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FARMACOCINÉTICA Prof.

José Luis Ortiz

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA
OBJETIVOS:
• Conocer conceptos fundamentales de la materia.
• Distinguir entre términos utilizados en muchas ocasiones de forma indistinta o confusa.

Farmacología: es la ciencia que estudia las acciones y las propiedades de los fármacos en los
organismos. Dentro de esta, la farmacología médica estudia las sustancias usadas para prevenir,
diagnosticar y tratar enfermedades.

Fármaco: es cualquier producto químico o biológico capaz de interactuar sobre organismos vivos. Esta
interacción ocurre a través de procesos bioquímicos, sobre todo mediante la unión con moléculas
reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos corporales normales. Por ejemplo: Lidocaina
y tetrodotoxina son dos fármacos bloqueantes de los canales de sodio.

Medicamento: es la sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a ser utilizadas


en personas o animales, que tenga propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar o aliviar
enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas. Por ejemplo: Lidocaina se utiliza como
antiarrítmico y como anestésico local (es fármaco y medicamento). Tetrodotoxina no se utiliza en
clínica (es fármaco pero no medicamento). No todos los fármacos son medicamentos.

Especialidad farmacéutica: es el medicamento de composición e información definidas, y de forma


farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su dispensación al público, es decir, el
envasado o el preparado concreto que se adquiere en la farmacia. Por ejemplo: Xilocaína: Frasco
ampolla con dos posibles presentaciones: solución de lidocaína al 1% (10mg/ml) o al 2% (20mg/ml).

Algunas sustancias como insulina o tiroxina, son hormonas endógenas, pero también fármacos cuando
se administran de forma exógena para tratar enfermedades como diabetes o hipotiroidismo.

La traducción del inglés de la palabra drug debe realizarse como fármaco o medicamento. En español
no resulta adecuado utiliza la palabra droga como sinónimo de medicamento, ya que este término se
asocia a sustancias adictivas o narcóticas con una clara connotación negativa.

Planteemos un hipotético caso clínico, en donde podamos ir aplicando los conceptos estudiados:

Tenemos un familiar con una infección de orina y prostatitis. Le han realizado un cultivo de orina
y antibiograma identificando un germen “X” sensible a un antibiótico “A”. En nuestro caso el
antibiótico A es el fármaco y el medicamento, pero deberemos buscar una especialidad farmacéutica
con dosis y forma farmacéutica idónea: dosificación suficiente para conseguir concentraciones
efectivas y vía de administración adecuada (por ej.: evitar la vía oral si presenta vómitos, utilizando
una vía parenteral)

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FARMACOCINÉTICA
OBJETIVOS:
• Saber qué es y de qué se ocupa la farmacocinética.
• Saber qué es y de qué se ocupa la farmacocinética clínica.

Las personas, las poblaciones o los grupos étnicos pueden responder de forma diferente a los
fármacos, y por tanto, cuando se les aplica un tratamiento farmacológico pueden requerir dosis
individualizadas en cada caso.

Esta variabilidad puede residir en las dos fases principales en la acción de los fármacos:

1. Una vez administrado el fármaco, cómo y cuánto fármaco es absorbido, distribuido por el
organismo, metabolizado y eliminado, es decir, aquello que el organismo hace al fármaco.
Todo esto es estudiado por la farmacocinética.
2. Cuál es el mecanismo de acción del fármaco, cómo actúa en el lugar de acción, es decir,
aquello que el fármaco hace al organismo. Esto lo estudia la farmacodinamia.

Así pues, la Farmacocinética estudia el curso temporal de las cantidades y las concentraciones de los
fármacos y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la
respuesta farmacológica. Esta respuesta al fármaco depende de la concentración de fármaco libre en
el lugar de acción del fármaco (órgano diana). La farmacocinética examina la relación entre la dosis
administrada y la concentración de fármaco libre que se alcanza en el lugar de acción, y también la
evolución de esta concentración a lo largo del tiempo.

La concentración en el lugar de acción suele depender de la concentración del fármaco en el plasma.


La Farmacocinética clínica tiene como objetivo prescribir la dosis correcta a cada paciente para
alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin
llegar a producir efectos tóxicos.

Siguiendo con nuestro hipotético caso clínico:

Conocer la farmacocinética del antibiótico A, nos informará de la pauta de administración adecuada


(dosis e intervalo) para conseguir concentraciones en orina y próstata suficientes para obtener el
efecto antiinfeccioso.

CURSO TEMPORAL DEL FÁRMACO EN EL ORGANISMO

OBJETIVOS:
• Primera aproximación a los conceptos de los procesos farmacocinéticos ADME.
• Reflexionar sobre las diferentes curvas del fármaco o sus metabolitos representadas
gráficamente y su relación entre ellas.
• Conocer la curva de niveles plasmáticos, los parámetros más importantes y su significado.

Como acabamos de decir, la administración de un fármaco tiene como finalidad alcanzar el punto del
organismo en el cual ejercerá su acción (órgano diana) con la suficiente concentración para ser eficaz.

En pocas ocasiones es posible aplicar un fármaco directamente en el tejido en el que ejercerá sus
efectos, como por ejemplo la aplicación tópica de un antiinflamatorio en una mucosa inflamada. Lo

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más habitual es que las moléculas de fármaco deban desplazarse por el organismo mediante la
circulación sanguínea, desde el punto por el cual se introducen (vía de administración) hasta los
puntos en que realizarán su efecto, además finalmente serán eliminadas al exterior mediante
desactivación metabólica, por excreción del cuerpo o por una combinación de ambos.

Este “viaje” del fármaco por el organismo se estudia en los llamados procesos farmacocinéticos:
Absorción, Distribución, Metabolización y Excreción (ADME).

• Absorción: En los primeros momentos tras la administración del fármaco a nuestro paciente,
la mayor parte del fármaco está en el punto de administración. A partir de la forma
farmacéutica administrada debe producirse la liberación del principio activo y su disolución.
Una vez el fármaco esté disuelto podrá absorberse, es decir, atravesar diversas membranas
hasta llegar a la sangre.
• Distribución: Desde el momento en que entra el fármaco en sangre comienza la fase de
distribución, alcanzando la circulación sistémica y, posteriormente, los tejidos. En la
circulación sanguínea el fármaco puede circular libre o fijarse a proteínas plasmáticas (p.p.).
Las proteínas plasmáticas facilitan el transporte del fármaco por el plasma y además, suponen
un reservorio de fármaco inactivo:
o Mientras el fármaco se mantenga fijado a p.p. permanecerá en el compartimento
plasmático y no podrá atravesar membranas.
o No accede al órgano diana y, por tanto, será una fracción del fármaco inactiva.

Sólo la fracción de fármaco libre puede salir del compartimento vascular, acceder al líquido
intersticial y a las células para lo cual deberá atravesar nuevamente diversas membranas y una
vez en los tejidos podrá fijarse a sitios activos o inactivos. Así pues, sólo la fracción libre de
fármaco es activa y produce efecto.

• Metabolización: Durante su paso por el organismo las moléculas de fármaco pueden sufrir
procesos de metabolización, que son cambios químicos dando lugar a metabolitos que
pueden ser activos o inactivos. Esto ocurre principalmente en el hígado aunque también en
otros órganos o en el plasma. Los metabolitos se distribuirán a su vez por la circulación
sanguínea, fijados o no a proteínas plasmáticas, y pasando a los tejidos.
• Excrecion: Finalmente se produce la excreción de los fármacos inalterados o de los
metabolitos por orina, bilis, sudor, etc..

N.B.: Los procesos de Eliminación englobarían a los procesos de metabolización y excreción.

En nuestro caso clínico:


Lo más importante es conseguir en orina y próstata unas concentraciones de antibiótico “A”
suficientes y mantenidas el tiempo necesario para acabar con la infección, y por eso, debemos
plantearnos las siguientes preguntas:
¿La molécula de antibiótico A atraviesa las membranas, y por tanto, se absorbe bien? Si la respuesta
es Sí podremos elegir por ejemplo la vía oral, pero si la respuesta es No, deberemos utilizar la vía
intravenosa.

¿El antibiótico A se distribuye bien en la próstata? ¿Se consiguen concentraciones suficientes en


orina? Si un antibiótico no penetra bien en el tejido infectado no resultará efectivo aunque la
concentración plasmática sea alta.

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¿Se metaboliza? ¿los metabolitos tienen actividad terapéutica? ¿Se elimina en forma activa sin
metabolizar?, ¿Se elimina por orina?, ¿Cuánto tiempo tarda en eliminarse? En nuestro caso lo ideal
sería que se elimine por orina una forma activa ya sea metabolito o molécula sin modificar, pero
además necesitamos saber la velocidad de eliminación para ajustar la pauta de administración, de
forma que mantengamos concentraciones efectivas el tiempo suficiente para resolver la infección.

Los procesos de absorción, distribución y eliminación ocurren de forma simultánea, de tal manera que
condicionan la cantidad de fármaco que existe en el organismo en cada momento y que ésta varíe
continuamente.

Si determinamos la cantidad de fármaco o metabolitos que existe en el organismo en cada momento y


la representáramos gráficamente obtendríamos unas curvas similares a las siguientes:

La concentración plasmática del fármaco (línea rosa) aumenta al mismo tiempo que disminuye la
cantidad del fármaco en el lugar de absorción (línea naranja), reflejando el paso del fármaco desde el
punto de administración (en este caso el tubo digestivo) a la sangre.
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Asimismo, la eliminación del fármaco comienza en el mismo momento en que el fármaco comienza a
entrar en el plasma, y se puede eliminar: 1) sin modificar (líneas roja) o 2) transformándose en
metabolitos (línea azul) que a su vez serán eliminados del organismo (línea verde).

