
Nota. La literatura de quimioterapia en el sarcoma estromático es bastante

escasa. Un estudio retrospectivo, que incluyó 12 pacientes, reportó una tasa de
respuesta del 17% con esquemas basados en antracíclicos [Obstet Gynecol
64:173, 1984]. Dos estudios aleatorizados que incluyeron pacientes con
carcinosarcoma y leiomiosarcoma no demostraron beneficio en términos de
supervivencia libre de enfermedad y global de la combinación de dacarbazina
[Cancer 52:626, 1983] o ciclofosfamida [Cancer 55:1648, 1985], asociadas a
doxorrubicina, en relación a doxorrubicina aislada. Ifosfamida parece ser la
mejor candidata para asociación con los antracíclicos, pues parece que su
actividad es superior a dacarbazina y ciclofosfamida, de acuerdo con
resultados observados en los sarcomas de extremidades. La actividad de la
combinación de antracíclicos con ifosfamida en pacientes con sarcomas
estromáticos se resume solamente a relatos de casos [Gynecol Oncol 75:495,
1999; Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Preconizamos poliquimioterapia en
pacientes en quienes la mayor tasa de respuesta se pueda traduzir en una
paliación superior de los sintomas. Un estudio prospectivo que incluyó 146
pacientes con sarcomas uterinos tratadas con doxorrubicina reportó tasas de
respuesta objetiva del orden del 16% [Cancer 52:626, 1983]. Un estudio
prospectivo que incluyó 21 pacientes tratadas con ifosfamida reportó tasas de
respuesta global y completa del 33 y 14%, respectivamente. La duración de la
respuesta fue de 3,7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996]. La combinación de
docetaxel y gemcitabina no fue formalmente evaluada en pacientes con
sarcomas estromáticos, y la recomendación para su uso después de una falla
terapéutica inicial se basa en la extrapolación de los datos reportados con este
esquema en las pacientes con diagnóstico de leiomiosarcoma uterino [J Clin
Oncol 20:2824, 2002]. Un relato de caso reciente demostró respuesta objetiva al
imatinib en una paciente con sarcoma estromático de alto grado con positividad
inmunohistoquímica para CD 117 [Gynecol Oncol em impressão, 2006].
Algunos relatos de caso sugieren un beneficio potencial de la asociación de

esquemas basados en antracíclicos y progestágenos, con cuatro respuestas

completas observadas en un total de 5 pacientes tratadas [Hum Pathol 20:232,
1989; Gynecol Oncol 18:233, 1984; Obstet Gynecol 64:173, 1987; Cancer
43:1189, 1979].
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Hemograma con plaquetas, LDH, fosfatasa alcalina, enzimas
hepáticas, bilirrubinas totales y fracciones, creatinina y calcio sérico, tomografia
computarizada (TC) del tórax y del abdomen superior, RM de encéfalo
(principalmente en los adenocarcinomas) y gammagrafía ósea. Considerar el
PET-CT scan si está disponible, principalmente en los estadios clínicos II y III.
En pacientes con adenopatía mediastinal sospechosa por TC del tórax o por
PET-CT, considerar, si está disponible, la evaluación por ecografía endoscópica
con biopsia.
Nota.. Los pacientes asintomáticos y candidatos a cirugía curativa tienen una

probabilidad de identificación de metástasis de 5% para el cerebro, 3% para los
huesos, 2% para el hígado y 8% para las suprarrenales [Am J Respir Crit Care
Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. En los estadios clínicos I y II, la
posibilidad de metástasis cerebral varía de acuerdo con la histología, siendo del
2% para el carcinoma epidermoide y del 8% para el adenocarcinoma [Thorax
47:106, 1992]. La incidencia de masa en suprarrenal encontrada en la TC del
abdomen superior, en pacientes sin sospecha de cáncer es de 0,6%, y 70 a 95%
de esas masas son adenomas benignos y no funcionales [Surgery 110:1014,
1991; Endocr Ver 16:460, 1995]. El porcentaje de metástasis en suprarrenal, de
pacientes con cáncer de pulmón candidatos a cirugía, cuando el tamaño de la
lesión es < 2 cm, es menor de 10%, y el valor predictivo positivo sube para
60%, cuando el nódulo es > 2 cm y < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J
Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Por lo tanto, pacientes con lesiones >
2 cm deben ser sometidos a biopsia por aguja fina guiada por TC o por
ecografía. Nódulos pulmonares pequeños, además del tumor primario, son
encontrados en 10 a 20% de los pacientes potencialmente operables, y 60 a 80%
de esos nódulos son benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1992].
Por lo tanto, la cirugía nunca debe ser contraindicada en pacientes con un
segundo nódulo pulmonar sin evaluación histológica. La tomografía
computarizada del tórax tiene baja sensibilidad para detección de metástasis en
ganglios linfáticos mediastinales, a pesar de tener elevada especificidad [J
Pneumol 24:17, 1998]. El PET scan aumenta la tasa de detección de metástasis
locales y distantes, y debe ser incluido, cuando esté disponible [N Engl J Med
343:254, 2000; Lancet 359:1388, 2002; J Thorac Cardiovasc Surg 126:1943,
2003]. Un estudio más reciente demostró que el PET scan, asociado a la

tomografía, fue capaz de documentar enfermedad metastásica no diagnosticada

por la TC en 16% de los pacientes, así como también determinar correctamente
el tamaño del tumor en 88% (comparado con 58% de la TC) y el compromiso
ganglionar en 81% de los pacientes (comparado con 59% de la TC) [New Engl
J Med 348:2500, 2003]. Este mismo estudio demostró que el uso de la
comparación visual entre la tomografía y el PET realizados separadamente es
inferior al PET-CT en la eficacia de la determinación del T (65 versus 88%) y
del status ganglionar mediastinal (59 versus 81%). Es importante enfatizar que,
en pacientes apropiadamente estadificados con PET-CT, la tasa de falsos
positivos es de 6,6% y por lo tanto, nunca se debe considerar como enfermedad
metastásica un aumento de la captación de FDG sin confirmación histológica [J
Thorac Cardiovasc Surg 126:1943, 2003]. Además, falsos positivos en ganglios
linfáticos y parénquima pulmonar pueden ocurrir en cualquier enfermedad
inflamatoria, principalmente en las granulomatosas [Semin Nucl Med 32:240,
2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Tumores con baja actividad metabólica
(como carcinoide y carcinoma bronquioloalveolar) pueden ocasionar falsos
negativos [Radiology 223:453, 2002]. La captación de la glucosa en el PET
(standardized uptake value = SUV) también puede tener valor pronóstico,
según un estudio reciente [J Clin Oncol 23:1136, 2005]. La supervivencia en 2
años fue del 94% para los pacientes con SUV < 5 y 65% para aquellos con SUV
> 5. Un estudio reciente mostró que la ecografía endoscópica es un poco
superior en términos de especificidad y sensibilidad que el PET/TC scan en la
evaluación de adenopatías mediastinales [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):666s,
2005, abstr 7183] y está cada vez más prevaleciendo en los Estados Unidos [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):667s, 2005, abstr 7187].
Consejo. Pacientes con TC evidenciando ganglios linfáticos < 1,5 cm y con

PET-CT positivo deben tener comprobación histológica confirmada,
especialmente si el hallazgo de tejido neoplásico en este lugar constituye un
criterio para contraindicar la cirugía (específicamente, la presencia de ganglio
linfático contralateral - N3). En estos casos, la ecografía endoscópica con
biopsia con aguja fina es particularmente útil.
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN TNM
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN TNM

TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia del tumor primario; T1:
tumor < 8 cm; T2: tumor > 8 cm; T3: presencia de dos tumores separados en el
mismo hueso; NX: ganglios linfáticos no evaluables; N0: ausencia de metástasis
en ganglios linfáticos; N1: ganglios linfáticos con metástasis (equivalente a
enfermedad metastásica); MX: metástasis distantes no evaluables; M0: ausencia
de metástasis; M1: metástasis a distancia; M1a: solamente pulmón; M1b:
cualquier otro lugar de metástasis, incluyendo ganglios linfáticos.
G1 y G2: bajo grado; G3 e G4: alto grado.
Estadio IA: G1-2, T1, N0, M0
Estadio IB: G1-2, T2, N0, M0
Estadio IIA: G3-4, T1, N0, M0
Estadio IIB: G3-4, T2, N0, M0
Estadio III: cualquier G, T3, N0, M0
Estadio IVA: cualquier G, cualquier T, N0, M1a
Estadio IVB: cualquier G, cualquier T, N0-1, M1b
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » OSTEOSARCOMA
OSTEOSARCOMA
El osteosarcoma tiene su pico de incidencia en la adolescencia, entre los 13 y 16
años, y en los adultos mayores de 65 años de edad. También es más común en
niños y en la raza negra [National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub.
No 99-4649, Bethesda, MD 1999]. Cuando es diagnosticado en el adulto, el
osteosarcoma debe ser diferenciado entre el clásico, sin etiología bien
determinada - a ejemplo de la enfermedad en la infancia -, y el secundario, que
es visto casi exclusivamente en el adulto - como el osteosarcoma relacionado a
la enfermedad de Paget y el osteosarcoma radioinducido [Eur J Cancer 39:157,
2003]. Es importante recordar que los pacientes de 40 a 60 años de edad
presentan una supervivencia aumentada, a veces semejante a los casos con
edades más jóvenes, cuando son tratados con quimioterapia neoadyuvante y
adyuvante, alcanzando índices de supervivencia global de 45% en 5 años y el
33% en 10 años [Eur J Cancer 39:157, 2003].
Tipos de osteosarcomas
Intramedulares
Los intramedulares son de alto grado en el 100% de los casos, con el 90% de
ellos afectando a adolescentes y adultos jóvenes. Comprometen
preferentemente, las metáfisis de los huesos largos, causando metástasis en el
esqueleto y parénquima pulmonar. Los subtipos incluyen:
Variante convencional: Osteosarcoma osteoblástico: 50% de los casos.
Osteosarcoma condroblástico: ~25% de los casos. Osteosarcoma
fibroblástico: ~25% de los casos. Células pequeñas: 1,3% de los
osteosarcomas, existe dificultad en ser diferenciado del sarcoma de Ewing
[Cancer 79:2095, 1997]. Fibrohistiocitoma Maligno: Esta variante se asemeja al
fibrohistiocitoma maligno de partes blandas, excepto por localizarse
primariamente en el esqueleto. Es tratado de la misma forma que los
osteosarcomas clásicos descritos anteriormente. Variante telangiectásica: Se
prestenta como lesión lítica o quística predominante y, a veces, se torna de
difícil diagnóstico histológico, por tener poca formación tumoral sólida dispersa
en medio de la neoformación de vasos [Clin Orthop Relat Res 207:164, 1986].
Yuxtamedulares

Los yuxtamedulares poseen, en general, bajo grado de malignidad, y su

pronóstico es mejor que el del tipo de alto grado. Estos tumores de bajo grado
son curables solamente con cirugía. Los tipos histológicos superficiales de alto
grado son tratados con terapia multimodal, semejantes a los osteosarcomas
convencionales. Los subtipos incluyen: Paraostial: surge entre la 2ª y 4ª década
de vida, con índices de cura de aproximadamente del 80 al 90%, apenas con
resección quirúrgica [Cancer 78:2136, 1996]. Periostial: incide en adolescentes
y adultos jóvenes. También llamado de condrosarcoma yuxtacortical. Posee
pronóstico intermedio, con 20% de probabilidad de metástasis a distancia.
Aplicamos tratamiento adyuvante, a semejanza del osteosarcoma convencional.
Osteosarcoma yuxtacortical de alto grado: semejante al osteosarcoma
convencional intramedular, excepto por permanecer en la superficie ósea. Por
ser de alto grado, es tratado en esquema multimodal con quimioterapia
adyuvante.
Secundarios
Enfermedad de Paget: Aproximadamente 1% de los pacientes con enfermedad

de Paget sufren transformación maligna y la mayoría desarrolla osteosarcoma
como complicación. El lugar de este osteosarcoma es el fémur, y, en el 50% de
los casos, la fractura es la primera manifestación de transformación maligna
[Cancer 70:2802, 1992]. Postirradiación: el osteosarcoma puede surgir después
de la radioterapia en el tratamiento de diferentes neoplasias. El tiempo de
aparición es tardío y variado, pudiendo ocurrir de 3 a 30 años después del
tratamiento radioterápico [J Clin Oncol 17:1164, 1999; Int J Cancer 77:370,
1998]. No existen consensos definitivos sobre el mejor tratamiento en estos
casos. En cuanto los datos sugieran que estas lesiones tengan pronóstico peor, el
tratamiento sigue las directrices generales de cualquier otro osteosarcoma de
alto grado.
Cómo estadificar (apenas las intramedulares)
Recomendación. Resonancia magnética (RM) de toda la extensión del hueso

comprometido para evaluación del tumor primario, tomografía computarizada
(TC) de tórax y gammagrafía ósea para evaluación de metástasis a distancia.
Nota. El FDG-PET se mostró inferior a la gammagrafía ósea con Tecnecio en la

investigación de otras lesiones óseas a distancia [Eur J Nucl Méd 27:1305,
2000] y la TC de tórax en la detección precoz de metástasis pulmonares [Ann
Oncol 12:479, 2001]. En la evaluación del tumor primario, la RNM es superior
a TC del hueso por tener mayor seguridad en la detección de depósitos de
metástasis óseas contiguas (metástasis saltonas) [Clin Orthop Relat Res 426:92,
2004]. En la ausencia de síntomas no son necesarias imágenes del abdomen,
debido a la extrema rareza de metástasis en este lugar.
Tratamiento

Osteosarcoma no metastático intramedular
Recomendación. Siempre que sea posible se debe intentar preservar el

miembro. Las situaciones que tradicionalmente no permiten la conservación son
los tumores ulcerados, fracturados, vegetantes o con sangrado, o aún aquellos
que por razones técnico-quirúrgicas no permiten la preservación. En estos casos
es imperativa la actuación de un ortopedista especializado en tumores óseos.
Pacientes con edad hasta 30 años. Fase de inducción (preoperatoria):
Cisplatino, 60 mg/m2 IV, en el D1 y en el D2 en 4 horas en 1.000 ml de SF,
precedido de 250 ml de manitol a 25% y doxorrubicina, 25 mg/m2 IV, en el
D1 al D3 en infusión continua. Este esquema es realizado en las semanas 1 y 5.
Los pacientes reciben en estos días por lo menos 2 L/m2/día de hidratación.
Metotrexato, 12 g/m2 (máximo de 20 gramos) IV en las semanas 3, 4, 8 y 9,
administrado en 4 horas y seguido 24 horas después del ácido folínico, 15 mg
(no ajustado por superficie corpórea), cada 6 horas, con determinaciones diarias
de los niveles séricos de metotrexato y creatinina. La administración del ácido
folínico es mantenido hasta que el nivel sérico de metotrexato esté abajo de
100 nmol/L o 0,1 micromol/L. Es importante que el paciente esté hidratado y
tenga la orina alcalina antes del inicio de la infusión de metotrexato por medio
de infusión previa de NaHCO3 y evaluación del pH urinario. Procedemos con
hidratación de 1L de SF por 4 horas antes del inicio de la administración de la
quimioterapia, seguido de la medicación, que es infundida por 4 horas. Se debe
diluir el metotrexato en 1L de SG5% adicionado de 100 ml de NaHCO3 3%
para cada 10 gramos de metotrexato. Después de la infusión de la medicación,
continuamos con 1L de SF cada 8 horas por 24 horas. Estas medidas deben ser
seguidas con rigor para que se evite nefrotoxicidad (necrosis tubular aguda) por
acumulación de sales en pH ácido en los tubos renales. En general, los pacientes
terminan recibiendo 10 dosis de ácido folínico. La aparición de insuficiencia
renal o la permanencia del nivel sérico de metotrexato superior a 0,1 micromol/
L exigirá la continuidad de mantenimiento del ácido folínico cada 6 horas,
hasta obtener niveles séricos seguros de metotrexato. Debido a la alta
incidencia de neutropenia, recomendamos el uso profiláctico de G-CSF, 5 mcg/
kg SC por 10 días después de cada ciclo. Fase de Mantenimiento
(postoperatoria): Cisplatino y doxorrubicina en el mismo esquema anterior
en las semanas 12 y 17 doxorrubicina en monoterapia en las semanas 22 y 27.
Metotrexato en dosis altas en las semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26, 30 y 31. Si en
las dos dosis de metotrexate anteriores en los ciclos de Cisplatino y
doxorrubicina hubiera retraso de más de 1 semana, la segunda dosis es omitida
para que no se comprometa la intensidad de dosis de la doxorrubicina.
Pacientes mayores de 30 años: Cisplatino, 50 mg/m2 IV, en el D1 y en el D2 y
doxorrubicina, 25 mg/m2 IV del D1 al D3 en infusión continua cada 21 días
por 6 ciclos. Cuando se opta por quimioterapia neo adyuvante como estrategia
de preservación del miembro, la cirugía es realizada después de los 3 primeros
ciclos de tratamiento.

Nota. Las controversias en el tratamiento de la enfermedad localizada se basan

en tres puntos fundamentales: 1) Papel del metotrexato en dosis altas; 2)
Impacto de la modificación del esquema de quimioterapia en la fase adyuvante
del tratamiento para aquellos con necrosis < 90%; y 3) Papel de la ifosfamida
en dosis altas, sea en la fase pre- o post-operatoria. En relación al primer punto,
en los individuos mayores de 30 años, la literatura privilegia el uso de
protocolos que no contienen metotrexato en dosis altas, debido a la
incertidumbre de su real valor en los índices de cura en la enfermedad
localizada en los protocolos pediátricos y en los problemas en términos de
toxicidad grave en adultos. A pesar de ello, se debe analizar la dificultad en
administrar metotrexato en dosis altas pues pocas instituciones en Brasil
poseen determinación sérica adecuada y de disponibilidad rápida. Hasta hoy
existen apenas dos estudios prospectivos y aleatorizados del European
Osteosarcoma Intergroup (EOI) - European Organization Research and
Treatment of Cancer (EORTC) que contiene protocolos sin metotrexato en uno
de los brazos. En el primer estudio, 179 pacientes fueron aleatorizados entre
cisplatino, 100 mg/m2 y doxorrubicina, 75 mg/m2 cada 21 días por 6 ciclos, y
el mismo esquema adicionando metotrexato, 8 g/m2, seguido de rescate con
ácido folínico antes de cada ciclo. Los resultados fueron iguales, incluyendo
supervivencia global [J Clin Oncol 10:1579, 1992]. En el segundo estudio, 407
pacientes fueron randomizados entre dos brazos: el primero de menor duración
(18 semanas) utilizó cisplatino, 100 mg/m2 y doxorrubicina, 75 mg/m2 cada
21 días por 6 ciclos y el grupo control utilizó tratamiento poliquimioterápico
por 44 semanas de duración, comprendiendo la asociación de vincristina,
doxorrubicina y metotrexato en alta dosis como esquema preoperatorio,
seguido de bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, vincristina,
metotrexato, doxorrubicina y cisplatino en el postoperatorio. En la
evaluación final, el grado de respuesta patológica fue de aproximadamente el
29% en los dos grupos, y la supervivencia global fue del 65 y del 55%,
respectivamente. La supervivencia libre de progresión en 5 años fue del 44% en
los dos grupos, evidenciando resultados semejantes [Lancet 350:911, 1997]. En
relación al segundo punto, la quimioterapia preoperatoria posibilita la
verificación in vivo del grado de necrosis del tumor. El grado de necrosis varía
de I a IV, según Huvos, y tiene importante valor pronóstico [Arch Pathol Lab
Med 101:14, 1977]. La supervivencia total es significativamente mayor en los
pacientes con grados III y IV, cuando se compara a los grados I y II [J Clin
Oncol 20:776, 2002]. Es cuestionable si el cambio del régimen quimioterápico
como rescate para los que responden mal puede mejorar la supervivencia,
existiendo gran controversia en la literatura [Med Pediatr Oncol 27:263, 1996; J
Clin Oncol 10:1857, 1992]: se considera que la modificación del esquema, para
quienes responden mal, debe ser reservada para protocolos de investigación. En
relación al tercer punto, la ifosfamida se ha mostrado una droga eficaz en el
tratamiento de osteosarcoma en edad pediátrica desde la década de los 80

[Cancer Treat Report 69:115, 1985; Cancer Treat Report 71:131, 1987].
Estudios monoinstitucionales han evaluado la adición de ifosfamida a los
esquemas de tratamiento considerados estándar, de cisplatino y doxorrubicina,
con o sin metotrexato. El grupo Southwest Oncology Group (SWOG) publicó
una de estas series de fase II, con 63 pacientes que recibieron la asociación de
cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida, conformando un esquema de 8 ciclos
de tratamiento. En la comparación histórica, no hubo beneficio aparente al
adicionarse ifosfamida, sin embargo, se observó aumento de la toxicidad
[Cancer 100:818, 2004]. Los grupos cooperativos americanos CCG y POG
publicaron recientemente un importante estudio de fase III en el que 677
pacientes fueron tratados con el esquema fijo de cisplatino, doxorrubicina y
metotrexato, 12 g/m2 (esquema considerado estándar) y aleatorizados en
cuatro brazos para la adición o no de ifosfamida, 9 g/m2 x 5 ciclos y muramyl
tripeptido (agente activador de macrófago y monócitos). En relación a la
adición de ifosfamida, no hubo beneficio en la tasa de necrosis o en la
supervivencia libre de enfermedad [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Estos estudios
hasta ahora confirman la dificultad de determinar el mejor esquema de
tratamiento en los pacientes con osteosarcoma localizado. A pesar de esto, para
pacientes de hasta 30 años de edad, también recomendamos el consenso de la
práctica internacional en la utilización de protocolos que incluyen metotrexato
en dosis altas, hasta que los resultados de estudios en realización confirmen los
datos del EOI-EORTC. Adoptamos, en este sentido, el brazo control del estudio
intergrupo americano [J Clin Oncol 23:2004, 2005]. Es importante destacar que
el Grupo Cooperativo Brasileño para el Tratamiento de Osteosarcoma (GBTO)
y la Sociedad Brasileña de Oncología Pediátrica (SOBOPE), recomiendan, a
modo de investigación, la utilización de doxorrubicina y cisplatino, alternados
con ifosfamida en dosis altas (12,5 g/m2), prescindiendo del uso de
metotrexato en dosis altas. El razonamiento para ésta estrategia actual es la
exploración del impacto de la intensidad de la dosis de la ifosfamida, aliado al
hecho del reconocimiento de las dificultades en administrar metotrexato en
dosis altas en nuestro país. Es una estrategia bastante válida y con fuerte
razonamiento [J Clin Oncol 14:848, 1996; Proc ASCO 22:817, 2003, abstr
3282; Proc ASCO 23:823, 2004, abstr 9039]. En relación a los individuos
mayores de 30 años, indicamos el régimen de 2 drogas utilizado en el brazo de
investigación de los dos estudios del EOI-EORTC que, en comparación al brazo
estándar con metotrexate en dosis altas, se mostró menos tóxico y con el 95%
de los pacientes que completaron el tratamiento.
Osteosarcoma con metástasis pulmonar al momento del diagnóstico (20%

de los casos)
Recomendación. Tratamiento inicial con quimioterapia neoadyuvante como en

los casos no metastásicos, seguido de resección de la enfermedad primaria y de
las metástasis pulmonares y quimioterapia adyuvante.

Nota. Estos pacientes deben ser tratados con intención curativa. Los datos de
los diferentes grupos cooperativos e instituciones aisladas confirman sobrevida
a 5 años que varía del 11 al 75%. Esta diferencia, en verdad, apunta para
diferentes factores de riesgo pronóstico en este escenario. En el análisis
multivariado, los mejores resultados son vistos en aquellos pacientes con
metástasis pulmonares exclusivas, número de metástasis pulmonares menor a 8
y resección completa de todas las metástasis [Cancer 79:245, 1997; J Clin
Osteosarcoma con recidiva pulmonar
Recomendación. Recidiva después de 2 años: metastasectomía sin

quimioterapia adyuvante. Recidiva en los 2 años primeros años:
metastasectomía seguida de quimioterapia adyuvante. Recomendamos el
esquema ICE: ifosfamida, 5 g/m2 IV infusión continua en el D2 (con dosis
equivalente de mesna en la dilución), carboplatina, AUC 5 IV en el D2 y
etopósido, 100 mg/m2 IV en los D1, D2 y D3. Este esquema debe asociar con
G-CSF, 5 mcg/kg SC del D4 al D13. Recomendamos el esquema cada 14 días,
si es posible, por un total de 4 ciclos. En los casos de peor pronóstico, tales
como aquellos con metástasis no pulmonares concomitantes, más de 8 nódulos
pulmonares o metástasis bilaterales, recomendamos el tratamiento
neoadyuvante.
Nota. No existen estudios clínicos controlados que certifiquen el valor real de la

quimioterapia de rescate en asociación a la metastasectomía pulmonar. Las
series retrospectivas de metastasectomía con o sin quimioterapia pre o
postoperatoria ofrecen supervivencia a 3 a 5 años que varía de 0 a 44%. La
supervivencia parece variar en función del número de nódulos, del uso de
quimioterapia, del intervalo libre de enfermedad y de la resección completa de
todos los lugares de metástasis pulmonares (este el más importante) [J Clin
Oncol 21:710, 2003]. No existe evidencia del beneficio de la quimioterapia en
dosis altas como rescate [J Clin Oncol 20:2150, 2002], y el consenso del tipo de
quimioterapia parece estar en las asociaciones entre ifosfamida y etopósido [J
Clin Oncol 20:426, 2002], con o sin carboplatina [Pediatr Blood Cancer
44:338, 2005]. En la experiencia del Instituto Rizzoli, en los casos de buen
pronóstico definidos por < 2 nódulos pulmonares, no parece existir beneficio
con la quimioterapia adyuvante. En la misma serie, se sugiere que el único
grupo a beneficiarse de quimioterapia de rescate serían aquellos pacientes con
enfermedad irrestecable. [J Clin Oncol 21:710, 2003]. Con relación al uso de
mono versus poliquimioterapia, un estudio retrospectivo del Cooperative
Osteosarcoma Study Group (COSS) mostró beneficio para los pacientes que
recibieron por lo menos dos drogas en relación al grupo tratado con
monoquimioterapia de rescate [J Clin Oncol 23:559, 2005].
Pacientes candidatos a la amputación

Recomendación. Perfusión aislada del miembro con hipertermia en asociación

al melfalán y TNF. Cuando esto no es factible, recomendamos el esquema
anteriormente descrito para la enfermedad no metastásica.
Nota. Esta es una situación crítica, en que la única opción para control local es
la amputación. Los datos en sarcoma de partes blandas de extremidad con la
estrategia de perfusión aislada del miembro con melfalán y TNF, en aquellos
pacientes con indicación precisa de amputación es bastante promisoria,
mostrando respuesta clínica en el 75% de los casos, con preservación del
miembro en el 71% de ellos [Ann Oncol 15 (Suppl 4):107, 2004]. En Brasil así
como en muchos otros países, sólo existe perfusión aislada del miembro en
pocos hospitales. Además, la eficacia sin TNF es inferior, pero puede ser
considerada antes de la amputación. Existen pocos datos en sarcoma óseos,
aunque los resultados sean aceptables. Un estudio pequeño de fase II mostró
rescate quirúrgico en 9 de 13 pacientes tratados con melfalán y TNF, que de lo
contrario, irían para amputación [Eur J Surg Oncol 25:509, 1999]. El papel de la
quimioterapia convencional intraarterial en lugar de la quimioterapia
endovenosa, en el intento de evitarse la amputación, fue discutida en dos
estudios prospectivos y aleatorizados del Instituto Ortopédico Rizzoli: en el
primer estudio, los pacientes fueron tratados con doxorrubicina y metotrexato
endovenosos en dosis alta y aleatorizados entre cisplatino intraarterial versus
endovenosa. El segundo estudio aleatorizó pacientes tratados con
doxorrubicina, metotrexato y ifosfamida a recibir cisplatino intraarterial
versus endovenoso. No hubo diferencia en la tasa de supervivencia o rescate del
miembro en los dos estudios, aunque en el estudio que utilizaron tres drogas, la
tasa de respuesta local haya sido del 77 versus el 46%, favoreciendo la vía
intraarterial. En el estudio que utilizó cuatro drogas en ambos brazos, no hubo
diferencia de supervivencia global o respuesta local [Eur J Surg Oncol 27:98,
2001]. Otro estudio de diseño semejante por el German Cooperative
Osteosarcoma Study-86 también falló en demostrar superioridad para el
esquema de cisplatino intraarterial. En este estudio, las tasas de respuesta local
fueron prácticamente idénticas entre las vías IA e IV [Cancer 66:1703, 1990].
En función de estos datos, no recomendamos el tratamiento intraarterial, a no
ser que sea con melfalán y TNF.
Consejo. La perfusión aislada del miembro con melfalán y TNF está

disponible en la Universidad de Rotterdam, Holanda (centro de referencia para
este tipo de tratamiento), donde se aceptan pacientes de otros países.
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » OSTEOSARCOMA » Consideraciones generales
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » OSTEOSARCOMA » Tipos de osteosarcomas
Intramedulares
Yuxtamedulares

adyuvante.
Secundarios


alto grado.


Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » OSTEOSARCOMA » Tratamiento
Tratamiento







de los casos)


neoadyuvante.






Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO (FHM)

PRIMARIO DEL HUESO
FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO (FHM) PRIMARIO DEL

HUESO
Entidad rara que corresponde al 6% de todas las neoplasias malignas óseas
primarias. Puede presentarse en todas las edades y afecta huesos largos en el
75% de los casos. Consiste en una enfermedad que presenta diseminación
pulmonar, por lo menos en el 70% de los casos sin tratamiento adyuvante, con
supervivencia a 5 años del 10 al 30% en algunas series [Cancer 36:2084, 1975;
Cancer 39:1508, 1977]. Su patología es bien detallada en la serie publicada por
el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [Am J Surg Pathol
9:853, 1985]. En general, la edad del paciente parece ser el factor pronóstico
más importante, pudiendo estar correlacionado al hecho que muchos pacientes
mayores de 40 años de edad no reciben quimioterapia adyuvante [Acta Orthop
Scand 70:353, 1999]. La serie de la Mayo Clinic [Cancer 79:482, 1997] y del
Instituto Ortopédico Rizzoli [Ann Oncol 8:1107, 1997] muestran resultados
semejantes del para FHM y el osteosarcoma en sus comparaciones históricas.
Tratamiento
Recomendación. Igual al osteosarcoma.
Nota. Los análisis históricos sugieren fuertemente que la quimioterapia

neoadyuvante y adyuvante vienen acompañadas de índices de recidiva local y
sistémica semejantes a las series de osteosarcoma [J Clin Oncol 15:683, 1996].
Los resultados de quimioterapia neoadyuvante, con esquema semejante al de
osteosarcoma del Instituto Ortopédico Rizzoli, en 65 pacientes fueron del 25%
de tasa de respuesta histológica favorable, y, a pesar de esto, el 69% de los
pacientes con enfermedad localizada permanecieron libres de enfermedad en un
seguimiento medio de 7 años [Clin Orthopaedics Related Res 346:178, 1998].
En la misma institución, la comparación histórica con osteosarcoma mostró
resultados prácticamente idénticos en términos de supervivencia, excepto en
relación a la tasa de respuesta patológica favorable, con el 27 versus el 67% en
favor de los pacientes con osteosarcoma (p=0,00001) [Ann Oncol 8:1107,
1997]. Los resultados con dos drogas (cisplatino y doxorrubicina) son bien
ejemplificados en un estudio canadiense en que 41 pacientes con FHM fueron
tratados con cisplatino, 100 mg/m2 en el D1 y doxorrubicina, 25 mg/m2 del

D1 al D3, cada 21 días, por 6 ciclos. En este estudio se reportó 46% de necrosis
> 90%, preservación del miembro en el 80% de los casos y supervivencia a 5
años del 59% [J Clin Oncol 17:3260, 1996]. Una publicación europea también
informó buenos resultados con quimioterapia neoadyuvante basada en
metotrexato en dosis altas, en una serie de 17 pacientes con FHM óseo,
obteniendo ausencia de recidiva local o sistémica en 10 pacientes que
consiguieron recibir el tratamiento de forma completa [J Clin Oncl 14:490,
1996].
Libanés.


PRIMARIO DEL HUESO » Consideraciones generales
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » TRATAMIENTO INICIAL
TRATAMIENTO INICIAL
Estadios patológicos I a IIIA
Recomendación. Quimioterapia adyuvante para pacientes operados con estadio
patológico IB a IIIA, usando un régimen basado en platino por un total de 4
ciclos. Los dos esquemas utilizados en los estudios clínicos prospectivos y
aleatorizados son: carboplatino, AUC 6 IV y paclitaxel, 200 mg/m2 IV por 3
horas, cada 3 semanas; cisplatino, 50 mg/m2 IV D1 y D8 cada 4 semanas y
vinorelbina 25 mg/m2 IV semanal. Entre tanto, no hay un esquema específico,
los siguientes esquemas son considerados apropiados: cisplatino, 40 mg/m2 IV
y gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos D1 y D8 cada 3 semanas;
cisplatino, 75 mg/m2 IV y docetaxel, 75 mg/m2 IV cada 3 semanas. Discutir
individualmente la quimioterapia adyuvante para pacientes con estadio
patológico IA, cuando el tumor presente diámetro entre 1 y 3 cm.
Nota.. La recomendación de quimioterapia adyuvante se fundamenta en cuatro

estudios prospectivos y aleatorizados: el IALT (International Adjuvant Lung
Cancer Trial), el JBR.10, el CALGB 9633 y el estudio ANITA (Adjuvant
Navelbine International Trialist Association). El IALT es el mayor estudio
aleatorizado ya realizado para evaluar el impacto de la quimioterapia adyuvante
en el cáncer de pulmón en los estadios I a IIIA [N Engl J Med 350:351, 2004].
En este estudio, 1867 pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia
basada en cisplatino (80 mg/m2 cada 3 semanas, por 4 ciclos o 100 mg/m2
cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos o 120 mg/m2 cada 4 semanas, por 3 ciclos)
asociada a etopósido o a un alcaloide de la vinca (vinblastina, vinorelbina, o
vindesina) o tan sólo a la observación postquirúrgica. La elección de la
quimioterapia quedó a criterio de la institución. La quimioterapia fue iniciada
dentro de 2 meses después de la cirugía. La mayoría de los pacientes (56%)
recibió cisplatino combinado con etopósido; 27% recibieron cisplatino
combinada con vinorelbina. La distribución por estadios era de 37% para IB,
24% para II y 39% para IIIA. Aproximadamente 74% de los pacientes
recibieron dosis acumulada de cisplatino superior a 240 mg/m2. El intervalo
libre de enfermedad y la supervivencia global fueron superiores en el grupo de
quimioterapia, con reducción del riesgo relativo de recurrencia de 17%
(p<0,003) y reducción de riesgo relativo de muerte de 14% (p<0,03). En
términos absolutos, la supervivencia global en 5 años fue de 44,5% y 40,4%
para el grupo de quimioterapia versus el de observación, respectivamente. El
estudio aleatorizado JBR.10, que incluyó un total de 482 pacientes en estadios

IB y II, aleatorizado los pacientes para recibir cisplatino y vinorelbina versus
el grupo de observación. El tratamiento adyuvante quimioterapéutico mostró
una reducción significativa (p=0,012) en relación al riesgo de muerte del 30% y
un aumento absoluto en la supervivencia global en 5 años de 15% (69 versus
54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. El estudio ANITA presentado en el
ASCO 2005 también evaluó el papel del cisplatino y vinorelbina en la
adyuvancia. Con un total de 840 pacientes aleatorizados para cisplatino y
vinorelbina versus el grupo de observación, también demostró un aumento de
la supervivencia de 5 años en el brazo tratado (52 versus 39%) en estadio II y
(45 versus 37%) en estadio III. No hubo beneficio en el estadio I [J Clin Oncol
23 (Suppl 16S):624s, 2005, abstr 7013]. En el CALGB 9633, un total de 344
pacientes, todos con estadios IB (T2N0), fueron aleatorizados para
carboplatino y paclitaxel versus el grupo de observación, mostrando una
reducción del riesgo de muerte del 38% y un aumento absoluto en la
supervivencia global, en 4 años, del 12% (52 versus 36%) (p=0,028) [Proc
ASCO 23:late entry, 2004, abstr 7019]. Sin embargo, estos cuatro estudios
contrastan con los datos de otros dos estudios aleatorizados de quimioterapia.
Esto probablemente resulta de varios factores. Por ejemplo, en el ECOG E3590
[N Engl J Med 343:1217, 2000] y en el ALPI [J Natl Cancer Inst 95:1422,
2003], los esquemas de quimioterapia usaban dosis diferentes de cisplatino, y
hubo diferencias en el uso de la radioterapia adyuvante. El mejor esquema a ser
utilizado en la adyuvancia no está claro. Algunos estudios en estadio IIIB y IV
sugieren que el esquema de cisplatino con un agente quimioterapéutico de
primera generación sea inferior a la combinación de cisplatino con un agente
quimioterapéutico de última generación. Por ejemplo, la combinación de
cisplatino y gemcitabina, fue superior a cisplatino y etopósido, en términos de
RG (40,6 versus 21,9%) y tiempo libre de progresión (6,9 versus 4,3 meses), a
pesar que la supervivencia fue igual en este pequeño estudio de 135 pacientes [J
Clin Oncol 17:12, 1999]. La combinación de cisplatino y vindesina fue inferior
a la combinación de cisplatino y vinorelbina en la respuesta global (44 versus
32%) y en la supervivencia en 1 año (40 versus 32%) [J Clin Oncol 12:360,
1994]. El esquema de cisplatino y gemcitabina fue superior a la combinación
de mitomicina, ifosfamida y cisplatino en términos de RG [J Clin Oncol
17:3522, 1999] y al régimen MVP en términos de respuesta global y
supervivencia global [Proc ASCO 21:302a, 2002, abstr 1205]. Por lo tanto,
consideramos el régimen de cisplatino y etopósido como una opción
secundaria (a pesar de haber sido el esquema más usado en el estudio IALT).
En lo que concierne al tratamiento neoadyuvante, estudios de cáncer de mama
indican que el tratamiento neoadyuvante tiene el mismo impacto que en la
adyuvancia. En el cáncer de pulmón, todos los estudios con quimioterapia
neoadyuvante fueron realizados con un número pequeño de pacientes, sin
embargo, demuestran en general, un aumento de la supervivencia [N Engl J
Med 330:153, 1994 (resultados actualizados, después de siete años de este

estudio en Lung Cancer 47:7, 1999); J Natl Cancer Inst 86:673, 1994
(resultados actualizados de este estudio en Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin
Oncol 21:247, 2001].
Estadios clínicos "N2 voluminoso" y IIIB (sin derrame pleural o

compromiso pericárdico)
Recomendación. Pacientes con un buen performance status y relativamente
jóvenes: Quimioterapia concomitante con radioterapia, seguida de tres ciclos de
quimioterapia de consolidación, después del término de la radioterapia. En
nuestro servicio, adoptamos el esquema SWOG S9504 que consiste en
cisplatino , 50 mg/m2 IV D1, D8, D29 y D36 y etopósido, 50 mg/m2 IV D1 a
D5 y D29 a D33 (concomitante a radioterapia 61 Gy), seguido, después de 4 a 6
semanas del término de la radioterapia, de 3 ciclos de consolidación con
docetaxel, 75 mg/m2 IV en el ciclo 1, y después 100 mg/m2 IV en los ciclos 2
y 3 (todos con intervalo de 3 semanas). Pacientes con bajo performance status
o ancianos: Quimioterapia de inducción, seguida de radioterapia de
consolidación o radioterapia aislada.
Nota.. Pacientes con estadios clínicos N2 voluminoso y IIIB pueden disfrutar

de supervivencias largas con el tratamiento de radioterapia y quimioterapia
concomitantes. Entre tanto, la toxicidad relacionada a la concomitancia es
considerable, y el beneficio clínico está íntimamente relacionado con el
performance status, la edad y la pérdida de peso. Por lo tanto, se justifica la
división de este tratamiento en dos subgrupos: performance status adecuado y
pacientes con performance status bajo y/o ancianos. Adicionalmente, estos
pacientes deben ser extensamente estadificados con exámenes de imágenes para
descartar la presencia de enfermedad metastásica (y, consecuentemente,
contraindicación para el tratamiento concomitante). Por ejemplo, fue detectada
metástasis a distancia en 24% de los pacientes en el estadio III, candidatos a
radioterapia con la utilización del PET [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287,
2001]. A pesar que varios esquemas de fase II sugieren beneficio, cuando están
asociados con la radioterapia (inclusive esquemas con quimioterapia semanal),
el uso de cisplatino y etopósido, seguido de la consolidación con docetaxel,
mostró una supervivencia en 5 años de 29% en un grupo de 83 pacientes
(SWOG 9504) [J Clin Oncol 21:2004, 2003, actualizado en J Clin Oncol 23
(Suppl 16S):635s, 2005, abstr 7059] y una supervivencia mediana de 26 meses,
por lo que es preferido en el HSL. El estudio anterior de SWOG S9019 con
cisplatino y etopósido concomitante a la radioterapia, seguido de 3 ciclos de
cisplatino y etopósido, mostró solamente 17% de supervivencia en 5 años. A
pesar de tratarse de estudios de fase II y no aleatorizados, el criterio de
elegibilidad fue semejante, sugiriendo una superioridad del esquema con
docetaxel. Por lo menos tres estudios aleatorizados, comparando quimioterapia
de inducción seguida de radioterapia (esquema secuencial) versus quimioterapia
concomitante con radioterapia, mostraron un pequeño aumento en la

supervivencia y en el control local para el tratamiento concomitante [J Clin

Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer 29:93, 2000, abstr 303, J Clin Oncol
23:5910, 2005]. El análisis de la supervivencia en 4 años del estudio RTOG
9410, comparando el tratamiento secuencial con el tratamiento concomitante,
confirma el aumento de la supervivencia para el tratamiento concomitante
versus el secuencial (21 versus 12%) [Proc ASCO 22:621, 2003, abstr 2499].
Un estudio francés reciente, envolviendo 205 pacientes, mostró una
supervivencia mediana de 14,5 meses para el tratamiento secuencial versus 16,3
meses para el tratamiento concomitante. La supervivencia en 2, 3 y 4 años fue
superior para el grupo concomitante (39, 25 y 21 versus 26, 19 y 14%,
respectivamente), aunque no hubo diferencia estadística (p=0,24). Una posible
explicación fue el exceso de óbitos precoces en el grupo concomitante (25
versus 17), particularmente muerte por toxicidad (10 versus 3). Como esperado,
hubo también un exceso de esofagitis en el grupo concomitante (32 versus
35%). El papel de la resección quirúrgica, después de la inducción con
radioterapia conjuntamente con quimioterapia en pacientes con estadio IIIA N2
versus tratamiento exclusivo con radioterapia conjuntamente con quimioterapia,
fue evaluado en el estudio INT 0139 y actualizado en el ASCO 2005 [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):624s, 2005, abstr 7014]. Hubo un aumento en el período
libre de progresión (12,8 versus 10,5 meses) y del porcentaje de pacientes libres
de progresión a los 5 años (22,4 versus 11,1%), sin aumento de la
supervivencia. Entre tanto, la mortalidad en el grupo quirúrgico fue mayor
cuando fue comparada con el grupo tratado sin cirugía (7,9 versus 2,1%). Por lo
tanto, no aplicamos el uso de quimioterapia concomitante con radioterapia para
pacientes candidatos al tratamiento quimioterapéutico neoadyuvante, seguido de
cirugía. Una práctica común es la administración semanal de carboplatino,
AUC 2 IV y paclitaxel, 50 mg/m2 IV en 1 hora [J Clin Oncol 16:3316, 1998].
Entre tanto, es importante enfatizar que el carboplatino concomitante con la
radioterapia no fue superior a la radioterapia sola en un estudio aleatorizado [J
Clin Oncol 17:4, 1999]; y que los estudios con superioridad del tratamiento
quimioterapéutico emplearon el cisplatino. En el ASCO de 2004, fue
presentado el resultado preliminar de un estudio aleatorizado, con 366
pacientes, que comparó 2 ciclos de inducción con carboplatino/paclitaxel,
seguido de carboplatino/paclitaxel semanal concomitante con la radioterapia
versus el mismo tratamiento, pero sin quimioterapia de inducción y mostró una
reducción del riesgo de muerte de 15%, no siendo estadísticamente significativo
(p=0,138) [Proc ASCO 23:616, 2004, abstr 7005]. Curiosamente en este
estudio, la supervivencia de ambos brazos fue desalentadora y muy similar a
aquella alcanzada con radioterapia aislada. Estos datos sugieren que la
quimioterapia con dosis baja semanal de carboplatino y paclitaxel puede no
ser el mejor esquema y tal vez sea inferior al régimen que usa dosis sistémicas
de quimioterapia.
Consejo. Los esquemas de quimioterapia concomitante a la radioterapia son

altamente tóxicos y demandan soporte nutricional adecuado durante el

tratamiento.
Estadio IIIB con derrame pleural neoplásico o estadio IV

Pacientes con buen índice de desempeño (ECOG 0 y 1) y edad < 70 años
Recomendación. Sugerimos 3 a 4 ciclos de uno de los siguientes regímenes:

cisplatino , 75 mg/m2 IV en 3 horas D1 y gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en
100 minutos D1 y D8 cada 3 semanas; cisplatino , 75 mg/m2 IV en 3 horas y
docetaxel, 75 mg/m2 IV D1 cada 3 semanas; carboplatino, AUC 6 IV D1 y
paclitaxel, 225 mg/m2 IV en 3 horas D1 cada 3 semanas; o carboplatino, AUC
6 IV D1 y docetaxel, 75 mg/m2 IV D1 cada 3 semanas. Considerar erlotinib,
150 mg VO/día, como primera línea para mujeres, nunca fumadoras y con
adenocarcinoma con características bronquioloalveolares o pacientes orientales.
Si está disponible, adicionar bevacizumab, 15 mg/kg EV, cada 3 semanas, a
uno de los esquemas de quimioterapia de primera línea en los pacientes sin
hemoptisis, sin evidencia de metástasis cerebral y con el tipo histológico no
escamoso (a pesar de haber sido originalmente estudiado en combinación con
carboplatino y paclitaxel).
Nota.. Cuatro grandes estudios aleatorizados de fase III fueron recientemente

publicados y no mostraron una clara superioridad entre los esquemas de
carboplatino/paclitaxel, cisplatino /docetaxel, carboplatino/docetaxel,
cisplatino /gemcitabina y cisplatino /vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210,
2001; J Clin Oncol 20:4285, 2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol
21:3016, 2003]. La tasa de respuesta está en torno del 25 a 30% (para estadio
IV) y del 50% (para estadio IIIB). El estudio del SWOG 9509 con 408
pacientes mostró RG y una supervivencia global semejantes entre carboplatino/
paclitaxel y cisplatino /vinorelbina, sin embargo, la última combinación tuvo
mayor incidencia de náuseas, vómitos y neutropenia [J Clin Oncol 19:3210,
2001]. El impacto de esta diferencia de toxicidad hizo con que el número de
pacientes que rehusaron continuar el tratamiento quimioterapéutico con el
esquema conteniendo vinorelbina sea el doble (28 versus 14%). El estudio del
ECOG 1594 comparó cisplatino /paclitaxel con cisplatino /gemcitabina,
cisplatino /docetaxel, y carboplatino/paclitaxel. Con un total de 1155
pacientes, no hubo diferencias en la RG o en la supervivencia global entre los
esquemas [N Engl J Med 346:92, 2002]. El estudio conducido por el Italian
Lung Cancer Project con 612 pacientes comparó carboplatino/paclitaxel,
cisplatino /gemcitabina y cisplatino /vinorelbina y también no demostró
diferencias en la respuesta o en la sobrevida global [J Clin Oncol 20:4285,
2002]. Recientemente, Fossela et al. reportaron los resultados del TAX 326, el
mayor estudio aleatorizado conducido en pacientes con estadio IIIB y IV [J Clin
Oncol 21:3016, 2003]. En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados para
recibir docetaxel combinado a cisplatino o carboplatino versus cisplatino /
vinorelbina. Comparados con pacientes tratados con cisplatino /vinorelbina,

aquellos tratados con cisplatino /docetaxel tuvieron un aumento en la RG (31,6

versus 24,5%, p=0,029), en la mediana de supervivencia (11,3 versus 10,1
meses, p=0,044), y en la supervivencia a 2 años (21% versus 14%). El brazo
tratado por carboplatino/docetaxel mostró RG y la mediana de supervivencia
fue semejante al brazo de cisplatino /vinorelbina. A pesar que la tasa de
neutropenia, trombocitopenia e infección fue semejante entre los tres brazos del
estudio; anemia, náuseas y vómitos fueron más comunes en el brazo de
cisplatino /vinorelbina. Además, los pacientes tratados con docetaxel, asociado
a cisplatino o a carboplatino, tuvieron mejora de la calidad de vida, si son
comparados con los pacientes tratados con cisplatino /vinorelbina, que
tuvieron deterioro. Por lo tanto, no consideramos la combinación de cisplatino /
vinorelbina una buena opción para la enfermedad avanzada. Un estudio clínico
de fase III, con 316 pacientes, presentado en el ASCO 2004 (Estudio GLOB02)
que comparó vinorelbina, 30 mg/m2 D1 y D8; y carboplatino, AUC de 5 en
D1 versus vinorelbina, 25 mg/m2 D1 y D8 y gemcitabina, 1.000 mg/m2 D1 y
D8, mostró inferioridad de la asociación de vinorelbina y carboplatino en
términos de SG (8,6 versus 11,5 meses) y SG en 1 año (48,9 versus 34,4%)
(p=0,01) [Proc ASCO 23:619, 2004, abstr 7016]. No hay ventaja en términos de
respuesta y supervivencia con dosis de cisplatino superior a 75 mg/m2, y existe
apenas un aumento de la toxicidad. Un estudio aleatorizado demostró aumento
en el periodo medio de progresión aunque una mediana de supervivencia
semejante con dosis de paclitaxel de 225 mg/m2, cuando fue comparada con
175 mg/m2 (ambas administradas en 3 horas) [Ann Oncol 11:799, 2000]. En la
práctica diaria, el esquema de cisplatino y gemcitabina es administrado cada
21 días, la dosis de cisplatino es de 75 mg/m2 IV D1 y la de gemcitabina,
1.000 mg/m2 IV administrada en los D1 y D8, en vez de 100 mg/m2 de
cisplatino IV D1 y 1.000 mg/m2 de gemcitabina en los D1, D8 y D15 cada 28
días (según el estudio ECOG 1594). Estas modificaciones reducen de forma
considerable la toxicidad sin aparentemente comprometer la respuesta. La
sustitución del cisplatino por carboplatino ciertamente reduce la toxicidad, sin
embargo puede haber compromiso de la supervivencia en pacientes con un buen
índice de desempeño clínico. Un meta-análisis de ocho estudios clínicos (cinco
de los cuales contenían un agente platinado con un quimioterapéutico de tercera
generación), mostró un aumento en la respuesta con cisplatino en relación al
carboplatino, sin embargo, sin aumento en la supervivencia (p=0,515) [J Clin
Oncol 22:3852, 2004]. Entre tanto, el análisis del subgrupo de las
combinaciones, comprendiendo un agente de tercera generación, mostró una SG
11% más larga para el cisplatino versus el carboplatino y el mismo agente de
tercera generación (p=0,039). Considerándose el perfil de toxicidad y la
relación costo-beneficio, adoptamos en nuestro servicio, como primera línea, en
pacientes con un buen índice de desempeño, el uso de cisplatino y gemcitabina
o cisplatino y docetaxel. En estos esquemas de toxicidad elevada,
recomendamos solamente 3 a 4 ciclos. Esta recomendación se basa en dos
estudios aleatorizados de fase III. Un estudio con 308 pacientes comparó 3

versus 6 ciclos de mitomicina, vinblastina y cisplatino y no mostró aumento

de la supervivencia con 6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001]. Otro estudio de
fase III con 230 pacientes comparó 4 ciclos de carboplatino y paclitaxel versus
quimioterapia hasta la progresión y también no mostró aumento de la
supervivencia [J Clin Oncol 20:1335, 2002]. Hubo, entre tanto, aumento de la
toxicidad (por ejemplo, la tasa de neuropatía grados 2 a 4 aumentó de 20 para
43% en los pacientes que recibieron 4 versus 8 ciclos). En el ASCO de 2005,
fueron presentados los resultados del estudio de fase II/III ECOG E4599, que
comparó carboplatino y paclitaxel con o sin bevacizumab. El grupo que
recibió carboplatino, paclitaxel y bevacizumab presentó un aumento de la
tasa de respuesta global (27 versus 10%, p<0,0001) y de la mediana de
supervivencia (12,5 versus 10,2 meses, p=0,0075), en relación al grupo tratado
solamente con carboplatino y paclitaxel [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):1090s,
2005, late breaking abstr 4]. Pacientes con el tipo histológico escamoso no eran
elegibles para el estudio, debido al aumento del riesgo de hemoptisis fatal
previamente observado con bevacizumab en este grupo [J Clin Oncol 22:2184,
2004]. Un estudio de fase II con gefitinib, que incluyó 138 pacientes con
carcinoma bronquioloalveolar (SWOG S0126), mostró una tasa de respuesta de
19% en pacientes en la primera línea, y de 9% en la segunda línea en los
pacientes con enfermedad mensurable y beneficio clínico (respuesta global +
enfermedad estable) de 49% [Proc ASCO 23:618, 2004, abstr 7014]. El análisis
del subgrupo mostró una SG mayor para las mujeres (19 meses versus 8 meses)
y para los pacientes que nunca fumaron (mediana de supervivencia aún no
alcanzada versus 10 meses). Estos datos se comparan favorablemente con los
resultados obtenidos con la quimioterapia (14% de respuesta con paclitaxel en
infusión continua) en este tipo histológico [Clin Cancer Res 10:4205s, 2004].
Consejo. Al utilizar esquemas con docetaxel, se debe administrar

dexametasona, 8 mg VO de 12/12, horas por cuatro días, iniciándose en el día
anterior a la quimioterapia para disminuir la posibilidad de retención hídrica y
rash. La anemia es extremamente común con el esquema de cisplatino y
gemcitabina, recomendándose el uso precoz de eritropoyetina.
Pacientes con bajo índice de desempeño, edad superior a 70 años o

contraindicación para el uso de análogos de platino
Recomendación. Quimioterapia con agente aislado o combinaciones sin

cisplatino. Los agentes y esquemas más frecuentemente utilizados son:
docetaxel, 60 mg/m2 IV cada 3 semanas; gemcitabina, 1.000 a 1.250 mg/m2
IV en los D1, D8 y D15 cada 28 días; vinorelbina, 25 a 30 mg/m2/semana IV;
vinorelbina, 25 a 30 mg/m2 IV, seguida de gemcitabina, 1.000 a 1.200 mg/m2
IV en los D1 y D8 cada 21 días o vinorelbina, 20 mg/m2 IV, seguida de
gemcitabina, 800 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15 cada 4 semanas;
carboplatino, AUC 6 IV y paclitaxel, 225 mg/m2 IV cada 3 semanas
(sugerimos el uso de G-CSF en esta combinación); carboplatino, AUC 2 y

paclitaxel, 80 mg/m2 IV D1, D8 y D15 cada 4 semanas.
Nota.. El primer estudio aleatorizado de fase III específicamente dirigido a

pacientes ancianos (con más de 70 años) fue conducido por el Elderly Lung
Cancer Vinorelbine Study Group (ELVIS). Este estudio comparó vinorelbina
versus terapia de soporte y mostró un aumento de la supervivencia y mejora de
la calidad de vida para el brazo de vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66, 1999].
Recientemente Gridelli et al. informaron el resultado del estudio MILES
(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study) que comparó
vinorelbina versus gemcitabina versus vinorelbina combinada a gemcitabina.
En este estudio, con un total de 698 pacientes, también específicamente
diseñado para pacientes ancianos, la combinación de vinorelbina y
gemcitabina no se mostró superior a los agentes aislados [J Natl Cancer Inst
95:362, 2003]. Otro pequeño estudio italiano aleatorizado, entre tanto, mostró
superioridad de la combinación de gemcitabina y vinorelbina sobre
vinorelbina aislada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Un análisis retrospectivo de
varios estudios de fase III aleatorizado muestran que la quimioterapia en
pacientes ancianos (con más de 70 años) y con buen desempeño físico tienen el
mismo beneficio clínico que en pacientes jóvenes y con buen índice de
desempeño [J Natl Cancer Inst 95:341, 2003]. Por ejemplo, un estudio
retrospectivo del ECOG 5592 (estudio de fase III comparando cisplatino con
etopósido o paclitaxel) en pacientes mayores de 70 años mostró que la
leucopenia y las alteraciones neuropsiquiátricas fueron más frecuentes en la
población de ancianos y que las ancianas pierden más peso que las mujeres con
menos de 70 años [J Natl Cancer Inst 94:173, 2002]. La tasa de respuesta
objetiva (21,5 versus 23,3%), el periodo medio de progresión (4,37 versus 4,3
meses), la mediana de supervivencia (9,05 versus 8,53 meses) y el índice de
supervivencia en 1 año (38 versus 29%) son semejantes entre ancianos y
jóvenes [J Natl Cancer Inst 94:173, 2002]. Estos resultados sugieren que, a
pesar del mismo beneficio clínico, los ancianos sufren una toxicidad mayor,
principalmente cuando es utilizado el cisplatino. Un análisis retrospectivo del
estudio del CALGB que comparó paclitaxel versus carboplatino/paclitaxel
mostró un aumento de la RG (36 versus 21%) y un aumento de la supervivencia
global (8 versus 5,8 meses) también en pacientes ancianos [J Clin Oncol
23:190, 2005], ofreciendo soporte a esta combinación inclusive en pacientes
más ancianos. Nosotros preferimos el uso de la combinación para pacientes
ancianos con un buen índice de desempeño y agentes aislados para los demás
pacientes. En el ASCO de 2005, fueron presentados los datos de un estudio
japonés de 182 pacientes con edad mediana de 76 años, que aleatorizó los
pacientes para docetaxel (60 mg/m2) o vinorelbina (25 mg/m2). La tasa de
respuesta objetiva fue de 22,7% con docetaxel versus 9,9% con vinorelbina
(p=0,019) y hubo un aumento de la supervivencia global en esta población (13,9
versus 9,9 meses) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):623, 2005, abstr 7009].
Consejo. Un estudio de fase II sugiere que la eficacia de la combinación es

mejor cuando la vinorelbina es administrada antes de la gemcitabina, y hemos

adoptado esta estrategia hasta que este punto sea mejor esclarecido [Chest
117:1583, 2000].
Libanés.


PRIMARIO DEL HUESO » Tratamiento
Tratamiento

1996].
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » CONDROSARCOMA
CONDROSARCOMA
Corresponde a la 2ª neoplasia primaria ósea con mayor frecuencia, siendo
superada apenas por el osteosarcoma. El tratamiento primordial consiste en
resección quirúrgica completa con márgenes libres [Cancer 77:1292, 1996;
Cancer 94:2273, 2002]. Es importante diferenciarlo del osteosarcoma
condroblástico, que tiene comportamiento biológico agresivo y debe ser tratado
exactamente igual a los osteosarcomas. Los condrosarcomas son diferenciados
en varios tipos:
Convencional: Tipo predominante. En un estudio retrospectivo con 227
pacientes con diagnóstico de condrosarcoma convencional, la probabilidad de
muerte relacionada a la enfermedad fue proporcional al grado histológico de la
lesión G1: 2%; G2: 17% y G3: 26% (p<0,001) [J Bone Joint Surg 81A:326,
1999]. Acostumbra ser resistente a la radioterapia y quimioterapia.
Tratamiento: Resección quirúrgica. No se indica tratamiento adyuvante con
quimioterapia o radioterapia.
Mixoide: Condrosarcoma con producción de sustancia mixoide. Localización
esquelética o extra-esquelética. La probabilidad de supervivencia también se
relaciona al grado histológico [Cancer 83:1504, 1998]. Tratamiento: Resección
quirúrgica. No se indica tratamiento adyuvante con quimioterapia o
radioterapia.
Mesenquimal: Afecta preferentemente individuos en las 2ª y 3ª décadas de
vida. Se manifiesta como tumor extra-esquelético en el 34% de los casos
(meninges, partes blandas de extremidades inferiores y órbita ocular). Series
retrospectivas antiguas lo consideran como un condrosarcoma, en general de
mal pronóstico. Una serie de la Mayo Clinic con 23 pacientes, encontró
supervivencia a 5 y 10 años del 54,6 y del 27,3%, respectivamente [Cancer
57:2444, 1986]. No existen directrices definitivas en relación a la quimioterapia
o radioterapia adyuvantes.
Desdiferenciado: Variante que contiene asociación entre un condrosarcoma
convencional de bajo grado y cualquier forma de sarcoma de alto grado
(osteosarcoma, FHM, rabdomiosarcoma o angiosarcoma). Ocurre metástasis a
distancia en el 70 al 100% de los casos, ya en la prestentación de forma
metacrónica. En su mayoría, las metástasis son pulmonares. Tratamiento: El
uso de doxorrubicina y cisplatino parecen mejorar el pronóstico en series de

institución aislada [J Bone Joint Surg 82-B:55, 2000]. Recomendamos el

esquema de tratamiento descrito para los osteosarcomas de alto grado en
pacientes mayores de 30 años de edad.
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » CONDROSARCOMA » Consideraciones generales
en varios tipos:
radioterapia.
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » TUMORES DE CÉLULAS GIGANTES (TCG)
TUMORES DE CÉLULAS GIGANTES (TCG)

Tumor óseo de bajo potencial de diseminación [Cancer 25:1061, 1970]. Puede
ser maligno de novo en apenas el 2 al 8% de los casos, y el 19 al 25% de ellos
poseen alguna producción de tejido osteoide. Este hallazgo es importante en la
diferenciación con los osteosarcomas. Ocurre predominantemente en los huesos
largos y muy raramente afecta vértebras o el sacro. Ocurre malignización
secundaria en el 8 al 22% de los casos benignos que recidivan localmente
[Cancer 15:653, 1962], y, hasta hace poco, se creía que esto ocurría debido al
tratamiento radioterápico de estos tumores, con modalidades de voltaje de baja
energía; entre tanto, las series más actuales de radioterapia no comprueban esta
hipótesis [Clin Orthop 411:207, 2003].
Tratamiento de la enfermedad localizada

Recomendación. Resección quirúrgica con márgenes libres permanece en la
primera línea del tratamiento. En los casos irresecables (vértebras y sacro),
recomendamos radioterapia con intención curativa y, en aquellos con margen
positiva o escasa después de la resección o después de curetaje recomendamos
radioterapia adyuvante. Preconizamos el uso de ácido zoledrónico, 4 mg IV
iniciado por lo menos 2 semanas antes de la cirugía y por 4 dosis adicionales
cada 30 días en el postoperatorio.
Nota. Las series de curetaje muestran recidivas en el 29 al 75% de las veces [J

Bone Joint Surg Am 41:895, 1959; J Bone Joint Surg Am 76:1827, 1994]. En
los casos de TCG del sacro, donde la localización dificulta la resección, y el
índice de recidiva con curetaje llega al 33% [Clin Orthop 291:215, 1993], la
radioterapia externa con mega voltaje proporciona control local en un 75 a 85%
de los casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299, 1993]. En la experiencia del
Instituto Ortopédico Rizzoli, la asociación de curetaje seguida de radioterapia
adyuvante puede ser considerada tratamiento para escoger en los casos de
tumores de localización sacral no operables [ISOLS 13º simposio, 2005, abstr
51]. Series más actuales confirman el buen control con bajo riesgo de
malignización con la radioterapia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:689, 1995].
En series recientes del M. D. Anderson Cancer Center (MDACC), el uso de
radioterapia aislada, o como terapéutica adyuvante post-resección, resultó en

supervivencia global y libre de enfermedad en 5 años del 91 y del 58%,

respectivamente, y en control local y s supervivencia libre de metástasis del 62
y del 81% en un grupo de 25 pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:158,
2003]. El uso de bisfosfonados de forma perioperatoria parece reducir la
incidencia de recidiva local después de la cirugía, en un estudio retrospectivo
que incluyó 55 pacientes [ISOLS 13º simposio, 2005, abstr 53].
Tratamiento de la enfermedad metastásica

Recomendación. Interferón-alfa en la dosis inicial de 5 MU 3x/semana por 2
semanas, con escalonamiento para 9 MU 3x/semana. En los casos refractarios al
interferón y con enfermedad agresiva, recomendamos quimioterapia con
cisplatino, 60 mg/m2/día IV en el D1 y en el D2 y doxorrubicina, 45 mg/m2/
día IV en el D1 y en D2, con G-CSF, 300 mcg/día SC del D3 al D13.
Nota. El TCG puede causar metástasis en el parénquima pulmonar. No está

clara la mejor estratégia para el tratamiento de la enfermedad metastásica.
Series pequeñas y relatos de casos muestran resultados parciales con el uso de
interferón-alfa. Por ejemplo, en una serie del MDACC, 5 de 10 pacientes
respondieron, después de por lo menos 6 meses del inicio de la medicación,
sugiriendo que estos pacientes deben ser tratados de forma prolongada antes
que se concluya la eficacia [Proc ASCO 18:548s, 1999, abstr 2114]. También
de la misma institución, se encuentran relatos de casos con respuesta después
del uso de cisplatino y doxorrubicina [Am J Clin Oncol 18:144, 1995].
Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » TUMORES DE CÉLULAS GIGANTES (TCG) »

Libanés.




Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » TRATAMIENTO INICIAL » Estadios patológicos

I a IIIA





Oncol 21:247, 2001].
Libanés.




Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto » TUMORES DE LA FAMILIA DEL SARCOMA DE

EWING
TUMORES DE LA FAMILIA DEL SARCOMA DE EWING

Grupo de tumores con aspectos histopatológicos y genéticos comunes,
caracterizados por la presencia de translocaciones específicas [t(11;22) o t
(21;22)] en el 95% de los casos, y que comprende el sarcoma de Ewing (óseo y
extraóseo), el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), el neuroblastoma del
adulto, el tumor maligno de células pequeñas de la región tórax-pulmonar
(Tumor de Askin), el tumor de células pequeñas para-vertebral y el sarcoma de
Ewing atípico. El tumor óseo más frecuente en esta familia es el sarcoma de
Ewing/PNET, que será el objeto de la discusión en este capítulo. La edad de
mayor incidencia comprende la segunda década de vida, incluyendo, por lo
tanto, pacientes adultos jóvenes. El lugar de mayor preferencia corresponde a
las extremidades inferiores en el 45% de los casos, seguido en frecuencia por
los huesos de la pelvis del 20 al 25% de los casos [Pediatr Clin North Am
44:991, 1997]. Los tumores que afectan el esqueleto axial parecen tener peor
pronóstico [J Clin Oncol 18:3108, 2000]. Las series sugieren peor pronóstico
para los tumores que afectan pacientes próximos a la edad adulta. De acuerdo
con estas series, esto se debería a una mayor incidencia de tumores en el
esqueleto axial (huesos de la pelvis), carga tumoral mayor y a la imposibilidad
de garantizar la intensidad del tratamiento con quimioterapia, en comparación al
grupo pediátrica [J Clin Oncol 16:3736, 1998]. Existen, entretanto, series con
resultados semejantes de la población pediátrica cuando se utilizan protocolos
pediátricos, como será descrito posteriormente [Ann Oncol 8:1099, 1997].
Cómo estadificar
Recomendación. RM de toda la extensión del hueso comprometido para la
evaluación del tumor primario, TC de tórax y gammagrafía ósea para la
evaluación de las metástasis a distancia (pulmonar y ósea predominante).
Cuando los exámenes indican enfermedad localizada, se debe realizar biopsia
de cresta ilíaca bilateral para alejar la posibilidad de metástasis oculta en la
médula ósea. Los exámenes de laboratorio deben incluir LDH.
Nota. En los casos de nódulos pulmonares aislados, se debe proceder a la

biopsia antes que se concluya como enfermedad metastásica. Los valores
elevados de LDH están asociados a la presencia de enfermedad metastásica y

peor pronóstico [Ric Clin Lab 15:89, 1985].
Tratamiento
Enfermedad localizada
Recomendación. El tratamiento consiste en la alternancia entre asociación de

ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina, en los ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13,
15 y 17 e ifosfamida y etopósido, en los ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16. La
droga dactinomicina substituye a la doxorrubicina cuando ésta ataca la dosis
acumulada de 375 mg/m2. Los ciclos son repetidos cada 3 semanas en un total
de 4 a 6 ciclos preoperatorios. Se continuará el tratamiento quirúrgico local, con
la intención de preservar el miembro, y posteriormente quimioterapia
adyuvante, hasta completar los 16 ciclos de tratamiento, en alrededor de 48
semanas. Las dosis de la quimioterapia son las siguientes: ciclofosfamida,
1.200 mg/m2 IV en el D1; doxorrubicina, 75 mg/m2 IV en el D1; vincristina,
2 mg (dosis total) IV en el D1; ifosfamida, 1.800 mg/m2 IV del D1 al D5
(acompañada de mesna), y etopósido, 100 mg/m2 IV del D1 al D5.
Dactinomicina, 1,25 mg/m2 IV en el D1.
Nota. Un estudio cooperativo americano publicado recientemente aleatorizó

pacientes con enfermedad localizada y enfermedad metastásica y comparó la
asociación de las cuatro drogas (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
dactinomicina), como brazo control, y la adición de ifosfamida y etopósido al
esquema anterior, de forma alternada, como brazo experimental. El brazo
experimental mostró mejoría de la supervivencia libre de enfermedad (69 versus
54%, p=0,005) y de la supervivencia global (72 versus 61%, p=0,01) a los 5
años para el grupo de pacientes con enfermedad localizada [N Engl J Med
348:694, 2003]. Para los pacientes que no pueden ser operados en virtud de la
localización del local primario (pelvis o vertebral, por ejemplo), se substituye la
cirugía por la radioterapia externa. Esta también está indicada cuando existe
margen positivo [J Clin Oncol 8:1664, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys 29:
epub ahead of print, 2005]. Estudio conducido en el MSKCC sugiere que en
estos casos es suficiente el uso de dosis bajas (30Gy) de radioterapia [Med
Pediatr Oncol 33:65, 1999]. El uso del factor estimulante leucocitario puede
permitir intensificar la dosis [Eur J Cancer 36:87, 2000]. Esto está siendo
examinado en un estudio prospectivo y aleatorizado para pacientes con
enfermedad localizada y alto riesgo de recidiva (tumores grandes y LDH
elevado). Los resultados están todavía pendientes. En los casos de enfermedad
localizada en el cuerpo vertebral, existen experiencias anecdóticas promisorias
con la técnica de corpectomía vertebral (o espondilectomía en bloque), asociada
al empleo de quimioterapia pre y postoperatoria [Spine 30:831, 2005].
Enfermedad mestastásica inicial
Recomendación. Para los pacientes con enfermedad metastásica exclusiva

pulmonar y con pocas metástasis, sugerimos el mismo tratamiento recomendado

en la enfermedad localizada, seguido de resección de la enfermedad primaria y

de las metástasis pulmonares. Después del tratamiento, recomendamos
radioterapia pulmonar bilateral adyuvante en la dosis total de 15 a 20 Gy y
fracciones de 1,5 a 2,0 Gy. En los casos de enfermedad muy extensa,
principalmente cuando envuelve metástasis ósea o combinada pulmón/hueso,
estamos a favor apenas a la asociación de ciclofosfamida, doxorrubicina y
vincristina, en las mismas dosis que en el caso de enfermedad localizada, sin la
utilización de ifosfamida y etopósido.
Nota. En los casos de enfermedad metastásica limitada al pulmón y con pocos

nódulos, el tratamiento intenso, seguido de cirugía y radioterapia pulmonar
profiláctica puede ofrecer tasas de supervivencia de hasta el 25% en 5 años, de
acuerdo con pocas series retrospectivas y, por lo tanto, estos pacientes deben ser
tratados con intención curativa [Eur J Cancer 37:1338, 2001; Ann Oncol 9:275,
1998]. No hay datos de estudios aleatorizados en relación al valor real de la
radioterapia profiláctica pulmonar bilateral. El estudio aleatorizado americano
referido anteriormente no encontró beneficio en adicionar ifosfamida y
etopósido al esquema convencional en los casos de enfermedad metastásica
importante [N Engl J Med 348:694, 2003].
Recidiva
Recomendación. Quimioterapia con ifosfamida, etopósido y carboplatino en

las dosis indicadas anteriormente para enfermedad localizada y en aquellos que
no fueron tratados con estas drogas inicialmente. Se continúa con la resección
de la enfermedad residual y con radioterapia pulmonar bilateral cuando existe
recidiva pulmonar aislada.
Nota. Pacientes no tratados con ifosfamida y etopósido pueden responder a esta

terapéutica al momento de la recidiva [J Clin Oncol 5:1191, 1987].
Preconizamos el esquema indicado para la enfermedad localizada, utilizando
ifosfamida y etopósido en asociación a la carboplatino, en dosis de 400 mg/
m2, basado en la tasa de respuesta del 51% en sarcomas recidivados de la
infancia, incluyendo sarcoma de Ewing/PNET [Pediatr Blood Cancer 44:338,
2005]. No existen directrices claras para aquellos pacientes previamente
tratados con ifosfamida y etopósido. El retratamiento con los esquemas
utilizados en la fase inicial puede tener algún sentido en los casos de recidiva
bastante tardía. En los casos refractarios, o después de recidiva precoz, el
tratamiento permanece paliativo.
Libanés.


EWING » Consideraciones generales
Libanés.


EWING » Cómo estadificar
Cómo estadificar

Libanés.


EWING » Tratamiento
Tratamiento






Recidiva



Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CÁNCER DE LA TIROIDES BIEN DIFERENCIADO
CÁNCER DE LA TIROIDES BIEN DIFERENCIADO

Everardo D. Saad y Antonio C. Buzaid
Sistema de Estadificación (AJCC 2002, simplificado)
Definiciones TNM
T1: tumor < 2 cm limitado a la glándula; T2: tumor > 2 y < 4 cm limitado a la
glándula; T3: tumor > 4 cm limitado a la glándula, o cualquier tumor con
extensión mínima para tejidos adyacentes (p.ex. partes blandas y alrededor de la
glándula o el músculo esternotiroideo); T4a: extensión más allá de la cápsula de
la tiroides (subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio laríngeo recurrente);
T4b: invasión de la fascia prevertebral o envuelve la arteria carótida o los vasos
mediastínicos; N1a: ganglios linfáticos del nivel IV (pretraqueales,
paratraqueales y prelaríngeos); N1b: ganglios linfáticos cervicales o
mediastinales superiores unilaterales, contralaterales o bilaterales; M0: sin
metástasis a distancia; M1: con metástasis a distancia.
Clasificación por estadios, simplificado
Edad < 45 años: I: qqTqqNM0; II: qqTqqNM1.

Edad > 45 años: I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0, T1-3N1aM0; IVA:
T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Descripción. Los tumores endocrinos son infrecuentes. Cerca del 90% de los
casos son cáncer de la tiroides; de estos, casi el 90% son tumores bien
diferenciados (papilífero, folicular y de células de Hurthle). En estos tumores, el
oncólogo clínico tiene poca contribución. El tratamiento primario (con cirugía e
yodo radioactivo) es realizado por especialistas en endocrinología, cirugía de
cabeza y cuello y medicina nuclear. La supervivencia a los 10 años está entre el
80 y 95%, aunque sea menor que la de una población del mismo grupo etario.
Tratamiento
Recomendación. Considerar la quimioterapia apenas cuando el tumor no
responda al yodo radiactivo. Los fármacos más activos son doxorrubicina y
cisplatino. Considerar el uso de bifosfonatos para paliar los síntomas de las
metástasis óseas.

Nota. La quimioterapia produce resultados inconsistentes y debe ser empleada

apenas en los casos en que las lesiones no capten yodo [N Engl J Med 338:297,
1998]. Las drogas mejor estudiadas son la doxorrubicina y el cisplatino. En un
pequeño estudio aleatorizado, que incluyó los tipos histológicos agresivos, se
observó una supervivencia global semejante y tasas de RG del 17 y del 26%
para doxorrubicina sola y combinada con cisplatino, respectivamente (p=NS)
[Cancer 56:2155, 1985]. En una serie pequeña, el uso de pamidronato produjo
mejora del dolor y de la calidad de vida de los pacientes [Br J Cancer 84:1586,
2001].
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CÁNCER DE LA TIROIDES BIEN DIFERENCIADO »


Definiciones TNM

Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CÁNCER DE LA TIROIDES BIEN DIFERENCIADO »

Tratamiento
Tratamiento
metástasis óseas.

2001].
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES

Descripción. La presentación típica es una masa cervical de crecimiento rápido
(0,5 a 6 meses). El carcinoma anaplásico de la tiroides, que representa hasta el
3% de los casos en series recientes, es extremamente agresivo y está asociado a
una supervivencia media de 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996].
Definiciones TNM
Para los efectos de la clasificación, todos los casos son considerados como T4.
T4a: lesión confinada a la glándula, resecable quirúrgicamente; T4b: lesión
extratiroideana, no resecable quirúrgicamente.
Clasificación por estadios
IVA: T4aqqNM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Cómo estadificar
Recomendación. Obtener hemograma, pruebas de función hepática, LDH,
tomografía computarizada de la región cervical, del tórax, el abdomen y la
pelvis, y gammagrafía ósea.
Tratamiento
Recomendación. El tratamiento local debe ser agresivo, en virtud del riesgo de
invasión y compresión de estructuras. En muchos casos, la resección quirúrgica
completa no es factible. Recomendamos, siempre que sea posible, el
tratamiento combinado con quimioterapia (doxorrubicina, 20 mg/m2/semana),
concomitante a la radioterapia hiperfraccionada y cirugía. En los pacientes
operados, una opción es la quimioterapia (doxorrubicina, 60 mg/m2 en el D1,
y cisplatino, 80 a 120 mg/m2 en el D1, cada 3 a 4 semanas), de forma
secuencial con la radioterapia hiperfraccionada. Otra opción a ser considerada
es la combinación de la radioterapia con el paclitaxel semanalmente, 90 mg/m2
IV en 3 horas. Estos tumores no captan yodo, no hay, por lo tanto, indicación de
tratamiento con 131I.
Nota. Los mejores resultados son obtenidos con la cirugía asociada al

tratamiento pre y postoperatorio con radioterapia hiperfraccionada y

doxorrubicina concomitante [Cancer 74:1348, 1994; Br J Cancer 86:1848,

2002]. Un estudio reciente sugiere que el tratamiento secuencial con
quimioterapia (doxorrubicina y cisplatino) y radioterapia hiperfraccionada (40
Gy en dos fracciones diarias de 1,25 Gy), con 2 ciclos de quimioterapia antes y
4 ciclos después de la radioterapia, pueda optimizar el pronóstico de los
pacientes sometidos a la resección quirúrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys
60:1137, 2004]. En este estudio, la dosis de cisplatino fue de 120 mg/m2, pero
recomendamos el empleo de dosis más bajas, por ejemplo, de 80 mg/m2 cada 3
semanas. En la enfermedad recidivada metastásica, el papel de la quimioterapia
es incierto, y existen pocos estudios publicados. En un estudio con 19 pacientes,
el paclitaxel, 120 a 140 mg/m2 en 96 horas cada 3 semanas, produjo una
respuesta completa y nueve respuestas parciales [Thyroid 10:587, 2000]. Es
razonable, por lo tanto, combinar paclitaxel semanal, 90 mg/m2 IV en 3 horas,
con radioterapia concomitante, en vez de doxorrubicina.
Consejo. En los casos sospechosos de carcinoma anaplásico es fundamental

excluir la posibilidad de linfoma. Por lo tanto, la inmunohistoquímica es
necesaria. Raramente son encontrados sarcomas o tumores metastásicos en la
tiroides.
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » TRATAMIENTO INICIAL » Estadios clínicos "N2

voluminoso" y IIIB (sin derrame pleural o compromiso pericárdico)






de quimioterapia.

tratamiento.
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES » Sistema

de Estadificación
Definiciones TNM
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES » Cómo

estadificar
Cómo estadificar
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES »

Tratamiento
Tratamiento


tiroides.

Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES
CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES

Descripción. Este es un tumor neuroendocrino, de células parafoliculares.
Cerca del 25% de los casos son familiares y algunos de ellos están asociados al
síndrome MEN-2 [J Clin Oncol 17:380, 1999]. La enfermedad es
frecuentemente multifocal y, en los casos familiares, puede estar acompañada
de feocromocitoma o adenoma de paratiroides. Cuestiones muy importantes en
los casos familiares son el rastreamiento con determinación de calcitonina,
después de la estimulación con pentagastrina, y la tiroidectomía profiláctica [N
Engl J Med 353:1105, 2005]. Estos tumores pueden producir síndromes
paraneoplásicas, tales como: diarrea, rubor facial y síndrome de Cushing por
exceso de ACTH.
La descripción del TNM sigue los mismos principios que en los tumores
diferenciados.
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0, T1-3N1aM0; IVA: T4aN0-1aM0, T1-

4aN1bM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Tratamiento
Recomendación. El tratamiento inicial es la tiroidectomía asociada al
vaciamiento linfático cervical. En la mayoría de los casos existen metástasis en
estos ganglios linfáticos, inclusive con tumores pequeños. El grupo de M.D.
Anderson Cancer Center recomienda radioterapia para pacientes con resección
incompleta. Las recidivas loco-regionales son tratadas con cirugía. En la
enfermedad metastásica, la quimioterapia tiene un papel limitado. Lesiones
óseas dolorosas pueden ser paliadas con radioterapia.
Nota. Los estudios con mejores resultados de quimioterapia fueron las

combinaciones conteniendo antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina y
mitoxantrona), 5-FU y dacarbacina [Ann Oncol 5:763, 1994; Ann Oncol
6:77, 1995; Br J Cancer 83:715, 2000]. Los síntomas paraneoplásicos, como
diarrea y rubor, pueden responder al octreotide. Estos tumores tampoco captan
yodo y no responden a TSH, no existiendo papel para el I 131, diagnóstico o
terapéutico, o para supresión del TSH con tiroxina. La calcitonina y el CEA son

marcadores séricos del carcinoma medular de la tiroides.
Consejo. En algunos casos, la enfermedad metastásica es muy indolente,

valiendo la pena un período de observación antes de la introducción de
tratamiento sistémico agresivo. Se encuentran en realización, en los EUA y en
otros países, protocolos con inhibidores del oncogen RET, cuyas mutaciones
tienen un papel protagónico en la enfermedad. En casos seleccionados,
recomendamos discutir esta posibilidad con los pacientes.
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES » Sistema de

Estadificación
diferenciados.

Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES » Tratamiento
Tratamiento


Libanés.

19. Cuello Uterino
19. Cuello Uterino

Fernando C. Maluf, Ricardo Marques y Elias Abdo Filho
Atualizado el 15/12/05, después de ASCO 2005.