La concentración plasmática aumenta mientras la absorción de fármaco (entrada de fármaco a la


sangre) es mayor que la eliminación (salida del fármaco de la sangre), alcanzándose la concentración
máxima en el momento en que la cantidad de fármaco que entra a la sangre por absorción es igual que
la cantidad de fármaco que se elimina. A partir de este momento la eliminación supera a la absorción y
la concentración plasmática declinará.

La curva de concentraciones plasmáticas (línea rosa) es la más útil y la más empleada en medicina
clínica, ya que señala el curso temporal del fármaco en el organismo, y se puede utilizar para predecir
los efectos del fármaco cuando se cumplan dos condiciones:

- La concentración en el punto de acción (biofase u órgano diana) es proporcional a la


concentración plasmática.
- El efecto farmacológico es dependiente de la concentración alcanzada en el punto de
acción o biofase.

Se puede establecer la relación entre curso temporal de concentraciones plasmáticas y efectos


farmacológicos tras una dosis única de fármaco mediante una serie de parámetros que conviene
conocer y saber interpretar:

En la gráfica se señalan dos niveles de fármaco importantes CME y CMT:


CME (Concentración mínima eficaz): aquélla por encima de la cual suele observarse el efecto
terapéutico. Si no se alcanza esta CME el fármaco no tiene efecto y su administración habrá sido inútil,

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esto puede ocurrir porque la dosis sea insuficiente o porque la velocidad de absorción sea demasiado
lenta (ver más adelante diferencias entre vías de administración).

CMT (Concentración mínima tóxica): aquélla por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos.

La diferencia entre la CMT y la CME nos señala el Margen terapéutico (CMT – CME = MT). Éste nos
indica la facilidad o dificultad que encontraremos a la hora de administrar dosis adecuada para
conseguir niveles plasmáticos terapéuticos pero no tóxicos.
Sin embargo, este parámetro en ocasiones puede resultar engañoso. Por ejemplo, dos fármacos A y B
con un mismo margen terapéutico de 10 mg/L, pueden ser muy diferentes en su manejo terapéutico:
Fármaco A con una CME=20 mg/L y una CMT de 30 mg/L, tendrá un margen terapéutico de 10 mg/L
(30 mg/L- 20 mg/L = 10 mg/L).
Fármaco B con una CME=1 mg/L y una CMT de 11 mg/L, tendrá un margen terapéutico de 10 mg/L (11
mg/L- 1 mg/L = 10 mg/L).
Ambos tendrían el mismo Margen terapéutico (MT), pero existen diferencias entre ellos que se ponen
en evidencia mucho mejor, si en lugar de calcular la diferencia realizamos un cociente entre la CMT y la
CME obteniendo el índice terapéutico del fármaco:
I.T.= CMT/CME
Si calculamos el I.T. en el ejemplo anterior, vemos que el resultado es muy diferente entre el fármaco
A y el fármaco B, siendo más indicativo de la facilidad o dificultad terapéutica. Así:
Fármaco A----------- 30/20 = 1,5 I.T. indicativo de que la concentración tóxica es tan sólo una vez y
media la necesaria para obtener un efecto terapéutico. Fármaco de manejo muy difícil.
Fármaco B----------- 11/1 = 11 I.T. indicativo de que para llegar a ser tóxico la concentración de
fármaco eficaz se ha de multiplicar por once. Fármaco seguro.
Cuanto mayor sea este índice terapéutico, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir
efectos tóxicos.

Cmax (Concentración máxima). Nos indica si el fármaco tendrá efecto terapéutico, o si llegará a ser
tóxico.

Tmax (Tiempo en el que se alcanza la Concentración máxima).

AUC (Área bajo la curva). Es indicativo de la cantidad total de fármaco que ha llegado al plasma. Este
parámetro se puede utilizar para calcular la biodisponibilidad del fármaco.

PL (Período de latencia): tiempo que transcurre desde la administración hasta el comienzo del efecto
farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME.

TE (Tiempo Eficaz o Duración de la acción): es el tiempo transcurrido entre el momento en que se


alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta. Sin embargo, hay que tener en
cuenta que algunos fármacos, como los que se acumulan en los tejidos y aquellos que tienen acción
diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongará más allá de sus niveles plasmáticos.

IE (Intensidad del efecto): En el caso de muchos fármacos cuanto mayor es la concentración máxima
que se alcanza mayor es la intensidad del efecto, ya que el efecto es proporcional a la concentración

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plasmática. Si la concentración plasmática supera la CMT, se producirán efectos tóxicos cuya


intensidad también dependerá de la concentración máxima alcanzada.
Sin embargo esta relación entre concentración plasmática y efecto no se da en algunos casos: la
concentración en los tejidos puede variar en función de la unión a las proteínas del plasma, el flujo
sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por un determinado tejido. Además, hay fármacos cuya
respuesta es de tipo «todo o nada» y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto máximo, el
aumento de las concentraciones plasmáticas no aumenta la intensidad del efecto sino su duración.

Relación dosis-respuesta y relación concentración-respuesta:

OBJETIVOS:
• Saber utilizar los conceptos dosis-respuesta y concentración-respuesta con exactitud.

De lo expuesto hasta ahora podemos deducir que la dosis de fármaco que demos a un paciente
determinará su concentración en los fluidos biológicos, y en casi todos los casos, determinará la
intensidad y el curso temporal de la acción de esta sustancia. Por tanto, en estos casos existirá una
relación dosis-respuesta y también podemos hablar de relación concentración-respuesta.

Sin embargo, no podemos utilizar estas denominaciones, dosis-respuesta y concentración-respuesta,


como sinónimos. En algunos casos en que los procesos farmacocinéticos (absorción, distribución y /o
eliminación) estén alterados, puede que una dosis correcta de fármaco no produzca la concentración
plasmática de fármaco esperada (podría ser más alta o más baja según el tipo de alteración). En este
caso, la relación dosis-respuesta no sería la esperada, ya que la concentración sería más alta o más
baja de la esperada, de forma que la respuesta sería mayor o menor a la esperada, respectivamente.
Ahora bien, si determinamos los niveles plasmáticos comprobaríamos que la relación concentración-
respuesta sí que es normal.

Veamos algunos ejemplos:

1) Si un fármaco administrado por vía oral no se absorbe por una diarrea, el efecto del fármaco sería
menor del habitual y no se correspondería con la dosis, aunque este efecto sí se correspondería con la
concentración plasmática que sería más baja al entrar menos fármaco al organismo.

2) Otro ejemplo con resultado diferente sería en casos de eliminación disminuida como en una
insuficiencia renal: la dosis habitual se correspondería con la cantidad de fármaco que llega al plasma,
pero al existir un problema para eliminarlo, los niveles plasmáticos se elevarían por encima de lo
normal; en este caso la dosis habitual produciría más efecto del esperado, aunque analizando los
niveles plasmáticos se comprobaría que la respuesta farmacológica sería proporcional a los niveles
plasmáticos existentes.

Queda patente la importancia que tiene el conocimiento de las características farmacocinéticas de los
fármacos y como se pueden ver modificadas por procesos fisiopatológicos que condicionarán la
respuesta terapéutica final. Por todo ello, el médico ha de seleccionar la dosis y la pauta de
administración correcta para su paciente, que puede seguir la norma habitual o necesitar
adaptaciones en función de circunstancias fisiopatológicas especiales. En ocasiones hay que recurrir a
determinar concentraciones plasmáticas del fármaco para ajustar las dosis.

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REPASO DE CONCEPTOS DE FISIOLOGÍA NECESARIOS PARA ENTENDER LA FARMACOCINÉTICA:

BARRERAS FISIOLÓGICAS

OBJETIVOS:
• Recuerdo fisiológico de los factores que condicionan el paso de moléculas a través de las
membranas.
• Establecer la relación entre diferencias estructurales y la posible distribución irregular del
fármaco en el organismo.

Los fármacos deben superar barreras físicas, químicas y biológicas para alcanzar el sitio de acción,
comenzando con las barreras externas del organismo que separan el medio interno del externo, como
las capas superficiales de la piel y de las mucosas, el epitelio intestinal o las células epiteliales de las
vías respiratorias. Además, una vez el fármaco se ha absorbido y ha pasado a la sangre o a la linfa,
puede seguir encontrando barreras que pueden impedir su paso a los tejidos como por ejemplo la
barrera hematoencefálica.

Normalmente, el intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos se produce a nivel de los
capilares, donde se dan dos condiciones que favorecen el intercambio: 1) es la zona con la superficie
de intercambio más amplia, y 2) el tiempo de intercambio es el más largo (velocidad de circulación más
lenta).

La pared capilar constituye una barrera hematohística que se compone, en principio, de una capa de
células endoteliales y de una membrana basal que la recubre. Pero esta barrera se presenta de forma
distinta a lo largo de la red capilar de nuestro organismo. La permeabilidad de la pared capilar frente a
los fármacos está determinada por las particularidades morfológicas y funcionales de las células
endoteliales.

En la mayoría de las redes capilares, por ejemplo, en el músculo cardíaco, las células endoteliales se
caracterizan por una intensa actividad transcitótica. En este tipo de transporte, las propiedades
fisicoquímicas de las sustancias desempeñan un importante papel.

En otras redes capilares, p. ej., en el páncreas, existen ventanas o fenestraciones en las células
endoteliales, que pueden dejar paso a sustancias de bajo peso molecular, pero también a
macromoléculas como la insulina. Su capacidad de traspaso está determinada por el volumen y la
carga de las macromoléculas.

En el cerebro y la médula espinal (SNC) las células endoteliales no poseen poros y no existe
prácticamente ningún tipo de actividad transcitótica. Constituyen la barrera hematoencefálica, y el
fármaco para superarla debe pasar a través de las células endoteliales, es decir, traspasar su
membrana luminal y basal. Este paso requiere que el fármaco tenga determinadas propiedades
fisicoquímicas o un mecanismo de transporte. En el endotelio de los capilares cerebrales existe otro
mecanismo de protección, una proteína transportadora (proteína P) que tiene la facultad de devolver
a la sangre determinadas sustancias extrañas que han penetrado.

En el hígado no existe ninguna barrera para el intercambio de sustancias entre la sangre y el intersticio,
y las células endoteliales muestran grandes aperturas hacia el espacio de Disse.

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Además de las paredes capilares existen otras barreras contra la difusión, como la placentaria,
compuesta por las células amalgamadas entre sí del sintrofoblasto, y la hematotesticular, formada por
las células de Sertoli unidas entre sí por uniones ocluyentes.

PENETRACION DE FÁRMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS

Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución, eliminación y también la penetración


en las células y organelas celulares requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de
membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Los
lípidos condicionan en mayor grado el paso de los fármacos, pero las proteínas desempeñan también
un importante papel en los procesos farmacocinéticos, pueden actuar como ionóforos, como canales,
pueden comportarse como transportadores activos, como receptores específicos y como enzimas
reguladoras.

Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, por difusión
facilitada o por transporte activo. Las de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.
La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la molécula, de su
liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden
con mayor rapidez; las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y

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con lentitud si son mayores; las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera
lipídica.

Las moléculas que pasan mal a través de la bicapa lipídica utilizan proteínas específicas que actúan
como canales o como sistemas transportadores: los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una
carga determinadas a favor de un gradiente electroquímico; las proteínas transportadoras fijan la
molécula y la transfieren a través de la membrana. Cuando este transporte es a favor del gradiente
electroquímico, no requiere energía y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un
gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.

La difusión pasiva es el mecanismo de transporte más habitual. La mayor parte de los fármacos
tienen un tamaño pequeño-mediano que permite su paso a través de las membranas por difusión
pasiva a favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados.

El flujo pasivo de las moléculas en favor de un gradiente de concentración se describe con la ley de
Fick:

(C1 – C2) x (Área x coeficiente de permeabilidad)


Flujo (moléculas por unidad de tiempo) = -----------------------------------------------------------------------
Espesor

donde C1 es la concentración más alta, C2 es la concentración más baja, área es la superficie a través
de la cual ocurre la difusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida del desplazamiento de las
moléculas de fármacos en el medio donde difunden y el espesor es el grosor (longitud) del trayecto de
la difusión.
La velocidad, según la ley de Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración,
menor sea el tamaño de la molécula y mayor sea su liposolubilidad.

A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionización: La forma no ionizada difundirá libremente
hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza
en grupos hidrofílicos, no pasará. La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos
del agua y produce un complejo polar, relativamente hidrosoluble e insoluble en lípidos. La difusión en
lípidos depende de una liposolubilidad relativamente alta, y por tanto la ionización de los fármacos
puede reducir mucho su capacidad para penetrar las membranas.

La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de
su pKa, es decir, del logaritmo negativo de la constante de ionización de un ácido y del pH del medio
según la fórmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log ([base]/[ácido])


Para ácidos:
pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado])
Para bases:
pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado])

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Cuando los ácidos o bases débiles están disueltos en un medio cuyo pH es igual al pKa estas sustancias
estarán la mitad ionizados y la otra mitad sin ionizar.
Cuando un ácido débil está disuelto en un medio con pH superior a su pKa la proporción de ácido
ionizado será mayor que la de no ionizado, lo contrario ocurre cuando el pH es menor o más ácido que
su pKa que estará mayoritariamente en su forma no ionizada.
En el caso de las bases débiles, cuando están disueltas en un medio con pH superior a su pKa estarán
mayoritariamente en forma no ionizada, y cuando el pH es inferior o más ácido que su pKa la
proporción de base ionizada será mayor que la forma no ionizada.

Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal,
orina, leche, saliva o líquido prostático), se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que
haya mayor grado de ionización: las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico, ya que
las formas ionizadas no pueden atravesar las membranas, y quedan “atrapadas”. A este hecho se le ha
dado el nombre de atrapamiento iónico o trampa iónica.

En los procesos de absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo
transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa
hasta que la absorción es completa.

El transporte mediante proteínas de la membrana tiene las siguientes características:

a) La velocidad de paso es, en general, más rápida que la difusión pasiva;


b) es específico para un tipo de soluto;
c) es saturable con una cinética de Michaelis-Menten;
d) puede haber diferencias de paso en una y otra dirección de la membrana;
e) puede ser inhibido de forma competitiva por otros sustratos y de forma no competitiva por
inhibidores;
f) puede ser regulado por el estado de fosforilación, inducción o represión de la proteína
transportadora o de su gen;
g) depende de la capacidad de cada tejido para expresar la proteína.

Puede ser:

- Transporte sin gasto de energía, se realiza a favor de un gradiente de concentración.

- Transporte con gasto de energía o transporte activo. Se transportan fármacos en contra de


un gradiente electroquímico.

Es importante resaltar que el transporte de estas sustancias es independiente de sus propiedades


fisicoquímicas, especialmente de su capacidad lipófila.

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Otros sistemas de transporte:

La filtración a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de algunos capilares


sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o de
los capilares al túbulo proximal renal a través de hendiduras existentes entre las células.
La velocidad de filtración depende del tamaño delas hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el
fármaco unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las presiones hidrostática, en la parte
arterial del capilar, y coloidosmótica, en su parte venosa.

Las macromoléculas se transportan mediante exocitosis o endocitosis. En la exocitosis, las vesículas


intracelulares se fusionan con la membrana expulsando su contenido al exterior. En la endocitosis se
forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la fagocitosis, que engloba las
macromoléculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen en el interior de la
célula, formando vesículas que contienen las macromoléculas.

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS ESPECIALES

Moléculas transportadoras de sustancias importantes para la función celular (péptidos, aminoácidos o


azúcares) y que son demasiado grandes o insolubles en lípidos para atravesar las membranas de forma
pasiva. Cuando los fármacos se parecen a estas sustancias naturales pueden usar estos
transportadores para cruzar las membranas, y han adquirido mucha importancia en los procesos
farmacocinéticos y farmacodinámicos.

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Muchas células contienen transportadores de membrana menos selectivos que se especializan en


expulsar moléculas extrañas. Una familia grande de estos transportadores se conoce como familia ABC
porque se une con ATP (ATP-binding cassettes). Esta familia incluye a la glucoproteína P, o
transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) que se encuentra en algunas células
neoplásicas resistentes a fármacos (expulsa a los citostáticos). Además, también se encuentra en la
membrana apical del epitelio intestinal donde provoca la eliminación de fármacos y reduce la
biodisponibilidad de digoxina. En el polo luminal de las células endoteliales de los capilares cerebrales
puede transportar fármacos como loperamida hacia el compartimento sanguíneo limitando así su
acceso al cerebro. En las células tubulares del riñón la glucoproteína P y otras como MRP2, -3 propician
la eliminación de fármacos y sus conjugados.

Pueden ocurrir numerosas interacciones farmacológicas debido a la modulación de la glucoproteína P


o transportadores ABC. Inhibidores de la glucoproteína P como atorvastatina o itraconazol pueden
aumentar la biodisponibilidad de fármacos transportados. Fármacos como rifampicina son inductores
de la expresión de glucoproteína P o del citocromo P450 pueden reducir las concentraciones de
fármacos en el organismo.

Se han identificado varias familias de transportadores que no se unen con ATP, sino que usan
gradientes iónicos para transportar energía. Algunos como la familia transportadora de soluto (SLC)
tienen importancia en la captación de neurotransmisores a través de las membranas de las
terminaciones nerviosas. Esta familia SLC están implicados en la penetración de fármacos y sus
metabolitos en células polarizadas. Además, estos transportadores son el sitio de acción de fármacos
como por ejemplo, en neuronas, los antidepresivos inhiben los transportadores de serotonina y/o
noradrenalina.

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ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer los factores que condicionan la absorción de los fármacos.
• Reflexionar en qué sentido se ha de modificar cada uno de los factores mencionados en el
punto anterior para que la absorción de un fármaco se incremente o se reduzca.

Cuando estudiamos los procesos farmacocinéticos ADME, la Absorción abarca el proceso que sigue el
fármaco desde que se administra hasta que llega a la circulación sistémica. El fármaco penetra en el
organismo atravesando membranas biológicas (excepto por vía intravenosa) y por eso tienen suma
importancia las características fisicoquímicas de liposolubilidad, ionización, etc… a las que se ha hecho
referencia anteriormente y que se han estudiado en otros cursos. El conocimiento de estos factores nos
informará del previsible comportamiento que pueda tener un fármaco dándonos elementos de juicio
para seleccionar correctamente la vía de administración, la forma farmacéutica e incluso la dosis.

En el libro de Farmacología Humana de Flórez, cap. 4, aptdo. “Absorción” se pueden encontrar el


concepto de absorción, fenómenos que comprende y la utilidad clínica de las características de
absorción de un fármaco. Además, se exponen:

Características que condicionan la absorción de los fármacos.


o Dependientes del lugar de absorción.
 vía de administración (oral, im, sc)
 superficie de absorción
 flujo sanguíneo
 pH (estómago e intestino delgado)
 vaciamiento gástrico y motilidad intestinal (afectadas por alimentos, fármacos
o enfermedades)
 espacios intercelulares
 metabolismo por enzimas del endotelio intestinal
 interacciones con alimentos
 degradación química o metabolismo por la microflora.
o Del fármaco (principio activo)
 peso molecular
 liposolubilidad
 ionización (compuestos de amonio cuaternario)
o Del preparado farmacéutico
 formulación (en solución o sólidas, de liberación sostenida, recubrimiento
entérico, etc.)
 tamaño y forma de los cristales
 aditivos y excipientes
o Eliminación presistémica.

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Eliminación presistémica de un fármaco


OBJETIVOS:
• Conocer la diferencia entre absorción y biodisponibilidad de fármacos.
• Saber qué es la eliminación presistémica y cómo condiciona la dosis y vía de administración de
un fármaco.

Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede haber una biodisponibilidad incompleta porque
parte del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación sistémica:

a) Por vía oral, un fármaco puede ser eliminado por las heces antes que se complete su
absorción. Puede ser quelado, degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las
enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal.
Una vez absorbidos, los fármacos pueden ser expulsados de nuevo a la luz intestinal
por la glucoproteína P, lo cual puede provocar que la cantidad absorbida disminuya
notablemente. Este contratransporte puede variar de unos individuos a otros para una misma
sustancia y también puede ser alterada por otros fármacos.

b) Los fármacos pueden ser metabolizados antes de llegar a la circulación general, por ejemplo
por Oxidasas del citocromo P450 .
a. En el epitelio intestinal: El 90% del metabolismo intestinal se produce por el citocromo
P450 en su isoforma CYP3A4. Este sistema puede ser inhibido o estimulado por otras
sustancias. Por ejemplo el zumo de pomelo puede inhibir esta oxidasa y aumentar las
concentraciones plasmáticas de algunos fármacos hasta niveles tóxicos.

b. En el hígado. Una vez que el fármaco se ha absorbido llega a la vena porta, pueden ser
destruidos en el hígado y no llegar a la circulación general. Se entiende por primer
paso hepático la metabolización del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal
que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él antes de llegar a
la circulación sistémica.

El aclaramiento de primer paso es importante por:

 Variabilidad en la respuesta farmacológica. Pequeños cambios en el índice de


extracción hepática de fármacos como verapamilo, causan grandes cambios
en la biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas de estos fármacos
después de la administración oral son variables.

 Relaciones entre las dosis orales e intravenosas. Si un fármaco tiene una


extracción del 90% en un primer paso, la dosis oral tendrá que ser 10 veces
mayor que la intravenosa para conseguir el mismo efecto.

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 Rutas alternativas de administración. Cuando la extracción hepática es tan alta


que se utilizan vías de administración alternativas. Por ej.: Trinitrato de
glicerilo se administra por vía sublingual (primer paso del 99%).

 Interacciones farmacológicas. La inducción o inhibición de las enzimas


hepáticas metabolizadoras de fármacos por otros fármacos o agentes
medioambientales puede causar grandes cambios en al biodisponibilidad oral
de los fármacos con aclaramiento alto, pero no en fármacos con aclaramiento
bajo.

Efecto sobre la biodisponibilidad del felodipino por interacción farmacológica con los
antiepilépticos. La biodisponibilidad oral en pacientes antiepilépticos se redujo al 6,6% respecto
de la biodisponibilidad en personas sanas.

 Enfermedad hepática. En la enfermedad hepática crónica una parte de la


circulación portal no perfunde las células hepáticas. Si por ejemplo el 50% de
la sangre portal no perfunde las células hepáticas, el 50% del primer paso se
evitará, y la biodisponibilidad aumentará de forma marcada, causando mayor
incidencia de efectos adversos.

La eliminación presistémica explica la baja biodisponibilidad de algunos fármacos, a pesar de


que su absorción gastrointestinal es completa; también explica que la dosis por vía oral deba
ser notablemente mayor que aquélla por vía intravenosa.

c. En los pulmones. Los pulmones


son órganos ricos en lípidos y con
una gran superficie, de manera
que pueden retener considerables
cantidades de sustancias
lipofílicas o anfifílicas para
liberarlas posteriormente de
forma lenta. En casos de
administraciones rápidas de
fármaco por vía intravenosa, los
pulmones pueden actuar como un
amortiguador y proteger al
corazón de concentraciones de
fármaco excesivas tras una
inyección intravenosa rápida.

NOTA: Las vías de administración se estudian en prácticas.

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Cinética de absorción
OBJETIVOS:
• Concepto de cinética como modo de estudiar el transcurso del fármaco en el organismo.
• Conocer las diferencias entre los tipos de cinética y los condicionantes biológicos que las
determinan.
• Comprender la aproximación matemática del estudio de las cinéticas y su interpretación.

ACLARACIÓN PREVIA: La cinética estudia el movimiento de las moléculas de fármacos a través del organismo,
sistematizando sus características y su velocidad. Dicho movimiento puede ser de entrada al organismo, es decir,
paso de fármacos desde el exterior hasta la sangre (cinética de absorción) o puede ser de salida, o sea, el paso
del fármaco desde la sangre hacia el exterior (cinética de eliminación). En ambos casos, el proceso es similar
atravesando membranas y barreras fisiológicas, y en ambos casos, se distinguen dos tipos de cinéticas (tipo 1 y
tipo 0) con características similares. Comenzamos estudiando los tipos de cinética aplicados a la absorción
siguiendo el estudio lógico del proceso ADME; sin embargo, la repercusión e importancia clínica de la cinética de
eliminación es mayor, y por ello, cuando se habla de que un fármaco sigue una cinética de tipo 1 o de tipo 0, en
general se hace referencia a la cinética de eliminación. De igual forma y en relación con la cinética de orden 1,
existe una semivida o una constante de absorción; sin embargo, los parámetros habitualmente utilizados en
clínica son la semivida y la constante de eliminación.

Sabemos que dependiendo de si el mecanismo implicado en el paso de un fármaco a través de las


membranas es pasivo o activo la absorción de sustancias se verá influida por factores diferentes.
Centrándonos en la cinética recordaremos que los mecanismos pasivos (difusión pasiva, filtración, etc.)
dependen fundamentalmente del gradiente de concentración y que los mecanismos de transporte
activos no dependen del gradiente de concentración, especialmente cuando los transportadores se
saturan.

Tipos de cinética de absorción:


• Orden 1: La velocidad de absorción disminuye con la cantidad de fármaco que queda por
absorberse (disminuye con el tiempo de forma exponencial).
Es decir, en el caso de un fármaco que se absorbe por mecanismos pasivos, depende de la
diferencia de concentraciones, si cuando un fármaco se administra y se disuelve está todo
disponible, la absorción al principio será mayor, ya que mayor será la concentración a un lado
de la membrana y más cantidad de fármaco pasará hacia el otro lado. A medida que vaya
quedando menos fármaco por absorber la cantidad de fármaco que atraviese la membrana
disminuirá.
• Orden 0: el nº de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante
durante todo o la mayor parte del proceso de absorción.
Esto ocurre cuando el fármaco se absorbe por mecanismos de transporte activo y estos están
saturados. Mientras todos los transportadores estén ocupados, la velocidad de absorción será
máxima y constante.
Esta cinética 0 se puede dar también en casos de administración por vía intravenosa,
administración de gases anestésicos, preparados de absorción mantenida intramusculares o
subcutáneos, y preparados orales de liberación lenta, en las que el número de moléculas
disponibles no disminuye con el tiempo, ya que las moléculas absorbidas son repuestas desde
el depósito.

Esto se puede representar gráficamente, y se comprueba que la absorción de un tipo y otro se rigen
por leyes matemáticas.

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Gráfico tomado de Farmacología Humana de Florez.

En el gráfico A vemos en rojo la cinética de orden 1, como el fármaco que queda por absorber
desciende muy deprisa al principio para después enlentecerse la velocidad de absorción. En este
mismo gráfico se representa en azul la cinética de orden 0, que se representa por una recta,
demostrando que la cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo es constante.
Sin embargo, si nos fijamos en el gráfico B, notaremos que el eje de ordenadas ha cambiado y en este
caso la escala es logarítmica, mientras que el eje de abscisas permanece igual. En este tipo de
representación semilogarítmica, la cinética de orden 0 pasa a ser curva mientras que la cinética de
orden 1 se representa en forma de recta. La recta denota constancia, y podemos comprobar que en la
cinética de orden 1 lo que permanece constante es la proporción de fármaco que se elimina. Podemos
comprobar que el tiempo que tarda en descender el fármaco por absorber de 100 a 50 es el mismo
tiempo que tarda en descender de 10 a 5, por tanto el tiempo que tarda en reducirse a la mitad (50%)
es el mismo.

Por tanto:

a) La cantidad absoluta de fármaco que atraviesa la membrana por un mecanismo de transporte


activo saturado (cinética 0) es constante.

b) La proporción de fármaco que atraviesa la membrana por un mecanismo pasivo (cinética 1) es


constante.

Este tipo de cinéticas se repite a la hora de la eliminación de fármacos, cuando el fármaco es eliminado
del organismo, y para ello vuelve a utilizar mecanismos activos o pasivos de paso de membranas.
Velocidad de absorción: número de moléculas que se absorbe por unidad de tiempo, depende de la
cte. de absorción (Ka) y del número de moléculas en solución en el lugar de administración. La
constante de absorción puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse
en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,03 h-1 indica que en una hora se absorberá
aproximadamente el 3% de las moléculas en disolución que están disponibles para absorberse.

OBJETIVOS:
• Conocer el concepto de semivida.
• Saber razonar en qué tipo de cinética es aplicable el concepto de semivida.

Semivida de absorción (t1/2a): tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que
quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción.

t1/2a = 0’693/Ka

La semivida de absorción y la Ka se pueden calcular en procesos que sigan una cinética de orden 1,
donde la proporción de fármaco que atraviesa la membrana es constante, como se puede comprobar
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en los ejemplos expuestos anteriormente. Si observamos la representación de la cinética 1 en el


gráfico B el descenso del porcentaje de fármaco que queda por absorber de 100% a 50% ocurre en el
mismo tiempo que de 10% a 5%, o de 80% a 40%, de 60% a 30%, etc.
Sin embargo, estos parámetros no se pueden calcular en casos de cinética 0. Si observamos la
representación de la cinética 0 en el gráfico A el descenso de 100% a 50% no ocurre en el mismo
tiempo que de 10% a 5%, o de 80% a 40%, de 60% a 30%, etc.