0: Carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial grado III; IA: carcinoma invasivo
diagnosticado solamente por microscopía; la invasión del estroma cervical debe
ser < 5 mm y la extensión < 7 mm; IA1: invasión del estroma < 3 mm y
extensión < 7 mm; IA2: invasión del estroma > 3 mm y < 5 mm y extensión < 7
mm; IB: lesión clínica confinada al cuello uterino o lesión microscópica mayor
de la del estadio IA; IB1: lesión clínica < 4 cm; IB2: lesión > 4 cm; II: tumor
compromete la vagina (sin embargo, no el tercio inferior) o parametrio(s), sin
alcanzar la pared pélvica; IIA: invasión de la vagina sin alcanzar el tercio
inferior ni el/ los parametrio(s); IIB: invasión de uno o ambos parametrios; III:
el tumor se extiende hasta el tercio inferior de la vagina o hasta la pared pélvica;
IIIA: compromiso del tercio inferior de la vagina, sin extensión para la pared
pélvica; IIIB: compromiso de un lado o de ambos lados de la pared pélvica;
urétero-hidronefrosis; IV: extensión más allá de la pelvis verdadera o invasión
de la mucosa de la vejiga y/o recto; IVA: invasión de la mucosa de la vejiga y/o
recto; IVB: metástasis a distancia.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal) con anestesia,
realizado por un ginecólogo especializado en oncología; rayos X del tórax,
hemograma, fosfatasa alcalina, LDH, urea y creatinina para todos los estadios.
Recomendamos la evaluación con resonancia magnética (RM) o tomografía
computarizada (TC) de abdomen y pelvis con contraste para evaluar uréteres,
ganglios pélvicos y retroperitoneales, a partir del estadio IB, y cistoscopía y
rectosigmoidoscopía, a partir del estadio clínico II.
Nota. La estadificación del cáncer de cuello uterino avalado por la FIGO ha

sido tradicionalmente realizado con exámenes de bajo costo, considerándose las
condiciones socioculturales de las pacientes mayormente afectadas. La
detección de ganglios paraaórticos con el uso de tomografía tiene una
sensibilidad de alrededor del 35%, y especificidad de aproximadamente del
90% [JAMA 278:1096, 1997]; la sensibilidad para detectar los ganglios

pélvicos es de alrededor del 25% [Gynecol Oncol 30:209, 1988]. La RM parece

ofrecer mayores detalles que la tomografía en términos de definición del
estadio, el tamaño de la lesión primaria y adenomegalia [Br J Radiol 71:819,
1998]. El PET scan parece ser el método diagnóstico y pronóstico más
promisorio en pacientes con cáncer de cuello uterino. El uso de PET scan
aumenta considerablemente la sensibilidad y especificidad, particularmente para
metástasis ganglionares [J Clin Oncol 17:41,1999; Radiology 218:776, 2001].
Además de esto, estudios clínicos sugieren que la supervivencia de pacientes
tratadas exclusivamente con radioterapia es inferior para aquellas con PET scan
positivo en región linfonodal [J Clin Oncol 19:3745, 2001]. A pesar que el
status ganglionar no hace parte de la estadificación, la presencia de ganglios
paraaorticos comprometidos es el factor pronóstico adverso más significativo en
la supervivencia [Cancer 67:2776, 1991].
Consejo. Las recomendaciones mencionadas se refieren tanto a los carcinomas

del cuello uterino del tipo epidermoide como a los no epidermoides,
incluyéndose particularmente, los carcinomas adenoescamosos y los
adenocarcinomas, considerando que varios de los estudios retrospectivos y
prospectivos, evaluando el papel de la cirugía, radioterapia y quimioterapia,
abarcaron ambos subtipos histológicos. Varias series sugieren pronóstico
similares entre los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas del cuello
uterino [Int J Gynecol Cancer 9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984; J Clin Oncol
18:1606, 2000], a pesar que algunos estudios muestren evolución más
desfavorable en las pacientes con adenocarcinomas [Gynecol Oncol 77:912,
1995].
TRATAMIENTO
Estadio clínico IA1
Recomendación. Histerectomía total o histerectomía radical o conización o (en
pacientes sin condiciones quirúrgicas) braquiterapia aislada.
Nota. El tratamiento para pacientes que presentan tumor con invasión de hasta
3 mm y sin invasión linfática y vascular es la histerectomía total, sin disección
ganglionar, pues el riesgo de metástasis a estos es < 1% [Gynecol Oncol
33:265, 1989]. Para tumores con invasión superior de 3 mm o con invasión
linfática y vascular, el tratamiento debe ser la histerectomía radical asociada a la
linfadenectomía pélvica bilateral, pues el riesgo de metástasis ganglionares es
de aproximadamente el 5% [Gynecol Oncol 36:314, 1989]. Para pacientes que
desean mantener la fertilidad y presentan tumores con invasión menor que 3
mm, sin invasión linfática y vascular, y márgenes libres, la conización puede ser
una opción [Cáncer 67:1037, 1991; Gynecol Oncol 51:193, 1993]. La
braquiterapia puede ser una opción para pacientes sin condiciones quirúrgicas
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991]. El índice de curación en el estadio
I es alrededor del 95%.

Consejo. En los casos seleccionados de estadios < IB1 (tumores < 2cm), se
puede considerar la traquelectomía radical vía vaginal, cirugía que tiene como
objetivo el preservar la fertilidad. Un estudio retrospectivo, incluyendo 72
mujeres, reveló que esta cirugía conservadora propició 50 gestaciones en las 31
mujeres que se sometieron a ella [Gynecol Oncol 98:1, 2005], sin presentar
impacto negativo en las tasas de recidiva y supervivencia global [Gynecol
Oncol 95:534, 2004].
Estadios clínicos IA2 y IB de bajo riesgo

Definición. Bajo riesgo incluye pacientes sin compromiso de los ganglios
pélvicos, con márgenes quirúrgicos libres y sin compromiso del parametrio, y
que presentan las siguientes características [Cáncer 78:1438, 1996; Obstet
Gynecol 87:741, 1996; Obstet Gynecol 88:274, 1996]:
1. Ausencia de invasión linfática o vascular e invasión estromal < 1/3 y/o tumor
< 4 cm; 2. Presencia de invasión linfática o vascular e invasión estromal < 2/3 y
tumor < 2 cm (para invasión estromal entre 1/3 y 2/3) o tumor < 5 cm (para
invasión estromal < 1/3).
Recomendación. Histerectomía total con linfadenectomía pélvica bilateral o

tratamiento definitivo con radioterapia externa asociada a braquiterapia .
Recomendamos el tratamiento adyuvante con radioquimioterapia, en el caso
que exista compromiso de ganglio(s) pélvico(s) (ver clínicos IB de alto riesgo y
IIA).
Nota. El índice de curación para las pacientes en este estadio es alrededor del
85 al 90%, y parece que los resultados obtenidos con cirugía o radioterapia son
similares. En un estudio prospectivo y aleatorizado que comparó la cirugía
versus radioterapia [Lancet 350:535, 1997]. Para tumores con hasta 4 cm, el
período libre de enfermedad a 5 años fue del 82 y 80%, respectivamente, y de
63 y 57%, respectivamente, para tumores mayores de 4 cm. Es digno de notar
que, en el grupo tratado con cirugía , el 54% de los tumores con hasta 4 cm y
84% de los tumores mayores de 4 cm fueron sometidos a radioterapia
adyuvante postoperatoria en función de la invasión del parametrio, márgenes
quirúrgicos positivos, ganglios pélvicos positivos o invasión estromal profunda
[Lancet 350:535, 1997]. En el caso que exista compromiso de ganglio(s) pélvico
(s), recomendamos tratamiento adyuvante con radioterapia concomitante a la
quimioterapia basada en cisplatino y 5-fluorouracilo, considerando los
resultados favorables con esta estrategia en términos de control loco-regional y
supervivencia [J Clin Oncol 18:1606, 2000].
Consejo. En casos seleccionados de pacientes embarazadas, que presentan

tumores < 2 cm y ausencia de compromiso clínico ganglionar, y cuyo periodo
de gestación se encuentre al final del segundo trimestre o en el tercer trimestre,
se puede atrasar el tratamiento definitivo. Estas pacientes deben ser seguidas
rigurosamente y, después del parto, iniciar el tratamiento indicado. El

embarazo, aparentemente, no está asociado a pronóstico desfavorable [Ann

Oncol 16:397, 2005].
Estadio clínico IB de riesgo intermedio

Definición. Riesgo intermedio incluye pacientes sin compromiso de los
ganglios pélvicos, con márgenes quirúrgicos libres y sin invasión microscópica
del parametrio y que presentan las siguientes características [Cancer 78:1438,
1996; Obstet Gynecol 87:741, 1996; Obstet Gynecol 88:274, 1996]:
1. Ausencia de invasión linfática o vascular e invasión estromal >1/3 y tumor >
4 cm;
2. Presencia de invasión linfática o vascular e invasión estromal > 2/3,
independente del tamaño del tumor, invasión estromal entre 1/3 y 2/3 y tumor >
2 cm o invasión estromal < 1/3 y tumor > 5 cm.
Recomendación. Histerectomía total con linfadenectomía pélvica bilateral,

seguida de tratamiento adyuvante utilizando radioterapia externa o tratamiento
definitivo con radioterapia externa concomitante a la quimioterapia (ver
esquema en Estadios clínicos IIB, II I y IVA) y braquiterapia.
Nota. Un estudio prospectivo, de 277 pacientes con carcinoma del cuello

uterino en estadio IB, de riesgo intermedio, sometidas a histerectomía total y
linfadenectomía pélvica, evaluó el papel de la radioterapia externa adyuvante
versus observación. Las tasas de recidiva loco-regional fueron
significativamente menores en las pacientes sometidas a radioterapia adyuvante
(15 versus 28%, p=0,008), la reducción del riesgo de recidiva es del 47%
[Gynecol Oncol 73:177, 1999]. Discutir individualmente la necesidad de
braquiterapia para este grupo de pacientes, principalmente en casos de tumores
primarios voluminosos y con compromiso de parametrio [Gynecol Oncol
75:328, 1999]. Una alternativa comparable al tratamiento quirúrgico es la
radioquimioterapia. Estudios prospectivos y aleatorizados adicionan beneficio
en términos de control loco-regional y supervivencia con el empleo
concomitante de radioterapia y quimioterapia sobre radioterapia aislada. Se
recomienda como tratamiento "no quirúrgico" estándar el empleo de la
radioterapia externa mas quimioterapia con cisplatino y braquiterapia. Los
esquemas quimioterápicos sugeridos son especificados a seguir en los Estadios
clínicos IIB, III y IVA. Un estudio aleatorizado, que incluyó 403 pacientes con
tumores avanzados del cuello uterino, en estadio IB y IIA mayores de 5 cm,
reveló supervivencia a 5 años del 73 y 58% para las pacientes que recibieron
radioquimioterapia y radioterapia, respectivamente (p=0,004). La supervivencia
libre de enfermedad fue del 67 y 40%, respectivamente (p<0,001). Las tasas de
recidiva loco-regional y a distancia fueron significativamente mayores en el
grupo de pacientes que recibieron radioterapia aislada (p<0,001) [N Engl J Med
340:1154, 1999]. Otros estudios aleatorizados corroboran la superioridad de la
combinación de quimioterapia y radioterapia sobre la radioterapia como
modalidad única [N Engl J Med 340:1137, 1999].

Estadios clínicos IB de alto riesgo y IIA

Definición. Los estadios de alto riesgo incluyen pacientes con
comprometimiento de linfonodos pélvicos, y/o márgenes quirúrgicos positivos,
y/o compromiso microscópico del parametrio [Cancer 78:1438, 1996; Obstet
Gynecol 87:741, 1996; Obstet Gynecol 88:274, 1996].
Recomendación. Histerectomía total con linfadenectomía pélvica bilateral,

seguida de tratamiento adyuvante con radioterapia externa concomitante con
cisplatino, 70 mg/m2 IV en el D1, y 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV en infusión
continua en los D1 a D4, cada 3 semanas por 4 ciclos (2 ciclos durante la
radioterapia y 2 ciclos después), el tratamiento definitivo con radioterapia
externa concomitante con cisplatino, 40 mg/m2/semana durante 6 semanas y
braquiterapia.
Nota. Un estudio prospectivo, de 268 pacientes con tumores que reunían

características potenciales desfavorables [Gynecol Oncol 73:177, 1999], tales
como compromiso de ganglios pélvicos, márgenes quirúrgicos o parametrio,
mostró que la asociación de quimioterapia concomitante a la radioterapia como
adyuvante aumentó la supervivencia libre de progresión (81 versus 63%,
p=0,003) y la supervivencia global (81 versus 71%, p=0,007) a 4 años, cuando
es comparada con la radioterapia aislada después de la cirugía radical [J Clin
Oncol 18:1606, 2000]. En el análisis de subgrupo, las pacientes que más se
beneficiaron del tratamiento multimodal, en relación a la radioterapia aislada,
fueran aquellas con tumores > 2 cm (beneficio absoluto de supervivencia de 5
años del 19%) y con > 2 ganglios pélvicos comprometidos (beneficio absoluto
de supervivencia de 5 años de 20%). En contrapartida, el beneficio absoluto de
supervivencia a 5 años para aquellas con tumores < 2 cm o apenas un ganglio
pélvico comprometido fue solamente del 5% y 4%, respectivamente. Estos
datos deben ser considerados en pacientes de alto riesgo, sin embargo
subgrupos más favorables, y que presenten comorbilidades relevantes sujetas a
complicaciones potenciales asociadas al tratamiento radioquimioterápico y
quimioterápico adyuvante [Gynecol Oncol 96:721, 2005]. La braquiterapia no
fue utilizada en este estudio. Discutir individualmente la necesidad de
braquiterapia para este grupo de pacientes, principalmente aquellas con tumores
primarios voluminosos y con compromiso de parametrio [Gynecol Oncol
75:328, 1999]. Una opción alternativa al tratamiento quirúrgico, también
considerada patrón, es la estrategia utilizando radioquimioterapia como
tratamiento de primera línea, basada en las tasas similares de control loco-
regional y supervivencia relatadas con esta estrategia [N Engl J Med 340:1137,
1999; N Engl J Med 340:1154, 1999]. Es importante destacar que la extensión
del comprimiso ganglionar pélvico se correlaciona con tasas de supervivencia
libre de enfermedad. Un estudio retrospectivo, incluyendo 242 pacientes,
demostró tasas de supervivencia libre de enfermedad a 2 años del 93,5% en
pacientes con ganglios positivos descubiertos después de la cirugía

(histerectomía radical y linfadenectomía pélvica), en comparación con tasas de

solamente 58,5% para aquellas con compromiso ganglionar extenso extenso
identificado en el transoperatorio tratados quirúrgicamente con linfadenectomía
sola (sin histerectomía radical), seguida de radioquimioterapia (p=0,01) [Int J
Gynecol Cancer 15:498, 2005].
Consejo. Un estudio retrospectivo, incluyendo 292 pacientes, utilizando técnica

de inmunohistoquímica con citoqueratina AE1 y AE3 en ganglios
aparentemente no infiltrados por el tumor, reveló riesgo de recidiva elevado (del
orden de 2,44, p<0,01), cuando existe presencia de micrometástasis [Gynecol
Oncol 97:727, 2005].
Estadios clínicos IIB, III y IVA

Recomendación. Radioterapia externa concomitante con quimioterapia y
braquiterapia. Los siguientes esquemas son apropiados, cuando son iniciados en
el primer día de la radioterapia: cisplatino, 40 mg/m2/semana durante 6
semanas; o cisplatino, 40 mg/m2 IV y gemcitabina, 125 mg/m2/día IV, ambos
administrados semanalmente durante la radioterapia externa.
Nota. La administración concomitante de quimioterapia con radioterapia

incrementa la supervivencia, cuando se le compara con radioterapia aislada [N
Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999; J Clin Oncol
18:1606, 2000; Lancet 358:781, 2001], para todas las pacientes a partir del
estadio IB2, A pesar de existir algunos estudios que no muestran beneficio de la
adición de la quimioterapia a la radioterapia [J Clin Oncol 20:966, 2002]. Los
esquemas quimioterápicos conteniendo cisplatino son superiores a los esquemas
con hidroxiurea [J Clin Oncol 17:1339, 1999; N Engl J Med 340:1144, 1999].
La adición de 5-FU al cisplatino fue comparada en un único estudio y no
mostró superioridad al cisplatino semanal como agente único [N Engl J Med
340:1144, 1999]. Un estudio aleatorizado de fase II, con 83 pacientes, con
enfermedad de estadio IB a IIB, comparó el cisplatino, 40 mg/m2 IV semanal
versus el cisplatino asociado a la gemcitabina, ambos administrados
semanalmente como tratamiento neoadyuvante a la histerectomía radical. En
este estudio, las tasas de respuesta patológica completa fueron superiores en el
brazo de cisplatino asociada a la gemcitabina (77 versus 55%, p=0,02), pero a
costo de una mayor toxicidad gastrointestinal y hematológica [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 61:817, 2005]. La quimioterapia neoadyuvante solamente debe
ser empleada en el contexto de protocolos de investigación, ya que resultados
de estudios prospectivos aleatorizados y meta-análisis no demuestran impacto
favorable tanto de la supervivencia como del control loco-regional en el
esquema secuencial [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:889, 1998]. No existe un
esquema patrón para pacientes que presentan contraindicación al cisplatino.
Algunas evidencias sugieren que el carboplatino sea discretamente inferior al
cisplatino, lo que de cierto modo es motivo para preocupación. En estos casos,
la conducta debe ser individualizada. En analogía a otros tumores, utilizamos la

combinación de carboplatino, AUC 2, y paclitaxel, 50 mg/m2, ambos

semanales; el paclitaxel como agente único, en la dosis de 60 mg/m2 semanal
[Eur J Gynaecol Oncol 23:115, 2002].
Consejo. En pacientes tratadas con la combinación de quimioterapia y

radioterapia, se sugiere mantener niveles de hemoglobina superior a 11g/dL
durante el tratamiento. Resultados preliminares de un estudio prospectivo, con
57 pacientes en estadios IB a IVA, indican que el nadir de hemoglobina está
asociado a la probabilidad de respuesta completa, después de análisis
multivariado, en pacientes tratadas con la combinación de quimioterapia y
radioterapia. Solamente pacientes con valores de hemoglobina > 11g/dL
presentaron probabilidad de respuesta completa superior al 90%, después de
tratamiento con quimioterapia y radioterapia [Cancer 15:903, 2001]. Estudios
prospectivos aleatorizados sugieren que la administración de eritropoyetina
semanal, en dosis 30.000 UI, en asociación al sulfato ferroso, con el objetivo de
mantener niveles de hemoglobina superior a 13g/dL, disminuye la incidencia de
anemia grado II y la necesidad de transfusiones. En este mismo estudio, existió
una tendencia a menor tasa de recidiva en el brazo que recibió eritropoyetina
recombinante más suplementación con sulfato ferroso [Proc ASCO 21:206a,
2002, abstr 823]. Recientemente un estudio aleatorizado, incluyendo 256
pacientes de alto riesgo para recidiva posthisterectomia, comparó ifosfamida y
carboplatino por 4 ciclos, seguidos de radioterapia con o sin eritropoyetina
recombinante, en dosis de 10.000 UI SC, 3x/semana con suplemento oral de
hierro para elevación de la hemoglobina arriba de 13g/dL. El brazo que recibió
eritropoyetina recombinante presentó menor necesidad de transfusiones (10
versus 32%, p=0,0002) y anemia (58 versus 88%, p<0,0001), así como una
tendencia a mayores tasas libres de recidiva a 2 años (81 versus 70%, p=0,058)
[Proc ASCO 22:447, 2003, abstr 1798]. Estudios recientes, incluyendo más de
3.400 pacientes, sugieren que pacientes fumadoras, en particular con un
consumo de 20 o más cigarrillos por día, presentan mayor número de
complicaciones actínicas, principalmente del tracto gastrointestinal y vesical,
cuando son tratadas con radioterapia pélvica [J Clin Oncol 20:2651, 2002]. Por
lo tanto, las pacientes deben ser estimuladas a interrumpir el consumo de
cigarrillos en el momento del diagnóstico.
Estadio IVB o recidiva

Pacientes oligosintomáticas, con bajo índice de desempeño o con
importante comorbilidad asociada
Recomendación. Quimioterapia paliativa con agentes únicos (p.ej., cisplatino,

50 mg/m2 IV D1, cada 3 semanas, en el caso de que haya exposición previa,
excepto si es usada como radiosensibilizante). Los siguientes agentes pueden
ser considerados como paliativos: paclitaxel, 80 mg/m2 IV semanal,
vinorelbina, 25 a 30 mg/m2 IV semanal, ifosfamida, 1,2 g/m2 (con mesna) IV
D1 al D5, cada 3 semanas, irinotecán , 350 mg/m2 IV, cada 3 semanas; o

gemcitabina, 800 mg/m2 IV en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas.
Nota. A pesar que el uso de cisplatino como agente único resulte en tasas de
respuesta inferiores a las de los regímenes de combinación, la supervivencia
global es semejante a la obtenida con combinaciones basadas en cisplatino
como, por ejemplo, cisplatino e ifosfamida; cisplatino, ifosfamida y
bleomicina; o cisplatino y mitolactol [J Clin Oncol 15:165, 1997; J Obstet
Gynecol Res 24:401, 1998]. Un estudio aleatorizado reciente, incluyendo 287
pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado y recurrente, comparó la
combinación de cisplatino e ifosfamida con o sin bleomicina. La adición de
bleomicina no presentó ventaja en términos de respuesta, supervivencia libre de
progresión y supervivencia global [J Clin Oncol 20:1832, 2002]. Dosis más
altas de cisplatino, como 100 mg/m2, cada 3 semanas, no parecen ofrecer
beneficio adicional sobre la dosis de 50 mg/m2, cada 3 semanas, en términos
paliativos [J Clin Oncol 3:1079, 1985]. En el caso de que la paciente presente
contraindicación al cisplatino, se puede usar a carboplatino, que se asocia a
tasas de respuesta del 16% [J Clin Oncol 7:1462, 1989], u otros agentes que
tengan excreción preferentemente extra renal, tales como los taxanos, CPT-11 y
gemcitabina. En pacientes previamente irradiadas es necesaria la reducción de
la dosis inicial de quimioterapia en aproximadamente 20 a 30% con
escalamiento, en el caso que exista buena tolerancia. Los siguientes agentes
tienen actividad sobre el carcinoma epidermoide del cuello uterino: paclitaxel,
170-250 mg/m2 IV cada 3 semanas o 80 mg/m2 IV en 1 hora, semanalmente
(n=126, RC: 5%, RG: 24%) [J Clin Oncol 14:792, 1996; Clin Cancer Res
2:1285, 1996], vinorelbina, 30 mg/m2 IV semanal (n=33, RC: 3%, RG: 18%)
[J Clin Oncol 16:1094, 1998], ifosfamida, 1,2 g/m2/día D1-D5 IV, cada 4
semanas (n=91, RC: 3%, RG: 15%) [Am J Obstet Gynecol 168:805, 1993;
Gynecol Oncol 49:48, 1993], irinotecán, 350 mg/m2 IV, cada 3 semanas
(n=55, RC: 2%, RG: 16%) [J Clin Oncol 17:3136, 1999], gemcitabina, 800 mg/
m2 D1, D8 y D15 IV, cada 4 semanas (n=27, RC: 0%, RG: 8%) [Gynecol
Oncol 76:204, 2000]. Es importante enfatizar que la mayor parte de los agentes
como, por ejemplo, el paclitaxel, CPT-11 y gemcitabina, tienen mínima
actividad en la enfermedad recurrente o persistente en el área previamente
irradiada, y en esos casos la combinación de agentes es preferible [J Clin Oncol
14:792, 1996; J Clin Oncol 16:1094, 1998; J Clin Oncol 16:405, 1998; Gynecol
Oncol 76:204, 2000]. Paclitaxel presenta actividad en pacientes con carcinoma
no epidermoide de cuello uterino. Un estudio de fase II, incluyendo 42
pacientes en esta situación , tratadas con paclitaxel, 170 mg/m2 (135 mg/m2
para pacientes con tratamiento radioterápico) en infusión de 24 horas, demostró
tasas de respuesta global del 31%, con 10% de respuestas completas dentro y
fuera de los márgenes de radioterapia [J Clin Oncol 19:1275, 2001]. Paclitaxel
y ifosfamida presentan actividad en el tratamiento de los tumores no
epidermoides del cuello uterino, con respuesta global del 31 y 15%,
respectivamente [J Clin Oncol 19:1275, 2001; Gynecol Oncol 49:48, 1993].

Pacientes con síntomas intensos, o compromiso visceral, o recidiva loco-

regional en área previamente irradiada
Recomendación. Quimioterapia paliativa con combinación de agentes.

Preferimos a uno de los siguientes esquemas: TIP - paclitaxel, 175 mg/m2 IV
en infusión de 3 horas en el D1, cisplatino, 50-75 mg/m2 IV en el D2, y
ifosfamida, 5 g/m2 IV en infusión de 24 horas en el D2 con mesna 5 g/m2 IV
en 24 horas en el D2 y 3 g/m2 IV en 24 horas en el D3, cada 3 semanas; o PF -
cisplatino, 100 mg/m2 IV en 4 horas en el D1, 5-FU 1.000 mg/m2 Infusión
Venosa Contínua (IVC) del D1 al D4, repitiendo cada 21 días; o TP -
paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, seguido de cisplatino, 75 mg/m2 IV en el
D1, cada 3 semanas; o cisplatino, 80 mg/m2 IV en el D1, y vinorelbina, 25 mg/
m2 en el D1 y en el D8, cada 3 semanas. En pacientes que presentan
contraindicación al cisplatino, favorecemos carboplatino, AUC 5 IV D1 y
paclitaxel, 175 mg/m2 IV en infusión de 3 horas no D1, cada 3 semanas.
Nota. El esquema TIP mostró alto grado de actividad en el tratamiento de la

enfermedad recurrente, con tasas de respuesta global del 66%, de acuerdo con
un estudio prospectivo italiano en 45 pacientes. Más sorprendente fue el hecho
que la tasa de respuesta en áreas previamente irradiadas fue del 52%, y que el
33% (15 pacientes) obtuvieron respuesta completa [Semin Oncol 27(Suppl
1):23, 2000]. De estas 15 pacientes, 10 fueron sometidas a cirugía de rescate,
con 7 respuestas patológicas completas (dos de esas en áreas previamente
irradiadas). La toxicidad hematológica es importante, y sugerimos el uso de G-
CSF y eritropoyetina recombinante para mejorar la tolerancia [Semin Oncol
27(Suppl 1):23, 2000]. La combinación de cisplatino con 5-FU produjo
respuesta global del 50% en un estudio multicéntrico del GOG [Gynecol Oncol
60:387, 1996]. Recientemente, la combinación de cisplatino con paclitaxel fue
evaluada en dos estudios de fase II y mostró respuesta global de
aproximadamente 50% [J Clin Oncol 17:761, 1999; J Clin Oncol 17:2676,
1999]. Un estudio de fase II de cisplatino y vinorelbina en 32 pacientes
demostró respuesta global del 64%, con 22% de respuesta completa [J Clin
Oncol 17:756, 1999]. Un estudio de fase II incluyendo 25 pacientes (56%
previamente tratadas con cisplatino y radioterapia), reveló tasas de respuesta
completa y global de 20 y 40%, respectivamente, con la combinación de
carboplatino y paclitaxel [Gynecol Oncol 98:54, 2005]. En caso que la
paciente presente neuropatía durante la quimioterapia, se puede sustituir
paclitaxel por docetaxel sin influencia aparente en la efectividad del esquema
Recidiva loco-regional después del tratamiento con intención

curativa
Recomendación. Exenteración pélvica para recidiva loco-regional, en los casos
de que los pacientes hayan recibido radioterapia completa previa o radioterapia
externa concomitante a la quimioterapia basada en cisplatino. En el caso de que

la recidiva haya ocurrido en el área no irradiada (ver Estadios clínicos IIB, III y
IVA para esquemas).
Nota. Casos seleccionados de pacientes con recurrencia loco-regional pueden

ser tratados con excenteración pelvica. La invasión de la pared pélvica
contraindica la excenteración; la tríada, incluyendo edema de miembro inferior,
dolor ciática y hidronefrosis unilateral, casi invariablemente, sugiere invasión
de la pared pélvica. Recidivas centrales tienen una tasa de cura del 20 al 40%
con la excenteración [Obstet Gynecol 73:1027, 1989]. Para las pacientes con
recidivas después de la cirugía, la radioterapia ofrece entre 20 y 40% de control
local a largo plazo [Gynecol Oncol 70:241, 1998]. Estudios retrospectivos
sugieren que la adición de quimioterapia administrada de forma concomitante a
la radioterapia se asocia al beneficio de la supervivencia en relación a la
radioterapia sola [Am J Obstet Gynecol 181:518, 1999].
Recidiva paraaórtica (área no irradiada) después del tratamiento

con intención curativa
Recomendación. Radioterapia externa concomitante a la quimioterapia con
base en cisplatino (ver Estadios clínicos IIB, III y IVA para esquemas).
Nota. La adición de quimioterapia con base en cisplatino a la radioterapia para

recidivas paraaórticas muestra resultados alentadores, con tasa de supervivencia
a 5 años del 51% en un pequeño estudio retrospectivo con 14 pacientes.
Ninguna paciente tratada únicamente con quimioterapia o radioterapia
sobrevivió en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:442, 2001].
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA DE PARATIROIDES
CARCINOMA DE PARATIROIDES
Descripción. El carcinoma de paratiroides es raro y surge en el contexto de
hiperparatiroidismo primario. La supervivencia es de aproximadamente 85% a
los 5 años y del 50 al 77% a los 10 años [Cancer 86:538, 1999; Head Neck
26:716, 2004]. La diferenciación patológica entre adenoma y carcinoma puede
ser difícil. Además de la elevación del PTH, el calcio total es frecuentemente
superior a 14 mg/dl.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica con márgenes amplias es el
tratamiento de elección, tanto inicial, como para las recidivas locales. En
algunos casos, la resección de las metástasis también puede ser indicada para el
control de la hipercalcemia. La radioterapia externa puede ser usada con
finalidad paliativa para las recidivas locales. El tratamiento clínico de la
hipercalcemia es realizado con zoledronato, 4 mg IV en 15 minutos.
Nota. La enfermedad raramente responde a la quimioterapia, que puede ser

intentada en el caso de metástasis irresecables, riesgo de vida inminente y falta
de respuesta al tratamiento de la hipercalcemia. La literatura tiene apenas
relatos de casos, entre ellos, el del uso de la dacarbacina [Surgery 96:1132,
1984]. El principal aspecto en el tratamiento clínico es el control de la
hipercalcemia, a través del uso del zoledronato, asociado a hidratación
parenteral [J Clin Oncol 19:558, 2001].
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA DE PARATIROIDES » Tratamiento
Tratamiento

Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL
CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

Descripción. Nódulos suprarrenales son frecuentes y, en la mayoría de los
casos, benignos (principalmente si son < 4 cm). Las metástasis suprarrenales sin
tumor primario conocido son raras, y las metástasis suprarrenales en pacientes
que se sabe que son portadores de tumores en otros órganos son comunes. El
carcinoma de la corteza suprarrenal es raro, agresivo y metastásico al
diagnóstico en hasta el 50% de los casos [Curr Opin Oncol 12:49, 2000]. En la
sospecha de tumor suprarrenal, deben preceder a los métodos invasivos, la
historia, el exámen físico y la evaluación metabólica (en la búsqueda del
síndrome de Cushing, hiperaldosternismo, hipertensión, virilización,
ginecomastia o impotencia). Ante la sospecha de tumor primario, la resección
quirúrgica puede ser el método de elección para el diagnóstico. En pacientes
con otros tumores, la punción aspirativa puede ser suficiente. La diferencia
patológica entre el adenoma y el carcinoma de la corteza suprarrenal, e
inclusive entre carcinomas de la corteza suprarrenal y de las células renales,
puede ser difícil.
Consejo. Antes de indicar punción percutánea, aleje la posibilidad de

feocromocitoma por medio de determinación de catecolaminas y de sus
metabolitos (ácido vanilmandélico y metanefrinas) en la orina de 24 horas o
RM de la suprarrenal, que muestra feocromocitoma brillante en T2. El síndrome
de Cushing puede ser estudiado por medio de determinación de cortisol en la
orina de 24 horas. La hipersecreción de esteroides sexuales puede ser estudiada
por medio de determinación de testosterona y de DHEA en la sangre y de 17-
cetosteroides en la orina de 24 horas. El hiperaldosternismo se caracteriza por
hipopotasemia y elevación de aldosterona, con actividad de renina plasmática
reducida.
Definiciones TNM
T1: < 5 cm; T2: > 5 cm; T3: invasión de la grasa suprarrenal; T4: invasión de
órganos adyacentes; N0: ganglios linfáticos negativos; N1: ganglios linfáticos
positivos; M0: sin metástasis a distancia; M1: con metástasis a distancia.
Clasificación por estadios, simplificada

I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 o T1-2N1M0; IV: T3N1M0, T4N0-

1M0, T1-4N0-1M1, qqTqqNM0.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica con márgenes amplias es la piedra
angular del tratamiento. La resección de metástasis se debe intentar siempre que
sea posible. En los pacientes sometidos a la resección completa, recomendamos
considerar el mitotano, de 1 a 3 g/día VO, por período indefinido. La
radioterapia externa puede paliar síntomas locales o endocrinos. En la
enfermedad metastásica inoperable, el mitotano, de 2 a 6 g/día VO en 2 a 4
dosis diarias, puede producir beneficio sintomático temporal, aunque respuestas
objetivas sean más raras. Otra medida paliativa es el uso del ketoconazol, para
el bloqueo de la síntesis de esteroides. La quimioterapia puede ser usada de
forma paliativa, aisladamente o en asociación al mitotano. Sugerimos
doxorrubicina, 20 mg/m2 EV en el D1 y en el D8, cisplatino, 40 mg/m2 EV
en el D1 y en el D9, y etopósido, 100 mg/m2 EV del D5 al D7, cada 28 días, en
asociación al mitotano, de 1 a 4 g/día VO.
Nota. En un estudio multicéntrico y retrospectivo italiano, presentado en el

encuentro de ASCO en 2005, los pacientes que recibieron el mitotano de forma
adyuvante, por 3 a 162 meses, tuvieron una supervivencia libre de enfermedad y
global superior a la de pacientes sometidos a la observación exclusiva, con
toxicidad aceptable [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):395s, 2005, abstr 4570]. En
un estudio reciente de la Southwest Oncology Group (SWOG), apenas 5 de 45
pacientes (11%) respondieron a la combinación de cisplatino y etopósido.
Después en progresión, el mitotano (1 g, 4x/dia) llevó a respuestas objetivas en
2 de 16 pacientes (13%) [Cancer 88:1159, 2000]. En un estudio anterior del
SWOG, el cisplatino asociado al mitotano produjo respuestas en 11 de 37
pacientes (30%) [J Clin Oncol 11:161, 1993]. Existen relatos que el mitotano
puede revertir la resistencia media de la glicoproteina P, pero es difícil decir si
las tasas de respuesta discrepantes en los estudios del SWOG se deben a la
selección de pacientes, a los criterios de evaluación o al uso concomitante (y no
secuencial) del mitotano. En un estudio reciente de la NCI, el 22% de los 35
pacientes con enfermedad metastásica respondieron a la asociación de mitotano
y quimioterapia en infusión continua por 96 horas (doxorrubicina, 10 mg/m2/
dia, etopósido, 75 mg/m2/dia y vincristina, 0,4 mg/m2/día) [Cancer 94:2333,
2002]. Resultados más alentadores fueron relatados en un estudio italiano, en el
cual 15 de los 28 pacientes respondieron a la combinación de doxorrubicina,
cisplatino y etopósido en asociación al mitotano [Cancer 83:2194, 1998]. En
otro estudio reciente de fase II italiano, con la misma combinación de drogas, se
observó respuesta global del 48,6% (5 respuestas completas y 30 respuestas
parciales) en 72 pacientes tratados [Endocr Relat Cancer 12:657, 2005]. En un
estudio no aleatorizado realizado por Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG), la doxorrubicina y el mitotano produjeron respuesta objetiva en

cerca del 20% de los casos [Surgery 110:1006, 1991].
Consejo. El mitotano, que puede ser bastante tóxico (náuseas, vómitos, diarrea,
erupción cutánea, debilidad muscular, depresión etc.), debe ser asociado a dosis
fisiológicas de glucocorticoides y mineralocorticoides.
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL » Sistema

de Estadificación
Definiciones TNM

Libanés.

42. Tumores Endocrinos » CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL »

Tratamiento
Tratamiento



Libanés.

42. Tumores Endocrinos » FEOCROMOCITOMA
FEOCROMOCITOMA
Descripción. El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino raro, que se
puede originar en la médula suprarrenal o en otros lugares intraabdominales o
intratorácicos. En estas localizaciones extraadrenales, el feocromocitoma es
también llamado paraganglioma. El feocromocitoma es benigno y unilateral en
hasta el 90% de los casos, y puede estar asociado a síndromes genéticos, como
MEN-2 y von Hippel-Lindau. El diagnóstico es auxiliado por la determinación
de metabolitos de catecolaminas en la sangre y en la orina; la sensibilidad y la
especificidad de estas pruebas dependen de varios factores, incluyendo el uso de
medicamento concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. La
diferenciación patológica entre feocromocitoma benigno y maligno puede ser
difícil, y la evolución clínica es la línea divisoria de aguas en muchos casos.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica, después del bloqueo adrenérgico con
fenoxibenzamina, 10 mg cada 12 u 8 horas, eventualmente asociada al
propranolol para el control de la taquicardia, es el principal componente del
tratamiento tanto del feocromocitoma benigno como del maligno. El bloqueo
alfa-adrenérgico también puede ser obtenido con prazosina o doxazosina.
Existe una tendencia creciente para la adrenalectomía laparoscópica. Tanto la
cirugía como la radioterapia pueden ser utilizadas de forma paliativa en el caso
de metástasis. Como tratamiento sistémico, recomendamos el 131I-MIBG, que
puede ser repetido cada 3 meses, o quimioterapia con ciclofosfamida, 750 mg/
m2 en el D1, vincristina, 1,4 mg/m2 en el D1 y dacarbacina, 600 mg/m2 en el
D1 y en el D2, cada 21 días. Considerar también cisplatino y 5-FU o cisplatino
y paclitaxel.
Nota. La eficacia de los bloqueadores adrenérgicos puede depender del perfil de

secreción de catecolaminas del tumor. La doxazosina parece presentar la
misma eficacia que la fenoxibenzamina, con mejor perfil de toxicidad [World J
Surg 26:1037, 2002]. El 131I-MIBG puede ser usado para el tratamiento del
feocromocitoma maligno, produciendo respuestas temporales en muchos casos
[J Clin Endocrinol Metab 72:455, 1991]. El papel de la quimioterapia es
modesto. El régimen más estudiado, ciclofosfamida, vincristina y
dacarbacina, produjo respuesta objetiva en el 57% de los pacientes [Ann Intern
Med 109:267, 1988]. Algunos relatos de caso mostraron respuestas a la

combinación de cisplatino y 5-FU o paclitaxel como agente único [Cancer

Chemother Pharmacol 28:217, 1991 e 45:428, 2000].
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » TRATAMIENTO INICIAL » Estadio IIIB con

derrame pleural neoplásico o estadio IV















117:1583, 2000].
Libanés.

42. Tumores Endocrinos » FEOCROMOCITOMA » Tratamiento
Tratamiento
y paclitaxel.

Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PLEURAL
MESOTELIOMA PLEURAL
Clasificación (Chest 108:1122, 1995)
T1a: tumor confinado a la pleura parietal ipsilateral, incluyendo la pleura
mediastinal y la pleura diafragmática, sin participación de la pleura visceral;
T1b: tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral, incluyendo a la pleura
mediastinal y la pleura diafragmática, además de focos esparcidos
comprometiendo a la pleura visceral; T2: tumor en cada una de las superfícies
pleurales (parietal, mediastinal, diafragmática y visceral), y por lo menos uno de
los siguientes hallazgos: invasión del diafragma y/o tumor confluyente que
compromete la pleura visceral e invade al parénquima pulmonar adyacente; T3:
tumor localmente avanzado, pero potencialmente resecable, definido como
tumor que infiltra cada una de las superfícies pleurales (parietal, mediastinal,
diafragmática y visceral), y por lo menos uno de los siguientes hallazgos:
invasión de la fascia endotorácica, y/o extensión hasta la grasa mediastinal, y/o
foco de tumor solitario que toma la pared torácica resecable, o que involucra el
pericardio sin ser transmural; T4: tumor localmente avanzado y técnicamente
irresecable, definido como un tumor que involucra cada una de las superfícies
pleurales ipsilaterales (parietal, mediastinal, diafragmática y visceral), y por lo
menos uno de los siguientes hallazgos: masas multifocales en la pared torácica
o extensión difusa para la pared torácica (con o sin destrucción de la costilla), o
extensión transdiafragmática del tumor para el peritoneo, o extensión directa del
tumor para el o los órganos mediastinales o extensión para la columna o
extensión del tumor para la superficie interna del pericardio (con o sin
derrame), o tumor involucrando al miocárdio; N0: ganglios linfáticos regionales
sin metástasis; N1: metástasis a ganglios linfáticos broncopulmonares
ipsilaterales o hilares; N2: ganglios linfáticos subcarinales o mediastinales
ipsilaterales, incluyendo la cadena mamaria interna positivos; N3: ganglios
linfáticos mediastinales contralaterales o cadena mamaria interna contralateral o
ganglios linfáticos supraclaviculares, ipsilaterales o contralaterales con tumor;
M0: sin metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia; Estadio IA:
T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0, T1-3N1M0, T1-
3N2M0; IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.

Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PLEURAL » Clasificación (Chest 108:1122,

1995)


Libanés.

43. Mesotelioma » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Realizar hemograma, LDH, albúmina, tomografia
computarizada (TC) del tórax y abdomen superior; resonancia magnética del
tórax. Incluir PET scan si está disponible.
Nota. La mayoría de los pacientes presentan derrame pleural y/o engrosamiento

pleural. La citología y la biopsia pleural tienen sensibilidad diagnóstica de
apenas 40%, mientras que la toracoscopía tiene una sensibilidad cercana al 98%
[Cancer 72:389, 1993]. La resonancia tiene la misma sensibilidad que la
tomografía, sin embargo, puede proporcionar información adicional sobre el
potencial de resecabilidad, cuando se sospecha infiltración de la pared torácica
o del diafragma [Am J Roentgenol 159:961, 1992]. La experiencia del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 63 pacientes demostró
el valor del PET scan para detectar enfermedad extrapleural con confianza. Los
pacientes podrán ser mejor seleccionados para la cirugía [J Thorac Cardiovasc
Surg 126:11, 2003].
Tratamiento
Estadios I y II
Recomendación. La neumonectomía extrapleural (incluye la resección del

pulmón en conjunto con las pleuras parietal y visceral, el pericardio, las
porciones del nervio frénico y la mayor parte del hemidiafragma), seguido de 2
ciclos de quimioterapia adyuvante + radioterapia adyuvante concomitante con
quimioterapia + 2 ciclos adicionales de quimioterapia adyuvante. No existe un
tratamiento estandarizado. En pacientes relativamente jóvenes, preferimos el
tratamiento con cisplatino y pemetrexed y, en pacientes ancianos, oxaliplatino
y pemetrexed (ver Estadio IV para las dosis de los esquemas quimioterápicos).
El PET/TC scan es útil en la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Nota. Debido a la poca frecuencia del mesotelioma y, el número reducido de

pacientes que se presentan en este estadio, las series de individuos tratados con
neumonectomía extrapleural son pequeñas y consideramos que la cirugía se
debe reservar a pacientes cuidadosamente seleccionados. La mayoría de las
resecciones son incompletas y debe ser seguida de radioterapia y quimioterapia
adyuvantes. Sugarbaker et al., actualizaron recientemente su experiencia con un
total de 183 pacientes tratados con neumonectomía extrapleural + radioterapia y

quimioterapia (con esquemas variados) y mostraron que los tres factores

pronóstico más favorables son la histología tipo epitelioide, los ganglios
linfáticos extrapleurales negativos y el margen quirúrgico sin tumor. Cuando
estos tres factores estaban presentes (lo que fue observado en solamente 31
pacientes), la supervivencia en 5 años fue del 46% [J Thorac Cardiovasc Surg
117:54, 1999]. La morbimortalidad perioperatoria del 50% para la primera y,
del 3,8% para la segunda. Los tratamientos quimioterápicos utilizados fueron
básicamente CAP (cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida) en los
primeros 80 pacientes, y carboplatino y paclitaxel en 94 pacientes. Entre tanto,
la actividad de carboplatino y paclitaxel fue considerada baja en varios, por lo
tanto, no recomendamos esta combinación [Eur J Cancer 36:1514, 2000].
Sugarbaker et al., sugieren la realización de mediastinoscopía en pacientes con
mesotelioma sarcomatoide o mixto, los cuales tienen comprobado mal
pronóstico. Si existen ganglios linfáticos positivos (lo que los torna estadio III),
los autores contraindican la neumonectomía extrapleural [J Thorac Cardiovasc
Surg 117:54, 1999]. La recomendación del tratamiento de quimioterapia con
cisplatino y pemetrexed se basa en los datos observados en pacientes en
estadio IV (ver a continuación). Un estudio retrospectivo del MSKCC con 24
pacientes sugiere que pacientes con disminución del SUV en el PET/TC scan,
después del tratamiento con quimioterapia, tienen una supervivencia mayor que
aquellos con aumento del SUV (58,5 versus 34,8 meses, respectivamente,
p=0,03) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16s):636s, 2005, abstr 7066].
Estadio III
Recomendación. En pacientes relativamente jóvenes, con un buen índice de

desempeño y, después de la evaluación de un cirujano experimentado, que
presenten condiciones marginales de resecabilidad, debe ser considerada la
quimioterapia de inducción con cisplatino y pemetrexed y posterior
reevaluación de las condiciones quirúrgicas (ver tratamientos de quimioterapia
en Estadio IV). Estos casos deben necesariamente ser clasificados con PET scan
por la alta posibilidad de enfermedad extratorácica. Si es posible la resección
completa, continuar como si fueran pacientes en el estadio I y II. Aquellos que
no puedan ser operados postinducción o que no sean candidatos quirúrgicos
desde el inicio, y que presenten un buen índice de desempeño, continuar con
radioterapia y quimioterapia concomitantes, con fines paliativos (ver esquemas
de quimioterapia en Estadio IV). En pacientes con bajo índice de desempeño o
en ancianos, aplicar quimioterapia paliativa solamente.
Nota. Los pacientes en estadio III son prácticamente incurables [J Thorac

Cardiovasc Surg 102:1, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Aunque
no existan estudios aleatorizados, algunas series de pacientes tratados con
cirugía seguida de radioterapia [J Thorac Cardiovasc Surg 122:788, 2001] o
cirugía seguida de radioterapia con quimioterapia [J Thorac Cardiovasc Surg
117:54, 1999] sugieren un mejor control loco-regional, no obstante el

porcentaje de pacientes con supervivencia a largo plazo es bajo. Un reporte

reciente del MSKCC considera benéfica la inducción con quimioterapia y
posterior resección, seguida de radioterapia del hemitorax en pacientes con
estadio III. En esta revisión, los pacientes fueron tratados con 2 a 4 ciclos de
cisplatino y gemcitabina previas a la cirugía. De un total de 21 pacientes, 8/9
pacientes pudieron ser totalmente resecados y el 75% de éstos continuaban
vivos a 18 meses. Es importante notar que todos estos individuos fueron
clasificados con PET scan [Lung Cancer 49 (Suppl 11):S71, 2005]. Un estudio
multicéntrico de fase II con 21 pacientes que evaluó la eficacia del cisplatino y
pemetrexed antes de la cirugía, mostró una tasa de respuesta del 40%, sin
afectar la resecabilidad quirúrgica [J Clin Oncol 23 (Suppl 16s):665, 2005, abstr
7179].
Estadio IV
Recomendación. Los tratamientos a seguir deben ser seleccionados de acuerdo

con el grado de la sintomatología y el índice de desempeño. Por ejemplo, en
pacientes con un buen índice de desempeño, sugerimos el tratamiento con
pemetrexed, 500 mg/m2 IV por 10 minutos seguido de cisplatino, 75 mg/m2
IV por 2 horas. En pacientes con bajo índice de desempeño o en ancianos,
preferimos los siguientes tratamientos: gemcitabina, 1.250 mg/m2 IV por 30
minutos en el D1 y en el D8, con pemetrexed, 500 mg/m2 IV en el D8,
inmediatamente antes de la gemcitabina O pemetrexed, 500 mg/m2 IV por10
minutos con oxaliplatino, 85 a 100 mg/m2 IV por 2 horas, o vinorelbina
exclusiva, 30 mg/m2/semanal IVB X 6 semanas, cada 8 semanas, O
raltitrexed, 3 mg/m2 IV en 15 minutos, seguido de oxaliplatino, 130 mg/m2
IV por 2 horas, cada 3 semanas O cisplatino, 30 mg/m2 (o carboplatino AUC
5 en el D1) y gemcitabina, 750 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 cada 3 semanas.
Otras combinaciones activas (segunda opción), incluyen cisplatino, 60 mg/m2
IV con doxorrubicina, 60 mg/m2 IV, ambas en el D1 cada 3 semanas y CPT-
11, 60 mg/m2 IV en D1, D8 y D15 con cisplatino, 60 mg/m2 en el D1, cada 4
semanas.
Nota. Los siguientes tratamientos de quimioterapia mostraron ser activos en el

tratamiento del mesotelioma: vinorelbina aislada - respuesta global del 24% en
29 pacientes [J Clin Oncol 18:3912, 2000]; irinotecán con cisplatino -
respuesta global del 26% en 15 pacientes [Cancer 85:2375, 1999]; gemcitabina
y cisplatino - respuesta global del 47% en 21 pacientes [J Clin Oncol 17:25,
1999]; carboplatino y gemcitabina - respuesta global del 26% en 50 pacientes
[Cancer 97:2791, 2003]; raltitrexed seguido de oxaliplatino - respuesta global
del 30% en 30 pacientes tratados [Eur J Cancer 36:1514, 2000; J Clin Oncol
21:349, 2003]; y cisplatino y doxorrubicina - respuesta global del 25% en 26
pacientes [Cancer 67:2984, 1991]. Recientemente, un estudio de fase III
aleatorizado, que incluyó 456 pacientes, mostró superioridad significativa de la
asociación del pemetrexed y el cisplatino versus el cisplatino solo en relación

a la tasa de respuesta (41 versus 16,7%), supervivencia global (12 versus 9

meses) y supervivencia libre de progresión (5,7 versus 3,9 meses) [J Clin Oncol
21:2636, 2003]. Basado en estos datos, el pemetrexed fue aprobado para el uso
en el mesotelioma de pleura como tratamiento de primera línea. Un estudio de
fase II evaluó la combinación de la gemcitabina con el pemetrexed
administrada de modo diferente. Un grupo (grupo 1) recibió la gemcitabina,
1.250 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, con el pemetrexed administrado en el D8
inmediatamente antes de la gemcitabina, mientras el otro (grupo 2) recibió la
gemcitabina de la misma manera, más el pemetrexed administrado en el D1
inmediatamente antes de la gemcitabina. El grupo 1, con 53 pacientes, mostró
una tasa de respuesta del 24,5%, entre tanto, el grupo 2, con 43 pacientes, tuvo
una respuesta global de apenas el 10% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16s):637s, 2005,
abstr 7067]. Es importante enfatizar que todos los pacientes deben iniciar ácido
fólico, 1 mg VO/día y vitamina B12, 1.000 ug IM, cada 9 semanas, por lo
menos 7 días antes de iniciar la quimioterapia. Para prevenir el rash cutáneo,
usar dexametasona, 4 mg VO un día antes, en el día del pemetrexed y un día
después.
Consejo. La optimización de los cuidados paliativos debe incluir la pleurodesis

para el control del derrame pleural. La pleurodesis con talco es eficaz en el
control del derrame pleural en el 90% de los pacientes [J Thorac Cardiovasc
Surg 45:16, 1997].
Libanés.

43. Mesotelioma » CÓMO ESTADIFICAR » Tratamiento
Tratamiento
Estadios I y II




Estadio III


7179].
Estadio IV



semanas.


después.

Surg 45:16, 1997].
Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PERITONEAL
MESOTELIOMA PERITONEAL
Clasificación
No existe una clasificación formal para el mesotelioma peritoneal.
Cómo estadificar
Recomendación. Realizar hemograma, LDH, creatinina, elcetrolitos, rayos X
del tórax y TC del abdomen y la pelvis.
Nota. El mesotelioma peritoneal está confinado a la cavidad peritoneal en la

mayoría de los casos. No existe, por lo tanto, la necesidad de una clasificación
más extensa.
Tratamiento
Recomendación. Recomendamos la estrategia preconizada por el grupo del Dr.
Sugarbaker, que consiste en peritoniectomía con quimioterapia intraperitoneal
durante el transoperatorio, con cisplatino, 50 mg/m2 y doxorrubicina, 15 mg/
m2, asociada a hipertermia de 41 a 41,5°C, por un período de 90 minutos.
Después de la cirugía, los pacientes recibiran paclitaxel, 20 mg/m2/día
intraperitoneal por 5 días consecutivos, cada 4 semanas, por 6 ciclos como
tratamiento adyuvante. En pacientes en los cuales la citoreducción quirúrgica no
parece técnicamente posible, recomendamos administrar quimioterapia
preoperatoria (como fue descrito en el mesotelioma pleural), o simplemente
quimioterapia con finalidad paliativa.
Nota. No existe un abordaje estándar. La experiencia histórica del Joint Center

for Radiation Therapy con 10 pacientes tratados entre 1968 y 1985, sugería que
el tratamiento incluyendo citorreducción quirúrgica agresiva + quimioterapia
intraperitoneal con cisplatino y doxorrubicina + radioterapia total al abdomen,
tenía potencial curativo [Cancer 59:1882, 1987]. De los 10 pacientes incluidos
en esta serie, 6 fueron tratados con cirugía, quimioterapia intraperitoneal y
radioterapia y permanecieron libres de enfermedad, con un seguimiento de 19,
25, 36, 40, 45 y 78 meses. Los otros 4 pacientes evolucionaron mal. Por lo
tanto, en pacientes relativamente jóvenes, preferimos una estrategia más
agresiva. Resultados similares fueron observados por otro grupo con
quimioterapia IP, cirugía de citorreducción y quimioterapia IP con hipertemia,
seguida de radioterapia de abdomen total [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):664s,

2005, abstr 7175]. Otra serie de 15 pacientes del Roswell Park Cancer Institute
(desde 1964 hasta1996) también sugieren que la cirugía de citorreducción,
seguida de quimioterapia puede influenciar favorablemente el pronóstico [J
Surg Oncol 70:6, 1999]. En esta serie, 2 de 3 pacientes respondieron al
tratamiento con cisplatino y paclitaxel. La experiencia del grupo del
Sugarbaker con 51 pacientes con mesotelioma peritoneal fue recientemente
actualizada [Semin Oncol 29:51, 2002]. En esta serie, que incluye un período de
10 años de experiencia, se utilizaron varios tipos de tratamientos
quimioterápicos. Todos los pacientes fueron sometidos a peritoniectomía, que
consistía en omentectomía completa, peritoniectomía subfrénica bilateral mas
peritoniectomía pélvica completa. La resección de segmentos de asas
intestinales, fueron frecuentemente necesarios. Durante el procedimiento
quirúrgico, los pacientes recibían quimioterapia intraperitoneal con cisplatino,
50 mg/m2 y doxorrubicina, 15 mg/m2 asociada a la hipertermia de 41 a 41,5°
C por 90 minutos. Durante la perfusión, el cirujano manualmente se aseguraba
una mejor distribución de la quimioterapia en la cavidad abdominal.
Recientemente, después de la cirugía, los pacientes recibían como tratamiento
adyuvante paclitaxel, 20 mg/m2 intraperitoneal por 5 días consecutivos, cada 4
semanas, por 6 ciclos. La supervivencia mediana de los 51 pacientes fue de 56
meses, y fue observada una supervivencia a largo plazo en aproximadamente
1/3 de los pacientes, indicando un potencial curativo para este tipo de estrategia
[Semin Oncol 29:51, 2002]. Otro ejemplo fue reportado en 19 pacientes que
recibieron quimioterapia preoperatoria, seguida de resección quirúrgica
agresiva, para recibir luego quimioterapia intraperitoneal con cisplatino +
mitomicina o doxorrubicina por 60 a 90 minutos, asociada a perfusión
intraperitoneal a 42,5°C. En este grupo de pacientes la sobrevida global y la
supervivencia libre de progresión fue del 69 y del 66%, respectivamente [J Surg
Oncol 83:147, 2003]. No está claro cuál es el mejor tratamiento quimioterápico
para la paliación. Un estudio de fase II reciente, con un total de 15 pacientes,
mostró un tiempo libre de progresión de 10,4 meses con la combinación de la
gemcitabina y el pemetrexed, que es bien tolerada y representa una opción a
ser considerada [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):679s:2005, abstr 7235].
Consejo. Los pacientes con mesotelioma peritoneal deben ser tratados, si es

posible, en centros de referencia, debido a la alta complejidad del tratamiento.
Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PERITONEAL » Clasificación
Clasificación
Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PERITONEAL » Cómo estadificar
Cómo estadificar

más extensa.
Libanés.

43. Mesotelioma » MESOTELIOMA PERITONEAL » Tratamiento
Tratamiento




Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN.

CLASIFICACIÓN DE MASAOKA (CANCER 48:2485, 1981)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN. CLASIFICACIÓN DE

MASAOKA (CANCER 48:2485, 1981)
Antonio C. Buzaid, Fernando C. Maluf y Carlos Dzik
I: macroscópicamente, encapsulado; microscópicamente, sin infiltración
capsular (supervivencia en 5 años: 95 - 100%); II: invasión macroscópica al
tejido adiposo circundante o pleura mediastínica; infiltración microscópica
capsular supervivencia en 5 años: 70 - 95%); III: invasión macroscópica a los
órganos adyacentes (grandes vasos, pulmones) (supervivencia en 5 años: 50 -
56%); IV: diseminación pleural o pericárdica (IVA) o metástasis a distancia
(IVB) ( supervivencia en 5 años: 11%).
Nota. La clasificación de Masaoka está determinada por los exámenes de

imágenes preoperatorios, así como por la impresión en el transoperatorio y por
el resultado anatomopatológico obtenido durante la resección tumoral. Los
resultados de la supervivencia global, de acuerdo con cada estadio, se basan
principalmente en pacientes con diagnóstico de timoma. El pronóstico de los
carcinomas de timo es variable, y depende principalmente de las características
histológicas, que incluyen el grado de diferenciación de la neoplasia, la
presencia o ausencia de cápsula, el número de mitosis, la presencia o no del
patrón de crecimiento lobular y el subtipo histológico. Los pacientes que
presentan carcinomas de timo de bajo grado, bien diferenciados, o carcinoma
mucoepidermoide o basaloide, circunscritos, de patrón de crecimiento lobular,
alcanzan tasas de supervivencia comparables a las de aquellos con timoma. Por
otro lado, cuando los factores de pronóstico desfavorables están presentes, la
supervivencia es, generalmente, inferior a 1 año [Cancer 67:1025, 1991].
Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) de tórax en los timomas. En
casos seleccionados, resonancia magnética (RM) del mediastino puede ser útil.
Considerar TC de abdomen y pelvis para evaluar el hígado, suprarrenales y
ganglios linfáticos abdominales y pélvicos en los carcinomas tímicos. Incluir
gammagrafía ósea, en el caso que exista elevación de fosfatasa alcalina o
síntomas óseos.
Nota. La presencia de enfermedad metastásica es rara en los timomas, por lo

tanto, no se recomienda la investigación de metástasis en pacientes sin
evidencia clínica de enfermedad avanzada. No existe estandarización en la
estadificación de los carcinomas tímicos, sin embargo, sugerimos la realización
de TC de abdomen y pelvis para evaluar locales distantes y gammagrafía,
cuando está clínicamente justificada.
Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL

Estadio I
Nota. El uso de radioterapia postoperatoria no es recomendado en los timomas

en estadio I, porque las tasas de recurrencia son inferiores al 5% [J Clin Oncol
6:1722, 1988; Ann Thorac Surg 51:152, 1991]. El análisis de 20 estudios,
utilizando radioterapia complementaria, también favoreció la conducta esperada
en los timomas en estadio I [Cancer 85:1871, 1999]. Raramente, los carcinomas
tímicos son diagnosticados en estadios tempranos; por lo tanto, no existe una
conducta coadyuvante establecida en estos casos, y se debe individualizar el
manejo terapéutico de acuerdo con las características histológicas de la lesión y
los hallazgos quirúrgicos [Cancer 67:1025, 1991].
Consejo. La miastenia grave, manifestada por diplopía, tos, fatiga, pérdida de

fuerza muscular y disfagia, está frecuentemente asociada a los timomas, lo que
difiere en relación a los carcinomas tímicos, en los cuales ésta asociación es
muy poco común. En los casos de timomas asociados a miastenia, la timectomía
presenta un modesto impacto sobre los síntomas, con tasas de remisión
completa del cuadro miasténico de aproximadamente el 8% [Arch Surg
128:855, 1993].
Estadio II
Recomendación. Resección quirúrgica seguida de radioterapia postoperatoria.
Nota. El análisis de siete estudios que evaluaron el papel de la radioterapia

postoperatoria después de la resección quirúrgica completa, en pacientes con
diagnóstico de timoma en estadios II y III, favorece el empleo de la
radioterapia, considerando las menores tasas de recurrencia loco-regional (5
versus 28%) [Cancer 85:1871, 1999]. En el caso de resección incompleta, la
utilización de radioterapia postoperatoria es obligatoria, debido al importante
impacto en la disminución de las tasas de recurrencia loco-regional y al posible
impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 17:2280, 1999; Ann Thorac Surg
60:908, 1995; Ann Surg 224:219, 1994; Ann Thorac Surg 51:152, 1991;
Radiother Oncol 19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann Thorac Surg
39:165, 1985].

Estadios III y IVA

Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante, seguida de resección
quirúrgica, seguida de radioterapia postoperatoria y quimioterapia adyuvante (o
radioterapia coadyuvante después de quimioterapia adyuvante). Preferimos al
esquema CAPP del M. D. Anderson Cancer Center (MDACC), que consiste en
ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV D1, doxorrubicina, 20 mg/m2/día IV en
infusión continua del D1 al D3 (total de 60 mg/m2), cisplatino, 30 mg/m2 IV
del D1 al D3, y prednisona, 100 mg VO/día, del D1 al D5, cada 3 semanas por
3 ciclos, seguido de cirugía. Después de éste esquema, iniciar radioterapia en
las dosis de 5.000 cGy, en el caso que exista respuesta patológica completa, o
6.000 cGy, en el caso que exista tumor residual. Después de la radioterapia,
administrar un total de 3 ciclos adicionales de CAPP adyuvante (con reducción
para 80% de la dosis original de ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino).
Otra opción de quimioterapia (esquema de la Universidad de Roma) es con
PEE: cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D1, epirrubicina, 100 mg/m2 IV en el
D1, etopósido, 120 mg/m2 en los D1, D3 y D5, cada 3 semanas (sugerimos el
uso de G-CSF con este esquema, que es bastante mielosupresor).
Nota. En caso que existan signos de irresecabilidad o de algún componente

invasivo tumoral con enfermedad localmente avanzada, recomendamos apenas
biopsia para estudio patológico y consideramos la terapia neoadyuvante. El
diagnóstico por citología no es recomendado de rutina debido a la
imposibilidad, en algunas situaciones, de diferenciar timomas de linfomas
[Diagn Cytopathol 16:460, 1997]. No hay un esquema de quimioterapia
claramente superior, y la casi totalidad de los estudios son retrospectivos. La
experiencia del MDACC, incluyendo 23 pacientes con timomas en estadios III
o IV, tratados con la combinación de quimioterapia (CAPP), cirugía y
radioterapia, reportó una respuesta global del 77% (respuesta completa del
14%) y tasas de supervivencia libre de aumento y supervivencia global en 5
años del 77 y 95%, respectivamente. En ese estudio, no fueron incluidos
pacientes con diagnóstico de carcinoma tímico [Lung Cancer 44:369, 2004]. La
experiencia de la Universidad de Roma con 21 pacientes en estadios III y IVA,
usando quimioterapia con PEE neoadyuvante (respuesta global del 100% y
respuesta patológica completa del 14%), seguida de cirugía, 3 ciclos de
quimioterapia adyuvante y después RT adyuvante, resultó en una supervivencia
del 76% en 5 años [Ann Thorac Surg 64:1585, 1997].
Estadio IVB
Recomendación. Quimioterapia paliativa (CAPP, PEE o ifosfamida, 1,5 g/m2/
día del D1 al D5 con mesna, 20% de la dosis de ifosfamida antes, 4 y 8 horas
después de ifosfamida, repitiendo cada 3 semanas, ver estadios III y IVA) o, en
pacientes oligosintomáticos, o con bajo índice de desempeño y cuyo tumor es
necesariamente positivo en el Octreoscan, octreotida 0,5 mg SC 3x/día, o
lanreótido (octreotida de depósito), 30 mg IM/mes asociado a la prednisona,

0,6 a 1 mg/kg/día (tratamiento de alto costo).
Nota. Un estudio prospectivo italiano evaluó la actividad del octreotida

asociado a prednisona (0,6 mg/kg/día por 3 meses, seguido de 0,2 mg/kg/día,
durante el resto del seguimiento), en 16 pacientes con Octreoscan positivo (16
en 41 evaluados) y enfermedad avanzada, previamente tratados con
quimioterapia, y mostró una tasa de respuesta objetiva del 37%. Las tasas de
respuestas fueron semejantes entre los diversos tipos histológicos. La toxicidad
del tratamiento fue mínima [Cancer 94:1414, 2002]. Recientemente, el Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG), reportó los resultados de un estudio de
fase II en pacientes con timoma, carcinoma tímico o carcinoide tímico con
Octreoscan positivo tratados con octreotida 0,5 mg SC 3x/día por 2 meses y, en
el caso de no obtener respuesta, se asoció prednisona en una dosis de 0,6 mg/
kg/día. En los 38 pacientes con timoma (n=32), carcinoma tímico (n=5) o
carcinoide tímico (n=1), la mayoría tratados anteriormente con quimioterapia,
hubieron 2 respuestas completas (5,3%) y 10 respuestas parciales (25%), con
una respuesta global del 30,3%. Durante el período en que los pacientes fueron
tratados aisladamente con octreotida, existieron apenas 4 respuestas parciales
(10,5%) [J Clin Oncol 22:293, 2004]. Solamente pacientes con timoma tuvieron
respuestas objetivas. Pocos casos mostraron respuestas completas duraderas en
asociación a la resolución de síndromes paraneoplásicos, como aplasia de
células rojas, con la combinación de octreotida, 1,5 mg/día SC y prednisona,
0,6 mg/kg/día [N Engl J Med 336:263, 1997]. La alta captación de octreotida
ligado a radioisótopo (Octreoscan) en el tumor es un factor predictivo de
respuesta a la terapia con inhibidores de los receptores de la somatotastina [Ann
Med 31 (suppl 2):80, 1999; Clin Nucl Med 24:24, 1999]. Un estudio intergrupo
americano evaluó la eficacia de PAC (cisplatino, 50 mg/m2 IV en el D1,
doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV en el
D1, cada 3 semanas), por 3 ciclos, en 29 pacientes con timoma y mostró una
tasa de respuesta global y completa del 50 y 10%, respectivamente, con
supervivencia mediana de 38 meses [J Clin Oncol 12:1164, 1994]. El mismo
grupo evaluó un esquema VIP (cisplatino, ifosfamida, etopósido) en 28
pacientes, de los cuales 20 tenían timoma y 9 carcinoma tímico. Las tasas de
respuestas parciales en los pacientes con timoma y carcinoma tímico fueron del
35 y 25%, respectivamente. En este estudio, no se observaron respuestas
completas, y la supervivencia mediana fue de 32 meses [Cancer 91:2010, 2001].
En vista de la eficacia semejante y mayor toxicidad, preferimos el régimen
PAC sobre el VIP. El régimen PEE de la Universidad de Roma, que incluía 7
pacientes con timomas avanzados, mostró respuesta en todos los pacientes y dos
respuestas patológicas completas [Cancer 68:706, 1991]. La toxicidad de este
esquema, entretanto, es alta. En pacientes que presentan bajo índice de
desempeño puede ser considerada la utilización de ifosfamida como agente
único, (n=13, respuesta global del 38% y completa de 8%) [J Clin Oncol
17:2737, 1999]. Un grupo de Indiana también evaluó la eficacia de la

quimioterapia con carboplatino y etopósido en altas dosis, seguida de

transplante autólogo de médula ósea en 5 pacientes anteriormente tratados con
quimioterapia (no refractarios al platino). Tres pacientes con
seguimiento mediano de 21 meses, permanecieron vivos después de 21, 27 y 32
meses del inicio del tratamiento. Esta estrategia se mostró factible y con
toxicidad aceptable, no obstante, no fue demostrada de manera definitiva su
superioridad en relación al tratamiento de rescate clásico [Bone Marrow
Transplant 28:435, 2001]. Una serie del Japón evaluó el esquema CODE
(cisplatino, vincristina, doxorrubicina y etopósido), que consistía en
cisplatino, 25 mg/m2 IV semanalmente, vincristina, 1 mg/m2 IV en las
semanas 1, 2, 4, 6 y 8, doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en las semanas 1, 3, 5, 7 y
9, y etopósido, 80 mg/m2 IV por 3 días consecutivos, en las semanas 1, 3, 5, 7
y 9, en pacientes con carcinoma tímico [Cancer 98:926, 2003]. En 12 pacientes
tratados, 5 tuvieron respuesta parcial con una sobrevida mediana libre de
progresión de 5,6 meses. Este esquema representa una opción adicional a ser
considerada en pacientes con carcinoma tímico.
Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL »

Estadio I
Estadio I


128:855, 1993].
Libanés.


Estadio II
Estadio II

39:165, 1985].
Libanés.


Estadios III y IVA
Estadios III y IVA



Libanés.


Estadio IVB
Estadio IVB


Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD

RECURRENTE

Loco-regional (potencialmente resecable)
Recomendación. En casos seleccionados, considerar resección quirúrgica de
rescate, seguida de radioterapia postoperatoria en pacientes sin historia de
irradiación mediastínica. En pacientes no tratados anteriormente con
quimioterapia, sugerimos fuertemente considerar el uso de quimioterapia
neoadyuvante (ver esquemas en Estadios III y IVA).
Nota. Un estudio retrospectivo, incluyendo 28 pacientes con diagnósticos de

timomas anteriormente operados e irradiados, evaluó el papel de la cirugía de
rescate. Entre 19 pacientes en quienes fue posible una resección quirúrgica
completa, ocurrieron solamente tres recurrencias. Un total de 14 pacientes
recibieron radioterapia postoperatoria y no hubo recurrencias locales en este
grupo. Las supervivencias en 5 y 10 años, incluyendo todos los pacientes del
estudio, fueron del 51 y 43%, respectivamente [Ann Thorac Surg 64:1593,
1997]. En pacientes relativamente jóvenes, consideramos la quimioterapia
neoadyuvante en aquellos con recurrencia loco-regional, pues,
aproximadamente la mitad de los pacientes fallecen debido a enfermedad
sistémica con cirugía exclusiva como tratamiento de rescate. Recientemente, un
relato de caso mostró respuesta parcial a docetaxel en un paciente con
carcinoma tímico anteriormente tratado con nedaplatino combinado con
etopósido e ifosfamida [Chemotherapy 50:279, 2004].
Metástasis a distancia
Recomendación. Ver Estadio IVB.
Libanés.


RECURRENTE » Loco-regional (potencialmente resecable)


Libanés.


RECURRENTE » Metástasis a distancia
Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
Antonio C. Buzaid, Frederico Costa, Everardo D. Saad y Paulo M.
Hoff
El término tumor neuroendocrino es utilizado frecuentemente como sinónimo
del tumor carcinoide, lo que es incorrecto. En realidad, estos tumores forman
una gran familia, cuyo espectro engloba desde las neoplasias de crecimiento
muy lento y bajo potencial de metástasis, como los tumores carcinoides, hasta
las neoplasias de crecimiento muy rápido y alto potencial metastásico, tales
como los tumores de células pequeñas del pulmón o de otros órganos. Otros
miembros de esta familia tienen un grado variado de agresividad e incluyen,
entre otros, los tumores del islote pancreático, los carcinomas de Merckel y los
carcinomas medulares de la tiroides. Debido a lo raro de estos tumores, la
clasificación patológica continúa siendo la más utilizada, aunque pueden ser
utilizadas otras clasificaciones.
Referente a las manifestaciones clínicas

Clínicamente estos tumores pueden ser divididos en funcionales y no
funcionales. Los tumores funcionales presentan manifestaciones clínicas
relacionadas o a los hormonas o los neurotransmisores activos secretados. Estos
péptidos pueden ser no específicos, tales como la histamina, la hormona
antidiurética o el péptido relacionado a la paratormona, o relativamente
específicos para ciertos tipos de neoplasia. Por ejemplo, los tumores del islote
se subdividen en glucagonomas, gastrinomas (Zollinger-Ellison), insulinomas, y
VIPomas (Werner-Morisson). Los tumores carcinoides clásicos tienden a
producir la serotonina (síndrome carcinoide). Estos péptidos pueden ser
identificados a través de los exámenes de laboratorio plasmáticos y urinarios
específicos. Las neoplasias no funcionales secretan los péptidos o los
neurotransmisores no activos, tales como el polipéptido pancreático y, por lo
tanto, no presentan manifestaciones clínicas.
Tumores funcionales
Prácticamente todos los tipos de tumores neuroendocrinos pueden presentar

secreción de polipéptidos clínicamente activos, especialmente los más
agresivos. Los péptidos no específicos más comunes son la hormona
antidiurética y el peptídeo relacionado a la paratormona, y muy raramente la
histamina, la serotonina y la gastrina. Los tumores carcinoides funcionales,

principalmente del intestino delgado o los metastásicos del hígado, pueden

producir el síndrome carcinoide, caracterizado por diarrea, rubor facial
(flushing), taquicardia, broncoespasmo y pelagra. Este síndrome está asociado a
la secreción anormal de la serotonina (88%), las catecolaminas (48%) y,
raramente, la histamina (síndrome carcinoide atípica). Los carcinoides
primarios en otros órganos, tales como el pulmón, normalmente no presentan el
síndrome carcinoide; pero existen excepciones. Los tumores funcionales del
islote pancreático son clasificados de acuerdo con los péptidos producidos: Los
insulinomas: usualmente benignos, causan síntomas de hipoglicemia y se
caracterizan por tener la glicemia < 40 mg/dl, la insulina sérica > 6 UI/ml, el
peptídeo C > 0,2 mmol/l, la proinsulina > 5 UI/ml y evaluación en ayuno
prolongado durante 72 horas positivo en el 99% de las veces. Los gastrinomas:
usualmente malignos, causan hipergastrinemia, con úlceras pépticas en locales
diversos, dolor abdominal o retroesternal y diarrea (síndrome de Zollinger-
Ellison). Está caracterizado por el pH gástrico < 2, gastrina sérica > 10 veces el
nivel normal y la evaluación de la secretina positiva (elevación). Aunque son
originados en el páncreas en el 37% de los casos, pueden localizarse también en
el duodeno (56%), el hígado (6%) y el ovario (1%). Los glucagonomas: son
raros y usualmente malignos, pueden ser asintomáticos, pero generalmente
causan eritema migratorio necrolítico. Los Vipomas: son muy raros, causan
diarrea secretoria severa (cólera pancreática o el síndrome de Werner-
Morisson), hipocalemia, acloridria, acidosis metabólica y ruborización. Son
tumores de ubicación pancreática en el 90% de los casos. Los
somatostatinomas: fueron reportados pocos casos en la literatura, asociados
a esteatorrea y colelitiasis.
Referente a la histología (OMS)

A pesar de los reciente esfuerzos, todavía se trata de una clasificación
lamentablemente poco utilizada: El tumor endocrino bien diferenciado
(carcinoide)*: Estos tumores pueden ser subdivididos en benignos o de
potencial maligno dudoso (anteriormente denominados tumores carcinoides
típicos y atípicos). El carcinoma neuroendocrino bien diferenciado*: son
tumores de bajo potencial de malignidad. El carcinoma endocrino poco
diferenciado (células pequeñas o grandes)*: son tumores poco diferenciados o
anaplásicos de células grandes o pequeñas. Se caracterizan por la presencia de
atipia severa, necrosis central e índice mitótico elevado. Son neoplasias de
pronóstico reservado.
*Observación: Los tumores neuroendocrinos son neoplasias raras, con
incidencia del 2,47 casos/100.000 habitantes de raza blanca y del 4,18
casos/100.000 habitantes de raza negra. Entre el 62 y el 82% de los pacientes
presentan tumores originados en el tracto gastrointestinal. Los tumores bien
diferenciados normalmente se localizan en el diagnóstico (cerca del 75% de las
veces), sin embargo, existen variaciones conforme al sitio primario de la
enfermedad (p.ej. los tumores pancreáticos son metastásicos en el diagnóstico

en aproximadamente el 50% de los casos; los tumores rectales son metastásicos

en el diagnóstico en aproximadamente el 10% de los casos). Los tumores poco
diferenciados usualmente presentan metástasis ya en el diagnóstico inicial.
Estos tumores pueden estar asociados al síndrome de MEN tipo 1, caracterizado
por la presencia del hiperparatiroidismo, los tumores de la pituitaria y los
tumores neuroendocrinos, especialmente los tumores pancreáticos, o los de
MEN tipo 2, en que los carcinomas medulares de la tiroides y los
feocromocitomas son más comunes. Más raramente, los tumores
neuroendocrinos están asociados al síndrome de Von-Hippel
Lindau, caracterizado por el carcinoma renal, hemangioblastoma del sistema
nervioso central, feocromocitoma (raro) y el tumor del islote pancreático (raro).
Aproximadamente el 1% de los tumores neuroendocrinos están asociados a
un cluster familiar. La evaluación a través de un patólogo especializado es
obligatoria, ya que, a pesar de que las características anátomo-patológicas son
esenciales en la planificación terapéutica, frecuentemente se omiten en el
informe final, lo que dificulta la decisión clínica. El diagnóstico de estos
tumores debe ser realizado a través de muestras de biopsias adecuadas, deberá
considerarse una nueva biopsia cada vez que se observe un cambio en el
comportamiento de la neoplasia, ya que esos tumores pueden transformarse en
lesiones más agresivas. Los tumores carcinoides son la neoplasia
neuroendocrina más común. Las características como el tamaño de la lesión, la
invasión importante del tejido, la presencia de la metástasis locoregional, la
invasión vascular, la atipia nuclear o la presencia de la metástasis a distancia
caracterizan esa neoplasia como benigna, de un potencial incierto o maligna
[Ann Oncol 15:966, 2004]: Benigno: tamaño < 2 cm, compromiso local ausente,
invasión vascular ausente, atipia nuclear ausente, sin invasión y metástasis
ausente; Incierto: tamaño > 2 cm, compromiso local presente, invasión vascular
presente, atipia nuclear presente, sin invasión y metástasis ausente; Maligno:
tamaño > 2 cm, compromiso local presente, invasión vascular presente, atipia
nuclear presente, invasión presente y metástasis presente. La evaluación del
Ki67 (mayor o menor que el 2%) y la ploidía son factores pronósticos
relevantes para los tumores bien diferenciados.
Referente al sitio de origen embriológico (tumores carcinoides)

El intestino proximal (foregut): los tumores brónquiales los gástricos, los
duodenales, los pancreáticos y de la vesícula biliar. El intestino medio (midgut):
los tumores del intestino delgado, el apéndice y el colon ascendente. El intestino
distal (hindgut): los tumores del colon transverso, descendente, sigmoide y
recto.

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CLASIFICACIÓN » Referente a las

manifestaciones clínicas

Hoff
Tumores funcionales



Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CLASIFICACIÓN » Referente a la histología (OMS)

Hoff


Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CLASIFICACIÓN » Referente al sitio de origen

embriológico (tumores carcinoides)

Hoff
recto.
Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Hoff
Investigación hormonal
Recomendación. La cromogranina A plasmática en todos los tumores
neuroendocrinos, la dosificación urinaria del ácido 5-hidroxi-indolacético (5-
HIAA) en la orina de 24 horas en los tumores carcinoides, y los péptidos
específicos, si clínicamente se justifica, principalmente en los tumores del islote
pancreático. Los tumores no funcionales del islote por lo general presentan el
polipéptido pancreático elevado. En los pacientes con carcinoma medular de
tiroides, debe incluirse el CEA y la calcitonina.
Nota. La cromogranina A plasmática está acentuada aproximadamente en el

80% de los casos, independiente de que el tumor sea funcional o no. Este
marcador se correlaciona bien con la secreción hormonal del tumor, puede ser
que no esté relacionado con la masa tumoral. Su elevación puede anticipar el
crecimiento del tumor detectado por medio de exámenes de imagen. La
dosificación urinaria del 5-HIAA, del metabolito de la serotonina, es bastante
útil en el seguimiento de los pacientes con tumores productores de la
serotonina. Aunque la serotonina sérica pueda ser medida, tiene poco valor
clínico en el seguimiento de esos pacientes. En los tumores pancreáticos, de
preferencia deberá dosificarse los otros péptidos específicos, como la gastrina,
el VIP, el glucagón, la calcitonina y el polipéptido pancreático. Deberán ser
realizadas en el diagnóstico, investigaciones del calcio y el fósforo sérico, del
PTH y el calcio urinario para enmarcarlo como hiperparatireoidismo (presente
en el MEN-1 en el > 90% de los casos).
Exámenes de imágenes
Recomendación. La tomografía computarizada (TC) del tórax, abdomen
y pelvis y la resonancia magnética (RM) del hígado (pueden ser útiles en las
caracterizaciones de las metástasis hepáticas). En los tumores pancreáticos, la
endoscopia digestiva alta con ecografía (ECO) endoscópica auxilia en la
detección de lesiones pequeñas, tornándo posible la biopsia por aguja. El
Octreoscan, limitado a algunos centros, es un examen importante de
estadificación y evaluación in vivo de la expresión tumoral de los receptores de
la somatostatina tipo 2. Considere el rastreo con el metayodo benzilguanidina

(MIBG I-123) para la estadificación, en Brasil está más a disposición. Realice el

ecocardiograma en los pacientes con el síndrome carcinoide. En los pacientes
con sospecha del MEN-1, realice la US para la evaluación de la paratiróide. En
los pacientes con sospecha del MEN-2, adicione la TC de cabeza y cuello para
evaluar la tiroides. Incremente el rastreo tiroideo con el Tc 99 sestamibi para los
casos sospechosos. La gammagrafía ósea debe ser realizada en los pacientes con
sospecha de una metástasis ósea.
Nota. La utilización de la gammagrafía con octreotida marcada con el In-111 o

el MIBG I-123, en combinación con los exámenes de imagen convencional (TC
y RNM), mejoraron la detección de las lesiones primarias y las metastásicas,
además de seleccionar los pacientes para terapias radioactivas [Eur J Endocrinol
151:15, 2004]. El uso del PET con el FDG puede ser útil en la detección de la
metástasis a distancia, pero por el momento permanece en forma experimental
[QJ Nucl Med Mol Imaging 48:150, 2004].
Consejo. Los pacientes en tratamiento con análogos a la somatostatina deberán

suspender el tratamiento antes de realizar el examen del Octreoscan. En el caso
de octreotida SC, el tratamiento debe ser suspendido durante 24 horas; en los
pacientes en tratamiento con octreotida LAR, el examen debe ser realizado
exactamente antes de la dosis siguiente (1 mes). Los pacientes que serán
sometidos al examen del MIBG no pueden usar algunas drogas antihipertensas,
ya que pueden alterar la captación [Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:BP132,
2003]. El octreoscan puede presentar resultados falsos - positivos en los
pacientes que fueron sometidos a la cirugía hasta 3 meses antes del
procedimiento.
Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CÓMO ESTADIFICAR » Investigación hormonal
Hoff

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » CÓMO ESTADIFICAR » Exámenes de imágenes
Hoff


procedimiento.

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Hoff
En la práctica, los tumores neuroendocrinos bien diferenciados son tratados con
relación a la estrategia terapéutica: 1) Los tumores localizados y resecables, con
o sin la metástasis locoregional; 2) Los tumores metastásicos pero resecables; 3)
Los tumores metastásicos e irresecables, que pueden ser asintomáticos o
sintomáticos. Los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados o
indiferenciados (anaplásicos) deben ser considerados separadamente, del punto
de vista terapéutico.
Tumores o carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados

Tumores localizados resecables
Recomendación. La cirugía exclusiva, con o sin disección linfática.
Nota. La resección quirúrgica conservadora de los tumores neuroendocrinos

relativamente bien diferenciados (p. ej. El carcinoide típico pulmonar, el
carcinoide gástrico asociado a la gastritis atrófica crónica tipo A (CAG-A) < 1
cm) es curativa. Los tumores con mayor potencial de metástasis locoregionales
(> 2 cm, multifocales, presencia de atipia) deberán ser operados de una forma
más radical, con la disección linfática [N Engl J Med 340:858, 1999]. Para
algunos tumores pancreáticos, las resecciones amplias
(duodenopancreatectomías) pueden ser necesarias para el control local. Como
regla general, la resección completa de las lesiones debe ser conseguida siempre
que sea posible. No existen datos que respalden el tratamiento adyuvante en
esos pacientes. El uso de los análogos de somatostatina en esta situación es
controversial.
Consejo. El carcinoide gástrico asociado al CAG-A < 1 cm puede ser resecado

por medio de la endoscopia, toda vez que menos del 10% de los casos originan
la metástasis [N Engl J Med 340:858, 1999]. En los pacientes en quienes el
tratamiento con análogos de somatostatina o embolización hepática puede ser
utilizado en el futuro, recomendamos la colecistectomía profiláctica en el
momento de la operación de la resección tumoral.
Tumores metastásicos resecables
Recomendación. La resección del tumor primario y de las metástasis.