Cantidad absorbida y área bajo la curva


OBJETIVOS:
• Comprender la utilidad del parámetro AUC y su repercusión en la elección de la dosis y vía de
administración de un fármaco.
• Saber razonar porqué biodisponibilidad y eficacia terapéutica pueden no ser proporcionales.

La cantidad absorbida es igual a la cantidad administrada cuando se utiliza la vía intravenosa, y suele
expresarse mediante el área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas.
Cuando se utiliza otra vía de administración la cantidad absorbida puede ser inferior a la administrada
(absorción incompleta, eliminación presistémica, etc…).

La fracción de absorción biodisponible (f): es la fracción de la dosis administrada que llega a la


circulación sistémica en forma inalterada, y se obtiene por el cociente:

f = AUCex/AUCiv

Esta comparación de áreas se realiza en los mismos pacientes y con dosis extravasculares e
intravasculares iguales. Así, la cantidad absorbida por vía extravascular será el producto de la dosis
administrada por la fracción de absorción.

Curvas de concentración plasmática-tiempo de la misma dosis intravenosa y oral de un fármaco. En


este caso el AUCoral es el 50% del AUCiv. La biodisponibilidad oral es de 0,5.

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Biodisponibilidad

Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación


sistémica, y por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
La cantidad absorbida se valora mediante el AUC de concentraciones plasmáticas y la velocidad de
absorción por la forma de esa curva expresada por la concentración máxima (Cmax) y el tiempo en que
se alcanza (tmax).

Hay que tener presente que la biodisponibilidad también depende de la distribución y eliminación,
pero cuando estas se mantienen constantes, la biodisponibilidad refleja las modificaciones en la
absorción.

En a, b y c la cantidad absorbida es la misma (AUC iguales), pero la velocidad de absorción es diferente


influyendo en el comienzo, intensidad y duración del efecto. En a y d la velocidad de absorción es igual
pero en d la cantidad absorbida es inferior (AUC menor).

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DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer cómo influye la unión proteínas plasmáticas en el efecto fármacológico, en la
distribución y en la eliminación de los fármacos.
Este apartado está desarrollado en el libro Farmacología Humana de Florez. De forma breve hay que
completar el siguiente esquema:

Una vez el fármaco llega a la sangre será distribuido por los órganos donde ejercerá sus efectos y por
los órganos encargados de eliminar el fármaco y condiciona las concentraciones que se alcanzan en los
tejidos.

Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas


• Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre: disueltas en el plasma, fijadas a
las proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas.
• Fármacos ácidos (Albúmina), F. bases débiles (Albúmina, α-glicoproteínas, lipoproteínas) y F.
no ionizados liposolubles (lipoproteínas).
• El porcentaje de fármaco libre oscila entre el 0’1 y el 100%.
• La fijación a Proteínas plasmáticas es reversible y sigue la ley de acción de masas.
• Normalmente, se mantiene constante el porcentaje de la concentración total de fármaco que
se mantiene unido a proteínas plasmáticas, excepto cuando se saturan los puntos de unión o
son desplazados por otros fármacos.
• Condiciona la concentración plasmática del fármaco, y el comienzo, intensidad y duración del
efecto.
• Puede condicionar la velocidad de metabolización y la eliminación renal.
• En casos de eliminación por transportadores con alta afinidad por el fármaco, la unión a
proteínas plasmáticas no modifica la velocidad de eliminación de éste.

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Distribución en los tejidos:

OBJETIVOS:
• Conocer los factores que influyen en la distribución de los fármacos.
• Conocer el concepto de compartimento farmacocinéticos.
• Conocer los modelos compartimentales, y los factores que determinan que un fármaco siga un
módelo u otro.
• Interpretar la influencia de los diferentes modelos compartimentales en cuanto a la relación de
la concentración plasmática con el efecto terapéutico.

Factores que influyen en la distribución de los fármacos:

• A favor de un gradiente de concentración

• Depende de las características del fármaco (tamaño, liposolubilidad y grado de ionización), de


su unión a proteínas plasmáticas, de la circulación y flujo sanguíneo del órgano (varía en
inflamación) y de las características de los capilares.

• Áreas especiales:

– Barrera Hematoencefálica: formada por céls. endoteliales unidas por zónulas


ocludens, membrana basal, prolongaciones de pericitos rodeando al capilar, y
prolongaciones de astrocitos. No hay filtración ni pinocitosis, sólo difusión pasiva.

– Barrera Placentaria: Capilares maternos, céls. trofoblásticas y mesenquimatosas, y


capilares fetales. Más acentuada en el primer trimestre y disminuye cuando aumenta
en superficie y disminuye en grosor.

Cinética de distribución

Compartimentos farmacocinéticos:

La distribución del fármaco en el organismo viene determinada por aspectos como su facilidad o no
para atravesar membranas, su afinidad por proteínas plasmáticas o tisulares, existencia de
transportadores activos, etc… En muchas ocasiones la distribución es similar para fármacos que
comparten características fisicoquímicas similares, por ejemplo los fármacos hidrosolubles tendrán
una distribución similar en cuanto a que se solubilizan con facilidad en compartimentos acuosos y
tendrán una dificultad parecida para atravesar membranas; en cambio los fármacos liposolubles
pasarán con facilidad al interior celular, etc.

En función de esta distribución de los fármacos en el organismo podríamos distinguir la existencia de


comportamientos reales y ficticios: Existen compartimentos acuosos como el plasma, el intersticio o el
agua intracelular, y compartimentos no acuosos como proteínas, ácidos nucleicos o lípidos. Algunos
coinciden con compartimentos delimitados anatómicamente como el territorio intravascular, en otros
casos no existe tal delimitación. Así, cada fármaco tiene una distribución característica, por ejemplo
puede llegar al plasma y al líquido intersticial, y sin embargo no entrar en las células y no acceder al
agua intracelular.

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Desde el punto de vista cinético se consideran:

• Compartimento central incluye agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible


(tejidos bien irrigados: corazón, pulmón, SNC...).

• Compartimento periférico superficial formado por agua intracelular poco accesible (tejidos
poco irrigados: piel, grasa, músculo o médula ósea).

• Compartimento periférico profundo incluye depósitos tisulares a los que el fármaco se une
más fuertemente y de los que se libera con mayor lentitud.

Hay que considerar si el trasiego de unos compartimentos a otros se produce a diferente velocidad o
si se produce un almacenamiento o acúmulo en algún compartimento, la concentración de fármaco
puede no ser homogénea en todo el organismo. Además, teniendo presente que el efecto de un
fármaco está en relación a la concentración de éste en el sitio concreto en el que hace efecto (órgano
diana), se pueden dar diferentes situaciones:

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a) Cuando las concentraciones en el órgano diana y en el plasma sean iguales existirá un


paralelismo entre efecto y concentración plasmática.

b) Pero si las concentraciones en el plasma y en el órgano diana son diferentes a lo largo del
tratamiento existirá disociación entre concentración plasmática y efecto.

Según los fármacos se distribuyan en uno o en varios compartimentos, existen los siguientes modelos
teóricos:

MODELOS COMPARTIMENTALES

Modelo monocompartimental: la distribución del fármaco es rápida y uniforme por todo el


organismo. Paralelismo entre curso temporal de concentraciones plasmáticas y los efectos
conseguidos.

Modelo bicompartimental: los fármacos administrados por vía i.v. difunden con rapidez al
compartimento central y con más lentitud al compartimento periférico. Existe paralelismo entre
concentraciones plasmáticas y efectos cuando el efecto se debe a una acción en el compartimento
central. Si la acción es en el compartimento periférico, hasta que se establece el equilibrio entre
compartimentos, hay disociación entre concentración plasmática y el efecto.

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Modelo tricompartimental: se fijan fuertemente a tejidos en los que se acumulan y de los que se
libera con lentitud. Cuando el efecto tiene lugar en el compartimento periférico profundo habrá
disociación entre efecto y concentración plasmática al iniciar y al finalizar el tratamiento.

La transcendencia de estos conceptos teóricos estriba en comprender que la relación entre niveles
plasmáticos y efecto del fármaco depende del tipo de distribución del fármaco y, por tanto, puede ser
diferente de unos fármacos a otros.

Tradicionalmente, se estudiaba el comportamiento farmacocinético de los fármacos en función de


modelos matemáticos que estudiaban la evolución de las concentraciones de fármaco en
compartimentos teóricos que no estaban directamente relacionados con compartimentos físicos o
fisiológicos del organismo. Actualmente, se hace un enfoque fisiológico para la farmacocinética clínica
que permita la aplicación de conceptos a situaciones clínicas y a la predicción de los efectos de las
enfermedades, de las interacciones farmacológicas y otros factores que afectan al tratamiento
farmacológico. En este enfoque son fundamentales dos parámetros: el aclaramiento y el volumen de
distribución. El aclaramiento es el parámetro que describe la eficiencia en la eliminación de un
fármaco del organismo, mientras que el volumen de distribución describe la relación entre la
concentración del fármaco en la sangre (el líquido corporal al que podemos acceder) y el fármaco
presente en los tejidos del organismo.

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Volumen aparente de distribución

OBJETIVOS:
• Saber qué es el Volumen aparente de distribución.
• Distinguir en qué casos este cálculo matemático refleja un valor real y en cuales el valor es sólo
aparente.
• Conocer los factores determinan del Volumen de distribución y, en caso de estar alterados,
pueden modificar el cálculo de este parámetro.