Nota. La resección completa de las metástasis hepáticas tiene una intención

curativa y debe ser reservada para los tumores resecables, con una buena
reserva hepática. Este tratamiento está asociado a la supervivencia en 5 años de
aproximadamente el 70% [Surgery 130:677, 2001; Am J Surg 169:36, 1995; J
Am Coll Surg 187:88, 1998; J Am Coll Surg 190:432, 2000; Cancer Contr 9:67,
2002]. En los tumores del intestino delgado, es importante la disección de los
ganglios linfáticos locoregionales y los retroperitoneales.
Tumores irresecables asintomáticos
Recomendación. En los pacientes asintomáticos y sin una evidencia de

progresión, recomendamos una conducta observadora hasta ver los signos de
progresión de la enfermedad (manifestación de síntomas o progresión
radiológica). En estos pacientes, es controversial el uso de análogos de la
somatostatina con la finalidad de disminuir la tasa de progresión.
Nota. No está definido el impacto de octreotida en la reducción de la velocidad

de progresión de los tumores y en el aumento de la supervivencia global de los
pacientes. Sin embargo, existe quien justifique la utilización de los análogos de
la somatostatina, por un corto período de tiempo (< 3 meses), en los pacientes
que se manifiestan como receptores de la somatostatina tipo 2, para evaluar si
los mismos presentan algún beneficio clínico con el tratamiento (mejoría de los
síntomas inicialmente no descritos o relacionados por el paciente).
Consejo. Los pacientes sin signos de la enfermedad consumativa y

asintomáticos se pueden beneficiar de una conducta expectante, aunque
presenten la enfermedad metastásica extensa. Para esto, recomendamos el
seguimiento mediante exámenes de imagen en intervalos cortos, al inicio (de 6
a 8 semanas). En caso de que no exista una progresión de la enfermedad, debe
aumentarse de manera progresiva el intervalo de los exámenes de control.
Tratamiento de los síntomas en tumores irresecables
Recomendación. En los tumores funcionales que se muestran receptores de la

somatostatina tipo 2, evaluados a través del Octreoscan o la expresión residual
del receptor por inmunohistoquímica, recomendamos iniciar el tratamiento
con octreotida, 100 mcg SC 3x/día, ajustando la dosis de acuerdo con los
síntomas hasta llegar a una dosis máxima diaria de 1.500 mcg SC/día. Después
de aproximadamente 2 semanas del uso de octreotida de acción corta, inicie
con octreotida LAR, 20 mg IM 1 vez por mes, mantenga la dosis de la
octreotida de acción corta durante 2 semanas más hasta que la formulación
LAR llegue al nivel terapéutico. En caso de que los síntomas perduren, aumente
las dosis de octreotida LAR a 30 mg ó 40 mg IM 1 vez por mes.
Nota. La octreotida actúa en los receptores 2 y 5 de la somatostatina,

inhibiendo la liberación de neurohormonas. Promueve un óptimo control
sintomático, con una mejoría significativa con relación a la calidad de vida
hasta en un 80% de los pacientes, las respuestas bioquímicas hasta el 70% y la

estabilización del tumor en hasta un 20% de los casos en progresión; no
obstante, la disminución radiológica objetiva del tumor ocurre en < 10% de los
casos [Dig Dis Sci 34:14S, 1989; Acta Oncol 30:503, 1991; Gut 38:430, 1996;
Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. La formulación de larga
duración de octreotida (octreotida LAR) es bastante conveniente, por que es
administrada IM 1 vez por mes. En un estudio aleatorio, octreotida LAR en
dosis de 10, 20 y 30 mg mensuales fue comparado a octreotida SC diario (de
0,3 a 0,9 mg/d). La eficacia fue similar en todos los grupos con relación al
control del número de episodios de diarrea (p>0,72), y la dosis de 20 mg/mes
mostró un mejor control de bochornos [J Clin Oncol 17:600, 1999]. El
escalonamiento de la dosis de octreotida LAR parece rescatar a los pacientes
con la enfermedad inicialmente resistente [Eur J Endocrinol 151:107, 2004]. Un
estudio retrospectivo que comparó un banco de datos de pacientes que fueron
tratados con octreotida SC (n=90) con pacientes tratados con octreotida LAR
(n=145), mencionan que octreotida LAR puede tener un impacto más
favorable a la supervivencia de los pacientes [J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):328s, 2005, abstr 4084].
Consejo. La octreotida puede causar náusea, cólicos abdominales, esteatorrea

y flatulencia [Ann Oncol 15:966, 2004]. Los pacientes con tumores
neuroendocrinos secretores, sometidos a la embolización o a la manipulación de
lesiones hepáticas (por radiofrecuencia o radioablación) corren el riesgo de
desarrollar la crisis carcinoide, por el exceso de liberación de la serotonina en la
circulación. En vista de esto, se debe iniciar una dosis extra de octreotida, 50
mcg/h IVIC 12 horas antes, durante y por 48 horas después del procedimiento
[Anaesthesia 42:627, 1987]. En situaciones de emergencia se debe aplicar
octreotida, 500 mcg SC de 1 a 2 horas antes del procedimiento. Dependiendo
de los síntomas referidos por el paciente, se puede asociar al tratamiento,
agentes antidiarreicos (p. ej. loperamida) y los broncodilatadores para el
broncoespasmo ligero. En los pacientes que usan octreotida continuamente,
debe ponerse atención a la formación de la litiasis biliar, cuya incidencia es
aproximadamente del 50% [Cancer 79:830, 1997]. No existen directrices con
relación a la frecuencia del seguimiento ultrasonográfico seriado de las vías
biliares para los pacientes en tratamiento prolongado con octreotida. El uso del
ácido ursodesoxicólico, 10 mg/kg/día de 2 a 3 veces, puede ser benéfico para
disminuir la incidencia de la litiasis biliar [J Clin Ultrasound 26:289, 1998]. Los
pacientes con el síndrome carcinoide controlado con análogos de la
somatostatina y que presentan una progresión hormonal o radiológica del tumor
deben mantenerse en el tratamiento con el análogo para no desequilibrar los
síntomas clínicos durante el empleo de nuevas estrategias del tratamiento.
Pacientes con la enfermedad predominantemente hepática
Recomendación. Considere como primera opción la embolización hepática sin

la quimioterapia o la citorreducción quirúrgica (llegar a una resección del

volumen tumoral de hasta el 90%), si es factible. Considere el transplante
hepático para los pacientes jóvenes (< 50 anos), con la enfermedad hepática
metastásica exclusiva y con tumores neuroendocrinos bien diferenciados.
Nota. La embolización de las lesiones hepáticas es aplicada en los tumores

irresecables, con la enfermedad progresiva predominantemente hepática y
sintomática (presencia de dolor o si es refractario al tratamiento de los
medicamentos), sin el comprometimiento de la función hepática. La
embolización puede ser realizada con o sin la quimioterapia (doxorrubicina,
cisplatino y mitomicina C), toda vez que no existen estudios aleatorios que
indiquen que los resultados de la quimioembolización son superiores a los de la
embolización. La embolización controla los síntomas y del crecimiento del
tumor en el 90% de los casos, llevando a una supervivencia, en 5 años, de hasta
el 40%, y a la superviencia mediana de hasta 32 meses [Cancer 71:2624, 1993;
Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998; Surgery 130:677, 2001;
Eur Radiol 13:136, 2003]. La citorreducción de las metástasis hepáticas y del
tumor primario tiene la intención de aliviar el control de los síntomas, se aplica
en tumores en progresión que no pueden ser completamente extirpados. Este
tratamiento aumenta de 3 a 4 veces la mediana supervivencia, promueve un
óptimo control de los síntomas (aproximadamente el 80% de mejora
sintomática) y disminuye la necesidad de una terapia con octreotida [Surgery
111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002; J
Gastrointest Surg 6:664, 2002]. El transplante hepático tiene un potencial
curativo , pero, debido a la mortalidad asociada al procedimiento (de 15 a 25%),
debe ser reservado apenas para los pacientes jóvenes, sin ninguna evidencia de
la enfermedad extra hepática y con tumores de histología bien diferenciada.
Este tratamiento está asociado a la supervivencia en 5 años que varia del 30 al
70% [World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997; Ann Surg 225:355,
1997; J Gastrointest Surg 8:208, 2004; Ann NY Acad Sci 1014:265, 2004].
Consejo. Se debe embolizar un lóbulo por sesión, y es importante verificar la

permeabilidad de la vena porta antes del procedimiento. Fiebre, náusea y dolor
abdominal son comunes y deben ser tratados agresivamente. La embolización
está contraindicada en los pacientes con un baja reserva hepática, obstrucción
completa de la vena porta o reconstrucción biliar [Gut 54 (Suppl IV):iv1, 2004].
Pacientes con enfermedad predominantemente extra hepática
Recomendación. Considere, de estar disponible, octreotida radioactiva (para

los pacientes con el Octreoscan positivo) o el MIBG radioactivo (solamente
para los pacientes con MIBG positivo) o la quimioterapia sistémica. En los
pacientes con feocromocitomas metastásicos, considere el MIBG como
tratamiento inicial (véase el capítulo 42, Tumores endocrinos). Para los
pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos, recomendamos la
quimioterapia con estreptozotocina, 400 mg/m2 IV del D1 al

D5; doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en el D1, y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus del

D1 al D5, cada 4 semanas o, en los pacientes más debilitados, considere
dacarbacina como único agente, 1.000 mg/m2 IV, cada 3 semanas. Los
tumores neuroendocrinos no pancreáticos responden menos a la quimioterapia.
Considere en este grupo la combinación de 5-FU dosis bajas, 200 mg/m2/día IV
IC (o capecitabina 1.100 mg/m2/día VO) e interferón-alfa, 5 MU SC 3 veces
por semana o la combinación de capecitabina, 1.500 mg/m2/día VO del D1 al
D14 y temozolomida, 200 mg/m2 VO del D10 al D14, cada 4 semanas.
Nota. La hipercaptación en el Octreoscan indica la presencia de receptores de la

somatostatina en los tumores neuroendocrinos, permitiendo que estos sean
blancos para las moléculas radioactivas acopladas a un análogo de
somatostatina (111-In-octreotida, 90-Y-octreotida ó 177-Lu-octreotato). A
pesar de la baja penetración residual del 111-In, un pequeño estudio reciente
con 111-In-octreotida en 16 pacientes (la mayoría con carcinoides) mostró un
beneficio clínico en el 70% de los casos, por lo menos 6 meses después de la
última aplicación; en el 30% de los pacientes, el beneficio clínico se mantuvo
durante 18 meses, sin toxicidades significativas [J Nucl Med 44:1, 2003]. Las
respuestas parciales del orden del 8 al 29% se obtienen con 90-Y-octreotida
[Eur J Nucl Med 26:1439, 1999; Ann Oncol 12:941, 2001; Eur J Nucl Med
28:426, 2001; J Nucl Med 43:610, 2002; Biopolymers 66:393, 2002; Eur J Nucl
Med Mol Imaging 30:232, 2003]. Un reciente estudio demostró que el análogo
de la somatostatina octreotato tiene una afinidad con el receptor subtipo 2 de la
somatostatina 9 veces más que la de octreotida [Eur J Nucl Med 27:273, 2000].
Al ser acoplado al 177-Lu (El lutecio emite radiación beta y gama), la captación
de la radioactividad en algunos tumores neuroendocrinos fue 3 veces mayor que
la captación dada por el 111-In-octreotida, sin exacerbación de la captación en
el bazo, el hígado o el riñón [Eur J Nucl Med 28:1319, 2001]. El grupo del
Erasmus Medical Center de Holanda recientemente actualizó su experiencia
pionera con el uso de 177-Lu-octreotato en los pacientes con tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos [J Clin Oncol 23:2754, 2005]. En los
131 pacientes tratados, el 2% tuvo una respuesta completa y el 26% una
respuesta parcial, con una duración promedio de respuesta que excede los 36
meses. Además, una respuesta menor (reducción entre el 25 y el 50%) fue
observada en más del 19% de los pacientes tratados. Los pacientes con un
mayor grado de captación por el octreoscan, un pequeño número de metástasis
hepáticas y con gastrinoma tuvieron una mejor tasa de respuesta. El tratamiento
fue bien tolerado, con una toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 en menos del
2% de las administraciones. Recomendamos, por lo tanto, esa estrategia del
tratamiento en pacientes sintomáticos y cuyos tumores fueron detectados por el
octreoscan. El MIBG es un compuesto análogo de la norepinefrina que es
detectado por las células neuroendocrinas vía transportadores de norepinefrina,
y puede ser asociado a la molécula del yodo radioactivo I-123 (imagen) o I-131
(terapéutico). Su uso terapéutico inicialmente fue definido para los

neuroblastomas y los feocromocitomas, debido a la alta captación del

radiofármaco [J Nucl Med 28:308, 1987; Int J Cancer 101:210, 2002]. Su
beneficio en el control de los síntomas relacionados a los tumores
neuroendocrinos que captan MIBG I-123 también se demostró, principalmente
en los pacientes tratados con dosis superiores a los 400 mCi [Ann Oncol
11:1437, 2000; J Clin Oncol 14:1829, 1996; Eur J Gastroenterol Hepatol
11:1157, 1999; Cancer 101:1987, 2004]. Los tumores neuroendocrinos
pancreáticos tratados con los esquemas que combinaron doxorrubicina y
estreptozotocina, con o sin 5-FU, de 4 a 6 ciclos producen tasas de respuesta
objetiva en el orden del 6 al 45% (aunque las mejores tasas de respuesta fueron
reportadas al incluir otros parámetros, como por ejemplo, bioquímicos) [N Engl
J Med 326:519, 1992; Acta Oncol 32:203, 1993; Ann Oncol 12:S111, 2001; Eur
J Cancer 40:515, 2004, J Clin Oncol 22:4762, 2004]. La dacarbacina aislada
mostró una tasa de respuesta del 33% en 42 pacientes tratados en un estudio
dirigido por el ECOG [Ann Oncol 12:1139, 2001], y del 16% en 63 pacientes
en un estudio dirigido por el Southwest Oncology Group [Cancer 73:1505,
1994]. Las combinaciones de la quimioterapia con estreptozotocina
y doxorrubicina en los tumores neuroendocrinos no pancreáticos demuestran
una tasa más baja de éxito y no son recomendadas [J Clin Oncol 2:1255, 1984;
Cancer 60:2891, 1987; Ann Oncol 12:S111, 2001]. El interferón-alfa es la
droga a ser escogida con un mayor efecto antitumoral en el carcinoide. Se
observa una disminución del tumor del 8 al 18% de los casos, una estabilización
de la enfermedad en el 68% de los casos, y las respuestas bioquímicas son del
orden del 40 al 50%, con un buen control sintomático. El tratamiento
con interferón-alfa sube a una supervivencia media > 80 meses, con
aproximadamente el 70% de la supervivencia en 5 años [Eur J Cancer
28A:1647,1992; Scand J Gastroenterol 30:789, 1995; Ann Oncol 12:S111,
2001]. Un estudio demostró que interferón-alfa puede ser combinado con los
análogos de la somatostatina para un mejor control de los síntomas, con una
tasa de inhibición del crecimiento tumoral del 67%, respuesta bioquímica del
69% y una supervivencia media de 68 meses [Am J Gastroenterol 94:1381,
1999]. Esta combinación parece retardar la progresión tumoral [Cancer Treat
Rev 29:565, 2004]. Un estudio de la fase II que evaluó la actividad de 5-FU a
dosis bajas con interferón-alfa mostró 7 respuestas objetivas en 15 pacientes
con el tumor carcinoide evaluado [J Clin Oncol 13:1486, 1995]. Unos datos
preliminares con bevacizumab son alentadores, y el anticuerpo deberá
evaluarse en combinación con otras estrategias terapéuticas, como la
quimioterapia y la quimioembolización [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):309s,
2005, abstr 4007]. Unos resultados alentadores también fueron vistos con el
inhibidor de la tirosina-quinasa SU11248 (sunitinib), que llevó a respuestas
parciales en el 13,5% y la estabilización de la enfermedad en el 77% de los 52
pacientes con tumores del islote pancreático; en los 39 pacientes con tumor
carcinoide, la tasa de respuesta parcial fue del 5,1%, pero el 92,3% de los
pacientes tuvo como mejor respuesta una enfermedad estable [J Clin Oncol 23

(Suppl 16S):310s, 2005, abstr 4008]. El SU11248, que estará disponible en

Brasil en el 2006, es usado en dosis diarias de 50 mg VO, durante 4 semanas
consecutivas cada 6. Recientemente, los resultados iniciales con la combinación
de capecitabina con temozolomida mostró 1 RC y 2 RPs en 6 pacientes
evaluables con tumores neuroendocrinos de bajo grado, se debe considerar
como una opción terapéutica debido a su excelente tolerancia [J Clin Oncol 23
(Suppl 16S):361s, 2005, abstr 4216].
Tumor o carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (células

pequeñas, células grandes o anaplásico)
Recomendación. La enfermedad localizada: una cirugía para la resección
completa seguida del tratamiento adyuvante basado en cisplatino, 25 mg/m2 IV
del D1 al D3 y etopósido, 100 mg/m2 IV del D1 al D3, repetidos cada 3
semanas, por 4 ciclos O carboplatino, AUC 6 IV en el D1, paclitaxel, 200 mg/
m2 IV en 3 horas en el D1, y etopósido, 50 mg/día alternando con 100 mg/día
VO del D1 al D10, cada 3 semanas O el cisplatino, 30 mg/m2 IV en el D1 y el
D8 e irinotecán, 60 mg/m2 IV en 90 minutos en el D1 y el D8, cada 21 días.
Considere la radioterapia adyuvante para el tratamiento local del primario en
pacientes con la enfermedad relativamente limitada, si es factible. En los
pacientes con la enfermedad metastásica, recomendamos el tratamiento
quimioterapéutico sistémico exclusivo durante 4 a 6 ciclos.
Nota. Las tasas de respuesta de los tumores neuroendocrinos indiferenciados a

la combinación de cisplatino y etopósido varían entre el 41 y el 69%, pero
generalmente ellas son de corta duración, con un promedio de supervivencia de
19 meses [Cancer 68:227, 1991; Digestion 62:73, 2000; Cancer 92:1101, 2001].
Los tumores neuroendocrinos indiferenciados con células grandes tienen un
pronóstico peor del que los de células pequeñas, por que son agresivos y
responden menos a la quimioterapia. Algunos pacientes con tumores
neuroendocrinos de células grandes en el estadio precoz aparentemente se
benefician con la quimioterapia adyuvante con cisplatino, etopósido
y ciclofosfamida, pero este beneficio no es observado en la supervivencia en
los estadios más avanzados [Cancer 92:1108, 2001]. La combinación de
paclitaxel, carboplatino y etopósido mostró un RG del 55% en 59 pacientes
evaluados, con una duración promedio de respuesta de 9 meses [J Clin Oncol 23
(Suppl 16S):322s, 2005, abstr 4058]. En un estudio piloto que contó con 14
pacientes, el régimen de irinotecán y cisplatino administrados durante 2
semanas consecutivas cada 3 semanas fue bien tolerado, con el RC del 7%, el
RP del 36% y la enfermedad estable en el 29% de los casos [Proc ASCO
22:375a, 2003, abstr 1508].

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » TRATAMIENTO » Tumores o carcinomas

neuroendocrinos bien diferenciados

Hoff

controversial.









16S):328s, 2005, abstr 4084].










(Suppl 16S):361s, 2005, abstr 4216].

Libanés.

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada
2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC)

Ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. TC de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y
FA.
Nota. Las pacientes con diez o más ganglios positivos deben ser estadificadas
con TC de tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea, pues la enfermedad
metastásica puede ser detectada por estos métodos de imágenes en
aproximadamente el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Un estudio
alemán con 1.076 pacientes, con cáncer de mama, operable y asintomático,
evaluó el papel de la radiografía de tórax, la ecografía de abdomen y la
gammagrafía ósea en la estadificación preoperatoria. Las metástasis fueron
excluidas en el 85% de los casos y, como esperado, el análisis multivariado
mostró correlación entre la presencia de metástasis a distancia, el número de
ganglios positivos (> 3, p=0,065; > 10, p=0,002) y el tamaño del tumor (> 5 cm,
p=0,08). Los autores concluyeron que la relación costo-beneficio no justifica
tales exámenes en la estadificación de pacientes con tumores < 5 cm y < tres
ganglios [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas las pacientes deben
tener la determinación de los receptores hormonales (estrógeno y progesterona)
y HER-2 por inmunohistoquímica, antes de iniciar el tratamiento. Marcadores
tumorales (p. ej., CA 15-3 y CEA) pueden ser útiles para diagnosticar la
recidiva y para monitorear la respuesta al tratamiento. El uso del marcaje con
FDG-PET en la evaluación del compromiso axilar o de los ganglios de la
cadena mamaria interna es polémico. Las series europeas muestran que la
sensibilidad del PET para detectar metástasis axilares ocultas es baja en tumores
operables (próximo del 25%, cuando se confirma histológicamente con el
ganglio centinela y disección axilar), su positividad depende mucho de la carga
tumoral axilar y de la avidez del tumor primario [Ann Surg 236:619, 2002; Nucl
Med Commun 23:613, 2002; Clin Breast Cancer 3:73, 2002]. El PET también
no parece ser fidedigno para identificar enfermedad residual en el tumor

primario y ganglios axilares en pacientes con buena respuesta clínica a

quimioterapia neoadyuvante [Eur J Cancer 38:375, 2002]. Por otro lado, dos
series norteamericanas demostraron sensibilidad, especificidad y precisión en
aproximadamente el 90%, 88% y 89%, respectivamente, para detección de
metástasis ganglionares, siendo la precisión mayor en los tumores > 2 cm [J
Natl Cancer Inst 93:630, 2001; J Clin Oncol 19:3516, 2001].
TRATAMIENTO


Proc ASCO 21:36, 2002, abstr 143].



negativos.










2093].





16):8S, 2005, abstr 517].



18:3464, 2000].
Libanés.

20. Neoplasia Trofoblástica Gestacional
20. Neoplasia Trofoblástica Gestacional

Fernando C. Maluf, Antonio C. Buzaid y Ingrid A. Mayer
DESCRIPCIÓN
Las neoplasias trofoblásticas gestacionales (NTG) son raras, pero altamente
curables, inclusive si son metastásicas. Los factores pronósticos más
importantes son: el tipo histológico (mola hidatiforme, mola invasora,
coriocarcinoma y NTG placentaria), la extensión de la enfermedad, el nivel de
la fraccion beta-HCG, la duración de la enfermedad desde el embarazo hasta el
inicio del tratamiento, los lugares de metástasis (pulmón = 80%, vagina = 30%,
pelvis = 20%, cerebro = 10%, hígado = 10%, bazo, riñón y tracto
gastrointestinal = raro), el tipo de embarazo y el tipo de terapia anterior.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Después de la extirpación de una mola hidatiforme, el beta-
HCG debe ser repetido semanalmente, hasta que tres valores consecutivos sean
negativos. Se debe sospechar de coriocarcinoma cuando hay aumento de la
fraccion beta-HCG, plateau o meseta de la fraccion beta-HCG, durante más de
3 semanas o persistencia de la fraccion beta-HCG elevado durante más de 16
semanas. Los exámenes de laboratorio, además de la fraccion beta-HCG deben
incluir hemograma completo y pruebas de función hepática con fosfatasa
alcalina. Los exámenes radiológicos deben incluir ecografía uterina y
tomografía computarizada de cerebro, tórax, abdomen y pelvis.
Nota. La tomografía computarizada de tórax demuestra presencia de metástasis

pulmonares en el 43% de los pacientes con radiografía de tórax normal,
representando, por lo tanto, un método de imagen superior y necesario en la
estadificación [J Reprod Med 49:411, 2004]. La mola invasora muy raramente
presenta metástasis, este es un proceso localmente invasivo.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN NIH (NATIONAL

INSTITUTE OF HEALTH)
No metastásica. Enfermedad confinada al útero, ausencia de metástasis.
Metastásica. Basada en grupos pronósticos, como se indica a continuación:

Bajo riesgo: último embarazo < 4 meses y < 40.000 m de la fraccion beta-HCG
U/ml y sin metástasis hepática o cerebral, sin quimioterapia previa y sin
postembarazo a término.
Alto riesgo: último embarazo > 4 meses, fraccion beta-HCG > 40.000 mU/
ml, metástasis cerebral o hepática, quimioterapia previa o postembarazo a
término.
TRATAMIENTO INICIAL
Mola hidatiforme
Recomendación. Dilatación y curetaje (extirpación). Si la paciente no desea
tener más hijos, puede realizarse histerectomía.
Nota. Estas pacientes deben ser manejadas por ginecólogos con experiencia en
esta enfermedad [Obstet Gynecol 103:1365, 2004].
Mola invasora
Recomendación. Extirpación para pacientes que desean tener más hijos, e
histerectomía, si la paciente no desea tener más hijos.
Nota. La mola invasora muy raramente tiene metástasis, este es un proceso

localmente invasivo.
NTG placentaria
Recomendación. Histerectomía si la enfermedad está localizada. Si no existe
metástasis, no está indicada quimioterapia adyuvante. Si existe enfermedad
metastásica, utilizar EMA-EP - etopósido , 100 mg/m2 IV en el D1,
metotrexato, 100 mg/m2 IV bolus en el D1, seguido de 200 mg/m2 IV en 12 h
y actinomicina-D, 0,5 mg (no por m2) IV en el D1; ácido folínico, 15 mg IM o
IV o VO, cada 12 h por 4 dosis, comenzando 24 h después del inicio de la
administración de metotrexato, etopósido, 100 mg/m2 IV en el D2,
actinomicina-D, 0,5 mg (no por m2) IV en el D2; etopósido , 150 mg/m2 IV
en el D8, cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D8, cada 2 semanas.
Nota. Tumor raro, que acostumbra presentar invasión vascular y linfática, pero
con metástasis poco frecuentes. No está indicado el uso de quimioterapia
adyuvante para NTG placentaria no metastásica. En los casos de falla
terapéutica con la cirugía, el pronóstico de estas pacientes es malo, pues es un
tumor relativamente quimiorresistente [Clin Cancer Res 2:897, 1996]. Un
estudio utilizó altas dosis de carboplatino y etopósido, seguidas de transplante
autólogo de células-tronco periféricas, como rescate, sin suceso [Gynecol
Obstet Invest 47:214, 1999]. Otro estudio reciente, sin embargo, utilizó la
combinación quimioterápica EMA-EP para pacientes con NTG placentaria
metastásica (n=8), con el 50% de remisión y supervivencia a 12,5 años [J Clin

Oncol 18:854, 2000]. Resultados semejantes fueron observados por otros

grupos [J Reprod Med 49:443, 2004].
Coriocarcinoma no metastásico
Recomendación. Metotrexato, 1 mg/kg IM en los D1, D3, D5 y D7, ácido
folínico, 0,1 mg/kg IM en los D2, D4, D6 y D8, cada 2 semanas. Continuar por
2 ciclos después de la normalización de la fraccion beta-HCG. Realizar
histerectomía sino se desea tener más hijos o si existe enfermedad residual.
Nota. La quimioterapia administrada antes de la histerectomía reduce la

posibilidad de metástasis ocultas y evita la diseminación intraoperatoria. El
metotrexato es la droga de elección para los coriocarcinomas no metastásicos y
de bajo riesgo, ya que las respuestas son altas (~90%) y duraderas [Gynecol
Oncol 23:111, 1986].
Consejo. El metotrexato está contraindicado en la vigencia de disfunción

hepática o renal grave y de derrame pleural o ascítico importante. En la vigencia
de disfunción renal leve, los niveles séricos de metotrexato deben ser seguidos
y debe continuarse la administración de ácido folínico hasta la normalización
de los niveles. En los casos en que el metotrexato no pueda ser utilizado como
primera línea, usar actinomicina-D, 1,25 mg/m2 IV en el D1, cada 2 semanas,
pues presenta eficacia similar, sin embargo, es más tóxica que el metotrexato
Coriocarcinoma metastásico de bajo riesgo

Recomendación. Metotrexato y ácido folínico, como fue descrito
anteriormente. Actinomicina-D, 1,25 mg/m2 IV en el D1, cada 2 semanas (más
tóxico) puede ser usada como primera línea en casos de contraindicación al
metotrexato. En casos de falla de metotrexato con nivel de la fraccion beta-
HCG < 100 UI/L, recomendamos actinomicina-D, 10 mcg/kg/día (máx. 0,5 mg/
día ) IV por 5 días, cada 2 semanas (esquema más tóxico).
Nota. La respuesta al metotrexato y a la actinomicina-D es próxima del 85 al

90% [J Reprod Med 43:60, 1998; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. En pacientes
resistentes al metotrexate y con enfermedad de bajo riesgo que persiste
(fraccion beta-HCG < 100 UI/L), la tasa de rescate con actinomicina-D gira en
torno del 95% [J Clin Oncol 20:1838, 2002]. En una serie reciente, el esquema
de actinomicina-D, 1,25 mg/m2 IV en el D1, cada 2 semanas, después el uso
de metotrexato, propició la remisión completa en 6 de 10 pacientes con
enfermedad progresiva [Gynecol Oncol 94:204, 2004].
Coriocarcinoma de alto riesgo

Recomendación. EMA-CO - etopósido , 100 mg/m2 IV en el D1,
metotrexato, 100 mg/m2 IV bolus, seguido de 200 mg/m2 IV en 12 h en el D1,
actinomicina-D, 0,5 mg (no por m2) IV en el D1; etopósido , 100 mg/m2 IV

en el D2, actinomicina-D, 0,5 mg (no por m2) IV en el D2, ácido folínico, 15

mg IV o VO en el D2, cada12 h por 4 dosis , comenzando 24 h después a la
administración de metotrexato; vincristina, 1 mg/m2 (máximo de 2 mg) IV en
el D8 y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV en el D8, cada 2 semanas. Continuar la
terapia por 2 a 3 ciclos después de la normalización de la fraccion beta-HCG.
En pacientes con metástasis cerebrales con riesgo de sangrado, respuesta
radiológica incompleta a la quimioterapia o recidiva en el sistema nervioso
central, sugerimos radioterapia cerebral con por lo menos 22 Gy.
Nota. EMA-CO es el tratamiento de elección para los coriocarcinomas

metastásicos de alto riesgo, con supervivencia en 5 años del 86% [J Clin Oncol
15:2636, 1997]. La radioterapia en pacientes con metástasis cerebral(es), con
por lo menos 22 Gy en todo el cerebro (en el caso de existir enfermedad
extracraneana bien controlada), alcanza respuestas y control local excelente
(91%) y duradero (5 años) [Gynecol Oncol 72:265, 1999; Obstet Gynecol
69:627, 1987].
Consejo. Monitorear la presión arterial en la primera hora de tratamiento y usar

antieméticos debido a la actinomicina-D. En pacientes con metástasis cerebral
o enfermedad de alto riesgo, aumentar la dosis de metotrexato para 1 g/m2 IV
en 24 h y aumentar ácido folínico para 15 mg IV o VO cada 8 h por 9 dosis ,
comenzando 32 h después del inicio del metotrexato [J Clin Oncol 7:900,
1989]. La resección quirúrgica también puede ser utilizada para metástasis
cerebrales y/o pulmonares en casos seleccionados que sean refractarios a la
quimioterapia [Obstet Gynecol 69:627, 1987; Int J Gynecol Cancer 10:165,
2000]. La radioterapia se indica en presencia de metástasis cerebrales no
resecables y /o postcirugía de las lesiones resecadas.En pacientes con nivel de la
fraccion beta-HCG discretamente por encima del límite superior de la
normalidad después del tratamiento, sin embargo sin elevación del mismo o
presencia de enfermedad clínica, se sugiere solamente observación. En estos
casos, la causa principal de la discreta elevación de la fraccion beta-HCG es su
producción por las células trofoblásticas normales y bien diferenciadas no
invasoras [J Reprod Med 49:559, 2004].
TERAPIAS DE RESCATE
Pacientes resistentes al metotrexate o a la actinomicina-D
Recomendación. EMA-CO (ver Coriocarcinoma de alto riesgo).
Nota. A pesar que la tasa de resistencia al metotrexato sea baja (~2%) en casos
de coriocarcinoma no metastásico y metastásico de bajo riesgo [Am J Obstet
Gynecol 174:1917, 1996], el 20% de los pacientes con coriocarcinoma de alto
riesgo son resistentes al metotrexato [Gynecol Oncol 71:247, 1998]. En casos
de resistencia al metotrexato, la tasa de respuesta a EMA-CO en tumores no
metastásicos o de bajo riesgo es ~100%, con sobrevida ~90% en 15 años [J Clin
Oncol 15:2636, 1997; Tumori 73:309, 1987; Gynecol Oncol 23:111, 1986].

Pacientes resistentes a EMA-CO

Recomendación. EMA-EP, como fue descrito anteriormente (ver ítem NTG
placentaria), continuar por 2 a 3 ciclos después de la normalización de la
fraccion beta-HCG. Considerar FA (5-FU, 1.500 mg IV en 8 horas en los D1-5
y actinomicina-D, 0,5 mg IV en los D1-5, cada 2 o 3 semanas, en pacientes
resistentes al etopósido.
Nota. Aproximadamente el 25% de las pacientes de alto riesgo se tornan

refractarias a EMA-CO, necesitando de terapia de rescate. Un estudio reciente
mostró que el régimen EMA-EP administrado a 34 pacientes refractarias a
EMA-CO obtuvo supervivencia ~88% en 15 años [J Clin Oncol 18:854, 2000].
En algunas situaciones, como en enfermedad residual pequeña o en casos
refractarios a la quimioterápia completa, se puede considerar cirugía [Int J
Gynaecol Cancer 6:261, 1996]. Un pequeño estudio chino, con 10 pacientes con
NTG de alto riesgo refractarias a esquemas clásicos (MEA o EMA-CO),
mostró una supervivencia del 80%, en 10 años, después del rescate con FA
[Cancer 95:1051, 2002].
SEGUIMENTO
En pacientes con el diagnóstico de mola hidatiforme, se debe evaluar
mensualmente los niveles de la fraccion beta-HCG, por un periodo de 6 meses,
y realizar radiografía de tórax, cada 4 ó 6 semanas, hasta que de la fraccion beta-
HCG sea normalizada. En casos de coriocarcinoma, una vez iniciado el
tratamiento, de la fraccion beta-HCG debe ser realizada semanalmente, y sus
niveles deben disminuir 1 log o más en 18 días. Una vez alcanzados valores
negativos en tres muestras consecutivas, el seguimiento de la fraccion beta-
HCG debe ser mensual en el primer año. Las recidivas después de 6 meses no
son frecuentes. Recomendamos el uso de anticonceptivos orales, para las
pacientes que estás recibiendo quimioterapia durante por lo menos 1 año.
Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas » TRATAMIENTO DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA

Recomendación. Pemetrexed, 500 mg/m2 IV en 10 minutos, cada 3 semanas.
Se debe iniciar ácido fólico, 1 mg VO/d y vitamina B12, 1000 ug IM cada 9
semanas, por lo menos 7 días antes de iniciar la quimioterapia. Para prevenir el
rash cutáneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, un día antes, en el día de
la administración de pemetrexed y un día después. Si el pemetrexed no está
disponible, recomendamos docetaxel, 75 mg/m2 IV cada 3 semanas o 30 a 35
mg/m2 IV por 6 semanas consecutivas cada 8 semanas (segunda opción). Para
los pacientes que recibieron docetaxel como primera línea, una opción, además
del pemetrexed, sería el uso de gemcitabina y/o vinorelbina (ver esquema
anterior). Para pacientes que nunca fumaron u orientales, considerar
fuertemente el uso de erlotinib, 150 mg VO/día, antes de usar quimioterapia en
la segunda línea.
Nota.. Dos estudios aleatorizados demostraron que el uso de docetaxel, como

segunda línea de quimioterapia, para los pacientes con índice de desempeño
adecuado, puede tener mejor efecto paliativo de los síntomas, produciendo un
pequeño aumento en la supervivencia, si es comparado solamente con los
cuidados clínicos optimizados o al régimen de ifosfamida con vinorelbina [J
Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. A pesar que la tasa de
respuesta objetiva en esos estudios haya sido baja (alrededor de 10%), hubo
beneficio clínico traducido por el aumento de la supervivencia y mejoría de la
calidad de vida en un estudio [J Clin Oncol 18:2095, 2000], y aumento del
periodo libre de progresión y de la supervivencia, en un año, en el otro [J Clin
Oncol 18:2354, 2000]. Dos estudios de fase III, que compararon docetaxel cada
3 semanas versus semanalmente, mostraron eficacia semejante, pero con menor
toxicidad con el esquema semanal [Proc ASCO 22:625, 2003, abstr 2514; Proc
ASCO 23:622, 2004, abstr 7036]. Recientemente, un importante estudio
aleatorizado de fase III comparó docetaxel con pemetrexed como segunda
línea de tratamiento. La tasa de respuesta (8,8 versus 9,1%), el tiempo libre de
progresión (2,9 versus 2,9 meses) y la supervivencia global (7,9 versus 8,3
meses) fueron semejantes en los dos brazos, respectivamente [J Clin Oncol
22:1589, 2004]. El perfil de toxicidad del pemetrexed, entre tanto, fue
significativamente mejor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001),
neuropatía grado > 2 (3 versus 8%, p=0,014) y menor tasa de hospitalización
por neutropenia febril (2 versus 16%, p<0,0001). Además, pemetrexed no

produce alopecia. La combinación de vinorelbina, 25 mg/m2, seguida de

gemcitabina, 900 mg/m2 IVen 90 minutos, D1, D8 y D15 cada 4 semanas (la
secuencia de las drogas parece importante) mostró una RG de 17% en 36
pacientes de los cuales 20 fueron previamente tratados con taxanos, y todos
habían progresado durante el uso de cisplatino o carboplatino [Cancer 95:340,
2002]. El gefitinib fue aprobado como tratamiento de segunda o tercera línea en
pacientes refractarios a la quimioterapia, basado en estudios grandes de fase II
(IDEAL-1 y el IDEAL-2) que mostraron respuesta global de 11,8 a 18,4%
[JAMA 290:2149, 2003; J Clin Oncol 21:2237, 2003]. Entre tanto, un estudio
aleatorizado de fase III (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer - ISEL) que
comparó gefitinib versus placebo, en pacientes refractarios a la quimioterapia,
no mostró aumento de la supervivencia [Proc Am Assoc Cancer Res Late
Breaking Session, 2005, LB-6]. Esto llevó a la retirada de gefitinib del mercado
europeo (European Medicines Agency - EMEA). Sin embargo, gefitinib mostró
aumento de la supervivencia en dos subgrupos de pacientes: orientales (9,5
versus 5,5 meses, reducción de riesgo de 34%, p=0,01) y los que nunca fumaron
(8,9 versus 6,1 meses, reducción de riesgo de 33%, p=0,012). En contraposición
a los datos de fase III con gefitinib, en un estudio multicéntrico aleatorizado
conducido por el NCI de Canadá en 731 pacientes, previamente tratados con
uno o dos esquemas de quimioterapia, el erlotinib fue comparado al placebo,
mostrando una mejoría en la calidad de vida y un aumento significativo de la
supervivencia global de estos pacientes (6,7 meses para erlotinib versus 4,7
meses para el placebo; una supervivencia global en 1 año de 31 versus 22%,
respectivamente) [N Engl J Med 353:200, 2005]. A semejanza del estudio del
gefitinib, hubo un gran beneficio en los orientales (reducción del riesgo de
39%) y en los que nunca fumaron (reducción del riesgo de 58%). Este contraste
de los resultados de los estudios de fase III de gefitinib y erlotinib tal vez se
deba a las dosis usadas. La mutación de EGFR y/o la amplificación con el FISH
de EGFR han sido relacionadas al aumento de la respuesta del erlotinib y
gefitinib, sin constituir, hasta el momento, indicativos de beneficio en la
supervivencia [N Engl J Med 353: 200, 2005]. Estudios del NCI-C muestran
que, en relación a la respuesta con erlotinib, la amplificación del EGFR parece
ser un mejor predictor que la mutación [N Engl J Med 353:133, 2005]. La
combinación de quimioterapia con inhibidores EGFR (gefitinib y erlotinib) fue
evaluada en cuatro estudios aleatorizados, presentando resultados negativos [J
Clin Oncol 22:777, 2004; J Clin Oncol 22:785, 2004; Proc ASCO 23:617, 2004,
abstr 7010; J Clin Oncol 23:5892, 2005].
Consejo. La adición del ácido fólico y de la vitamina B12 al pemetrexed

confiere reducción de la toxicidad gastrointestinal y de la neutropenia.
Recomendamos la suspensión del uso de los antiinflamatorios no hormonales
por lo menos 5 días antes y hasta 2 días después del uso de pemetrexed, pues
estas medicaciones reducen su depuración y aumentan la toxicidad.

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos » TRATAMIENTO » Tumor o carcinoma

neuroendocrino poco diferenciado (células pequeñas, células grandes o anaplásico)

Hoff

22:375a, 2003, abstr 1508].

Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » ETIOLOGIA DEL DOLOR
ONCOLÓGICO
ETIOLOGIA DEL DOLOR ONCOLÓGICO

Carlos E. Altieri, João Valverde Filho, Manuel Jacobsen Teixeira,
Erich T. Fonoff y Rogério Tuma
Descripción. Dolor de tipo inflamatorio debido a la infiltración tumoral en
tejidos blandos; infiltración y/o compresión de estructuras nerviosas vinculadas
a la transmisión de impulsos sensitivos; síndromes dolorosos para-neoplásicos;
dolor yatrogénico asociado a la radioterapia, a la quimioterapia y a los
procedimientos quirúrgicos; dolor asociado a factores no relacionados
directamente a la enfermedad oncológica (p.ej., síndrome doloroso miofacial).
Nota. En el paciente con cáncer, el dolor es frecuentemente multifactorial; por

ejemplo, en tumores que infiltran a las articulaciones, existe dolor por afección
de las estructuras nerviosas que generan dolor, por inflamación de los tejidos,
por destrucción ósea y/o por compresión de los vasos sanguíneos ocasionando,
isquemia; en cada caso, se debe identificar y cuantificar cada componente del
dolor presentado, programando la mejor estrategia terapéutica [Neurol Clin
North Am 7:333,1989].
Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » DOLOR ÓSEO
DOLOR ÓSEO
Descripción. Presenta etiología relacionada al proceso inflamatorio óseo, a la
remodelación/destrucción del tejido por acción de los osteoclastos, a la
compresión y sufrimiento de las estructuras neuronales y vasculares del
periostio.
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor óseo se realiza

mediante la asociación de antiinflamatorios esteroides (AINES), dosis bajas de
esteroides [Cancer Treat Rep 69:751, 1985], opioides leves e inhibidores de la
reabsorción ósea (bisfosfonatos).
Nota. El AINES que preconizamos es la indometacina, 25 a 75 mg VO por

día, divididos en 2 dosis; la presentación para uso rectal posibilita una acción
más rápida. El naproxeno, 500 mg VO 3x/día, es una buena alternativa para
pacientes con intolerancia gástrica a otros AINES. Los inhibidores de la COX-
2, cuando son utilizados por largos periodos, pueden relacionarse con
fenómenos trombóticos; se debe recordar que la incidencia de estos fenómenos
en pacientes con cáncer está aumentada y, por lo tanto, el uso de los inhibidores
de COX-2 debe ser cuidadosa y por periodos cortos. El tramadol, 50 mg a 200
mg VO divididos en hasta 4x/día, es el más recomendado entre los opioides
leves [N Engl J Med 313:84, 1985]. Entre los bisfosfonatos, el zoledronato es
el más recomendado [Am J Clin Oncol 25: S10, 2002], debido a su práctica
forma de aplicación y mayor eficacia (4 mg IV, 1x cada 4 semanas). Los casos
de dolor óseo localizado pueden ser tratados también con radioterapia
convencional analgésica. Los pacientes con dolor óseo intratable tienen
indicación para recibir radioisótopos como terapia sistémica [J Nucl Med
Technol 21:3, 1993]. Se recomienda el uso de Estroncio-89 o Samario-153, este
último comercializado en el Brasil desde 1995. El uso de esteroides a dosis
bajas como adyuvantes se justifica por la existencia de actividad inflamatoria
sensible en los casos de metástasis óseas; con la inhibición y reversión de ésta,
se observa una mejoría sintomática importante, principalmente en los casos de
cáncer de próstata [J Clin Oncol.17:1654, 1999].

Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » DOLOR NEUROPÁTICO
DOLOR NEUROPÁTICO
Descripción. Las anomalías que afectan a las estructuras del sistema nervioso,
responsables de conducir la sensibilidad al dolor, pueden ocasionar dolor
neuropático. Su presencia está relacionada al desequilibrio entre el sistema
supresor endógeno del dolor y la estimulación de las estructuras generadoras de
dolor del sistema nervioso central y periférico. El dolor neuropático se genera
por la poca actividad/inhibición del primero o por la estimulación del segundo
[Neurology 34:1587, 1984]. El paciente con cáncer puede tener dolor
neuropático cuando, por ejemplo, existen estímulos de origen inflamatorio o
compresión debidos a infiltración tumoral sobre los receptores del dolor y vías
neuronales sensoriales, o por la destrucción de las estructuras del sistema
supresor del dolor por infiltración neoplásica, o por inhibición de éstas por
sustancias químicas producidas por el tumor. El paciente con dolor neuropático
se queja de dolor de tipo "quemazón", continuo y mal delimitado en un
determinado segmento del cuerpo, así como paroxismos de dolor intenso en
choque. La calificación del dolor neuropático es fundamental en la elección de
los medicamentos que serán utilizados para su control; por ejemplo, pacientes
con gran número de paroxismos de choque se benefician con altas dosis de
anticonvulsivantes, mientras que aquellos con predominio de dolor continúo en
"quemazón", responden mejor a antidepresivos tricíclicos.
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor neuropático en el

cáncer está basado en la asociación de antidepresivos tricíclicos,
anticonvulsivantes, neurolépticos y bajas dosis de esteroides. Los antidepresivos
tricíclicos son estimuladores del sistema supresor del dolor a través de su acción
serotoninérgica; recomendamos el uso de amitriptilina (25 a 75 mg VO/día en
dosis única), pudiendo tambien utilizarse imipramina, nortriptilina y
maprotilina, en las mismas dosis que amitriptilina. Los antiepilépticos son
útiles en el control del dolor neuropático paroxístico en choque, del tipo
neurálgico; son recomendados carbamazepina (dosis de 300 a 1.200 mg VO/
día), fenitoína (dosis de 150 a 300 mg VO/día), gabapentina (dosis de 300 mg
VO/día aumentando para 1.800 mg VO/día) y topiramato (dosis de 25 mg VO/
día aumentando hasta 150 mg VO/día), todos divididos en 3 dosis. La
clorpromazina, cuya presentación en gotas orales permite pequeños ajustes de
dosis, es el neuroléptico más usado como adyuvante en el tratamiento del dolor

neuropático; su efecto colateral más común es la somnolencia. La dosis

recomendada son de 3 gotas VO 4x/día, aumentándose, según la tolerancia del
paciente, hasta 15 gotas 4x/día. Dosis pequeñas de prednisona (20 a 60 mg VO
en dosis únicas diarias), especialmente en los casos de dolor neuropático con
componente inflamatorio importante, pueden ser útiles como adyuvantes en el
control de los casos de dolor oncológico refractario.
Nota. Los antidepresivos tricíclicos generan estreñimiento intestinal y retención

urinaria, inclusive en dosis bajas, y deben, por lo tanto, ser usados con cuidado
en pacientes mayores (ancianos). El efecto terapéutico ocurre después de 7 a 15
días del inicio del tratamiento, mientras que los efectos colaterales son más
precoces; por lo tanto, el paciente debe ser informado sobre estos efectos
colaterales para evitar la falta de adhesión al tratamiento. En pacientes
intolerantes a amitriptilina, recomendamos maprotilina, cuya acción y efectos
colaterales son más leves. Entre los antidepresivos no tricíclicos,
apenas paroxetina y venlafaxina tienen efecto analgésico sobre el dolor
neuropático [Neurology 60:1284, 2003]. La dosis recomendada de paroxetina
es de 20 a 40 mg VO en dosis única diaria; la venlafaxina se debe administrar
de 37,5 a 75 mg VO en dosis única diaria. Sugerimos que el uso de paroxetina
y venlafaxina se realice en pacientes con mala tolerancia o con
contraindicación importante a los antidepresivos tricíclicos, que son
considerados inclusive como primera elección en el tratamiento del dolor
neuropático. Al contrario de los antidepresivos, los anticonvulsivantes tienen
efecto terapéutico inmediatamente después del inicio del tratamiento, y su uso
viene creciendo en los últimos años, debido a un mejor conocimiento del
mecanismo de acción de estas drogas y en la fisiopatología del dolor, así como
por la reducción en el costo del tratamiento. Destacamos tres
medicamentos: gabapentina, lamotrigina y topiramato. La gabapentina es la
droga más usada, y tiene su indicación en el control del dolor neuropático en
"quemazón". Se debe iniciar en dosis bajas, de 300 mg/día, aumentándose
progresivamente hasta 1.800 mg/día, divididos en 3 tomas por dia. Los efectos
colaterales más comunes son la somnolencia, el vértigo y la dificultad de
concentración, especialmente con el uso de dosis altas [Rev Med Brux 25:429,
2004]. El topiramato puede ser usado como coadyuvante en el control del
dolor neuropático, tanto en los casos de dolor en "quemazón", así como en los
dolores paroxísticos en choque. La dosis inicial es de 25 mg/día y puede ser
aumentada hasta 150 mg/día, dividido en 3 tomas por dia. El efecto colateral
más común es la inapetencia; algunos pacientes presentan depresión moderada
durante el tratamiento con topiramato y, en raros casos, hay necesidad de
suspender la droga [Neurology 64 (Suppl 3):21, 2005). La lamotrigina puede
ser empleada como adyuvante en el tratamiento del dolor neuropático y, a pesar
de su buena tolerancia, su eficacia sobre el control del dolor es inferior a la
observada otros antiepilépticos [Neurology 59 (Suppl 2):14, 2002]. Estas drogas
deben ser utilizados con cautela en pacientes leucopénicos y/o con hepatópatas.

En los casos de intolerancia, como alternativa a los anticonvulsivantes citados,

puede ser usado clonazepan, 0,5 a 6 mg VO divididos en 3 dosis diarias. Los
esteroides actúan sobre el dolor neuropático a través de su acción
antiinflamatoria estabilizando la membrana de las neuronas hiperexcitadas de
las vías neuronales infiltradas por el tumor [Am J Hosp Palliat Care 18:343,
2001]. La combinación de morfina con gabapentina es superior al uso de cada
droga aislada en el manejo del dolor neuropático [N Engl J Med 352:1324,
2005].
Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » DOLOR VISCERAL
DOLOR VISCERAL
Descripción. Resulta de la activación de los nociceptores por la infiltración,
compresión o distensión de las víceras pélvicas torácicas o abdominales. El
dolor es mal localizado, y se le describe como profundo y opresivo; cuando es
agudo, frecuentemente está asociado a disfunción autonómica, como náuseas y
vómitos. El dolor viceral generalmente es referido en un territorio cutáneo que
puede encontrarse distante del lugar de la lesión, (el llamado dolor referido).
Recomendación. El tratamiento medicamentoso del dolor viceral es realizado

asociándo AINES y opioides. Estos pueden asociarse a adyuvantes como
antidepresivos y neurolépticos en los casos de neuropatía asociada [Crit Care
Clin 6:393, 1990]. Recomendamos el uso de indometacina, 25 a 100 mg VO o
VR en 2 dosis diarias, asociada a un medicamento opioide a escoger, según la
intensidad de los síntomas. La elección del opioide debe ser realizada evaluándo
la intensidad del dolor, la tolerancia y la vulnerabilidad del paciente a sus
efectos colaterales más comunes (somnolencia, estreñimiento intestinal, náuseas
y vómitos). Entre los opioides leves, recomendamos el tramadol, 50 a 200 mg
VO dividido en 1 a 4x/día [Anaest Intensive Care 28:363, 2000]; su buena
tolerancia gastrointestinal es útil, en especial, en pacientes con hepatopatía.. La
equivalencia de la presentación oral, en relación a la parenteral (IM e IV), es de
2:1. Entre los opioides leves, el uso de la combinación de codeína y
paracetamol/acetaminofeno en el paciente con cáncer es común en la práctica
médica; recordamos la necesidad de limitar la dosis diaria de estos
medicamentos, debido a la acción tóxica acumulativa que el acetaminofeno
puede ejercer cuando es utilizado en gran cantidad (10 a 12 gr/día o más). En
pacientes con dolor viceral intenso, están recomendados los opioides mas
potentes entre los que destacan; la morfina y el fentanil. La morfina en su
presentación oral puede ser usada en dosis de 10, 30, 60 ó 100 mg, según la
necesidad y tolerancia del paciente; en casos de dolor intenso, se recomienda la
presentación inyectable SC en dosis de 5 a 10 mg por aplicación. El fentanil en
su presentación transdérmica esta recomendada en aquellos pacientes con dolor
intenso e intolerancia a otros opioides potentes, ya sea por somnolencia
excesiva, intolerancia gástrica, estreñimiento o alergia. Las dosis disponibles de
fentanil transdérmico son de 25, 50, 75 y 100 mcg/hora, en forma de parches
adhesivos, con recambios útiles cada 48 a 72 horas.

Nota. Debido a su practicidad, la oxicodona de liberación lenta está siendo

cada vez más utilizada en el control del dolor oncológico en nuestro medio; es
más potente que el tramadol y mucho mejor tolerada que la morfina, tiene
presentación para uso oral. Recomendamos su uso para el control del dolor
moderado, especialmente en aquellos pacientes que no toleran los opioides más
potentes. La dosis inicial es de 10 mg VO 12/12 h. Su empleo en nefrópatas
debe ser cuidadoso. La metadona, también disponible en presentación oral,
puede ser una alternativa al uso de la oxicodona, causando, entre tanto, más
somnolencia que la primera. El fentanil transdérmico debe ser usado con
cuidado en pacientes con fiebre, debido al potencial aumento de su absorción en
ésta condición. La intolerancia al fentanil puede generar vómitos por períodos
prolongados.
Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » PROCEDIMIENTOS

INVASIVOS
PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
En pacientes que no se benefician con las medidas clínicas o, que no toleran las
medicaciones analgésicas, sobre todo los opioides, están indicados los
procedimentos quirúrgicos [Mayo Clin Proc 69:473, 1994; Anesth Analg
80:290, 1995]. El examen neurológico detallado para definir la correcta
topografía del dolor y el posible compromiso del sistema nervioso central o
periférico, es fundamental para escoger adecuadamente el procedimiento
neuroquirúrgico funcional para el control del dolor. Los pacientes oncológicos,
principalmente los de supervivencia limitada, pueden obtener un beneficio
importante con procedimientos ablativos. El tratamiento del dolor de origen
neuropático puede realizarse por métodos neuroquirúrgicos, dependiendo de la
complejidad y de la etiología del dolor. En el paciente con cáncer, la indicación
para la realización de procedimientos invasivos, destinados al control adecuado
del dolor, no deben ser postergados, una vez que la obtención del control
adecuado de los dolores complejos presentes causan una significativa mejoría
en la calidad de vida y supervivencia, especialmente en aquellos con
enfermedad avanzada y pronóstico oncológico reservado. La elección de la
técnica neuroquirúrgica debe realizarse a partir del conocimiento de la
fisiopatología del dolor de cada caso; por ejemplo, los casos de dolor viceral por
infiltración neoplásica del plexo celíaco tiene abordaje diferente de aquellos en
los cuales el dolor tiene causa predominantemente ósea o está relacionado a la
afección de los nervios periféricos.
Cordotomía anterolateral
Los pacientes que presenta dolor en el cuadrante inferolateral del cuerpo, como
el tórax, la pared abdominal del flanco, la región lumbar y miembro inferior
unilateral, en general responden bien a la cordotomía cervical percutánea por
radiofrecuencia. Cuando el miembro superior está involucrado en el síndrome
doloroso, del tórax, también puede ser utilizada la cordotomia cervical. Este
procedimiento es realizado con anestesia local, pues es necesaria la
colaboración del paciente. De éste modo se realiza el mapeamiento fisiológico
intraoperatorio, lo que torna este método más selectivo y seguro. La analgesia

proporcionada por la cordotomia es completa, pues el paciente no siente más

dolor en aquella región, o sea, en el hemicuerpo contralateral a la lesión y abajo
del nivel establecido como objetivo del procedimiento. Después de una
cordotomia percutánea, el paciente siempre presenta hipoestesia térmica y
dolorosa contralateral a la lesión, síndrome de Horner e incoordinación
ipsolateral al deambular en los primeros días. Algunas complicaciones
indeseables, como son las alteraciones esfinterianas, la paresia temporal del
miembro pelvico o, las alteraciones respiratorias, pueden observarse en 1 a 3%
de los pacientes, sobretodo cuando son necesarios procedimientos bilaterales [J
Clin Oncol 13:1509, 1995].
Neurólisis celíaca
El compromiso de las víceras abdominales y retroperitoneales, sin inclusión de
territorios somáticos, son indicación para el uso de procedimentos neurolíticos
de los plexos simpáticos. El procedimiento es rápido y realizado bajo anestesia
general. El alivio del dolor generalmente es referido inmediatamente después
del procedimiento. La hipotensión y la aceleración del ritmo intestinal son
comunes, el derrame pleural asintomático también puede ocurrir. En los casos
en que hay concomitancia del dolor en dos territorios (visceral y somático)
pueden ser necesarias la cordotomía y la lisis del plexo simpático [JAMA
291:1092, 2004]. En estos casos, una opción es el implante de sistemas de
infusión de fármacos. Los pacientes con intolerancia a opiodes continúan siendo
candidatos al uso de implantes, pues las dosis utilizadas son menores, pudiendo
estar asociado a otras drogas en la misma solución, como anestésicos locales y
baclofeno [Acta Neurochir Suppl 87:37, 2003].
Procedimientos encefálicos
Cuando el dolor está limitado al miembro superior, cuello y rostro, los
procedimientos encefálicos son los más indicados. La talamomesencefalotomía
proporciona control del dolor en segmentos amplios del cuerpo y puede ser
utilizada en dolores predominantemente unilaterales. Puede utilizarse el método
estereotáxico, por radiofrecuencia en áreas limitadas del tálamo y del
mesencéfalo. Además de la analgesia potente, este procedimiento no causa
hipoestesia de ninguna modalidad. La dimensión emocional patológica del
dolor también es abordada en este procedimiento, trayendo confort al paciente.
La cingulotomía también puede ser empleada en el tratamiento del dolor
oncológico, siendo generalmente realizada de forma bilateral. Este
procedimiento proporciona control de los dolores generalizados de difícil
manejo clínico [J Neurosurg 75:5, 1991; Neurosurgery 46:6, 2000].
Mielotomía extraleminiscal
Los dolores pélvicos y viscerales tienen una buena respuesta a la mielotomía
extraleminiscal, pues las fibras de la sensibilidad visceral son neutralizadas,
impidiendo que el dolor, tanto neuropático como nociceptivo, se perciban sin

que hayan otras alteraciones sensitivas [Neurosurg Focus 15:2, 1997].
Adenólisis de la hipófisis
Este procedimiento es utilizado en el tratamiento del dolor por metástasis óseas
generalizadas, en general y más frecuentemente por cáncer de mama o de
próstata. El paciente deja el quirófano sin dolor, y la duración es prolongada
[Anesth Analg 56:6, 1977].
Infusión de fármacos en el espacio cerebroespinal

El implante de sistemas de infusión de drogas en el espacio cerebroespinal es
una alternativa cuando no hay posibilidad de realizar un procedimiento ablativo.
Actualmente los sistemas disponibles proporcionan una autonomía de hasta 30 a
180 días, y el paciente no tiene restricciones por el implante. La dosis es
controlada por el volumen y concentración del medicamento. Pueden ser
utilizadas diversas drogas disponibles en el mercado, como la morfina y sus
derivados, anestésicos locales en baja concentración, clonidina y medicaciones
GABAérgicas como el baclofeno [Neurosurg Clin N Am 14:3, 2003].
Libanés.


INVASIVOS » Consideraciones generales
Libanés.


INVASIVOS » Cordotomía anterolateral
Clin Oncol 13:1509, 1995].
Libanés.


INVASIVOS » Neurólisis celíaca
Libanés.


INVASIVOS » Procedimientos encefálicos
Libanés.


INVASIVOS » Mielotomía extraleminiscal
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (VALCSG*)
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (VALCSG*)

Antonio C. Buzaid y Ingrid A. Mayer
Enfermedad limitada
Tumor confinado a un hemitórax y ganglios linfáticos regionales que pueden
ser incluidos en un único campo de radioterapia. Incluye ganglios linfáticos
hiliares regionales, mediastinales y supraclaviculares. Un tercio de los casos se
presenta con enfermedad limitada, y la vida media varía de 12 a 20 meses.
Enfermedad Extensa
Incluye también al derrame pleural maligno. Dos tercios de los casos se
presentan con enfermedad diseminada, y la vida media varía de 7a 11 meses.
Consejo: La estadificación del AJCC, para el cáncer de pulmón de células no

pequeñas no es, en general, empleada en los casos de carcinoma de células
pequeñas, pues la mayoría de los pacientes no se presenta con enfermedad
potencialmente resecable.
* Veterans Administration Lung Cancer Study Group
Libanés.


INVASIVOS » Adenólisis de la hipófisis
Libanés.


INVASIVOS » Infusión de fármacos en el espacio cerebroespinal

Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología » USO DE LOS OPIOIDES
USO DE LOS OPIOIDES

El tratamiento con opioides puede promover alivio adecuado en más de las tres
cuartas partes de los pacientes con cáncer. Esto justifica su uso como droga de
primera línea para enfermos con dolor moderado a intenso. Muchos pacientes
con dolor leve, responden bien con el uso de drogas no opioides. A pesar de la
vía oral regularmente utilizada, otras vías pueden ser utilizadas por razones,
como la disfagia y las alteraciones gastrointestinales. Otras modalidades de
administración de opioides pueden ser empleadas, por ejemplo, fentanil
transdérmico, en infusión IV continua, por vía subcutánea y espinal. Las dosis
iniciales de morfina varían con la intensidad del dolor, la exposición previa a
un opioide y las condiciones clínicas del paciente. En los usuarios con
experiencia limitada a opioides, la dosis inicial generalmente es equivalente a 5-
10 mg de morfina parenteral cada 4 h. Basado en la experiencia clínica, la dosis
para rescate varía entre 5 a 15% de la dosis diaria total de morfina, o 50% de la
dosis de la aplicación en los intervalos. Con la dosis oral, el intervalo mínimo
entre las dosis de rescate es de 1,5 a 2 h; este período permite que el efecto
máximo sea obtenido antes de la próxima tomada. Con la infusión IV, el
intervalo mínimo puede ser en torno de los 10 a 15 minutos. No existen dosis
máximas o mínimas. En ausencia de control del dolor, las dosis pueden ser
incrementadas hasta que ocurra el alivio del dolor o, se presenten efectos
colaterales. El incremento de la dosis normalmente es el total de las dosis de
rescate consumidas en 24 h, o 30 a 50% de la dosis diaria (algunas veces más
alta para dolores intensos). El cuidado de estos pacientes debe ser atento sobre
todo cuando se ha realizado incrementos mayores al 50% de la dosis diaria,
pues los efectos colaterales son más comunes y más intensos.
Las informaciones sobre la potencia relativa deben ser consideradas como

tentativas. Estas son útiles como dosis de inicio de tratamiento, pero pueden no
representar la dosis ideal. Cuando existe cambio de un opioide por otro, la dosis
de la nueva droga generalmente será reducida a 30-50%, y mayor (más del
90%), cuando la droga sea metadona [CNS Drugs 1998:99, 1998]. Algunos
pacientes no responden bien a opioides. Para ellos, otras estrategias deben ser
consideradas, entre éstas, medidas farmacológicas y no farmacológicas
(bloqueos de nervios y procedimientos quirúrgicos).

Tabla de conversión de opioides [Pain 64:527, 1996]
Droga VO (mg) Parenteral (mg) Vida media (h) Tiempo de Acción (h)
Morfina 30 10 2-3 2-4
Codeína 200 130 2-3 3-6
Tramadol 150 75 5-7 6
Metadona 20 10 15 4-6
Tabla de equivalencia de opioides de acción prolongada [Pain

64:527, 1996]
Droga Dosis Tiempo de Acción (h)
Morfina 30 mg 8 - 12
Oxicodona 20 mg 8 - 12
Fentanil transdérmico 25 mcg/h 48 - 72
Consejo. Los estudios para determinar las dosis analgésicas equivalentes de

opioides utilizan morfina IM como parámetro de comparación. Las vías IV e
IM son consideradas como equivalentes; entre tanto, la vía de elección en la
práctica clínica es la IV. A pesar de que la relación VO:IM de morfina es de
6:1 en los estudios con dosis simples, otras observaciones encuentran relaciones
de 2 a 3:1 con dosis repetidas. Fentanil (transdérmico o IV) 25 mcg/h ~ 1 mg/h
morfina IV.
Libanés.

» Tabla de conversión de opioides [Pain 64:527, 1996]

Morfina 30 10 2-3 2-4
Codeína 200 130 2-3 3-6
Tramadol 150 75 5-7 6
Metadona 20 10 15 4-6
Libanés.

» Tabla de equivalencia de opioides de acción prolongada [Pain 64:527, 1996]

64:527, 1996]
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (VALCSG*) »

Enfermedad limitada
Enfermedad limitada
Tumor confinado a un hemitórax y ganglios linfáticos regionales que pueden
ser incluidos en un único campo de radioterapia. Incluye ganglios linfáticos
hiliares regionales, mediastinales y supraclaviculares. Un tercio de los casos se
presenta con enfermedad limitada, y la vida media varía de 12 a 20 meses.
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » MAMA
MAMA
Bernardo Garicochea y Antonio C. Buzaid
Recomendación. Se debe realizar una mamografía anual en mujeres mayores
de 40 años (las mamografías periódicas en mujeres menores de 40 años son
recomendables en casos individuales), el autoexamen periódico y, la
exploración clínica dirigida son prioritarios. Se recomienda el uso de los
moduladores de receptores estrogénicos durante 5 años en mujeres de alto
riesgo para padecer cáncer de la glándula mamaria; aquellas con una fuerte
historia familiar, portadora de las mutaciones en el BRCA1 o el BRCA2 o, en
riesgo de desarrollar cáncer de mama en los siguientes 5 años, calculado por el
modelo de Gail, superior a 1,67%.
Nota. Los niveles de evidencia sobre la eficacia de la mamografía y otros

procedimientos de rastreo en el cáncer de mama son variables. El rastreo con
mamografía en mujeres, entre 50 y 69 años, reduce la mortalidad por la
enfermedad en aproximadamente el 30%. La reducción de la mortalidad en este
grupo de mujeres se empieza a observar entre el tercer y quinto año de
seguimiento. En el grupo de mujeres entre 40 y 50 años, la disminución de la
mortalidad se comienza a observar a partir del noveno año, después del inicio
del rastreo con mamografías [J Natl Cancer Inst Monogr 22:87, 1997]. Los
beneficios son menos importantes en este grupo de edad que los obtenidos en
mujeres entre 50 y 69 años, verificándose una reducción aproximada del 18%
de la tasa de mortalidad en el grupo rastreado [The National Cancer Institute's
Physician Data Query (PDQ) - http://www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/cancerdatabase]. A
pesar de la escasez de estudios aleatorizados, el rastreo con mamografías
regulares para las mujeres mayores de 70 años parece ser benéfico, y ha sido
recomendado por diversas sociedades médicas de los EUA y Europa [The
National Cancer Institute's Physician Data Query (PDQ) - http://www.cancer.gov/
cancerinfo/pdq/cancerdatabase; Cancer screening: theory and practice. Nova York:
Marcel Dekker Inc., 1999]. El intervalo ideal entre las mamografías para rastreo
todavía es desconocido y variable dependiendo del país. En mujeres con riesgo
elevado de cáncer de mama, existen estudios no aleatorizados que indican que
el rastreo mediante estudios combinados de imágen son capáces de detectar
tumores invasivos precozmente. Ejemplo de esto, es el estudio multicentrico
prospectivo realizado en Holanda, denominado MRISC. De las 1.909 mujeres
participantes seguidas por un tiempo promedio de 2,9 años con mamografía,
autoexamen y resonancia magnética (RM), se encontraron 51 casos con cáncer,

de los cuales el 86% eran invasivos y, en aproximadamente el 75% eran < 2 cm.
La RM identificó el 79,5% de los tumores invasivos, versus el 33,3% detectado
con la mamografía; sin embargo, la tasa de casos falsos positivos observados
con la RM fue mayor [N Engl J Med 351:427, 2004]. La ecografía es utilizada
principalmente en la investigación auxiliar de masas palpables o identificadas
en el examen mamografico. Su papel en el rastreo del cáncer de mama en
poblaciones de estudio aún no ha sido definido, según las recomendaciones del
European Group for Breast Cancer Screening [Eur J Cancer 34:449, 1998]. No
existen estudios concluyentes que demuestren que el autoexamen produzca un
impacto en la tasa de mortalidad por cáncer de mama, sin embargo,hay
evidencias que indican una disminución del 5 al 20% de la mortalidad en
mujeres a las que se realizan exámenes clínicos con médicos especialistas con
un alto nivel de experiencia [J Natl Cancer Inst 85:1644, 1993]. Las pacientes
con hiperplasia ductal atípica o, que cuentan entre sus antecedentes con madre o
hermana con cáncer de mama, especialmente aquellas < 40 años, deberán tener
un programa de rastreo individualizado [Ann Intern Med 127:1029, 1997]. El
grupo de trabajo en esta área de prevención en Estados Unidos (USPSTF)
concluyó, recientemente, que existen evidencias suficientes de que la terapia de
reposición hormonal (TRH) aumenta la incidencia del cáncer de mama en
mujeres postmenopáusicas [Ann Intern Med 137:834, 2002]. Esta evidencia es
más alta para los estrógenos que para la progesterona, pero la terapia combinada
con ambas hormonas tienen mayor riesgo que la terapia con una de ellas. El
aumento de la incidencia de los casos de cáncer de mama después de 5, 10 y 15
años de uso de la TRH es de dos, seis y 12 casos por cada 1.000 mujeres [http://
www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/prevention/breast/healthprofessional]. El estudio dirigido por el
Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators, que reclutó más
de 16.000 mujeres y comparó la TRH con placebo, demostró un aumento del
26% del riesgo del cáncer invasivo en el grupo que recibió TRH [JAMA
288:321, 2002]. Por otro lado, las conclusiones del estudio aleatorizado IBIS-I
(International Breast Cancer Intervention), realizado en 7.152 mujeres de alto
riesgo para cáncer de mama, fueron que el uso del tamoxifeno profiláctico
redujo el riesgo del cáncer de mama en un tercio de las mujeres participantes
[Lancet 360:817, 2002]. Sin emmbargo, existe un aumento en el número de
episodios trombóticos y de cáncer de endometrio; por lo tanto, su uso esta
contraindicado en mujeres con riesgo elevado de tromboembolismo. Los
resultados del IBIS-I confirman los informado en otros estudios realizados
desde el inicio de los años 90 [J Natl Cancer Inst 90:1371, 1998; Lancet 352:98,
1998; Lancet 352:93, 1998]; sin embargo, el periodo de seguimiento de estas
pacientes es aún corto, especialmente en lo que se refiere al riesgo de provocar
cáncer de endometrio, y todavía no se tiene seguridad en relación al beneficio
(p. ej., la reducción del riesgo de cáncer de mama) suplanten los problemas con
esta forma de quimioprevención. El uso de otros SERM, como el raloxifeno,
que presentan un riesgo menor de cáncer de endometrio, indican, en los análisis
preliminares, un potencial similar al del tamoxifeno en la protección del cáncer

de mama [Breast Cancer Res Treat 65:125, 2001]. El estudio CORE

(Continuing Outcomes Relevant to Evista), doble ciego y aleatorizado, realizado
en más de 5.000 mujeres en por lo menos 8 años, demostró recientemente una
reducción del 66% del riesgo del cáncer de mama invasivo en el grupo que
recibió raloxifeno, 60 mg/día con relación al grupo placebo. Esta reducción se
observó tanto en los pacientes de alto riesgo (Gail > 1,67%) como en los de
riesgo básico [J Natl Cancer Inst 96:1751, 2004; Proc ASCO 22:14S, 2004,
abstr 1018]. Un análisis sobre el impacto del uso del raloxifeno en la incidencia
de los tumores invasivos reveló una reducción absoluta en 28 casos nuevos por
10.000 mujeres/año en el grupo tratado, en comparación con el placebo,
independientemente del grupo de edad [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):108s,
2005, abstr 1009]. El estudio STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene),
dirigido por el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)
y que está reclutando 22.000 mujeres, deberá ofrecer nuevos datos en los
próximos años, si el uso del raloxifeno es, de hecho, ventajoso en la prevención
del cáncer de mama. A pesar de no existir recomendaciones específicas para las
pacientes portadoras del síndrome del cáncer de mama/ovario hereditario
(portadoras de la mutación en el BRCA1 y el BRCA2), existen fuertes
evidencias de que la salpingooforectomía profiláctica es una opción interesante
en la prevención del cáncer de mama y ovario. El estudio del Offitt et al [N
Engl J Med 346:1609, 2002] demostró una reducción del riesgo del cáncer
ginecológico del 75% en un grupo sometido a la salpingooforectomía, en
comparación con un grupo que optó por la preservación de los ovarios y un
seguimiento con ecografía transvaginal. Una reciente actualización de estos
datos, ahora con 4 años de seguimiento, continua demostrando la misma
magnitud de la protección en las pacientes operadas [J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):109s, 2005, abstr 1013]. Como el beneficio de la prevención depende de la
edad en la que el procedimiento es realizado, parece razonable recomendarlo
alrededor de los 35 años. Los resultados obtenidos con la salpingooforectomía
permiten distanciar a la mastectomía bilateral profiláctica como una opción a
ser fuertemente considerada en estas pacientes. La realización de la
salpingooforectomía no evita que los exámenes de imágenes periódicos sean
necesarios. En las mujeres que realizaron el procedimiento, no está claro si
existe la necesidad de un seguimiento, pero en las que no fueron sometidas a la
salpingooforectomía, existe evidencia suficiente para asociar la RM a la
mamografía o la ecografía de mama anuales. Un estudio que comparó la los
resultados de la asociación de la RM y mamografía versus la mamografía
aislada en mujeres portadoras de la mutación del BRCA1 o del BRCA2, se
encontró un incremento del 40 al 94% en la detección de cáncer de mama. En
esta serie, casi todos los tumores eran pequeños y con ganglios linfáticos
negativos, lo que sugiere fuertemente que este esquema de rastreo tenga un
impacto en la mortalidad relacionada al cáncer de mama [Lancet 365:1769,
2005]. El examen clínico semestral y la ecografía transvaginal anual son
obligatorios en todas las mujeres portadoras de las mutaciones o, en mujeres

con alto riesgo familiar hereditario y, que no pudieron ser evaluadas.
Consejo. El National Cancer Institute tiene disponible vía online una

calculadora de riesgo para cáncer de mama, basado en el modelo de Gail. La
disminución de la ingestión de alimentos ricos en grasas en la dieta ha sido
defendida como una medida reductora de la incidencia de diversos tipos de
cáncer. Los resultados del Women´s Intervention Nutrition Study muestran una
reducción significativa (cerca del 30%) de la tasa de recaída en mujeres
postmenopáusicas con cáncer de mama y que ingerían aproximadamente 33 g/
día de grasa, contra un grupo con una ingestión media de 51 g/día de grasas [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):3s, 2005, abstr 10]. El uso de estatinas se analizó en
una población de más de 40.000 mujeres por el South Central VA Health Care
Network, por medio de un estudio de caso-control de una base de datos. El
grupo que recibía estatinas (en cualquier dosis o período) presentó una
reducción del 51% del riesgo del cáncer de mama, cuando fue ajustado por la
edad [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):7s, 2005, abstr 514]. Este estudio refuerza
las evidencias de la literatura en relación a la reducción en la incidencia de otros
tipos de cáncer, como los de pulmón, próstata y colon.
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » CÁNCER DEL
CUELLO UTERINO
CÁNCER DEL CUELLO UTERINO

Recomendación. La detección del cáncer del cuello uterino (examen
colpocitológico - Papanicolau) deberá iniciarse alrededor de los 20 años de
edad, ya que el pico de incidencia del carcinoma in situ ocurre entre los 20 y los
30 años de edad.
Nota. El Papanicolau y la colposcopía debe ser definitivamente alentados, ya

que el 25% de los carcinomas invasores se observan mas frecuentemente
después de los 65 años [MMWR Morb Mortal Wkly Rep 47:853, 1998]. El
examen para el virus del palimona humano (VPM) como estrategia de rastreo
inicial puede ser una alternativa al Papanicolau, ya que la colecta es más
sencilla, y el método tiene una sensibilidad de 100%, contra 68% del examen
citológico convencional [Br J Cancer 84:1616, 2001]. Sin embargo, el examen
para el diagnóstico de la infección por el VPM tiene una tasa alta de falsos
positivos, lo que dificulta su uso en salud pública. Una alternativa sería el
examen para el VPM, seguido del Papanicolau en los casos positivos. La
asociación de la sensibilidad de un método con la especificidad del otro podría
ampliar el intervalo entre los exámenes, reduciendo el número de colposcopías
y, consecuentemente, reducir el costo del rastreo [Lancet 362:1874, 2003].
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » COLON y RECTO
COLON Y RECTO
Recomendación. Para la población de riesgo, se recomienda, en lo posible, un
examen colonoscópico a los 50 años. En el caso de ausencia de pólipos, este
examen debe ser repetido una vez más a los 60 años. Cuando no sea factible la
colonoscopía, se recomienda investigar anualmente la presencia de sangre
oculta en heces (PSO) en tres muestras consecutivas o la rectosigmoidoscopía
cada 5 años, o mejor aún, una combinación de los dos exámenes. Para los casos
de alto riesgo, se recomienda el rastreo colonoscópico de 1 a 3 años,
dependiendo del caso, con un examen inicial a los 50 años; para los síndromes
hereditarios, se sugiere el rastreo anual, con el primer examen realizado 5 años
antes de la edad en que el primer caso del cáncer colorrectal fue detectado en la
familia.
Nota. A diferencia de lo que acontecía 10 años atrás, en el momento actual no

hay ninguna duda de que el rastreo del cáncer colorrectal reduce la mortalidad
por la enfermedad de una forma significativa. Falta definir cual es el método
más adecuado y los intervalos apropiados para la realización de cada examen,
tomándo en consideración la eficacia y el costo-beneficio. Los únicos exámenes
evaluados por estudios aleatorizados y que demuestran una reducción de la
incidencia y la mortalidad del cáncer de colon y recto es la investigación de la
PSO y la rectosigmoidoscopía [N Engl J Med 332:861, 1995]. La colonoscopía
hasta el momento ha sido evaluada en cuatro estudios observacionales. El
examen de la PSO tiene que ser realizado por triplicado, y esta es la clave para
el éxito del examen. El hallazgo de sangre oculta en cualquiera de las tres
muestras ya configura un examen positivo, y la posibilidad de encontrar un
adenoma o cáncer, varía del 17 al 46% [Ann Intern Med 126:811, 1997]. La
reducción del riesgo de muerte por el cáncer colorrectal es del 15 al 33%,
dependiendo de si el examen es realizado cada año o cada 2 años [Eur J
Gastroenterol Hepatol 10:199, 1998]. Como desventajas, la PSO tiene una baja
especificidad, además de exigir la continuación de la investigación con la
rectosigmoidoscopía o la colonoscopía en los casos positivos. A pesar de estas
desventajas, este método reduce la mortalidad por cáncer colorrectal, debiendo
ser considerado en las situaciones en que los exámenes endoscópicos no sean
posibles. La rectosigmoidoscopía flexible, realizada cada 5 años, es capaz de
reducir en 24% la incidencia del cáncer colorrectal en una serie grande
estudiada en Seattle [J Natl Cancer Inst 95:622, 2003]. El estudio clásico de

Selby et al [N Engl J Med 326:653, 1992] mostró una reducción de hasta el

60% de la mortalidad por cáncer colorrectal en individuos mayores de 55 años.
La mortalidad se reduce en un 70% cuando se trata del cáncer que ocurre en un
área que puede ser rastreada por el rectosigmoidoscopio. Basada en estos datos,
la USPSTF recomienda por lo menos una este estudio en todos los individuos
mayores de 50 años, asociada o no a la PSO [J Natl Cancer Inst 91:399, 1999].
Sin embargo, la rectosigmoidoscopía no es capaz de detectar aproximadamente
el 50% de los tumores que se originan distalmente al límite de abordaje del
equipo. Este problema puede ser parcialmente resuelto complementándolo con
la colonoscopía en todos los casos en que se detecte cualquier adenoma por
rectosigmoidoscopía. Esta estrategia permite la identificación del 70% de todos
los casos de cáncer en cualquier sitio del intestino grueso [N Engl J Med
346:40, 2002]. El rastreo que combina la PSO con la rectosigmoidoscopía fue
evaluado en cinco estudios que analizaron la mortalidad o, la incidencia de
pólipos o de cáncer. Los resultados sin embargo,no son concordantes, variando
entre ningún beneficio a beneficios marginales [JAMA 289:1288, 2003].
Debido a que la colonoscopía logra evaluar toda la extensión del intestino
grueso, es factible que este procedimiento sea más eficiente que la
rectosigmoidoscopía en el rastreo y la prevención del cáncer. Los estudios de
caso-control y de modelos matemáticos demuestran, de hecho, que la
colonoscopía es más sensible que la rectosigmoidoscopía en la detección del
cáncer [N Engl J Med 343:1204, 2000]. El US National Polyp Study, que no es
un estudio diseñado para evaluar el rastreo directamente, observó una reducción
del 76 al 90% de la incidencia del cáncer en los individuos sometidos a
colonoscopía, en comparación con los controles históricos. Todos los casos de
cáncer detectados en este estudio eran de estadio I o II [N Engl J Med 329:1977,
1993]. Por lo tanto, este método ha sido rutinariamente indicado para el rastreo
por el Gastrointestinal Consortium [Gastroenterology 112:594, 1997] y por el
American College of Gastroenterology [Am J Gastroenterol 95:868, 2000],
especialmente en los casos de alto riesgo para la enfermedad, a pesar de aún no
haber sido comprobado por ningún otro estudio protocolizado
[Gastroenterology 112:594, 1997]. En los pacientes con rectosigmoidoscopía
negativa no existe ningún consenso, pero la American Gastroenterology
Association (AGA) recomienda repetir el examen en 5 años [Gastroenterology
124:544, 2003]. Dos estudios que evaluaron esto, el Kaiser Permanente
[Gastroenterology 127:714, 2004] y el PLCO [Gastroenterology 127:989,
2004], mencionan que un número mayor de pólipos displásicos puede ser
identificado en esos pacientes con rastreos cada 3 años. Sin embargo, el costo-
beneficio de esta reducción, especialmente si se consideran los gastos en el
sistema público de salud y la conveniencia de los pacientes, todavía no parece
ser suficiente para modificar las recomendaciones de la AGA. En los pacientes
con rectosigmoidoscopía positiva, es recomendable que aquellos casos con
adenomas distales se complementen con una colonoscopía subsecuente, a
excepción de los adenomas pequeños y tubulares [Gastroenterology 124:544,

2003]. El rastreo en sujetos menores de 50 años y de riesgo básico es

controversial, y talvez muy poco eficiente, en vista que solamente el 7% de los
casos del cáncer de colon y recto ocurren en este grupo de edad [N Engl J Med
346:1781, 2002]. Sin embargo, en los pacientes con alto riesgo (fuerte historia
familiar para cáncer de colon y recto o enfermedad inflamatoria intestinal), el
rastreo está indicado en los individuos menores de 50 años [JAMA 289:2492,
2003].
Consejo. La determinación del CEA no es recomendada como un método de

rastreo, porque no ha demostrado beneficio como examen de detección precoz
del cáncer colorrectal [Gastroenterology 112:594, 1997].
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » PRÓSTATA
PRÓSTATA
Recomendación. Hasta que se defina el papel exacto de la detección, es
importante considerar el riesgo individual en un programa de rastreo. Por
ejemplo, los hombres de raza negra o con historia familiar de cáncer de próstata
son candidatos a un programa de detección más frecuente, debido al riesgo
aumentado [Ann Intern Med 126:480, 1997]. El grupo ACS recomienda que los
hombres mayores de 50 años de edad, se sometan anualmente a un chequeo por
tacto rectal y determinación del PSA, después del análisis cuidadoso con el
médico especialista.
Nota.. La mayoría de los grupos de prevención internacional se basa en por lo

menos una de las tres evaluaciones que se mencionan a continuación: el tacto
rectal, la ecografía transrectal (ECOTR) y el antígeno prostático específico
(PSA) [J Natl Cancer Inst 91:1017,1999; J Natl Cancer Inst 91:1025, 1999]. No
existen evidencias definitivas de que cualquier forma de detección presente
impacto en la tasa de mortalidad asociada al cáncer de próstata. Entre tanto, no
existe ninguna duda de que el rastreo realizado detecta actualmente algunos
casos que se encuentran en etapas en las que la tasa de cura es alta. El tacto
rectal es un procedimiento extremamente barato y accesible, pero tiene como
desventaja la baja especificidad y sensibilidad. Apenas uno de cada tres casos
positivos en el tacto rectal será confirmado como cáncer de próstata. Las sondas
rectales de alta resolución son capaces de detectar lesiones malignas no
palpables, elevando sus índices de especificidad y sensibilidad en por lo menos
el 20%. Como técnica de rastreo, la ecografía transrectal aún es un método poco
eficaz. La determinación del PSA es el método más sensible en el rastreo del
cáncer de próstata. Sin embargo, aún cuando se encuentren niveles normales del
PSA en aproximadamente un tercio de los casos existe enfermedad maligna
localizada. Un estudio recientemente publicado por el Prostate Cancer
Prevention Trial del Southwest Oncology Group (SWOG), en el que se incluyó
9.459 individuos entre 62 y 91 años, demostró que el 15% de aquellos con x
PSA < 4,0 ng/mL presentaban cáncer y que el 15% de estos casos tenían un
Gleason mayor que 7. En este estudio, el predominio del cáncer de próstata en
individuos con PSA < 0,5 ng/mL fue del 6,6% [N Engl J Med 350:2239, 2004].
Por lo tanto, los niveles debajo del cut-off del 4,0 ng/mL no son de ninguna
manera garantía de la ausencia del cáncer de próstata. Por lo que el uso del cut-
offs por abajo de 4,0 generó controversias. Un estudio de la Fox Chase indica

que el uso de un cut-off de 2,5 ng/mL en la población de alto riesgo (negros con
un histórico familiar del cáncer de próstata) fue capaz de elevar hasta en un
25% la detección de tumores malignos en este grupo de individuos [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):392, 2005, abstr 4557]. En un estudio de base
poblacional en EE UU recientemente publicado, utilizando este mismo cut-off
(2,5 ng/mL) en 1,5 millones de hombres mayores de 40 años reveló que podría
existir una duplicación del número de biopsias para obtener un aumento mínimo
en la detección de nuevos casos del cáncer de próstata [J Natl Cancer Inst
97:1132, 2005]. Por lo tanto, la reducción del cut-offs por abajo de 4,0 ng/mL
puede estar justificado en poblaciones de alto riesgo, y probablemente se
demuestre que no es un examen útil de rastreo en la población general [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):535s, 2005, abstr 6031]. Diversos agentes han sido
estudiados como candidatos para la quimioprevención del cáncer de próstata.
Resultados preliminares con el uso de tocoferol, vitamina E y selenio, que
mostraron resultados preliminares prometedores, no fueron confirmados en
estudios posteriores [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:335, 1998]. Los
inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como la finasterida, parecen más
prometedores. El estudio PCPT, patrocinado por el SWOG, reveló una
reducción del 25% de los diagnósticos del cáncer de próstata en individuos de
alto riesgo que habían recibido 5 mg/día de finasterida. Los efectos colaterales
más preocupantes fueron relacionados al aumento de la chance de diagnósticos
de tumores Gleason 8-10. [N Engl J Med 349:215, 2003]. A pesar que el uso de
finasterida todavía no tiene un consenso general, es una estrategia aceptable
para los individuos de alto riesgo con hiperplasia benigna de próstata.
Recientemente, un modulador del receptor de estrógeno - el toremifeno - y las
estatinas fueron evaluadas con éxito en algunos estudios preliminares. [J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):107s, 2005, abstr 1004; J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):106s, 2005, abstr 1003].
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » PIEL
PIEL
Recomendación. Recomendamos el rastreo de rutina para los individuos de
alto riesgo, o sea aquellos, con historia familiar o personal de cáncer de piel,
evidencia clínica de lesiones previas y exposición excesiva a la luz solar. Los
pacientes con historia familiar de melanoma o de nevo atípico deben ser
enviados a un dermatólogo especializado en el seguimiento de lesiones
pigmentadas, debido al riesgo aumentado de desarrollar melanoma.
Nota. El rastreo para cáncer de piel es realizado por la historia clínica y

mediante dermatoscopía corporal total realizada bajo luz intensa. La United
States Preventive Services Task Force recomienda el rastreo de rutina en los
individuos de alto riesgo, o sea, con historia familiar o personal del cáncer de
piel, evidencia clínica de lesiones previas y exposición excesiva a la luz solar, y
la ACS recomienda un examen completo de piel cada 3 años para las personas
con un riesgo aumentado [Am J Prev Med 14:80, 1998; Curr Opin Oncol
11:123, 1999]. Los pacientes con historia familiar de melanoma o de nevo
atípico tienen un riesgo aumentado de desarrollar melanoma y deben ser
observados de cerca.
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » PULMÓN
PULMÓN
Recomendación. No existen evidencias definitivas que cualquier
procedimiento de rastreo (radiografías, examen clínico, citología del esputo)
tenga algún impacto en la reducción de la mortalidad de los individuos con
cáncer del pulmón, ni en los fumadores. Considere, después de una discusión
individualizada, el uso de la TC helicoidal del tórax en los pacientes de alto
riesgo.
Nota. Muchos centros indicaron particularmente el rastreo para la población de

riesgo (p. ej. fumadores asintomáticos y los que tienen historia de cáncer de
cabeza y cuello, o de esófago; personas con una alta percepción de riesgo; o
individuos con una importante historia familiar de cáncer del pulmón) [Ann
Intern Med 111:232, 1989; Lancet 354:99, 1999] por medio de radiografías del
tórax y la citología del esputo y, recientemente, por la TC helicoidal del tórax,
la cual es capaz de detectar tumores muy pequeños. El promedio de lesiones
encontradas en el estudio de la Mayo Clinic fue de 15 mm [Radiology 226:756,
2003], y la mayoría de estas neoplasias eran de una estadificación muy inicial.
Sin embargo, todavía no se presentan resultados que demuestren que esta forma
de rastreo tenga un impacto en la mortalidad por cáncer del pulmón. A pesar de
no existir evidencias sólidas que permitan la recomendación del rastreo por TC
helicoidal en salud pública (especialmente por el costo y por la limitación en la
detección de lesiones centrales), no existe duda de que este examen es capaz de
detectar tumores en estadio precoz en la población de riesgo, como ya indicaron
los datos de la Mayo Clinic y de los otros estudios (uno japonés y otro alemán)
[revisión de estos tres estudios en Chest 125:158S, 2004]. Por lo tanto, el uso
anual de la TC helicoidal en casos seleccionados sería hoy en día la mejor
opción de rastreo. Una opción para los centros en que esta tecnología no está
disponible es la combinación del examen citológico del esputo, radiografía del
tórax y espirometría.
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (VALCSG*) »

Enfermedad Extensa
Enfermedad Extensa
Incluye también al derrame pleural maligno. Dos tercios de los casos se
presentan con enfermedad diseminada, y la vida media varía de 7a 11 meses.
Consejo: La estadificación del AJCC, para el cáncer de pulmón de células no

pequeñas no es, en general, empleada en los casos de carcinoma de células
pequeñas, pues la mayoría de los pacientes no se presenta con enfermedad
potencialmente resecable.
* Veterans Administration Lung Cancer Study Group
Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » CAVIDAD ORAL
CAVIDAD ORAL
Recomendación. No existen estudios aleatorizados que demuestren un impacto
del rastreo por medio del examen físico en la tasa de mortalidad causada por el
cáncer de cavidad oral. Sin embargo, existen evidencias suficientes que
sustentan que la inspección de la cavidad oral en los individuos de riesgo
(fumadores y alcohólicos) es un método eficiente en la detección precoz de la
enfermedad.
Nota. Debido a la facilidad de acceso a los sitios en los cuales el 90% de los
carcinomas epidermoides se desarrollan (piso de la boca, región ventrolateral de
la lengua y el paladar blando), y a la frecuente presencia de lesiones
premalignas (leucoplasia y lesiones eritroplásicas), el cáncer oral es fácil de
detectar a través de una simple inspección [Cancer 72:1061, 1993]. Todavía no
está definido el mejor tratamiento para las lesiones displásicas, con la intención
de una prevención primaria del cáncer de la cavidad oral. Diferentes medidas
como la observación vigilante, la resección radical o la terapia con láser nunca
fueron comparadas entre si. Las lesiones aneuploides y tetraploides presentan
tasas próximas al 90% de progresión para cáncer. La cavidad oral de estos
pacientes deberá ser examinada cuidadosa y periódicamente [N Engl J Med
350:1495, 2004]. Los estudios con diversos agentes evaluados en la
quimioprevención del cáncer de la cavidad oral, incluyendo vitaminas A y E,
betacaroteno, antiinflamatorios no hormonales y retinoides, presentaron
resultados conflictivos. Los retinoides sintéticos como la isotretinoina pueden
ser utilizados con una dosis inicial de 1,5 mg/kg/día durante 3 meses, seguido
del mantenimiento con 0,5 mg/kg/día por 9 meses. Este esquema, utilizado en
un único estudio, mantuvo libres de la enfermedad al 92% de los pacientes
controlados, contra 52% de los individuos en el grupo control (mantenimiento
con el betacaroteno) [N Engl J Med 328:15, 1993]. Un agente prometedor tanto
para la prevención primaria como la secundaria, y que puede ser usado
tópicamente, es el ONYX-15, que consiste en un adenovirus que se replica
selectivamente lisando las células deficientes en p53, hecho que ocurre en el
50% de los casos del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y de las
lesiones displásicas de la mucosa oral [J Clin Oncol 21:4546, 2003].