Se calcula de la siguiente forma:

Cantidad total de fármaco en el organismo


Vd = ----------------------------------------------------------------
Concentración plasmática del fármaco

Fijaros que estos es una operación matemática que presupone que la cantidad total de fármaco se ha
distribuido de forma homogénea, es decir, igual concentración en un Volumen determinado. Pero esto
en ocasiones se ajusta a la realidad y en otras no. Supongamos situaciones con distintos fármacos con
diferentes distribuciones en el organismo, todas ellas en un mismo paciente de 80 Kg con una cantidad
total de fármaco en el organismo de 100 mg:

1. Primer caso: la concentración en el plasma es de 20 mg/L, la aplicación de la fórmula nos diría


que el Vd es igual a 5 L (100 mg/20mg/L = 5 L). Estos 5 litros corresponderían al volumen de
sangre de una persona adulta, y nos indicaría que el fármaco tan sólo se ha distribuido en el
territorio intravascular.

2. Segundo caso: la concentración en el plasma es de 2 mg/L, la aplicación de la fórmula nos diría


que el Vd es de 50 L. Este volumen coincide con el volumen de agua corporal,
aproximadamente un 60% del organismo de una persona adulta (80 Kg x 60/100 = 48 Kg) de
forma que podría indicarnos que el fármaco se ha distribuido por todo el agua corporal
(plasma, líquido intersticial y agua celular).

3. Tercer caso: En el organismo de un paciente de 80 Kg hay un total de 100 mg de fármaco, y la


concentración en el plasma es de 5 mg/L, la aplicación de la fórmula nos diría que el Vd es
igual a 20 L. Este volumen coincidiría con el agua extracelular de una persona de 80 Kg (5 L de
plasma y aproximadamente 15 L de agua intersticial). Esto podría indicarnos que el fármaco se
ha distribuido en plasma y líquido intersticial, pero no ha entrado en el interior de las células,
posiblemente una sustancia hidrosoluble que no atraviesa la membrana de las células.

4. Cuarto caso: En el organismo de un paciente de 80 Kg hay un total de 100 mg de fármaco, y la


concentración en el plasma es de 1 mg/L, la aplicación de la fórmula nos diría que el Vd es de
100 L. Es evidente que una persona de 80 Kg no puede tener 100 L de líquido en su organismo,
de lo cual se deduce que la concentración de fármaco en el organismo no es homogénea, en el
plasma es más baja que en otro sitio del organismo (por ejemplo por acumularse en algún
tejido). Así pues, la aplicación de la fórmula nos proporciona el Volumen aparente de
distribución, se obtiene mediante un cálculo y pese a no ser siempre un volumen real, sí que
es útil porque nos está indicando una distribución no homogénea del fármaco en el
organismo.

Podríamos definirlo como: El volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un
fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
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¿Qué factores determinan el Volumen de distribución?

• Dependerá del volumen real en que se distribuya el fármaco,

• De su unión a proteínas plasmáticas (si es muy alta y en sangre la concentración es mayor que
en los tejidos el Vd será pequeño).

• De su unión a los tejidos (si es muy alta y en sangre la concentración es más baja que en los
tejidos el Vd será grande).

• El Volumen real de distribución de un fármaco depende de sus características fisicoquímicas,


del peso del individuo y de la proporción de agua por Kg de peso. Así puede variar en
condiciones de obesidad, de deshidratación, de edemas o ascitis, etc.

OBJETIVOS:
• Conocer la forma de calcular el Volumen de distribución, errores que se pueden cometer al
calcularlo y como evitarlos.
• Comprender la utilidad clínica del Volumen de distribución.
• Conocer la importancia de la velocidad de distribución y su posible repercusión en el efecto
farmacológico.

¿Cómo se mide el Vd?

Para aplicar la fórmula correctamente debemos administrar una dosis por vía i.v. y calcular la
Concentración plasmática antes de que se elimine fármaco alguno (C0), es decir cuando toda la dosis
sigue en el organismo, y esto se calcula mediante extrapolación a tiempo cero de la representación
logarítmica de las concentraciones plasmáticas si presentan una eliminación mediante cinética tipo 1.

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¿Para qué se utiliza el Volumen de distribución?

Mediante la administración de un tratamiento farmacológico a un paciente pretendemos conseguir


una concentración plasmática de fármaco eficaz sin llegar a la toxicidad (dentro del margen
terapéutico), esta concentración se puede mantener durante el tiempo necesario mediante una pauta
terapéutica, consistente en administrar dosis de mantenimiento a intervalos adecuados de forma que
se llegue a un estado de equilibrio estacionario. Si el paciente recibe desde el principio una dosis de
mantenimiento se tardará un cierto tiempo en llegar a esta concentración ideal ya que los niveles
plasmáticos aumentarán progresivamente. No obstante, en algunos casos es conveniente llegar
rápidamente a los niveles plasmáticos terapéuticos y en este caso podemos administrar una dosis de
choque (también denominada dosis de ataque o dosis de carga). Esta dosis de choque la podemos
calcular mediante el volumen de distribución del fármaco, basándonos en el principio: si el fármaco se
distribuirá sobre un volumen aparente de distribución en el cual hemos de alcanzar una concentración
determinada, podemos calcular la cantidad de fármaco necesaria para “rellenar” dicho volumen. Por
ejemplo, en el tercer caso planteado anteriormente, si pretendemos una concentración de 5 mg/L y
sabemos que el fármaco tiene un Vd de 20 L y, conseguiremos “llenar” este volumen administrando
100 mg (20 L x 5 mg/L = 100 mg).

¿Es importante la velocidad de distribución de la sangre a los tejidos?

Cuando un fármaco alcanza la sangre a partir del punto de administración las concentraciones son
inicialmente elevadas. La velocidad y la cantidad de fármaco que se distribuye por los tejidos
dependen de la perfusión del tejido y de la facilidad con la que el fármaco atraviese las membranas
lipídicas de las células. Un fármaco muy liposoluble como diazepam se distribuirá con gran rapidez por
el cerebro muy vascularizado cuando las concentraciones plasmáticas son inicialmente elevadas,
posteriormente se distribuirá por tejidos menos perfundidos como el músculo o la grasa, finalmente
se equilibrarán las concentraciones tisulares. Esta distribución inicial con redistribución progresiva
puede traducirse en que por ejemplo, si utilizamos el diazepam en un status epiléptico inicialmente
tendremos un efecto anticonvulsivo gracias a la llegada inicial de fármaco al cerebro, pero las
concentraciones y el efecto terapéutico pueden disminuir rápidamente debido a la redistribución por
tejidos menos irrigados, por lo que las crisis pueden reaparecer en 2-4 horas, pese a que una cantidad
importante del fármaco administrado todavía permanece en el organismo, ya que tiene una
eliminación lenta. En el caso de tratarse de un efecto tóxico el que se pudiera derivar de una rápida
distribución tras una embolada intravenosa, la solución sería reducir la velocidad de inyección para
permitir la distribución mientras el fármaco se administra.

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En el caso de la digoxina por vía i.v. su distribución al lugar de acción en el músculo cardíaco es lenta
de forma que el efecto aumenta cuando las concentraciones plasmáticas disminuyen debido a la
redistribución de la digoxina a tejidos menos accesibles, incluido el lugar de acción en el músculo
cardíaco. Esto tiene dos consecuencias:

a) La administración i.v. de digoxina no ofrece ventajas frente a la administración oral.

b) En las primeras 6-8 horas las concentraciones plasmáticas de digoxina no guardan relación con
el efecto. Los niveles plasmáticos deben realizarse preferiblemente al final del intervalo de
administración.

Así pues, la velocidad de distribución desde, o hasta, el lugar de acción puede ser el determinante
del inicio o la desaparición de los efectos del fármaco.

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer las distintas vías de eliminación de fármacos.
• Conocer los distintos mecanismos de eliminación de fármacos.

Las partes de este capítulo que hacen referencia a la descripción de mecanismos de eliminación de
fármacos, como por ejemplo la metabolización de fármacos, la excreción renal, biliar e intestinal y por
otras vías, se pueden consultar en el libro Farmacología Humana de Florez.
Aquí tan solo se aporta un esquema que sirva de guía de estudio.

Los fármacos en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la


metabolización y la excreción.

Importancia de las distintas


vías de excreción de fármacos

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Excreción renal

• La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración


glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.

• Filtración glomerular: se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes
poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las
unidas a proteínas plasmáticas.

• Secreción tubular puede ser activa o pasiva.

• Hay un transporte activo para aniones orgánicos (penicilina, probenecida, salicilatos y


ácido úrico) que compiten entre sí y otro para cationes orgánicos que compiten
igualmente entre sí.

• La secreción pasiva se realiza en la parte proximal del túbulo renal a favor de un


gradiente de concentración.

• La reabsorción tubular se produce por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el


túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de
concentración.

• La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad y del pH de la orina que condiciona el


grado de ionización. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles
(barbitúricos o salicilatos) y la orina ácida favorece la eliminación de bases débiles
(anfetaminas o quinidina).

• La reabsorción también puede realizarse por transporte activo (ácido úrico).

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Excreción biliar e intestinal

• Excreción biliar: principalmente por secreción activa. Se eliminan por la bilis:

– Sustancias de elevado peso molecular.


– Sustancias con grupos polares (aniones y cationes)
– Compuestos no ionizables con simetría de grupos lipófilos e hidrófilos.
– Algunos compuestos organometálicos.

• Excreción intestinal: los fármacos pueden pasar de la sangre a la luz intestinal por difusión
pasiva.

Circulación enterohepática

• Los fármacos eliminados a la luz intestinal a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden
reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración.

• Las bacterias poseen glucuronidasas que liberan el fármaco de su conjugado con ácido
glucurónico.

• El fármaco es reabsorbido, se retrasa la caída en las concentraciones plasmáticas y prolonga la


duración del efecto.

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Metabolismo de los fármacos


OBJETIVOS:
• Comprender el significado biológico de la metabolización de los fármacos.
• Conocer las distintas reacciones de metabolización de fármacos y su clasificación.
• Conocer factores que pueden modificar la metabolización de fármacos

• Transformación enzimática parcial o total de los fármacos en otras sustancias.

• Sólo una minoría de fármacos son excretados sin modificar.

• Los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles, y por tanto, más
fácilmente expulsables por la orina y por la bilis.

• Los metabolitos pueden ser inactivos o presentar actividad terapéutica o tóxica.

• La variedad y concentración de metabolitos depende de la dotación enzimática individual, lo


cual explica que dosis iguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos diferentes.

• En los fármacos que son mezclas de estereoisómeros pueden diferir la actividad farmacológica
y las vías metabólicas de cada uno de ellos. Las interacciones o RAM pueden ser
estereospecíficas.

Un fármaco necesita atravesar la membrana celular para alcanzar las enzimas metabolizadoras, por
tanto la metabolización es más importante para fármacos liposolubles que para los polares.

Clasificación de las reacciones metabólicas

• Reacciones de fase I o de
funcionalización:
– Oxidación
– Reducción
– Hidrólisis

• Reacciones de fase II o de conjugación:


– Glucuronidación
– Acetilación
– Conjugación con sulfato

Reacciones de fase I

• El sistema citocromo P450 es una gran familia de enzimas relacionadas, pero que difieren en la
secuencia de aminoácidos, su regulación por inductores e inhibidores y en la especificidad de
reacciones que catalizan.

• El efecto neto global de la reacción es la adición de un átomo de oxígeno al fármaco para


formar un grupo hidroxilo.

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• La expresión y regulación de estas enzimas varía con:

– Las distintas especies


– Polimorfismos genéticos
– Inhibidores o inductores ambientales (Coles de Bruselas, humo de cigarrillos, etc)

• Reacciones de oxidación:
– Alcohol deshidrogenasa cataliza el etanol.
– Xantina oxidasa cataliza la 6-mercaptopurina.
– Monoaminooxidasas catalizan catecolaminas.

• Reacciones reductoras: Ej. warfarina se inactiva por conversión de una cetona en un grupo
hidroxilo mediante CYP2A6.

• Reacciones de hidrólisis: se producen en el plasma y en otros tejidos, sobre todo en los enlaces
ester y amidas. Ej. anestésicos locales.

Reacciones de tipo II

• Fármacos que en su estructura original o en un producto resultante del metabolismo de fase I,


contengan grupos -OH, -NH2, -COOH y -SH, son susceptibles a la conjugación, es decir, a que se
le enlace un grupo sustituto.

• Los grupos más frecuentemente implicados en la conjugación son: glucuronilo, sulfato, metilo,
acetilo, glicilo y glutatión.

• Muchas de estas reacciones se producen en el higado, pero también en otro tejidos como
pulmón y riñon.

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos

• Temporales: edad.
• Genéticos: dotación enzimática, sexo.
• Fisiológicos: embarazo.
• Ambientales: contaminantes.
• Dietéticos.
• Patológicos: insuficiencia hepática.
• Interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.

OBJETIVOS:
• Comprender la inducción y la inhibición de la metabolización de fármacos y su trascendencia
clínica.

Inducción enzimática

• Cuando la exposición crónica a un contaminante ambiental o un fármaco origina un


incremento en la actividad metabolizante consecuencia del estimulo de la síntesis de ciertos
sistemas enzimáticos de fase I (Citocromo P450), y de fase II (glucuroniltransferasas y
glutatión-transferasas).

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• Un inductor puede provocar un aumento de su propio metabolismo o del de varias sustancias.


Una reacción catabólica puede ser inducida por más de una sustancia.

• La inducción se produce por un aumento en la transcripción del gen que codifica el enzima.

• La consecuencia clínica de la inducción dependerá del carácter del metabolito: inactivo o con
actividad terapéutica o tóxica. Puede ser inducido el metabolismo de sustancias endógenas
como la bilirrubina.

Inhibición enzimática

• Inhibición competitiva: se reduce la velocidad de metabolización de un sustrato por un


compuesto que se comporta como otro sustrato del enzima o porque ocupa los centros
activos del enzima aunque no sea metabolizado. Puede revertirse aumentando la
concentración del sustrato natural.
• Inhibición no competitiva: El inhibidor forma un complejo con la enzima que hace imposible la
interacción con el sustrato. Puede ser reversible o irreversible. No puede revertirse
aumentando la concentración del sustrato.

• La consecuencia es un aumento en la semivida del sustrato, lo cual comportará un aumento en


la actividad farmacológica.

• La inhibición del metabolismo de productos endógenos puede producir el acúmulo de estos


(por ej. inhibidores de la monoaminoxidasa, etc.)

Tipos de cinética de eliminación

OBJETIVOS:
• Cinéticas de eliminación: distinguir cuáles son los aspectos idénticos a las cinéticas de
absorción y cuáles son las diferencias.
• Valorar la importancia clínica del estudio de la cinética de eliminación.

Cinética de eliminación de orden 1: La velocidad de eliminación (o disminución de la concentración


plasmática por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son altas que
cuando son bajas. La mayor parte de mecanismos de eliminación (como la difusión pasiva, la filtración
y el metabolismo, y la secreción activa cuando no está saturada) son de orden 1.

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Cinética de eliminación de orden 0: El número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo
permanece constante. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación, sea por
metabolismo o excreción renal, es saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que
saturan estos mecanismos. Cuando la concentración plasmática desciende por debajo del nivel de
saturación, pasará a ser de orden 1.

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Aclaramiento
OBJETIVOS:
• Conocer el concepto de aclaramiento. Explicar el significado de las unidades en que se expresa
el aclaramiento.
• Razonar la utilidad clínica del aclaramiento y de la semivida de eliminación. Relación entre
estos dos parámetros y con el Volumen de distribución.

El aclaramiento describe la eficiencia de la eliminación irreversible de un fármaco de la circulación


sistémica.

Por eliminación se entiende:


a) Excreción del fármaco sin modificar por orina, intestino, sudor, etc…
b) Transformación metabólica del fármaco en un compuesto químico diferente (metabolito).

NO es aclaramiento la captación del fármaco por los tejidos si el fármaco abandona finalmente el
tejido sin modificar, por muy lentamente que esto ocurra.

Definición de aclaramiento: Volumen de sangre que se depura del fármaco por unidad de tiempo.
Se mide pues en unidades de volumen/tiempo, por ejemplo Litros/hora o mililitros/minuto.
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El aclaramiento puede hacer referencia a un órgano concreto (hígado o riñón) o por el organismo en su
conjunto.

El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano se expresa mediante el número de mililitros de


plasma que el órgano aclara en la unidad de tiempo.

Aclaramiento corporal total = Σ aclaramiento en diferentes órganos

Por ejemplo, el aclaramiento hepático de un fármaco X es de 60 L/h y el flujo sanguíneo hepático es


de 90 L/h. Pese a la forma que se emplea para expresar el aclaramiento, es evidente que esta
información no significa que de los 90 L de sangre que pasan por el hígado cada hora, 60 L salen
completamente depurados de fármaco, mientras que los otros 30 L salen del hígado con la
concentración de fármaco intacta. Es una forma de expresar que proporción de fármaco se elimina del
plasma, en nuestro ejemplo dos terceras partes (60/90) del fármaco que entra en el hígado son
eliminadas irreversiblemente en un solo paso. También podríamos expresar este valor como índice de
extracción, y equivale simplemente a la unidad menos el cociente de la concentración de fármaco en
sangre que sale del órgano dividido por la concentración en la sangre que entra en el órgano de
eliminación:

Concentración de salida
Índice de extracción = 1 - ---------------------------------------------
Concentración de entrada

La cantidad máxima de fármaco que puede ser depurada por un órgano es todo el fármaco que entra a
través de la circulación sanguínea y la cantidad mínima es de cero. El aclaramiento dependerá por una
parte del flujo sanguíneo que llega al órgano responsable de la eliminación del fármaco (obviamente,
el fármaco que no entra en el órgano no se puede eliminar) y por otra de la eficiencia de la extracción
irreversible del fármaco de la sangre por el órgano. Así, el aclaramiento puede oscilar de cero al
máximo que es el flujo sanguíneo que llega al órgano.

Aclaramiento y velocidad de eliminación

Aclaramiento también se define como la constante que relaciona la concentración del fármaco en el
plasma con la velocidad a la que éste es eliminado del organismo.

Velocidad eliminación = Aclaramiento (CL) x Concentración plasmática del fármaco (C)


(mg/h) (L/h) (mg/L)

Como el aclaramiento para un fármaco determinado en un paciente concreto es constante, la


velocidad de eliminación de un fármaco dependerá directamente de su concentración plasmática.

¿Por qué es importante el aclaramiento?


Si pretendemos que la concentración de un fármaco en un paciente se mantenga constante durante
todo el periodo que dure el tratamiento, tendremos que ir reponiendo el fármaco que se vaya
eliminando, es decir, buscamos un estado de equilibrio estacionario, y eso lo conseguimos cuando la
velocidad de administración del fármaco es igual a la velocidad de eliminación.
Por tanto, a partir de la ecuación anterior podemos deducir la siguiente ecuación:

Velocidad administración = Aclaramiento (CL) x Concentración plasmática del fármaco


(mg/h) (L/h) en estado de equilibrio (Css) (mg/L)
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De esta ecuación podemos deducir también los siguientes puntos:


a) Cuando administramos un fármaco a una velocidad constante, inicialmente la concentración
plasmática es cero y aumenta paulatinamente a medida que el fármaco va entrando en
sangre.

b) El aclaramiento hemos visto que es la eliminación de una proporción del fármaco en plasma,
por tanto depende de la concentración plasmática de fármaco. Cuando la concentración
plasmática es pequeña se elimina poco cantidad absoluta de fármaco, pero a medida que la
concentración aumenta, la cantidad absoluta de fármaco eliminada también crece. Se trata de
una cinética de orden 1.

c) La concentración plasmática aumentará mientras la velocidad de administración (entrada) del


fármaco sea superior a la velocidad de eliminación (salida) del fármaco. Cuando la velocidad
de eliminación que crece con la concentración se iguale a la velocidad de administración las
concentraciones plasmáticas se mantendrán en estado de equilibrio estacionario.

d) Si en el transcurso de un tratamiento el aclaramiento disminuyera a la mitad y se mantuviese


la velocidad de administración, entonces las concentraciones plasmáticas se duplicarían.