Libanés.

47. Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer » TESTÍCULO
TESTÍCULO
Recomendación. La detección temprana debe ser realizada por medio del
autoexamen o el examen clínico. Los pacientes de alto riesgo, como los
portadores de criptorquidia, síndrome de Klinefelter y disgenesia gonadal,
deberán realizarse exámenes anuales. Estos exámenes son, entre tanto,
alentados en toda la población, especialmente a partir de la pubertad hasta los
40 años de edad [Int J Cancer 23:598, 1979].
Nota. No existe una directriz patrón. Estas recomendaciones se basan en el

hallazgo de las más altas incidencias entre los 20 y los 40 años de edad [Int J
Cancer 23:598, 1979].
Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Deficiencia de Di-hidropirimidina

Deshidrogenasa (DPD)

Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Metástasis hepáticas exclusivas







Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Metástasis pulmonares exclusivas

exclusivas).

Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Metástasis hepáticas y pulmonares


Intern Med 129:27, 1998].
Libanés.

21. Vulva
21. Vulva
Fernando C. Maluf, Ricardo Marques y Elias Abdo Filho

0: Carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial; I: tumor confinado a la vulva y al
perineo < 2 cm y sin metástasis ganglionar ; IA: invasión estromal < 1 mm; IB:
invasión estromal > 1 mm; II: tumor confinado a la vulva y al perineo > 2 cm y
sin metástasis ganglionar; III: tumor de cualquier tamaño con invasión
adyacente de la uretra inferior, de la vagina o del ano, o tumor con metástasis
ganglionar regional unilateral; IVA: tumor invade la uretra superior, la mucosa
vesical, y rectal, el hueso pélvico o tumor con metástasis ganglionar regional
bilateral; IVB: cualquier metástasis a distancia , incluyendo ganglios pélvicos.
Nota. La estadificación es clínico-quirúrgica, y la evaluación ganglionar es

realizada por el examen anátomo-patológico.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. El examen pélvico (ginecológico y rectal) debe ser realizado
por un ginecólogo especialista en oncología, resonancia magnética o tomografía
computada del abdomen y pelvis, rayos X de tórax, hemograma, plaquetas,
fosfatasis alcalina, LDH, urea y creatinina.
Nota. Clásicamente el tratamiento de cancer de vulva incluye la disección

inguino-femoral. El uso de la técnica del ganglio sentinela es capaz de predecir
con exactitud el compromiso ganglionar, delinear el tratamiento adecuado, y
reducir la morbidad del tratamiento a medida que puede indicar o no la
necesidad de la disección ínguino-femoral [J Clin Oncol 18:2811, 2000].
Estudios más recientes sobre cáncer de vulva de estadio T1-2N0M0 demuestran
la eficacia del 95% con la técnica del ganglio sentinela marcado con tecnécio
[Int J Gynecol Cancer 15:493, 2005]. Estos resultados son corroborados en
reciente metaanálisis que sugiere ser este el mejor método para la estadificación
ganglionar [Gynecol Oncol 99:206, 2005].
TRATAMIENTO INICIAL
Estadio clínico IA

Recomendación. Resección local con márgenes quirúrgicas de 2 cm.
Nota. El potencial riesgo de compromiso ganglionar en tumores con invasión

estromal < 1 mm es mínimo. De acuerdo con dos de las series retrospectivas
más grandes no hubo compromiso ganglionar en ninguno de los 54 pacientes
con tumores en este estadio [Obstet Gynecol 61:615, 1983; Cancer 54:2056,
1984].
Estadios clínicos IB y II
Recomendación. Vulvectomía radical con investigación de ganglio sentinela y,
en el caso de que no esté disponible, linfadenectomía inguinal y femoral
bilateral. En caso de ganglios positivos descubiertos, después de la
linfadenectomía (microscópicamente positivos), recomendamos tratamiento
adyuvante con radioterapia pélvica e inguinal. Sugerimos solamente
observación, en el caso que los ganglios inguinales estén libres de tumor.
Nota. Debido a la morbilidad quirúrgica y psicosexual asociada a la

vulvectomía radical y a la disección ganglionar bilateral (30% de incidencia de
dehisencia, linfocele y del 10 al 15% de linfedema de miembros inferiores),
algunos grupos consideran una cirugía más conservadora para pacientes
seleccionadas (T < 2 cm e invasión < 5 mm) [Gynecol Oncol 57:215, 1995;
Obstet Gynecol 79:490, 1992]. En estos casos, el tratamiento consiste en la
resección del tumor primario, con un margen de 2 cm, asociada a la
investigación de ganglio sentinela. Si no es posible, se debe realizar una
disección superficial de los ganglios inguinales ipsolaterales que serán
utilizados como sentinelas. Si los mismos fueren microscópicamente negativos,
la paciente está eximida de una disección inguinal y femoral clásica. La recidiva
en la región inguinal disecada es de alrededor del 3 al 5%, y la recidiva
contralateral es rara [Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490,
1992]. En el caso de que los ganglios inguinales estén comprometidos por
tumor, en particular asociado a la invasión extracapsular, hay una disminución
significativa en las tasas de control loco-regional y supervivencia, justificando,
por lo tanto, el tratamiento loco-regional adicional después de linfadenectomía
inguinal. Un análisis retrospectivo de 161 pacientes, con carcinoma
epidermoide de vulva, tratados con cirugía radical, demostró que pacientes con
compromiso de cuatro o más ganglios en asociación a la invasión extracapsular
presentaban riesgo relativo de rediciva y de muerte por cáncer de 10,0% y
5,6%, respectivamente [Gynecol Oncol 92:856, 2004]. Un estudio prospectivo
comparó, en 114 pacientes con presencia de metástasis en ganglios inguinales,
descubiertos después de linfadenectomía inguinal bilateral, radioterapia inguinal
y pélvica adyuvante versus disección pélvica unilateral a la cadena inguinal
comprometida. Las pacientes que recibieron radioterapia adyuvante presentaron
beneficio en las tasas de supervivencia a 2 años en comparación con el brazo
quirúrgico (68 versus 54%, p=0,03) [Obstet Gynecol 68:733, 1986].

Estadios clínicos III y IVA

Pacientes con T3 o T4 y con ganglio clínicamente negativo
Recomendación. En pacientes con enfermedad localmente avanzada y ganglios

normales (no voluminosos) a los exámenes clínicos y de imágenes,
recomendamos radioterapia dirigida al tumor primario concomitante con
quimioterapia (cisplatino , 50 mg/m2 IV en 3 horas y 5-FU, 1.000 mg/m2/día
infusión continua por 4 días, iniciando en los D1 y D22 de la radioterapia)
seguida, en el caso que exista respuesta clínica, de vulvectomía radical con
linfadenectomía inguinal y femoral bilateral, en tiempos quirúrgicos diferentes.
En el caso de que haya ganglios positivos descubiertos, después de la
linfadenectomía (microscópicamente positivos), recomendamos tratamiento
adyuvante con radioterapia pélvica e inguinal. Sugerimos solamente
observación, en el caso de que los ganglios inguinales estén libres de tumor.
Nota. Un estudio prospectivo del Gynecologic Oncology Group, incluyendo 73

pacientes con tumores de vulva de estadios T3 y T4, demostró que la asociación
de radioterapia a la quimioterapia, con 5-FU y cisplatino, fue asociada a tasas
de respuesta completa patológica del 46%, y del 3% de las pacientes
presentaron tumores irresecables después del término del tratamiento
combinado. En un seguimiento promedio de 50 meses, el 55% de las pacientes
estaban vivas y sin evidencia de enfermedad [Int J Radía t Oncol Biol Phys
42:79, 1998]. La mortalidad y morbilidad, particularmente mucocutánea,
vascular e infecciosa son altas, por lo tanto la selección de pacientes es
imperativa para una evolución más favorable [Cancer 77:1472, 1996; Int J
Radía t Oncol Biol Phys 42:335, 1998; Int J Radía t Oncol Biol Phys 48:1007,
2000; Int J Radía t Oncol Biol Phys 47:1235, 2000]. En el caso que las
comorbilidades asociadas o el bajo índice de desempeño sea una
contraindicación relativa a la radioquimioterapia, considerar la radioterapia
como modalidad única. Estudios retrospectivos revelan control loco-regional en
el 86% y 25% de las pacientes con tumores T3 y T4, respectivamente, tratadas
con radioterapia aislada. Entre tanto, solamente las pacientes con enfermedad
T3 alcanzaron supervivencia libre de enfermedad de 5 años [Cancer 71:3707,
1993; Int J Radía t Oncol Biol Phys 42:335, 1998]. En pacientes con ganglios
inguinales comprometidos por tumor, recomendamos tratamiento adyuvante
con radioterapia inguinal y pélvica [Obstet Gynecol 68:733, 1986]. En las
pacientes con contraindicación al cisplatino, una opción alternativa es el
esquema con mitomicina-C y 5-FU, que ha mostrado resultados semejantes
como estrategia neoadyuvante, combinada a la radioterapia, en el tratamiento de
la enfermedad avanzada [Int J Radía t Oncol Biol Phys 47:1235, 2000; Cancer
77:1472, 1996].
Pacientes con cualquier T y ganglio clínicamente positivo
Recomendación. En pacientes con ganglios clínicamente comprometidos al

examen clínico o de imágenes, recomendamos radioterapia externa al tumor

primario, ganglios inguinales, femorales y pélvicos bajos, concomitante a la
quimioterapia con cisplatino y 5-FU (como descrito anteriormente). Se
continua, en el caso que exista respuesta clínica, la vulvectomía radical con
linfadenectomía inguinal y femoral bilateral, en tiempos quirúrgicos diferentes.
Nota. Un estudio prospectivo, incluyendo 46 pacientes con carcinoma de vulva

y enfermedad ganglionar avanzada (> N2), evaluó el papel de la radioterapia
concomitante a la quimioterapia con cisplatino y 5-FU. Un total de 42
pacientes recibió el tratamiento planeado, y de estas solamente dos fueron
consideradas irresecables. Un total del 40% de las pacientes presentaron
respuesta patológica completa ganglionar, el 32% de las pacientes permanecían
vivas en un promedio de seguimiento de 78 meses. Un total de 13% de las
pacientes fallecieron, sin evidencia de enfermedad, en un periodo de 6 a 73
meses, después del tratamiento radioquimioterápico completo [Int J Radía t
Oncol Biol Phys 48:1007, 2000]. Las pacientes con enfermedad N1 presentan
resultados superiores en relación a las pacientes con enfermedad N2, en
términos de tasas de respuesta patológica, control loco-regional y supervivencia
libre de enfermedad con tratamiento radioquimioterápico [Int J Radía t Oncol
Biol Phys 42:335, 1998]. En el caso que exista contraindicación a la
radioquimioterapia, considerar solamente radioterapia. Series retrospectivas
revelan tasas de control loco-regional de hasta del 40% para pacientes, con
ganglios inguinales unilaterales o bilaterales comprometidos, que fueron
tratadas con radioterapia aislada; aproximadamente el 30% de las pacientes con
tumores estadio N1 alcanzaron supervivencia libre de enfermedad a 5 años. A
pesar del control loco-regional en enfermedad N2, ninguna paciente alcanzó 5
años libres de enfermedad. Un estudio prospectivo, incluyendo 24 pacientes con
enfermedad localmente avanzada, evaluó la actividad del esquema
concomitante de radioterapia y quimioterapia con mitomicina-C, 15 mg/m2 IV
bolus, y 5-FU, 750 mg/m2/día en infusión continua, durante 5 días, iniciando en
los D1 y D42 de la radioterapia. Las tasas de respuesta objetiva fueron del 91%,
sin embargo se asociaron a altas tasas de morbidad y mortalidad post operatoria,
65% y 14%, respectivamente. En un seguimiento promedio de 34 meses, apenas
el 32% de las pacientes tuvieron recurrencia [Cancer 77:1472, 1996; Int J Radía
t Oncol Biol Phys 47:1235, 2000].
Estadio clínico IVB

Recomendación. Quimioterapia paliativa. Sugerimos la combinación de
bleomicina, 5 mg IM D1 a D5 en la semana 1 y 5 mg IM D1 y D4 en las
semanas 2 a 6; CCNU, 40 mg VO D5 a D7 en la semana 1; metotrexato, 15
mg VO D1 a D4 en la semana 1 y 15 mg VO D1 en las semanas 2 a 6, cada 7
semanas, o mitomicina-C, 10 mg/m2 IV bolus D1, y 5-FU, 800 mg/m2
infusión venosa contínua D1 a D4 cada 4 semanas, o cisplatino y 5-FU (como
fue descrito anteriormente).

Nota. No hay tratamiento quimioterápico patrón para carcinomas avanzados de

vulva, en virtud del número reducido de pacientes evaluadas en las series
reportadas, que en su mayoría son retrospectivas. El esquema de bleomicina/
CCNU/metotrexato mostró una tasa de respuesta de alrededor del 50% y
supervivencia a 1 año del 30% [Gynecol Oncol 81:348, 2001]. Sin embargo,
este esquema fue asociado a un alto índice de toxicidad hematológica y a
algunos casos de toxicidad pulmonar grave por bleomicina. Otros de esquemas
que pueden ser utilizados incluyen mitomicina-C o cisplatino y 5-FU.

Recurrencia local en área no irradiada
Recomendación. Quimioterapia concomitante a la radioterapia o radioterapia
aislada.
Nota. La estrategia de radioquimioterapia es preferible, con base en series

retrospectivas, en pacientes con buen índice de desempeño y en la ausencia de
comorbilidades. Un estudio retrospectivo, incluyendo siete pacientes con
enfermedad recurrente, evaluó la actividad del esquema concomitante de
quimioterapia con mitomicina-C, 15 mg/m2 IV bolus D1, y 5-FU, 750 mg/m2/
día en infusión continua, durante 5 días, iniciando en los D1 y D 42 de la
radioterapia. Cuatro pacientes quedaron libres de enfermedad en un seguimiento
promedio de 38 meses. Una de las tres muertes fue debida a la progresión de la
enfermedad [Cancer 77:1472, 1996]. En pacientes con índice de desempeño
limitado o comorbilidades de alto riesgo, se puede considerar radioterapia
aislada, la supervivencia libre de enfermedad a 5 años es del 11%, de acuerdo
con un estudio retrospectivo que incluyó 17 pacientes [Cancer 71:3707, 1993].
Recurrencia local en área irradiada

Recomendación. Exenteración pélvica.
Nota. A pesar que las series son pequeñas, se estima que aproximadamente el
20 al 40% de las pacientes con recurrencia local puedan presentar benefício con
la adición de radioterapia [Cancer 70:2835, 1992; Gynecol Oncol 58:202,
1995]. La selección de las pacientes, incluyendo la evaluación exhaustiva del
riesgo quirúrgico y extensión de la enfermedad, es de gran importancia.
Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Recidiva loco-regional

Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » CEA en aumento, sin enfermedad

detectable por métodos convencionales

convencionales
imágenes.

Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES » Carcinomatosis exclusiva
el HSL).

Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación: Hemograma, función hepática, LDH, creatinina, sodio, TC
del tórax, del abdomen y la pelvis, gammagrafía ósea y RM del cerebro.
Complementar la estadificación con PET/TC scan, si está disponible. Si no
existe evidencia de metástasis, sugerimos complementar la estadificación con
biopsia bilateral de la médula ósea.
Nota.: La determinación de la extensión de la enfermedad es importante, pues

pacientes con enfermedad limitada pueden ser tratados con intención curativa y,
de forma agresiva; mientras, que los pacientes con enfermedad extensa son
tratados con fines paliativos . El resultado positivo de la biopsia de médula ósea
es bajo (5%), y debe ser el último examen a ser realizado, pues en la mayoría de
los pacientes, la enfermedad metastásica puede ser identificada en los otros
exámenes [Oncology 12:647, 1998]. Estudios recientes indican que el PET scan
parece útil en la estadificación de los pacientes con enfermedad limitada y
extensa [Proc 23:666, 2004, abstr 7214, J Clin Oncol 22:3248, 2004].
Libanés.


PRINCIPALES » Sarcoma alveolar
Sarcoma alveolar
2003].
Libanés.


PRINCIPALES » Rabdomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero » SARCOMAS UTERINOS
SARCOMAS UTERINOS
C. Buzaid

Cómo Estadificar

Tratamiento






2003].








Leiomiosarcoma




Carcinosarcoma





selecionados.

Oncol 71:458, 1998].




43:1189, 1979].

Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero » SARCOMAS UTERINOS » Sistema de

Estadificación (AJCC, 2002)

C. Buzaid
Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero » SARCOMAS UTERINOS » Consideraciones

Generales
C. Buzaid
Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero » SARCOMAS UTERINOS » Cómo Estadificar
Cómo Estadificar
C. Buzaid

Libanés.

18. Carcinomas y Sarcomas del Útero » SARCOMAS UTERINOS » Tratamiento
Tratamiento
C. Buzaid






2003].






Leiomiosarcoma




Carcinosarcoma



selecionados.



Oncol 71:458, 1998].



43:1189, 1979].
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Enfermedad limitada
Recomendación: Cisplatino, 60 mg/m2 IV D1 (se puede utilizar carboplatino,
AUC 6 IV en el D1 en el caso de disfunción renal, neuropatía, o
contraindicación a la hidratación) y etopósido, 120 mg/m2 en los D1 a D3 cada
3 semanas, por 4 ciclos, con radioterapia concomitante hiperfraccionada
acelerada (1,5 Gy 2x/día en 30 tratamientos durante un período de 3 semanas, a
una dosis total de 45 Gy), durante el primer ciclo de quimioterapia. Premedicar
granisetrón, 3 mg y dexametasona, 20 mg IV en los D1 a D3. En pacientes
que obtienen remisión completa, se debe considerar radioterapia craneal
profiláctica, posterior a la quimioterapia. En pacientes debilitados y ancianos (>
70 años), sugerimos un esquema con menor morbilidad, constituido solamente
por un ciclo de CAV (ciclofosfamida, 1000 mg/m2 IV en el D1,
doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1 y vincristina, 2 mg IV en el D1),
seguido de un ciclo de cisplatino, 25 mg/m2 en los D22 a D24 + etopósido,
100 mg/m2 en los D22 a D24, con radioterapia concomitante al régimen de
cisplatino y etopósido y soporte del G-CSF. Para pacientes relativamente
jóvenes y con buen estado general, debe considerarse el régimen
quimioterapéutico con ICE-V (ifosfamida, 5 g/m2 IV en el D1, carboplatino,
300 mg/m2 IV en el D1, etopósido, 120 mg/m2 IV en el D1 y el D2, etopósido,
240 mg/m2 VO en el D3 y vincristina, 1 mg/m2 IV en el D14) cada 4 semanas,
por 4 ciclos, concomitante a la radioterapia torácica; en los pacientes con
remisión completa, considerar radioterapia craneal profiláctica .
Nota.: El British Medical Research Council recientemente demostró en un

estudio aleatorio (LU21) que el régimen ICE-V es estadísticamente superior al
de cisplatino y etopósido o ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida y
etopósido), en relación a la supervivencia, a pesar de tasas mayores de
septicemia y sangrado (n=402 [87% presentaron enfermedad limitada], las tasas
de respuesta del 83 versus el 81%, la supervivencia media de 15,1 versus 11,6
meses y, la supervivencia a 1 año del 54 versus el 45% en favor del ICE-V)
[Proc ASCO 22:619, 2003, abstr 2489]. Un esquema de quimioterápico similar
(ICE) administrado cada 2 semanas, con soporte de G-CSF y rescate con
células madre, no demostró beneficios en la supervivencia, al ser comparado
con el ICE patrón cada 4 semanas, en un estudio aleatorio [J Natl Cancer Inst
97:941, 2005]. Varios estudios aleatorios y dos meta-análisis mostraron que la
radioterapia, principalmente si es administrada de forma concomitante a la

quimioterapia, aumenta la supervivencia en los pacientes con enfermedad
limitada [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992]. En un
estudio aleatorio reciente, la radioterapia hiperfraccionada mostró ser superior a
la radioterapia estándar. Este estudio con 417 pacientes, comparó la
quimioterapia con cisplatino y etopósido y la radioterapia estándar versus la
misma quimioterapia con la radioterapia hiperfraccionada, demostrando un
aumento de la supervivencia global (19 versus 23 meses, p = 0,04) [N Engl J
Med 340:265, 1999]. Entre tanto, la radioterapia hiperfraccionada está asociada
a un aumento de efectos colaterales, como la esofagitis tóxica limitante. No es
raro que estos pacientes sean internados para alimentación por sonda tipo
Dobbhoff o gastrostomía. Aunque los resultados de algunos estudios aleatorios
muestren una consistente reducción en la incidencia de metástasis cerebrales en
los pacientes que recibieron radioterapia profiláctica total del cerebro, este
tópico permanece controversial en cuanto a la supervivencia. No obstante, un
meta-análisis reciente mostró reducción significativa en la incidencia de
metástasis cerebrales del 58,6% en el grupo control versus 33,3% en el grupo de
la radioterapia, y un aumento absoluto de la supervivencia del 5,4% a 3 años [N
Engl J Med 341:476, 1999]. Solamente los pacientes que alcanzan una
respuesta completa se benefician de la radioterapia craneal profiláctica. La
administración de la radioterapia después del final de la quimioterapia no
parece tener un efecto adverso en la sobrevida [Proc ASCO 20:1258, 2001]. Un
estudio canadiense, de 55 pacientes ancianos (> 70 años) y debilitados, tratados
con CAV, seguido de EP y radioterapia concomitante con EP, mostró una
supervivencia del 28% en dos años, y del 18% en cinco años, con una menor
toxicidad en relación a los esquemas convencionales [J Clin Oncol 16:3323,
1998]. Los pacientes que continúan fumando tienen un pronóstico peor que los
que dejaron de fumar, con menor supervivencia media y supervivencia global
en 5 años. Por lo tanto, recomendamos que estos pacientes sean conducidos a
programas específicos para dejar de fumar [Br J Cancer 78:409, 1998; J Natl
Cancer Inst 89: 1782, 1997; J Clin Oncol 21:1544, 2003].
Consejo. En el raro caso del paciente que se presenta con nódulo periférico y
cuya biopsia por aguja muestra cáncer primario de pulmón de células pequeñas,
consideramos realizar una mediastinoscopía. Si es negativa, recomendamos la
resección quirúrgica, pues en muchos de estos casos puede existir un tumor
mixto o, la patología puede estar equivocada (confusión con un tumor
carcinoide). En el caso que se confirme el carcinoma de células pequeñas, estos
pacientes deben recibir, después de la cirugía, cuatro ciclos de EP adyuvante. El
pronóstico de los pacientes que no tienen compromiso ganglionar mediastinal es
bueno, con supervivencia de 50% en cinco años [J Clin Oncol 6:832, 1988].
Enfermedad extensa
Recomendación. Solamente quimioterapia. Sugerimos una de las siguientes

alternativas como primera línea: ACE (doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en el D1,

ciclofosfamida, 1000 mg/m2 IV en el D1 y etopósido, 120 mg/m2 IV en los
D1 a D3), con G-CSF, 300 mcg diariamente del D4 al D14, repitiéndolo cada 2
semanas, por 6 ciclos, o cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1 e irinotecán, 60 mg/
m2 IV en los D1, D8 y D15 cada 4 semanas, por 4 ciclos, o cisplatino, 30 mg/
m2 IV e irinotecán, 65 mg/m2 IV, ambos en el D1 y D8 cada 3 semanas, por 4
ciclos, o cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1 y etopósido, 120 mg/m2 IV en los
D1 a D3, repitiéndolo cada 3 semanas, por 4 ciclos.
Nota.. No está establecido el mejor régimen para los pacientes con enfermedad
extensa. El British Medical Research Council condujo un estudio aleatorio que
comparó el ACE administrado cada tres semanas versus cada 2 semanas, con
soporte de G-CSF. Un total de 201 pacientes recibió ACE con G-CSF y 202
recibieron ACE solo. El grupo que recibió G-CSF tuvo un aumento en la
intensidad de las dosis del 34%, que resultó en un aumento significativo de la
supervivencia (13 versus 8% vivos en dos años, p=0,04) [J Clin Oncol 18:395,
2000]. Un estudio aleatorio de fase III del EORTC Lung Cancer Group
comparó el régimen ACE estándar con ACE en dosis elevadas (doxorrubicina,
55 mg/m2 IV en el D1, ciclofosfamida, 1250 mg/m2 IV en el D1 y etopósido,
125 mg/m2 IV en los D1 a D3 con G-CSF), ambos regímenes fueron
administrados cada 3 semanas. Las diferencias entre las tasas de neutropenia
febril, respuesta objetiva, supervivencia mediana y supervivencia global, en 2
años, no fueron estadísticamente significativas entre los dos grupos [J Clin
Oncol 20:3947, 2002]. Un estudio aleatorio japonés de 154 pacientes, comparó
el cisplatino y el etopósido versus cisplatino e irinotecán, mostrando un
aumento significativo tanto en la respuesta global (89 versus 67%, p=0,013),
como en la supervivencia (12,8 versus 9,4 meses, p=0,002) [N Engl J Med
346:85, 2002]. Entre tanto, un estudio americano multicéntrico, con un total de
322 pacientes, que comparó cisplatino, 30 mg/m2 e irinotecán, 65 mg/m2 IV,
ambos D1 y D8 cada 3 semanas versus cisplatino, 60 mg/m2 IV D1 y
etopósido, 120 mg/m2 IV D1 a D3 cada 3 semanas, no mostró diferencias en
las tasas de respuesta (aproximadamente 50%), tiempo libre de progresión o
supervivencia global. El esquema que incluyó irinotecán tuvo una mayor
incidencia de diarrea, aunque menor mielosupresión [J Clin Oncol 23 (Suppl
16s):622, 2005, abstr 7004].
Consejo. Considere el uso de un antibiótico profiláctico en los pacientes de

riesgo sometidos a quimioterapia. Un estudio aleatorio de fase III del EORTC
evaluó el costo/beneficio de la administración de antibióticos profilácticos
(ciprofloxacina y roxitromicina versus placebo), en 244 pacientes con cáncer
de pulmón de células pequeñas tratados con qumioterapia y, evaluó el impacto
en la neutropenia febril. La profilaxis antibiótica redujo la incidencia de
neutropenia febril, hospitalizaciones y uso de antibioticoterapia en el 50%, lo
que resultó en una economía global del 45% a favor de la profilaxis con
antibióticos [Ann Oncol 14:248, 2003].

Regímenes de rescate
El régimen debe ser individualizado de acuerdo con la agresividad de la
enfermedad y la condición clínica del paciente. Recomendamos el uso de
esquemas de combinación en pacientes en que se necesite respuesta rápida y,
agentes únicos para los otros pacientes. Los pacientes que no responden o
recurren dentro de tres meses de la quimioterapia inicial son llamados
refractarios, mientras que aquellos que responden inicialmente y recurren
después de tres meses son llamados sensibles a la quimioterapia. Las
alternativas incluyen a los agentes únicos y los esquemas de combinación con
quimioterapia que se mencionan a continuación.
Agentes únicos
Topotecán, 1,5 mg/m2/día IV por 5 días, cada 3 semanas (RG 6,4%, n=47
refractarios; RG 38%, n=45 sensibles) [J Clin Oncol 15:2090, 1997].
Irinotecán, 125 mg/m2 IV semanal, por 4 semanas, cada 6 semanas (RG 3,7%,
n=27 refractarios; RG 35,3%, n=17 sensibles) [Proc ASCO 17:1736, 1998].
Gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15 cada 4 semanas (RG 13%,
n=38 refractarios) [Ann Oncol 12:557, 2001].
Paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, cada 3 semanas (RG 29%, n=24

refractarios) [Br J Cancer 77:347, 1998].
Docetaxel, 60-70 mg/m2 IV cada 3 semanas (RG 30%, n=10 refractarios o

recurrentes) [Proc ASCO 20:2872, 2001].
Etopósido, 50 mg/m2/día VO durante 21 días, cada 28 días (RG 45,5%, n=22)

[J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Esquemas de Quimioterapia Combinada
Cisplatino, 30 mg/m2 IV + irinotecán, 60 mg/m2 IV ambos en el D1, D8 y

D15 cada 4 semanas (RG 80%, n=25 refractarios o recurrentes) [Lung Cancer
44:121, 2004].
Carboplatino, AUC 5 en el D1 + irinotecán, 50 mg/m2 D1 y D8 cada 3

semanas (RG 68,2%, n=22 refractarios o recurrentes; respuesta en pacientes con
enfermedad quimiosensible 92,3%) [Lung Cancer 40:333, 2003].
Gemcitabina, 1.250 mg/m2 IV en 30 minutos, en los D1 y D8 y paclitaxel,

175 mg/m2 IV en el D1 cada 3 semanas (RG 40%, n=18 refractarios; RG 60%,
n=13 sensibles; RG total=50%, n=31 total) [Proc ASCO 20:317, 2001, abstr

1263] o gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV D1 y D8, paclitaxel, 80 mg/m2 IV D1,

D8 y D15 cada 3 semanas (RG 26%, n=31 refractarios) [Proc ASCO 23:665,
2004, abstr 7209].
Paclitaxel, 200 mg/m2 IV en el D1 y carboplatino, AUC 6 IV en el D2 cada 4

semanas (RG 25%, n=32 refractarios) [Ann Oncol 12:193, 2001], o paclitaxel,
175 mg/m2 IV y carboplatino, AUC 7 cada 3 semanas, por 5 ciclos (RG 73%,
n=35 refractarios) [J Clin Oncol 17:927, 1999].
Etopósido, 80 mg/m2 IV en los D1 a D3 + irinotecán, 70 mg/m2 IV en los D1,

D8 y D15 cada 28 días, con G-CSF en los D4 a D21, excepto en los días del
irinotecán (RG 71%, n=24 total, la mayoría sensibles) [J Clin Oncol 16:3329,
1998].
Irinotecán, 80 mg/m2 IV D1, D 8 y D15 + ifosfamida, 1,5 g/m2 IV D1-3 cada

28 días (RG 52,9%, n=34 recurrentes) [Chemotherapy 49:200, 2003].
Irinotecan, 175 mg/m2 IV D1 + gemcitabina, 2.000 mg/m2 IVD1 cada 2

semanas (RG 50%, n=22 recurrentes y refractarios) [Proc ASCO 22:674, 2003,
abstr 2710].
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » TRATAMIENTO » Enfermedad limitada
Enfermedad limitada
Recomendación: Cisplatino, 60 mg/m2 IV D1 (se puede utilizar carboplatino,
AUC 6 IV en el D1 en el caso de disfunción renal, neuropatía, o
contraindicación a la hidratación) y etopósido, 120 mg/m2 en los D1 a D3 cada
3 semanas, por 4 ciclos, con radioterapia concomitante hiperfraccionada
acelerada (1,5 Gy 2x/día en 30 tratamientos durante un período de 3 semanas, a
una dosis total de 45 Gy), durante el primer ciclo de quimioterapia. Premedicar
granisetrón, 3 mg y dexametasona, 20 mg IV en los D1 a D3. En pacientes
que obtienen remisión completa, se debe considerar radioterapia craneal
profiláctica, posterior a la quimioterapia. En pacientes debilitados y ancianos (>
70 años), sugerimos un esquema con menor morbilidad, constituido solamente
por un ciclo de CAV (ciclofosfamida, 1000 mg/m2 IV en el D1,
doxorrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1 y vincristina, 2 mg IV en el D1),
seguido de un ciclo de cisplatino, 25 mg/m2 en los D22 a D24 + etopósido,
100 mg/m2 en los D22 a D24, con radioterapia concomitante al régimen de
cisplatino y etopósido y soporte del G-CSF. Para pacientes relativamente
jóvenes y con buen estado general, debe considerarse el régimen
quimioterapéutico con ICE-V (ifosfamida, 5 g/m2 IV en el D1, carboplatino,
300 mg/m2 IV en el D1, etopósido, 120 mg/m2 IV en el D1 y el D2, etopósido,
240 mg/m2 VO en el D3 y vincristina, 1 mg/m2 IV en el D14) cada 4 semanas,
por 4 ciclos, concomitante a la radioterapia torácica; en los pacientes con
remisión completa, considerar radioterapia craneal profiláctica .
Nota.: El British Medical Research Council recientemente demostró en un

estudio aleatorio (LU21) que el régimen ICE-V es estadísticamente superior al
de cisplatino y etopósido o ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida y
etopósido), en relación a la supervivencia, a pesar de tasas mayores de
septicemia y sangrado (n=402 [87% presentaron enfermedad limitada], las tasas
de respuesta del 83 versus el 81%, la supervivencia media de 15,1 versus 11,6
meses y, la supervivencia a 1 año del 54 versus el 45% en favor del ICE-V)
[Proc ASCO 22:619, 2003, abstr 2489]. Un esquema de quimioterápico similar
(ICE) administrado cada 2 semanas, con soporte de G-CSF y rescate con
células madre, no demostró beneficios en la supervivencia, al ser comparado
con el ICE patrón cada 4 semanas, en un estudio aleatorio [J Natl Cancer Inst
97:941, 2005]. Varios estudios aleatorios y dos meta-análisis mostraron que la
radioterapia, principalmente si es administrada de forma concomitante a la

quimioterapia, aumenta la supervivencia en los pacientes con enfermedad

limitada [N Engl J Med 327:1618, 1992; J Clin Oncol 10:890, 1992]. En un
estudio aleatorio reciente, la radioterapia hiperfraccionada mostró ser superior a
la radioterapia estándar. Este estudio con 417 pacientes, comparó la
quimioterapia con cisplatino y etopósido y la radioterapia estándar versus la
misma quimioterapia con la radioterapia hiperfraccionada, demostrando un
aumento de la supervivencia global (19 versus 23 meses, p = 0,04) [N Engl J
Med 340:265, 1999]. Entre tanto, la radioterapia hiperfraccionada está asociada
a un aumento de efectos colaterales, como la esofagitis tóxica limitante. No es
raro que estos pacientes sean internados para alimentación por sonda tipo
Dobbhoff o gastrostomía. Aunque los resultados de algunos estudios aleatorios
muestren una consistente reducción en la incidencia de metástasis cerebrales en
los pacientes que recibieron radioterapia profiláctica total del cerebro, este
tópico permanece controversial en cuanto a la supervivencia. No obstante, un
meta-análisis reciente mostró reducción significativa en la incidencia de
metástasis cerebrales del 58,6% en el grupo control versus 33,3% en el grupo de
la radioterapia, y un aumento absoluto de la supervivencia del 5,4% a 3 años [N
Engl J Med 341:476, 1999]. Solamente los pacientes que alcanzan una
respuesta completa se benefician de la radioterapia craneal profiláctica. La
administración de la radioterapia después del final de la quimioterapia no
parece tener un efecto adverso en la sobrevida [Proc ASCO 20:1258, 2001]. Un
estudio canadiense, de 55 pacientes ancianos (> 70 años) y debilitados, tratados
con CAV, seguido de EP y radioterapia concomitante con EP, mostró una
supervivencia del 28% en dos años, y del 18% en cinco años, con una menor
toxicidad en relación a los esquemas convencionales [J Clin Oncol 16:3323,
1998]. Los pacientes que continúan fumando tienen un pronóstico peor que los
que dejaron de fumar, con menor supervivencia media y supervivencia global
en 5 años. Por lo tanto, recomendamos que estos pacientes sean conducidos a
programas específicos para dejar de fumar [Br J Cancer 78:409, 1998; J Natl
Cancer Inst 89: 1782, 1997; J Clin Oncol 21:1544, 2003].
Consejo. En el raro caso del paciente que se presenta con nódulo periférico y
cuya biopsia por aguja muestra cáncer primario de pulmón de células pequeñas,
consideramos realizar una mediastinoscopía. Si es negativa, recomendamos la
resección quirúrgica, pues en muchos de estos casos puede existir un tumor
mixto o, la patología puede estar equivocada (confusión con un tumor
carcinoide). En el caso que se confirme el carcinoma de células pequeñas, estos
pacientes deben recibir, después de la cirugía, cuatro ciclos de EP adyuvante. El
pronóstico de los pacientes que no tienen compromiso ganglionar mediastinal es
bueno, con supervivencia de 50% en cinco años [J Clin Oncol 6:832, 1988].

Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » TRATAMIENTO » Enfermedad extensa
Enfermedad extensa
Recomendación. Solamente quimioterapia. Sugerimos una de las siguientes
alternativas como primera línea: ACE (doxorrubicina, 40 mg/m2 IV en el D1,
ciclofosfamida, 1000 mg/m2 IV en el D1 y etopósido, 120 mg/m2 IV en los
D1 a D3), con G-CSF, 300 mcg diariamente del D4 al D14, repitiéndolo cada 2
semanas, por 6 ciclos, o cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1 e irinotecán, 60 mg/
m2 IV en los D1, D8 y D15 cada 4 semanas, por 4 ciclos, o cisplatino, 30 mg/
m2 IV e irinotecán, 65 mg/m2 IV, ambos en el D1 y D8 cada 3 semanas, por 4
ciclos, o cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1 y etopósido, 120 mg/m2 IV en los
D1 a D3, repitiéndolo cada 3 semanas, por 4 ciclos.
Nota.. No está establecido el mejor régimen para los pacientes con enfermedad
extensa. El British Medical Research Council condujo un estudio aleatorio que
comparó el ACE administrado cada tres semanas versus cada 2 semanas, con
soporte de G-CSF. Un total de 201 pacientes recibió ACE con G-CSF y 202
recibieron ACE solo. El grupo que recibió G-CSF tuvo un aumento en la
intensidad de las dosis del 34%, que resultó en un aumento significativo de la
supervivencia (13 versus 8% vivos en dos años, p=0,04) [J Clin Oncol 18:395,
2000]. Un estudio aleatorio de fase III del EORTC Lung Cancer Group
comparó el régimen ACE estándar con ACE en dosis elevadas (doxorrubicina,
55 mg/m2 IV en el D1, ciclofosfamida, 1250 mg/m2 IV en el D1 y etopósido,
125 mg/m2 IV en los D1 a D3 con G-CSF), ambos regímenes fueron
administrados cada 3 semanas. Las diferencias entre las tasas de neutropenia
febril, respuesta objetiva, supervivencia mediana y supervivencia global, en 2
años, no fueron estadísticamente significativas entre los dos grupos [J Clin
Oncol 20:3947, 2002]. Un estudio aleatorio japonés de 154 pacientes, comparó
el cisplatino y el etopósido versus cisplatino e irinotecán, mostrando un
aumento significativo tanto en la respuesta global (89 versus 67%, p=0,013),
como en la supervivencia (12,8 versus 9,4 meses, p=0,002) [N Engl J Med
346:85, 2002]. Entre tanto, un estudio americano multicéntrico, con un total de
322 pacientes, que comparó cisplatino, 30 mg/m2 e irinotecán, 65 mg/m2 IV,
ambos D1 y D8 cada 3 semanas versus cisplatino, 60 mg/m2 IV D1 y
etopósido, 120 mg/m2 IV D1 a D3 cada 3 semanas, no mostró diferencias en
las tasas de respuesta (aproximadamente 50%), tiempo libre de progresión o
supervivencia global. El esquema que incluyó irinotecán tuvo una mayor
incidencia de diarrea, aunque menor mielosupresión [J Clin Oncol 23 (Suppl

16s):622, 2005, abstr 7004].
Consejo. Considere el uso de un antibiótico profiláctico en los pacientes de

riesgo sometidos a quimioterapia. Un estudio aleatorio de fase III del EORTC
evaluó el costo/beneficio de la administración de antibióticos profilácticos
(ciprofloxacina y roxitromicina versus placebo), en 244 pacientes con cáncer
de pulmón de células pequeñas tratados con qumioterapia y, evaluó el impacto
en la neutropenia febril. La profilaxis antibiótica redujo la incidencia de
neutropenia febril, hospitalizaciones y uso de antibioticoterapia en el 50%, lo
que resultó en una economía global del 45% a favor de la profilaxis con
antibióticos [Ann Oncol 14:248, 2003].
Libanés.

22. Tumor Germinativo de Testículo
22. Tumor Germinativo de Testículo

Carlos Dzik, Antonio C. Buzaid y Fernando C. Maluf
HISTOLOGÍA (OMS, 1994)

Seminoma. Típico (clásico), anaplásico y espermatocítico.
Tumores no seminomatosos. Carcinoma embrionario, coriocarcinoma, tumor
del seno endodérmico, tumor germinativo mixto (contiene más de un tipo
histológico - equivalente al teratocarcinoma), teratoma maduro, teratoma
inmaduro con diferenciación maligna (sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma
epidermoide, etc.).
CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA (IGCCCG*, 1997)

Riesgo bajo
Seminoma. Cualquier HCG o LDH; metástasis visceral no pulmonar ausente;
cualquier lugar primario.
No seminoma. AFP < 1.000 ng/ml; HCG < 5.000 mU/ml; LDH < 1,5X límite
superior; metástasis visceral no pulmonar ausente; lugar primario gonadal o
retroperitoneal.
Riesgo intermedio
Seminoma. Cualquier HCG o LDH; metástasis visceral no pulmonar presente;
cualquier lugar primario.
No seminoma. AFP 1.000 a 10.000 ng/ml; HCG 5.000 a 50.000 mU/ml; LDH
1,5 a 10X límite superior; metástasis visceral no pulmonar ausente; lugar
primario gonadal o retroperitoneal.
Riesgo alto
Seminoma. No existe seminoma de alto riesgo.

No seminoma. AFP > 10.000 ng/ml; HCG > 50.000 mU/ml; LDH > 10X límite
superior; o metástasis visceral no pulmonar (hueso, hígado, cerebro, etc)
presente; o lugar primario de mediastino.
* International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus [J Clin Oncol

15:594, 1997].
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación patrón incluye radiografía del tórax,
tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis y marcadores tumorales
(beta-HCG, alfafetoproteína y LDH).
Nota. Recomendamos que la TC del tórax sea realizada en el diagnóstico inicial

y en la recidiva, aunque sea controversial. Recomendamos TC o RM del
cerebro y gammagrafía ósea solamente cuando están clínicamente indicadas. La
RM del cerebro es recomendada en las recidivas de coriocarcinomas, sobre todo
pulmonares, y en la búsqueda de lugar oculto de la enfermedad (pacientes con
marcadores elevados pero sin lugar aparente de metástasis). El uso de FDG-
PET no es recomendado en la estadificación inicial de los estadios clínicos I
(TC de abdomen negativa) y II (TC con ganglios linfáticos retroperitoneales > 1
cm). Aunque presente precisión discretamente mayor, la diferencia no fue
estadísticamente significativa, y la tasa de falsos negativos para el PET es aún
muy alta [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):379s, 2005, abstr 4504].
TUMOR NO SEMINOMATOSO
Estadio clínico I
Definición. Exámenes de imágenes y marcadores tumorales normales después
de la orquiectomía.
Recomendación. Existen tres alternativas a considerar: linfadenectomía

retroperitoneal, quimioterapia y observación vigilante. Estas conductas
dependerán básicamente de dos criterios anatomopatológicos: la invasión
vascular y la cantidad de carcinoma embrionario presente en el tumor primario.
Nota. Un grupo de la Universidad de Indiana realizó un estudio retrospectivo

sobre la incidencia de ganglios linfáticos comprometidos en función de la
presencia o no de invasión vascular y de la cantidad de carcinoma embrionario
[J Clin Oncol 18:358, 2000]. Se definió en este estudio el predominio de
carcinoma embrionario cuando éste tipo histológico tuviese una cantidad mayor
que los otros tipos histológicos aisladamente. En función de estos dos criterios
se pueden definir las siguientes conductas.
Ausencia de invasión vascular y no predominio de carcinoma embrionario

(probabilidad de ganglios linfáticos positivos: 16%)
Recomendación. Observación vigilante.
Seguimiento. Una visita mensual para examen físico, radiografía del tórax y
marcadores en el primer año, cada 2 meses en el segundo año y cada 3 meses en
el tercer año. En el cuarto y quinto año, el seguimiento puede ser semestral,

aunque para ésto no existan reglas establecidas. La TC abdominal total cada 3

meses en el primer año, cada 4 meses en el segundo año y cada 6 meses del
tercer al quinto año.
Presencia de invasión vascular o predominio de carcinoma embrionario

Recomendación. Linfadenectomía (tipo nerve-sparing) o quimioterapia

primaria (dos ciclos de BEP o EP). Se debe considerar la vigilancia apenas en
pacientes altamente motivados. Ver Esquemas de quimioterapia, al final de este
capítulo.
Nota. Algunos pacientes motivados y obedientes, en esta situación, tal vez

puedan ser candidatos a la observación vigilante después de una discusión de
los riesgos y beneficios. Se debe hacer esta consideración caso a caso. Ver la
discusión a continuación.
Seguimiento. Una visita cada 2 meses para examen físico, radiografía del tórax
y marcadores en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses
en el tercer año y cada 6 meses en el cuarto y en el quinto año. La TC
abdominal total cada 6 meses hasta el quinto año. Si se adopta la observación
vigilante, se debe seguir el esquema para ausencia de invasión vascular y no
predominio de carcinoma embrionario.
Consejo. El Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) usa EP [N

Engl J Med 337:242, 1997].
Presencia de invasión vascular y predominio de carcinoma embrionario

Recomendación. Linfadenectomía (tipo nerve-sparing) o quimioterapia

primaria (2 ciclos de BEP o EP).
Nota. Varios estudios de la fase II sobre quimioterapia primaria en estas

circunstancias demostraron recidiva en menos del 5% y muerte por cáncer en
1% [J Clin Oncol 8:16, 1990; J Clin Oncol 14:1106, 1996]. No existe ningún
estudio prospectivo y randomizado de linfadenectomía versus quimioterapia
primaria (BEP x 2 o EP x 2). La capacidad del cirujano de realizar una
disección ganglionar del tipo nerve-sparing debe ser seriamente considerada
antes de elegir esta estrategia. La recaída después de la linfadenectomía
retroperitoneal ocurre predominantemente en el pulmón. Si los marcadores
todavía siguen elevados después de la orquiectomía, se debe aguardar para
definir si existe disminución compatible con las respectivas vidas medias (beta-
HCG, 18 a 24 horas; alfafetoproteína, 5 días).
Seguimiento. Idéntico al recomendado para la presencia de invasión vascular o

predominio de carcinoma embrionario.
Consejo. Recordar que, en hasta el 40% de los pacientes, ocurre

subestadificación por los métodos de imágenes. Si los marcadores iniciales son

muy elevados, aunque estén disminuyendo adecuadamente, se debe aguardar
hasta que se normalicen, una vez que todavía pueden alcanzar la meseta,
manteniéndose arriba de lo normal, lo que va a implicar necesariamente en
tratamiento quimioterápico. Estos pacientes deberán ser tratados como en el
grupo de riesgo bajo con 3 ciclos de BEP (conducta de la Universidad de
Indiana) o 4 ciclos de EP (conductas del MSKCC y del HSL).
Definición. Los pacientes en estadio clínico I, en los cuales la linfadenectomía
demuestra ausencia de metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales.
Recomendación. Apenas seguimiento.
Nota. En estos casos la linfadenectomía es considerada curativa y no se procede

a ningún tratamiento adyuvante, apenas seguimiento por un periodo de 5 años, a
semejanza del grupo de pacientes en las dos situaciones anteriores.
Estadio clínico II
Definición. Presencia de imágenes sugestivas de linfadenopatía (LN > 1 cm)
retroperitoneal en la TC abdominal.
Estadio clínico II con ganglio linfático retroperitoneal único < 3 cm y

asintomático y marcadores normales (15% de los casos)
Recomendación. Linfadenectomía retroperitoneal.
Nota. En el Brasil existe una tendencia, entre los urólogos, de enviar al paciente
en estadio clínico II con marcadores normales para quimioterapia y realizar
linfadenectomía solamente si existe masa residual. En los casos en que el tumor
primario tiene alto componente de teratoma maduro y los marcadores están
normales después de la orquiectomía, la opción por la linfadenectomía
retroperitoneal debe ser seriamente considerada.
Estadio clínico II con ganglios linfáticos retroperitoneales > 3 cm o

sintomático o con marcadores elevados y riesgo bajo según IGCCCG (85%
de los casos)
Recomendación. Quimioterapia primaria (BEP x 3 o EP x 4).
Nota. Una serie del MSKCC mostró que la elevación de los marcadores,
inclusive con enfermedad retroperitoneal de volumen bajo, es un factor
predictivo de recidiva sistémica (4 recurrencias entre 5 con marcadores altos
versus 7 entre 45 con marcadores normales) [J Clin Oncol 19:2020, 2001]. Si
existe enfermedad residual se procede a la linfadenectomía retroperitoneal. Con
base en experiencia retrospectiva, si existen células malignas viables en la masa
resecada, es tradicionalmente indicado un tratamiento adicional con 2 ciclos de

quimioterapia. Se debe notar que existe apenas un estudio retrospectivo

internacional, que determinó tres factores de riesgo para recidiva en ésta
situación: resección incompleta, > 10% de células malignas viables en la
muestra y riesgo IGCCCG intermedio o alto en la evaluación inicial [J Clin
Oncol 19:2647, 2001]. En este estudio, la presencia de dos o más de esos
factores aumentó el riesgo de recidiva; en estos casos, parece existir beneficio
para 2 ciclos adicionales de quimioterapia (el mismo esquema utilizado
anteriormente, excluyendo a la bleomicina). En el grupo de buen pronóstico
(ausencia de factores de riesgo), el 100% de los pacientes permanecieron libres
de progresión en 5 años, independientemente de recibir o no la quimioterapia
después de la resección; en estos casos, tal vez sea posible considerar
observación vigilante sin quimioterapia adicional. Es importante recordar, sin
embargo, que este análisis todavía necesita de validación prospectiva. Otra
consideración que hacemos es la posibilidad de, en los casos más preocupantes
(3 criterios POSITIVOS), utilizar 2 ciclos adicionales de quimioterapia de
rescate. En estos casos, nuestra opción es empírica y recomendamos el empleo
de TIP (ver esquema al final del capítulo).
Consejo. En los pacientes sintomáticos en estadio clínico II, el dolor lumbar se

debe frecuentemente a la invasión del músculo psoas.
Estadio patológico II
Definición. Los pacientes en estadio clínico I o II en los cuales la
linfadenectomía demuestra presencia de metástasis en los ganglios linfáticos
retroperitoneales.
Recomendación. Quimioterapia adyuvante (BEP × 2 o EP × 2) u observación

vigilante.
Nota. El riesgo de recidiva depende de la cantidad de ganglios linfáticos

positivos y del tamaño del mayor ganglio linfático. En pacientes con ganglios
linfáticos < 2 cm y con < 5 ganglios linfáticos positivos, el riesgo es del 35%.
Estos pacientes pueden ser considerados para observación. Caso contrario, la
mayoría de estos pacientes tienen alta posibilidad de presentar recidivas y, por
lo tanto, sugerimos la quimioterapia adyuvante [N Engl J Med 337:242, 1997].
Se debe recordar que en la mayoría de las veces, los pacientes con ganglios
linfáticos > 3 cm medidos por TC, ya fueron considerados para la quimioterapia
primaria, como en el ítem referido anteriormente.
Seguimiento. En los casos de los estadios patológicos I o II sin quimioterapia

adyuvante, la recaída ocurre predominantemente en el pulmón. Estos pacientes
deben ser seguidos con marcadores tumorales (HCG, alfafetoproteína y LDH),
historia y examen físico y radiografía del tórax mensualmente en el primer año,
cada 2 meses en el segundo año y cada 6 meses después del segundo año. La
TC deberá ser obtenida en los casos en que existe sospecha de recidiva
abdominal (elevación de los marcadores o sospecha clínica).


Definición. Presencia de metástasis en ganglios linfáticos no regionales
(mediastino, supraclavicular) o viscerales (pulmón, hueso, hígado y cerebro).
Recomendación. En función de la clasificación pronostica del IGCCCG.

Pacientes con riesgo bajo: BEP x 3 o EP x 4. Pacientes con riesgo intermedio o
alto: BEP x 4. Como en los casos anteriores, después del término de la
quimioterapia, si existe masa residual, será indicada la cirugía. Si existe
enfermedad residual en actividad, serán recomendados 2 ciclos adicionales de
EP (sin la bleomicina) o TIP (recomendamos éste en el servicio, a pesar de la
falta de datos), excepto en aquellos pacientes inicialmente de riesgo bajo, con <
10% de células viables en la masa residual y que tuvieron resección completa
del tumor.
Nota. Un estudio francés de fase III comparó BEP x 3 con EP x 4 en 270

pacientes con buen índice pronóstico y encontró una mejor supervivencia libre
de enfermedad en el grupo que recibió BEP x 3 [Proc ASCO 22:382, 2003,
abstr 1536]. Sin embargo, la supervivencia global no fue diferente. Nosotros
preferimos, por ahora, aguardar una mayor discusión de este dilema, esperando
que el estudio sea publicado en "peer-reviewed journal", con mayores detalles
referentes a la toxicidad hematológica y pulmonar, y todavía consideramos EP
x 4 una opción equivalente y razonable, una vez que existe experiencia sólida
de su eficiencia por el grupo del MSKCC [Proc ASCO 23:388, 2004, abstr
4533]. La primera evaluación preliminar del estudio multicooperativo
americano no consiguió mostrar superioridad de la quimioterapia en altas dosis
(con carboplatino y etopósido) con rescate de células madre periféricas
después de los 2 ciclos de BEP, en comparación con BEP x 4 en primera línea,
en la enfermedad de riesgo alto. Según una comunicación personal del
investigador principal, este estudio todavía estará reclutando pacientes para una
segunda evaluación definitiva. Por lo tanto, consideramos que todavía no existe
evidencia suficiente que justifique la quimioterapia en altas dosis en estos casos.
Un estudio reciente del Hospital Royal Marsden evaluó la quimioterapia con un
aumento de la intensidad y de la densidad de dosis con el esquema CBOP/BEP
y obtuvo la marca de supervivencia en 5 años del 87,6% en un grupo de 54
pacientes con índice pronóstico malo por el IGCCCG. En este estudio llama la
atención la supervivencia del 77,1% en 10 pacientes con tumor primario de
mediastino [J Clin Oncol 21:871, 2003]. En los pacientes con riesgo intermedio
o alto, el tratamiento envuelve necesariamente 4 ciclos de BEP. No existe
ventaja en utilizarse el esquema VIP convencional (etopósido, ifosfamida y
cisplatino) como primera línea en los pacientes con enfermedad del grupo de
mal pronóstico [J Clin Oncol 16:1287, 1998; Cancer 97:1869, 2003]. Sin
embargo, un análisis prospectivo reciente de 28 pacientes con tumor primario
de mediastino tratados, en primera línea, con 3 a 4 ciclos secuenciales de VIP
en altas dosis, mostró el 68% de supervivencia global [Br J Cancer 89:29,

2003]. Este mismo régimen demostró resultados semejantes cuando se evaluó la

enfermedad de riesgo alto según el IGCCCG [J Clin Oncol 21:4083, 2003] y
está siendo comparado con el esquema clásico de BEP x 4 en un estudio de fase
III europeo. En los pacientes con neoplasia primaria de mediastino, el
tratamiento con BEP x 4 seguido de resección quirúrgica resulta en cura en
aproximadamente 22 al 40% [J Clin Oncol 16:725, 1998]. Estos resultados
incluyen la resección de masa residual después de la quimioterapia [Proc ASCO
19:327a, 2000, abstr 1286]. Debido a la alta tasa de recurrencia, estos pacientes
deben ser considerados para quimioterapia en altas dosis o protocolos
experimentales. Cuando existe enfermedad residual en el abdomen y en el
tórax, el grupo del MSKCC recomienda que la resección debe ser primero en el
abdomen y después en el tórax. Si existe necrosis-fibrosis en la evaluación
anatomopatológica del abdomen, la posibilidad de existir necrosis-fibrosis en el
tórax es del 90% y, por ello, la lesión del tórax podrá ser observada [J Urol
158:474, 1997]. Sin embargo, un estudio francés con 71 pacientes con
enfermedad concomitante en el abdomen y tórax mostró que puede existir
discordancia en hasta el 20% de los casos, sugiriendo que exista una
exploración quirúrgica por encima y por debajo del diafragma. En este estudio,
sin embargo, cuando existían nódulos pulmonares bilaterales, la concordancia
entre los dos pulmones fue del 95%. Por lo tanto, cuando se explora apenas un
lado y se encuentran nódulos necróticos, puede ser recomendada la observación
del hemitórax contralateral. De la misma manera, cuando se encuentra un
teratoma maduro de un lado, el otro lado deberá ser necesariamente operado [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):383s, 2005, abstr 4524]. Con rarísimas excepciones,
la resección de masa residual debe ser realizada solamente si los marcadores
están normales. La elevación de los marcadores significa enfermedad
persistente. Esta es una situación grave y que demanda utilización
de quimioterapia de rescate. Si existe una respuesta favorable con quimioterapia
de rescate después de 2 ciclos, estos pacientes pueden continuar con 2 ciclos
más de rescate o pueden ser considerados candidatos a quimioterapia en dosis
altas y rescate de células madre periféricas, con posibilidad del 25 a 52% de
supervivencia a largo plazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone Marrow
Transplant 21:569, 1998]. Un estudio publicado anteriormente [J Clin Oncol
19:2647, 2001], y que determinó los factores pronósticos para recidiva en
pacientes con enfermedad viable en el producto de la resección quirúrgica
postquimioterapia, fue validado en ASCO 2005, sugiriendo que los pacientes
con tumor de riesgo bajo que tienen resección completa, y cuya evaluación
muestre < 10% de células viables en el producto de la resección, tienen el 92%
de posibilidad de permanecer libres de enfermedad en 5 años [J Clin Oncol 23
(Suppl 16S):383s, 2005, abstr 4521]. El uso de carboplatino, en lugar de
cisplatino, está contraindicado en los pacientes con tumor germinativo no
seminomatoso, pues compromete la sobrevida de los pacientes. Esto vale tanto
para BEP [J Clin Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol 11:598,
1993].

Consejo. Debemos siempre preocuparnos con los pacientes que recibieron

bleomicina y que después van para una cirugía de resección de masa residual.
La recomendación es que se mantenga, hasta donde sea posible, la FiO2 en
21%, y que no se proceda a hiperhidratación sin necesidad, para disminuir el
riesgo de toxicidad pulmonar por la bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979].
Proteger a los pacientes contra el síndrome de lisis tumoral cuando la carga
tumoral es muy grande, sobre todo cuando el tumor tiene predominio de
carcinoma embrionario o coriocarcinoma. Recomendamos una hidratación
agresiva y el uso de alopurinol, 300 mg VO/día, empezando 2 a 3 días antes
del inicio de la quimioterapia y siguiendo con 100 mg/día durante las 2 a 3
primeras semanas de tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, debemos
informar al paciente de los riesgos de infertilidad y aconsejar el
almacenamiento de semen.
Tratamiento de la recidiva tumoral

Tumor primario de testículo y que entró en remisión con el esquema BEP
Recomendación. 4 ciclos de ifosfamida asociada al cisplatino y paclitaxel

(TIP) o vinblastina (VIP), o 2 ciclos de TIP o VIP seguidos de quimioterapia
en altas dosis con carboplatino y etopósido con transplante de células madre
(ver Esquemas de quimioterapia, al final del capítulo).
Nota. Aunque el esquema TIP [J Clin Oncol 18: 2413, 2000] no fue comparado
directamente con el VIP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] en el rescate, los
resultados preliminares del MSKCC son alentadores en ese grupo de pacientes
seleccionados, y recomendamos esta combinación como primera línea de
rescate [J Clin Oncol 23:6549, 2005]. En los pacientes que tuvieron una
excelente respuesta después de los 2 primeros ciclos de TIP (o VIP),
proponemos 2 ciclos adicionales con la misma quimioterapia. Caso contrario,
proseguimos con 2 ciclos de quimioterapia en altas dosis con carboplatino y
etopósido y transplante de células madre después de los 2 primeros ciclos de la
quimioterapia de rescate. Algunos grupos sugieren la consolidación con dos
ciclos de transplante de células madre después de los 2 primeros ciclos de
rescate, inclusive en los pacientes que están respondiendo con reducción de
marcadores [J Clin Oncol 19:81, 2001]. No está claro cuál es la mejor conducta.
Otra opción es la quimioterapia en altas dosis con carboplatino y etopósido x
2, con rescate de células madre en el momento de la recidiva, sin quimioterapia
convencional de rescate previa [J Clin Oncol 18:3346, 2000]. La quimioterapia
en altas dosis está indicada en los pacientes que recidivaron después de TIP x 4
o que se mostraron resistentes durante el rescate. Para el transplante, es
necesario que los pacientes tengan un catéter de aféresis, para que las células
madre puedan ser recolectadas después del segundo ciclo.
Consejo. Planee la colocación del catéter de aféresis en el inicio del rescate

para la recolección de las células madre.

Tumor refractario o respuesta incompleta al esquema BEP, o recidiva

después del tratamiento del tumor extragonadal
Recomendación. No existe un abordaje patrón. Recomendamos un rescate

inicial con el esquema TIP x 2 ciclos, seguido de quimioterapia en altas dosis
con base en carboplatino y etopósido durante 2 ciclos.
Nota. Ésta es una situación rara y muy grave, en la cual la utilización de la

quimioterapia de rescate con base en cisplatino, en dosis convencionales, tiene
un índice de supervivencia libre de enfermedad < 10% [Cancer 67:1305, 1991;
J Clin Oncol 12:1390, 1994]. Las series modernas que utilizan la quimioterapia
en altas dosis con rescate de células madre periféricas relatan una supervivencia
libre de enfermedad en 2 años que varía entre 25 y 32% [J Clin Oncol 19:81,
2001; J Clin Oncol 21:4100, 2003]. La utilización de 2 ciclos de quimioterapia
en altas dosis, en vez de 1 ciclo, parece tener mejores resultados, pero no
existen estudios comparativos en este sentido. La utilización de esta estrategia
en los pacientes que recidivan después de un tumor primario de mediastino es
muy cuestionable, una vez que en una de las series ninguno de estos individuos
consiguió ser curado [J Clin Oncol 21:4100, 2003]. En pacientes con
enfermedad absolutamente refractaria al cisplatino, el esquema TIP indujo una
respuesta en 22% de los casos, y, a pesar de este grupo tener pronóstico
particularmente malo, aun así el tratamiento con quimioterapia en altas dosis
consiguió mantener algunos pacientes libres de enfermedad a largo plazo [J
Clin Oncol 19:81, 2001]. Como en el tratamiento de la enfermedad inicial, se
debe proceder a la resección de masas residuales después de la quimioterapia,
sobre todo en los casos en los cuales existió remisión de los marcadores. No
hubo beneficio al administrarse quimioterapia adicional en el caso de células
tumorales viables restantes en el espécimen operado después de la
quimioterapia de rescate. En general, no está indicada la resección quirúrgica
cuando existe elevación de marcadores. Sin embargo, existen relatos de cura en
20% de los pacientes operados en esta situación. En el caso de falla de la
quimioterapia, los pacientes con masa residual solitaria y minima elevación de
la alfafetoproteína parecen ser los mejores candidatos para este tipo de abordaje
[J Clin Oncol 11:324, 1993; Urology 43:74, 1994]. En este sentido, es de
particular interés la experiencia de la Universidad de Indiana, informada
recientemente, en cuanto al valor de la resección de las metástasis intratorácicas
como tratamiento de rescate en pacientes con enfermedad refractaria a la
quimioterapia. Entre un total de 134 pacientes (de los cuales el 54% tenían
marcadores elevados debido a la cirugía), 55 (41%) estaban vivos y bien con un
seguimiento promedio de 49 meses después de la resección quirúrgica [J Thorac
Cardiovasc Surg 130:408, 2005]. Los factores que fueron determinantes de peor
supervivencia fueron la edad avanzada, el compromiso pulmonar (versus
mediastinal), beta-HCG > 1.000 ng/ml y > 4 metástasis. Los pacientes con
enfermedad refractaria primaria no parecen ser buenos candidatos para la

cirugía después de la falla con la quimioterapia de rescate [Cancer 70:2354,

1992].
Consejo. La experiencia de la Universidad de Indiana recomienda que se debe

tener mucho cuidado con los pacientes cuya beta-HCG pretratamiento es
superior a 50.000 mU/ml, pues la mayoría no normaliza el marcador inclusive
después de 4 ciclos de BEP. En estos pacientes recomendamos un seguimiento
mensual del marcador, sin institución de quimioterapia de rescate, solamente si
existe un visible aumento del marcador [J Clin Oncol 16:1294, 1998].
Crecimiento de la masa tumoral con reducción de marcadores
Si los marcadores disminuyeron, pero están existiendo señales de crecimiento

tumoral, se trata probablemente de un teratoma maduro presente en las masas
residuales. Se debe proceder a la resección después del término de la
quimioterapia [Eur J Cancer 36:1389, 2000].
Aparecimiento de nódulos pulmonares en la vigencia de remisión de la

enfermedad
En estos casos se debe considerar la posibilidad de toxicidad pulmonar por la

bleomicina. Clásicamente, estos nódulos son subpleurales. Cuando existe
aparecimiento tardío de estos nódulos en el contexto de remisión completa de la
enfermedad, podrán ser apenas observados. Se debe siempre analizar caso a
caso para que posibles infecciones oportunistas no sean ignoradas [J Clin Oncol
10:1375, 1992].
Persistencia de beta-HCG o alfafetoproteína discretamente elevadas

después del tratamiento
Elevación pequeña de beta-HCG. En estos casos se debe sospechar siempre de

estado hipogonádico. Los pacientes deberán recibir una inyección de
testosterona, 50 mg IM, y tener la beta-HCG reevaluada después de un periodo
de 1 a 2 semanas. Si existe normalización del marcador, ésto indica una
reacción cruzada con la hormona luteinizante, que se elevó debido a la
reducción de los niveles de testosterona. En el caso contrario, la persistencia de
los niveles elevados de beta-HCG deberá necesariamente representar
enfermedad residual refractaria [J Urol 122:126, 1979; Cancer 60:2489, 1987].
Una excepción importante son los pacientes con beta-HCG pretratamiento
mayores de 50.000, que pueden llevar más tiempo para normalización del
marcador y sólo deben ser tratados con quimioterapia de rescate en el caso de
elevación evidente del marcador [J Clin Oncol 16:1294, 1998].
Elevación pequeña de alfafetoproteína. La elevación pequeña de las
alfafetoproteínas (en general < 150 ng/mL) después de la quimioterapia también
puede ocurrir como consecuencia de la injuria hepática por las drogas
oncológicas, alcohol y anestésicos, y no implica necesariamente cáncer

persistente [Cancer 72:2491, 1993]. Recomendamos seguimiento de cerca en

estos casos, con inicio de quimioterapia de rescate en el caso que exista
elevación evidente del marcador.
Recidiva después de 2 años después de la quimioterapia en tumor no

seminomatoso
En general cuando la enfermedad recidiva, esto ocurre en los 2 primeros años

(solamente el 2% a 3% ocurre después de 2 años). Cuando ocurre después de
este periodo, la enfermedad presenta mayor resistencia a la quimioterapia. Se
debe proceder al empleo rápido de quimioterapia de "rescate" tipo TIP. Aunque
no exista reducción de los marcadores, los pacientes que tienen enfermedad
potencialmente resecable deben ser sometidos a resección quirúrgica, pues ésta
es la modalidad de tratamiento más importante en estos casos [J Clin Oncol
13:1170, 1995]. Una revisión reciente por el grupo del MSKCC mostró que el
esquema TIP produjo respuestas completas duraderas en 7 de 14 pacientes que
tuvieron recurrencia tardía [J Clin Oncol 23:6999, 2005].
Violación testicular
La orquiectomía inguinal representa la conducta patrón en el diagnóstico y en el

control del tumor primario del testículo. Los pacientes que tuvieron
intervención via escrotal tienen un riesgo mayor de recurrencia local (2,9% en
una meta-análisis con 206 casos versus 0,4% para orquiectomía inguinal alta).
Sin embargo, tales pacientes no parecen beneficiarse de un tratamiento
quirúrgico más agresivo, como la hemiescrotectomía o radioterapia adyuvante,
y deben solamente ser acompañados [J Urol 153:981, 1995].
Transformación maligna en el tumor residual después de la quimioterapia
Ésta es una situación rara y con pocos relatos en la literatura. Un registro

retrospectivo con un total de 12 pacientes del MSKCC (una de las mayores
series de la literatura) recomienda la utilización de regímenes de quimioterapia
adyuvante cuando la masa residual está representada predominantemente por
apenas un tipo histológico que se presuma quimiosensible, de acuerdo a los
protocolos específicos de la literatura. Debemos mencionar que en esta
casuística las mejores supervivencias ocurrieron cuando el tipo histológico era
rabdomiosarcoma indiferenciado o PNET. Cualquier otro tipo histológico,
epitelial, sarcomatoso o mielopoiético, presentó una peor respuesta a la
quimioterapia adyuvante, además de peor supervivencia [J Clin Oncol 21:4285,
2003].
Metástasis cerebral
Estos pacientes deben ser tratados agresivamente con resección quirúrgica,

sobre todo cuando existe una lesión única; a continuación, recomendamos
radioterapia cerebral total y 2 ciclos del régimen utilizado en la inducción. Con
esta conducta se consigue curar hasta el 39% de los pacientes, sobre todo
aquellos con metástasis aislada resecada [Cancer 85:988, 1999; Proc ASCO
22:400, 2003, abstr 1607]. Los pacientes que se presentan con metástasis
cerebrales o que las desarrollan después de la remisión inicial tienen un
pronóstico mejor (cura del 30 a 75%), cuando son comparados a pacientes que
desarrollan metástasis durante o después del término de la quimioterapia inicial
(cura del 5%) [J Clin Oncol 15:1449, 1997]. Los pacientes tratados con
quimioterapia y radioterapia evolucionan mejor que aquellos tratados solo con
radioterapia [J Clin Oncol 15:1449, 1997].
SEMINOMA
Estadio clínico I
Definición. Exámenes de imágenes y marcadores tumorales normales después
de la orquiectomía.
Recomendación. Radioterapia adyuvante o carboplatino, 400 mg/m2 EV,

cada 3 semanas durante 2 ciclos o carboplatino, AUC 7 durante 1 a 2 ciclos,
cada 3 semanas. Para aquellos individuos con T < 4 cm y sin invasión de la rete
testis, la observación vigilante puede ser una opción sólida, desde que el
paciente pueda seguir las recomendaciones médicas en cuanto a la frecuencia de
la realización de los exámenes de imágenes y visitas de evaluación clínica de
rutina.
Nota. En relación al riesgo de recurrencia, un estudio prospectivo reciente

demostró, en el análisis multivariado, que tumor > 4 cm e invasión de rete
testis, son factores de riesgo para recidiva. En este estudio, los individuos con
ninguno o solo con uno de estos factores presentaron riesgo de recidiva del 12 a
15%. Los pacientes con los dos factores presentes tuvieron 30% de recidivas [J
Clin Oncol 20:4448, 2002]. En los Estados Unidos, en casos de seminoma puro,
la radioterapia adyuvante en la dosis de 25 Gy permanece como conducta
patrón en el estadio clínico I. La tasa de recidiva con observación es de apenas
el 15%, debiendo la recidiva ser tratada con quimioterapia. Esta conducta
prolonga bastante el periodo de seguimiento, ya que las recidivas tardías no son
raras en los seminomas. Con base en un estudio randomizado del Medical
Research Council, actualmente se recomienda la radioterapia solamente para la
región paraaórtica, excepto en tumor T4 y violación escrotal, cuando es
necesario el tratamiento de las cadenas pélvicas ipsilaterales [J Clin Oncol
17:1146, 1999]. La cura del seminoma puro con RT adyuvante es de casi el
100%. Los pacientes con "riñón en herradura" no deben ser tratados con la
radioterapia, por el riesgo de insuficiencia renal. Recientemente fueron
publicados los resultados de un estudio europeo de fase III con un total de 1.477
pacientes con seminoma en estadio clínico I, que fueron aleatorizados para un
tratamiento adyuvante con radioterapia (20 Gy total - región paraaórtica) o
carboplatino, AUC de 7 como agente único y por solamente 1 ciclo [Lancet
366:293, 2005]. Después del seguimiento promedio de 4 años, la supervivencia

libre de enfermedad en 3 años fue del 95,9 versus 94,8%, respectivamente.

Estos resultados corroboran los datos de otros relatos de la fase II con
seguimiento mucho más largo, usando carboplatino en la dosis de 400 mg/m2
IV cada 3 semanas durante 2 ciclos [J Clin Oncol 19:101, 2001; Urology
55:102, 2000]. No está claro si un único ciclo de carboplatino, AUC de 7 es o
no equivalente a la dosis de 400 mg/m2 durante 2 ciclos. Como el seminoma
puede recurrir tardíamente, y a la luz de un pequeño estudio randomizado que
sugiere que 2 ciclos de carboplatino, 400 mg/m2, sea superior a 1 único ciclo
(tasa de recurrencia del 0 versus 9%, respectivamente, con un seguimiento de
48 meses) [Urology 55:102, 2000], preferimos 2 ciclos de quimioterapia. Esta
estrategia debe ser la primera opción, particularmente en servicios donde la
radioterapia no es de óptima calidad o cuando los pacientes no pueden ser
acompañados por falta de recursos técnicos. Una revisión reciente de los datos
del Princess Margareth Hospital de Toronto, en los últimos 20 años, no mostró
una diferencia entre tratar o solo observar los pacientes en estadio clínico I,
evitándose, con éxito, cualquier tratamiento (RT o QT) en 85% de los casos. [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):382s, 2005, abstr 4520]. Estos datos dan solidez
científica a la conducta de no tratar los pacientes en estadio clínico I. Como no
sabemos si esta conducta tendría los mismos resultados en nuestra población,
por motivos culturales y logísticos, preferimos no dejar como recomendación
universal la observación vigilante en TODOS estos casos. Reservamos esta
conducta a los pacientes con tumor < 4 cm y que no tengan invasión de la rete
testis.
Seguimiento. Semejante a los considerados en los estadios I y II irradiados o

tratados con quimioterapia. Para los pacientes en los cuales se eligió la
observación vigilante, se debe añadir estudios con TC abdominal y pélvica cada
4 meses, durante 3 años, cada 6 meses en el cuarto y quinto año, y anualmente a
partir del sexto año.
Consejo. El seminoma espermatocítico casi nunca produce metástasis y, por lo

tanto, no necesita de radioterapia adyuvante, solamente de seguimiento.
Estadio clínico II
Definición. Presencia de imágenes sugestivas de linfadenopatía (LN > 1 cm)
retroperitoneal en la TC abdominal.
Metástasis ganglionares de hasta 5 cm en su diámetro transverso máximo

(IIA y IIB)
Recomendación. Radioterapia tipo dog-leg. Los pacientes con "riñón en

herradura" deben ser tratados con quimioterapia (BEP x 3 o EP x 4).
Nota. Solamente está indicada la radioterapia tipo "dogleg" [J Clin Oncol

16:290, 1998; J Clin Oncol 21:1101, 2003]. La radioterapia mediastinal
profiláctica está formalmente contraindicada, por la falta de necesidad y por la

reducción de la tolerancia al tratamiento quimioterápico. Ello puede llevar al

compromiso de la cura por la imposibilidad de administrarse dosis completas de
quimioterapia, en caso de ser necesario. Algunos grupos proponen
quimioterapia en lugar de la radioterapia en pacientes con dolor lumbar que
sugiere compromiso del músculo psoas.
Seguimiento. Una evaluación con historia, examen físico, marcadores y

radiografía del tórax cada 3 meses, durante 2 años, cada 4 meses en el tercer
año, cada 6 meses del cuarto al sexto años, y anualmente desde el sexto año.
Deben ser hechas TCs cada 3 meses en el primer año, cada 4 meses en el
segundo año y cada 6 meses en el tercer año.
Consejo. Algunos grupos no solicitan los marcadores tumorales después del

tercer año de seguimiento.
Metástasis ganglionares mayores que 5 cm en su diámetro transverso

máximo (IIC)
Recomendación. Quimioterapia con BEP x 3 o EP x 4.
Nota. El tratamiento con radioterapia resulta en recidiva en hasta el 50% de los

casos. La conducta es controversial cuando existe enfermedad residual después
de la quimioterapia (IIA y IIB), este tipo de cirugía conlleva grandes riesgos de
complicaciones si es realizada por cirujanos inexpertos. De acuerdo con el
MSKCC, cuando la enfermedad residual es mayor de 3 cm, ésta debe ser
explorada y resecada quirúrgicamente, y observada vigilantemente cuando es
menor de 3 cm [J Clin Oncol 14:454, 1996]. Un estudio reciente mostró que
FDG-PET positivo en una lesión residual postquimioterapia es altamente
predictivo de enfermedad maligna recurrente [J Clin Oncol 22:1034, 2004]. En
estos casos, la conducta podrá ser quirúrgica. Si no existen condiciones para la
cirugía, se debe considerar la quimioterapia de rescate, siendo nuestra
preferencia el esquema TIP x 2.
Seguimiento. Una evaluación con historia, examen físico, marcadores y

radiografía del tórax cada 3 meses, durante 2 años, cada 4 meses en el tercer
año, cada 6 meses del cuarto al sexto años, y anualmente desde el sexto año.
Deben ser hechas TCs cada 3 meses en el primer año, cada 4 meses en el
segundo año y cada 6 meses en el tercer año.
Consejo. Si el paciente no puede ser operado por un urólogo experto con

resección quirúrgica de masa residual, es mejor que sea acompañado con TCs
de control y apenas ser intervenido quirúrgicamente cuando existan señales de
crecimiento.

Definición. Presencia de metástasis en ganglios linfáticos no regionales
(mediastino, supraclavicular) o viscerales (pulmón, hueso, hígado y cerebro).

Recomendación. En función de la clasificación pronostica del IGCCCG.

Pacientes con riesgo bajo: BEP x 3 o EP x 4. Pacientes con riesgo intermedio:
BEP x 4.
Nota. Respecto a la conducta post-tratamiento primario, son los mismos

comentarios hechos en los ítems referentes al estadio IIC.
Seguimiento. Evaluación con historia, examen físico, marcadores y radiografía

del tórax cada 3 meses, durante 2 años, cada 4 meses en el tercer año, cada 6
meses del cuarto al sexto años, y anualmente desde el sexto año. Deben ser
realizadas TCs cada 3 meses en el primer año, cada 4 meses en el segundo año
y cada 6 meses en el tercer año.
TRATAMIENTO PALIATIVO
Podrán existir situaciones que necesiten de un abordaje quimioterápico con
objetivo paliativo, en pacientes fuera de posibilidad de cura. Existen algunos
esquemas de quimioterapia con cisplatino e irinotecán, gemcitabina y
paclitaxel, y oxaliplatino y gemcitabina, que presentan una respuesta en 10 a
50% de los casos, y que pueden ser intentados. Aunque la paliación sea la regla,
algunos de estos esquemas pueden resultar en cura en una pequeña proporción
de los pacientes tratados. La elección de estos esquemas va a variar de un caso
para el otro. Al final del capítulo, damos una lista de estos esquemas.
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
Regímenes de primera o segunda línea
BEP o PEB: cisplatino, 20 mg/m2 en 1.000 ml SF con 200 ml de manitol 20%

IV en 2 horas, etopósido, 100 mg/m2 en 500 ml SF IV, ambos del D1 al D5, y
bleomicina, 30 unidades IV P en los días 2, 9 y 16; repetir este esquema cada 3
semanas. Hidratar agresivamente con por lo menos 1,5 l de SF antes y después
el cisplatino. Usar G-CSF en caso de RT previa.
EP: BEP sin bleomicina.
TIP: paclitaxel, 250 mg/m2 en 1.000 ml de SF IV en infusión continua durante

24 horas en el D1, ifosfamida, 1.200 mg/m2 IV en 1 hora del D2 al D6,
cisplatino, 20 mg/m2 IV en 1 hora del D2 al D6, mesna, 400 mg/m2 IV 30 min
antes, 4 y 8 horas después ifosfamida, y G-CSF en la dosis de 5 mcg/kg SC por
día hasta que granulocitos excedan 10.000/mm3. Repetir cada 3 semanas.
VIP: cisplatino, 20 mg/m2 IV en 1 hora del D1 al D5, ifosfamida, 1.200 mg/

m2 IV del D1 al D5 (mesna, 400 mg/m2 IV 30 min antes, 4 y 8 horas después
ifosfamida), y vinblastina, 0,11 mg/kg IV P en el D1 y D2. Repetir cada 3
semanas.

Regímenes primariamente paliativos
Irinotecán, 100 a 150 mg/m2 IV D1 y D15 (o 200 a 300 mg/m2 IV cada 4

semanas) + cisplatino, 20 mg/m2/día IV del D1 al D5, cada 4 semanas. Un
estudio japonés con 18 pacientes con enfermedad refractaria (en general a por lo
menos dos regímenes), demostró 50% de respuesta y 53% de supervivencia en
5 años [Cancer 95:1879, 2002].
Epirrubicina, 90 mg/m2 IV en el D1 + cisplatino, 20 mg/m2 IV del D1 al D5

cada 21 días. Un estudio pequeño de la fase II de la Universidad de Indiana, con
14 pacientes refractarios, mostró RG del 71%; 4 pacientes tuvieron RC con
duraciones de 10, 12, 14 y 16 meses [Proc ASCO 22:388, 2003, abstr 1557].
Gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en el D1 y D8 + oxaliplatino, 130 mg/m2 IV

en el D1 (después gemcitabina y en 2 horas) cada 21 días. Un reciente estudio
de la fase II con 35 pacientes (de los cuales el 63% eran refractarios al
cisplatino y el 89% fueron anteriormente tratados con regímenes de
quimioterapia en altas dosis y rescate de células madre) usando gemcitabina y
oxaliplatino mostró una tasa de respuesta del 46%, con tres respuestas
completas (duración de 16+, 12+ y 4+ meses) [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Paclitaxel, 110 mg/m2 IV en 1 hora + gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 30

minutos, ambos en el D1, D8 y D15 cada 28 días. Un estudio de la fase II del
ECOG, con 28 pacientes que malograron la quimioterapia anterior (dos o más
regímenes en 75% y hasta transplante autólogo en 36% de los casos) mostró RG
del 21,4%; 2 pacientes tuvieron RC mantenida 15 y 25 meses después del
tratamiento [J Clin Oncol 20:1859, 2002].
Talidomida, 200 a 600 mg/d. Un estudio de la fase II con 15 pacientes

refractarios a la quimioterapia (el 87% después de quimioterapia de altas dosis)
mostró reducción de marcadores en 33% [Proc ASCO 23:435, 2004, abstr
4722].
Libanés.

5. Pulmón. Células Pequeñas » TRATAMIENTO » Regímenes de rescate
Regímenes de rescate
El régimen debe ser individualizado de acuerdo con la agresividad de la
enfermedad y la condición clínica del paciente. Recomendamos el uso de
esquemas de combinación en pacientes en que se necesite respuesta rápida y,
agentes únicos para los otros pacientes. Los pacientes que no responden o
recurren dentro de tres meses de la quimioterapia inicial son llamados
refractarios, mientras que aquellos que responden inicialmente y recurren
después de tres meses son llamados sensibles a la quimioterapia. Las
alternativas incluyen a los agentes únicos y los esquemas de combinación con
quimioterapia que se mencionan a continuación.
Agentes únicos
Topotecán, 1,5 mg/m2/día IV por 5 días, cada 3 semanas (RG 6,4%, n=47
refractarios; RG 38%, n=45 sensibles) [J Clin Oncol 15:2090, 1997].
Irinotecán, 125 mg/m2 IV semanal, por 4 semanas, cada 6 semanas (RG 3,7%,
n=27 refractarios; RG 35,3%, n=17 sensibles) [Proc ASCO 17:1736, 1998].
Gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15 cada 4 semanas (RG 13%,
n=38 refractarios) [Ann Oncol 12:557, 2001].
Paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, cada 3 semanas (RG 29%, n=24

refractarios) [Br J Cancer 77:347, 1998].
Docetaxel, 60-70 mg/m2 IV cada 3 semanas (RG 30%, n=10 refractarios o

recurrentes) [Proc ASCO 20:2872, 2001].
Etopósido, 50 mg/m2/día VO durante 21 días, cada 28 días (RG 45,5%, n=22)

[J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Esquemas de Quimioterapia Combinada
Cisplatino, 30 mg/m2 IV + irinotecán, 60 mg/m2 IV ambos en el D1, D8 y

D15 cada 4 semanas (RG 80%, n=25 refractarios o recurrentes) [Lung Cancer
44:121, 2004].

Carboplatino, AUC 5 en el D1 + irinotecán, 50 mg/m2 D1 y D8 cada 3

semanas (RG 68,2%, n=22 refractarios o recurrentes; respuesta en pacientes con
enfermedad quimiosensible 92,3%) [Lung Cancer 40:333, 2003].
Gemcitabina, 1.250 mg/m2 IV en 30 minutos, en los D1 y D8 y paclitaxel,

175 mg/m2 IV en el D1 cada 3 semanas (RG 40%, n=18 refractarios; RG 60%,
n=13 sensibles; RG total=50%, n=31 total) [Proc ASCO 20:317, 2001, abstr
1263] o gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV D1 y D8, paclitaxel, 80 mg/m2 IV D1,
D8 y D15 cada 3 semanas (RG 26%, n=31 refractarios) [Proc ASCO 23:665,
2004, abstr 7209].
Paclitaxel, 200 mg/m2 IV en el D1 y carboplatino, AUC 6 IV en el D2 cada 4

semanas (RG 25%, n=32 refractarios) [Ann Oncol 12:193, 2001], o paclitaxel,
175 mg/m2 IV y carboplatino, AUC 7 cada 3 semanas, por 5 ciclos (RG 73%,
n=35 refractarios) [J Clin Oncol 17:927, 1999].
Etopósido, 80 mg/m2 IV en los D1 a D3 + irinotecán, 70 mg/m2 IV en los D1,

D8 y D15 cada 28 días, con G-CSF en los D4 a D21, excepto en los días del
irinotecán (RG 71%, n=24 total, la mayoría sensibles) [J Clin Oncol 16:3329,
1998].
Irinotecán, 80 mg/m2 IV D1, D 8 y D15 + ifosfamida, 1,5 g/m2 IV D1-3 cada

28 días (RG 52,9%, n=34 recurrentes) [Chemotherapy 49:200, 2003].
Irinotecan, 175 mg/m2 IV D1 + gemcitabina, 2.000 mg/m2 IVD1 cada 2

semanas (RG 50%, n=22 recurrentes y refractarios) [Proc ASCO 22:674, 2003,
abstr 2710].
Libanés.

6. Esófago » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)

Frederico Costa, Everardo D. Saad y Paulo M. Hoff
TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia de lesión primaria; Tis:
carcinoma in situ; T1: el tumor invade la lámina propia o submucosa; T2: el
tumor invade la muscular propia; T3: el tumor se extiende hasta la adventicia;
T4: el tumor invade estructuras adyacentes. NX: ganglios linfáticos regionales
no evaluables; N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: con
metástasis en ganglios linfáticos regionales. MX: metástasis a distancia no-
evaluable; M0: sin metástasis a distancia; Tumores del esófago inferior: M1a
con metástasis para ganglio(s) linfático(s) celíaco(s); M1b con metástasis a
distancia; Tumores del esófago medio: M1a no aplicable; M1b con metástasis
para ganglios linfáticos no regionales y/o metástasis a distancia; Tumores del
esófago superior (o cervical): M1a con metástasis para ganglio(s) linfático(s)
cervical(es); M1b con metástasis a distancia.
Estadio (supervivencia a 5 años): 0 - TisN0M0 (100%); I - T1N0M0 (80%);
IIA T2N0M0, T3N0M0 (40%); IIB T1N1M0, T2N1M0 (30%); III - T3N1M0,
T4qqNM0 (15%); IVA - qqTqqNM1a (0%); IVB - qqTqqNM1b (0%).
Nota.. Normalmente, el esófago está dividido en tres porciones: el esófago

superior, comprendido entre el espacio cricofaríngeo superiormente y el arco de
la aorta inferiormente; el esófago medio, entre el arco de la aorta y las venas
pulmonares; y el esófago distal, entre las venas pulmonares y la unión
gastroesofágica. Las dos histologías más frecuentes son carcinoma epidermoide
(esófago proximal y medio) y adenocarcinoma (distal).
Consejo. Endoscópicamente, las tres porciones del esófago presentan la

siguiente distancia aproximada de la arcada dentaria: el esófago superior está
entre 20 y 27 cm; el esófago medio, entre 27 y 34 cm; y el esófago distal, entre
34 y 40 cm. Los tumores localizados en la junción gastroesofágica están
divididos en tres tipos: AEGI, tumores del esófago distal que invaden la unión
gastroesofágica; AEGII, tumores verdaderamente del cardias gástrico; AEGIII,
tumores gástricos subcardinales.

Libanés.

23. Vejiga
23. Vejiga
Fernando C. Maluf, Carlos Dzik y Antonio C. Buzaid
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (TNM)

Ta: carcinoma papilar no invasivo; Tis: carcinoma in situ; T1: carcinoma que
invade la lámina propia; T2: carcinoma que invade la capa muscular superficial
(2a) o profunda (2b); T3: carcinoma de vejiga con invasión microscópica (3a) o
macroscópica (3b) carcinoma que invade la grasa perivesical; T4: carcinoma
que invade próstata, útero, vagina (4a) o pared pélvica o abdominal (4b). N: N1:
ganglio < 2 cm; N2: ganglios > 2 cm y < 5 cm o múltiples ganglios < 5cm; N3:
uno o más ganglios > 5 cm. M: M1: metástasis a distancia.
CLASIFICACIÓN (TNM)
0a -TaN0M0; 0is -TisN0M0; I -T1N0M0; II -T2N0M0; III -T3a-4aN0M0; IV -
T4bN0M0 o qqTN1-3M0 o qqTqqNM1.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La cistoscopía bajo anestesia general con resección
transuretral del tumor y evaluación de la movilidad de la vejiga, rayos X de
tórax, tomografía computadorizada de abdomen y pelvis, y exámenes de
laboratorio para evaluar la función hepática y renal. La gammagrafía ósea esta
indicada para casos con elevación de la fosfatasa alcalina. El valor del PET scan
aún no está definido [Anticancer Res 17:1655, 1997].
Nota. No existen consensos. Estas recomendaciones se basan en la experiencia

del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC).
TRATAMIENTO
Estadios clínicos 0 y I
Recomendación. La resección endoscópica, seguida de BCG intravesical para
estadios iniciales (carcinoma transicional no invasivo de alto grado, todos in
situ, y todos en estadio I. Cistectomía radical para estadios más avanzados o
enfermedad multifocal. Considerar la cistectomía parcial en casos seleccionados
(tumor aislado, preferentemente en la parte superior de la vejiga, ausencia de

carcinoma in situ y ausencia de compromiso de la función vesical debido a la

resección quirúrgica). No hay indicación de tratamiento adyuvante con
quimioterapia. De la misma manera, no hay indicación de tratamiento
radioterápico para pacientes en el estadio I con o sin carcinoma in situ.
Nota. Los pacientes en el estadio 0 y I son evaluados y tratados por urólogos en

esta fase de la enfermedad. Un estudio aleatorizado, incluyendo 210 pacientes,
con enfermedad en estadio clínico T1G3 unifocal (77 pacientes) o multifocal/
carcinoma in situ (133 pacientes), comparó radioterapia externa en la dosis de
60 Gy en 30 fracciones con observación (para enfermedad unifocal) o
tratamiento intravesical con BCG o mitomicina (para enfermedad multifocal/
carcinoma in situ). Las tasas de supervivencia libre de progresión fueron
semejantes en el brazo tratado con radioterapia externa y en los pacientes
observados o tratados con BCG o mitomicina intravesical (p=0,68). De forma
interesante, la tasa de supervivencia libre de progresión en el brazo tratado con
radioterapia externa, en comparación a la de los pacientes tratados con BCG o
mitomicina intravesical, presentó tendencia a la disminución, pero sin
diferencia estadística significativa (p=0,16) [Proc ASCO 23 (Suppl 16S):379s,
2005, abstr 4505]. El MSKCC actualizó sus recomendaciones para cistectomía
parcial, reforzando la presencia de carcinoma in situ como contraindicación
para la preservación de la vejiga [J Urol 172:826, 2004].
Estadios clínicos II a IV (T2-4 y/o N+ y M0)

Definición. Se refiere a los pacientes cuya estadificación se ha realizado a
través de la resección transuretral del tumor, examen físico y exámenes de
imágenes y son estadios II a IV (IV, N+ debe ser incluido).
Recomendación. En pacientes con tumores T2-4 y/o N+, se considera

quimioterapia neoadyuvante con M-VAC - metotrexato, 30 mg/m2 IV D1,
D15 y D22; vinblastina, 3 mg/m2 IV en D2, D15 y D22; doxorrubicina, 30
mg/m2 IV en el D2 y cisplatino, 70 mg/m2 IV D2, repetido cada 4 semanas en
un total de 3 ciclos, o con CG : cisplatino, 70 mg/m2 IV en 2 horas el D1 y
gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV en 100 minutos D1, D8 y D15, repetido cada 4
semanas durante 4 ciclos. Preferimos el régimen CG debido a la menor
toxicidad. Después de la quimioterapia, se realiza cistectomía radical.
Nota. Un estudio aleatorizado de Intergroup (SWOG 8710/INT 0080), con un

total de 307 pacientes portadores de carcinoma de células transicionales de
vejiga T2-4a, comparó M-VAC neoadyuvante por 3 ciclos, seguidos de
cistectomía radical versus cistectomía radical aislada, y se mostró un mayor
número de pacientes sin evidencia de enfermedad en la pieza quirúrgica (38
versus 15%, p<0,001), y aumento de la supervivencia global para el brazo que
recibió M-VAC neoadyuvante (77 meses versus 46 meses; p=0,06 two sided)
[N Eng J Med 349:859, 2003]. El mas extenso estudio aleatorizado de
quimioterapia neoadyuvante, seguido de cirugía o radioterapia con CMV

(cisplatino, metotrexato, vinblastina) fue conducido por MRC/EORTC e

incluyó 976 pacientes, y se demostró un aumento de la supervivencia (de 37,5 a
44 meses), esta diferencia no es estadísticamente significativa (p=0,075)
[Lancet 354:533, 1999]. Sin embargo, el seguimiento fue más prolongado para
el brazo que recibió CMV neoadyuvante con una supervivencia global superior,
comparado con el brazo que recibio solo al tratamiento local radical de cirugía o
de radioterapia. En este estudio, sin embargo, el 40% de los pacientes fueron
irradiados con propósito curativo, en lugar de cirugía. Estos resultados fueron
corroborados por reciente meta-análisis que incluyó 11 estudios y un total de
3.005 pacientes, que demostró un beneficio de la supervivencia global con
quimioterapia neoadyuvante basado en el cisplatino (riesgo relativo de muerte
de 0,86, p=0,003); el aumento absoluto de la supervivencia, a 5 años, del 5%.
La quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino también fue asociada a
beneficio absoluto de la supervivencia libre de enfermedad del orden del 9%
(riesgo relativo de recidiva de 0,78, p<0,0001) [Eur Urol 48:202, 2005]. Los
estudios de la fase II sugieren que CMV parece ser un régimen inferior a M-
VAC. El mismo análisis de estudios de quimioterapia adyuvante no confirmó
los resultados en los estudios individuales con un número menor de pacientes
[Eur Urol 48:189, 2005]. Una situación que puede ocurrir en pacientes que
reciben quimioterapia neoadyuvante, y alcanzan una respuesta completa es el
rechazo de la cistectomía. Datos retrospectivos del MSKCC muestran que
pacientes, con tumores de vejiga que invaden el músculo y que reciben M-VAC
por 4 a 6 ciclos y alcanzan una respuesta completa, evaluada por resección
transuretral agresiva, presentan tasas de supervivencia a 10 años y preservación
de vejiga funcionante de 74 58%, respectivamente [J Clin Oncol 16:1298,
1998]. Un total del 56% de los pacientes tratados en esta serie recidivo, la
mayoría con invasión de capa muscular [J Clin Oncol 16:1298, 1998].
Consejo. La experiencia del cirujano y del centro de referencia tienen papel

decisivo en los resultados, en términos de la supervivencia global de los
pacientes con enfermedad músculo invasiva sometidos a cistectomía radical. El
análisis del estudio SWOG 8710/INT 0080, incluyendo 268 pacientes
sometidos a cistectomía radical (con o sin quimioterapia neoadyuvante con M-
VAC), reveló un aumento absoluto de la supervivencia global a 5 años de orden
del 17 y 25%, cuando se resecan ≥ 10 ganglios pélvicos negativos y positivos,
respectivamente (p<0,001). Las tasas de la supervivencia global en 5 años,
cuando el paciente es operado por un urólogo oncólogo y por un urólogo
general, son del 58 y 48%, respectivamente (p=0,05). Las tasas de
supervivencia global en 5 años, cuando el paciente es operado en un centro de
referencia versus en hospital de la comunidad/militar/veteranos, son del 58, 40
y 54%, respectivamente (p=0,05). Por lo tanto, se admite hoy que la cirugía
ideal, desde el punto de vista de disección ganglionar, es aquella que contiene,
como mínimo, 10 ganglios; en el caso de que ésto no ocurra, se puede
considerar un tratamiento adyuvante postoperatorio, si la neoadyuvancia no fue

realizada [J Clin Oncol 22:2781, 2004].
Estadios patológicos II (con invasión linfovascular) a IV (> T3a y/o

N+ y M0)
Definición. Pacientes que después de la cistectomía radical fueron clasificados
en los estadios II con invasión linfovascular, III o IV (T3a-T4 y/o N+ y M0).
Recomendación. Considerar quimioterapia adyuvante con CG o M-VAC

durante 4 ciclos en pacientes con tumores T3a-4 y/o N+, después de la
cistectomía. Es recomendable CG debido a su menor toxicidad comparado al
M-VAC.
Nota. Los resultados de 5 estudios aleatorizados, todos pequeños y de bajo

poder estadístico, son contradictorios: dos con base en el cisplatino y
doxorrubicina o epirrubicina demostraron un impacto favorable con el uso de
la quimioterapia adyuvante [J Urol 145:459, 1991; Urology 48:868, 1996]; tres
que utilizaron radioterapia y esquemas sub-óptimos no mostraron beneficio [Br
J Urol 55:386, 1983; J Urol 152:81, 1994; J Urol 155:495, 1996]. Por lo tanto,
esquemas neoadyuvantes y adyuvantes que demostraron beneficio de
supervivencia presentaban en común los agentes cisplatino y doxorrubicina.
La recomendación de CG adyuvante es una extrapolación del estudio que
comparó M-VAC versus CG en pacientes con enfermedad medible [J Clin
Oncol 18:3068, 2000]. Ninguno de los estudios aleatorizados usó CG
adyuvante. Considerar tratamiento adyuvante también en pacientes con
márgenes positivos después de la cistectomía radical debido a la alta
probabilidad de recidiva. La cantidad de ciclos debe ser individualizada para
cada paciente, variando de 4 a 6 ciclos [Cancer 71:3993, 1993]. Considerar el
tratamiento adyuvante en pacientes con invasión linfovascular, por el pronóstico
más reservado, en particular en pacientes con enfermedad confinada y con
ganglios negativos. Esta recomendación se basa en un estudio retrospectivo, de
702 pacientes con enfermedad ≥ T1N0-3 sin tratamiento adyuvante, que
demostró tasas de supervivencia libre de recidiva y global en 10 años del 74 y
43%, para pacientes sin invasión linfovascular, en comparación a 42 (p<0,0001)
y el 18% (p<0,0001), respectivamente, para pacientes con invasión
linfovascular (el 35% de los pacientes). En el subgrupo de pacientes con
enfermedad confinada a la vejiga y con ganglios negativos, las tasas de
sobrevida de libre de recidiva a 10 años fueron del 83% para pacientes sin
invasión linfovascular, en comparación al 65% (p=0,0011) en pacientes con
invasión linfovascular [J Urol 174:103, 2005]. No se recomienda el tratamiento
adyuvante de rutina para carcinomas epidermoides sin patrón transicional de
vejiga Lo mismo es válido para los adenocarcinomas primarios de vejiga o de
uraco. Debido a la ausencia de estudios aleatorizados, que evalúen esquemas
que se basan en carboplatino o esquemas que no contengan platino, no
recomendamos, como rutina, terapia neoadyuvante o adyuvante para pacientes
que presenten intolerancia al cisplatino; con clearence de creatinina < 60 ml/

min es el principal factor de contraindicación. Sin embargo, en estos casos, se

puede de manera individual, discutir las combinaciones como carboplatino/
paclitaxel/gemcitabina (ver Estadio IV). En pacientes con tumores de células
pequeñas, la recomendación es quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
integrada al tratamiento locorregional. Los esquemas más utilizados son CPT-
11, 60 mg/m2 IV en D1, D8, D15, cada 4 semanas con cisplatino, 60 mg/m2 IV
en el D1 o etopósido, 100 mg/m2 IV en el D1 a D3 más cisplatino, 80 mg/m2
IV en el D1 (ambos repetidos cada 3 ó 4 semanas durante 4 ciclos).
Pacientes que rechazan o son medicamente imposibilitados de

recibir cirugía radical
Recomendación. Radioterapia en dosis total de 40 Gy durante 4 semanas (1,8 a
2,0 Gy al día) mas cisplatino, 70 mg/m2 IV, durante 2 horas en los D1 y D22,
(concomitante a la radioterapia). Dos semanas después de concluida la
radioterapia, deberá realizarse nueva estadificación con tomografía
computarizada de la pelvis y cistoscopía con biopsias profundas bajo anestesia.
Si la respuesta es completa, el paciente inicia consolidación con la tercera dosis
de cisplatino, 70 mg/m2 IV, y continúa la radioterapia en dosis de 20 Gy (1,8 a
2,0 Gy al día). En el caso que exista enfermedad residual, se debe valorar la
cistectomía radical de rescate. La resección transuretral agresiva del tumor antes
de iniciar el tratamiento con radioquimioterapia es fundamental para obtener un
buen resultado con este tratamiento. Considerar la radioterapia aislada como
segunda opción.
Nota. Los resultados inicialmente reportados por los investigadores del Dana
Farber [N Engl J Med 329:1377, 1993; J Clin Oncol 15:1022, 1997] fueron
confirmados por un estudio multicéntrico [J Clin Oncol 14:2901, 1996] que
revela tasas de supervivencia de orden del 40% en 5 años, con preservación de
la vejiga. Los pacientes que tienen la vejiga preservada presentan tasas de
tumores superficiales del 20 al 30% [J Urol 162:445, 1999]. La integración de
la quimioterapia con CMV (cisplatino, metotrexato y vinblastina)
neoadyuvante a la radioquimioterapia no es recomendada, pues no mostró
beneficio en un estudio aleatorizado [J Clin Oncol 16:3576, 1998]. Respecto a
la radioterapia aislada, se debe considerar solo para los pacientes que no reúnan
las condiciones quirúrgicas o rechazen ser sometidos a la cistectomía radical y/o
quimioterapia. De acuerdo con series europeas, la supervivencia y el control
local en 5 años son del 23 al 40% y 35 al 45%, respectivamente [Br J Urol
62:343, 1988; Br J Urol 62:558, 1988; J Urol 142:1448, 1989]. La radioterapia
preoperatoria no es recomendada debido a los resultados negativos en un
estudio aleatorizado [J Urol 157:805, 1997]. La radioterapia postoperatoria no
es recomendada debido a la falta de estudios prospectivos randomizados y a la
alta incidencia (~30%) de obstrucción intestinal o formación de fístulas. Se
debe considerar la cistectomía radical de rescate, en el caso de que exista
progresión de la enfermedad durante la radioterapia o recidiva después del

tratamiento.
Consejo. La integración de otros agentes al cisplatino está en la fase de

evaluación; por lo tanto, no debe ser utilizado como rutina.
Seguimiento
La cistoscopía cada 3 meses, en el caso que el tratamiento incluya resección
transuretral o cistectomía parcial, radioterapia o radioquimioterapia.
Tomografía de abdomen y pelvis, rayos X del tórax, exámenes de laboratorio
para evaluar la función hepática y renal, y citología urinaria cada 3 meses, en
los primeros 18 meses. Los mismos exámenes deben ser repetidos cada 6
meses, en los 18 meses siguientes, y anualmente hasta el quinto año. La
pielografía debe ser realizada anualmente debido al alto riesgo de tumores
primarios de tracto urinario alto en estos pacientes (riesgo relativo de 51,3) [J
Clin Oncol 19:94, 2001].
Estadio IV
Pacientes con función renal adecuada (CrCl > 60 ml/min)
Recomendación. CG (ver Estadios clínicos II a IV).
Nota. Un estudio aleatorizado de la EORTC, incluyendo 405 pacientes con

tumores avanzados del tracto urotelial, demostró que el CG tiene eficacia
similar a la de M-VAC en términos de respuesta total (49 versus el 46%,
respectivamente) y completa (el 12% en ambos los brazos), así como de
supervivencia global (13,8 versus 14,8 meses, respectivamente) y con menos
efectos colaterales (alopecia, neutropenia febril y mucositis) [J Clin Oncol
18:3068, 2000]. El beneficio de asociar un tercer agente (paclitaxel) a CG
todavía es una cuestión indefinida, y está siendo evaluado en un estudio
aleatorizado de la EORTC. Los datos de un estudio aleatorizado de fase 2 , con
85 pacientes, no mostró beneficio en añadir paclitaxel al esquema CG en
términos de respuesta global (el 43 y 44% respectivamente). Sin embargo, las
tasas de supervivencia libre de enfermedad y global tendieron a ser superiores
en el brazo con tres agentes [Oncol Rep 13:283, 2005].
Consejo. Se recomienda el uso de CG en los carcinomas epidermoides de

tracto urotelial del estadio IV. Un estudio de la fase II, incluyendo 33 pacientes,
mostró que este esquema está asociado a tasas de respuestas completa y parcial
del 24 y 30%, respectivamente [Eur J Cancer 36 (Suppl 2):34, 2000].
Pacientes con función renal comprometida (CrCl < 60 ml/min) o con

contraindicación al cisplatino
Recomendación. Carboplatino, AUC 5 IV durante 30 minutos en el D1, y

gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV durante 100 minutos en los D1 y D8, repetidos
cada 3 semanas; o carboplatino, AUC 5 IV durante 30 minutos en el D1,
paclitaxel, 200 mg/m2 IV durante 3 horas en el D1 y gemcitabina, 800 mg/m2

IV en el D1 y D8, repetidos cada 3 semanas o docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1

y gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV durante 100 minutos en el D1 y D8, repetidos
cada 3 semanas.
Nota. En los estudios de la fase II, el carboplatino y la gemcitabina produjeron

una respuesta global en 54% de los pacientes [Oncology 59:24, 2000], y el
régimen de carboplatino/gemcitabina/paclitaxel, en 63% de los pacientes
tratados [J Clin Oncol 19:2527, 2001]. Aunque el empleo de paclitaxel y
gemcitabina proporcionen altas tasas de respuesta (69% en 36 pacientes), la
ocurrencia de neumonitis grados 3 a 5, en 14%, exige consideración especial en
la elección de este esquema y elevado grado de sospecha cuando existen
síntomas respiratorios. En este caso, para evitarse al máximo esta complicación,
se debe optar por las dosis de paclitaxel, 90 mg/m2 y gemcitabina, 800mg/m2
en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas [J Clin Oncol 23:1185, 2005]. Otra
alternativa es la sustitución del paclitaxel por el docetaxel. Este esquema
mostró el 52% de respuesta en un estudio de fase II, incluyendo 31 pacientes
con supervivencia promedio comparable a los controles históricos. En este
estudio, no fue relatada toxicidad pulmonar [Br J Cáncer 92:645, 2005].
Quimioterapia de rescate
Recomendación. Las siguientes opciones pueden ser consideradas de modo
individual: gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV D1, D8, D15 cada 4 semanas;
paclitaxel, 200 mg/m2 IV D1, cada 3 ó 4 semanas; paclitaxel, 80 mg/m2 IV
semanal; docetaxel, 75 a 100 mg/m2 IV D1, cada 3 ó 4 semanas o 30 mg/m2
IV D1, D8 y D15, cada 4 semanas; ifosfamida, 1.500 mg/m2 IV D1-5, cada 3
semanas con mesna, 300 mg/m2 IV 30 minutos antes, 4 y 8 horas después de la
ifosfamida D1-5; pemetrexed, 500 mg/m2 IV durante 10 minutos, cada 3
semanas (premedicar por lo menos 1 semana antes con vitamina B12, 1.000 ug
IM, cada 9 semanas y ácido fólico, 0,4 mg/día continuamente).
Nota. No existe evidencia que la combinación de agentes quimioterápicos,

comparada con la monoquimioterapia, esté asociada a una mayor supervivencia
global. Se evita repetir la administración del mismo agente quimioterápico o de
agente quimioterápico de clase similar (p. ej., paclitaxel y docetaxel). Una
excepción es el paclitaxel, que, administrado semanalmente, puede ser una
alternativa a los pacientes que mejoraron con paclitaxel o docetaxel, debido a
la posibilidad de diferentes mecanismos de acción (antiangiogenesis) [Semin
Oncol 24:15, 1997]. Los siguientes agentes mostraron actividad en el
tratamiento de rescate: gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV D1, D8, D15, cada 4
semanas (n=31, RG=22%) [Eur J Cancer 34:1208, 1998]; paclitaxel, 200 mg/
m2 IV D1, cada 3 ó 4 semanas (n=14, RG=7%) [Br J Cancer 75:606, 1997];
paclitaxel, 80 mg/m2 IV semanalmente (n=31, RG=10%) [J Clin Oncol 20:937,
2002]; docetaxel, 75 a 100 mg/m2 IV D1, cada 3 ó 4 semanas o 30 mg/m2 IV
D1, D8 y D15, cada 4 semanas (n=30, RG=13%) [J Clin Oncol 15:1853, 1997];
ifosfamida, 1.500mg/m2 IV D1-5 con mesna, cada 3 semanas (n=20,

RG=20%) [J Clin Oncol 15:589, 1997]; pemetrexed, 500 mg/m2 IV, cada 3
semanas (n=17, RG=35%) [Proc ASCO 22:411, 2003, abstr 1653].
Cirugía de rescate
Considerar cirugía en pacientes con recidiva local aislada y, cuando sea posible,
la resección completa. En estos casos, se relata una supervivencia de
aproximadamente 33% en 5 años [J Clin Oncol 17:2546, 1999]. No se debe
considerar cirugía en pacientes con recidiva local más de una vez (p. ej.,
ganglios pélvicos y pulmón). Tal vez la única excepción sean aquellos pacientes
con enfermedad en ganglios pélvicos y retroperitoniales [J Clin Oncol 17:2546,
1999].
Libanés.

6. Esófago » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Después del diagnóstico endoscópico, la evaluación mínima
consiste en un examen físico completo, tomografía computarizada (TC) de
tórax, TC o ecografía (ECO) del abdomen y pelvis y exámenes de laboratorio.
El esofagograma y el ECO endoscópico pueden ser útiles en la evaluación y en
el seguimiento. En los tumores del esófago medio, con sospecha de
compromiso bronquial, la broncoscopía es obligatoria. Si fuera disponible, el
PET scan es recomendado, siendo bastante útil tanto en la estadificación como
en la programación terapéutica y evaluación de la respuesta.
Nota.. La ECO endoscópica es superior a la TC o a la resonancia magnética

(RM) en la evaluación de los estadios T y N (regionales y la distancia), siendo
recomendada para pacientes con sospecha de enfermedad localmente avanzada
[Gastroenterology 96:1478, 1989]. El PET scan es más sensible que la TC para
la evaluación del estadio N [Br J Cancer 78:521, 1998; Cancer 94:921, 2002;
Radiology 227:764, 2003], y puede detectar enfermedad metastásica no
revelada por otros métodos [J Clin Oncol 18:3202, 2000; J Clin Oncol 21:428,
2003; Proc ASCO 23:326, 2004, abstr 4055]. Además de eso, una captación
más acentuada de FDG (standardized uptake value > 3 a 5) está correlacionada
a peor pronóstico [Cancer 94:921, 2002; Proc ASCO 22:270, 2003, abstr 1085].
Un estudio retrospectivo reciente del valor del PET/TC scan en la estadificación
sugirió un alto impacto en el planteamiento terapéutico del 38% de los 30
pacientes estudiados [Proc GIASCO pág 104, 2005, abstr 43]. Así como en
otras neoplasias, el PET scan es un buen marcador de respuesta al tratamiento
con quimioterapia y RT [J Clin Oncol 19:3058, 2001; Ann Oncol 13:361, 2002;
J Clin Oncol 21:428, 2003].
Consejo. El esofagograma es bastante útil para la evaluación de la extensión de

la lesión esofágica y de la respuesta objetiva durante el tratamiento no
quirúrgico. La disfagia también es un parámetro bastante importante en la
evaluación de los pacientes en tratamiento.

Libanés.

6. Esófago » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Esófago superior (o cervical)
Estadios I, IIA, IIB, III, IVA
Recomendación. Tratamiento definitivo con radioterapia (RT) y quimioterapia,

consistiendo en 5.040 cGy en 25 fracciones durante 5 semanas, en asociación
con cisplatino , 75 mg/m2 IV en 3 h en el D1 de las semanas 1 y 5, y 5-FU,
1.000 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al D4, durante las semanas 1 y
5. Otra opción, comúnmente usada, consiste en cisplatino , 30 mg/m2 IV,
seguida de irinotecán, 65 mg/m2 IV, ambas en el D1, D8, D22 y D29,
combinados con radioterapia. Esa estrategia tiene potencial curativo y busca la
preservación de la laringe.
Nota.. Los tumores localizados en el tercio superior del esófago están asociados
a mayor mortalidad quirúrgica [Br J Surg 92:1029, 2005], y los pacientes con
carcinoma invasivo inicial, que no son candidatos a la resección quirúrgica,
presentan resultados semejantes cuando son tratados de forma combinada o con
intervención quirúrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269, 1998; Proc
ASCO 23:316, 2004, abstr 4017]. En Japón, el uso de braquiterapia exclusiva o
en combinación con RT externa [Int J Radíat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int
J Radíat Oncol Biol Phys 43:525, 1999] o, en casos seleccionados, la
mucosectomía endoscópica son opciones terapéuticas con resultados
prometedores en pacientes con tumores T1N0 [Gastrointest Endosc Clin North
Am 10:594, 2000]. En cuanto a los esquemas de quimioterapia combinada a la
radioterapia, en el HSL, actualmente, preferimos el esquema con cisplatino e
irinotecán, debido a su baja toxicidad y buenos índices de respuesta completa
[J Clin Oncol 21:2926, 2003; Oncology 18:22, 2005]. Otras opciones son: en
pacientes ancianos y con bajo rendimiento, recomendamos 5-FU, 750-1.000 mg/
m2/d IVIC durante 4 días en las semanas 1 y 5, combinado a mitomicina C, 7-
10 mg/m2 IV en el D1 y en el D29 y a la radioterapia [Proc ASCO 21:372a,
2002, abstr 1485]. Para pacientes con insuficiencia renal, recomendamos
paclitaxel, 50 mg/m2 IV en 1 h, seguido de carboplatino, AUC 2 IV,
semanalmente, durante las 5 semanas de RT [J Clin Oncol 16:3316, 1998]. A
pesar de su simple utilización, el régimen está asociado a esofagitis grados 3/4
en el 46% de los casos. En un estudio retrospectivo japonés con 158 pacientes,
el índice de respuesta completa con tratamiento de quimioterapia con RT fue

del 91% en los pacientes en el estadio I y del 63% en los pacientes en los
estadios II y III. La tasa de recidiva local para el estadio I fue del 17%, y para
los estadios II y III del 42% [Proc GIASCO pág 97, 2005, abstr 30]. El uso de
RT exclusiva también puede ser considerada en los pacientes con
T1N0 limitado a la mucosa y con menos de 5 cm de extensión (debidamente
estadificados con ECO endoscópica). En esos pacientes la supervivencia global
y la supervivencia libre de recidiva local son del 82 y 86%, respectivamente [J
Clin Gastroenterol 39:495, 2005].
Consejo. La estadificación preoperatoria con ECO endoscópica es obligatoria

en los pacientes que desean tratamientos conservadores. El PET scan asociado a
la TC, resultó en una replanteamiento de RT en el 56% de los casos, siendo
importante para el uso de tratamiento combinado [Int J Radíat Oncol Biol Phys
63:340, 2005].
Esófago medio
Estadio I
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad curativa establecida

para pacientes con tumor resecable del esófago medio (preferentemente se usa
la técnica de esofagectomía transtorácica). En los pacientes que declinan o no
son candidatos a la esofagectomía, recomendamos tratamiento combinado
definitivo de RT y quimioterapia (ver Esófago superior).
Nota.. La cirugía es el tratamiento de elección en los pacientes con tumores

T1N0. La mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica son opciones a
considerarse en casos seleccionados (ver Esófago superior). La presencia de
diseminación ganglionar para lesiones T1 limitadas a la mucosa es poco
frecuente. Entretanto, en tumores que llegan a la submucosa, la incidencia es
del 36% para carcinoma epidermoide y del 20% para adenocarcinomas. La
supervivencia a 5 años para lesiones T1 también es diferente, siendo de 83%
para adenocarcinomas y del 62% para carcinoma epidermoide [Ann Surg
242:566, 2005].
Estadios IIA, IIB y III
Recomendación. Tratamiento combinado con quimioterapia y RT definitiva o

intervención quirúrgica definitiva. En los casos en que la histología demuestra
adenocarcinoma, debe considerarse quimioterapia neoadyuvante. Considerar
tratamiento combinado con quimioterapia y RT exclusiva en los pacientes sin
condición quirúrgica. Considerar y discutir intervención quirúrgica después del
tratamiento combinado inicial con quimioterapia y RT, en el caso que haya
evidencia de enfermedad residual macroscópica hasta 4 semanas después del
término del tratamiento.
Nota.. La esofagectomía transtorácica con linfadenectomia extendida puede

causar mayor morbilidad y ser más cara, sin embargo, un estudio aleatorizado

sugiere que ofrezca un aumento pequeño de supervivencia, cuando es

comparada a la técnica transhiatal, en pacientes con adenocarcinoma del
esófago medio [N Engl J Med 347:1662, 2002]. Entretanto, un estudio
aleatorizado reciente realizado en Japón con 165 pacientes no demostró ventajas
de la esofagectomía transtorácica sobre la transhiatal [Proc ASCO 23:314,
2004, abstr 4000]. La mortalidad asociada a la esofagectomía está
correlacionada al volumen anual de operaciones realizadas de este tipo [Cancer
91:1574, 2001]. El Radíation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-01 es el
mayor estudio aleatorizado comparando el tratamiento combinado de
quimioterapia y RT versus RT exclusiva. Este estudio demostró un aumento
significativo de la supervivencia a 5 años (26 versus 0%), en favor del
tratamiento combinado, en pacientes con tumores T1-3N0-1 [N Engl J Med
326:1593, 1992; JAMA 281:1623, 1999]. El estudio de fase III INT-0123, que
evaluó quimioterapia (el mismo esquema del RTOG 85-01), asociada a dos
dosis diferentes de RT (5.040 versus 6.480 cGy), no demostró beneficio de
supervivencia con el aumento de la dosis [J Clin Oncol 20:1167, 2002]. Es
importante conseguir aplicar RT y la quimioterapia planeadas, en el tiempo y en
las dosis previstas, aumentando así las chances de alcanzar una respuesta
patológica completa y, posiblemente, la cura [Proc ASCO 19:247a, 2000]. En
pacientes con enfermedad operable, el tratamiento neoadyuvante combinado,
seguido de intervención quirúrgica, se está trasformando en una práctica más
utilizada en centros de referencia para el tratamiento de la neoplasia del
esófago, a pesar de ser considerado experimental [Int J Radiat Oncol Biol Phys
56:981, 2003]. Estudios aleatorizados más antiguos [J Clin Oncol 19:305, 2001;
Ann Oncol 15:947, 2004] no demostraron beneficio de supervivencia para la
quimioterapia neoadyuvante, combinada a la RT. Sin embargo, un estudio
reciente de fase III comparó el tratamiento combinado neoadyuvante, seguido
de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica con 128 pacientes. A
pesar de que los pacientes con tratamiento combinado hayan tenido un mayor
índice de resecabilidad (80 versus 59%, p=0,0002), no se observó diferencia
significativa en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia
global HR 0,82 (CI95% 0,61-1,10) y 0,89 (CI95% 0,67-1,19), respectivamente.
Un análisis de subgrupo sugiere una ventaja del tratamiento combinado para la
supervivencia en los pacientes con carcinoma espinocelular [Lancet Oncol
6:659; 2005]. Por otro lado, en otro estudio evaluando pacientes con
adenocarcinoma con células en anillo de sello o mucinosos, el tratamiento
combinado, seguido de intervención quirúrgica, presentó mayores índices de
supervivencia global en 5 años (63 versus 28%, p=0,02), cuando se lo compara
a la intervención quirúrgica solamente [Clin Cancer Res 11:2229, 2005]. Un
meta-análisis, evaluando el papel del tratamiento combinado neoadyuvante,
seguido de esofagectomía, comparado a la esofagectomía exclusivamente,
incluyó 9 estudios aleatorizados y analizó 1.116 pacientes, demostrando un
aumento de la supervivencia de 3 años y la reducción de la incidencia de
recidivas (local y a distancia), en favor del tratamiento combinado, seguido de

resección quirúrgica [Am J Surg 185:538, 2003]. La aplicación del tratamiento

combinado neoadyuvante parece no aumentar la morbilidad y la mortalidad
operatorias en los pacientes con adenocarcinoma del esófago. Sin embargo, en
los pacientes con carcinoma espinocelular, se observa un aumento de
morbilidad hasta dos veces superior a la observada en los pacientes con
adenocarcinoma [Ann Thorac Surg 74:227, 2002]. Esta misma observación fue
hecha en un estudio francés, en pacientes con carcinoma epidermoide, que
demostró un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad , de
la supervivencia libre de progresión, de mortalidad relacionada al cáncer y de
resección curativa, favoreciendo al grupo tratado con la combinación, seguida
de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica exclusiva; entretanto,
no se observó aumento de la supervivencia global, pues la mortalidad asociada
al tratamiento combinado fue mayor (muerte por complicaciones post-
operatorias del 16,7 versus 5%) [N Engl J Med 337:161, 1997]. En el caso de
optarse por un tratamiento neoadyuvante combinado, la resección quirúrgica
debe ser efectuada entre 4 y 6 semanas del término del tratamiento combinado,
para minimizarse la mortalidad quirúrgica [Cancer 89:946, 2000; J Thorac
Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radíat Oncol Biol
Phys 56:328, 2003]. Factores como respuesta completa al tratamiento
combinado y resección quirúrgica completa son los que tienen mayor impacto
en la supervivencia global [J Surg Oncol 83:14, 2003; Int J Radíat Oncol Biol
Phys 50:1, 2001]. En pacientes que presentan disfagia limitante, la utilización
de 2 ciclos de quimioterapia de inducción, seguido del tratamiento combinado
neoadyuvante, promovió un control de la disfagia del 54 al 92% de los
pacientes, antes del inicio del tratamiento combinado, mejorando las
condiciones clínicas de los pacientes [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002;
Ann Oncol 13:1763, 2002; Cancer 92:279, 2001]. La RT exclusiva
neoadyuvante no debe ser usada, ya que dos estudios randomizados (RTOG 85-
01 y EST-1282) demostraron resultados inferiores, cuando la RT exclusiva fue
comparada a la combinación de RT y quimioterapia [N Engl J Med 326:1593,
1992; Int J Radíat Oncol Biol Phys 42:269, 1998]. El papel de la quimioterapia
neoadyuvante exclusiva está cada vez más claro, por lo menos para pacientes
con adenocarcinomas. A pesar que un estudio norteamericano (Intergroup 113),
con 440 pacientes, no haya demostrado beneficio para el uso de quimioterapia
neoadyuvante [N Engl J Med 339:1979, 1998], otros dos grandes estudios
recientes llegaron a conclusiones distintas. Un estudio conducido por el MRC
inglés, con 802 pacientes randomizados para recibir 2 ciclos pre-operatorios de
cisplatino y 5-FU, previos a la resección quirúrgica, demostró reducción del
21% en la mortalidad con el uso de quimioterapia [Lancet 359:1727, 2002]. El
estudio MAGIC aleatorizó 503 pacientes con adenocarcinoma resecables del
estómago o del esófago entre ECF por 3 ciclos preoperatorios, seguido de 3
ciclos postoperatorios (apenas el 42% de los pacientes recibieron la
quimioterapia postoperatoria planeada) o intervención quirúrgica apenas. No se
observó diferencia en la morbilidad quirúrgica entre los dos brazos; sin

embargo se verificó un aumento de sobrevida libre de progresión del 34%, y de

sobrevida global del 25%, en favor del brazo con quimioterapia [Proc ASCO
22:249, 2003 abstr 998; J Clin Oncol 16S: 308s, 2005, abstr 4001]. Un meta-
análisis reciente, que incluyó pacientes con tumores de la unión gastresofágica,
sugiere un pequeño aumento de supervivencia para los pacientes tratados con
quimioterapia neo-adyuvante [Ann Surg Oncol 10:754, 2003]. Entretanto, no
sabemos si estos resultados se aplican a carcinomas epidermoides. El valor de la
quimioterapia postoperatoria, frecuentemente usada en los estudios del
tratamiento neoadyuvante, no está claramente definido.
Consejo. En los pacientes tratados con quimioterapia y RT neoadyuvantes, la

intervención quirúrgica en general es efectuada entre 3 y 6 semanas después y
del término del tratamiento. La colocación de enterostomía, por punción durante
la esofagectomía, facilita la aplicación inmediata de nutrición enteral después
de la resección. Este procedimiento está asociado a baja morbilidad (1,5%) y
promueve soporte nutricional durante 10 días o más en el 63% de los 262
pacientes estudiados [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar el pasaje de
sonda de Dobbhoff o gastrostomía en los pacientes que presentan esofagitis
limitante durante el tratamiento, pues se debe mantener cuidadosamente el
estado nutricional de los pacientes sometidos al tratamiento combinado [Chest
Surg Clin N Am 7:551, 1997]. El uso de narcóticos (sugerimos fentanila
transdérmica) auxilia en el control de odinofagia.
Esófago distal
Estadio I
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad curativa estándar

para pacientes con tumor resecable de esófago distal. No existe consenso sobre
la mejor técnica operatoria: resección transhiatal o resección de Lewis;
anastomosis por tracción del estómago en el segmento torácico o cervical;
interposición de asa yeyunal o colónica en el segmento torácico o cervical.
Nota.. En las últimas 2 décadas, se observó un aumento de la incidencia del

adenocarcinoma de esófago [Cancer 83:2049, 1998]. La intervención quirúrgica
es el tratamiento elegido para los pacientes que presentan tumores T1N0 o con
displasia de Barrett de alto grado con focos de carcinoma invasivo, con
supervivencia superior a 5 años en más del 80% de estos pacientes. La edad
superior a los 70 años no es un factor que contraindique resección quirúrgica [J
Am Coll Surg 187:345, 1998]. La mortalidad transoperatoria global es de
aproximadamente 10%. A pesar de ser menos mórbida, hay evidencia de mayor
recidiva local para resección transhiatal [J Am Coll Surg 191:143, 2000]. La
mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica son opciones a considerar
en casos seleccionados (ver Esófago superior).
Estadios IIA, IIB, III y IVA

Recomendación. Tratamiento combinado con quimioterapia y RT

neoadyuvante o definitiva, o quimioterapia neoadyuvante, seguida por
intervención quirúrgica definitiva. Recomendamos el tratamiento combinado
con quimioterapia y RT exclusiva a los pacientes sin condición quirúrgica (ver
Esófago medio - estadios IIA, IIB y III).
Nota. No hay consenso sobre la posibilidad de cura de los pacientes con tumor
del esófago bajo con ganglios linfáticos celíacos comprometidos. A pesar que la
mayor parte de los centros traten estos pacientes como estadio IVB, algunos
centros consideran esas lesiones resecables [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660,
1998]. Los adenocarcinomas de la unión gastresofágica tipo AEGI en general
son tratados como tumores de esófago; entretanto, los subtipos AEGII y AEGIII
son tratados como tumores de estómago (ver Estómago) [Surg Oncol 9:35,
2000]. La laparoscopía se ha mostrado útil en hasta el 20% de los pacientes en
la detección de metástasis no sospechosas en la estadifiación convencional por
imágenes [Adv Surg 34:331, 2000]. Un pequeño estudio aleatorizado irlandés,
en pacientes con adenocarcinoma predominantemente del esófago distal,
demostró un aumento significativo de supervivencia global a 3 años (32 versus
6%), favoreciendo el grupo tratado con quimioterapia y RT neoadyuvantes,
seguidas de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica exclusiva [N
Engl J Med 335:462, 1996]. El estudio MAGIC se aplica particularmente bien a
este grupo de pacientes, ya que de los 503 pacientes aleatorizados, el 15%
tenían adenocarcinoma de esófago distal y el 11% de la unión gastresofágica.
Los pacientes recibieron ECF durante 3 ciclos preoperatorios, seguidos de 3
ciclos postoperatorios o unicamente cirugía. No se observó diferencia en la
morbilidad quirúrgica entre los dos brazos, con todo se constató un aumento de
la supervivencia libre de progresión del 34%, y de la supervivencia global del
25%, en favor del brazo con quimioterapia [Proc ASCO 22:249, 2003, abstr
998; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s, 2005, abstr 4001].
Consejo. En los pacientes con alto riesgo de recidiva (estadios IIA, IIB y III) y
buen índice de desempeño, damos preferencia al tratamiento neoadyuvante con
quimioterapia y RT, seguido de intervención quirúrgica. En el HSL, tratamos
los pacientes con tumores de esófago bajo o de la unión gastresofágica tipo
AEGI estadio IVA como estadio IVB de esófago (ver a seguir).
Estadio IVB
Recomendación. Quimioterapia sistémica con cisplatino , 75 mg/m2 IV en el
D1 y 5-FU, 1.000 mg/m2 /día IV en infusión continua del D1 al D5, cada 28
días, O cisplatino , 30 mg/m2 IV, y irinotecán , 65 mg/m2 IV en 90 min, en el
D1 y en el D8, cada 3 semanas O oxaliplatino, 130 mg/m2 IV en 2 h y
capecitabina, 1.700 mg/m2 VO, en 2 tomadas, durante 14 días cada 3 semanas.
Considerar paclitaxel semanal, 80 mg/m2 IV en pacientes con bajo
performance status. Pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica
deben ser tratados como neoplasia gástrica (ver Estómago estadio IV).

Nota.. En el HSL, preferimos la combinación de cisplatino y irinotecán,

debido a su buena tolerabilidad y alto índice de respuesta (respuesta global del
57%, respuesta completa del 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. La
administración en el D1 y en el D8, cada 3 semanas, parece más tolerable que la
administración en el D1, D8, D15 y D22, cada 6 semanas [Proc ASCO 22:277,
2003, abstr 1111]. El uso de oxaliplatino, 130 mg/m2 IV de 2 h y
capecitabina, 1.700 mg/m2 VO, en 2 tomadas, durante 14 días, cada 3
semanas, demuestra respuesta objetiva con el 35% de los pacientes tratados en
primera línea [Ann Oncol: Epub ahead of print, Nov/2005]. La asociación de
gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV combinada a 5-FU, 600 mg/m2 y leucovorin,
25 mg/m2 en el D1, D8 y D15 cada 28 días, demostró una respuesta objetiva
del 31% con duración de 9,8 meses en primera línea de pacientes con neoplasia
localmente avanzada o metastásica [Oncology 69:130, 2005]. En pacientes con
mala condición clínica, sugerimos paclitaxel semanalmente [Semin Oncol
26:106, 1999]. Dos pequeños estudios de fase II, con 26 pacientes cada uno,
evaluaron la actividad del gefitinib en pacientes con adenocarcinoma o
carcinoma de células escamosas y mostraron respuesta en el 11,5% de los
pacientes, siendo algunas duraderas [Proc ASCO 23:317, 2004, abstr 4021;
Proc ASCO 23:318, 2004, abstr 4022]. Un pequeño estudio de fase II, con
erlotinib administrado a 20 pacientes portadores de carcinoma epidermóide,
mostró respuesta objetiva de 15%. No fueron observadas respuestas objetivas
en pacientes con adenocarcinoma [Proc GIASCO pág 85, 2005, abstr 5].
Libanés.

6. Esófago » TRATAMIENTO » Esófago superior (o cervical)
Esófago superior (o cervical)

Estadios I, IIA, IIB, III, IVA
Recomendación. Tratamiento definitivo con radioterapia (RT) y quimioterapia,

consistiendo en 5.040 cGy en 25 fracciones durante 5 semanas, en asociación
con cisplatino , 75 mg/m2 IV en 3 h en el D1 de las semanas 1 y 5, y 5-FU,
1.000 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al D4, durante las semanas 1 y
5. Otra opción, comúnmente usada, consiste en cisplatino , 30 mg/m2 IV,
seguida de irinotecán, 65 mg/m2 IV, ambas en el D1, D8, D22 y D29,
combinados con radioterapia. Esa estrategia tiene potencial curativo y busca la
preservación de la laringe.
Nota.. Los tumores localizados en el tercio superior del esófago están asociados
a mayor mortalidad quirúrgica [Br J Surg 92:1029, 2005], y los pacientes con
carcinoma invasivo inicial, que no son candidatos a la resección quirúrgica,
presentan resultados semejantes cuando son tratados de forma combinada o con
intervención quirúrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269, 1998; Proc
ASCO 23:316, 2004, abstr 4017]. En Japón, el uso de braquiterapia exclusiva o
en combinación con RT externa [Int J Radíat Oncol Biol Phys 45:623, 1999; Int
J Radíat Oncol Biol Phys 43:525, 1999] o, en casos seleccionados, la
mucosectomía endoscópica son opciones terapéuticas con resultados
prometedores en pacientes con tumores T1N0 [Gastrointest Endosc Clin North
Am 10:594, 2000]. En cuanto a los esquemas de quimioterapia combinada a la
radioterapia, en el HSL, actualmente, preferimos el esquema con cisplatino e
irinotecán, debido a su baja toxicidad y buenos índices de respuesta completa
[J Clin Oncol 21:2926, 2003; Oncology 18:22, 2005]. Otras opciones son: en
pacientes ancianos y con bajo rendimiento, recomendamos 5-FU, 750-1.000 mg/
m2/d IVIC durante 4 días en las semanas 1 y 5, combinado a mitomicina C, 7-
10 mg/m2 IV en el D1 y en el D29 y a la radioterapia [Proc ASCO 21:372a,
2002, abstr 1485]. Para pacientes con insuficiencia renal, recomendamos
paclitaxel, 50 mg/m2 IV en 1 h, seguido de carboplatino, AUC 2 IV,
semanalmente, durante las 5 semanas de RT [J Clin Oncol 16:3316, 1998]. A
pesar de su simple utilización, el régimen está asociado a esofagitis grados 3/4
en el 46% de los casos. En un estudio retrospectivo japonés con 158 pacientes,
el índice de respuesta completa con tratamiento de quimioterapia con RT fue
del 91% en los pacientes en el estadio I y del 63% en los pacientes en los

estadios II y III. La tasa de recidiva local para el estadio I fue del 17%, y para
los estadios II y III del 42% [Proc GIASCO pág 97, 2005, abstr 30]. El uso de
RT exclusiva también puede ser considerada en los pacientes con
T1N0 limitado a la mucosa y con menos de 5 cm de extensión (debidamente
estadificados con ECO endoscópica). En esos pacientes la supervivencia global
y la supervivencia libre de recidiva local son del 82 y 86%, respectivamente [J
Clin Gastroenterol 39:495, 2005].
Consejo. La estadificación preoperatoria con ECO endoscópica es obligatoria

en los pacientes que desean tratamientos conservadores. El PET scan asociado a
la TC, resultó en una replanteamiento de RT en el 56% de los casos, siendo
importante para el uso de tratamiento combinado [Int J Radíat Oncol Biol Phys
63:340, 2005].
Libanés.

24. Riñón
24. Riñón

T1a - tumor < 4 cm y confinado al riñón; T1b - tumor > 4 y < 7 cm, confinado
al riñón; T2 - tumor > 7 cm y confinado al riñón; T3a - el tumor invade la
suprarrenal o la grasa perirrenal o la grasa del seno renal, pero no sobrepasa la
fascia de Gerota; T3b - el tumor se extiende dentro de la vena renal o de sus
ramificaciones segmentarias (conteniendo musculatura) o de la vena cava
inferior debajo del diafragma; T3c - el tumor se extiende dentro de la vena cava
por encima del diafragma o invade la pared de la vena cava; T4 - el tumor
sobrepasa la fascia de Gerota. NX - los ganglios linfáticos regionales no pueden
ser evaluados; N0 - ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1
- metástasis en un único ganglio linfático regional; N2 - metástasis en más de un
ganglio linfático regional. M0 - ausencia de metástasis a distancia; M1 -
presencia de metástasis a distancia.
AGRUPAMIENTO (TNM)
Estadio I, T1N0M0, supervivencia a los 5 años del 90%*
Estadio II, T2N0M0, supervivencia a los 5 años del 75%
Estadio III, T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, supervivencia a los 5 años del 65%
Estadio IV, T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, supervivencia a los 5 años del

20%
*[J Urol 163:1090, 2000]
ESTADIOS I, II Y III
Cómo estadificar
Recomendación. Obtener tomografía computarizada de tórax, abdomen y
pelvis. En pacientes en estadio III, se recomienda obtener gammagrafía ósea. El

PET scan puede ser útil en la estadificación en el caso de sospecha de

metástasis regional o a distancia.
Nota. En la mayoría de los pacientes, los exámenes de imágenes no mostrarán

la presencia de metástasis. Es necesario tener mucho cuidado con los falsos
positivos. Dos estudios recientes demuestran que el PET scan tiene una
sensibilidad del 60 a 70%, pero con alta especificidad, pudiendo ser útil en la
estadificación y en la definición de lesiones sospechosas de metástasis [J Clin
Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004].
Consejo. No debe tratarse como enfermedad metastásica, sin la comprobación

mediante biopsia o evolución clínica.
Tratamiento
Recomendación. El tratamiento de elección es la nefrectomía radical. En
tumores pequeños, puede ser considerada la cirugía conservadora de nefrón. No
hay indicación de quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia adyuvante
después de la cirugía definitiva.
Nota. Dos estudios de fase III, con interferón-alfa (IFN) adyuvante versus
observación, en pacientes en estadios II y III, no mostraron un aumento de la
supervivencia [J Clin Oncol 19:425, 2001; J Clin Oncol 21:1214, 2003]. Un
pequeño estudio aleatorizado, con solamente 69 pacientes tratados con
interleucina-2 (IL-2) en altas dosis de forma adyuvante, tampoco mostró
beneficio en la supervivencia [J Clin Oncol 21:3133, 2003]. Un estudio
aleatorizado reciente, con 203 pacientes, que utilizo el esquema de Atzpodien
(bioquimioterapia con IL-2/IFN y 5-FU) de forma adjuvante en pacientes
sometidos a nefrectomía o con enfermedad en estadio IV y sin evidencia de
enfermedad, mostró reducción de la supervivencia en el grupo que recebió la
bioquimioterapia adjuvante [Br J Cancer 92:843, 2005]. No existen datos con
quimioterapia adyuvante.
ESTADIO IV
Cómo estadificar
Recomendación. Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis,
gammagrafía ósea y RM del cerebro. Considerar el PET-TC scan en pacientes
con metástasis aparentemente únicas.
Nota. Aunque la positividad de la RM del cerebro sea baja en pacientes

asintomáticos, este examen es obligatorio en pacientes que serán tratados con
inmunoterapia (IL-2, IFN o vacunas). El PET scan tiene una sensibilidad que
varia del 60 al 70% [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004], y lo
recomendamos en pacientes que serán tratados con cirugía para la resección de
un posible único lugar de metástasis.
Tratamiento
Pacientes con metástasis aparente en un único lugar
Recomendación. Resección de la metástasis a distancia, sobre todo cuando es

solitaria o apenas pulmonar. Se debe realizar nefrectomía, inclusive cuando el
paciente se presenta en el estadio IV. No existe indicación de tratamiento
adyuvante.
Nota.. Dos estudios aleatorizados recientes mostraron que la nefrectomía

aumenta la supervivencia, inclusive en pacientes que se presentan en el estadio
IV [N Engl J Med 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. La resección de las
metástasis a distancia es importante en el tratamiento del cáncer de riñón
metastásico [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998].
Consejo. Es imperativa la revisión de las láminas en pacientes con cáncer de

riñón, sobre todo para excluir el carcinoma de los conductos colectores
(también llamado de carcinoma de los conductos de Bellini), que se comportan
básicamente como carcinoma de células transicionales, presentando respuestas
objetivas a la quimioterapia con cisplatino/gemcitabina [J Urol 170:1138,
2003], carboplatino/paclitaxel [Urology 58:1058i, 2001] y doxorrubicina/
gemcitabina [Cáncer 94:1111, 2002].
Pacientes jóvenes con enfermedad evaluable o medible y sin metástasis

cerebral
Recomendación. Dos grandes opciones terapéuticas puede ser consideradas:

imunoterapia con IL-2 en dosis altas para pacientes que tienen acceso a este
tipo de tratamiento (o como segunda opción, el esquema de Atzpodien, o IFN,
ver a continuación) o, si están disponibles, drogas blanco-específicas. Discutir
individualmente los pros y contras de cada tratamiento. El esquema de IL-2 en
altas dosis consiste de 600.000 U/kg (régimen extramural) o 720.000 U/kg (NCI
original) diluida en 100 mL de SG 5%, agregando 10 mL de albúmina 20%
(importante) IV en 15 minutos de 8/8 h durante el máximo de 14 dosis seguidas;
9 a 14 días después, usar nuevo ciclo con las mismas dosis (1 ciclo con dos
partes). Reevaluar la respuesta después de 6 a 8 semanas. Si hay respuesta,
repetir dos veces más el mismo tratamiento. Las drogas blanco-específicas
incluyen sorafenibe, 400 mg (2 compr de 200 mg en ayuno) VO 12/12 h
continuamente y sunitinibe, 50 mg VO/d (no es necesario ayuno) X 4 semanas
cada 6 semanas.
Régimen de Atzpodien original:
Semana 1 y 4: IL-2, 20 MU/m2 SC a las L, M y V. IFN, 6 MU/m2 SC los V

Semana 2 y 3: IL-2, 5 MU/m2 SC a las L, Q y S y IFN, 6 MU/m2 SC a las L,
MyS
Semana 5 a 8: IFN, 9 MU/m2 SC a las L, M y V y 5-FU, 750 mg/m2 IVP los V

Abreviaciones: MU, millones de unidades; LMV, lunes, miércoles y viernes
Nota. La experiencia de un estudio fase II del NCI, con 227 pacientes tratados
con IL-2 en altas dosis demostró RC del 9,3%, RP del 9,7% y RG del 19%. Es
importante resaltar que, de los pacientes que presentaron respuesta objetiva, el
50% la mantuvieron. Además, de los 21 pacientes que alcanzaron RC, 17 (81%)
mantuvieron la respuesta [Ann Surg 228:307, 1998]. La mayoría de los
pacientes que presentará respuesta, lo hace después del primer ciclo de IL-2 [J
Clin Oncol 18:1954, 2000]. Por lo tanto, sólo deben recibir más de 1 ciclo de
IL-2 en altas dosis aquellos que presentaron, por lo menos, RP. Los resultados
preliminares de un estudio aleatorizado del NCI, evaluando IL-2 en altas dosis
(720.000 U/kg versus 72.000 U/kg IV 8/8 h), demostró aumento de respuesta
(21 versus 13%, p=0,048) y mayor durabilidad de la respuesta en los pacientes
que obtuvieron RC con el régimen de altas dosis [J Clin Oncol 21:3127, 2003, y
Janice Dutcher, comunicación personal]. Aunque el régimen de Atzpodien
produjo RG del 48,6% (RC del 11,4%) en el estudio original [Eur J Cáncer 29:
S6, 1993], la experiencia subsiguiente de los propios autores mostró RG del
28,5% [Cáncer 95:1045, 2002], y estudios conducidos por otros investigadores
(con pequeños cambios) mostraron RGs inferiores al 20% [J Clin Oncol
16:2505, 1998]. Un análisis retrospectivo conducido por el Cytokine Working
Group (CWG) sugiere que los tumores del tipo no-células claras o con células
claras con presencia de la variante papilífera, o sin características histológicas
alveolares o más del 50% de característica histológica granular, responden muy
mal a IL-2 en dosis altas (1 en 33). Por otro lado, pacientes con más del 50% de
características histológicas alveolares y ausencia de componentes papilíferos y
granulares, presentaron 39% de respuesta [J Immunother 28:488, 2005].
Aunque estos datos provengan de una evaluación retrospectiva, pueden servir
de parámetro em la indicación de un tratamiento tóxico y de alta complejidad
como es el caso de IL-2 en dosis altas. Otro parámetro que se mostró útil como
predictor de la respuesta a IL-2 dosis altas es la expresión de la anhidrasa
carbónica IX. En un análisis retrospectivo, Atkins et al. mostraron que, en 41
pacientes con hiperexpresión de la enzima (definida como >85% de marcación
por imunohistoquímica, usando el anticorpo MN-75), 21 (51%) de los pacientes
respondieron a IL-2, en comparación con solamente 6 respuestas (24%) en 25
casos con baja expresión de la enzima [Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Datos
de la University of California in Los Angeles, evaluando por microarray el
perfil genético, mostraron también que la hiperexpresión de la anhidrasa
carbónica está asociada a una tasa mayor de respuesta con IL-2 en dosis altas [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):386s, 2005, abstr 4535]. Un estudio en fase III,
conducido por Atzpodien et al. (n=341), comparando el esquema de Atzpodien
versus el mismo esquema asociado al ácido 13-cis-retinoico versus IFN con
vimblastina, mostró un aumento de la supervivencia para los brazos
conteniendo IL-2 en relación al brazo con IFN [J Clin Oncol 22:1188, 2004].

Un estudio aleatorizado en fase III con 192 pacientes, conducido pelo Cytokine
Working Group (CWG), comparó IL-2 e IFN, ambos SC y en dosis bajas
versus IL-2 en dosis altas, mostrando un aumento de la RG (9,9 versus 23,2%,
p=0,018), del porcentaje de pacientes libres de progresión en 3 años (3,2 versus
10,5%, p=0,082) y de la supervivencia de los pacientes con metástasis óseas o
hepáticas (p=0,001) o con primario no resecado (p=0,04) en favor del brazo con
IL-2 en dosis altas [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Este estudio aleatorizado
corrobora la experiencia previa del CWG, que ya sugería, con base en estudios
secuenciales multicéntricos de fase II, que el régimen de IL-2 en altas dosis
presentaba mayor probabilidad de alcanzar respuestas duraderas
comparativamente al régimen de Atzpodien cambiado, IL-2 + IFN, ambos IV o
IL-2 + IFN, ambos SC [Cancer J Sci 3 (Suppl 1):S73, 1997]. El uso de IL-2
subcutánea aislada en dosis bajas, tales como 18 MU/m2/día durante 5 días,
cada 4 semanas, no parece traer beneficio, presentando resultados semejantes a
los obtenidos con el tratamiento con medroxiprogesterona, IFN subcutáneo
aislado e IL-2 combinada a IFN [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s, 2005, abstr
LBA4511]. La terapia blanco-específica con inhibidores de las tirosina-quinasas
multi-blanco representa uno de los mayores avances de las últimas décadas en
el tratamiento del cáncer de riñón metastásico. Dos de esas drogas fueron
recientemente aprovadas por la FDA para el tratamiento del cáncer de riñón
metastásico refractario al tratamento con citocinas: el sorafenibe (nombre
comercial Nexavar), que inhibe la tirosina-quinasa del VEGFR-2 y 3, KIT, FLT-
3, PDGFR-β, BRAF y CRAF, y el sunitinibe (nombre comercial Sutent), que
inhibe la tirosina-quinasa del VEGFR-1 a 3, KIT, FLT-3, PDGFR-α y β, CSF-
1R y RET. En estudios en fase II, el sorafenibe (anteriormente denominado
BAY 43-9006) (n=63) mostró RG del 39% [Proc ASCO 23:381, 2004, abstr
4501] y el sunitinibe (anteriormente denominado SU 011248) (n=63) mostró
RG del 40% [J Clin Oncol 24:16, 2006]; y AG-013736 (droga semejante al
sunitinibe) (n=52) mostró RG del 40% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s,
2005, abstr 4509]. De manera intersante, en un estudio en fase II, la
combinación de bevacizumabe con erlotinibe (n=63), que mimetiza el efecto
del sunitinibe y del sorafenibe, mostró RG del 25% (+22% de respuesta
menor) [J Clin Oncol 23:7889, 2005]. Los datos preliminares de un estudio en
fase III con 769 pacientes, que comparó placebo versus el sorafenibe en la
segunda línea en pacientes con cáncer de riñón metastásico, mostraron un
aumento en el tiempo libre de progresión (12 versus 24 semanas), con 56% de
reducción del riesgo de progresión [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s, 2005,
abstr LBA 4510]. Aunque la tasa de respuesta objetiva por criterios RECIST en
ese estudio haya sido de solamente 2% para el brazo de sorafenibe (en
contraste con 39% en el estudo en fase II) versus 0% para el placebo, 78% de
los pacientes tratados con sorafenibe tuvieron respuesta menor o estabilización
de la enfermedad, explicando el gran aumento en el tiempo libre de progresión.
Un estudio de diseño semejante también está siendo realizado con el sunitinibe.
Entre los efectos colaterales más comunes con sorafenibe y sunitinibe están

fatiga, diarrrea, descamación de la piel, síndrome mano-pie, mucositis e

hipertensión arterial. Al contrario del sorafenibe, el sunitinibe produce una
coloración amarillenta en la piel, clínicamente semejante a la ictericia, y es
consecuencia de la impregnación cutanea de la droga.
Consejo. Para mayores detalles, ver el uso de IL-2 en el Capítulo 39 Melanoma

(Estadio IV). Los esquemas que contienen IL-2 no deben ser usados en
pacientes ancianos con problemas cardiopulmonares o que necesiten de
corticoesteroides, tales como aquellos con metástasis en el SNC. En la
prescripción de internación, seguir el modelo de la bioquimioterapia (ver
Capítulo 39 Melanoma). Sin embargo, usar SF sin electrolitos, pues el paciente
puede evolucionar con disminución de la función renal rápidamente. Seguir con
hemograma, función hepática, Cr y electrolitos diariamente. Existiendo
hipotensión, usar noradrenalina en lugar de dopamina. Tanto el sorafenibe
como el sunitinibe son metabolizados por la enzima del citocromo P450,
CYP3A4. Drogas inductoras de la enzima CYP3A4, como rifampicina, St John
´s wort (hierba de San Juan, usada como antidepresivo), fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital y dexametasona, disminuyen la AUC del
sunitinibe, siendo esperados los mesmos efectos con el sorafenibe (aunque
todavía no existan estudios). Drogas inhibidoras de la enzima CYP3A4, como
ketoconazol, aumentarán la AUC del sunitinibe en aproximadamente 50%, sin
embargo, sorprendentemente, no afectarán la AUC del sorafenibe (información
contenida en el prospecto).
Pacientes ancianos o no candidatos al régimen con IL-2
Recomendación. IFN-alfa aislada en la dosis de 10 MU (iniciar con 3 MU y

aumentar semanalmente de acuerdo con la tolerancia) SC, 3x/semana durante 3
meses o, preferentemente, hasta la progresión o, si está disponible, drogas
blanco-específicas (como fue descrito anteriormente). Si está accesible, usar
IFN-peguilado, 6 mcg/kg/semana SC, iniciando con 180 mcg SC y
aumentando de acuerdo a la tolerancia. El IFN-peguilado parece mejor
tolerado que el IFN convencional. Otra opción es el IFN-alfa, 3 MU 3x/semana
en la primera semana y después 18 MU 3x/semana a partir de la segunda
semana (reducir para 9 MU, si es mal tolerado) y vinblastina, 0,1 mg/kg IV
bolus cada 3 semanas.
Nota. Las drogas blanco-específicas representan una sólida opción en la

primera línea en pacientes ancianos, aunque hayan sido estudiadas
primariamente en la segunda línea. El uso de IFN-alfa en la primera línea se
basa en dos estudios aleatorizados. En un estudio realizado por el Medical
Research Council de Inglaterra, 350 pacientes fueron aleatorizados para recibir
IFN solamente versus acetato de megestrol, existiendo aumento de la
supervivencia con IFN. Esto sugiere que IFN aislado pueda tener tanto efecto
cuanto IFN con vinblastina [Lancet 353:14, 1999; actualizado en Proc ASCO
19:340a, 2000], que presentó impacto favorable en la supervivencia. Un estudio

aleatorizado finlandés, con 160 pacientes, comparó IFN-alfa + vinblastina

versus vinblastina aislada y mostró un aumento de la respuesta global (16,5
versus 2,5%) y aumento de la supervivencia (67,6 versus 37,7 semanas) con
IFN-alfa + vinblastina [J Clin Oncol 17:2859, 1999]. Estudos de fase I y II con
IFN-peguilado muestran respuestas que varían de 13 a 19%, semejante a la
actividade del IFN no peguilado, pero con mejor tolerancia al tratamiento [J
Clin Oncol 19:1312, 2001; J Clin Oncol 20:3841, 2002; Cancer Immunol
Immunother 54:713, 2005].].
Pacientes que fallan a la inmunoterapia y tratamiento blanco-específico
Recomendación. Considerar el minitrasplante alogénico para pacientes jóvenes

y con donador HLA-idéntico. Si el paciente no es candidato al minitransplante,
considerar quimioterapia con gemcitabina, 600 mg/m2 IV en 30 minutos en los
D1, D8 y D15, y 5-FU, 150 mg/m2/día IVIC del D1 al D21, cada 28 días, o
gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV D1 y D8, y capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO
en dos tomadas del D1 al D14, cada 3 semanas o gemcitabina 1.000 mg/m2 IV
y 30 minutos D1, D8 y D15 con capecitabina 1.660 mg/m2/día VO en dos
tomadas del D1 al D21, cada 4 semanas. Otra opción es la talidomida, 100 ó
200 mg VO al acostarse. En pacientes con carcinoma tipo sarcomatoide, se
recomienda doxorrubicina, 50 mg/m2 IV bolus y gemcitabina, 2.000 mg/m2
IV en 200 minutos, con soporte de G-CSF, cada 2 semanas.
Nota.. Un estudio piloto conducido en el Instituto Nacional del Cáncer de los

Estados Unidos, con 19 pacientes tratados con el minitrasplante alogénico,
demostró una respuesta global en 53% y una respuesta completa en 16% de los
casos [N Engl J Med 343:750, 2000]. Las respuestas fueron observadas
solamente después de la ocurrencia de quimerismo y después de la suspensión
de la ciclosporina. Entre 6 de los 10 pacientes que obtuvieron respuesta, hubo
inicialmente aumento del tumor, que sólo retrocedió después de la suspensión
de la ciclosporina. En esta serie, el minitrasplante tuvo una mortalidad asociada
al tratamiento del 15%. La experiencia de la Universidad de Chicago mostró
una respuesta parcial en 22% de los 18 pacientes (con duración promedio de
609 días), con alto índice de complicación y 27% de mortalidad [Bone Marrow
Transpl 35:253, 2005]. Datos del European Bone Marrow Transplantation
Solid Tumor Working Party, incluyendo 70 pacientes con cáncer de riñón
tratados con minitransplante alogénico sugieren que pacientes con buen
performance status, LDH y PCR normales, tienen una evolución mucho mejor
en términos de toxicidad y supervivencia. En este grupo de bajo riesgo, la
supervivencia mediana fue de 23 meses con una mortalidad relacionada al
transplante en 100 días de 0% (19,1% en 1 año) comparado con una
supervivencia mediana de 3,5 meses y una mortalidad de 17,7% en 100 días
(26,7% en 1 año) para pacientes de alto riesgo [Cancer 104:2099, 2005]. La
quimioterapia tiene eficacia muy limitada en cáncer de riñón. La droga más
activa es el 5-FU (o FUDR), con respuesta global del 14,6% [Semin Oncol

22:42, 1995]. Un estudio de fase II de 39 pacientes, con la combinación de

gemcitabina y 5-FU, mostró una respuesta global del 17% (además de una
respuesta menor en 12% de los casos) y tiempo promedio libre de progresión de
7 meses [J Clin Oncol 18:2419, 2000]. Resultados preliminares semejantes
fueron observados sustituyéndose el 5-FU por capecitabina [Br J Cáncer
91:1763, 2004] y confirmados recientemente por un estudio de fase II del
Cancer and Leukemia Group B [Proc ASCO 23:384, 2004, abstr 4515]. Un
estudio de fase II, con gemcitabina y doxorrubicina, en 18 pacientes con
carcinoma sarcomatoide de riñón, mostró 2 RC y 5 RP, con una respuesta
global del 39% [Cáncer 101:1545, 2004]. Un estudio de fase II reveló que la
talidomida, en dosis de 100 mg al acostarse, produjo una respuesta objetiva en
17% de los pacientes tratados [Br J Cáncer 82:812, 2000], aunque estudios más
recientes presenten primariamente estabilización de la enfermedad (32% de los
pacientes en 6 meses) [J Clin Oncol 20:302, 2002].
Libanés.

6. Esófago » TRATAMIENTO » Esófago medio
Esófago medio
Estadio I
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad curativa establecida

para pacientes con tumor resecable del esófago medio (preferentemente se usa
la técnica de esofagectomía transtorácica). En los pacientes que declinan o no
son candidatos a la esofagectomía, recomendamos tratamiento combinado
definitivo de RT y quimioterapia (ver Esófago superior).
Nota.. La cirugía es el tratamiento de elección en los pacientes con tumores

T1N0. La mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica son opciones a
considerarse en casos seleccionados (ver Esófago superior). La presencia de
diseminación ganglionar para lesiones T1 limitadas a la mucosa es poco
frecuente. Entretanto, en tumores que llegan a la submucosa, la incidencia es
del 36% para carcinoma epidermoide y del 20% para adenocarcinomas. La
supervivencia a 5 años para lesiones T1 también es diferente, siendo de 83%
para adenocarcinomas y del 62% para carcinoma epidermoide [Ann Surg
242:566, 2005].
Estadios IIA, IIB y III
Recomendación. Tratamiento combinado con quimioterapia y RT definitiva o

intervención quirúrgica definitiva. En los casos en que la histología demuestra
adenocarcinoma, debe considerarse quimioterapia neoadyuvante. Considerar
tratamiento combinado con quimioterapia y RT exclusiva en los pacientes sin
condición quirúrgica. Considerar y discutir intervención quirúrgica después del
tratamiento combinado inicial con quimioterapia y RT, en el caso que haya
evidencia de enfermedad residual macroscópica hasta 4 semanas después del
término del tratamiento.
Nota.. La esofagectomía transtorácica con linfadenectomia extendida puede

causar mayor morbilidad y ser más cara, sin embargo, un estudio aleatorizado
sugiere que ofrezca un aumento pequeño de supervivencia, cuando es
comparada a la técnica transhiatal, en pacientes con adenocarcinoma del
esófago medio [N Engl J Med 347:1662, 2002]. Entretanto, un estudio
aleatorizado reciente realizado en Japón con 165 pacientes no demostró ventajas
de la esofagectomía transtorácica sobre la transhiatal [Proc ASCO 23:314,
2004, abstr 4000]. La mortalidad asociada a la esofagectomía está

correlacionada al volumen anual de operaciones realizadas de este tipo [Cancer

91:1574, 2001]. El Radíation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-01 es el
mayor estudio aleatorizado comparando el tratamiento combinado de
quimioterapia y RT versus RT exclusiva. Este estudio demostró un aumento
significativo de la supervivencia a 5 años (26 versus 0%), en favor del
tratamiento combinado, en pacientes con tumores T1-3N0-1 [N Engl J Med
326:1593, 1992; JAMA 281:1623, 1999]. El estudio de fase III INT-0123, que
evaluó quimioterapia (el mismo esquema del RTOG 85-01), asociada a dos
dosis diferentes de RT (5.040 versus 6.480 cGy), no demostró beneficio de
supervivencia con el aumento de la dosis [J Clin Oncol 20:1167, 2002]. Es
importante conseguir aplicar RT y la quimioterapia planeadas, en el tiempo y en
las dosis previstas, aumentando así las chances de alcanzar una respuesta
patológica completa y, posiblemente, la cura [Proc ASCO 19:247a, 2000]. En
pacientes con enfermedad operable, el tratamiento neoadyuvante combinado,
seguido de intervención quirúrgica, se está trasformando en una práctica más
utilizada en centros de referencia para el tratamiento de la neoplasia del
esófago, a pesar de ser considerado experimental [Int J Radiat Oncol Biol Phys
56:981, 2003]. Estudios aleatorizados más antiguos [J Clin Oncol 19:305, 2001;
Ann Oncol 15:947, 2004] no demostraron beneficio de supervivencia para la
quimioterapia neoadyuvante, combinada a la RT. Sin embargo, un estudio
reciente de fase III comparó el tratamiento combinado neoadyuvante, seguido
de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica con 128 pacientes. A
pesar de que los pacientes con tratamiento combinado hayan tenido un mayor
índice de resecabilidad (80 versus 59%, p=0,0002), no se observó diferencia
significativa en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia
global HR 0,82 (CI95% 0,61-1,10) y 0,89 (CI95% 0,67-1,19), respectivamente.
Un análisis de subgrupo sugiere una ventaja del tratamiento combinado para la
supervivencia en los pacientes con carcinoma espinocelular [Lancet Oncol
6:659; 2005]. Por otro lado, en otro estudio evaluando pacientes con
adenocarcinoma con células en anillo de sello o mucinosos, el tratamiento
combinado, seguido de intervención quirúrgica, presentó mayores índices de
supervivencia global en 5 años (63 versus 28%, p=0,02), cuando se lo compara
a la intervención quirúrgica solamente [Clin Cancer Res 11:2229, 2005]. Un
meta-análisis, evaluando el papel del tratamiento combinado neoadyuvante,
seguido de esofagectomía, comparado a la esofagectomía exclusivamente,
incluyó 9 estudios aleatorizados y analizó 1.116 pacientes, demostrando un
aumento de la supervivencia de 3 años y la reducción de la incidencia de
recidivas (local y a distancia), en favor del tratamiento combinado, seguido de
resección quirúrgica [Am J Surg 185:538, 2003]. La aplicación del tratamiento
combinado neoadyuvante parece no aumentar la morbilidad y la mortalidad
operatorias en los pacientes con adenocarcinoma del esófago. Sin embargo, en
los pacientes con carcinoma espinocelular, se observa un aumento de
morbilidad hasta dos veces superior a la observada en los pacientes con
adenocarcinoma [Ann Thorac Surg 74:227, 2002]. Esta misma observación fue

hecha en un estudio francés, en pacientes con carcinoma epidermoide, que

demostró un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad , de
la supervivencia libre de progresión, de mortalidad relacionada al cáncer y de
resección curativa, favoreciendo al grupo tratado con la combinación, seguida
de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica exclusiva; entretanto,
no se observó aumento de la supervivencia global, pues la mortalidad asociada
al tratamiento combinado fue mayor (muerte por complicaciones post-
operatorias del 16,7 versus 5%) [N Engl J Med 337:161, 1997]. En el caso de
optarse por un tratamiento neoadyuvante combinado, la resección quirúrgica
debe ser efectuada entre 4 y 6 semanas del término del tratamiento combinado,
para minimizarse la mortalidad quirúrgica [Cancer 89:946, 2000; J Thorac
Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002; Int J Radíat Oncol Biol
Phys 56:328, 2003]. Factores como respuesta completa al tratamiento
combinado y resección quirúrgica completa son los que tienen mayor impacto
en la supervivencia global [J Surg Oncol 83:14, 2003; Int J Radíat Oncol Biol
Phys 50:1, 2001]. En pacientes que presentan disfagia limitante, la utilización
de 2 ciclos de quimioterapia de inducción, seguido del tratamiento combinado
neoadyuvante, promovió un control de la disfagia del 54 al 92% de los
pacientes, antes del inicio del tratamiento combinado, mejorando las
condiciones clínicas de los pacientes [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002;
Ann Oncol 13:1763, 2002; Cancer 92:279, 2001]. La RT exclusiva
neoadyuvante no debe ser usada, ya que dos estudios randomizados (RTOG 85-
01 y EST-1282) demostraron resultados inferiores, cuando la RT exclusiva fue
comparada a la combinación de RT y quimioterapia [N Engl J Med 326:1593,
1992; Int J Radíat Oncol Biol Phys 42:269, 1998]. El papel de la quimioterapia
neoadyuvante exclusiva está cada vez más claro, por lo menos para pacientes
con adenocarcinomas. A pesar que un estudio norteamericano (Intergroup 113),
con 440 pacientes, no haya demostrado beneficio para el uso de quimioterapia
neoadyuvante [N Engl J Med 339:1979, 1998], otros dos grandes estudios
recientes llegaron a conclusiones distintas. Un estudio conducido por el MRC
inglés, con 802 pacientes randomizados para recibir 2 ciclos pre-operatorios de
cisplatino y 5-FU, previos a la resección quirúrgica, demostró reducción del
21% en la mortalidad con el uso de quimioterapia [Lancet 359:1727, 2002]. El
estudio MAGIC aleatorizó 503 pacientes con adenocarcinoma resecables del
estómago o del esófago entre ECF por 3 ciclos preoperatorios, seguido de 3
ciclos postoperatorios (apenas el 42% de los pacientes recibieron la
quimioterapia postoperatoria planeada) o intervención quirúrgica apenas. No se
observó diferencia en la morbilidad quirúrgica entre los dos brazos; sin
embargo se verificó un aumento de sobrevida libre de progresión del 34%, y de
sobrevida global del 25%, en favor del brazo con quimioterapia [Proc ASCO
22:249, 2003 abstr 998; J Clin Oncol 16S: 308s, 2005, abstr 4001]. Un meta-
análisis reciente, que incluyó pacientes con tumores de la unión gastresofágica,
sugiere un pequeño aumento de supervivencia para los pacientes tratados con
quimioterapia neo-adyuvante [Ann Surg Oncol 10:754, 2003]. Entretanto, no

sabemos si estos resultados se aplican a carcinomas epidermoides. El valor de la

quimioterapia postoperatoria, frecuentemente usada en los estudios del
tratamiento neoadyuvante, no está claramente definido.
Consejo. En los pacientes tratados con quimioterapia y RT neoadyuvantes, la

intervención quirúrgica en general es efectuada entre 3 y 6 semanas después y
del término del tratamiento. La colocación de enterostomía, por punción durante
la esofagectomía, facilita la aplicación inmediata de nutrición enteral después
de la resección. Este procedimiento está asociado a baja morbilidad (1,5%) y
promueve soporte nutricional durante 10 días o más en el 63% de los 262
pacientes estudiados [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar el pasaje de
sonda de Dobbhoff o gastrostomía en los pacientes que presentan esofagitis
limitante durante el tratamiento, pues se debe mantener cuidadosamente el
estado nutricional de los pacientes sometidos al tratamiento combinado [Chest
Surg Clin N Am 7:551, 1997]. El uso de narcóticos (sugerimos fentanila
transdérmica) auxilia en el control de odinofagia.
Libanés.


Tratamiento Local
25. Próstata. Enfermedad Localizada y

Recurrencia Bioquímica después del Tratamiento
Local
TRATAMIENTO INICIAL DE LA ENFERMEDAD

LOCALIZADA
Riesgo bajo
Definición. Adenocarcinoma de próstata con estadio ≤ T2a, score de Gleason ≤

6, y PSA < 10 ng/mL.
Estadificación. Ningún examen de imagen está indicado, inclusive la

gammagrafía ósea o la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética
(RM) de la pelvis. Las únicas excepciones incluyen la presencia de síntomas
óseos, hallazgos anormales en el examen físico o niveles elevados de fosfatasa
alcalina sérica.
Riesgo intermedio
Definición. Adenocarcinoma de próstata con estadio T2b o T2c, score de

Gleason 7 y/o PSA > 10 y < 20 ng/mL
Estadificación. La gammagrafía ósea es opcional, en el caso que el paciente sea

asintomático y presente fosfatasa alcalina sérica normal (sin embargo, está
indicada por varios servicios como línea de base pretratamiento local). Por otro
lado, la gammagrafía ósea es obligatoria en el caso que el paciente presente
síntomas óseos o niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica. La TC (o RM) de
la pelvis también es opcional (sin embargo, está indicada por varios servicios
como línea de base pretratamiento local). La RM con coil endorectal está
indicada para los pacientes con enfermedad en estadio clínico T2 y/o PSA ≥ 10
ng/mL y ≥ 3 sextantes incluidos en la biopsia transrectal o en casos
seleccionados en los que se plantea la preservación del paquete neurovascular.
Riesgo alto
Definición. Adenocarcinoma de próstata con estadio ≥ T3-T4, score de Gleason

≥ 8 y/o PSA > 20 ng/mL.
Estadificación. Gammagrafía ósea y TC (o RM) de la pelvis. La RM con coil

endorectal es indicada para los pacientes con enfermedad en estadio clínico T2
y/o PSA ≥ 10 ng/mL y ≥ 3 sextantes incluidos en la biopsia transrectal o en
casos seleccionados en los que se plantea la preservación del paquete
neurovascular.
Nota. Un análisis de 8.644 pacientes sometidos a gammagrafía ósea demostró

que las tasas de verdaderos positivos son directamente proporcionales al valor
absoluto del PSA, como se nota: < 10 ng/mL, de 10 a 19,9 ng/mL, de 20 a 49,9
ng/mL, de 50 a 99,9 ng/mL y > 100 ng/mL con detección de enfermedad
metastásica en 2,3; 5,3; 16,2; 39,2 y 73,4% de los pacientes, respectivamente.
Para los pacientes en estadios T1-T2 y T3-T4, la positividad de la gammagrafía
ósea es del 6,4 y 49,5%, respectivamente. Para la score de Gleason < 7 y > 8, la
positividad de la gammagrafía ósea es del 5,6 y 29,9%, respectivamente [J Urol
171:2122, 2004]. Por lo tanto, para los pacientes de riesgo bajo y mediano,
asintomáticos y con niveles normales de fosfatasa alcalina, la probabilidad que
la gammagrafía ósea sea verdadera positiva aún es baja, con oportunidades no
tan pequeñas de falsos positivos. En este grupo de pacientes, en el caso que el
examen solicitado sugiera metástasis, en particular aislada, recomendamos la
confirmación con exámenes adicionales (TC con ventana ósea, RM y/o
biopsia). La única recomendación para la realización de la gammagrafía ósea,
en pacientes con baja probabilidad de enfermedad metastásica ósea en el
momento del diagnóstico, se aplica a aquellos con síntomas o niveles elevados
de fosfatasa alcalina [BJU Int 88:226, 2001]. Un análisis de 1.586 pacientes
demostró la baja sensibilidad y especificidad de la TC pélvica en la
estadificación de la enfermedad inicial; la positividad para pacientes con PSA <
20 ng/mL y ≥ 20 ng/mL fue del 0 y 1,1%, respectivamente [J Urol 171:2122,
2004]. Sin embargo, la positividad de los ganglios linfáticos pélvicos
patológicamente comprometidos en el momento de la prostatectomía radical fue
del 5,5% y 26,6%, respectivamente. Otros estudios, que incluyeron 1.886
pacientes, evaluaron la correlación entre la TC pélvica y el estadio clínico. La
positividad de la TC pélvica para pacientes con enfermedades confinadas y
enfermedad localmente avanzada fue del 0,7 y 19,6%, respectivamente. Sin
embargo, la positividad patológica para los ganglios linfáticos pélvicos para
estos dos grupos fue del 7,8 y 25,8%, respectivamente. La correlación entre el
score de Gleason y la positividad del compromiso ganglionar pélvico, según la
TC, está caracterizada por la presencia de sensibilidad y especificidad limitadas.
Un análisis retrospectivo de 1.884 pacientes demostró que solamente el 1,2% de
los casos con el score de Gleason ≤ 7, y el 12,5% de los pacientes con Gleason
≥ 8, presentaron compromiso clínico ganglionar. Sin embargo, la positividad
patológica para estos dos grupos fue del 6,7 y 22,9%, respectivamente [J Urol

171:2122, 2004]. Por lo tanto, recomendamos la investigación del compromiso

ganglionar, por TC (o RM) en pacientes con score de Gleason > 8 y enfermedad
localmente avanzada. Los resultados de la RM con coil endorectal deben ser
siempre analizados en el contexto clínico, una vez que este método presenta
limitaciones en cuanto al número de falsos negativos y falsos positivos, estos
últimos relacionados a irregularidades de la cápsula secundaria a la biopsia/
trauma transrectal, con hemorragia secundaria. De esta manera, recomendamos
la realización de ese examen solamente después de 4 semanas después del
último procedimiento invasivo. En este sentido, la espectroscopía puede refinar
el diagnóstico diferencial entre la invasión neoplásica de cápsula y la
hemorragia postbiopsia [Am J Roentgenol 183:1079, 2004]. La RM con coil
endorectal es una pieza importante para la estadificación, en particular para los
pacientes de riesgo intermedio y con un potencial de invasión extracapsular y/o
de vesícula seminal, o en aquellos pacientes en los cuales se desea preservar la
potencia sexual a través de la preservación del paquete neurovascular. El valor
de la RM con coil endorectal es extremadamente limitado en los pacientes de
riesgo bajo, particularmente si el número y el porcentaje de fragmentos
comprometidos en la biopsia son ≤ 2 sextantes. En este grupo de pacientes, la
oportunidad de extravasamiento glandular con compromiso de la cápsula y/o de
la vesícula seminal es mínima, limitando, por lo tanto, la sensibilidad del
método. Opinamos que su valor es también limitado en los pacientes que reúnen
varias características de riesgo alto (a pesar de la alta sensibilidad). En estos
pacientes (generalmente no quirúrgicos), existe elevada oportunidad de invasión
extracapsular y/o de la vesícula seminal; en este escenario, la RM con coil
endorectal añadiría poco al planeamiento terapéutico. Existen excepciones en
casos seleccionados, los cuales son elegidos por la conducta quirúrgica. Desde
nuestro punto de vista, la RM con coil endorectal presenta un resultado mejor
en la estadificación de los pacientes de riesgo intermedio. Por ejemplo, un
estudio retrospectivo con 336 pacientes con enfermedad en el estadio T1 o T2
por el toque rectal, demostró que la sensibilidad para invasión extracapsular y/o
de la vesícula seminal fue de solamente el 40%. Por otro lado, la especificidad
(95%) y precisión (76%) fueron elevadas. La RM con coil endorectal presentó
mejor resultado en los pacientes con enfermedad T2 y/o PSA ≥ 10 ng/mL, y con
≥ 3 sextantes comprometidos por tumor. La RM con coil endorectal no presentó
una buena sensibilidad o especificidad para aquellos con ≤ 2 sextantes
comprometidos, a despecho del tumor ser o no palpable y del PSA ser < 10 ng/
mL o ≥ 10 ng/mL [Radiology 224: 203, 2002]. Un análisis retrospectivo del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), con 135 pacientes (270
paquetes neurovasculares), informó que la RM con coil endorectal fue
responsable por la alteración del planeamiento quirúrgico, en relación al
abordaje del paquete neurovascular, en 39% de todos los pacientes incluidos, y
en 78% de los pacientes de riesgo alto [Cancer 100:2655, 2004]. Una nueva
estrategia, con elevada precisión para identificar el compromiso ganglionar
pélvico de volumen pequeño, es la RM con administración de nanopartículas

paramagnéticas linfotrópicas. Un estudio que incluyó 80 pacientes con tumores

en estadio clínico T1 a T3 demostró (considendo el número de ganglios
linfáticos por paciente) una sensibilidad del 90,5%, comparada al 35,4% para la
RM con contraste convencional (p<0,001). La especificidad de este nuevo
método, que no está disponible en Brasil, fue del 97,8% [N Engl J Med
348:2491, 2003].
Tratamiento
Enfermedad de riesgo bajo (< T2a, Gleason < 6 y PSA < 10 ng/mL)
Recomendación. La prostatectomía radical. La radioterapia externa 3D, en

dosis ≥ 78 Gy, o braquiterapia con o sin radioterapia externa u observación con
seguimiento continuo. En los casos seleccionados para la radioterapia externa,
se debe considerar la técnica de IMRT.
Nota. La conducta local debe ser individualizada, debido a los efectos

deletéreos asociados a la cirugía y a la radioterapia (externa y braquiterapia). Es
imperativo que en estos pacientes la radioterapia externa sea conformacional y
en dosis de por lo menos 78 Gy. Un estudio randomizado con 301 pacientes con
enfermedad de riesgo bajo, intermedio y alto, comparó dosis de 70 versus 78
Gy de radioterapia conformacional, y mostró que las tasas de supervivencia
libre de recurrencia bioquímica y/o clínica, en 5 años, fueron superiores en el
brazo con dosis de 78 Gy (79 versus 69%, p=0,058). En un análisis de
subgrupo, pacientes con PSA > 10 ng/mL presentaron un mejor beneficio (75
versus 48%, p=0,011) [J Clin Oncol 18:3904, 2000]. La dosis de radioterapia se
correlaciona con los resultados en la población de riesgo bajo. El RTOG 9509
fue un estudio aleatorizado con 393 pacientes, clasificados como de riesgo bajo,
que comparó dosis de 70,2 versus 79,2 Gy de radioterapia aislada. Como el
estudio es de 1995, los pacientes considerados de riesgo bajo fueron los T1b-
T2b y PSA<15; aproximadamente el 60% de ellos serían de riesgo bajo por los
criterios actuales. La supervivencia libre de falla bioquímica, en 5 años, fue del
61% para los pacientes tratados con 70,2 Gy versus 80% para aquellos tratados
con 79,2 Gy (p<0,001). Resultados similares fueron observados para el brazo de
la radioterapia en altas dosis, cuando se divide la población de pacientes según
la clasificación actual en: riesgo bajo (60 versus 81%, p<0,001) y intermedio
(63 versus 81%, p=0,02). La supervivencia global, la toxicidad aguda y la
toxicidad tardía fueron semejantes en los dos grupos [JAMA 294:1233, 2005].
Las tasas de cura entre las modalidades locales son superponibles en estos
pacientes, y no existen evidencias claras que la prostatectomía radical es
superior a la radioterapia externa conformacional o a la braquiterapia; tal vez en
parte por el excelente pronóstico presentado por este grupo de pacientes. Por lo
tanto, en la elección del tratamiento local a ser realizado, se debe ponderar
sobre todo los efectos colaterales de cada estrategia, sus costos y la preferencia
del paciente. De acuerdo con una serie de la Johns Hopkins, con 593 pacientes
sometidos a la prostatectomía radical, las tasas de incontinencia urinaria fueron

de orden del 8% [J Urol 145:512, 1991]. Sin embargo, en hospitales de la

comunidad, las tasas de incontinencia urinaria pueden llegar al 22% [J Urol
152:1817, 1994]. La tasa de preservación de la potencia sexual, después de la
prostatectomía radical, de acuerdo con la experiencia de la Johns Hopkins, fue
del 68%, siendo mejor en los pacientes < 50 años (91%), en comparación a los
pacientes con edad entre 50 y 60 años (75%), 60 y 70 años (58%), y mayores de
70 años (25%) [J Urol 145:998, 1991]. En relación a la radioterapia externa
conformacional, la incidencia de toxicidad tardía urinaria grado 2 (por los
criterios del RTOG), con dosis entre 75,6 Gy, fue del 13% en un estudio con
506 pacientes. Por otro lado, la toxicidad rectal grado 2 fue del 14% [J Urol
166:876, 2001]. El tratamiento con IMRT disminuye la incidencia de toxicidad
rectal grado ≥ 2 para 2,6% [Semin Oncol 30:596, 2003]. Un estudio
retrospectivo con 901 pacientes (con edades entre 55 y 74 anos) sometidos a
prostatectomía radical, y 286 sometidos a radioterapia externa, demostró, en un
plazo de 5 años, mayores tasas de incontinencia urinaria (14 versus 4%) y
disfunción eréctil (79 versus 63%) con la prostatectomía radical. Por otro lado,
los pacientes tratados con radioterapia externa presentaron mejores tasas de
alteración del hábito intestinal, dolor y sangrado rectal y hemorroidal [J Natl
Cancer Inst 96:1358, 2004]. Una revisión de la literatura sobre los efectos
colaterales de la braquiterapia demostró tasas de incontinencia urinaria entre el
0 y 19%, síntomas obstructivos que necesitan de resección transuretral entre el
0 y 8,7%, proctitis entre el 0,5 y 21,4%, fístula 1 a 2,4%, y disfunción eréctil
entre el 34 y 86% de los casos [Eur Urol 41:427, 2002]. Otra estrategia,
defendida por algunos autores, es el seguimiento sin ningún tratamiento local.
Un estudio prospectivo de fase II con 299 pacientes con criterios de riesgo bajo
(80% con score de Gleason ≤ 6 y 78% con PSA < 10 ng/mL) demostró que, en
un seguimiento de 55 meses, el 60% de los pacientes permanecían en
observación y el 40% necesitaron u optaron por tratamiento. En este estudio, la
causa de la interrupción de la observación fue la progresión bioquímica (12%),
progresión clínica (8%), progresión histológica en la rebiopsia (4%), o
preferencia del paciente (16%). El tiempo promedio de duplicación del PSA fue
de 7 años. Solamente el 8% de los pacientes presentaron score de Gleason más
elevado en la rebiopsia después de 1,5 a 2 años de la inclusión en el estudio. La
tasa de supervivencia causa-específica en 8 años fue del 99%, y solamente dos
pacientes murieron por cáncer de próstata. El autor de este estudio opina que el
tiempo de duplicación del PSA es el mejor parámetro para pronosticar los
pacientes y determinar la necesidad de tratamiento local. La línea de corte para
desencadenar el tratamiento local, quirúrgico o radioterápico, es el tiempo de
duplicación menor que 3 años [J Urol 172:S48, 2004]. Esta opción puede ser
utilizada apenas en los pacientes con tumores de riesgo bajo, adherentes al
seguimiento y con expectativa de vida < 15 años por comorbilidades. Se
procede en estos pacientes a la intervención local si existe aceleración del
tiempo de duplicación de PSA o progresión clínica.

Enfermedad de riesgo intermedio (T2b o T2c, Gleason 7 y/o PSA > 10 y <
20 ng/mL)
Recomendación. Prostatectomía radical o radioterapia externa 3D, en dosis ≥

78 Gy. Se debe considerar el uso de análogo de LHRH y antiandrógeno
periférico durante 6 meses (neoadyuvante durante 2 meses, concomitante
durante 2 meses, y adyuvante durante 2 meses) en asociación a la radioterapia.
En casos seleccionados para radioterapia externa, considerar la técnica de
IMRT.
Nota. La conducta local debe ser individualizada, a la luz de los efectos

colaterales relacionados a la cirugía y a la radioterapia. Las tasas de cura entre
las dos modalidades (utilizando radioterapia conformacional) son
superponibles, y no existen evidencias claras que la prostatectomía radical sea
superior a la radioterapia conformacional, a pesar que algunos grupos
recomiendan la modalidad quirúrgica para los pacientes más jóvenes. Los
resultados obtenidos con la prostatectomía son bastantes consistentes en la
literatura, además de ser la modalidad curativa con el mayor tiempo de
seguimiento (≥ 15 años). Estos datos son de particular relevancia para los
pacientes < 50 años y con excelente expectativa de vida. En los casos en que se
opta por radioterapia externa, es imperativo usar la técnica conformacional en
dosis de por lo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000]. La técnica de IMRT
puede ser utilizada en pacientes de riesgo alto para toxicidad rectal [Semin
Oncol 30:596, 2003]. Un estudio retrospectivo de la Johns Hopkins, con 2.897
pacientes < 50 años y que se sometieron a prostatectomía radical, demostró
resultados sólidos en pacientes de riesgo intermedio [Urology 62:86, 2003].
Para los pacientes tratados con la modalidad radioterápica, se recomienda la
asociación hormonal objetivando la supresión de los niveles de testosterona.
Esta recomendación se basa en un estudio aleatorizado con 206 pacientes,
primariamente de riesgo intermedio, que comparó la radioterapia
conformacional direccionada solamente para la próstata, con o sin análogo de
LHRH y antiandrógeno periférico durante 6 meses (neoadyuvante durante 2
meses, concomitante durante 2 meses, y adyuvante durante 2 meses). El
esquema hormonal utilizado y su duración en este estudio fueron diferentes de
los utilizados en los estudios más relevantes en cáncer de próstata de riesgo alto
(ver abajo). En este estudio, el antiandrógeno periférico fue asociado al análogo
de LHRH durante 6 meses, mientras que en los estudios de riesgo alto fue
utilizado análogo de LHRH solamente, durante un periodo > 2 a 3 años. En el
seguimiento promedio de 4,5 años, el brazo de la radioterapia externa con
análogo de LHRH y antiandrógeno periférico presentó tasas superiores de
supervivencia global en 5 años (88 versus 78%, p=0,04) y reducción del riesgo
de muerte por cáncer de próstata (78 versus 62%, p=0,02) [JAMA 292:821,
2004]. Este esquema multimodal presenta como característica, además de la
superioridad en términos de eficiencia, el hecho que el bloqueo hormonal tiene
una duración de solamente 6 meses, disminuyendo, por lo tanto, la toxicidad

aguda y tardía decurrente de la supresión de la testosterona. Sin embargo, vale

resaltar que este estudio ha sido evaluado con determinada reserva,
primariamente por el número limitado de pacientes incluidos, por la dosis de la
radioterapia empleada (no adecuada a los nuevos patrones) y por el seguimiento
aún corto [JAMA 292:821, 2004].
Enfermedad de riesgo alto (> T3a, Gleason > 8 y/o PSA > 20 ng/mL)
Recomendación. La radioterapia externa 3D, en dosis ≥ 78 Gy, asociada a la

supresión de testosterona por medio medicamentoso (análogo de LHRH) o
quirúrgico (orquiectomía) concomitante y adyuvante durante por lo menos 3
años (en el caso del análogo de LHRH). En casos seleccionados para la
radioterapia externa, considerar la técnica de IMRT. En el caso en que el
paciente se someta a prostatectomía radical y presente ganglios linfáticos
pélvicos comprometidos, también se recomienda el uso adyuvante de análogo
de LHRH u orquiectomía. Se puede particularizar la conducta quirúrgica para
los pacientes jóvenes con solamente un factor de riesgo alto.
Nota. Nos parece imperativo que en estos pacientes la radioterapia externa sea
conformacional en dosis de por lo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000].
La técnica de IMRT puede ser utilizada en pacientes de riesgo alto para
toxicidad rectal [Semin Oncol 30:596, 2003]. La recomendación de la
radioterapia con hormonoterapia se basa en un estudio aleatorizado conducido
por la European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), con 415 pacientes clasificados como de riesgo alto, definido como
tumores T1-T2 con elevado score de Gleason o tumores en estadio T3-T4. Los
pacientes fueron aleatorizado entre radioterapia externa direccionada para la
pelvis y la próstata, con o sin goserelina mensual en la dosis de 3,6 mg SC
durante 3 años, iniciando en el primer día de la radioterapia externa (los
pacientes recibían bloqueo antiandrógeno periférico durante 1 mes, iniciando 1
semana antes de la goserelina). Con un seguimiento promedio de 66 meses, el
brazo de la radioterapia externa con análogo de LHRH presentó tasas superiores
de supervivencia libre de enfermedad en 5 años (74 versus 40%, p=0,0001) y de
supervivencia global (78 versus 62%, p=0,0002) [N Engl J Med 337:295, 1997;
Lancet 360:103, 2002]. Estos resultados fueron corroborados por el estudio
RTOG 85-31, en el cual 977 pacientes fueron randomizados para radioterapia
externa y goserelina, iniciada en la última semana de radioterapia y seguida
indefinidamente o hasta la progresión, o radioterapia externa aislada y
goserelina en el momento de la recidiva. El brazo que recibió radioterapia
externa y hormonoterapia inmediata presentó tasas superiores de supervivencia
global en 10 años (47 versus 38%, p=0,004) y supervivencia sin evidencia de
enfermedad (36 versus 22%, p<0,0001), con menor número de muertes
secundarias al cáncer de próstata (17 versus 22%, p=0,005). En un análisis de
subgrupo, solamente los pacientes con score de Gleason 7 (p=0,04) y 8 a 10
(p=0,006) se beneficiaron del tratamiento multimodal en términos de

supervivencia global en 10 años. No fue observado un beneficio de

supervivencia a los pacientes con score de Gleason 2 a 6 (p=0,3) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. En una reciente actualización de este estudio,
el análisis de subgrupo de los 173 pacientes que presentaban compromiso
clínico y/o patológico de ganglios linfáticos pélvicos demostró que la
supervivencia libre de recurrencia bioquímica en 5 años (54 versus 33%,
p<0,0001) y en 9 años (10 versus 4%, p<0,0001) fue superior en el brazo de la
radioterapia externa y hormonoterapia inmediata [J Clin Oncol 23:800, 2005].
En un tercer estudio aleatorizado, también conducido por el RTOG (92-02), con
1.554 pacientes con adenocarcinoma de próstata en estadio T2c-T4N0, todos los
pacientes recibieron flutamida, 250 mg VO 3x/día, asociada a la goserelina
mensual en dosis de 3,6 mg SC durante 4 meses (2 meses previamente y 2
meses durante la radioterapia) en conjunto con la radioterapia externa, y
después fueron aleatorizado entre goserelina mensual durante 24 meses
añadidos versus observación. A pesar que las tasas de supervivencia global en 5
años no difirieron entre los dos grupos (p=0,7), el brazo que recibió
hormonoterapia adyuvante presentó un beneficio en términos de supervivencia
relacionada al cáncer (94,6 versus 91,2%, p=0,003) y reducción del número de
muertes relacionadas a la enfermedad (38 versus 24%, p=0,001). En un análisis
de subgrupo, y semejante al RTOG 85-31, los pacientes con score de Gleason 8
a 10 presentaron un mejor beneficio en términos de supervivencia global (81
versus 71%, p=0,04) y supervivencia relacionada a la enfermedad (93 versus
82%, p=0,007) [J Clin Oncol 21:3972, 2001]. La prostatectomía radical en
general no es realizada de rutina para pacientes de riesgo alto, debido a las bajas
tasas de cura y altas tasas de complicaciones, como incontinencia, en
consecuencia de la extensión local de la enfermedad. A pesar de ésto, algunos
grupos, (por ejemplo, el de la Mayo Clinic), muestran resultados alentadores en
estos pacientes. Un análisis retrospectivo de 407 pacientes con score de Gleason
≥ 8, 48% de los que presentaban la enfermedad en estadio T3, y de los cuales el
28% tenían ganglios linfáticos comprometidos, evaluó el papel de la
prostatectomía radical en términos de la supervivencia libre de progresión.
Aproximadamente el 45% de los pacientes recibieron radioterapia adyuvante, y
el 38% hormonoterapia adyuvante. Las tasas de supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia relacionada a la enfermedad, en 10 años, fueron
del 67% y 85%, respectivamente [J Urol 167:117, 2002]. El mismo grupo
informó recientemente su experiencia en 842 pacientes con tumores en estadio
clínico T3b, obteniendo tasas de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia relacionada a la enfermedad en 15 años de 67 y el 79%,
respectivamente. De estos pacientes, el 78% recibieron alguna forma de
tratamiento adyuvante [BJU Int 95:751, 2005]. Un pequeño estudio aleatorizado
con solamente 100 pacientes ofrece soporte adicional a estos datos. En este
estudio, con pacientes clasificados inicialmente como estadios T1 o T2,
sometidos a prostatectomía radical y que presentaron ganglios linfáticos
pélvicos patológicamente comprometidos, fue comparado el uso de análogo de

LHRH adyuvante u orquiectomía versus observación, seguida de tratamiento

hormonal en la recidiva clínica. Con un seguimiento promedio de 7,1 años, las
tasas de supervivencia global (p=0,02) y supervivencia causa específica
(p=0,001) recomendaron el uso inmediato de supresión de los niveles de
testosterona. En la fecha del último seguimiento, el 77% de los pacientes del
brazo de la hormonoterapia inmediata estaban vivos y sin evidencia de la
enfermedad, en comparación con solamente el 18% del brazo con
hormonoterapia tardía (p<0,001) [N Engl J Med 341:1781, 1999]. No existe un
tratamiento adyuvante establecido para los pacientes con cáncer de próstata en
estadio pT3. Tres estudios aleatorizados demuestran ventaja en términos de
supervivencia libre de recurrencia bioquímica con radioterapia adyuvante, sin
embargo, los datos de supervivencia global todavía no están disponibles en dos
estudios [Lancet 366:572, 2005; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):381, 2005, abstr
4513], y el tercer estudio, coordinado por el Southwest Oncoloy Group
(SWOG), demuestra tendencia (sin significancia estadística), a favor de la
radioterapia adyuvante en seguimiento de 10 años (74 versus 63%, p=0,1)
[AUA, 2005, abstr 1665].
Consejo. Los pacientes con el score de Gleason 4 + 3 parecen presentar, en

comparación con el score 3 + 4, enfermedad localmente más avanzada en el
momento del diagnóstico, además de una peor evolución después del
procedimiento local quirúrgico o radioterápico [BJU Int 94:42, 2004; Urology
60:98, 2002]. Estos pacientes, en particular los más jóvenes, pueden ser
considerados como siendo de riesgo alto, y estadificados y tratados como tales.
De la misma manera, los pacientes con score de Gleason 5 a 6, pero con un
componente minoritario 4 ó 5, o aquellos con score de Gleason 7, pero con
componente minoritario 5, presentan mayores tasas de recurrencia después de la
prostatectomía radical, según un estudio retrospectivo con 364 pacientes
(p<0,0001) [J Clin Oncol 23:2911, 2005]. Estos datos son corroborados por
otros estudios [Cancer 66:1225, 1990; JAMA 281:1395, 1999] y tienen dos
aplicaciones prácticas: el patólogo debe describir la presencia o ausencia de
componentes 4 ó 5 en el espécimen quirúrgico, y estos pacientes pueden ser
considerados como de riesgo alto y tratados como tales.

DESPUÉS DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL






Tratamiento







[AUA, 2005, abstr 827].

DESPUÉS DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA
173:797, 2005].

Tratamiento


años.





analizados.
Libanés.

6. Esófago » TRATAMIENTO » Esófago distal
Esófago distal
Estadio I
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad curativa estándar

para pacientes con tumor resecable de esófago distal. No existe consenso sobre
la mejor técnica operatoria: resección transhiatal o resección de Lewis;
anastomosis por tracción del estómago en el segmento torácico o cervical;
interposición de asa yeyunal o colónica en el segmento torácico o cervical.
Nota.. En las últimas 2 décadas, se observó un aumento de la incidencia del

adenocarcinoma de esófago [Cancer 83:2049, 1998]. La intervención quirúrgica
es el tratamiento elegido para los pacientes que presentan tumores T1N0 o con
displasia de Barrett de alto grado con focos de carcinoma invasivo, con
supervivencia superior a 5 años en más del 80% de estos pacientes. La edad
superior a los 70 años no es un factor que contraindique resección quirúrgica [J
Am Coll Surg 187:345, 1998]. La mortalidad transoperatoria global es de
aproximadamente 10%. A pesar de ser menos mórbida, hay evidencia de mayor
recidiva local para resección transhiatal [J Am Coll Surg 191:143, 2000]. La
mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica son opciones a considerar
en casos seleccionados (ver Esófago superior).
Estadios IIA, IIB, III y IVA
Recomendación. Tratamiento combinado con quimioterapia y RT

neoadyuvante o definitiva, o quimioterapia neoadyuvante, seguida por
intervención quirúrgica definitiva. Recomendamos el tratamiento combinado
con quimioterapia y RT exclusiva a los pacientes sin condición quirúrgica (ver
Esófago medio - estadios IIA, IIB y III).
Nota. No hay consenso sobre la posibilidad de cura de los pacientes con tumor
del esófago bajo con ganglios linfáticos celíacos comprometidos. A pesar que la
mayor parte de los centros traten estos pacientes como estadio IVB, algunos
centros consideran esas lesiones resecables [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660,
1998]. Los adenocarcinomas de la unión gastresofágica tipo AEGI en general
son tratados como tumores de esófago; entretanto, los subtipos AEGII y AEGIII
son tratados como tumores de estómago (ver Estómago) [Surg Oncol 9:35,
2000]. La laparoscopía se ha mostrado útil en hasta el 20% de los pacientes en
la detección de metástasis no sospechosas en la estadifiación convencional por

imágenes [Adv Surg 34:331, 2000]. Un pequeño estudio aleatorizado irlandés,

en pacientes con adenocarcinoma predominantemente del esófago distal,
demostró un aumento significativo de supervivencia global a 3 años (32 versus
6%), favoreciendo el grupo tratado con quimioterapia y RT neoadyuvantes,
seguidas de intervención quirúrgica versus intervención quirúrgica exclusiva [N
Engl J Med 335:462, 1996]. El estudio MAGIC se aplica particularmente bien a
este grupo de pacientes, ya que de los 503 pacientes aleatorizados, el 15%
tenían adenocarcinoma de esófago distal y el 11% de la unión gastresofágica.
Los pacientes recibieron ECF durante 3 ciclos preoperatorios, seguidos de 3
ciclos postoperatorios o unicamente cirugía. No se observó diferencia en la
morbilidad quirúrgica entre los dos brazos, con todo se constató un aumento de
la supervivencia libre de progresión del 34%, y de la supervivencia global del
25%, en favor del brazo con quimioterapia [Proc ASCO 22:249, 2003, abstr
998; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s, 2005, abstr 4001].
Consejo. En los pacientes con alto riesgo de recidiva (estadios IIA, IIB y III) y
buen índice de desempeño, damos preferencia al tratamiento neoadyuvante con
quimioterapia y RT, seguido de intervención quirúrgica. En el HSL, tratamos
los pacientes con tumores de esófago bajo o de la unión gastresofágica tipo
AEGI estadio IVA como estadio IVB de esófago (ver a seguir).
Libanés.

26. Próstata. Enfermedad Metastásica Andrógeno-Dependiente
26. Próstata. Enfermedad Metastásica Andrógeno-

Dependiente
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA

METASTÁSICA








Bochornos




Osteoporosis


Disfunción sexual



mejores opciones.


Anemia



79:933, 1997].



específico.

testosterona
mg VO/día.



107:624, 1972].

Clin Oncol 22: 2546, 2004].










Libanés.

6. Esófago » TRATAMIENTO » Estadio IVB
Estadio IVB
Recomendación. Quimioterapia sistémica con cisplatino , 75 mg/m2 IV en el
D1 y 5-FU, 1.000 mg/m2 /día IV en infusión continua del D1 al D5, cada 28
días, O cisplatino , 30 mg/m2 IV, y irinotecán , 65 mg/m2 IV en 90 min, en el
D1 y en el D8, cada 3 semanas O oxaliplatino, 130 mg/m2 IV en 2 h y
capecitabina, 1.700 mg/m2 VO, en 2 tomadas, durante 14 días cada 3 semanas.
Considerar paclitaxel semanal, 80 mg/m2 IV en pacientes con bajo
performance status. Pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica
deben ser tratados como neoplasia gástrica (ver Estómago estadio IV).
Nota.. En el HSL, preferimos la combinación de cisplatino y irinotecán,

debido a su buena tolerabilidad y alto índice de respuesta (respuesta global del
57%, respuesta completa del 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. La
administración en el D1 y en el D8, cada 3 semanas, parece más tolerable que la
administración en el D1, D8, D15 y D22, cada 6 semanas [Proc ASCO 22:277,
2003, abstr 1111]. El uso de oxaliplatino, 130 mg/m2 IV de 2 h y
capecitabina, 1.700 mg/m2 VO, en 2 tomadas, durante 14 días, cada 3
semanas, demuestra respuesta objetiva con el 35% de los pacientes tratados en
primera línea [Ann Oncol: Epub ahead of print, Nov/2005]. La asociación de
gemcitabina, 1.000 mg/m2 IV combinada a 5-FU, 600 mg/m2 y leucovorin,
25 mg/m2 en el D1, D8 y D15 cada 28 días, demostró una respuesta objetiva
del 31% con duración de 9,8 meses en primera línea de pacientes con neoplasia
localmente avanzada o metastásica [Oncology 69:130, 2005]. En pacientes con
mala condición clínica, sugerimos paclitaxel semanalmente [Semin Oncol
26:106, 1999]. Dos pequeños estudios de fase II, con 26 pacientes cada uno,
evaluaron la actividad del gefitinib en pacientes con adenocarcinoma o
carcinoma de células escamosas y mostraron respuesta en el 11,5% de los
pacientes, siendo algunas duraderas [Proc ASCO 23:317, 2004, abstr 4021;
Proc ASCO 23:318, 2004, abstr 4022]. Un pequeño estudio de fase II, con
erlotinib administrado a 20 pacientes portadores de carcinoma epidermóide,
mostró respuesta objetiva de 15%. No fueron observadas respuestas objetivas
en pacientes con adenocarcinoma [Proc GIASCO pág 85, 2005, abstr 5].

Libanés.

6. Esófago » SITUACIONES ESPECIALES
Paliación de la disfagia
Recomendación. La quimioterapia sistémica es la primera opción para el
tratamiento de la disfagia en los pacientes que presentan enfermedad
metastásica y sin quimioterapia anterior (ver Estadio IVB). En los pacientes con
disfagia y enfermedad localmente avanzada, preferimos el uso de quimioterapia
combinada a la RT (ver Esófago superior). Otras opciones de tratamiento deben
ser individualizadas e incluyen endoprótesis, laser, terapia fotodinámica y
braquiterapia. Para mejores resultados, principalmente en pacientes con buen
estado general, consolidar con RT.
Nota.. La quimioterapia sistémica tiene alto índice de respuestas, en términos

de mejora de la disfagia, con eficiencia próxima del 90% [J Clin Oncol
17:3270, 1999]. La colocación de endoprótesis ofrece resultado inmediato, con
baja morbilidad. Las endoprótesis son ideales para lesiones del terco medio del
esófago o asociadas a fístula bronquial. Ellas pueden ser mucho menos
toleradas en lesiones en el esófago cervical o migrar para el estómago en las
lesiones distales. Cinco pequeños estudios aleatorizados, que compararon
endoprótesis plásticas y metálicas, favorecieron estas últimas, en virtud de la
menor permanencia en el hospital, con tendencia a mejor calidad de vida y
menor mortalidad [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478,
1996; Br J Surg 89:985, 2002]. La principal complicación de la endoprótesis
metálica es el crecimiento del tumor para su interior. Una nueva endoprótesis,
cubierta por una membrana, parece reducir de forma significativa esta
complicación [Gastrointest Endosc 47:113, 1998; Am J Gastroenterol 96:1791,
2001]. El laser y la terapia fotodinámica pueden ser considerados en las
lesiones de los esófagos cervical y distal que no sean posibles de tratamiento
combinado o colocación de endoprótesis. La braquiterapia, cuando está
disponible, también produce buenos resultados en pacientes con lesiones en los
tercios medio e inferior [Int J Radíat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. La
esofagectomía paliativa no está indicada debido a su asociación con altos
índices de morbilidad y de mortalidad.
Margen de resección positiva

Recomendación. Considerar RT combinada a la quimioterapia (ver Esófago

medio).
Nota.. Considerando los beneficios de la RT combinada a la quimioterapia en

pacientes con enfermedad visible, recomendamos este tratamiento para aquellos
que, después de la intervención quirúrgica, presenten margen positiva.
Fístula traqueoesofágica
Recomendación. Colocación de endoprótesis esofágica, seguido de tratamiento
quimioterapéutico sistémico exclusivo (ver Estadio IVB) o tratamiento
combinado (ver Esófago superior).
Nota.. Es una condición de pronóstico reservado. A pesar que el tratamiento

combinado haya sido considerado contraindicado en el pasado, su uso parece no
agravar esta condición [Cancer 72:1513, 1993].
Recidiva local
Recomendación. Tratamiento combinado a la quimioterapia y RT (ver Esófago
superior). La quimioterapia sistémica exclusiva es recomendada a los pacientes
tratados anteriormente con RT (ver Estadio IVB).
Nota. Los pacientes que desarrollan recidiva local tienen un mal pronóstico,
pero el tratamiento agresivo local se justifica para la paliación y el control
regional. La esofagectomía de rescate es un procedimiento de alta morbilidad y
mortalidad, cuando se realiza en pacientes tratados anteriormente con
quimioterapia combinada a la radioterapia. Debe ser reservada apenas para los
pacientes con tumor inicialmente de buen pronóstico (T1-2N0M0),
con prolongado periodo libre de progresión y en quienes una resección
completa podrá ser efectuada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002]. Este
procedimiento parece tener impacto favorable en la supervivencia [Proc
GIASCO pág 97, 2005, abstr 30].
Libanés.

6. Esófago » SITUACIONES ESPECIALES » Paliación de la disfagia
Paliación de la disfagia
Recomendación. La quimioterapia sistémica es la primera opción para el
tratamiento de la disfagia en los pacientes que presentan enfermedad
metastásica y sin quimioterapia anterior (ver Estadio IVB). En los pacientes con
disfagia y enfermedad localmente avanzada, preferimos el uso de quimioterapia
combinada a la RT (ver Esófago superior). Otras opciones de tratamiento deben
ser individualizadas e incluyen endoprótesis, laser, terapia fotodinámica y
braquiterapia. Para mejores resultados, principalmente en pacientes con buen
estado general, consolidar con RT.
Nota.. La quimioterapia sistémica tiene alto índice de respuestas, en términos

de mejora de la disfagia, con eficiencia próxima del 90% [J Clin Oncol
17:3270, 1999]. La colocación de endoprótesis ofrece resultado inmediato, con
baja morbilidad. Las endoprótesis son ideales para lesiones del terco medio del
esófago o asociadas a fístula bronquial. Ellas pueden ser mucho menos
toleradas en lesiones en el esófago cervical o migrar para el estómago en las
lesiones distales. Cinco pequeños estudios aleatorizados, que compararon
endoprótesis plásticas y metálicas, favorecieron estas últimas, en virtud de la
menor permanencia en el hospital, con tendencia a mejor calidad de vida y
menor mortalidad [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest Endosc 43:478,
1996; Br J Surg 89:985, 2002]. La principal complicación de la endoprótesis
metálica es el crecimiento del tumor para su interior. Una nueva endoprótesis,
cubierta por una membrana, parece reducir de forma significativa esta
complicación [Gastrointest Endosc 47:113, 1998; Am J Gastroenterol 96:1791,
2001]. El laser y la terapia fotodinámica pueden ser considerados en las
lesiones de los esófagos cervical y distal que no sean posibles de tratamiento
combinado o colocación de endoprótesis. La braquiterapia, cuando está
disponible, también produce buenos resultados en pacientes con lesiones en los
tercios medio e inferior [Int J Radíat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. La
esofagectomía paliativa no está indicada debido a su asociación con altos
índices de morbilidad y de mortalidad.

Libanés.

6. Esófago » SITUACIONES ESPECIALES » Margen de resección positiva
Margen de resección positiva

Recomendación. Considerar RT combinada a la quimioterapia (ver Esófago
medio).
Nota.. Considerando los beneficios de la RT combinada a la quimioterapia en

pacientes con enfermedad visible, recomendamos este tratamiento para aquellos
que, después de la intervención quirúrgica, presenten margen positiva.
Libanés.

27. Próstata. Enfermedad Metastásica Hormona-Refrataria
27. Próstata. Enfermedad Metastásica Hormona-

Refrataria
REGÍMENES DE PRIMERA LÍNEA

Recomendación. En pacientes con performance status (PS) bueno (o
deteriorado solamente por dolor óseo), sintomáticos u oligosintomáticos con
enfermedad biológicamente agresiva comprometiendo extensamente órganos
viscerales y/o hueso, considerar como primera línea el tratamiento con
docetaxel, 60 a 75 mg/m2 IV cada 3 semanas, asociado a estramustina, 280
mg VO 3x/día del D1 al D5, prednisona, 5 mg 2x/día continuamente, o
calcitriol, en la dosis de 45 µg, precediendo el docetaxel. Un esquema
alternativo es la combinación de carboplatino, AUC 6 en el D1, asociado al
paclitaxel, 80 a 100 mg/m2 D1, D8 y D15, y la estramustina, 280 mg VO 3x/
día durante 3 días, siempre comenzando en el día anterior a la aplicación de la
quimioterapia, repetidos cada 4 semanas (TEC cambiado). En pacientes
ancianos (> 75 a 80 años) o con bajo PS, considerar docetaxel, 25 mg/m2 en los
D1, D8 y D15, asociado a estramustina, 140 mg VO 2x/día durante 3 días,
iniciando siempre en el día anterior al docetaxel, repetidos cada 4 semanas.
Considerar esquema con mitoxantrona, 10 a 12 mg/m2 IV cada 3 semanas, y
prednisona, 5 mg 2x/día continuamente, en los pacientes que por cualquier
razón no puedan ser tratados con taxanos.
Nota. Recientemente fueron publicados los resultados de dos estudios de fase

III que consagraron el valor de los regímenes basados en taxanos. Ambos
estudios compararon regímenes basados en docetaxel con mitoxantrona y
prednisona, hasta entonces considerados como tratamiento estándar de primera
línea. El primer estudio, conducido por SWOG (99-16), utilizó la asociación
entre docetaxel, 60 mg/m2 (aumentado para 70 mg/m2 en la ausencia de
toxicidad grados 3 ó 4), y estramustina, administrados cada 3 semanas [N Engl
J Med 351:1513, 2004], y el segundo estudio (TAX 327), utilizó la
combinación docetaxel, 75 mg/m2, y prednisona, 5 mg 2x/día, repetidos cada
3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m2 IV semanalmente durante 5 semanas,
cada 6 semanas, y prednisona, 5 mg 2x/día, versus el brazo control de
mitoxantrona y prednisona [N Engl J Med 351:1502, 2004]. El estudio de
SWOG mostró un aumento significativo de la tasa de respuesta de PSA (50

versus 27%), supervivencia libre de progresión (6,3 versus 3,2 meses,
p<0,0001) y supervivencia global (17,5 versus 15,6 meses, p=0,02). El estudio
TAX 327 mostró una tasa de respuesta de PSA del 45% para el brazo del
docetaxel cada 3 semanas, 48% para el brazo del docetaxel semanal y 32%
para el brazo de la mitoxantrona. Aunque la tasa de respuesta entre los brazos
con docetaxel hayan sido virtualmente idénticas, solamente el brazo del
docetaxel cada 3 semanas mostró aumento de supervivencia en comparación
con el brazo de la mitoxantrona (18,9 versus 16,5 meses, p=0,009). En ambos
estudios, las tasas de toxicidad hematológicas y no hematológicas grados 3 y 4
fueron mayores en los brazos de los taxanos. Es importante también enfatizar
que aproximadamente el 20% de los pacientes tenían > 75 años, y el 13% tenía
PS < 70%. Estos resultados se mantienen en seguimientos más prolongados,
con reducción relativa del riesgo de muerte del 8% en seguimiento de 3 años
(p=0,05) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):411s, 2005, abstr 4634]. La controversia
de estos dos estudios es que en el estudio de SWOG la tasa de crossover fue de
aproximadamente el 50%, y en el TAX 327 esa misma tasa fue de solamente
del 20%. Esto puede significar que una gran cantidad de los pacientes que
fueron tratados con mitoxantrona y prednisona no pudo recibir docetaxel en
segunda línea, éste hecho podría ser responsable de la disminución de la
supervivencia global. Dentro de este raciocinio, dejamos en abierto, en el caso
de los pacientes con enfermedad de menor riesgo, la posibilidad de recibir
mitoxantrona y prednisona como primera línea, reservando tratamientos a
base de taxanos para la segunda línea, ya que estos implican mayor toxicidad.
Los casos de mayor riesgo o mayor morbilidad deben ser tratados con taxanos
en primera línea, como se ha sugerido anteriormente. Un estudio reciente
llevado para el ASCO 2005 mostró reducción del PSA >50% en 61% de 57
pacientes ancianos y/o con limitado desempeño físico (PS 2 a 3) tratados con
docetaxel semanalmente, en la dosis de 25 mg/m2, en asociación con dosis baja
de estramustina (2 píldoras por día x 3 días), sugiriendo ser éste un esquema
alternativo satisfactorio para individuos que no podrían tolerar las dosis
completas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):414s, 2005, abstr 4646]. El beneficio
real del papel de la estramustina, en asociación al docetaxel, todavía es incierto
en términos de supervivencia global, pues ninguno de los estudios mencionados
evaluó esta cuestión. La estramustina, cuando es añadida a los inhibidores de
microtúbulos, está asociada al aumento de las tasas de respuesta bioquímica.
Por ejemplo, un estudio de fase III que comparó vinblastina y estramustina
versus vinblastina sola, demostrando aumento de la supervivencia libre de
progresión (3,7 versus 2,2 meses, p<0,0001) y de supervivencia global (12,5
versus 9,4 meses, p=0,05) a favor del brazo que recibió vinblastina/
estramustina [Proc ASCO 21:177a, 2002, abstr 704]. Consideramos la adición
de este agente en pacientes con enfermedad de volumen elevado y/o síntomas
relevantes que no presenten contraindicaciones formales a su uso (historia de
coronariopatía o trombosis venosa profunda/embolia pulmonar reciente).

Estudios de fase II sugieren que esquemas de corta duración basados en

estramustina, por solamente 1 día, están asociados a similar eficacia y menor
toxicidad [Cáncer 94:1457, 2002]. Otra combinación que sugiere ser de la
misma eficacia, y posiblemente mejor que docetaxel y prednisona, es la
combinación de docetaxel y calcitriol. Un estudio aleatorizado, incluyendo 250
pacientes con enfermedad andrógeno-independiente, comparó docetaxel
semanal con o sin calcitriol, teniendo como parámetro primario la respuesta de
PSA y como parámetros secundarios supervivencia global, supervivencia libre
de eventos óseos, respuesta de enfermedad mensurable y toxicidad. A pesar que
la tasa de respuesta de la combinación docetaxel y calcitriol muestra apenas
tendencia para significancia estadística (63 versus 52%, p=0,07), las tasas de
supervivencia mediana fueron superiores con la nueva combinación (23,5
versus 16,4 meses, p=0,03). La toxicidad grados 3 y 4 fue 50% menor en el
grupo de docetaxel y calcitriol, en comparación a docetaxel semanal y
dexametasona (24 versus 36%) sugiriendo un efecto protector del análogo de
la vitamina D [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):382s, 2005, abstr 4516]. Las
limitaciones de este estudio incluyen un número pequeño de pacientes, el hecho
de considerar a la supervivencia global como parámetro secundario y la
administración semanal de docetaxel, que no es el modo de administración
estándar de este agente. Un estudio de fase II aleatorizado con paclitaxel y
estramustina asociados al carboplatino semanal o cada 4 semanas en
pacientes con cáncer de próstata hormona-refratario, demostró respuesta global
semejante en los dos grupos (50 a 61%) [Proc ASCO 23:420, 2004, abstr 4659].
Consejo. En pacientes tratados con quimioterapia, se puede observar una

elevación inicial del PSA en aproximadamente 20% de los respondedores
dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento [Ann Oncol 15:114, 2004,
abstr 427]. Este fenómeno es también observado en el tratamiento de otras
neoplasias, en relación marcadores tumorales como CA15-3, beta-HCG y CEA.
Un estudio retrospectivo con 225 pacientes demostró que el tiempo de
duplicación del PSA se asocia con la supervivencia global en pacientes con
enfermedad hormona-refrataria. La supervivencia mediana de los pacientes con
tiempo de duplicación < 70 versus > 70 días fue de 11 y 19 meses,
respectivamente (p<0,0001) [Prostate ASCO, 2005, abstr 292]. Este parámetro,
confirmado por otros estudios [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):390s, 2005, abstr
4551] puede ser útil en la selección de tratamientos más agresivos, tales como
los taxanos.
REGÍMENES DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA

Recomendación. Pacientes que pierden un régimen con taxanos pueden ser
tratados con ciclofosfamida, prednisona y DES o vinca-estramustina y
viceversa (ver regímenes en el final de este capítulo). Cuando el paciente
respondió al uso de taxano anteriormente y la neoplasia avanza nuevamente tras
cierto tiempo, una opción posible sería tratar nuevamente siguiendo el mismo

esquema, siendo válida la tentativa de usar el taxano alternativo con las dosis
sugeridas anteriormente.
Nota. La actividad de esquemas de quimioterapia tras regímenes basados en

taxanos no está bien establecida, pero nuestra experiencia personal muestra que
algunos pacientes se benefician de ese tipo de abordaje. No existe esquema de
elección de segunda línea en pacientes que mejoraron con quimioterapia basada
en docetaxel, y no hay evidencias sólidas de que esa estrategia ofrezca algún
beneficio en la supervivencia global. Como sugerencia, en aquellos pacientes
que mantienen un buen desempeño físico y están en condiciones de recibir
quimioterapia citótoxica, podemos considerar los esquemas que combinan los
alcaloides de la vinca con estramustina. Entre los regímenes basados en
vincas, favorecemos la combinación de vinorelbina y estramustina, que
presentarón una respuesta del 71% [Ann Oncol 13:435, 2002]. En otro estudio
de fase II, el uso de la vinorelbina sola mostró acción de hasta 30% en la
reducción de PSA [Ann Oncol 15:1613, 2004]. La combinación de
ciclofosfamida, 100 mg/día D1 al D20; prednisona, 10 mg/día continuamente;
y DES, 1 mg/día continuamente cada 30 días, fue evaluada en 36 pacientes y
mostró reducción de PSA > 50% en 42% de los casos [Cáncer 98:1603, 2003].
La ciclofosfamida oral sola es un esquema antiguo que, en la era pre-PSA,
producía 20% de respuesta objetiva en pacientes con enfermedad medible y
mejoría de los síntomas en 60% de los casos [Br J Urol 72:625, 1993]. Estos
regímenes basados en ciclofosfamida son de bajo costo y pueden ser bastante
útiles a los pacientes. La suramina, droga no aprobada en los Estados Unidos
para el tratamiento del cáncer de próstata, puede ser considerada en pacientes
seleccionados. Esta recomendación se basa en un estudio multicéntrico de fase
II con 56 pacientes, que registró respuesta (reducción de PSA > 50%) del 37,5%
de los pacientes [Cancer 100:65, 2004]. De los 12 pacientes previamente
tratados con quimioterapia, el 42% obtuvo respuesta de PSA. El efecto colateral
más común fue fatiga (grado 3 en 14,1%). Tres pequeños estudios
retrospectivos evaluaron el papel de la mitoxantrona y de la prednisona como
segunda línea y mostraron una tasa de respuesta que varió del 6% al 14%, con
tiempo libre de progresión de 6 a 8 semanas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):405s,
2005, abstr 4611; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):406s, 2005, abstr 4616; J Clin
Oncol 23 (Suppl 16S):394s, 2005, abstr 4566]. Otros dos estudios interesantes
mostraron que el docetaxel puede ser usado de forma intermitente o aún como
retratamiento en aquellos pacientes que presentaron respuesta inicial al mismo
[J Clin Oncol, 23 (Suppl 16S):406s, 2005, abstr 4613; J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):423s, abstr 4682].
Consejo. La suramina es importada de Alemania con el nombre de Germanin

y tiene costo relativamente bajo.
TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES







Nucl Med 24:852, 1999].

REGÍMENES DE TRATAMIENTO DEL NBSP
Docetaxel y estramustina: docetaxel, 60 a 75 mg/m2 cada 21 días. Se debe

administrar dexametasona en la dosis de 8 mg cada 12 horas durante 3 días,
empezando en el día anterior a la aplicación de la quimioterapia; estramustina,
140 mg, 2 píldoras (280 mg) 3x/día, del D1 al D5. La medicación debe ser
tomada con el estómago vacío, es decir, 30 minutos antes o 60 minutos después
de los alimentos [N Engl J Med 351:1513, 2004].
Mitoxantrona y prednisona: mitoxantrona, 10 a 12 mg/m2 cada 3 semanas y

prednisona, 5 mg 2x/día, continuamente. En pacientes extensamente
irradiados, recomendamos iniciar con mitoxantrona, 10 mg/m2 y priorizamos
el uso de G-CSF profiláctico [N Engl J Med 351:1513, 2004].
Docetaxel y calcitriol: docetaxel, 36 mg/m2 IV, semanalmente, durante 6

semanas, cada 8 semanas; calcitriol, 0,5 mcg/kg, divididos en 3 a 4 tomadas en
el día anterior al docetaxel. La medicación es vendida con el nombre de
Rocaltrol y es preparada en píldoras perladas [J Clin Oncol 21:123, 2003].
Docetaxel y talidomida: docetaxel, 30 mg/m2/semana, durante 3 semanas,

cada 4 semanas y talidomida, 200 mg, al acostarse [J Clin Oncol 23:2113,

2005].
Paclitaxel, estramustina y carboplatino (TEC): paclitaxel, 100 mg/m2 IV, en

60 minutos, semanalmente, durante 4 semanas; estramustina, 10 mg/kg/día,
divididos en 3 tomas del D1 al D5, y carboplatino, AUC 6 IV semana 1,
repetidos cada 4 semanas [J Clin Oncol 19:44, 2001].
Docetaxel, estramustina y carboplatino: docetaxel, 70 mg/m2 IV, en 60

minutos en el D2; estramustina, 280 mg VO 3x/día, del D1 al D5; y
carboplatino, AUC 5 IV en el D2, con G-CSF, 5 mcg/kg/día, durante 10 días,
a partir del D6 o hasta neutrófilos > 5.000/mm3, repetidos cada 21días [Cáncer
98:2592, 2003].
Vinorelbina y estramustina: vinorelbina, 20 mg/m2/semanalmente IV

durante 8 semanas, y estramustina, 280 mg VO 3x/día durante 3 días,
iniciando en el D1. Tras 8 semanas el tratamiento pasa a ser administrado en
semanas alternadas [Ann Oncol 13:435, 2002].
Libanés.

6. Esófago » SITUACIONES ESPECIALES » Fístula traqueoesofágica
Fístula traqueoesofágica
Recomendación. Colocación de endoprótesis esofágica, seguido de tratamiento
quimioterapéutico sistémico exclusivo (ver Estadio IVB) o tratamiento
combinado (ver Esófago superior).
Nota.. Es una condición de pronóstico reservado. A pesar que el tratamiento

combinado haya sido considerado contraindicado en el pasado, su uso parece no
agravar esta condición [Cancer 72:1513, 1993].
Libanés.

6. Esófago » SITUACIONES ESPECIALES » Recidiva local
Recidiva local
Recomendación. Tratamiento combinado a la quimioterapia y RT (ver Esófago
superior). La quimioterapia sistémica exclusiva es recomendada a los pacientes
tratados anteriormente con RT (ver Estadio IVB).
Nota. Los pacientes que desarrollan recidiva local tienen un mal pronóstico,
pero el tratamiento agresivo local se justifica para la paliación y el control
regional. La esofagectomía de rescate es un procedimiento de alta morbilidad y
mortalidad, cuando se realiza en pacientes tratados anteriormente con
quimioterapia combinada a la radioterapia. Debe ser reservada apenas para los
pacientes con tumor inicialmente de buen pronóstico (T1-2N0M0),
con prolongado periodo libre de progresión y en quienes una resección
completa podrá ser efectuada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175, 2002]. Este
procedimiento parece tener impacto favorable en la supervivencia [Proc
GIASCO pág 97, 2005, abstr 30].
Libanés.

6. Esófago » SEGUIMIENTO
SEGUIMIENTO
Recomendación. Examen físico, exámenes de laboratorio y rayos X de tórax
cada 3 meses. Considerar esofagograma en los casos de disfagia.
Consejo. El estado nutricional de estos pacientes merece atención constante e

intervención especializada.
Libanés.

28. Pene
28. Pene
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DE JACKSON,

MODIFICADA)
Estadio 1. Tumor superficial bien diferenciado; no existe extensión para el
tejido subcutáneo (supervivencia en 5 años del 95 a 100%). Estadio 2A. El
tumor se infiltra más allá de la capa epidérmica y no llega al cuerpo esponjoso o
cuerpo cavernoso; en este caso el tumor es bien o moderadamente diferenciado
(supervivencia en 5 años del 95%). Estadio 2B. El tumor invade el cuerpo
cavernoso o esponjoso o es poco diferenciado, cualquiera que sea su
profundidad (supervivencia en 5 años del 40 al 90%). Estadio 3. Presencia de
ganglios linfáticos palpables que persisten después de 6 semanas de antibiótico
oral; 30 a 50% de los ganglios linfáticos aumentados son de naturaleza
inflamatoria (supervivencia en 5 años del 30 al 70%). Estadio 4. Adenopatía
inguinal irresecable o presencia de ganglios linfáticos ilíacos o metástasis
distantes (supervivencia a 5 años < 5%).
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación debe incluir tomografía computarizada (TC)
de la pelvis para evaluar la presencia de ganglios linfáticos inguinales y
pélvicos [Urol Clin North Am 19:257, 1992].
Nota. Aunque las metástasis a distancia se presentan en apenas el 5% de los

casos de tumor de pene, se debe solicitar de rutina, rayos X del tórax,
reservando otros exámenes de imagen (por ejemplo, gammagrafía), solamente
para los pacientes sintomáticos [J Urol 146:1279, 1991]. Las evaluaciones
hematológicas y metabólicas generalmente se presentan normales en estos
pacientes. Puede encontrarse anemia y, a veces, hipercalcemia, las cuales
denotan enfermedad avanzada y de mal prognóstico.
CONDUCTA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO DEL TUMOR

PRIMARIO
Estadios 1 y 2A


casos.
Estadio 2B

1997].
Estadio 3

Estadio 4




Libanés.

7. Estómago » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)

Frederico Costa, Paulo M. Hoff y Everardo D. Saad
pTis: Carcinoma in situ; pT1: El tumor invade la lámina propia o la

submucosa; pT2a: el tumor invade la muscular propia; pT2b: el tumor invade
la subserosa; pT3: el tumor invade la serosa (peritoneo visceral) sin invadir las
estructuras adyacentes; pT4: el tumor invade las estructuras adyacentes; pN0:
sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales; pN1: metástasis en 1 a 6
ganglios linfáticos regionales; pN2: metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos
regionales; pN3: metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales. M0: sin
metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento por estadios (supervivencia en 5 años - datos del Memorial

Sloan Kettering Cancer Center Department of Surgery Prospective Gastric
Cancer Database y Canadían Population Study). 0 - pTispN0M0 (100%); IA -
pT1pN0M0 (80 a 86%); IB - pT1pN1M0, pT2pN0M0 (T1N1, 71a 75%; T2N0,
58%); II - pT1pN2M0, pT2pN1M0 (40 a 58%); IIIA - pT2pN2M0,
pT3pN1M0, pT4pN0M0 (9 a 25%); IIIB - pT3pN2M0 (0 a 10%); IV - pT4pN1-
2M0, qqpTpN3M0, qqpTqqNM1 (0 a 10%).
Nota. Aunque el estadiamiento TNM es bastante confiable y represente el

factor pronóstico más importante en el cáncer gástrico, por lo menos son
necesarios 15 ganglios linfáticos evaluables para una previsión correcta. Se
obtiene una mejor estratificación pronóstica de la supervivencia cuando el
análisis es basado en por lo menos 30 ganglios linfáticos [Br J Surg 89:1405,
2002; World J Surg 27:330, 2003; Am J Surg 186:23, 2003].
Libanés.

7. Estómago » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación preoperatoria con endoscopía, tomografía
computarizada (TC) del tórax, abdomen y pelvis, CEA, CA19-9 y CA125,
ecografía (ECO) endoscópica y laparoscopía perioperatoria con colecta de
muestra del lavado peritoneal. Considere también el PET scan, cuando esté
disponible, para los pacientes candidatos a cirugía curativa.
Nota. La estadificación cautelosa es fundamental para la determinación del

tratamiento definitivo, pudiéndose clasificar a los pacientes potencialmente
resecables en bajo riesgo (estadio clínico T1-2N0) y alto riesgo (estadio clínico
T3-4 o N+), en relación a la recidiva postoperatoria [J Clin Oncol 11:2380,
1993]. La ecografía endoscópica tiene precisión (entre 76 y 85%) superior a la
de la TC para determinar el estadio T. La TC y la ecografía endoscópica tienen
precisión entre 60 y 79% en la detección de las metástasis ganglionares. Los dos
exámenes son complementarios para la estadificación de la enfermedad
localizada [Surg Endosc 14:951, 2000; Word J Gastroenterol 9:254, 2003;
Digestion 66:230, 2002]. La laparoscopía pre o perioperatoria altera el plan
terapéutico en 40% de los casos y detecta las metástasis a distancia en
aproximadamente el 30% de los pacientes con enfermedad considerada
localizada, evitando así la necesidad de cirugía [Ann Surg 225:262, 1997; Br J
Surg 89:471, 2002; Eur J Radiol 41:161, 2002]. La presencia del lavado
peritoneal positivo para células neoplásicas contraindica una resección curativa,
pues estos pacientes se comportan como los del estadio IV [Eur J Surg Oncol
27:291, 2001; Ann Surg Oncol 12:347, 2005]. El PET scan aumenta la
detección de las metástasis (sensibilidad entre 92 y 100%), cuando es
comparado con otros métodos de imágenes, entretanto, presenta una baja
precisión en el diagnóstico de la carcinomatosis peritoneal [Semin Nucl Med
26:65, 1996; J Nucl Med 44:690, 2003; Cancer 103:2383, 2005]. El CEA y
CA19-9 están elevados en aproximadamente 1/3 de los pacientes y se
correlacionan con la estadificación [Proc ASCO 15:1610a, 1996]. El aumento
preoperatorio del CA125 es un importante predictor de diseminación peritoneal
[Cancer 83:2488, 1998].
Consejo. En los pacientes con poca distensibilidad gástrica durante el examen

endoscópico y que presentan biopsias superficiales negativas para malignidad,
debe pensarse en linitis plástica. En estos casos, el examen de estómago con

contraste tiende a ser bien característico. La biopsia endoscópica profunda es

obligatoria y puede ser auxiliada por la ecografía endoscópica.
Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Tumores TisN0M0
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva o mucosectomía.
Nota. Los resultados obtenidos con la resección quirúrgica curativa (resección

completa de la lesión) ofrecen índices de curabilidad superiores al 90%, con una
baja morbilidad. Los japoneses informaron resultados excelentes con la
resección endoscópica en los pacientes seleccionados [Gut 48:225, 2001;
Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. Sin embargo, las
resecciones endoscópicas exigen una gran experiencia y una selección
cuidadosa de los pacientes, que deben limitarse a los centros especializados.
Tumores T1-2N0M0
Nota. La resección quirúrgica exclusiva ofrece índices de cura superiores al

80% para el estadio I, con baja morbilidad. Las resecciones subtotales con
márgenes negativos causan una menor morbilidad perioperatoria y sus
resultados son, por lo general, equivalentes a los de las gastrectomías totales,
siendo preferibles en la mayoría de los casos. En todos los pacientes operados
con la intención de curarlos, es muy importante el análisis cauteloso de los
ganglios linfáticos resecados. En este sentido, tanto el cirujano como el
patólogo tienen una participación fundamental. Aunque el nivel de resección
que debe ser considerado como patrón no está definido, la resección completa
de los ganglios linfáticos perigástricos (D1) es lo mínimamente aceptado, y la
estadificación se torna más precisa con la resección de los ganglios linfáticos
del segundo escalón (D2), cirugía que es realizada como rutina en Japón, donde
parece contribuir para mejores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin
Oncol 15:2767, 2005]. Mientras tanto, dos grandes estudios aleatorios
occidentales no demostraron un aumento significativo de la supervivencia con
la resección D2, al ser comparada a la resección D1; en estos estudios se
observó una mayor morbilidad quirúrgica, especialmente en los pacientes
mayores de 70 años o los sometidos a esplenectomía y/o a pancreatectomía
distal [J Clin Oncol 12:417, 1999; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer
79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004].

Tumores T3-4 o N+M0 resecables (que incluyó pacientes con un

número insuficiente de ganglios linfáticos examinados)
Recomendación. Tratamiento quimioterapéutico neoadyuvante por 3 ciclos,
seguido de resección quirúrgica curativa y quimioterapia adyuvante por 3 ciclos
adicionales, si el paciente tolera. El uso de los 6 ciclos de quimioterapia en la
neoadyuvancia, sin la terapia adyuvante, es aceptable. Las opciones
quimioterapéuticas que deben considerarse en el tratamiento sistémico son:
DCF - docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1, seguido por cisplatino, 75 mg/m2 IV
en el D1, seguido de 5-FU, 750 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al
D5, cada 3 semanas o ECF - 5-FU, 200 mg/m2/día IV en infusión continua
durante 3 semanas, cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1, epirrubicina, 50 mg/m2
IV en el D1, cada 3 semanas. Pueden ser consideradas como opciones
secundarias, otras combinaciones, incluso las basadas en 5-FU y platinos o
irinotecán. Para los pacientes inicialmente tratados con la resección quirúrgica
curativa, recomendamos el tratamiento adyuvante por 6 ciclos, con los mismos
regímenes quimioterapéuticos recomendados en la neoadyuvancia. La
radioterapia adyuvante representa uno de los puntos más polémicos en
oncología gastrointestinal, sin embargo, continúa siendo recomendada en
situaciones especiales, particularmente cuando es realizada en un centro de
excelencia. Los pacientes con un pequeño número de ganglios linfáticos
examinados, con márgenes positivos y aquellos con un gran número de ganglios
linfáticos comprometidos, probablemente se beneficien de la radioterapia
adyuvante. En estos casos, la alta incidencia de recidiva loco-regional, justifica
el uso de la radioterapia, incluso en pacientes operados con resección D2. El
tratamiento de quimioterapia y radioterapia adyuvante clásica (INT-0116) es
iniciado 3 a 6 semanas después de la cirugía, y consta de tres fases: 1 ciclo de
leucovorin, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m2 IV en bolus,
ambos del D1 al D5; a partir del D28, radioterapia (RT) con 4.500 cGy por 5
semanas, combinado el leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU,
400 mg/m2 IV en bolus, ambos por 4 días en la primera semana de RT y por 3
días en la quinta semana de RT; 1 mes después del final de la radioterapia, dar 2
ciclos adicionales de leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 425
mg/m2 IV en bolus, ambos del D1 al D5, cada 4 semanas. El régimen
quimioterapéutico del INT-0116 es anticuado y ha sido muy criticado. Para los
pacientes con excelente estado general, recomendamos que uno de los
regímenes incluya 5-FU y cisplatino, en lugar del 5-FU y leucovorín como
quimioterapia antes y después da radioterapia, y que se use una infusión de 5-
FU durante la radioterapia.
Nota. El estudio MAGIC aleatorizó 503 pacientes con adenocarcinoma

operable del estómago (74%), del esófago distal (15%) y de la unión
gastroesofágica (11%), entre ECF por 3 ciclos preoperatorios seguidos de 3
ciclos postoperatorios (apenas el 42% de los pacientes recibieron quimioterapia
postoperatoria programada) o solo cirugía. No se observó diferencia en la

morbilidad quirúrgica entre los dos brazos. Se observó un aumento de la

supervivencia libre de progresión del 34%, y de la supervivencia global del
25%, a favor del brazo con quimioterapia [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s,
2005, abstr 4001]. Otros dos estudios aleatorios también estudiaron el
tratamiento neoadyuvante en pacientes con carcinomas de esófago y de la unión
gastroesofágica. Ambos estudios compararon 3 ciclos de cisplatino y 5-FU,
seguidos de cirugía versus solamente cirugía. En el estudio del Radiation
Therapy Oncology Group, que contó con 467 pacientes (236 pacientes con
adenocarcinoma), no se observó beneficio de la supervivencia global con la
suma del tratamiento neoadyuvante (p=0,53) [N Engl J Med 339:1979, 1998].
Entretanto, en el estudio del Medical Research Council con 871 pacientes (533
pacientes con adenocarcinoma), se observó un aumento significativo de la
supervivencia para los pacientes con adenocarcinoma tratados de forma
neoadyuvante (p=0,02) [Lancet 359:1727, 2002]. Existe mucha controversia
con relación al mejor esquema que debe utilizarse en la neoadyuvancia. En
Europa, el esquema ECF es preferido para el tratamiento en la enfermedad
avanzada; entretanto, en los USA, el esquema DCF es el régimen preferido para
los pacientes con un excelente estado general. El esquema DCF está asociado al
84% de neutropenia grados 3/4 y 16% de neutropenia febril. Por esta razón,
debe ser limitado a los pacientes con KPS > 80% y recomendamos el uso de G-
CSF. En pacientes con un buen estado clínico, preferimos el uso del DCF y
recomendamos el ECF para los otros pacientes. El estudio aleatorizado INT-
0116, que incluyó 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico (80%)
o de la unión gastroesofágica (20%) resecados, demostró un aumento mediano
de la supervivencia (36 versus 27 meses, p=0,005) para los pacientes tratados
con el esquema combinado con 5-FU y radioterapia, comparado solamente con
la observación [N Engl J Med 345:725, 2001]. Este estudio fue objeto de
muchas críticas, entre ellas: la gran variación en la calidad de la planificación de
la RT, el hecho que apenas el 10% de los pacientes tuvieron resección D2 y el
54% tuvo resección < D1, y el uso de quimioterapéuticos con actividad
sistémica limitada. Adicionalmente, el régimen usado (Mayo Clinic) es
relativamente tóxico (ver Capítulo 10. Colon). Se evaluaron regímenes
opcionales de quimioterapia combinada a la RT, y opciones como el cisplatino
y la capecitabina parecen ser bien tolerados. El papel de la quimiorradiación en
los pacientes sometidos a la resección D2 es menos evidente, y no está definido
en la literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2003]. Es
importante resaltar que en otros dos estudios aleatorizados anteriores (un
estudio inglés con 436 pacientes y el estudio del European Organization for
Research and treatment of Cancer - EORTC con 115 pacientes), no se observó
beneficio de la supervivencia con la inclusión de radioterapia adyuvante [Lancet
343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. En lugares donde la
combinación de RT y quimioterapia no son factibles, consideramos adecuado
discutir apenas el uso de quimioterapia adyuvante por 6 ciclos, con los mismos
esquemas discutidos en la neoadyuvancia [J Clin Oncol 11:1441, 1993; J Clin

Oncol 12:879, 1994; Eur J Cancer 35:1059, 1999; Eur J Surg 168:597, 2002;
Tumori 88:21, 2002]. Para los pacientes debilitados, que no se recuperaron bien
de la cirugía, consideramos apropiado mantenerlos solo en observación.
Consejo. La estadificación clínica y patológica es fundamental para la selección

de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos neoadyuvantes y
adyuvantes (ver Cómo estadificar). La estadificación también permite deducir
un probable patrón de recidiva [Ann Surg Oncol 9:394, 2002; Br J Surg
90:1113, 2003]. En los pacientes que inicialmente se decidió operar, la
colocación de clips metálicos, en el intraoperatorio, ayuda bastante en la
definición del campo de irradiación. Debido a la alta toxicidad, la planificación
cuidadosa del campo de irradiación y de la dosimetría son fundamentales. La
combinación de la radioterapia y de la quimioterapia exige cuidados para que
no se cause más daños que beneficios, y solamente debe ser realizada por
médicos con mucha experiencia en este tipo de tratamiento. La introducción
anticipada de antieméticos, de los suplementos alimenticios y del
fraccionamiento de la dieta son importantes para mantener el estado general del
paciente durante el tratamiento. En caso que esto no funcione, considere la
colocación de una sonda para alimentación enteral.
Tumores T4 o N3M0 irresecables

Recomendación. Quimioterapia como tratamiento inicial. Considere la
posibilidad de la cirugía en pacientes con enfermedad localmente avanzada que
se tornan operables después de la quimioterapia, con o sin radioterapia.
Nota. El tratamiento neoadyuvante puede convertir resecables hasta el 40 a

50% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada, inicialmente
consideradas irresecables [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155,
2002], y el rescate quirúrgico de estos pacientes parece resultar en un aumento
de la supervivencia [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001].
Entretanto, se debe tener gran cautela con esta estrategia, pues el uso de la
quimioterapia preoperatoria puede estar asociada a la mortalidad inducida por el
tratamiento, lo que depende de la agresividad del régimen utilizado [Proc
GIASCO: 84, 2005, abstr 3]. No existe un régimen quimioterapéutico estándar,
sin embargo, varias opciones son aceptables, inclusive, entre otros, DCF, ECF
y 5-FU con uno de los platinos (ver Tumor M1). El uso de la radioterapia
neoadyuvante puede ser considerada, sin embargo, su beneficio real todavía es
incierto.
Tumores M1
Recomendación. Inicie el tratamiento sistémico, independientemente que el
paciente presente o no, sintomatología de la enfermedad, pues resulta en un
aumento significativo de la supervivencia. Sugerimos las siguientes opciones
como prioritarias, considere las características del paciente y la familiaridad del
oncólogo con el régimen: ECF y DCF (descrito anteriormente). Otro régimen

bastante activo es el FOLFIRI: irinotecán, 180 mg/m2 IV durante 2 horas en

el D1, combinado al leucovorín, 400 mg/m2 IV durante 2 horas seguidas por 5-
FU, 400 mg/m2 IV en bolus y por 5-FU, 2.400 mg/m2 IV en infusión continua
de 46 horas, cada 2 semanas. Considerar, en pacientes ancianos o muy
debilitados, el uso exclusivo de la capecitabina, 2.000 mg/m2/día en 2 dosis,
del D1 al 14, cada 3 semanas. Otros regímenes quimioterapéuticos, como
FOLFOX e irinotecán con cisplatino también son aceptables.
Nota. Cuatro pequeños estudios aleatorizados demostraron un claro aumento de

la supervivencia mediana (9 a 11 versus 3 a 5 meses), de la supervivencia
global en 1 año (35 a 40 versus 6 a 10%) y de la supervivencia global en 2 años
(6 a 10 versus 0%), en los pacientes tratados con quimioterapia sistémica, al ser
comparados con aquellos que tuvieron apenas cuidado clínico como soporte
[Semin Oncol 23:397, 1996]. Existen varios estudios aleatorizados que
evaluaron diferentes combinaciones para el tratamiento de la enfermedad
metastásica. Un estudio coordinado por el EORTC, que comparó los regímenes
ELF (etopósido, leucovorín y 5-FU), CF (cisplatino y 5-FU) y FAMTX (5-
FU, doxorrubicina y metotrexato) no demostró diferencias significativas entre
estas combinaciones, en cualquiera de los parámetros evaluados [J Clin Oncol
18:2648, 2000], y el régimen CF continua siendo popular en la Europa
continental. Un estudio aleatorizado demostró la superioridad del régimen ECF,
en relación al régimen FAMTX, tanto para la respuesta objetiva, como para la
supervivencia global, [J Clin Oncol 15:261, 1997; Br J Cancer 80:269,1999], y
ese régimen es el tratamiento estándar en el Reino Unido, aunque un segundo
estudio aleatorizado no demostró diferencias significativas en la respuesta
objetiva o en la supervivencia global cuando el régimen ECF se comparó al
régimen MCF (mitomicina, cisplatino y 5-FU). Los regímenes con irinotecán
o docetaxel también fueron evaluados en estudios aleatorizados en pacientes
con enfermedad avanzada, con resultados variables. Un estudio aleatorizado,
que evaluó el irinotecán combinado con el cisplatino versus irinotecán
combinado con el 5-FU infusional y leucovorín, demostró superioridad en
relación a la respuesta objetiva (32 versus 42%) y supervivencia mediana (6,9
versus 10,7 meses), a favor del segundo régimen [Ann Oncol 15:1773, 2004].
Un segundo estudio aleatorizado de fase III con 337 pacientes no demostró
superioridad del irinotecán combinado al 5-FU, al ser comparado con el
cisplatino y 5-FU, en relación al tiempo libre de progresión y de la
supervivencia global [Proc GIASCO:113, 2005, abstr 61]. Un estudio de fase III
con 457 pacientes demostró la superiorioridad del régimen DCF (docetaxel,
cisplatino, 5-FU), en relación al régimen CF, referente a la respuesta objetiva
(37 versus 25%), el tiempo libre de progresión (5,6 versus 3,7 meses) y la
supervivencia global (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s,
2005, abstr 4002]. Estos fueron los mejores resultados ya obtenidos en un
estudio de fase III en cáncer gástrico; sin embargo, el DCF es un esquema con
alta toxicidad y debe ser utilizado solamente en pacientes con un óptimo índice

de desempeño. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II indicó un discreto

aumento de la supervivencia cuando el régimen DCF fue comparado al ECF
[Proc ASCO 23:317, 2004, abstr 4020]. La capecitabina aislada mostró una
respuesta objetiva en 34% de los pacientes en un estudio de fase II con 44
pacientes, representando una opción interesante en pacientes ancianos o con un
desempeño comprometido [Ann Oncol 15:1344, 2004].
Consejo. Considerando la naturaleza paliativa del tratamiento, se debe dar

preferencia a los regímenes con baja toxicidad y con una tasa razonable de
respuesta global, con los cuales el oncólogo esté familiarizado, principalmente
en pacientes con bajo índice de desempeño. Por ejemplo, los resultados iniciales
del estudio de fase III REAL-2 mostraron que en el régimen ECF, el cisplatino
pudo ser substituido por el oxaliplatino en la dosis de 130 mg/m2 EV, y el 5-
FU sustituido por la capecitabina, 1.000 mg/m2/día continuamente,
manteniendo la misma tasa de respuesta global [Br J Cancer 92:1976, 2005]. El
oxaliplatino, 85 mg/m2 EV en el D1 combinado al 5-FU, 3.000 mg/m2 y
leucovorín, 100 mg/m2 en infusión de 48 horas, cada 2 semanas, también
constituye una opción bien tolerada, con el 44% de respuesta objetiva [Proc
GIASCO:110, 2005, abstr 55].
Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO » Tumores TisN0M0
Tumores TisN0M0
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva o mucosectomía.
Nota. Los resultados obtenidos con la resección quirúrgica curativa (resección

completa de la lesión) ofrecen índices de curabilidad superiores al 90%, con una
baja morbilidad. Los japoneses informaron resultados excelentes con la
resección endoscópica en los pacientes seleccionados [Gut 48:225, 2001;
Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. Sin embargo, las
resecciones endoscópicas exigen una gran experiencia y una selección
cuidadosa de los pacientes, que deben limitarse a los centros especializados.
Libanés.

29. Leucemias Agudas
29. Leucemias Agudas

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS LEUCEMIAS

AGUDAS - FAB
Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) - L1: predominio de células
pequeñas; L2: predominio de células grandes; L3: población homogénea de
células hiperbasófilas.
Leucemias mieloides agudas (LMA) - M0: LMA inmaduras, sin
diferenciación; M1: LMA con mínima maduración; M2: LMA con
maduración; M3: leucemia promielocítica aguda (M3v = variante
hipergranular); M4: leucemia mielomonocítica aguda (M4Eo = variante
eosinofílica); M5a: leucemia monoblástica aguda sin diferenciación; M5b:
leucemia monoblástica aguda con diferenciación; M6: eritroleucemia; M7:
leucemia megacariocítica.
Inmunofenotipaje - (caracterización inmunológica de células leucémicas con
panel de anticuerpos monoclonales) - células mieloides: CD13, CD14, CD33,
CD41, CD61, glicoforina; células linfoides T: CD3, CD5, CD7; células
linfoides B: CD10, CD19, CD20; células precursoras: HLA-DR, CD34, CD117
y TdT [Br J Haematol 33:451, 1976].
CÓMO DIAGNOSTICAR
Recomendación. Obtener hemograma completo con plaquetas, coagulograma
(TP, TTPa, fibrinógeno, PDF o dímero-D), mielograma con inmunofenotipaje y
cariotipo, pruebas de función renal y hepática, determinación de electrolitos,
LDH y, en las LLA, aspiración de líquido cefalorraquídeo y rayos X del tórax.
Nota. La mayoría de las leucemias agudas es diagnosticada fácilmente por la

morfología; el inmunofenotipo tiene la función de confirmar el diagnóstico y
definir el linaje en casos complejos. El próximo paso es asociar una categoría de
pronóstico para orientar el tratamiento y las posibilidades de recidiva. Las
siguientes categorías pueden ser definidas para la LMA, de acuerdo con la
citogenética y el cuadro clínico: favorable - t(8:21), inv(16), t(16;16), +14, t
(15;17); intermedio - cariotipo normal, +8, +11, anormalidad de 12p y otras
anormalidades citogenéticas; desfavorable - edad, mayores de 60 años;

mielodisplasia precediendo la leucemia, leucemia secundaria al uso de

quimioterapia, i(17q), -5/5q-, -7/7q-, inv(3q), anormalidad de 11q, anormalidad
de 17q, del (20q), +13, t(9;22) y cariotipos complejos (> 3 anormalidades) [Intl
J Hematol 72:261, 2000]. El pronóstico desfavorable en los ancianos se debe a
la presencia de mielodisplasia previa y de citogenética más desfavorable [Blood
89:3323, 1997]. Las siguientes categorías pueden ser definidas para la LLA, de
acuerdo con la citogenética: favorable - hiperploidia y diploidia; desfavorable - t
(9;22), t(4;11), -7 y +8.
TRATAMIENTO
D2 y D3.

[Blood 98:2326, 2001].





previo




refractaria






intensificación.






neutropenia febril.







Esquema del CALGB

negativos.
en el D15, D18, D22 y D25.
del D36, D43, D50, D57 y D64.
D39.

aplicaciones.



[Blood 102:880a, 2003, abstr 3274].
Riesgo patrón
semanas
semanas
Riesgo intermedio
Riesgo alto








Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO » Tumores T1-2N0M0
Tumores T1-2N0M0
Nota. La resección quirúrgica exclusiva ofrece índices de cura superiores al

80% para el estadio I, con baja morbilidad. Las resecciones subtotales con
márgenes negativos causan una menor morbilidad perioperatoria y sus
resultados son, por lo general, equivalentes a los de las gastrectomías totales,
siendo preferibles en la mayoría de los casos. En todos los pacientes operados
con la intención de curarlos, es muy importante el análisis cauteloso de los
ganglios linfáticos resecados. En este sentido, tanto el cirujano como el
patólogo tienen una participación fundamental. Aunque el nivel de resección
que debe ser considerado como patrón no está definido, la resección completa
de los ganglios linfáticos perigástricos (D1) es lo mínimamente aceptado, y la
estadificación se torna más precisa con la resección de los ganglios linfáticos
del segundo escalón (D2), cirugía que es realizada como rutina en Japón, donde
parece contribuir para mejores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin
Oncol 15:2767, 2005]. Mientras tanto, dos grandes estudios aleatorios
occidentales no demostraron un aumento significativo de la supervivencia con
la resección D2, al ser comparada a la resección D1; en estos estudios se
observó una mayor morbilidad quirúrgica, especialmente en los pacientes
mayores de 70 años o los sometidos a esplenectomía y/o a pancreatectomía
distal [J Clin Oncol 12:417, 1999; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer
79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004].
Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO » Tumores T3-4 o N+M0 resecables (que incluyó

pacientes con un número insuficiente de ganglios linfáticos examinados)
Tumores T3-4 o N+M0 resecables (que incluyó pacientes con un

número insuficiente de ganglios linfáticos examinados)
Recomendación. Tratamiento quimioterapéutico neoadyuvante por 3 ciclos,
seguido de resección quirúrgica curativa y quimioterapia adyuvante por 3 ciclos
adicionales, si el paciente tolera. El uso de los 6 ciclos de quimioterapia en la
neoadyuvancia, sin la terapia adyuvante, es aceptable. Las opciones
quimioterapéuticas que deben considerarse en el tratamiento sistémico son:
DCF - docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1, seguido por cisplatino, 75 mg/m2 IV
en el D1, seguido de 5-FU, 750 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al
D5, cada 3 semanas o ECF - 5-FU, 200 mg/m2/día IV en infusión continua
durante 3 semanas, cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1, epirrubicina, 50 mg/m2
IV en el D1, cada 3 semanas. Pueden ser consideradas como opciones
secundarias, otras combinaciones, incluso las basadas en 5-FU y platinos o
irinotecán. Para los pacientes inicialmente tratados con la resección quirúrgica
curativa, recomendamos el tratamiento adyuvante por 6 ciclos, con los mismos
regímenes quimioterapéuticos recomendados en la neoadyuvancia. La
radioterapia adyuvante representa uno de los puntos más polémicos en
oncología gastrointestinal, sin embargo, continúa siendo recomendada en
situaciones especiales, particularmente cuando es realizada en un centro de
excelencia. Los pacientes con un pequeño número de ganglios linfáticos
examinados, con márgenes positivos y aquellos con un gran número de ganglios
linfáticos comprometidos, probablemente se beneficien de la radioterapia
adyuvante. En estos casos, la alta incidencia de recidiva loco-regional, justifica
el uso de la radioterapia, incluso en pacientes operados con resección D2. El
tratamiento de quimioterapia y radioterapia adyuvante clásica (INT-0116) es
iniciado 3 a 6 semanas después de la cirugía, y consta de tres fases: 1 ciclo de
leucovorin, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m2 IV en bolus,
ambos del D1 al D5; a partir del D28, radioterapia (RT) con 4.500 cGy por 5
semanas, combinado el leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU,
400 mg/m2 IV en bolus, ambos por 4 días en la primera semana de RT y por 3
días en la quinta semana de RT; 1 mes después del final de la radioterapia, dar 2
ciclos adicionales de leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 425
mg/m2 IV en bolus, ambos del D1 al D5, cada 4 semanas. El régimen
quimioterapéutico del INT-0116 es anticuado y ha sido muy criticado. Para los
pacientes con excelente estado general, recomendamos que uno de los

regímenes incluya 5-FU y cisplatino, en lugar del 5-FU y leucovorín como

quimioterapia antes y después da radioterapia, y que se use una infusión de 5-
FU durante la radioterapia.
Nota. El estudio MAGIC aleatorizó 503 pacientes con adenocarcinoma

operable del estómago (74%), del esófago distal (15%) y de la unión
gastroesofágica (11%), entre ECF por 3 ciclos preoperatorios seguidos de 3
ciclos postoperatorios (apenas el 42% de los pacientes recibieron quimioterapia
postoperatoria programada) o solo cirugía. No se observó diferencia en la
morbilidad quirúrgica entre los dos brazos. Se observó un aumento de la
supervivencia libre de progresión del 34%, y de la supervivencia global del
25%, a favor del brazo con quimioterapia [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s,
2005, abstr 4001]. Otros dos estudios aleatorios también estudiaron el
tratamiento neoadyuvante en pacientes con carcinomas de esófago y de la unión
gastroesofágica. Ambos estudios compararon 3 ciclos de cisplatino y 5-FU,
seguidos de cirugía versus solamente cirugía. En el estudio del Radiation
Therapy Oncology Group, que contó con 467 pacientes (236 pacientes con
adenocarcinoma), no se observó beneficio de la supervivencia global con la
suma del tratamiento neoadyuvante (p=0,53) [N Engl J Med 339:1979, 1998].
Entretanto, en el estudio del Medical Research Council con 871 pacientes (533
pacientes con adenocarcinoma), se observó un aumento significativo de la
supervivencia para los pacientes con adenocarcinoma tratados de forma
neoadyuvante (p=0,02) [Lancet 359:1727, 2002]. Existe mucha controversia
con relación al mejor esquema que debe utilizarse en la neoadyuvancia. En
Europa, el esquema ECF es preferido para el tratamiento en la enfermedad
avanzada; entretanto, en los USA, el esquema DCF es el régimen preferido para
los pacientes con un excelente estado general. El esquema DCF está asociado al
84% de neutropenia grados 3/4 y 16% de neutropenia febril. Por esta razón,
debe ser limitado a los pacientes con KPS > 80% y recomendamos el uso de G-
CSF. En pacientes con un buen estado clínico, preferimos el uso del DCF y
recomendamos el ECF para los otros pacientes. El estudio aleatorizado INT-
0116, que incluyó 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico (80%)
o de la unión gastroesofágica (20%) resecados, demostró un aumento mediano
de la supervivencia (36 versus 27 meses, p=0,005) para los pacientes tratados
con el esquema combinado con 5-FU y radioterapia, comparado solamente con
la observación [N Engl J Med 345:725, 2001]. Este estudio fue objeto de
muchas críticas, entre ellas: la gran variación en la calidad de la planificación de
la RT, el hecho que apenas el 10% de los pacientes tuvieron resección D2 y el
54% tuvo resección < D1, y el uso de quimioterapéuticos con actividad
sistémica limitada. Adicionalmente, el régimen usado (Mayo Clinic) es
relativamente tóxico (ver Capítulo 10. Colon). Se evaluaron regímenes
opcionales de quimioterapia combinada a la RT, y opciones como el cisplatino
y la capecitabina parecen ser bien tolerados. El papel de la quimiorradiación en
los pacientes sometidos a la resección D2 es menos evidente, y no está definido

en la literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2003]. Es

importante resaltar que en otros dos estudios aleatorizados anteriores (un
estudio inglés con 436 pacientes y el estudio del European Organization for
Research and treatment of Cancer - EORTC con 115 pacientes), no se observó
beneficio de la supervivencia con la inclusión de radioterapia adyuvante [Lancet
343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. En lugares donde la
combinación de RT y quimioterapia no son factibles, consideramos adecuado
discutir apenas el uso de quimioterapia adyuvante por 6 ciclos, con los mismos
esquemas discutidos en la neoadyuvancia [J Clin Oncol 11:1441, 1993; J Clin
Oncol 12:879, 1994; Eur J Cancer 35:1059, 1999; Eur J Surg 168:597, 2002;
Tumori 88:21, 2002]. Para los pacientes debilitados, que no se recuperaron bien
de la cirugía, consideramos apropiado mantenerlos solo en observación.
Consejo. La estadificación clínica y patológica es fundamental para la selección

de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos neoadyuvantes y
adyuvantes (ver Cómo estadificar). La estadificación también permite deducir
un probable patrón de recidiva [Ann Surg Oncol 9:394, 2002; Br J Surg
90:1113, 2003]. En los pacientes que inicialmente se decidió operar, la
colocación de clips metálicos, en el intraoperatorio, ayuda bastante en la
definición del campo de irradiación. Debido a la alta toxicidad, la planificación
cuidadosa del campo de irradiación y de la dosimetría son fundamentales. La
combinación de la radioterapia y de la quimioterapia exige cuidados para que
no se cause más daños que beneficios, y solamente debe ser realizada por
médicos con mucha experiencia en este tipo de tratamiento. La introducción
anticipada de antieméticos, de los suplementos alimenticios y del
fraccionamiento de la dieta son importantes para mantener el estado general del
paciente durante el tratamiento. En caso que esto no funcione, considere la
colocación de una sonda para alimentación enteral.
Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO » Tumores T4 o N3M0 irresecables
Tumores T4 o N3M0 irresecables

Recomendación. Quimioterapia como tratamiento inicial. Considere la
posibilidad de la cirugía en pacientes con enfermedad localmente avanzada que
se tornan operables después de la quimioterapia, con o sin radioterapia.
Nota. El tratamiento neoadyuvante puede convertir resecables hasta el 40 a

50% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada, inicialmente
consideradas irresecables [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155,
2002], y el rescate quirúrgico de estos pacientes parece resultar en un aumento
de la supervivencia [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001].
Entretanto, se debe tener gran cautela con esta estrategia, pues el uso de la
quimioterapia preoperatoria puede estar asociada a la mortalidad inducida por el
tratamiento, lo que depende de la agresividad del régimen utilizado [Proc
GIASCO: 84, 2005, abstr 3]. No existe un régimen quimioterapéutico estándar,
sin embargo, varias opciones son aceptables, inclusive, entre otros, DCF, ECF
y 5-FU con uno de los platinos (ver Tumor M1). El uso de la radioterapia
neoadyuvante puede ser considerada, sin embargo, su beneficio real todavía es
incierto.
Libanés.

3. Mama. Enfermedad Metastásica
3. Mama. Enfermedad Metastásica

CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación de las pacientes con sospecha de metástasis
debe incluir hemograma, exámenes de función hepática, calcio, TC del tórax, de
abdomen y de la pelvis y gammagrafía ósea. Los marcadores tumorales (CEA,
CA 15-3) tienen valor discutible, pero pueden ayudar en el seguimiento de las
pacientes.
Nota.. El marcaje con FDG-PET en la estadificación o en la detección de

recidiva en cáncer de mama posee sensibilidad entre 86 y 92%, y especificidad
entre 75 y 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl Med
Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. El valor de predicción
positivo, cuando se asocia a la elevación de marcadores tumorales, es de
aproximadamente 97% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Entre tanto, el PET
puede no detectar algunas metástasis óseas blásticas, y su valor en el
seguimiento de la respuesta terapéutica es controversial; después de la
hormonoterapia, por ejemplo, puede ocurrir que la captación no disminuya
[Semin Roentgenol 36:250, 2001].
Consejo. Los estudios iniciales sugerían que las pacientes con tumores
positivos para HER-2 tenían una incidencia de metástasis cerebrales mayor que
en las pacientes HER-2 negativo [Proc ASCO 21:55a, 2002, abstr 218; Br J
Cancer 91:639, 2004; Proc ASCO 21:31b, 2002, abstr 1936]. Entre tanto, una
serie retrospectiva grande de Canadá y del MSKCC mostró una tasa de
metástasis a sistema nervioso central de 48,1 y 46,6% para pacientes con HER-
2 positivo y negativo, respectivamente [Cancer 101:810, 2004]. El análisis
multivariado de este estudio demostró que la edad, el compromiso ganglionar al
momento de la presentación o el compromiso hepático fueron predictores de
metástasis en el sistema nervoso central. Basados en esos datos, recomendamos
RM del cerebro en este subgrupo de pacientes, inclusive en las asintomáticas, y
en todas las pacientes sintomáticas.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA



hormonoterapia

hormonoterapia


progresión.










capecitabina.




hormonales y HER-2.

estradiol y FSH.














409].




86:1367, 2002].






Clin Oncol 16:3362, 1998].









4:17, 1999].



6090].


gemcitabina.


2000].

Libanés.

30. Leucemias Crónicas
30. Leucemias Crónicas

CLASIFICACIÓN
Neoplasias mieloides/enfermedades mieloproliferativas crónicas: Leucemia

mieloide crónica (BCR-ABL positivo).
Neoplasias linfoides/células B maduras: Leucemia linfocítica crónica;

leucemia prolinfocítica crónica; tricoleucemia (hairy cell leukemia).
Neoplasias linfoides/células T y NK maduras: Leucemia prolinfocítica de

células T; leucemia de linfocitos grandes granulares (large granular lymphocyte
leukemia).
Nota. La clasificación completa incluye otras categorías, pero mencionamos

solamente las que se refieren a los puntos abordados en este capítulo [J Clin
Oncol 17:3835, 1999].
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

(MDACC)
Fase crónica
Fase acelerada

Fase blástica

82:691, 1993].




2004].


73%.


102:908, 2003, abstr 3377].




LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Diagnóstico
[Blood 87:4990, 1996].


100:635, 2002].

> 30%).
hepatomegalia.
< 100.000/mm3) [Blood 87:4990, 1996].
Tratamiento inicial

[Blood 100:4609, 2002].

riesgo alto








semana x 4 semanas.





mg/día;
SÍNDROME DE RICHTER
Recomendación. No hay estrategia terapéutica ideal. Sugerimos, de acuerdo
con el subtipo histológico de la transformación: (a) LNH de grandes células -
Hyper-CVXD cada 28 días (ciclofosfamida fraccionada, 300 mg/m2/dosis IV
en 3h, 12/12h del D1 al D3, vincristina, 2 mg IV en 15 min en el D4 y en D11,
daunorrubicina liposomal, 40 mg/m2/día IV en 2h del D3 al D5 y
dexametasona, 40 mg/día IV en 30 min del D1 al D4 y del D11 al D14) [Leuk
Lymphoma 42:329, 2001]; (b) LPL células B - estrategia propuesta para LLC

de riesgo alto o LPL de novo; (c) LH - ABVD cada 28 días (doxorrubicina, 25

mg/m2/dosis IV en 40 min en el D1 y en el D15, vinblastina, 6 mg/m2/dosis
IV en 15 min en el D1 y en el D15, bleomicina, 10 mg/m2/dosis IV en 1h en el
D1 y en el D15, dacarbacina, 375 mg/m2/dosis IV en el D1 y en el D15); (d)
LLA - Hyper-CVXD cada 28 días; (e) Mieloma múltiple - VAD cada 28 días
(vincristina, 0,4 mg/día IV infusión continua del D1 al D4, doxorrubicina, 9
mg/m2/día IV infusión continua del D1 al D4, dexametasona, 40 mg/día IV en
30 min del D1 al D4, del D9 al D12 y del D17 al D20). En todos los casos
arriba citados, si es posible, realizar transplante alogénico (convencional o no
mieloablativo) después de la citorreducción, dado el pronóstico desfavorable en
estas situaciones clínicas.
Nota. Los relatos sobre tratamiento del Síndrome de Richter son raros e
incluyen un pequeño número de pacientes por estudio. El subtipo más frecuente
de esta complicación de la LLC es la transformación en LNH de grandes
células. El Departamento de Leucemia del MDACC empleó el protocolo Hyper-
CVXD en 29 pacientes con diagnóstico del Síndrome de Richter (subtipo LNH
de grandes células) y obtuvo los siguientes resultados: 11 (38%) RC; 1 RP;
supervivencia mediana de 10 meses (19 meses para pacientes en RC y 3 meses
para los demás pacientes, p=0,0008); toxicidad significativa con 20% de
mortalidad durante el tratamiento [Leuk Lymphoma 42:329, 2001]. Los otros
estudios mencionados arriba emplearon los protocolos más usados en la
enfermedad de novo, aunque los resultados siempre fueron inferiores, indicando
la necesidad de intensificar el esquema en este contexto.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B

Tratamiento inicial
disponible.


[Blood 102:676, 2003, abstr 2506]
TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)

Tratamiento inicial
ciclo) [Blood 92:1918, 1998].




92:1918, 1998].





2003].
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T

Tratamiento inicial
semana hasta RC.





LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES





Libanés.

7. Estómago » TRATAMIENTO » Tumores M1
Tumores M1
Recomendación. Inicie el tratamiento sistémico, independientemente que el
paciente presente o no, sintomatología de la enfermedad, pues resulta en un
aumento significativo de la supervivencia. Sugerimos las siguientes opciones
como prioritarias, considere las características del paciente y la familiaridad del
oncólogo con el régimen: ECF y DCF (descrito anteriormente). Otro régimen
bastante activo es el FOLFIRI: irinotecán, 180 mg/m2 IV durante 2 horas en
el D1, combinado al leucovorín, 400 mg/m2 IV durante 2 horas seguidas por 5-
FU, 400 mg/m2 IV en bolus y por 5-FU, 2.400 mg/m2 IV en infusión continua
de 46 horas, cada 2 semanas. Considerar, en pacientes ancianos o muy
debilitados, el uso exclusivo de la capecitabina, 2.000 mg/m2/día en 2 dosis,
del D1 al 14, cada 3 semanas. Otros regímenes quimioterapéuticos, como
FOLFOX e irinotecán con cisplatino también son aceptables.
Nota. Cuatro pequeños estudios aleatorizados demostraron un claro aumento de

la supervivencia mediana (9 a 11 versus 3 a 5 meses), de la supervivencia
global en 1 año (35 a 40 versus 6 a 10%) y de la supervivencia global en 2 años
(6 a 10 versus 0%), en los pacientes tratados con quimioterapia sistémica, al ser
comparados con aquellos que tuvieron apenas cuidado clínico como soporte
[Semin Oncol 23:397, 1996]. Existen varios estudios aleatorizados que
evaluaron diferentes combinaciones para el tratamiento de la enfermedad
metastásica. Un estudio coordinado por el EORTC, que comparó los regímenes
ELF (etopósido, leucovorín y 5-FU), CF (cisplatino y 5-FU) y FAMTX (5-
FU, doxorrubicina y metotrexato) no demostró diferencias significativas entre
estas combinaciones, en cualquiera de los parámetros evaluados [J Clin Oncol
18:2648, 2000], y el régimen CF continua siendo popular en la Europa
continental. Un estudio aleatorizado demostró la superioridad del régimen ECF,
en relación al régimen FAMTX, tanto para la respuesta objetiva, como para la
supervivencia global, [J Clin Oncol 15:261, 1997; Br J Cancer 80:269,1999], y
ese régimen es el tratamiento estándar en el Reino Unido, aunque un segundo
estudio aleatorizado no demostró diferencias significativas en la respuesta
objetiva o en la supervivencia global cuando el régimen ECF se comparó al
régimen MCF (mitomicina, cisplatino y 5-FU). Los regímenes con irinotecán
o docetaxel también fueron evaluados en estudios aleatorizados en pacientes
con enfermedad avanzada, con resultados variables. Un estudio aleatorizado,
que evaluó el irinotecán combinado con el cisplatino versus irinotecán

combinado con el 5-FU infusional y leucovorín, demostró superioridad en

relación a la respuesta objetiva (32 versus 42%) y supervivencia mediana (6,9
versus 10,7 meses), a favor del segundo régimen [Ann Oncol 15:1773, 2004].
Un segundo estudio aleatorizado de fase III con 337 pacientes no demostró
superioridad del irinotecán combinado al 5-FU, al ser comparado con el
cisplatino y 5-FU, en relación al tiempo libre de progresión y de la
supervivencia global [Proc GIASCO:113, 2005, abstr 61]. Un estudio de fase III
con 457 pacientes demostró la superiorioridad del régimen DCF (docetaxel,
cisplatino, 5-FU), en relación al régimen CF, referente a la respuesta objetiva
(37 versus 25%), el tiempo libre de progresión (5,6 versus 3,7 meses) y la
supervivencia global (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s,
2005, abstr 4002]. Estos fueron los mejores resultados ya obtenidos en un
estudio de fase III en cáncer gástrico; sin embargo, el DCF es un esquema con
alta toxicidad y debe ser utilizado solamente en pacientes con un óptimo índice
de desempeño. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II indicó un discreto
aumento de la supervivencia cuando el régimen DCF fue comparado al ECF
[Proc ASCO 23:317, 2004, abstr 4020]. La capecitabina aislada mostró una
respuesta objetiva en 34% de los pacientes en un estudio de fase II con 44
pacientes, representando una opción interesante en pacientes ancianos o con un
desempeño comprometido [Ann Oncol 15:1344, 2004].
Consejo. Considerando la naturaleza paliativa del tratamiento, se debe dar

preferencia a los regímenes con baja toxicidad y con una tasa razonable de
respuesta global, con los cuales el oncólogo esté familiarizado, principalmente
en pacientes con bajo índice de desempeño. Por ejemplo, los resultados iniciales
del estudio de fase III REAL-2 mostraron que en el régimen ECF, el cisplatino
pudo ser substituido por el oxaliplatino en la dosis de 130 mg/m2 EV, y el 5-
FU sustituido por la capecitabina, 1.000 mg/m2/día continuamente,
manteniendo la misma tasa de respuesta global [Br J Cancer 92:1976, 2005]. El
oxaliplatino, 85 mg/m2 EV en el D1 combinado al 5-FU, 3.000 mg/m2 y
leucovorín, 100 mg/m2 en infusión de 48 horas, cada 2 semanas, también
constituye una opción bien tolerada, con el 44% de respuesta objetiva [Proc
GIASCO:110, 2005, abstr 55].
Libanés.

7. Estómago » SITUACIONES ESPECIALES
Enfermedad residual o irresecable postgastrectomía
Recomendación. Considerar la RT combinada con la quimioterapia (ver Tumor
T3-4 o N+) o quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. El uso de la RT combinada con la quimioterapia puede controlar la

enfermedad localmente y mejorar la supervivencia en los pacientes
seleccionados [Semin Oncol 23:390, 1996]. Aunque presente resultados
promisorios en pacientes operados con intención curativa, todavía esta mal
definido el papel de la RT intraoperatoria en la enfermedad residual o
irresecable.
Consejo. La colocación de clips metálicos, en el intraoperatorio, auxilia

bastante en la definición del campo de irradiación.
Recidiva
Recomendación. Quimioterapia sistémica paliativa, como se describió
anteriormente. Considere la RT (aislada o combinada con la quimioterapia)
apenas en los pacientes con recidiva local exclusiva (ver Tumor T3-4 o N+).
Nota. El diagnóstico de la recidiva ofrece un pronóstico bastante reservado,

independientemente de la presencia de síntomas [Hepatogastroenterology
47:1489, 2000]. Los pacientes con factores pronósticos inicialmente adversos,
tales como: enfermedad localmente avanzada, ganglios linfáticos positivos e
invasión vascular y/o linfática, tienen un mayor riesgo de recidiva precoz (< 2
años) [Cancer 89:255, 2000]. El tratamiento local de la recidiva parece que no
tiene un impacto significativo en la supervivencia de los pacientes, excepto en
los casos raros de recidiva local exclusiva, que pueden beneficiarse de la RT
[Int Radíat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Consejo. Considerar el PET-CT scan en la determinación de la recidiva (local

versus sistémica), para la definición terapéutica.
Carcinomatosis peritoneal
Recomendación. Quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. Algunos centros realizan cirugía citorreductora agresiva, seguida de

quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, en los casos de carcinomatosis

peritoneal por tumores del tracto gastrointestinal [Oncology 58:96, 2000].
Aunque presente morbilidad manejable, la experiencia del M. D. Anderson
Cancer Center indica que no existe beneficio de esta estrategia, en la
supervivencia de los pacientes con cáncer de estómago [Am Surg 66:561, 2000;
J Clin Oncol 21:799, 2003; Ann Surg Oncol 12:347, 2005].
Tumor de Krukenberg
Recomendación. Resección de la lesión metastásica por panhisterectomía,
seguida de quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. El tumor de Krukenberg, caracterizado por una lesión metastásica ovárica

de tumor compuesto por células tipo anillo de sello, representa cerca de 30% de
las lesiones metastásicas ováricas de tumores de origen no ginecológico. La
resección quirúrgica completa parece ofrecer un aumento de la supervivencia
[Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como la diseminación peritoneal parece ser la
evolución final de estas pacientes [Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos
el tratamiento quimioterapéutico paliativo, posterior a la resección quirúrgica.
Libanés.

7. Estómago » SITUACIONES ESPECIALES » Enfermedad residual o irresecable

postgastrectomía
Enfermedad residual o irresecable postgastrectomía

Recomendación. Considerar la RT combinada con la quimioterapia (ver Tumor
T3-4 o N+) o quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. El uso de la RT combinada con la quimioterapia puede controlar la

enfermedad localmente y mejorar la supervivencia en los pacientes
seleccionados [Semin Oncol 23:390, 1996]. Aunque presente resultados
promisorios en pacientes operados con intención curativa, todavía esta mal
definido el papel de la RT intraoperatoria en la enfermedad residual o
irresecable.
Consejo. La colocación de clips metálicos, en el intraoperatorio, auxilia

bastante en la definición del campo de irradiación.
Libanés.

31. Mieloma Múltiple
31. Mieloma Múltiple

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (DURIE & SALMON)

Estadio I: Hb > 10 g/dL, calcio sérico < 12 mg/dL, estructura ósea normal o
con lesión osteolítica aislada, IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL, cadena ligera en
orina < 4 g/24 horas; Estadio II: Enfermedad que no se encuentra en los
estadios I y III; Estadio III: Hb < 8,5 g/dL, calcio sérico > 12 mg/dL, > 1 lesión
osteolítica, IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL, cadena ligera en orina > 12 g/24 horas.
Subclasificación: A - creatinina sérica < 2 mg/dL; B - creatinina sérica > 2 mg/
dL.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Realizar hemograma, LDH, electroforesis de proteínas
séricas, electroforesis de proteínas en orina, determinación de los niveles de
inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), mielograma y biopsia de médula ósea;
radiografía completa del esqueleto, urea/creatinina, calcio y β2-microglobulina.
La resonancia magnética (RM) completa de la columna es un estudio excelente
para evaluar la medula ósea y encontrar su eventual compromiso por el
mieloma; por ésto, nosotros la incluimos como rutina en la estadificación
[Radiology 201:243, 1996].
Nota. Obtener electroforesis de proteínas solamente del suero es inadecuado,

pues 20% de los pacientes secretan solamente la cadena ligera, que no aparece
en el plasma [Eur J Cancer 27:1401, 1991]. Criterios mínimos para el
diagnóstico de mieloma: 10% de plasmocitos en la médula ósea o plasmocitoma
con > 3 g/dL de proteína monoclonal, presencia de cadenas ligeras en orina y,
lesiones osteolíticas múltiples.
Consejo. Es importante, en función de los criterios mínimos, la exclusión de las

siguientes patologías: gammopatia monoclonal de importancia indeterminada,
amiloidosis primaria, linfoma y carcinoma metastásico.
TRATAMIENTO INICIAL



Br J Cancer 73:1101, 1996].
1992].

[N Engl J Med 330:484, 1994].



ASCO 21:31a, 2002, abstr 122].



349:2495, 2003].




toxicidad.

14S):560, 2004, abstr 6509].


TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
el régimen VAD.


primario)
D4.



2002; J Clin Oncol 21:16, 2003].

TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO

Recomendación. Radioterapia (RT) en la dosis de 4.500 cGy [Br J Radiol
70:511, 1997].
Nota. Los criterios recomendados para el diagnóstico del plasmocitoma [Blood

96:2037, 2000] incluyen una área de lesión lítica debido a los plasmócitos,
médula ósea normal, radiografía de esqueleto normal o resonancia de columna,
pelvis, área femoral y humeral normale. Ausencia de anemia, hipercalcemia o
insuficiencia renal, ausencia de proteína monoclonal en orina y niveles
normales de inmunoglobulinas. La radioterapia tiene control local potencial del
orden del 50%. Los factores pronóstico adversos incluyen la edad, osteopenia y
localización axial del plasmocitoma [Blood 96:2037, 2000]. Aproximadamente
55% de los pacientes eventualmente desarrollan mieloma múltiple [Cancer

69:1513, 1992].
TRATAMIENTO DEL PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR

SOLITARIO
Recomendación. RT en la dosis de 4.500 cGy [Brit J Radiol 70:511, 1997].
Nota. El plasmocitoma extramedular se localiza frecuentemente en los senos

del rostro (cavidad nasal y laringe), menos frecuentemente, en el tubo digestivo,
tiroides, mama, parótida y ganglios linfáticos. La tasa de RC con RT sola es del
80%. Rara vez evolucionan a mieloma [J Clin Oncol 1:255, 1983].
Hiperviscosidad
Hipercalcemia
Insuficiencia renal


Libanés.

7. Estómago » SITUACIONES ESPECIALES » Recidiva
Recidiva
Recomendación. Quimioterapia sistémica paliativa, como se describió
anteriormente. Considere la RT (aislada o combinada con la quimioterapia)
apenas en los pacientes con recidiva local exclusiva (ver Tumor T3-4 o N+).
Nota. El diagnóstico de la recidiva ofrece un pronóstico bastante reservado,

independientemente de la presencia de síntomas [Hepatogastroenterology
47:1489, 2000]. Los pacientes con factores pronósticos inicialmente adversos,
tales como: enfermedad localmente avanzada, ganglios linfáticos positivos e
invasión vascular y/o linfática, tienen un mayor riesgo de recidiva precoz (< 2
años) [Cancer 89:255, 2000]. El tratamiento local de la recidiva parece que no
tiene un impacto significativo en la supervivencia de los pacientes, excepto en
los casos raros de recidiva local exclusiva, que pueden beneficiarse de la RT
[Int Radíat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Consejo. Considerar el PET-CT scan en la determinación de la recidiva (local

versus sistémica), para la definición terapéutica.
Libanés.

7. Estómago » SITUACIONES ESPECIALES » Carcinomatosis peritoneal
Carcinomatosis peritoneal
Recomendación. Quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. Algunos centros realizan cirugía citorreductora agresiva, seguida de

quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, en los casos de carcinomatosis
peritoneal por tumores del tracto gastrointestinal [Oncology 58:96, 2000].
Aunque presente morbilidad manejable, la experiencia del M. D. Anderson
Cancer Center indica que no existe beneficio de esta estrategia, en la
supervivencia de los pacientes con cáncer de estómago [Am Surg 66:561, 2000;
J Clin Oncol 21:799, 2003; Ann Surg Oncol 12:347, 2005].
Libanés.

7. Estómago » SITUACIONES ESPECIALES » Tumor de Krukenberg
Tumor de Krukenberg
Recomendación. Resección de la lesión metastásica por panhisterectomía,
seguida de quimioterapia sistémica paliativa (ver Tumor M1).
Nota. El tumor de Krukenberg, caracterizado por una lesión metastásica ovárica

de tumor compuesto por células tipo anillo de sello, representa cerca de 30% de
las lesiones metastásicas ováricas de tumores de origen no ginecológico. La
resección quirúrgica completa parece ofrecer un aumento de la supervivencia
[Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como la diseminación peritoneal parece ser la
evolución final de estas pacientes [Int J Clin Oncol 8:67, 2003], recomendamos
el tratamiento quimioterapéutico paliativo, posterior a la resección quirúrgica.
Libanés.

32. Linfoma de Hodgkin
32. Linfoma de Hodgkin

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (OMS)

Se divide en predominancia de linfocitos y linfoma de Hodgkin clásico, siendo
éste dividido en esclerosis nodular (tipos 1 y 2), rico en linfocitos, celularidad
mixta y depleción linfocitaria.
SISTEMA DE ESTADIDIFICACIÓN (ANN ARBOR Y AJCC)

Estadio I. Compromiso de una cadena ganglionar o estructura linfoide (bazo,
timo, anillo de Waldeyer) o de un lugar extralinfático (IE); Estadio II:
compromiso de dos o más cadenas ganglionares localizadas en el mismo lado
del diafragma, que pueden tener contigüidad con un lugar extralinfático (IIE);
Estadio III: compromiso de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma,
que pueden estar asociados a un lugar extralinfático (IIIE) o compromiso del
bazo (IIIS), o ambos (IIIES); Estadio IV: compromiso diseminado de uno o
más órganos extralinfáticos, con o sin envolvimiento ganglionar, o también
compromiso de un lugar extralinfático con envolvimiento ganglionar a
distancia. Cada categoría puede ser subdividida en: A, sin síntomas sistémicos;
y B, para los síntomas sistémicos (fiebre, sudores nocturnos copiosos, pérdida
de más de 10% del peso). Colocar la letra X cuando la masa ganglionar sea
superior a 10 cm u ocupe un diámetro superior a un tercio de la caja torácica (p.
ej., ECIIBX).
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Solicitar hemograma, función hepática y LDH, tomografía
computarizada (TC) con contraste de la región cervical, tórax, abdomen
y pelvis. Realizar biopsia de medula ósea bilateral. Obtener gammagrafía con
Galio 67 o FDG-PET al momento del diagnóstico y al término del tratamiento.
Laparoscopía con biopsia en situaciones especiales. En casos de predominio
linfocitario, solicitar fenotipaje para CD20+. Sugerimos no realizar laparotomía
exploradora. Actualmente la estadificación es clínica (EC).
Nota. La laparotomía exploradora con esplenectomía, introducida por el grupo

de Stanford en la década del 60, está actualmente en desuso debido a la mejoría
de los métodos de imágenes y por que la estadificación quirúrgica no altera la

supervivencia de los pacientes [Int J Radiat Oncol Biol Phys 10:197, 1984;
Blood 73:47, 1989]. Además de esto, la cirugía no es necesaria si el paciente
fuera sometido a la combinación de quimioterapia y radioterapia [J Clin Oncol
19:4238, 2001]. La gammagrafía con Galio 67 o FDG-PET scan son
importantes, si se realizan al momento del diagnóstico y al final del tratamiento,
para definir el status de las lesiones residuales, por ejemplo, para diferenciar un
nódulo con necrosis o fibrosis residual de otro con actividad de la enfermedad
[Semin Radiat Oncol 6:131, 1996]. El FDG-PET es superior al Galio 67 en la
estadificación inicial (sensibilidad de 93 versus 87%, respectivamente) y en la
evaluación de la respuesta después del término del tratamiento [Intern Med J
34:388, 2004]. El FDG-PET deberá sustituir al Galio 67 en un futuro próximo,
entre tanto, el alto costo imposibilita su empleo rutinariamente. El FDG-PET es
capaz de modificar la estadificación clínica en 20% de los pacientes [Br J
Cancer 90:620, 2004]. La biopsia de hígado y, eventualmente, de algún nódulo
sospechoso en el abdomen, puede ser realizada por videolaparoscopía,
reduciendo, así, la necesidad de una laparotomía en las lesiones sospechosas [N
Engl J Med 326:678, 1992].
Consejo. Revisar siempre la láminilla de la biopsia con un patólogo con

experiencia en linfomas.

EC IA

EC IB y IIA



EC IIB y IIIA


Estadio IIIB y IV




TRATAMIENTO DE LA ENFERMADAD REFRACTARIA O

RECURRENTE

Clin Oncol 16:818, 1998].





2003, abstr 2275].



Phys 36:3, 1996].


[Blood 100:144a, 2002, abstr 541].

Libanés.

8. Intestino Delgado » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN TNM (AJCC, 2002)

Frederico Costa, Paulo M. Hoff y Antonio C. Buzaid
TX: El tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia de tumor
primario; Tis: carcinoma in situ; T1: el tumor invade la lámina propia o
submucosa; T2: el tumor invade la muscularis propia; T3: el tumor invade la
subserosa o el tejido perimuscular no peritonealizado (mesenterio o
retroperitoneo) con extensión de 2 cm.; T4: el tumor perfora el peritoneo
visceral, o invade otras estructuras u órganos (incluyendo otras asas del
intestino delgado, la pared abdominal y, en el caso del tumor de duodeno, la
invasión del páncreas, o invade más de 2 cm. del mesenterio o del
retroperitoneo. NX: los gánglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados;
N0: ausencia de metástasis en los gánglios linfáticos regionales, N1: metástasis
en los gánglios linfáticos regionales. MX: las metástasis a distancia no pueden
ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: presencia de
metástasis a distancia. Estadio 0: TisN0M0; Estadio I: T1N0M0 o T2N0M0;
Estadio II: T3N0M0 o T4N0M0; Estadio III: qqTN1M0; Estadio IV:
qqTqqNM1.
Libanés.

8. Intestino Delgado » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La tomografía computarizada (TC) de abdomen, el tránsito
intestinal, preferentemente con la técnica de doble contraste, además de la
endoscopia digestiva alta (lesiones duodenales) y colonoscopía (lesiones del
íleon terminal). Las lesiones en áreas de difícil acceso o ubicación incierta
pueden ser evaluadas por endoscopia con cápsula de video, cuando esté
disponible. El PET-CT scan también puede ser útil en la estadificación.
Nota. Los tumores diagnosticados en el intestino delgado son más

frecuentemente de origen metastásica que de origen primario. Las neoplasias
primarias del intestino delgado pueden ser benignas o malignas, a pesar de los
síntomas de obstrucción intestinal, sangre oculta positiva, ictericia o pérdida de
peso. De los tumores malignos primarios de intestino delgado, cerca del 40%
son adenocarcinomas (discutidos en éste capítulo); 30%, tumores carcinoides;
15%, linfomas; y los restantes, sarcomas [Am J Gastroenterol 89:699, 1994].
Debido a la amplitud de los posibles diagnósticos, la confirmación patológica
de las lesiones es obligatoria. En los tumores duodenales, la endoscopia
digestiva alta es fundamental para la obtención de tejido tumoral y puede ser un
procedimiento curativo en lesiones benignas [Am J Surg 151:654, 1986]. Las
neoplasias primarias del intestino delgado están de preferencia localizadas en el
duodeno (46%) y, raramente, en el yeyuno (33%) o el ileon (21%) [Ann Surg
Oncol 1:290, 1994]. La colonoscopía, por lo general, permite biopsiar las
lesiones localizadas en el íleon terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. La
TC es importante en la estadificación, ya que, por lo general, los
adenocarcinomas se presentan clínicamente con enfermedad avanzada
(carcinomatosis, metástasis hepáticas y/o comprometimiento ganglionar
regional). El estudio con doble contraste del intestino delgado parece ser más
sensible que el estudio contrastado convencional para la detección de los
tumores del intestino delgado [AJR 153:741, 1989]. El uso de endoscopia por
cápsula de video presenta resultados bastante superiores al estudio contrastado,
particularmente en casos de sangrado oculto [Endoscopy 37:960, 2005], sin
embargo, su disponibilidad en el Brasil todavía es bastante limitada.
Consejo. Los pacientes con diagnóstico de la enfermedad de Crohn,

enfermedad celíaca (enteropatía inducida por gluten), poliposis adenomatosa
familiar y HNPCC (síndrome de Lynch), presentan mayor riesgo de desarrollar

neoplasia primaria del intestino delgado asociada a pólipos adenomatosos o

displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].
Libanés.

8. Intestino Delgado » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Estadios I a III
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva. Duodenectomía parcial para
las lesiones en la tercera y en la cuarta porción del duodeno; y resección
intestinal parcial en las lesiones intestinales. La utilización del tratamiento
adyuvante en pacientes con ganglios linfáticos positivos no está claramente
definida, aunque la aplicación del tratamiento adyuvante con quimioterapia
combinada con la radioterapia puede ser considerada en los tumores del
duodeno proximal. Entre tanto, ésta estrategia de tratamiento combinado en
tumores de intestino delgado no es aplicable debido a la elevada toxicidad. No
existen datos que soporten el uso de quimioterapia sistémica adyuvante en
tumores del intestino delgado.
Nota. La resección quirúrgica curativa en los pacientes en estadios I y II ofrece

índices de supervivencia superiores al 75% [Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J
Gastroenterol 89:699, 1994]. La pancreatoduodenectomía radical (con
gastrectomía distal) parece que no causa impacto negativo en la calidad de vida
de los pacientes, al ser comparada a la pancreatoduodenectomía patrón [J
Gastrointes Surg 7:1, 2003]. La presencia de metástasis ganglionar, estadio
avanzado (tumor T3-4), margen positivo de resección y disminución
significativa de peso, son factores de peor pronóstico que apuntan a una
eventual utilización del tratamiento adyuvante, aunque no existen datos
prospectivos disponibles que sustenten tal recomendación
[Hepatogastroenterology 47:880, 2000; Arch Surg 135:635, 2000].
Tumor irresecable o estadio IV

Recomendación. Cirugía paliativa con derivación digestiva. Considerar el
tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia para las lesiones
localmente avanzadas del duodeno proximal. Considerar la quimioterapia
sistémica para los pacientes con adenocarcinoma del intestino delgado
localmente avanzado o en estadio IV (ver Capítulo 7. Estómago - Lesiones M1).
Nota. Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con tumores del intestino
delgado se presentan con enfermedad metastásica o localmente avanzada. Las
neoplasias avanzadas del duodeno y yeyuno proximal se comportan más como
neoplasias de estómago, mientras que las neoplasias más distales tienden a

comportarse como neoplasias de colon [Asian J Surg 13:204, 1990]. Por

analogía, recomendamos tratamientos sistémicos semejantes a los descritos para
neoplasias de estómago en los casos de neoplasias más proximales; y
tratamiento semejante al de neoplasia de colon en los casos de neoplasias
distales. Por lo tanto, no sorprende el hecho que recientemente el uso de
combinaciones que incluyen oxaliplatino y 5-FU o capecitabina, haya ganado
adeptos, exitiendo un estudio actual de fase II en desarrollo en el M. D.
Anderson Cancer Center con estas drogas. La respuesta con el régimen basado
en 5-FU (FAM) fue del 18%, en un estudio de fase II del Cancer and Leukemia
Group B, que incluyó pacientes con adenocarcinoma del intestino delgado,
siendo similares a las tasas de respuesta observadas en pequeñas series de
pacientes tratados con regímenes diversos utilizados en el cáncer de estómago y
colon [Oncologist 10:132, 2005].
Libanés.

8. Intestino Delgado » TRATAMIENTO » Estadios I a III
Estadios I a III
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva. Duodenectomía parcial para
las lesiones en la tercera y en la cuarta porción del duodeno; y resección
intestinal parcial en las lesiones intestinales. La utilización del tratamiento
adyuvante en pacientes con ganglios linfáticos positivos no está claramente
definida, aunque la aplicación del tratamiento adyuvante con quimioterapia
combinada con la radioterapia puede ser considerada en los tumores del
duodeno proximal. Entre tanto, ésta estrategia de tratamiento combinado en
tumores de intestino delgado no es aplicable debido a la elevada toxicidad. No
existen datos que soporten el uso de quimioterapia sistémica adyuvante en
tumores del intestino delgado.
Nota. La resección quirúrgica curativa en los pacientes en estadios I y II ofrece

índices de supervivencia superiores al 75% [Ann Surg Oncol 1:290, 1994; Am J
Gastroenterol 89:699, 1994]. La pancreatoduodenectomía radical (con
gastrectomía distal) parece que no causa impacto negativo en la calidad de vida
de los pacientes, al ser comparada a la pancreatoduodenectomía patrón [J
Gastrointes Surg 7:1, 2003]. La presencia de metástasis ganglionar, estadio
avanzado (tumor T3-4), margen positivo de resección y disminución
significativa de peso, son factores de peor pronóstico que apuntan a una
eventual utilización del tratamiento adyuvante, aunque no existen datos
prospectivos disponibles que sustenten tal recomendación
[Hepatogastroenterology 47:880, 2000; Arch Surg 135:635, 2000].
Libanés.

33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado
33. Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado

CLASIFICACIÓN
La clasificación más actualizada de las neoplasias linfoides es la propuesta por
la OMS [J Clin Oncol 17:3835, 1999], con pequeñas modificaciones de la
clasificación REAL. Esta contiene 35 entidades, y en este capítulo abordaremos
apenas las formas foliculares de los linfomas no Hodgkin que presentan curso
clínico indolente. Esta clasificación gradúa los linfomas foliculares de acuerdo
con la cantidad de centroblastos por campo de gran aumento. Grado I: 0 a 5
centroblastos por campo de gran aumento; grado II: 6 a 15; grado III: > 15;
IIIa: centrocitos presentes; IIIb: ausencia de centrocitos residuales.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la
pelvis, biopsia de médula ósea bilateral. La evaluación de laboratorio debe
incluir hemograma completo, LDH, beta-2 microglobulina, electroforesis de
proteínas, ácido úrico, calcio ionizado, función renal y hepática.
Nota. Se recomienda la confirmación diagnóstica por un hematopatólogo

experimentado, incluyendo el análisis inmunohistoquímico para CD20. El
monitoreo de la distribución del bcl-2 por PCR está siendo utilizado como
marcador de enfermedad residual mínima, y la conversión para negatividad se
correlaciona con supervivencia libre de enfermedad (SLE) más larga; sin
embargo, no está rutinariamente disponible en nuestro medio [Blood 91:2955,
1998].

SIMPLIFICADO)
Estadio I: compromiso de una única región linfática o estructura linfoide o un
único lugar extralinfático. Estadio II: compromiso de dos o más regiones
linfáticas del mismo lado del diafragma. Estadio III: compromiso de regiones
linfáticas en ambos lados del diafragma. Estadio IV: compromiso de uno o mas
órganos extraganglionares (hígado, médula ósea, pulmones), asociados o no a
compromiso ganglionar.

Índice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular (FLIPI)
Factores pronósticos adversos: edad > 60 años; estadio Ann Arbor III y IV
(avanzado); nivel de hemoglobina < 12 g/dl; número de lugares ganglionares >
5; LDH sérico elevado [Blood 100:770a, 2002, abst 3046].
Número de Supervivencia Supervivencia

Pronóstico
Factores en 5 años (%) en 10 años (%)
0-1 Bueno 90 70,7
2 Intermedio 77,6 51
>3 Pobre 52,5 35,5
TRATAMIENTO



enfermedad.



4 dosis.




4 dosis.


Oncol 27 (Suppl 12):53, 2000].




dexametasona.

su utilización.



individualizada.
Libanés.

8. Intestino Delgado » TRATAMIENTO » Tumor irresecable o estadio IV
Tumor irresecable o estadio IV

Recomendación. Cirugía paliativa con derivación digestiva. Considerar el
tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia para las lesiones
localmente avanzadas del duodeno proximal. Considerar la quimioterapia
sistémica para los pacientes con adenocarcinoma del intestino delgado
localmente avanzado o en estadio IV (ver Capítulo 7. Estómago - Lesiones M1).
Nota. Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con tumores del intestino
delgado se presentan con enfermedad metastásica o localmente avanzada. Las
neoplasias avanzadas del duodeno y yeyuno proximal se comportan más como
neoplasias de estómago, mientras que las neoplasias más distales tienden a
comportarse como neoplasias de colon [Asian J Surg 13:204, 1990]. Por
analogía, recomendamos tratamientos sistémicos semejantes a los descritos para
neoplasias de estómago en los casos de neoplasias más proximales; y
tratamiento semejante al de neoplasia de colon en los casos de neoplasias
distales. Por lo tanto, no sorprende el hecho que recientemente el uso de
combinaciones que incluyen oxaliplatino y 5-FU o capecitabina, haya ganado
adeptos, exitiendo un estudio actual de fase II en desarrollo en el M. D.
Anderson Cancer Center con estas drogas. La respuesta con el régimen basado
en 5-FU (FAM) fue del 18%, en un estudio de fase II del Cancer and Leukemia
Group B, que incluyó pacientes con adenocarcinoma del intestino delgado,
siendo similares a las tasas de respuesta observadas en pequeñas series de
pacientes tratados con regímenes diversos utilizados en el cáncer de estómago y
colon [Oncologist 10:132, 2005].
Libanés.

9. Recto » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN
Ver Capítulo 10, Colon.
Nota. Anatómicamente, el recto es la porción del intestino grueso delimitada

inferiormente por la línea pectínea. Se extiende superiormente cerca de 15 cm.,
cuando la tenia desaparece, conformando la musculatura longitudinal del recto.
Está dividido en recto bajo (hasta 5 cm. del borde anal), recto medio (entre 5 y
10 cm. del borde anal) y recto alto (entre 10 y 15 cm. del borde anal). Apenas el
recto alto está peritonizado, en su porción anterior y lateral. Sin embargo, la
definición anatómica y quirúrgica de la extensión del recto puede variar de
acuerdo con el cirujano. En relación al patrón de recidiva local, un panel de
especialistas propuso, como delimitación entre el recto y el colon, la distancia
de 12 cm., a partir del borde anal (por proctoscopia rígida) [J Natl Cancer Inst
93:583, 2001]. Es importante determinar la distancia entre el límite inferior del
tumor y el borde anal. En las lesiones localizadas en el recto bajo, la
determinación de esta distancia es decisiva en la recomendación de la
amputación del recto y colocación de la colostomía definitiva. Recientemente
hubo un consenso en la estratificación del riesgo para los pacientes con
enfermedad localizada sometidos a estadificación quirúrgica [J Clin Oncol
22:1778, 2004]. El análisis de 5.987 pacientes en estadio III por el National
Cancer Database americano subdividió a los pacientes en tres categorías, de
acuerdo con el % de supervivencia en 5 años: IIIa (T1-2N1), del 55%; IIIb (T3-
4N1), del 35%; y IIIc (qqTN2), de solamente el 24,5% [J Clin Oncol 22:1778,
2004].
Libanés.

9. Recto » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La misma presentada en el Capítulo 10, Colon, con la adición
de la ecografía (ECO) endoscópica o resonancia magnética (RM) del recto.
Nota. La estadificación local define grupos de riesgo para la recidiva local, en

relación al grado de diseminación del tumor y a la existencia de ganglios
linfáticos regionales comprometidos. Tanto la ECO endorrectal [Cancer Invest
16:572, 1998] como la RM con técnica de doble contraste [Ann Surg Oncol
7:732, 2000] son eficaces en la estadificación, con precisión de
aproximadamente 80% para determinar el estadio T, y 60% para el estadio N.
El uso de coil endorrectal no fue superior a las técnicas menos invasivas de RM
[Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003]. Un reciente
meta-análisis, que evaluó la sensibilidad y la especificidad entre los métodos de
ECO, tomografía computarizada (TC) y RM en la estadificación, definió que el
estimado de compromiso de los órganos adyacentes y compromiso linfático es
comparable entre los métodos. Con relación al grado de invasión local del
tumor, la ECO endorrectal es el método más sensible (90%) [Radiology
232:773, 2004]. La baja sensibilidad y especificidad en la evaluación de los
ganglios linfáticos se explica por la presencia de la metástasis inclusive en
ganglios linfáticos de 2 mm. Las técnicas de RM con contraste ultra small
particles of iron oxide (USPIO) pueden aumentar la sensibilidad de la detección
de los ganglios linfáticos para el 85%, y la especificidad para el 98%
[Radiology 231:91, 2004]. Por otro lado, los resultados de la RM para
reestadificar a los pacientes sometidos al tratamiento neoadyuvante son
insatisfactorios y se correlacionan poco con los hallazgos operatorios [Dis
Colon Rectum 48:722, 2005].
Libanés.

9. Recto » TRATAMIENTO INICIAL
TRATAMIENTO INICIAL
Claramente, la introducción de nuevas técnicas quirúrgicas, como la resección
total del mesorrecto, influenciaron en los resultados observados en series
recientes, lo que convierte al cirujano en un factor pronóstico de alta relevancia
[Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002]. El análisis de 3.791
pacientes sometidos a estudios clínicos multicéntricos americanos clasificó a los
pacientes en cuatro grupos de riesgo para recidivar, de acuerdo con el % de
supervivencia en 5 años: bajo (T1-T2N0), del 90%; intermedio (T1-T2N1 y
T3N0), del 65 al 73% moderadamente alto (T1-2N2, T3N1 y T4N0), del 48 al
58%; y alto (T3N2, T4N+), del 30 al 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Así, la
estrategia terapéutica para los pacientes en los diversos grupos de riesgo será
seleccionada de acuerdo con la oportunidad de recidiva definida para cada
grupo. Con la intención de organizar las diferentes estrategias terapéuticas,
dividiremos este capítulo según el riesgo de recurrencia.
Tumores de bajo riesgo (T1-2N0)

Estadios clínicos 0 y I. Lesión bien o moderadamente diferenciada, SIN
invasión vascular, linfática o perineural, SIN componente mucinoso y
ausencia de budding
Recomendación. Recto bajo - resección local transanal. El uso del tratamiento

adyuvante en estos casos debe ser individualizado, ya que algunos grupos están
a favor de la aplicación adyuvante de radioterapia (RT), combinada o no, con
quimioterapia. Recto medio y alto - resección anterior baja con resección total
del mesorrecto, buscando un margen proximal de 5 cm. y distal de 2 cm. En
este caso no hay necesidad de tratamiento adyuvante.
Nota.. En pacientes con adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados,

sin invasión vascular, linfática o perineural y sin componente mucinoso, se
puede realizar la resección local transanal con seguridad, siempre y cuando se
obtenga un margen negativo después de la resección local [Cancer 73:2716,
1994; World J Gastroenterol 9:871, 2003]. El seguimiento es importante, ya que
la incidencia de la recidiva local, en este subgrupo, es de aproximadamente 15%
[Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Un estudio retrospectivo grande, que evaluó
a 1.114 pacientes con tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente con cirugía

convencional o resección local, y con seguimiento medio de 8 años, demostró

que la recurrencia local es del 14,4% para la resección local y del 9,5% para la
resección convencional. Entre tanto, la morbilidad quirúrgica fue menor para la
resección local (4,4 versus 12,7%, p<0,001) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):252s,
2005, abstr 3526]. El uso de la ECO endorrectal puede ayudar en la detección
de hasta 1/3 de los casos de recidivas asintomáticas no diagnosticadas con el
toque rectal o mediante exámenes proctológicos [Dis Colon Rectal 47:818,
2004]. Algunos grupos están a favor del tratamiento adyuvante con RT
exclusiva, o en combinación con la quimioterapia, para los pacientes sometidos
a resección transanal amplia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:313, 2000]. La
radioterapia exclusiva neoadyuvante en pacientes con tumor cT2 bajo puede
aumentar la resecabilidad, con la preservación del esfínter. Los índices de
respuesta completa fueron del 15%, y los de preservación esfincteriana, del
78% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):252, 2005 abstr 3526]. En las lesiones
exofíticas, la aplicación de la RT endocavitaria exclusiva es una alternativa a la
resección quirúrgica [J Clin Oncol 15:3241, 1997]. La combinación de la RT
externa con la RT endocavitaria aumenta la respuesta clínica completa (24%) y
la tasa de preservación del esfínter (76%), en comparación con la RT externa
exclusiva [J Clin Oncol 22:2404, 2004]. La RT externa exclusiva, como
modalidad de tratamiento definitivo en pacientes en estadio I, presenta
resultados alentadores en pacientes seleccionados [Dis Colon Rectum 41:1087,
1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:1077, 1998].
Estadios clínicos 0 y I. Lesión poco diferenciada o indiferenciada, o CON

invasión vascular, linfática o perineural, o CON componente mucinoso o
presencia de budding
Recomendación. Recto bajo - considerar la resección local transanal seguida

del tratamiento adyuvante (ver Estadios II y III). Evitar, en principio, la
amputación del recto. Recto medio y alto - resección anterior baja con resección
total del mesorrecto, buscando un margen proximal de 5 cm. y distal de 2 cm.
No hay necesidad del tratamiento adyuvante.
Nota. Las técnicas más antiguas de resección, como la amputación del recto,
confieren peor prognóstico debido al mayor índice de margen positivo y
perforación del tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Con excepción de la
amputación del recto, las opciones quirúrgicas exclusivas, como la resección
local transanal, fulguración y abrasión con láser, presentan resultados inferiores
en relación al control local. La presencia de budding, definido como un pequeño
aglomerado de células indiferenciadas en el límite invasivo del tumor, ofrece el
peor pronóstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628,
2002].
Estadios II y III. Tumores de riesgo intermedio (T3N0 o T1-2N1)
Recomendación. Tratamiento neoadyuvante seguido, después de 6 a 8

semanas, de resección anterior baja con resección total del mesorrecto,

buscando un margen proximal de 5 cm., siempre que sea posible. El margen de
resección distal ideal debe ser de por lo menos 2 cm., siendo 1 cm. lo mínimo
aceptable. Es deseable la preservación del esfínter anal, siempre que sea
posible. El tratamiento neoadyuvante está compuesto de RT (4.500 cGy + boost
de 540 cGy) combinada con la quimioterapia adyuvante, con 5-FU, 225 mg/m2
IV en infusión continua concomitante en todas las 5 semanas de la RT O con
leucovorín, 20 mg/m2 IV, seguido de 5-FU, 350 mg/m2/día IV en bolus por 5
días en la semana 1 y en la semana 5 de la RT. El tratamiento quimioterápico
adyuvante (por 4 meses) es administrado después del tratamiento combinado
(ver esquema en Colon). Otras opciones de quimioterapia son las
fluoropirimidinas orales; preconizamos la capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO
dos veces al día, concomitante a todas las 5 semanas de la RT, seguida del
tratamiento adyuvante O UFT, 300 mg/m2/día VO y leucovorín, 90 mg/día
VO, ambos tres veces al día, durante 5 días/semana concomitante a las 5
semanas de RT, seguido de 4 ciclos de UFT, 300 mg/m2/día VO y leucovorín,
90 mg/día VO, ambos tres veces al día, durante 28 días, cada 35 días.
Nota. Un estudio aleatorio alemán, el cual incluyó 823 pacientes con lesiones
T3-4 o N+, evaluó la RT (50,4 Gy) combinada al 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV IC
durante 5 días, en la primera y en la quinta semana de la RT, aplicada en el
preoperatorio o en el postoperatorio. Se observó una reducción de las recidivas
locales (6 versus 13%, p=0,006) y una menor tasa de toxicidad grados 3 y 4
aguda (27 versus 40%) y tardía (14 versus 24%), a favor del tratamiento
preoperatorio. También se observó un aumento de las oportunidades de
preservar el esfínter anal (39 versus 19%, p=0,004). No hubo diferencia de la
supervivencia entre los grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004]. El riesgo de
recidiva local está relacionado al TNM del tumor: T1-2N0 - riesgo <10%; T3N0
- riesgo entre el 15 y el 35%; qqTN1-2 - riesgo entre el 45 y el 65%. Por otro
lado, la respuesta al tratamiento neoadyuvante está asociada a una reducción del
riesgo relativo de mortalidad y de recidiva local cuando se observa una
respuesta patológica en más del 95% de la lesión inicial [Ann Surg 241:829,
2005]. El TNM post tratamiento es un factor pronóstico importante, pudiendo
haber 97% de supervivencia global en 5 años para los pacientes con respuesta
patológica completa [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005]. Después del
tratamiento neoadyuvante los pacientes con pT0-2, presentaron mayor
supervivencia global y menor recidiva local, independientemente de la
estadificación clínica pretratamiento, al ser comparados con los pacientes que
no tuvieron una respuesta evidente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:664, 2002;
Eur J Cancer 39:192, 2003; Dis Colon Rectum 46:298, 2003; Am J Pathol
28:215, 2004]. De acuerdo com los datos del National Cancer Database para el
estadio III, la supervivencia esperada en 5 años para los diferentes grupos es del
55,1% en el T1-2N1; 35,3% en el T3-4N1 y 24,5% en el qqTN2; en todos los
grupos, los pacientes sometidos al tratamiento adyuvante tienen un mejor

pronóstico [J Clin Oncol 22:1778, 2004]. En relación al tratamiento

neoadyuvante, la combinación de la RT y la quimioterapia es superior a la RT o
quimioterapia exclusiva para control local. A partir del consenso de 1990 del
National Institutes of Health, el tratamiento combinado pasó a ser recomendado
para todos los pacientes en estadios II y III [JAMA 264:1444, 1990]. Algunos
estudios realizados en Suecia y Holanda, donde se utilizó tratamiento
radioterápico exclusivo preoperatorio, con 5 fracciones de 500 cGy,
demostraron un mejor control local [N Engl J Med 345:638, 2001] y un
aumento de la supervivencia [N Engl J Med 336:980, 1997], en los tumores de
recto en estadios II y III, inclusive en los pacientes sometidos a resección total
del mesorrecto [N Engl J Med 345:638, 2001], en comparación con los
pacientes apenas operados. Pero, la RT de curso corto (5 días) está asociada a la
mayor disfunción sexual y al mayor tiempo para normalizar las funciones del
colon [J Clin Oncol 23:1847, 2005]. El estudio European Organization for
Research and treatment of Cancer 22.921, comparó el tratamiento
neoadyuvante con la RT exclusiva por 5 semanas versus RT combinada a la
quimioterapia, y observó una mayor tasa de respuesta completa (13,7 versus
5,3%, p<0,0001) y una reducción de la estadificación (57,1 versus 42,4%,
p<0,0001), a favor del tratamiento combinado [J Clin Oncol 23:5620, 2005].
Los programas neoadyuvantes generalmente asocian quimioterapia y RT en las
lesiones avanzadas (T3-4 o N+) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 49:987, 2001],
principalmente en las lesiones bajas, con el objetivo de mantener el esfínter
anal. En estos programas, los índices de preservación del esfínter anal son del
65 al 77%, y los índices de respuesta patológica completa están entre el 15 y
30% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:51, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys
61:665, 2005]. Es importante el inicio conjunto de la quimioterapia y RT
combinadas, pues el retraso en el inicio de la RT ofrece una reducción de los
índices de supervivencia libre de enfermedad, sin embargo, no afecta la
supervivencia global [J Clin Oncol 20:1751, 2002]. El estudio National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP R-02) demostró que, en
los pacientes en estadios II y III operados, la quimioterapia adyuvante exclusiva
ofrece el mismo beneficio, con relación al período libre de progresión y a la
supervivencia global, que el tratamiento combinado seguido de quimioterapia
sistémica. Sin embargo, se observó un aumento significativo de la recidiva local
(13 versus 8%) después de la quimioterapia exclusiva, comparada con el
tratamiento combinado [J Natl Cancer Inst 92:388, 2000]. Otro aspecto
fundamental para el tratamiento adecuado del cáncer de recto es la realización
de la cirugía con resección total del mesorrecto, cuyo índice de recidiva local es
inferior al de la cirugía convencional (5 a 10% en el estadio II). Sin embargo,
los resultados con esta técnica, dependen altamente de la experiencia del
cirujano [J Surg Oncol 74:21, 2000].
Consejo. Cuando se desea mantener el esfínter anal, es importante evaluar su

función durante la planificación terapéutica, pues la aplicación del tratamiento

combinado puede llevar a un deterioro significativo de ésta función [Arch Surg

138:257, 2003]. El análisis minucioso de la pieza quirúrgica, después de la
resección completa del mesorrecto, es fundamental para evaluar la calidad
técnica de la resección, y también tiene importancia pronóstico en la decisión
terapéutica. Esta evaluación es posible realizarla en cualquier centro médico,
con una estandarización definida y reproductible [J Clin Oncol 20:1729, 2002;
Ann Surg 235:449, 2002; Br J Surg 89:327, 2002; Int J Colorectal Dis 18:335,
2003]. Como opción para los pacientes con sospecha de deficiencia de
dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), recomendamos la RT 4.500 cGy + 540
cGy y raltitrexed, 2,6 mg/m2 EV por 15 minutos cada 3 semanas, durante y
después de la RT, por un total de 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estadios II y III. Tumores de riesgo moderadamente alto y alto (T3N1,

T4qqN o qqTN2)
Recomendación. La misma que para los Estadios II y III, (ver Tumores de

riesgo intermedios T3N0 o T1-2N1). Considere también las combinaciones de
RT, 4.500 cGy + 540 cGy con fluoropirimidinas asociadas al irinotecán o al
oxaliplatino. Preconizamos el uso del oxaliplatino, 50 mg/m2 IV
semanalmente, con capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO, tomándola dos veces
durante la RT.
Nota.. Las combinaciones que contienen oxaliplatino y 5-FU parecen aumentar

el índice de reducción de la estadificación [J Clin Oncol 19:2433, 2001].
Preconizamos el uso de oxaliplatino, 50 mg/m2 IV semanalmente, con
capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO durante la RT. Algunos estudios
preliminares mostraron que este régimen es bastante efectivo y seguro
combinado con la RT conformacional [variación del régimen publicado en Proc
ASCO 23:282, 2004 abst 3646; Ann Oncol:16:1898, 2005]. Otra opción es usar
el oxaliplatino, 60 mg/m2 IV semanalmente, con 5-FU, 225 mg/m2 IVIC
diariamente durante la RT; este régimen produjo una respuesta patológica
completa del 28% [Ann Oncol 16:1140, 2005]. El uso del oxaliplatino, 130 mg/
m2 IV en el D1 y en el D29, combinado con capecitabina, 1.300 mg/m2/día
VO dos veces, de forma continua, se demostró seguro y llevó al 30% de
respuesta patológica completa [Proc ASCO 22:292, 2003, abstr 1174].La
combinación de irinotecán y 5-FU parece aumentar el índice de reducción de la
estadificación (86% de los pacientes) y de respuesta patológica completa (22 a
26%) [Br J Cancer 92:1215, 2005; Proc ASCO 20:131a, 2001, abstr 519]. La
combinación de irinotecán, 40 mg/m2 EV en 90 min en el D1, D8, D15, D22,
D29 y D36, y capecitabina 1.500 mg/m2/dia VO del D1 al D43, es segura y
confiere buenos índices de respuesta objetiva (82%) [Proc ASCO 23:293, 2004,
abstr 3693]. Como droga única combinada a RT, la dosis de irinotecán definida
como segura es 90 mg/m2 EV en 90 min semanalmente durante toda la
radioterapia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1288, 2003].El uso de
quimioterapia sistémica de inducción con XELOX por 4 ciclos, seguido de

radioterapia combinada con capecitabina,1650 mg/m2/día, continuamente

durante la radioterapia, produjo una respuesta objetiva en el 88% de los
pacientes en la fase de inducción, en 97% de los pacientes después de la
radioterapia, y tasa de respuesta patológica completa del 24%. [J Clin Oncol
24:668, 2006]. Esta es una opcão interesante en locales donde el servicio de
radioterapia no tiene experiencia en tratamento combinado con dos drogas. La
combinación de irinotecán y 5-FU parece aumentar el índice de reducción de
26%) [Br J Cancer 92:1215, 2005; Proc ASCO 20:131a, 2001, abstr 519]. Los
índices de toxicidad con el tratamiento combinado dependen principalmente de
la técnica de la RT aplicada (planificación, fraccionamiento), de la cirugía
(colocación de mesh en la pelvis) y de la cantidad de asas de intestino delgado
en el campo de irradiación durante el tratamiento. Algunas técnicas pueden
reducir la incidencia de toxicidad de grado 3 y 4 asociadas al tratamiento [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 11:1379, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:1193,
1999]. En los pacientes ancianos, considere una reducción de hasta el 25% de la
dosis de 5-FU durante el tratamiento quimioterapéutico adyuvante. En la
enfermedad localmente avanzada, algunos estudios preliminares sugieren que la
RT intraoperatoria, asociada a la RT externa y a la quimioterapia adyuvante,
mejora el control local [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:601, 1997].
Estadio IV
Recomendación. Alcanzar el control pélvico a través de la resección quirúrgica
completa del tumor primario, asociado a la RT y la quimioterapia combinadas,
de acuerdo a la invasión tumoral o a los ganglios linfáticos comprometidos (ver
Estadio II y III). En los pacientes con enfermedad metastásica voluminosa y con
tumores localizados en el recto bajo, para quienes una cirugía implica la
amputación del recto, considere el tratamiento exclusivo con RT combinada a
quimioterapia. La quimioterapia sistémica está indicada de acuerdo a los
principios del tratamiento paliativo (ver Capítulo 10. Colon - Estadio IV).
Libanés.

34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto
34. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y

Alto
Actualizado el 16/2/2006, después de ASH 2005.
CLASIFICACIÓN
La clasificación más reciente de las neoplasias linfoides es la propuesta por la
OMS [Ann Oncol 11(Suppl 1):3, 2000] con pequeñas modificaciones de la
clasificación REAL. Esta contiene 35 entidades, pero aquí abordaremos apenas
las formas agresivas de los linfomas no Hodgkin, tales como: linfoma no
Hodgkin difuso de grandes células, linfoma de grandes células B mediastinal,
linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt. Los linfomas derivados de
precursores de células B o T (linfomas linfoblásticos) serán abordados en el
capítulo de leucemias agudas.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografías computarizadas (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, muestreo con galio y biopsia bilateral de la médula ósea. La evaluación
por laboratorio debe incluir hemograma completo, DHL, ácido úrico, calcio
iónico, función renal, hepática y serología para el VIH. La evaluación del
líquido cerebroespinal no se recomienda en los pacientes con compromiso del
anillo de Waldeyer, de los senos del rostro y del testículo. Realizar PET/TC
scan, si está disponible.
Nota.. El muestreo con galio puede ser particularmente útil para detectar
enfermedad residual, principalmente si el pre tratamiento resulta positivo [J
Clin Oncol 8:1966, 1990]. El FDG-PET scan ha sido muy estudiado y parece
superior al muestreo con galio y a la TC para detección de compromiso
ganglionar y extraganglionar por linfoma [Eur J Nucl Med 27:1564, 2000].
Cuando está disponible, debe ser usado en la estadificacion inicial y en la
evaluación de la respuesta terapéutica.

SIMPLIFICADO)
Ver Capítulo 31, Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado.

ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)

Riesgo bajo
del 73%
Riesgo intermedio

Riesgo alto












LINFOMAS RECURRENTES
Recomendación. Pacientes con linfomas recurrentes deben ser sometidos a
quimioterapia de rescate, con índices de respuesta entre el 55 y 75% utilizando
alguno de los regimenes a seguir. Por el momento, preferimos el régimen R-
ICE en pacientes con CD 20 positivo debido a la baja toxicidad y buena
capacidad de movilización de células-tronco periféricas [Ann Oncol 14 suppl
1:5, 2003]. Una comparación directa entre los diversos regimenes no fue
realizada. Pacientes con linfomas recurrentes y sensibles al régimen de rescate
deben ser sometidos a quimioterapia en altas dosis y rescate hematológico con
células-tronco de sangre periférica o de médula ósea (transplante autólogo de
médula ósea).
Nota.. El estudio de Parma demostró la superioridad del transplante autólogo

para pacientes recurrentes y quimiosensibles, en comparación a la quimioterapia
de rescate en dosis convencionales (DHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995].
R-ICE

Oncol 14 (Suppl 1):5, 2003].
DHAP

21 ó 28 días [Blood 71:117, 1988].
ESHAP


EPOCH

18:3633, 2000].




Linfoma de Burkitt
Bajo riesgo



Alto riesgo




80% [J Clin Oncol 14:925-934, 1996].
1996].
Libanés.

9. Recto » TRATAMIENTO INICIAL » Consideraciones generales
Claramente, la introducción de nuevas técnicas quirúrgicas, como la resección
total del mesorrecto, influenciaron en los resultados observados en series
recientes, lo que convierte al cirujano en un factor pronóstico de alta relevancia
[Br J Surg 89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002]. El análisis de 3.791
pacientes sometidos a estudios clínicos multicéntricos americanos clasificó a los
pacientes en cuatro grupos de riesgo para recidivar, de acuerdo con el % de
supervivencia en 5 años: bajo (T1-T2N0), del 90%; intermedio (T1-T2N1 y
T3N0), del 65 al 73% moderadamente alto (T1-2N2, T3N1 y T4N0), del 48 al
58%; y alto (T3N2, T4N+), del 30 al 36% [J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Así, la
estrategia terapéutica para los pacientes en los diversos grupos de riesgo será
seleccionada de acuerdo con la oportunidad de recidiva definida para cada
grupo. Con la intención de organizar las diferentes estrategias terapéuticas,
dividiremos este capítulo según el riesgo de recurrencia.
Libanés.

9. Recto » TRATAMIENTO INICIAL » Tumores de bajo riesgo (T1-2N0)
Tumores de bajo riesgo (T1-2N0)

Estadios clínicos 0 y I. Lesión bien o moderadamente diferenciada, SIN
invasión vascular, linfática o perineural, SIN componente mucinoso y
ausencia de budding
Recomendación. Recto bajo - resección local transanal. El uso del tratamiento

adyuvante en estos casos debe ser individualizado, ya que algunos grupos están
a favor de la aplicación adyuvante de radioterapia (RT), combinada o no, con
quimioterapia. Recto medio y alto - resección anterior baja con resección total
del mesorrecto, buscando un margen proximal de 5 cm. y distal de 2 cm. En
este caso no hay necesidad de tratamiento adyuvante.
Nota.. En pacientes con adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados,

sin invasión vascular, linfática o perineural y sin componente mucinoso, se
puede realizar la resección local transanal con seguridad, siempre y cuando se
obtenga un margen negativo después de la resección local [Cancer 73:2716,
1994; World J Gastroenterol 9:871, 2003]. El seguimiento es importante, ya que
la incidencia de la recidiva local, en este subgrupo, es de aproximadamente 15%
[Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Un estudio retrospectivo grande, que evaluó
a 1.114 pacientes con tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente con cirugía
convencional o resección local, y con seguimiento medio de 8 años, demostró
que la recurrencia local es del 14,4% para la resección local y del 9,5% para la
resección convencional. Entre tanto, la morbilidad quirúrgica fue menor para la
resección local (4,4 versus 12,7%, p<0,001) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):252s,
2005, abstr 3526]. El uso de la ECO endorrectal puede ayudar en la detección
de hasta 1/3 de los casos de recidivas asintomáticas no diagnosticadas con el
toque rectal o mediante exámenes proctológicos [Dis Colon Rectal 47:818,
2004]. Algunos grupos están a favor del tratamiento adyuvante con RT
exclusiva, o en combinación con la quimioterapia, para los pacientes sometidos
a resección transanal amplia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:313, 2000]. La
radioterapia exclusiva neoadyuvante en pacientes con tumor cT2 bajo puede
aumentar la resecabilidad, con la preservación del esfínter. Los índices de
respuesta completa fueron del 15%, y los de preservación esfincteriana, del
78% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):252, 2005 abstr 3526]. En las lesiones
exofíticas, la aplicación de la RT endocavitaria exclusiva es una alternativa a la
resección quirúrgica [J Clin Oncol 15:3241, 1997]. La combinación de la RT

externa con la RT endocavitaria aumenta la respuesta clínica completa (24%) y

la tasa de preservación del esfínter (76%), en comparación con la RT externa
exclusiva [J Clin Oncol 22:2404, 2004]. La RT externa exclusiva, como
modalidad de tratamiento definitivo en pacientes en estadio I, presenta
resultados alentadores en pacientes seleccionados [Dis Colon Rectum 41:1087,
1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:1077, 1998].
Estadios clínicos 0 y I. Lesión poco diferenciada o indiferenciada, o CON

invasión vascular, linfática o perineural, o CON componente mucinoso o
presencia de budding
Recomendación. Recto bajo - considerar la resección local transanal seguida

del tratamiento adyuvante (ver Estadios II y III). Evitar, en principio, la
amputación del recto. Recto medio y alto - resección anterior baja con resección
total del mesorrecto, buscando un margen proximal de 5 cm. y distal de 2 cm.
No hay necesidad del tratamiento adyuvante.
Nota. Las técnicas más antiguas de resección, como la amputación del recto,
confieren peor prognóstico debido al mayor índice de margen positivo y
perforación del tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. Con excepción de la
amputación del recto, las opciones quirúrgicas exclusivas, como la resección
local transanal, fulguración y abrasión con láser, presentan resultados inferiores
en relación al control local. La presencia de budding, definido como un pequeño
aglomerado de células indiferenciadas en el límite invasivo del tumor, ofrece el
peor pronóstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993; Dis Colon Rectum 45:628,
2002].
Estadios II y III. Tumores de riesgo intermedio (T3N0 o T1-2N1)
Recomendación. Tratamiento neoadyuvante seguido, después de 6 a 8

semanas, de resección anterior baja con resección total del mesorrecto,
buscando un margen proximal de 5 cm., siempre que sea posible. El margen de
resección distal ideal debe ser de por lo menos 2 cm., siendo 1 cm. lo mínimo
aceptable. Es deseable la preservación del esfínter anal, siempre que sea
posible. El tratamiento neoadyuvante está compuesto de RT (4.500 cGy + boost
de 540 cGy) combinada con la quimioterapia adyuvante, con 5-FU, 225 mg/m2
IV en infusión continua concomitante en todas las 5 semanas de la RT O con
leucovorín, 20 mg/m2 IV, seguido de 5-FU, 350 mg/m2/día IV en bolus por 5
días en la semana 1 y en la semana 5 de la RT. El tratamiento quimioterápico
adyuvante (por 4 meses) es administrado después del tratamiento combinado
(ver esquema en Colon). Otras opciones de quimioterapia son las
fluoropirimidinas orales; preconizamos la capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO
dos veces al día, concomitante a todas las 5 semanas de la RT, seguida del
tratamiento adyuvante O UFT, 300 mg/m2/día VO y leucovorín, 90 mg/día
VO, ambos tres veces al día, durante 5 días/semana concomitante a las 5
semanas de RT, seguido de 4 ciclos de UFT, 300 mg/m2/día VO y leucovorín,

90 mg/día VO, ambos tres veces al día, durante 28 días, cada 35 días.
Nota. Un estudio aleatorio alemán, el cual incluyó 823 pacientes con lesiones
T3-4 o N+, evaluó la RT (50,4 Gy) combinada al 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV IC
durante 5 días, en la primera y en la quinta semana de la RT, aplicada en el
preoperatorio o en el postoperatorio. Se observó una reducción de las recidivas
locales (6 versus 13%, p=0,006) y una menor tasa de toxicidad grados 3 y 4
aguda (27 versus 40%) y tardía (14 versus 24%), a favor del tratamiento
preoperatorio. También se observó un aumento de las oportunidades de
preservar el esfínter anal (39 versus 19%, p=0,004). No hubo diferencia de la
supervivencia entre los grupos [N Engl J Med 351:1731, 2004]. El riesgo de
recidiva local está relacionado al TNM del tumor: T1-2N0 - riesgo <10%; T3N0
- riesgo entre el 15 y el 35%; qqTN1-2 - riesgo entre el 45 y el 65%. Por otro
lado, la respuesta al tratamiento neoadyuvante está asociada a una reducción del
riesgo relativo de mortalidad y de recidiva local cuando se observa una
respuesta patológica en más del 95% de la lesión inicial [Ann Surg 241:829,
2005]. El TNM post tratamiento es un factor pronóstico importante, pudiendo
haber 97% de supervivencia global en 5 años para los pacientes con respuesta
patológica completa [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005]. Después del
tratamiento neoadyuvante los pacientes con pT0-2, presentaron mayor
supervivencia global y menor recidiva local, independientemente de la
estadificación clínica pretratamiento, al ser comparados con los pacientes que
no tuvieron una respuesta evidente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:664, 2002;
Eur J Cancer 39:192, 2003; Dis Colon Rectum 46:298, 2003; Am J Pathol
28:215, 2004]. De acuerdo com los datos del National Cancer Database para el
estadio III, la supervivencia esperada en 5 años para los diferentes grupos es del
55,1% en el T1-2N1; 35,3% en el T3-4N1 y 24,5% en el qqTN2; en todos los
grupos, los pacientes sometidos al tratamiento adyuvante tienen un mejor
pronóstico [J Clin Oncol 22:1778, 2004]. En relación al tratamiento
neoadyuvante, la combinación de la RT y la quimioterapia es superior a la RT o
quimioterapia exclusiva para control local. A partir del consenso de 1990 del
National Institutes of Health, el tratamiento combinado pasó a ser recomendado
para todos los pacientes en estadios II y III [JAMA 264:1444, 1990]. Algunos
estudios realizados en Suecia y Holanda, donde se utilizó tratamiento
radioterápico exclusivo preoperatorio, con 5 fracciones de 500 cGy,
demostraron un mejor control local [N Engl J Med 345:638, 2001] y un
aumento de la supervivencia [N Engl J Med 336:980, 1997], en los tumores de
recto en estadios II y III, inclusive en los pacientes sometidos a resección total
del mesorrecto [N Engl J Med 345:638, 2001], en comparación con los
pacientes apenas operados. Pero, la RT de curso corto (5 días) está asociada a la
mayor disfunción sexual y al mayor tiempo para normalizar las funciones del
colon [J Clin Oncol 23:1847, 2005]. El estudio European Organization for
Research and treatment of Cancer 22.921, comparó el tratamiento
neoadyuvante con la RT exclusiva por 5 semanas versus RT combinada a la

quimioterapia, y observó una mayor tasa de respuesta completa (13,7 versus

5,3%, p<0,0001) y una reducción de la estadificación (57,1 versus 42,4%,
p<0,0001), a favor del tratamiento combinado [J Clin Oncol 23:5620, 2005].
Los programas neoadyuvantes generalmente asocian quimioterapia y RT en las
lesiones avanzadas (T3-4 o N+) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 49:987, 2001],
principalmente en las lesiones bajas, con el objetivo de mantener el esfínter
anal. En estos programas, los índices de preservación del esfínter anal son del
65 al 77%, y los índices de respuesta patológica completa están entre el 15 y
30% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:51, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys
61:665, 2005]. Es importante el inicio conjunto de la quimioterapia y RT
combinadas, pues el retraso en el inicio de la RT ofrece una reducción de los
índices de supervivencia libre de enfermedad, sin embargo, no afecta la
supervivencia global [J Clin Oncol 20:1751, 2002]. El estudio National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP R-02) demostró que, en
los pacientes en estadios II y III operados, la quimioterapia adyuvante exclusiva
ofrece el mismo beneficio, con relación al período libre de progresión y a la
supervivencia global, que el tratamiento combinado seguido de quimioterapia
sistémica. Sin embargo, se observó un aumento significativo de la recidiva local
(13 versus 8%) después de la quimioterapia exclusiva, comparada con el
tratamiento combinado [J Natl Cancer Inst 92:388, 2000]. Otro aspecto
fundamental para el tratamiento adecuado del cáncer de recto es la realización
de la cirugía con resección total del mesorrecto, cuyo índice de recidiva local es
inferior al de la cirugía convencional (5 a 10% en el estadio II). Sin embargo,
los resultados con esta técnica, dependen altamente de la experiencia del
cirujano [J Surg Oncol 74:21, 2000].
Consejo. Cuando se desea mantener el esfínter anal, es importante evaluar su

función durante la planificación terapéutica, pues la aplicación del tratamiento
combinado puede llevar a un deterioro significativo de ésta función [Arch Surg
138:257, 2003]. El análisis minucioso de la pieza quirúrgica, después de la
resección completa del mesorrecto, es fundamental para evaluar la calidad
técnica de la resección, y también tiene importancia pronóstico en la decisión
terapéutica. Esta evaluación es posible realizarla en cualquier centro médico,
con una estandarización definida y reproductible [J Clin Oncol 20:1729, 2002;
Ann Surg 235:449, 2002; Br J Surg 89:327, 2002; Int J Colorectal Dis 18:335,
2003]. Como opción para los pacientes con sospecha de deficiencia de
dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), recomendamos la RT 4.500 cGy + 540
cGy y raltitrexed, 2,6 mg/m2 EV por 15 minutos cada 3 semanas, durante y
después de la RT, por un total de 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estadios II y III. Tumores de riesgo moderadamente alto y alto (T3N1,

T4qqN o qqTN2)
Recomendación. La misma que para los Estadios II y III, (ver Tumores de

riesgo intermedios T3N0 o T1-2N1). Considere también las combinaciones de

RT, 4.500 cGy + 540 cGy con fluoropirimidinas asociadas al irinotecán o al

oxaliplatino. Preconizamos el uso del oxaliplatino, 50 mg/m2 IV
semanalmente, con capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO, tomándola dos veces
durante la RT.
Nota.. Las combinaciones que contienen oxaliplatino y 5-FU parecen aumentar

el índice de reducción de la estadificación [J Clin Oncol 19:2433, 2001].
Preconizamos el uso de oxaliplatino, 50 mg/m2 IV semanalmente, con
capecitabina, 1.650 mg/m2/día VO durante la RT. Algunos estudios
preliminares mostraron que este régimen es bastante efectivo y seguro
combinado con la RT conformacional [variación del régimen publicado en Proc
ASCO 23:282, 2004 abst 3646; Ann Oncol:16:1898, 2005]. Otra opción es usar
el oxaliplatino, 60 mg/m2 IV semanalmente, con 5-FU, 225 mg/m2 IVIC
diariamente durante la RT; este régimen produjo una respuesta patológica
completa del 28% [Ann Oncol 16:1140, 2005]. El uso del oxaliplatino, 130 mg/
m2 IV en el D1 y en el D29, combinado con capecitabina, 1.300 mg/m2/día
VO dos veces, de forma continua, se demostró seguro y llevó al 30% de
respuesta patológica completa [Proc ASCO 22:292, 2003, abstr 1174].La
combinación de irinotecán y 5-FU parece aumentar el índice de reducción de la
26%) [Br J Cancer 92:1215, 2005; Proc ASCO 20:131a, 2001, abstr 519]. La
combinación de irinotecán, 40 mg/m2 EV en 90 min en el D1, D8, D15, D22,
D29 y D36, y capecitabina 1.500 mg/m2/dia VO del D1 al D43, es segura y
confiere buenos índices de respuesta objetiva (82%) [Proc ASCO 23:293, 2004,
abstr 3693]. Como droga única combinada a RT, la dosis de irinotecán definida
como segura es 90 mg/m2 EV en 90 min semanalmente durante toda la
radioterapia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1288, 2003].El uso de
quimioterapia sistémica de inducción con XELOX por 4 ciclos, seguido de
radioterapia combinada con capecitabina,1650 mg/m2/día, continuamente
durante la radioterapia, produjo una respuesta objetiva en el 88% de los
pacientes en la fase de inducción, en 97% de los pacientes después de la
radioterapia, y tasa de respuesta patológica completa del 24%. [J Clin Oncol
24:668, 2006]. Esta es una opcão interesante en locales donde el servicio de
radioterapia no tiene experiencia en tratamento combinado con dos drogas. La
combinación de irinotecán y 5-FU parece aumentar el índice de reducción de
26%) [Br J Cancer 92:1215, 2005; Proc ASCO 20:131a, 2001, abstr 519]. Los
índices de toxicidad con el tratamiento combinado dependen principalmente de
la técnica de la RT aplicada (planificación, fraccionamiento), de la cirugía
(colocación de mesh en la pelvis) y de la cantidad de asas de intestino delgado
en el campo de irradiación durante el tratamiento. Algunas técnicas pueden
reducir la incidencia de toxicidad de grado 3 y 4 asociadas al tratamiento [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 11:1379, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:1193,
1999]. En los pacientes ancianos, considere una reducción de hasta el 25% de la

dosis de 5-FU durante el tratamiento quimioterapéutico adyuvante. En la

enfermedad localmente avanzada, algunos estudios preliminares sugieren que la
RT intraoperatoria, asociada a la RT externa y a la quimioterapia adyuvante,
mejora el control local [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:601, 1997].
Libanés.

35. Linfoma. Locales Especiales
35. Linfoma. Locales Especiales

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Cómo estadificar





recidivas.





largo de 6 semanas.
Semanas 1, 5 y 9:
MTX.
Semanas 2, 4, 6, 8 y 10:
Semanas 3 y 7:
MTX.
Semana 11:


Semana 16:
Semana 19:

LINFOMA NO HODGKIN RELACIONADO CON EL SIDA

(EXCEPTO DEL SNC)
Cómo estadificar




Tratamiento
de soporte.


LINFOMA DE ESTÓMAGO
Cómo estadificar
hepáticas.








Oncol 16:1916, 1998].






estómago)
Estadios IE y IIE




Estadios IIIE y IV

ciclo.

2002].
LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO

Cómo estadificar

Micosis fungoide
Clasificación TNM





nitrogenada.



opción.








Med 340: 1075, 1999].

la zona marginal)


folicular



J Clin Oncol 24:237, 2001].


lesiones extensas.






[Ann N Y Acad Sci 941:214, 2001].
Cómo estadificar



17:3835, 1999].
quimioterapia.


Libanés.

9. Recto » TRATAMIENTO INICIAL » Estadio IV
Estadio IV
Recomendación. Alcanzar el control pélvico a través de la resección quirúrgica
completa del tumor primario, asociado a la RT y la quimioterapia combinadas,
de acuerdo a la invasión tumoral o a los ganglios linfáticos comprometidos (ver
Estadio II y III). En los pacientes con enfermedad metastásica voluminosa y con
tumores localizados en el recto bajo, para quienes una cirugía implica la
amputación del recto, considere el tratamiento exclusivo con RT combinada a
quimioterapia. La quimioterapia sistémica está indicada de acuerdo a los
principios del tratamiento paliativo (ver Capítulo 10. Colon - Estadio IV).
Libanés.

9. Recto » TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCAL
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCAL

Recomendación. Siempre que sea posible realizar la resección quirúrgica
agresiva combinada con la RT intraoperatoria. Preconizamos el uso de la
quimioterapia neoadyuvante, seguida de cirugía. La RT puede ser combinada
con la neoadyuvancia en los pacientes que no recibieron dosis máximas de la
RT pélvica anteriormente (ver, Estadios II y III. Tumores de riesgo
moderadamente alto y alto).
Nota. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan recidiva local del

tumor de recto después del tratamiento curativo inicial. Este cuadro, si no es
controlado, generalmente evoluciona para una situación clínica de difícil
manejo y está asociada a elevada morbilidad (dolor, secreción fétida e infección
recurrente). El diagnóstico precoz es importante. La biopsia guiada por ECO
endorrectal, PET-CT scan, TC helicoidal y RM pueden ayudar en el diagnóstico
de los casos sospechosos de recidiva local [Surgery 129:164, 2001; Radiology
182:549, 1992; Int J Oncol 20:691, 2002]. En pacientes seleccionados, el
manejo quirúrgico agresivo puede proporcionar, además de la mejoría de los
síntomas, un posible aumento de la supervivencia [Dis Colon Rectum 40:150,
1997]. La supervivencia a los 5 años es observada en el 36% de los casos
después de la recurrencia local, y en el 24% después de la recurrencia a
distancia, siempre y cuando se realice la resección de la enfermedad recurrente
[Ann Oncol 16:756, 2005]. Además de esto, la RT intraoperatoria puede ayudar
en el control local [Ann Surg 223:177, 1996]. Entre tanto, la RT como
tratamiento exclusivo de la recidiva local, proporciona control local
y sintomático apenas por un período limitado [Int J Radiat Oncol Biol Phys
40:427, 1998]. La recurrencia pélvica aislada es una forma potencialmente
curable apenas con cirugía; sin embargo esta curabilidad es del orden de apenas
el 20% en 5 años, un poco inferior a la curabilidad de otras recurrencias
aisladas, como en pulmón e hígado (en orden del 25 al 30%) [J Clin Oncol
21:3623, 2003]. Por lo tanto, preconizamos la quimioterapia neoadyuvante, con
el objetivo de intentar mejorar el pronóstico del paciente.

Libanés.

36. Cabeza y Cuello
36. Cabeza y Cuello

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Definiciones
a distancia.
Cavidad oral
Orofaringe

Laringe (glótica)

Hipofaringe


la carótida.
Agrupamiento

Tratamiento
Estadios I y II
Cómo estadificar

seleccionados).
Cirugía

Radioterapia



Cómo estadificar


23:1056, 2001].










voluminosos


Neck Surg 6:720, 1984].




350:1937, 2004].




Cómo estadificar


III y IV.
Tratamiento


Cómo estadificar

enzimas hepáticas.
Tratamiento





1994].


(n=41, RG 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994].

12:231, 1994].



5508].




1998].


Tumores recurrentes




Amifostina




Pilocarpina


CARCINOMA DE NASOFARINGE
Definición

Agrupamiento



Cómo estadificar

ósea.

1993].
Tratamiento
Estadios I y II




5501].
Estadios III y IV

total de 3 ciclos.








GLÁNDULAS SALIVARES
Definición
Agrupamiento

Cómo estadificar


experiencia.
Tratamiento
Estadios I y II



Surg 8:77, 1986].




Estadio IVM1

D1, cada 3 semanas.



la menor toxicidad.
Libanés.

9. Recto » SEGUIMIENTO
SEGUIMIENTO
Ver Capítulo 10, Colon, ítem Seguimiento recomendado, con la adición de la
proctoscopia en las visitas de rutina al cirujano.
Libanés.

10. Colon » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN
TX, el tumor no es evaluable; Tis, carcinoma in situ; T1, el tumor infiltra la

submucosa; T2, el tumor infiltra la muscularis propia; T3, el tumor infiltra hasta
la subserosa o la grasa perirrectal; T4, el tumor invade otros órganos o
estructuras y/o perfora el peritoneo visceral. N0, sin metástasis linfáticas; N1,
metástasis en uno a tres ganglios linfáticos regionales; N2, metástasis en cuatro
o más ganglios linfáticos regionales. M0, sin metástasis a distancia; M1,
metástasis a distancia. La estadificación de la neoplasia colónica es quirúrgica y
define los grupos pronósticos.
La estadificación, recientemente revisada y modificada, se muestra a

continuación [Ann Surg 236:416, 2002; AJCC 2002; J Natl Cancer Inst
96:1420, 2004]:
TNM estadio 0 - pTispN0M0, supervivencia en 5 años del 100%

TNM estadio I - pT1-2pN0M0, supervivencia en 5 años del 93,2%
TNM estadio IIa - pT3pN0M0, supervivencia en 5 años del 84,7%
TNM estadio IIb - pT4pN0M0, supervivencia en 5 años del 72,2%
TNM estadio IIIa - pT1-2pN1M0, supervivencia en 5 años del 83,4%
TNM estadio IIIb - pT3-4pN1M0, supervivencia en 5 años del 64,1%
TNM estadio IIIc - qqTpN2M0, supervivencia en 5 años del 44,3%
TNM estadio IV - qqTqqNM1, supervivencia en 5 años del 8,1%
Libanés.

10. Colon » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tacto rectal, colonoscopía, radiografía del tórax, tomografía
computarizada (TC) helicoidal o ecografía (ECO) total del abdomen y la pelvis,
función hepática, LDH y CEA. Considere el uso del PET scan en la
estadificación preoperatoria, si está disponible. Este examen es particularmente
útil en los pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables.
Nota. El uso preoperatorio de la ECO o de la TC de abdomen y de pelvis es

controversial [Rad Clin North Am 35:457, 1997]. Otros exámenes de imágenes,
como el rastreo óseo y resonancia magnética (RM), deben ser realizados solo
cuando sean clínicamente recomendados. Al ser comparado a otros métodos de
imágenes, el PET scan aumenta la detección de la metástasis en la
estadificación inicial y en la recurrencia de las neoplasias de colon [Dis Colon
Rectum 37:153, 1994; Am J Surg 180:1, 2000]. Un estudio reciente sugirió que
el PET scan es particularmente útil en la detección de las metástasis
extrahepáticas en los pacientes con metástasis hepáticas potencialmente
resecables [J Clin Oncol 20:388, 2002; Proc ASCO 23:262, 2004, abstr 3569].
La ECO intraoperatoria aumenta la detección de metástasis hepáticas no
sospechosas en los pacientes con tumores localmente avanzados [Arch Surg
129:431, 1994].
Consejo. En los pacientes operados con carácter de emergencia o con lesiones

suboclusivas es importante realizar una colonoscopía completa, a pesar que en
el postoperatorio se elimine la presencia de tumores sincrónicos o de pólipos [J
Clin Oncol 18:3586, 2000].
Libanés.

10. Colon » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Estadios 0 y I
Estadios II y III









Estadio IV













Libanés.

37. Carcinoma de sitio primario desconocido
37. Carcinoma de sitio primario desconocido

CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación inicial debe incluir historia y examen físico
completos (incluyendo genitales), hemograma, bioquímica, tomografía
computarizada (TC) de tórax y de abdomen (incluir pelvis para mujeres). La
precisión y el impacto clínico del PET scan aún son inciertos, pero el examen
debe ser considerado cuando esté disponible. Otros exámenes, tales como:
endoscopias y rastreo óseo, solamente deben ser realizados de forma dirigida, a
partir de la sospecha clínica de un lugar primario identificable. Entre los
marcadores tumorales, apenas alfa-fetoproteína, beta-HCG y PSA llevarán a
cambios de conducta, pero el pedido de estos exámenes solamente está indicado
cuando la presentación clínico-patológica sugiera tumores de células
germinativas o de próstata, respectivamente.
Nota. La mayoría de los grupos que estudian sistemáticamente, pacientes con

carcinoma de sito primario desconocido, recomiendan una evaluación inicial
básica, seguida de exámenes específicos apenas en los casos seleccionados [N
Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995]. En centros de
referencia, hasta el 20% de los pacientes recibidos para evaluación de un tumor
de lugar primario desconocido reciben el diagnóstico de carcinoma de órgano
primario identificado o, alternativamente, de sarcoma, melanoma o linfoma [J
Clin Oncol 13:2094, 1995]. En la gran mayoría de los casos restantes, el lugar
primario no es identificado, y los tumores son de linaje epitelial, siendo
denominados carcinomas de lugar primario desconocido. Por definición, estos
pacientes presentan enfermedad metastásica, ya sea en ganglios linfáticos
presumidamente regionales, o en lugares que se supone estén distantes del lugar
primario [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. A pesar que el papel del PET scan aún
esté en evaluación, la literatura es más extensa en los casos de metástasis
cervicales (ver Carcinoma epidermoide metastásico para ganglios linfáticos
cervicales). En pacientes con metástasis extracervicales, el PET scan puede
ayudar en la identificación del tumor primario [Br J Radiol 77:1000, 2004], a
pesar que aún sea muy incierta su contribución en la decisión terapéutica y el
pronóstico. Un estudio retrospectivo sugiere que el PET scan puede ayudar en

la identificación del lugar primario en alrededor del 43% de los pacientes e

inclusive influenciar la conducción de hasta el 69% de los casos [Ann Oncol;
12:1605, 2001]. De la misma forma, el PET-CT puede ser empleado cuando
esté disponible [Radiology 234:227, 2005]. Entre tanto, con relación a la
identificación del lugar primario, permanece dudoso el impacto en la
supervivencia de la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma sin
características especiales.
PATOLOGÍA
Recomendación. El examen anatomopatológico es importantísimo e incluye,
además de la hematoxilina-eosina, la inmunohistoquímica (IHC). En casos
seleccionados, la citogenética y la microscopia electrónica pueden ayudar.
Nota. Desde el punto de vista histológico, cerca del 60% de los casos de
carcinoma de tumor primario desconocido son clasificados como
adenocarcinomas y el 30% como carcinomas. De este 90%, aproximadamente,
un tercio es de tumores (adenocarcinomas o carcinomas) poco diferenciados o
indiferenciados. En los casos de adenocarcinomas, o de carcinomas poco
diferenciados o indiferenciados, es importante levantar la sospecha de tumores
de mejor pronóstico, tales como: linfomas y tumores de células germinativas.
En estos casos, la IHC es obligatoria. Cerca del 5% del total de casos se
constituyen en carcinomas epidermoides, y el 3% de tumores neuroendocrinos.
En algunos casos de adenocarcinoma, la IHC puede demostrar la presencia de
receptores de estrógeno y/o de progesterona, así como de PSA en el tumor,
orientando el tratamiento. En otros, la investigación de las citoqueratinas (CKs)
7 y 20 puede ayudar en la orientación terapéutica, a pesar que esta investigación
aún no sea considerada una conducta estándar. Los tumores positivos para CK 7
y negativos para CK 20 se originan más comúnmente en el pulmón, mama,
ovario o tracto biliar [Cancer 100:1776, 2004]. Los tumores negativos para CK
7 y positivos para CK 20 son más frecuentemente originarios de colon [Cancer
100:1776, 2004]. Los tumores que expresan ambos marcadores incluyen los
tumores uroteliales, los mucinosos de ovario y el cáncer de páncreas [Cancer
100:1776, 2004]. Entre los tumores negativos para ambos marcadores, el más
común es el de próstata [Eur J Cancer 38:758, 2002].
Consejo. Si existe duda, se debe pedir revisión de la laminilla o estudios

anatomopatológicos complementarios.
TRATAMIENTO

los pulmones.




respecto.


indiferenciados
primaria conocida.



paclitaxel.

seguir).

104:547, 1986].

Testículo).

Clin Oncol 10:912, 1992].




Neuroendocrinos).



66:1091, 1990].



mujeres





para PSA


cervicales
por 3 ciclos).





inguinales

Libanés.

10. Colon » TRATAMIENTO » Estadios 0 y I
Estadios 0 y I
Libanés.

10. Colon » TRATAMIENTO » Estadios II y III
Estadios II y III






Libanés.

10. Colon » TRATAMIENTO » Estadio IV
Estadio IV








Libanés.

38. Gliomas en el Adulto
38. Gliomas en el Adulto

CLASIFICACIÓN
Astrocitoma (bajo grado - I y II; alto grado - III y IV). El de alto grado puede
ser primario o secundario (aquel que proviene de un astrocitoma de bajo grado).
Oligodendroglioma (oligodendroglioma; anaplásico).
ASTROCITOMA DE BAJO GRADO

Tipos: fibrilar, gemistocítico (peor pronóstico), protoplasmático (llamados
difusos), pilocítico juvenil (óptimo pronóstico), xantoastrocitoma (óptimo
pronóstico).
Recomendación. Resección quirúrgica solamente cuando el procedimiento sea

fácil y con baja morbilidad (lo que es poco común). Los pacientes con
alteraciones neurológicas deben recibir radioterapia (RT) o quimioterapia o, si
es posible, cirugía citorreductora seguida de RT o quimioterapia. Si el paciente
no presenta problemas neurológicos, lo más apropiado es seguimiento con RM
entre 4 ó 6 meses. Usar RT o quimioterapia al inicio de los síntomas.
Recomendamos quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al
D5 cada 4 semanas.
Nota.. Los pacientes con astrocitoma de bajo grado tienen una supervivencia
media de 5 años. Un estudio aleatorizado del Medical Research Council/
European Organization for Research and Treatment of Cancer con 311
pacientes, comparando RT en el momento del diagnóstico versus el momento
de la progresión, mostró solamente aumento del tiempo libre de progresión, sin
aumento de supervivencia [Int J Radiation Oncol Biol Phys 52:316, 2002].
Hasta recientemente la quimioterapia no era empleada en pacientes adultos con
astrocitomas. Entre tanto, estudios recientes mostraron alto grado de actividad
con temozolomida. En un estudio con 43 pacientes (29 astrocitomas, 4
oligodendrogliomas y 10 oligoastrocitomas), el 69% con RT previa y el 37%
con quimioterapia previa, se observó una respuesta objetiva global del 47%
[Ann Oncol 14:1722, 2003]. En otro estudio con 16 pacientes, se observó
respuesta objetiva del 68% (la mayoría sin RT previa) [J Clin Oncol 21:646,

2003]. Las respuestas también fueron observadas en pacientes con

oligoastrocitoma y astrocitoma pilocítico. Los pacientes con oligoastrocitoma
(también llamados de astrocitomas mixtos) tienen generalmente un pronóstico
semejante al de los pacientes con astrocitomas de bajo grado, aunque en una
serie reciente de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, su pronóstico fue
semejante al de aquellos con oligodendrogliomas de bajo grado [Neurology
54:1442, 2000].
Consejo. Las lesiones de bajo grado (excepto los pilocíticos, que tienen un
aumento difuso de captación de gadolinio), son típicamente hipointensas en T1
y hiperintensas en T2, siendo mejor visualizadas como lesiones "brillantes" con
la técnica de FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). Estas, por lo general,
no tienen captación de gadolinio. El PET scan exibe hipometabolismo. Si hay
hipermetabolismo en el PET o aumento de captación en la RM, se debe
sospechar de la presencia de astrocitoma de alto grado. La mayor parte de los
astrocitomas de bajo grado progresa para alto grado, y los pacientes fallecen en
consecuencia de esta transformación. En estos casos, la RM muestra aumento
de captación de contraste y el PET de hipermetabolismo. Estos pacientes son
tratados como portadores de astrocitomas de alto grado. El subtipo histológico
gemistocítico tiene un comportamiento agresivo, así como un pronóstico más
desfavorable, comparado a otros tipos de astrocitomas de bajo grado, y es
tratado por algunos autores como glioma de alto grado [J Neurosurg 74:399,
1991; Neurosurgery 48:187, 2001].
ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS




Oncol 20:1375, 2002; N Engl J Med 352:987, 2005].





OLIGODENDROGLIOMA DE BAJO GRADO

Recomendación. Resección cuando el procedimiento ofrezca baja morbilidad.
En el caso que existan síntomas neurológicos o volumen tumoral significativo,
iniciar quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al D5 cada 4
semanas, el PCV - procarbazina, 60 mg/m2 VO del D8 al D21 (2 semanas);
CCNU, 110 mg/m2 VO en el D1; y vincristina, 2 mg EVP en el D8 y en el
D29 cada 6 semanas. Premedicar CCNU con ondansetrón, 8 mg o
granisetrón, 1 mg VO, más dexametasona, 8 mg VO. Usar RT, si la
quimioterapia no produce respuesta o no existe progresión después de la
quimioterapia. Pacientes que no responden a la temozolomida pueden
responder a PCV como segunda línea. Carboplatina y etopósido también
pueden ser benéficos como segunda línea. Si el paciente se encuentra
neurológicamente asintomático, es razonable realizar solamente seguimiento
con RM cada 4 a 6 meses.
Nota.. La supervivencia media de pacientes con oligodendroglioma varia de 10

a 16 años. Este tumor responde bastante a la quimioterapia de primera línea con
PCV [Neurology 46:203, 1996; J Neurosurg 76:741, 1992; J Clin Oncol
21:251, 2003] o temozolomida [J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol
22:3133, 2004] con respuesta global que excede al 50%. Las respuestas son
duraderas (tiempo libre de progresión de 12 meses), permitiendo, así, retrasar el
uso de radioterapia. Temozolomida también es un fármaco activo con RG del
25% como segunda línea después de PCV [Ann Oncol 14:599, 2003]. Lo
inverso también es verdadero. Entre 10 pacientes inicialmente tratados con
temozolomida y que después de la progresión fueron tratados con PCV, 3 de
ellos obtuvieron respuesta objetiva [Proc ASCO 22:107, 2003, abstr 426]. A

semejanza de los astrocitomas, los oligodendrogliomas eventualmente se tornan

malignos. En este caso, la RM mostró aumento de captación de gadolinio, y el
PET scan, hipermetabolismo. Un estudio retrospectivo incluyendo 95 pacientes
con oligodendroglioma puro y 47 pacientes con oligoastrocitoma demostró que
la deleción del cromosoma 1p determinado por FISH (riesgo relativo 2,19,
p=0,008) (examen disponible en breve en Hospital Sirio Libanés de São Paulo )
y el MIB-1 < que el5% (evaluado por la técnica de imunohistoquímica) (riesgo
relativo 2,73, p=0,0002) fueron los dos únicos factores pronósticos asociados a
la supervivencia global en análisis multivariado. La pérdida del cromosoma 19q
no se asoció a las tasas de supervivencia mediana [J Clin Oncol 23 (Suppl
16S):114, 2005, abstr 1501]. Un segundo estudio retrospectivo, incluyendo 47
pacientes con oligodendroglioma puro y 31 pacientes con oligoastrocitoma,
demostró perdida del cromosoma 1p y 19q en el 57 y el 32% de los pacientes,
respectivamente. La tasa de supervivencia en 5 años para ambos tipos
histológicos fue del 96 y del 90%, comparado al 70 y el 62% para los pacientes
sin la deleción de ambos cromosomas (p=0,02). Por lo tanto, las deleciones de
1p y 19q parecen ser importantes factores pronósticos para los pacientes con
oligodendrogliomas y oligoastrocitomas de bajo grado, y pueden representar un
instrumento para la decisión de la selección e inicio de la terapia a ser
considerada [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):114, 2005, abstr 1502]. Favorecemos
a la quimioterapia como método de tratamiento inicial para os pacientes que
presentan delección del cromosoma 1p (con o sin la deleción del cromosoma
19q) y radioterapia como modalidad inicial, para aquellos sin deleción del 1p [J
Clin Oncol 22:3133, 2004].
Consejo. La procarbazina necesita de orientación dietética y de las

interacciones medicamentosas, debido a que es un leve inhibidor de la MAO.
La presencia de calcificación (1/3 dos casos) favorece a los oligodendrogliomas
versus los astrocitomas de bajo grado. Considerar biopsia para confirmar el
carácter maligno del oligodendroglioma.
OLIGODENDROGLIOMA DE ALTO GRADO (ANAPLÁSICO)

Recomendación. Citorreducción máxima, seguida de quimioterapia con PCV
(o temozolomida, segunda opción). En el caso de progresión de la enfermedad,
considerar RT.
Nota.. Los pacientes con oligodendroglioma anaplásico tienen una

supervivencia media de 5 a 7 años. Como este tumor responde altamente a la
PCV (RG del 75%, RC del 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994], que posee
aceptable perfil de toxicidad aguda y tardía, se favorece primero a la
quimioterapia y después, la RT. Un estudio de EORTC de fase II con
temozolomida, en 39 pacientes previamente irradiados (24 con
oligodendroglioma anaplásico y 15 con oligoastrocitoma anaplásico, definido
con por lo menos el 25% de componente oligodendroglial en el tumor), mostró
respuesta objetiva en el 52% (26% RC, 26% RP) con tiempo medio de

progresión de 10,4 meses [J Clin Oncol 21:2525, 2003]. Está siendo conducido
un estudio de fase III, comparando PCV versus temozolomida. En pacientes
inicialmente tratados con PCV, usar, cuando hay recidiva, temozolomida, que
mostró respuesta objetiva en el 42% entre los 48 pacientes previamente tratados
[J Clin Oncol 19:2449, 2001]; u otros regímenes de quimioterapia, como
cisplatino/etopósido [J Neurosurg 85:597,1996]. La pérdida de los
cromosomas 1p y 19q está asociada a quimiosensibilidad de los
oligodendrogliomas anaplásicos, así como a un aumento de supervivencia [J
Natl Cancer Inst 90:1473, 1998]. Un estudio aleatorizado, incluyendo 299
pacientes, conducido por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 94-02)
comparó PCV x 4 ciclos cada 6 semanas seguido de radioterapia versus
radioterapia aisladamente. A pesar de las tasas mayores de supervivencia libre
de progresión en el brazo con PCV, seguido de radioterapia (2,5 versus 1,9
años, p=0,018), las tasas de supervivencia global fueron similares en los dos
brazos (4,9 versus 4,7 años, p=0,4). Es importante señalar que el 79% de los
pacientes aleatorizados para recibir radioterapia sola recibieron PCV en la
recidiva. Independientemente del tratamiento inicial, la deleción del cromosoma
1p y/o 19q fue fuertemente asociada a tasas superiores de supervivencia [Proc
ASCO 23:107, 2004, abstr 1500]. Estos datos fueron corroborados por un
segundo estudio aleatorizado conducido por el EORTC, incluyendo 368
pacientes con oligodendroglioma o oligoastrocitoma, que comparó radioterapia
aislada versus radioterapia seguida de 6 ciclos de PCV. Después de un
seguimiento promedio de aproximadamente 5 años, las tasas de supervivencia
libre de progresión en 5 años fueron superiores en el brazo de la radioterapia y
PCV (el 37 versus el 23%, riesgo relativo de progresión 0,67, p=0,001). Entre
tanto, no existió diferencias en las tasas de supervivencia global entre los dos
brazos (44 versus 37%, en relación al riesgo relativo de muerte 0,85, p=0,22) [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):114, 2005, abstr 1503].
Libanés.

10. Colon » TRATAMIENTO » Regímenes quimioterapéuticos de rescate






Libanés.

39. Melanoma
39. Melanoma
MELANOMA CUTÁNEO
19:3635, 2001]

Cómo estadificar



ASCO 23:711, 2004, abstr 7520].



adyuvante.
43:479, 2000].

regresión extensa











siguiente:


cognitiva grave.

tratamiento.

subsiguientes.
Seguimiento





en el estadio III.


enfermedad




melanoma.









en desarrollo).
IV 12/12 h.
MELANOMA OCULAR


pacientes.



como con el uso IV.



[Am J Clin Oncol 21:568, 1998].

Libanés.

10. Colon » SITUACIONES ESPECIALES









exclusivas).




Intern Med 129:27, 1998].


convencionales
imágenes.



el HSL).

Libanés.

4. Pulmón. Células No pequeñas
4. Pulmón. Células No pequeñas

Actualizado en 27/12/05, después de ASCO 2005.

TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencias de tumor
primario; Tis: tumor in situ; T1: tumor < 3 cm rodeado por pulmón o pleura
visceral y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el
bronquio lobular; T2: tumor > 3 cm y/o compromiso del bronquio principal, 2
cm o más distal de la carina, y/o invasión de la pleura visceral, y/o asociación
con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero
sin comprometer todo el pulmón; T3: tumor de cualquier tamaño que invade
directamente la pared torácica (incluyendo tumores del surco superior),
diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal, o tumor en el bronquio
principal, con menos de 2 cm de la carina, pero sin comprometerla, o presencia
de atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón; T4: tumor de
cualquier tamaño que invade el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la
tráquea, el esófago, la carina, el cuerpo vertebral o nódulos tumorales separados
en el mismo lóbulo o tumor con derrame pleural maligno. NX: los ganglios
linfáticos no pueden ser evaluados; N0: sin metástasis en ganglios linfáticos
regionales; N1: metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares
ipsilaterales y ganglios linfáticos intrapulmonares; N2: metástasis en mediastino
ipsilateral y/o ganglios linfáticos subcarinales; N3: metástasis en mediastino
contralateral, hilio contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o ganglios
linfáticos supraclaviculares. M0: ausencia de metástasis a distancia; M1:
AGRUPACIÓN DEL TNM SIMPLIFICADO

Carcinoma oculto - T0N0M0; 0 - Tis, N0M0; IA - T1N0M0; IB - T2N0M0;
IIA - T1N1M0; IIB - T2N1M0; T3N0M0; IIIA - T1N2M0; T2N2M0;
T3N1M0; T3 N2M0; IIIB - cq. TN3M0; T4cq. NM0; IV - cq. Tcq. NM1.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Hemograma con plaquetas, LDH, fosfatasa alcalina, enzimas
hepáticas, bilirrubinas totales y fracciones, creatinina y calcio sérico, tomografia

computarizada (TC) del tórax y del abdomen superior, RM de encéfalo

(principalmente en los adenocarcinomas) y gammagrafía ósea. Considerar el
PET-CT scan si está disponible, principalmente en los estadios clínicos II y III.
En pacientes con adenopatía mediastinal sospechosa por TC del tórax o por
PET-CT, considerar, si está disponible, la evaluación por ecografía endoscópica
con biopsia.
Nota.. Los pacientes asintomáticos y candidatos a cirugía curativa tienen una

probabilidad de identificación de metástasis de 5% para el cerebro, 3% para los
huesos, 2% para el hígado y 8% para las suprarrenales [Am J Respir Crit Care
Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. En los estadios clínicos I y II, la
posibilidad de metástasis cerebral varía de acuerdo con la histología, siendo del
2% para el carcinoma epidermoide y del 8% para el adenocarcinoma [Thorax
47:106, 1992]. La incidencia de masa en suprarrenal encontrada en la TC del
abdomen superior, en pacientes sin sospecha de cáncer es de 0,6%, y 70 a 95%
de esas masas son adenomas benignos y no funcionales [Surgery 110:1014,
1991; Endocr Ver 16:460, 1995]. El porcentaje de metástasis en suprarrenal, de
pacientes con cáncer de pulmón candidatos a cirugía, cuando el tamaño de la
lesión es < 2 cm, es menor de 10%, y el valor predictivo positivo sube para
60%, cuando el nódulo es > 2 cm y < 4 cm [J Clin Oncol 9:1462, 1991; J
Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Por lo tanto, pacientes con lesiones >
2 cm deben ser sometidos a biopsia por aguja fina guiada por TC o por
ecografía. Nódulos pulmonares pequeños, además del tumor primario, son
encontrados en 10 a 20% de los pacientes potencialmente operables, y 60 a 80%
de esos nódulos son benignos [Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1992].
Por lo tanto, la cirugía nunca debe ser contraindicada en pacientes con un
segundo nódulo pulmonar sin evaluación histológica. La tomografía
computarizada del tórax tiene baja sensibilidad para detección de metástasis en
ganglios linfáticos mediastinales, a pesar de tener elevada especificidad [J
Pneumol 24:17, 1998]. El PET scan aumenta la tasa de detección de metástasis
locales y distantes, y debe ser incluido, cuando esté disponible [N Engl J Med
343:254, 2000; Lancet 359:1388, 2002; J Thorac Cardiovasc Surg 126:1943,
2003]. Un estudio más reciente demostró que el PET scan, asociado a la
tomografía, fue capaz de documentar enfermedad metastásica no diagnosticada
por la TC en 16% de los pacientes, así como también determinar correctamente
el tamaño del tumor en 88% (comparado con 58% de la TC) y el compromiso
ganglionar en 81% de los pacientes (comparado con 59% de la TC) [New Engl
J Med 348:2500, 2003]. Este mismo estudio demostró que el uso de la
comparación visual entre la tomografía y el PET realizados separadamente es
inferior al PET-CT en la eficacia de la determinación del T (65 versus 88%) y
del status ganglionar mediastinal (59 versus 81%). Es importante enfatizar que,
en pacientes apropiadamente estadificados con PET-CT, la tasa de falsos
positivos es de 6,6% y por lo tanto, nunca se debe considerar como enfermedad
metastásica un aumento de la captación de FDG sin confirmación histológica [J

Thorac Cardiovasc Surg 126:1943, 2003]. Además, falsos positivos en ganglios

linfáticos y parénquima pulmonar pueden ocurrir en cualquier enfermedad
inflamatoria, principalmente en las granulomatosas [Semin Nucl Med 32:240,
2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Tumores con baja actividad metabólica
(como carcinoide y carcinoma bronquioloalveolar) pueden ocasionar falsos
negativos [Radiology 223:453, 2002]. La captación de la glucosa en el PET
(standardized uptake value = SUV) también puede tener valor pronóstico,
según un estudio reciente [J Clin Oncol 23:1136, 2005]. La supervivencia en 2
años fue del 94% para los pacientes con SUV < 5 y 65% para aquellos con SUV
> 5. Un estudio reciente mostró que la ecografía endoscópica es un poco
superior en términos de especificidad y sensibilidad que el PET/TC scan en la
evaluación de adenopatías mediastinales [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):666s,
2005, abstr 7183] y está cada vez más prevaleciendo en los Estados Unidos [J
Clin Oncol 23 (Suppl 16S):667s, 2005, abstr 7187].
Consejo. Pacientes con TC evidenciando ganglios linfáticos < 1,5 cm y con

PET-CT positivo deben tener comprobación histológica confirmada,
especialmente si el hallazgo de tejido neoplásico en este lugar constituye un
criterio para contraindicar la cirugía (específicamente, la presencia de ganglio
linfático contralateral - N3). En estos casos, la ecografía endoscópica con
biopsia con aguja fina es particularmente útil.
TRATAMIENTO INICIAL




Oncol 21:247, 2001].





de quimioterapia.

tratamiento.
















117:1583, 2000].

Recomendación. Pemetrexed, 500 mg/m2 IV en 10 minutos, cada 3 semanas.
Se debe iniciar ácido fólico, 1 mg VO/d y vitamina B12, 1000 ug IM cada 9
semanas, por lo menos 7 días antes de iniciar la quimioterapia. Para prevenir el
rash cutáneo, usar dexametasona, 4 mg VO 12/12 h, un día antes, en el día de
la administración de pemetrexed y un día después. Si el pemetrexed no está
disponible, recomendamos docetaxel, 75 mg/m2 IV cada 3 semanas o 30 a 35
mg/m2 IV por 6 semanas consecutivas cada 8 semanas (segunda opción). Para
los pacientes que recibieron docetaxel como primera línea, una opción, además
del pemetrexed, sería el uso de gemcitabina y/o vinorelbina (ver esquema
anterior). Para pacientes que nunca fumaron u orientales, considerar
fuertemente el uso de erlotinib, 150 mg VO/día, antes de usar quimioterapia en
la segunda línea.
Nota.. Dos estudios aleatorizados demostraron que el uso de docetaxel, como

segunda línea de quimioterapia, para los pacientes con índice de desempeño
adecuado, puede tener mejor efecto paliativo de los síntomas, produciendo un
pequeño aumento en la supervivencia, si es comparado solamente con los
cuidados clínicos optimizados o al régimen de ifosfamida con vinorelbina [J
Clin Oncol 18:2095, 2000; J Clin Oncol 18:2354, 2000]. A pesar que la tasa de
respuesta objetiva en esos estudios haya sido baja (alrededor de 10%), hubo
beneficio clínico traducido por el aumento de la supervivencia y mejoría de la
calidad de vida en un estudio [J Clin Oncol 18:2095, 2000], y aumento del
periodo libre de progresión y de la supervivencia, en un año, en el otro [J Clin
Oncol 18:2354, 2000]. Dos estudios de fase III, que compararon docetaxel cada
3 semanas versus semanalmente, mostraron eficacia semejante, pero con menor

toxicidad con el esquema semanal [Proc ASCO 22:625, 2003, abstr 2514; Proc
ASCO 23:622, 2004, abstr 7036]. Recientemente, un importante estudio
aleatorizado de fase III comparó docetaxel con pemetrexed como segunda
línea de tratamiento. La tasa de respuesta (8,8 versus 9,1%), el tiempo libre de
progresión (2,9 versus 2,9 meses) y la supervivencia global (7,9 versus 8,3
meses) fueron semejantes en los dos brazos, respectivamente [J Clin Oncol
22:1589, 2004]. El perfil de toxicidad del pemetrexed, entre tanto, fue
significativamente mejor: neutropenia febril (2 versus 13%, p<0,0001),
neuropatía grado > 2 (3 versus 8%, p=0,014) y menor tasa de hospitalización
por neutropenia febril (2 versus 16%, p<0,0001). Además, pemetrexed no
produce alopecia. La combinación de vinorelbina, 25 mg/m2, seguida de
gemcitabina, 900 mg/m2 IVen 90 minutos, D1, D8 y D15 cada 4 semanas (la
secuencia de las drogas parece importante) mostró una RG de 17% en 36
pacientes de los cuales 20 fueron previamente tratados con taxanos, y todos
habían progresado durante el uso de cisplatino o carboplatino [Cancer 95:340,
2002]. El gefitinib fue aprobado como tratamiento de segunda o tercera línea en
pacientes refractarios a la quimioterapia, basado en estudios grandes de fase II
(IDEAL-1 y el IDEAL-2) que mostraron respuesta global de 11,8 a 18,4%
[JAMA 290:2149, 2003; J Clin Oncol 21:2237, 2003]. Entre tanto, un estudio
aleatorizado de fase III (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer - ISEL) que
comparó gefitinib versus placebo, en pacientes refractarios a la quimioterapia,
no mostró aumento de la supervivencia [Proc Am Assoc Cancer Res Late
Breaking Session, 2005, LB-6]. Esto llevó a la retirada de gefitinib del mercado
europeo (European Medicines Agency - EMEA). Sin embargo, gefitinib mostró
aumento de la supervivencia en dos subgrupos de pacientes: orientales (9,5
versus 5,5 meses, reducción de riesgo de 34%, p=0,01) y los que nunca fumaron
(8,9 versus 6,1 meses, reducción de riesgo de 33%, p=0,012). En contraposición
a los datos de fase III con gefitinib, en un estudio multicéntrico aleatorizado
conducido por el NCI de Canadá en 731 pacientes, previamente tratados con
uno o dos esquemas de quimioterapia, el erlotinib fue comparado al placebo,
mostrando una mejoría en la calidad de vida y un aumento significativo de la
supervivencia global de estos pacientes (6,7 meses para erlotinib versus 4,7
meses para el placebo; una supervivencia global en 1 año de 31 versus 22%,
respectivamente) [N Engl J Med 353:200, 2005]. A semejanza del estudio del
gefitinib, hubo un gran beneficio en los orientales (reducción del riesgo de
39%) y en los que nunca fumaron (reducción del riesgo de 58%). Este contraste
de los resultados de los estudios de fase III de gefitinib y erlotinib tal vez se
deba a las dosis usadas. La mutación de EGFR y/o la amplificación con el FISH
de EGFR han sido relacionadas al aumento de la respuesta del erlotinib y
gefitinib, sin constituir, hasta el momento, indicativos de beneficio en la
supervivencia [N Engl J Med 353: 200, 2005]. Estudios del NCI-C muestran
que, en relación a la respuesta con erlotinib, la amplificación del EGFR parece
ser un mejor predictor que la mutación [N Engl J Med 353:133, 2005]. La
combinación de quimioterapia con inhibidores EGFR (gefitinib y erlotinib) fue

evaluada en cuatro estudios aleatorizados, presentando resultados negativos [J

Clin Oncol 22:777, 2004; J Clin Oncol 22:785, 2004; Proc ASCO 23:617, 2004,
abstr 7010; J Clin Oncol 23:5892, 2005].
Consejo. La adición del ácido fólico y de la vitamina B12 al pemetrexed

confiere reducción de la toxicidad gastrointestinal y de la neutropenia.
Recomendamos la suspensión del uso de los antiinflamatorios no hormonales
por lo menos 5 días antes y hasta 2 días después del uso de pemetrexed, pues
estas medicaciones reducen su depuración y aumentan la toxicidad.
Libanés.

40. Sarcomas del tejido blando
40. Sarcomas del tejido blando

Actualizado el 30/12/05 después del ASCO 2005.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC 2002)
G1, bien diferenciado; G2, moderadamente diferenciado; G3, mal diferenciado;

G4, indiferenciado. T1, tumor ≤ 5 cm superficial (a) o profundo (b); T2, tumor
> 5 cm superficial (a) o profundo (b). NO, sin metástasis a ganglio linfático;
N1, presencia de metástasis a ganglio linfático. MO, sin metástasis a distancia;
M1, presencia de metástasis a distancia.
Estadio I: G1-2, T1a-2b, N0, M0 - supervivencia de 80% en 5 años
Estadio II: G3-4, T1a-2a, N0, M0 - supervivencia de 70% en 5 años
Estadio III: G3-4, T2b, N0, M0 - supervivencia de 45% en 5 años
Estadio IV: qqGqqTN1M0 o qqGqqTqqNM1 supervivencia de 10% en 5 años
Qq (cualquier)
Nota.. El tumor superficial está localizado exclusivamente sobre la fascia

superficial sin invadir la fascia; el tumor profundo está localizado
exclusivamente o parcialmente debajo de la fascia superficial o por encima de la
fascia superficial con invasión de la fascia. Los sarcoma retroperitoneales,
mediastínicos y pélvicos se clasifican como tumores profundos.
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Obtener resonancia magnética (RM) y/o tomografía
computarizada (TC) del área afectada (p. ej., pierna, abdomen) y TC de tórax.
La RM de cerebro es necesaria solamente en pacientes con sarcoma alveolar
metastásico [Cancer 91:585, 2001]. En casos de liposarcoma mixoide incluir,
además de TC de tórax, TC de abdomen y pelvis [Cancer 85:85, 1999]. No hay
indicación de rastreo óseo, a no ser que existan síntomas.

Nota.. No obstante que la detección de metástasis pulmonares en pacientes con

tumores < 5 cm sea menor del 1% [Cancer 92:863, 2001], la TC de tórax sirve
como un examen basal, y la indicamos a todos los pacientes debido a la alta
incidencia de granulomas en el Brasil. El PET scan es útil solamente en
pacientes con sarcoma de alto grado [Ann Surg 231:380, 2000; J Nucl Med
44:717, 2003].
Consejo. En pacientes después de la cirugía y radioterapia adyuvante, obtener

RM basal del área afectada para comparación futura. En pacientes con primario
< 5 cm, los ganglios pulmonares identificados en la TC son probablemente
benignos y deben ser solamente seguidos.
CLASIFICACIÓN Y CARACTERISTICAS PRINCIPALES

Los sarcomas de tejido blando abarcan tumores altamente heterogéneos y con
características específicas, descritas a continuación.

Liposarcoma
Fibrosarcoma
Oncol 23:866, 2005].
Tumor Desmoide

caso) [Cancer 95:2373, 2002].
Sarcoma sinovial
Leiomiosarcomas
GIST



Neurosarcomas
Sarcoma epitelial

Sarcoma alveolar
2003].
Rabdomiosarcoma
TRATAMENTO INICIAL
Cirugía

231:655, 2000].

países.

paliativa).




pulmonares.
18:3378, 2000].
Seguimiento


la quimioterapia






la toxicidad.

cada 3 semanas.



caso.






Libanés.

41. Sarcomas óseos del adulto
41. Sarcomas óseos del adulto

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN TNM

TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia del tumor primario; T1:
tumor < 8 cm; T2: tumor > 8 cm; T3: presencia de dos tumores separados en el
mismo hueso; NX: ganglios linfáticos no evaluables; N0: ausencia de metástasis
en ganglios linfáticos; N1: ganglios linfáticos con metástasis (equivalente a
enfermedad metastásica); MX: metástasis distantes no evaluables; M0: ausencia
de metástasis; M1: metástasis a distancia; M1a: solamente pulmón; M1b:
cualquier otro lugar de metástasis, incluyendo ganglios linfáticos.
G1 y G2: bajo grado; G3 e G4: alto grado.
Estadio IA: G1-2, T1, N0, M0
Estadio IB: G1-2, T2, N0, M0
Estadio IIA: G3-4, T1, N0, M0
Estadio IIB: G3-4, T2, N0, M0
Estadio III: cualquier G, T3, N0, M0
Estadio IVA: cualquier G, cualquier T, N0, M1a
Estadio IVB: cualquier G, cualquier T, N0-1, M1b
OSTEOSARCOMA

Intramedulares
Yuxtamedulares

adyuvante.
Secundarios



alto grado.


Tratamiento









de los casos)


neoadyuvante.






FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO (FHM) PRIMARIO DEL

HUESO
Tratamiento



1996].
CONDROSARCOMA
en varios tipos:
radioterapia.

TUMORES DE CÉLULAS GIGANTES (TCG)







TUMORES DE LA FAMILIA DEL SARCOMA DE EWING



Cómo estadificar

Tratamiento






Recidiva



Libanés.

10. Colon » SEGUIMIENTO SUGERIDO*
SEGUIMIENTO SUGERIDO*

de 3/3 meses*, radiografía del tórax de 6/6 meses, y la ECO/TC del abdomen y
la pelvis de 6/6 meses. Colonoscopía entre el 1º y el 2º año.

de 6/6 meses*, radiografía del tórax y la ECO/TC anual del abdomen y la
pelvis. Colonoscopía de 3/3 años. El seguimento más intensivo está asociado a
mejor prognóstico, principalmente en los pacientes en estadio II y tumor rectal
[J Clin Oncol 24:386, 2006].
* ASCO publicó recientemente nuevas directrices de seguimiento [J Clin Oncol

23:8512, 2005] y recomienda evaluaciones clínicas cada 3 a 6 meses en los
primeros 3 años y cada 6 meses en el cuarto y quinto año, el CEA cada 3 meses
en los primeros 3 años, la TC del tórax, abdomen y pelvis anualmente en los
primeros 3 años, la colonoscopía 3 años después de la cirugía inicial y si es
normal cada 5 años, y la rectosigmoidoscopía flexible cada 6 meses para los
pacientes con cáncer de recto no irradiados.
Nota.. Aproximadamente el 85% de las recurrencias ocurren en los 3 primeros

años posteriores al diagnóstico [J Clin Oncol 22:244s, 2004, abstr 3502]. El
papel del seguimiento intensivo en los pacientes con cáncer colorrectal
permanece controversial [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Un meta-análisis
reciente con un total de 1.342 pacientes, que evaluó el valor de un seguimiento
intensivo con los exámenes de imágenes y el CEA, comparado con el grupo
control, mostró una reducción de la mortalidad del 19% (p=0,007). Es más, esta
reducción fue mayor (27%) en los pacientes que tuvieron un seguimiento con
tomografías y un frecuente chequeo del CEA [BMJ 324:1, 2002]. Un segundo
estudio prospectivo confirma la detección de la metástasis sintomática en los
pacientes que tuvieron un seguimiento con tomografía y el CEA,
principalmente en los 2 primeros años, lo que proporcionó índices de hasta el
23% de resección curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. Ante estos datos,
preconizamos en el HSL un seguimiento intensivo en nuestros pacientes.

Libanés.

42. Tumores Endocrinos
42. Tumores Endocrinos

CÁNCER DE LA TIROIDES BIEN DIFERENCIADO

Definiciones TNM

Tratamiento


metástasis óseas.

2001].
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE LA TIROIDES

Descripción. La presentación típica es una masa cervical de crecimiento rápido
(0,5 a 6 meses). El carcinoma anaplásico de la tiroides, que representa hasta el
3% de los casos en series recientes, es extremamente agresivo y está asociado a
una supervivencia media de 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996].
Definiciones TNM
Cómo estadificar
Tratamiento




tiroides.
CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES

Descripción. Este es un tumor neuroendocrino, de células parafoliculares.
Cerca del 25% de los casos son familiares y algunos de ellos están asociados al
síndrome MEN-2 [J Clin Oncol 17:380, 1999]. La enfermedad es
frecuentemente multifocal y, en los casos familiares, puede estar acompañada
de feocromocitoma o adenoma de paratiroides. Cuestiones muy importantes en
los casos familiares son el rastreamiento con determinación de calcitonina,
después de la estimulación con pentagastrina, y la tiroidectomía profiláctica [N
Engl J Med 353:1105, 2005]. Estos tumores pueden producir síndromes
paraneoplásicas, tales como: diarrea, rubor facial y síndrome de Cushing por
exceso de ACTH.
diferenciados.


Tratamiento


CARCINOMA DE PARATIROIDES
Descripción. El carcinoma de paratiroides es raro y surge en el contexto de
hiperparatiroidismo primario. La supervivencia es de aproximadamente 85% a
los 5 años y del 50 al 77% a los 10 años [Cancer 86:538, 1999; Head Neck
26:716, 2004]. La diferenciación patológica entre adenoma y carcinoma puede
ser difícil. Además de la elevación del PTH, el calcio total es frecuentemente
superior a 14 mg/dl.
Tratamiento



CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

Descripción. Nódulos suprarrenales son frecuentes y, en la mayoría de los
casos, benignos (principalmente si son < 4 cm). Las metástasis suprarrenales sin
tumor primario conocido son raras, y las metástasis suprarrenales en pacientes
que se sabe que son portadores de tumores en otros órganos son comunes. El
carcinoma de la corteza suprarrenal es raro, agresivo y metastásico al
diagnóstico en hasta el 50% de los casos [Curr Opin Oncol 12:49, 2000]. En la
sospecha de tumor suprarrenal, deben preceder a los métodos invasivos, la
historia, el exámen físico y la evaluación metabólica (en la búsqueda del
síndrome de Cushing, hiperaldosternismo, hipertensión, virilización,
ginecomastia o impotencia). Ante la sospecha de tumor primario, la resección
quirúrgica puede ser el método de elección para el diagnóstico. En pacientes
con otros tumores, la punción aspirativa puede ser suficiente. La diferencia
patológica entre el adenoma y el carcinoma de la corteza suprarrenal, e
inclusive entre carcinomas de la corteza suprarrenal y de las células renales,
puede ser difícil.
Consejo. Antes de indicar punción percutánea, aleje la posibilidad de

feocromocitoma por medio de determinación de catecolaminas y de sus
metabolitos (ácido vanilmandélico y metanefrinas) en la orina de 24 horas o
RM de la suprarrenal, que muestra feocromocitoma brillante en T2. El síndrome
de Cushing puede ser estudiado por medio de determinación de cortisol en la
orina de 24 horas. La hipersecreción de esteroides sexuales puede ser estudiada
por medio de determinación de testosterona y de DHEA en la sangre y de 17-
cetosteroides en la orina de 24 horas. El hiperaldosternismo se caracteriza por
hipopotasemia y elevación de aldosterona, con actividad de renina plasmática
reducida.
Definiciones TNM

Tratamiento




FEOCROMOCITOMA
Descripción. El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino raro, que se
puede originar en la médula suprarrenal o en otros lugares intraabdominales o
intratorácicos. En estas localizaciones extraadrenales, el feocromocitoma es
también llamado paraganglioma. El feocromocitoma es benigno y unilateral en
hasta el 90% de los casos, y puede estar asociado a síndromes genéticos, como
MEN-2 y von Hippel-Lindau. El diagnóstico es auxiliado por la determinación
de metabolitos de catecolaminas en la sangre y en la orina; la sensibilidad y la
especificidad de estas pruebas dependen de varios factores, incluyendo el uso de
medicamento concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. La
diferenciación patológica entre feocromocitoma benigno y maligno puede ser
difícil, y la evolución clínica es la línea divisoria de aguas en muchos casos.
Tratamiento
y paclitaxel.


Libanés.

11. Páncreas Exocrino » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)

TX: el tumor primario no puede evaluarse; T0: sin evidencia de lesión primaria;
Tis: carcinoma in situ; T1: tumor limitado al páncreas y < 2 cm; T2: tumor
limitado al páncreas y > 2 cm; T3: el tumor se extiende más allá del páncreas,
pero no invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior; T4: el
tumor invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior; NX: los
ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse; N0: sin metástasis en
ganglios linfáticos regionales; N1: metástasis en ganglio linfático(s) regional
(es); MX: la metástasis a distancia no puede evaluarse; M0: sin metástasis a
distancia; M1: con metástasis a distancia.
Clasificación por estadios, simplificado: 0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB:

T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0; III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1
Nota. Clínicamente el tumor del páncreas es clasificado en lesión "resecable" e

"irresecable", ya que la resecabilidad es la condición de mayor relevancia
pronóstica, en relación a la supervivencia global (hasta 20% en 5 años versus <
1% en 5 años, respectivamente). Actualmente está disponible un programa,
desarrollado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, para predecir la
supervivencia de pacientes con cáncer del páncreas en 1, 2 y 3 años (http://www.
mskcc.org/) [Ann Susg 240:293, 2004]. En general, pacientes con ganglios
linfáticos positivos son incurables y, por lo tanto, considerados inoperables [Am

J Surg 187:736, 2004]. Las lesiones se presentan, en la mayoría de los casos, en
la cabeza del páncreas. Las lesiones en el cuerpo o en la cola se presentan, la
mayoría de las veces, en fases más avanzadas y son comúnmente irresecables.
Libanés.

11. Páncreas Exocrino » CÓMO ESTADIFICAR
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación mínima consiste en examen físico completo,
rayos X de tórax y tomografías computarizadas (TC) del abdomen y pelvis. Por
otro lado, la evaluación por laboratorial (incluyendo CA 19-9 y CEA),
complementa la investigación. En los pacientes con lesión localizada, exámenes
como ecografía (ECO) endoscópica, resonancia magnética y PET scan tienen
por finalidad identificar a los pacientes no susceptibles de resección
potencialmente curativa. La laparoscopía convencional o con ECO
intraoperatoria y la citología oncológica del lavado peritoneal están siendo
realizadas con menor frecuencia.
Nota. LA TC de abdomen, con protocolo para páncreas (trifásica y con cortes

finos), tiene eficacia superior al 80% en la prueba de resecabilidad, definida
como ausencia de lesiones extrapancreáticas, viabilidad de la confluencia entre
la vena mesentérica superior y la vena porta y la ausencia de extensión del
tumor al tronco celíaco o a la arteria mesentérica superior [Am J Surg 167:104,
1994]. Una serie reciente sugiere que el uso de TC helicoidal asociada a la
ecografía endoscópica tiene una precisión del 83% en la previsión de
resecabilidad, y del 65% en la previsión del compromiso ganglionar [Am J
Gastroenterol 99:492, 2004]. El papel del PET scan en el algoritmo diagnóstico
del cáncer de páncreas todavía no está definido [Pancreas 20:109, 2000; World
J Surg 25:1134, 2001; Ann Surg Oncol 9:799, 2002]. La confirmación
patológica de adenocarcinoma es importante, principalmente en los pacientes
clínicamente irresecables. Aunque cerca del 90% de los tumores del páncreas
son adenocarcinomas (ductales o variantes), existen pacientes con otros tipos
histológicos, como el tumor de islotes pancreáticos, tumores carcinoides (< 10%
de los casos) [ver Tumores Neuroendocrinos] o, más raramente, neoplasias
papilíferas mucinosas del páncreas, cuyo pronóstico es significativamente
mejor, con supervivencia en 5 años, del 43 al 77% [Ann Surg 239:788, 2004;
Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432, 1990]. Sugerimos biopsia tipo
sacabocado guiada por TC o ECO (percutánea o endoscópica). En los pacientes
con enfermedad clínicamente resecable y que no serán sometidos a tratamiento
neoadyuvante, se puede proceder directamente con cirugía, sin confirmación
patológica prequirúrgica. El CA 19-9 está elevado en cerca del 90% de los
pacientes con cáncer de páncreas [Cancer 57:779, 1986].

Libanés.

11. Páncreas Exocrino » TRATAMIENTO
TRATAMIENTO


perjudicial.



Estadio IV






Libanés.

11. Páncreas Exocrino » TRATAMIENTO » Enfermedad clínicamente resecable (T1-

3N0-1M0)




perjudicial.

Libanés.

43. Mesotelioma
43. Mesotelioma
Actualizado el 31/12/05, después de ASCO
2005.
MESOTELIOMA PLEURAL


CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Realizar hemograma, LDH, albúmina, tomografia
computarizada (TC) del tórax y abdomen superior; resonancia magnética del
tórax. Incluir PET scan si está disponible.
Nota. La mayoría de los pacientes presentan derrame pleural y/o engrosamiento

pleural. La citología y la biopsia pleural tienen sensibilidad diagnóstica de
apenas 40%, mientras que la toracoscopía tiene una sensibilidad cercana al 98%
[Cancer 72:389, 1993]. La resonancia tiene la misma sensibilidad que la
tomografía, sin embargo, puede proporcionar información adicional sobre el
potencial de resecabilidad, cuando se sospecha infiltración de la pared torácica
o del diafragma [Am J Roentgenol 159:961, 1992]. La experiencia del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 63 pacientes demostró
el valor del PET scan para detectar enfermedad extrapleural con confianza. Los
pacientes podrán ser mejor seleccionados para la cirugía [J Thorac Cardiovasc
Surg 126:11, 2003].
Tratamiento
Estadios I y II




Estadio III




7179].
Estadio IV

semanas.



después.

Surg 45:16, 1997].
MESOTELIOMA PERITONEAL
Clasificación
Cómo estadificar

más extensa.
Tratamiento





Libanés.

11. Páncreas Exocrino » TRATAMIENTO » Enfermedad clínicamente irresecable

(T3-4N0-1M0)


Libanés.

11. Páncreas Exocrino » TRATAMIENTO » Estadio IV
Estadio IV






Libanés.

44. Timoma y Carcinoma Tímico
44. Timoma y Carcinoma Tímico

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN. CLASIFICACIÓN DE

MASAOKA (CANCER 48:2485, 1981)
I: macroscópicamente, encapsulado; microscópicamente, sin infiltración
capsular (supervivencia en 5 años: 95 - 100%); II: invasión macroscópica al
tejido adiposo circundante o pleura mediastínica; infiltración microscópica
capsular supervivencia en 5 años: 70 - 95%); III: invasión macroscópica a los
órganos adyacentes (grandes vasos, pulmones) (supervivencia en 5 años: 50 -
56%); IV: diseminación pleural o pericárdica (IVA) o metástasis a distancia
(IVB) ( supervivencia en 5 años: 11%).
Nota. La clasificación de Masaoka está determinada por los exámenes de

imágenes preoperatorios, así como por la impresión en el transoperatorio y por
el resultado anatomopatológico obtenido durante la resección tumoral. Los
resultados de la supervivencia global, de acuerdo con cada estadio, se basan
principalmente en pacientes con diagnóstico de timoma. El pronóstico de los
carcinomas de timo es variable, y depende principalmente de las características
histológicas, que incluyen el grado de diferenciación de la neoplasia, la
presencia o ausencia de cápsula, el número de mitosis, la presencia o no del
patrón de crecimiento lobular y el subtipo histológico. Los pacientes que
presentan carcinomas de timo de bajo grado, bien diferenciados, o carcinoma
mucoepidermoide o basaloide, circunscritos, de patrón de crecimiento lobular,
alcanzan tasas de supervivencia comparables a las de aquellos con timoma. Por
otro lado, cuando los factores de pronóstico desfavorables están presentes, la
supervivencia es, generalmente, inferior a 1 año [Cancer 67:1025, 1991].
CÓMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) de tórax en los timomas. En
casos seleccionados, resonancia magnética (RM) del mediastino puede ser útil.
Considerar TC de abdomen y pelvis para evaluar el hígado, suprarrenales y
ganglios linfáticos abdominales y pélvicos en los carcinomas tímicos. Incluir
gammagrafía ósea, en el caso que exista elevación de fosfatasa alcalina o
síntomas óseos.

Nota. La presencia de enfermedad metastásica es rara en los timomas, por lo

tanto, no se recomienda la investigación de metástasis en pacientes sin
evidencia clínica de enfermedad avanzada. No existe estandarización en la
estadificación de los carcinomas tímicos, sin embargo, sugerimos la realización
de TC de abdomen y pelvis para evaluar locales distantes y gammagrafía,
cuando está clínicamente justificada.

Estadio I


128:855, 1993].
Estadio II

39:165, 1985].
Estadios III y IVA



Estadio IVB







Libanés.

11. Páncreas Exocrino » SEGUIMIENTO
SEGUIMIENTO
Recomendación. Examen físico, exámenes de laboratorio (incluyendo CA 19-9
en los pacientes con elevación del marcador) y rayos X de tórax cada 6 a 8
semanas.
Nota. La disminución de los niveles de CA 19-9 (> 20 o > 50%), después de la

quimioterapia basada en gemcitabina, se correlaciona con el aumento de
supervivencia [Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35,
2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002].
Consejo. En pacientes tratados con gemcitabina y que presentan disnea de

etiología indeterminada, con o sin fiebre, pensar siempre en neumonía por
medicamentosa. Una TC de tórax de cortes finos es el mejor examen para el
diagnóstico.
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » DESCRIPCIÓN
DESCRIPCIÓN
Costa
La mayoría de los carcinomas del conducto anal tiene origen epidérmico
(epidermoides, cloacogénicos, basaloides y de células transicionales),
frecuentemente son curables y sensibles a la quimio y radioterapia. Constituyen
apenas el 4% de los tumores de tracto digestivo bajo y están asociados a la
infección por el VPH (virus del papiloma humano). Los factores pronósticos
más importantes son el tamaño, el grado de diferenciación, el lugar (canal anal
medial o lateral, margen anal) y, la presencia de metástasis inguinales
sincrónicas. El adenocarcinoma del canal anal es una condición rara que debe
ser tratada como adenocarcinoma de recto bajo (ver Capítulo 9, Recto). El
carcinoma epidermoide del margen anal tiene buen pronóstico y debe ser
tratado como tumor de piel.
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002)

Costa
TNM. TX - el tumor primario no puede ser evaluado; T0 - sin evidencia de
tumor primario; Tis - carcinoma in situ; T1 - tumor < 2 cm; T2 - tumor > 2 cm
y < 5 cm; T3 - tumor > 5 cm; T4 - tumor de cualquier tamaño que invade órgano
(s) adyacente(s) (p. ej., vagina, uretra, vejiga; no son considerados T4 el
compromiso aislado del músculo del esfínter, pared del recto, tejido subcutáneo
o piel adyacente). NX - los ganglios linfáticos regionales no pueden ser
evaluados; N0 - ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1 - metástasis
en ganglio(s) linfático(s) perirrectal(es); N2 - metástasis en ganglio(s) linfático
(s) unilateral(es) ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal(es); N3 - metástasis en ganglio
(s) linfático(s) perirrectal(es) e iguinal(es) y/o ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal
(es) bilateral(es). MX - las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0 -
tumor sin metástasis ausencia de metástasis a distancia; M1 - tumor con
Clasificación (% de supervivencia en 5 años). Estadio 0: TisN0M0 (~100%);
Estadio I: T1N0M0 (~100%); Estadio II: T2-3N0M0 (~90%); Estadio IIIA:
T1-3N1M0 y T4N0M0 (~70%); Estadio IIIB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0
(~50%); Estadio IV: qqTqqNM1 (~0%).
Cómo estadificar



Libanés.

12. Carcinoma del Ano » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2002) » Cómo

estadificar
Cómo estadificar
Costa

Libanés.

45. Tumores neuroendocrinos
45. Tumores neuroendocrinos

Hoff
Definición. Los tumores neuroendocrinos comprenden una gran familia de

neoplasias de origen neuroectodérmica o de células pluripotentes, que se
caracterizan por la presencia de gránulos neurosecretores identificados a través
de la microscopia electrónica o por el estudio inmunohistoquímico para la
cromogranina, sinaptofisina, enolasa neuroespecífica o el PGP 9.5.
CLASIFICACIÓN
El término tumor neuroendocrino es utilizado frecuentemente como sinónimo
del tumor carcinoide, lo que es incorrecto. En realidad, estos tumores forman
una gran familia, cuyo espectro engloba desde las neoplasias de crecimiento
muy lento y bajo potencial de metástasis, como los tumores carcinoides, hasta
las neoplasias de crecimiento muy rápido y alto potencial metastásico, tales
como los tumores de células pequeñas del pulmón o de otros órganos. Otros
miembros de esta familia tienen un grado variado de agresividad e incluyen,
entre otros, los tumores del islote pancreático, los carcinomas de Merckel y los
carcinomas medulares de la tiroides. Debido a lo raro de estos tumores, la
clasificación patológica continúa siendo la más utilizada, aunque pueden ser
utilizadas otras clasificaciones.



Tumores funcionales






recto.
CÓMO ESTADIFICAR





procedimiento.
TRATAMIENTO
En la práctica, los tumores neuroendocrinos bien diferenciados son tratados con
relación a la estrategia terapéutica: 1) Los tumores localizados y resecables, con
o sin la metástasis locoregional; 2) Los tumores metastásicos pero resecables; 3)
Los tumores metastásicos e irresecables, que pueden ser asintomáticos o
sintomáticos. Los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados o
indiferenciados (anaplásicos) deben ser considerados separadamente, del punto
de vista terapéutico.




controversial.








16S):328s, 2005, abstr 4084].













(Suppl 16S):361s, 2005, abstr 4216].




22:375a, 2003, abstr 1508].
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL
TRATAMIENTO INICIAL
Costa
Para efectos del tratamiento, los pacientes pueden ser seleccionados
clínicamente, según el estadio: tumores superficiales (Tis-T1), lesiones de bajo
riesgo (T2-3, N0), lesiones de alto riesgo (T4, N+) o con metástasis a distancia
(M1).

aislada.

2005].












ASCO 23:abstr 206, 2004].
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL » La lesión superficial (Tis-1 N0)

Costa
aislada.

2005].
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL » Lesión de bajo riesgo (T2-3
N0)

Costa




Libanés.

46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en Oncología
46. Consejos para el Tratamiento del Dolor en

Oncología
ETIOLOGIA DEL DOLOR ONCOLÓGICO

Descripción. Dolor de tipo inflamatorio debido a la infiltración tumoral en
tejidos blandos; infiltración y/o compresión de estructuras nerviosas vinculadas
a la transmisión de impulsos sensitivos; síndromes dolorosos para-neoplásicos;
dolor yatrogénico asociado a la radioterapia, a la quimioterapia y a los
procedimientos quirúrgicos; dolor asociado a factores no relacionados
directamente a la enfermedad oncológica (p.ej., síndrome doloroso miofacial).
Nota. En el paciente con cáncer, el dolor es frecuentemente multifactorial; por

ejemplo, en tumores que infiltran a las articulaciones, existe dolor por afección
de las estructuras nerviosas que generan dolor, por inflamación de los tejidos,
por destrucción ósea y/o por compresión de los vasos sanguíneos ocasionando,
isquemia; en cada caso, se debe identificar y cuantificar cada componente del
dolor presentado, programando la mejor estrategia terapéutica [Neurol Clin
North Am 7:333,1989].
DOLOR ÓSEO
Descripción. Presenta etiología relacionada al proceso inflamatorio óseo, a la
remodelación/destrucción del tejido por acción de los osteoclastos, a la
compresión y sufrimiento de las estructuras neuronales y vasculares del
periostio.
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor óseo se realiza

mediante la asociación de antiinflamatorios esteroides (AINES), dosis bajas de
esteroides [Cancer Treat Rep 69:751, 1985], opioides leves e inhibidores de la
reabsorción ósea (bisfosfonatos).
Nota. El AINES que preconizamos es la indometacina, 25 a 75 mg VO por

día, divididos en 2 dosis; la presentación para uso rectal posibilita una acción
más rápida. El naproxeno, 500 mg VO 3x/día, es una buena alternativa para

pacientes con intolerancia gástrica a otros AINES. Los inhibidores de la COX-

2, cuando son utilizados por largos periodos, pueden relacionarse con
fenómenos trombóticos; se debe recordar que la incidencia de estos fenómenos
en pacientes con cáncer está aumentada y, por lo tanto, el uso de los inhibidores
de COX-2 debe ser cuidadosa y por periodos cortos. El tramadol, 50 mg a 200
mg VO divididos en hasta 4x/día, es el más recomendado entre los opioides
leves [N Engl J Med 313:84, 1985]. Entre los bisfosfonatos, el zoledronato es
el más recomendado [Am J Clin Oncol 25: S10, 2002], debido a su práctica
forma de aplicación y mayor eficacia (4 mg IV, 1x cada 4 semanas). Los casos
de dolor óseo localizado pueden ser tratados también con radioterapia
convencional analgésica. Los pacientes con dolor óseo intratable tienen
indicación para recibir radioisótopos como terapia sistémica [J Nucl Med
Technol 21:3, 1993]. Se recomienda el uso de Estroncio-89 o Samario-153, este
último comercializado en el Brasil desde 1995. El uso de esteroides a dosis
bajas como adyuvantes se justifica por la existencia de actividad inflamatoria
sensible en los casos de metástasis óseas; con la inhibición y reversión de ésta,
se observa una mejoría sintomática importante, principalmente en los casos de
cáncer de próstata [J Clin Oncol.17:1654, 1999].
DOLOR NEUROPÁTICO
Descripción. Las anomalías que afectan a las estructuras del sistema nervioso,
responsables de conducir la sensibilidad al dolor, pueden ocasionar dolor
neuropático. Su presencia está relacionada al desequilibrio entre el sistema
supresor endógeno del dolor y la estimulación de las estructuras generadoras de
dolor del sistema nervioso central y periférico. El dolor neuropático se genera
por la poca actividad/inhibición del primero o por la estimulación del segundo
[Neurology 34:1587, 1984]. El paciente con cáncer puede tener dolor
neuropático cuando, por ejemplo, existen estímulos de origen inflamatorio o
compresión debidos a infiltración tumoral sobre los receptores del dolor y vías
neuronales sensoriales, o por la destrucción de las estructuras del sistema
supresor del dolor por infiltración neoplásica, o por inhibición de éstas por
sustancias químicas producidas por el tumor. El paciente con dolor neuropático
se queja de dolor de tipo "quemazón", continuo y mal delimitado en un
determinado segmento del cuerpo, así como paroxismos de dolor intenso en
choque. La calificación del dolor neuropático es fundamental en la elección de
los medicamentos que serán utilizados para su control; por ejemplo, pacientes
con gran número de paroxismos de choque se benefician con altas dosis de
anticonvulsivantes, mientras que aquellos con predominio de dolor continúo en
"quemazón", responden mejor a antidepresivos tricíclicos.
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor neuropático en el

cáncer está basado en la asociación de antidepresivos tricíclicos,
anticonvulsivantes, neurolépticos y bajas dosis de esteroides. Los antidepresivos
tricíclicos son estimuladores del sistema supresor del dolor a través de su acción

serotoninérgica; recomendamos el uso de amitriptilina (25 a 75 mg VO/día en

dosis única), pudiendo tambien utilizarse imipramina, nortriptilina y
maprotilina, en las mismas dosis que amitriptilina. Los antiepilépticos son
útiles en el control del dolor neuropático paroxístico en choque, del tipo
neurálgico; son recomendados carbamazepina (dosis de 300 a 1.200 mg VO/
día), fenitoína (dosis de 150 a 300 mg VO/día), gabapentina (dosis de 300 mg
VO/día aumentando para 1.800 mg VO/día) y topiramato (dosis de 25 mg VO/
día aumentando hasta 150 mg VO/día), todos divididos en 3 dosis. La
clorpromazina, cuya presentación en gotas orales permite pequeños ajustes de
dosis, es el neuroléptico más usado como adyuvante en el tratamiento del dolor
neuropático; su efecto colateral más común es la somnolencia. La dosis
recomendada son de 3 gotas VO 4x/día, aumentándose, según la tolerancia del
paciente, hasta 15 gotas 4x/día. Dosis pequeñas de prednisona (20 a 60 mg VO
en dosis únicas diarias), especialmente en los casos de dolor neuropático con
componente inflamatorio importante, pueden ser útiles como adyuvantes en el
control de los casos de dolor oncológico refractario.
Nota. Los antidepresivos tricíclicos generan estreñimiento intestinal y retención

urinaria, inclusive en dosis bajas, y deben, por lo tanto, ser usados con cuidado
en pacientes mayores (ancianos). El efecto terapéutico ocurre después de 7 a 15
días del inicio del tratamiento, mientras que los efectos colaterales son más
precoces; por lo tanto, el paciente debe ser informado sobre estos efectos
colaterales para evitar la falta de adhesión al tratamiento. En pacientes
intolerantes a amitriptilina, recomendamos maprotilina, cuya acción y efectos
colaterales son más leves. Entre los antidepresivos no tricíclicos,
apenas paroxetina y venlafaxina tienen efecto analgésico sobre el dolor
neuropático [Neurology 60:1284, 2003]. La dosis recomendada de paroxetina
es de 20 a 40 mg VO en dosis única diaria; la venlafaxina se debe administrar
de 37,5 a 75 mg VO en dosis única diaria. Sugerimos que el uso de paroxetina
y venlafaxina se realice en pacientes con mala tolerancia o con
contraindicación importante a los antidepresivos tricíclicos, que son
considerados inclusive como primera elección en el tratamiento del dolor
neuropático. Al contrario de los antidepresivos, los anticonvulsivantes tienen
efecto terapéutico inmediatamente después del inicio del tratamiento, y su uso
viene creciendo en los últimos años, debido a un mejor conocimiento del
mecanismo de acción de estas drogas y en la fisiopatología del dolor, así como
por la reducción en el costo del tratamiento. Destacamos tres
medicamentos: gabapentina, lamotrigina y topiramato. La gabapentina es la
droga más usada, y tiene su indicación en el control del dolor neuropático en
"quemazón". Se debe iniciar en dosis bajas, de 300 mg/día, aumentándose
progresivamente hasta 1.800 mg/día, divididos en 3 tomas por dia. Los efectos
colaterales más comunes son la somnolencia, el vértigo y la dificultad de
concentración, especialmente con el uso de dosis altas [Rev Med Brux 25:429,
2004]. El topiramato puede ser usado como coadyuvante en el control del

dolor neuropático, tanto en los casos de dolor en "quemazón", así como en los
dolores paroxísticos en choque. La dosis inicial es de 25 mg/día y puede ser
aumentada hasta 150 mg/día, dividido en 3 tomas por dia. El efecto colateral
más común es la inapetencia; algunos pacientes presentan depresión moderada
durante el tratamiento con topiramato y, en raros casos, hay necesidad de
suspender la droga [Neurology 64 (Suppl 3):21, 2005). La lamotrigina puede
ser empleada como adyuvante en el tratamiento del dolor neuropático y, a pesar
de su buena tolerancia, su eficacia sobre el control del dolor es inferior a la
observada otros antiepilépticos [Neurology 59 (Suppl 2):14, 2002]. Estas drogas
deben ser utilizados con cautela en pacientes leucopénicos y/o con hepatópatas.
En los casos de intolerancia, como alternativa a los anticonvulsivantes citados,
puede ser usado clonazepan, 0,5 a 6 mg VO divididos en 3 dosis diarias. Los
esteroides actúan sobre el dolor neuropático a través de su acción
antiinflamatoria estabilizando la membrana de las neuronas hiperexcitadas de
las vías neuronales infiltradas por el tumor [Am J Hosp Palliat Care 18:343,
2001]. La combinación de morfina con gabapentina es superior al uso de cada
droga aislada en el manejo del dolor neuropático [N Engl J Med 352:1324,
2005].
DOLOR VISCERAL
Descripción. Resulta de la activación de los nociceptores por la infiltración,
compresión o distensión de las víceras pélvicas torácicas o abdominales. El
dolor es mal localizado, y se le describe como profundo y opresivo; cuando es
agudo, frecuentemente está asociado a disfunción autonómica, como náuseas y
vómitos. El dolor viceral generalmente es referido en un territorio cutáneo que
puede encontrarse distante del lugar de la lesión, (el llamado dolor referido).
Recomendación. El tratamiento medicamentoso del dolor viceral es realizado

asociándo AINES y opioides. Estos pueden asociarse a adyuvantes como
antidepresivos y neurolépticos en los casos de neuropatía asociada [Crit Care
Clin 6:393, 1990]. Recomendamos el uso de indometacina, 25 a 100 mg VO o
VR en 2 dosis diarias, asociada a un medicamento opioide a escoger, según la
intensidad de los síntomas. La elección del opioide debe ser realizada evaluándo
la intensidad del dolor, la tolerancia y la vulnerabilidad del paciente a sus
efectos colaterales más comunes (somnolencia, estreñimiento intestinal, náuseas
y vómitos). Entre los opioides leves, recomendamos el tramadol, 50 a 200 mg
VO dividido en 1 a 4x/día [Anaest Intensive Care 28:363, 2000]; su buena
tolerancia gastrointestinal es útil, en especial, en pacientes con hepatopatía.. La
equivalencia de la presentación oral, en relación a la parenteral (IM e IV), es de
2:1. Entre los opioides leves, el uso de la combinación de codeína y
paracetamol/acetaminofeno en el paciente con cáncer es común en la práctica
médica; recordamos la necesidad de limitar la dosis diaria de estos
medicamentos, debido a la acción tóxica acumulativa que el acetaminofeno
puede ejercer cuando es utilizado en gran cantidad (10 a 12 gr/día o más). En

pacientes con dolor viceral intenso, están recomendados los opioides mas
potentes entre los que destacan; la morfina y el fentanil. La morfina en su
presentación oral puede ser usada en dosis de 10, 30, 60 ó 100 mg, según la
necesidad y tolerancia del paciente; en casos de dolor intenso, se recomienda la
presentación inyectable SC en dosis de 5 a 10 mg por aplicación. El fentanil en
su presentación transdérmica esta recomendada en aquellos pacientes con dolor
intenso e intolerancia a otros opioides potentes, ya sea por somnolencia
excesiva, intolerancia gástrica, estreñimiento o alergia. Las dosis disponibles de
fentanil transdérmico son de 25, 50, 75 y 100 mcg/hora, en forma de parches
adhesivos, con recambios útiles cada 48 a 72 horas.
Nota. Debido a su practicidad, la oxicodona de liberación lenta está siendo

cada vez más utilizada en el control del dolor oncológico en nuestro medio; es
más potente que el tramadol y mucho mejor tolerada que la morfina, tiene
presentación para uso oral. Recomendamos su uso para el control del dolor
moderado, especialmente en aquellos pacientes que no toleran los opioides más
potentes. La dosis inicial es de 10 mg VO 12/12 h. Su empleo en nefrópatas
debe ser cuidadoso. La metadona, también disponible en presentación oral,
puede ser una alternativa al uso de la oxicodona, causando, entre tanto, más
somnolencia que la primera. El fentanil transdérmico debe ser usado con
cuidado en pacientes con fiebre, debido al potencial aumento de su absorción en
ésta condición. La intolerancia al fentanil puede generar vómitos por períodos
prolongados.
PROCEDIMIENTOS INVASIVOS


Clin Oncol 13:1509, 1995].



USO DE LOS OPIOIDES
El tratamiento con opioides puede promover alivio adecuado en más de las tres
cuartas partes de los pacientes con cáncer. Esto justifica su uso como droga de
primera línea para enfermos con dolor moderado a intenso. Muchos pacientes
con dolor leve, responden bien con el uso de drogas no opioides. A pesar de la
vía oral regularmente utilizada, otras vías pueden ser utilizadas por razones,
como la disfagia y las alteraciones gastrointestinales. Otras modalidades de
administración de opioides pueden ser empleadas, por ejemplo, fentanil
transdérmico, en infusión IV continua, por vía subcutánea y espinal. Las dosis
iniciales de morfina varían con la intensidad del dolor, la exposición previa a
un opioide y las condiciones clínicas del paciente. En los usuarios con
experiencia limitada a opioides, la dosis inicial generalmente es equivalente a 5-
10 mg de morfina parenteral cada 4 h. Basado en la experiencia clínica, la dosis
para rescate varía entre 5 a 15% de la dosis diaria total de morfina, o 50% de la
dosis de la aplicación en los intervalos. Con la dosis oral, el intervalo mínimo
entre las dosis de rescate es de 1,5 a 2 h; este período permite que el efecto
máximo sea obtenido antes de la próxima tomada. Con la infusión IV, el
intervalo mínimo puede ser en torno de los 10 a 15 minutos. No existen dosis
máximas o mínimas. En ausencia de control del dolor, las dosis pueden ser
incrementadas hasta que ocurra el alivio del dolor o, se presenten efectos
colaterales. El incremento de la dosis normalmente es el total de las dosis de
rescate consumidas en 24 h, o 30 a 50% de la dosis diaria (algunas veces más
alta para dolores intensos). El cuidado de estos pacientes debe ser atento sobre
todo cuando se ha realizado incrementos mayores al 50% de la dosis diaria,
pues los efectos colaterales son más comunes y más intensos.
Las informaciones sobre la potencia relativa deben ser consideradas como

tentativas. Estas son útiles como dosis de inicio de tratamiento, pero pueden no
representar la dosis ideal. Cuando existe cambio de un opioide por otro, la dosis
de la nueva droga generalmente será reducida a 30-50%, y mayor (más del
90%), cuando la droga sea metadona [CNS Drugs 1998:99, 1998]. Algunos
pacientes no responden bien a opioides. Para ellos, otras estrategias deben ser
consideradas, entre éstas, medidas farmacológicas y no farmacológicas
(bloqueos de nervios y procedimientos quirúrgicos).
Morfina 30 10 2-3 2-4
Codeína 200 130 2-3 3-6
Tramadol 150 75 5-7 6
Metadona 20 10 15 4-6

64:527, 1996]
Consejo. Los estudios para determinar las dosis analgésicas equivalentes de

opioides utilizan morfina IM como parámetro de comparación. Las vías IV e

IM son consideradas como equivalentes; entre tanto, la vía de elección en la
práctica clínica es la IV. A pesar de que la relación VO:IM de morfina es de
6:1 en los estudios con dosis simples, otras observaciones encuentran relaciones
de 2 a 3:1 con dosis repetidas. Fentanil (transdérmico o IV) 25 mcg/h ~ 1 mg/h
morfina IV.
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL » Lesión de alto riesgo (T4 N0 o
N1 a N3)

Costa

Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL » Metástasis a distancia (M1)

Costa
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO INICIAL » Enfermedad residual mínima

después del tratamiento inicial

Costa

ASCO 23:abstr 206, 2004].
Libanés.

12. Carcinoma del Ano » TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE

Costa
Canal anal
Recomendación. Tratamiento de rescate con cisplatino, 100 mg/m2 IV en el
D1 y 5-FU, 1.000 mg/m2/día IV en infusión continua en el D1 al D4 con un
boost de radiación (9 Gy) [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Si existe progresión
(50% dos casos), proceder con resección abdominoperineal asociada a

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Parte 11 - Sarcomas del Tejido Blando

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Parte 13 - Tumores Endocrinos

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Parte 15 - Timoma y Carcinoma Tímico

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Parte 16 - Tumores Neuroendocrinos

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Parte 17 - Consejos para el Tratamiento del Dolor Oncológico

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Parte 18 - Directrices para el Rastreo y Detección Precoz del Cáncer

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Parte 2 - Cáncer de Pulmón

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Parte 3 - Cáncer Gastrointestinal

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Parte 5 - Cáncer Genitourinario

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Parte 6 - Neoplasias Hematológicas

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Parte 7 - Cabeza y Cuello

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Parte 8 - Carcinoma de Sitio Primario Desconocido

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Parte 9 - Gliomas en el Adulto

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1. Mama. Tratamiento Adyuvante

1. Mama. Tratamiento Adyuvante

Actualizado en 16/12/05, después de San Antonio 2005.

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002

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Clasificación TNM simplificada

Nota. En la nueva estadificación la presencia de ganglios supraclaviculares ipsilateral

Nota. En pacientes con estadios I y II asintomáticas, las alteraciones radiológicas con

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Consejo. Los exámenes inmunohistoquímicos deben ser realizados en laboratorios de