Semivida o vida media de eliminación


Es el tiempo que transcurre hasta que la cantidad de un fármaco en el organismo (o la concentración
plasmática) desciende a la mitad.

La eliminación de un fármaco es un proceso exponencial (logarítmico) de manera que elimina una


proporción constante del fármaco presente en el organismo por unidad de tiempo: cinética de
eliminación de tipo 1.
El descenso de la concentración se describe mediante la expresión:

Ct = C0 x e-kt
Ct es la concentración en diversos momentos (t) después de la dosis.
C0 es la concentración inicial a tiempo cero.
k (también Ke)es la constante de la velocidad de eliminación: es una constante de proporcionalidad
que expresa la proporción de fármaco presente en el organismo que es eliminado por unidad de
tiempo (unidades “por hora”). Por ejemplo, Ke = 0,02 h-1 , se elimina un 2% del fármaco presente en el
organismo cada hora.

La vida media o semivida del fármaco está inversamente relacionada con la Ke, como podemos deducir
si resolvemos la ecuación anterior, cuando la concentración ha descendido a la mitad:

Ct = C0 x e-Kt
Cuando t es igual a una vida media: Ct = 0.5 x C0
Sustituyendo, 0.5 x C0 = C0 x e-Kt
Resolviendo mediante logaritmos, Ln(0.5) = -K x t
-0,693 = -K x t
t½ = 0,693/K
o también, K = 0,693/ t½
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¿Qué determina la semivida?

La proporción de fármaco que se elimina (Ke) depende directamente del aclaramiento, a mayor
aclaramiento mayor Ke. Recordemos que para que un fármaco sea eliminado por un órgano debe
penetrar en él a través del flujo sanguíneo, y la concentración plasmática depende del Volumen de
distribución. En consecuencia, la constante de eliminación depende también del Volumen de
distribución (Vd) aunque esta vez la relación es recíproca, a mayor Vd menor concentración
plasmática y menor eliminación de fármaco y viceversa.
Podemos deducir por tanto que,
Ke = Cl/Vd
y también que,
t½ = 0,693 ·Vd/Cl

La constante de eliminación de un fármaco aumenta con el aclaramiento y disminuye


con el volumen de distribución, sucediendo lo contrario con la semivida de eliminación.

Efectos del aclaramiento y del Volumen de distribución (Vd) en la determinación de la semivida


Fármaco Aclaramiento (L/h) Vd (L) Semivida (h)
Etosuximida 0,7 49 48,0
Flucitosina 8,0 49 4,2
Digoxina 7,0 420 40,0
Morfina 63,0 280 3,0
Haloperidol 46,0 1400 20,0
Cloroquina 45,0 12950 200,0

Fármacos con similar aclaramiento la semivida está directamente relacionada con el Vd: flucitosina y
digoxina.
Fármacos con similar Vd la semivida está inversamente relacionada con el aclaramiento: etosuximida y
flucitosina.

Algunas patologías pueden provocar variaciones en el aclaramiento o en el Vd de los fármacos, lo cual


repercutirá en la semivida y, por tanto, también en los niveles plasmáticos del fármaco. Si el
aclaramiento y el Vd cambian en la misma dirección ( por ej.: ambos disminuyen) ejercen efectos
opuestos sobre la semivida que, por consiguiente, podría no variar a pesar de la reducción del
aclaramiento. Por tanto, la semivida no es una buena medida de los cambios de la eficiencia de la
eliminación (aclaramiento) de los fármacos.

¿Por qué es importante la semivida?

La semivida determina:

a) La duración de la acción después de una dosis única de un fármaco. A mayor semivida mayor
duración del fármaco en el organismo.

b) El tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio estacionario con una


administración constante. Cuando se administra un fármaco a una velocidad constante el
fármaco se acumulará progresivamente hasta alcanzar el estado de equilibrio estacionario, tal
y como se ve en la siguiente tabla:

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Número de semividas desde el inicio de Concentración plasmática como porcentaje de la


la administración a velocidad constante concentración en equilibrio estacionario final (%)
1 50
2 75
3 87,5
4 93,75
5 96,875

Así pues, sabemos que los niveles plasmáticos alcanzarán el estado de equilibrio estacionario
cuando transcurran cinco vidas medias, lo cual nos permite predecir el tiempo que tardará el
fármaco en alcanzar niveles terapéuticos en nuestro paciente.

c) La frecuencia con la que pueden administrarse las dosis para evitar fluctuaciones demasiado
grandes de la concentración plasmática durante el intervalo de administración:

a. Las fluctuaciones dependen de la semivida y del tiempo transcurrido entre las dosis.

b. Si administramos un fármaco cada semivida, en cada intervalo la concentración se


reducirá a la mitad, es decir, las concentraciones máximas duplicarán a las mínimas.

c. Si el intervalo es más corto que la semivida las fluctuaciones serán menores.

d. En fármacos con margen terapéutico estrecho y semivida corta resulta difícil evitar la
toxicidad con las concentraciones máximas, por lo que para evitar administrar el
fármaco con intervalos muy cortos se pueden emplear preparaciones de liberación
prolongada.

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Pauta de administración
• Establecer la dosis, la frecuencia con que se debe administrar y la duración que debe de tener
el tratamiento para conseguir, con la rapidez necesaria y durante el tiempo adecuado, una
óptima concentración del fármaco en su lugar de acción.
• Para diseñar una pauta de administración se debe predecir el curso temporal de las
concentraciones plasmáticas que depende de la influencia conjunta de los procesos de
absorción, distribución y eliminación.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
OBJETIVOS:
• Conocer el concepto y tipos de interacciones farmacológicas.
• Conocer los factores que pueden influir en la aparición de interacciones farmacológicas.
• Conocer los mecanismos implicados en las interacciones farmacológicas.
• Razonar la repercusión clínica de las interacciones farmacológicas.

Aparición de un efecto farmacológico, terapéutico o tóxico, de intensidad mayor o menor de la


prevista, que surge como consecuencia de la presencia o acción simultánea de un fármaco sobre
otro.

Consecuencias de las interacciones medicamentosas

• Incremento de la toxicidad.
• Disminución de la actividad terapéutica.
• Incremento de la actividad terapéutica.

Factores que favorecen la aparición de interacciones

DEPENDIENTES DEL FÁRMACO

- Polifarmacia
- Fármacos con elevada fracción de fijación a proteínas plasmáticas
- Fármacos que aceleran o enlentecen el metabolismo de otros fármacos
- Fármacos con estrecho margen terapéutico
- Fármacos utilizados en procesos de alto riesgo
- Fármacos utilizados en profilaxis

DEPENDIENTES DEL PACIENTE

- Automedicación
- Pacientes ancianos
- Enfermedades de curso inestable
- Enfermedades crónicas controladas con tratamientos farmacológicos
- Insuficiencia renal o hepática graves
- Enfermedades intercurrentes

Clasificación

• Interacciones fuera del organismo (incompatibilidades físicas y químicas).

• Interacciones farmacocinéticas, por interferencias en:

- Absorción.
- Transporte y unión a proteínas
- Biotransformación
- Eliminación

• Interacciones farmacodinámicas y terapéuticas.

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• Interacciones con pruebas de laboratorio.

• Interacciones nutrientes-medicamentos.

Incompatibilidades físicas y químicas

• FÍSICAS

- Por delicuescencia: antipirina-salicilato sódico


- Por insolubilidad: mentol en agua.
- Por adsorción: insulina se fija al vidrio

• QUÍMICAS

- Precipitaciones: fenobarbital y clorpromazina.


- Mezclas explosivas: cloráto potásico y tanino.
- Neutralización: heparina con sulfato de protamina
- Oxidación e inactivación: vitaminas del grupo B a las tetraciclinas

Interacciones farmacocinéticas

Absorción
• Cambios en el pH
• Cambios en la motilidad
• Formación de complejos insolubles
• Interacción con alimentos
• Alteraciones del metabolismo intestinal

Transporte y Distribución
• Fármacos con elevada fracción de fijación a proteínas plasmáticas.
• Fármacos con un volumen de distribución pequeño.
• Especialmente graves cuando coexisten con interacciones a nivel de la biotransformación

Moléculas de transporte
• Las moléculas de transporte como la glucoproteína P pueden ser inducidas o inhibidas.
• Inducción de glucoproteína P: reducción de la absorción intestinal y aumento del aclaramiento
biliar o renal.
• Inhibición de glucoproteína P: reducción de aclaramiento renal (Ej.: los macrólidos
incrementan la concentración sanguínea de digoxina), incremento en su absorción, o aumento
de eficacia al impedir que el fármaco sea expulsado de sus células diana (Ej.: antineoplásicos).

Biotransformación
• POR ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO: Aumenta el aclaramiento y disminuye la
concentración. Inductores enzimáticos: barbitúricos, fenitoína, rifampicina, alcohol, nicotina y
algunos pesticidas.
• POR INHIBICION DEL METABOLISMO: Aumentan la vida media de los fármacos, la intensidad
del efecto y la probabilidad de intoxicación. Ej.: cimetidina, metronidazol, fenilbutazona.
• El signo de la interacción depende de que el fármaco desencadenante sea introducido o
retirado de la mediación.

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Excreción
• Cuando dos fármacos coinciden en la vía de excreción.

– Secreción tubular de digoxina inhibida por quinidina, verapamil y amiodarona.


– Furosemida: inhiben la reabsorción de sodio y favorecen la retención de litio,
disminuye la excreción de gentamicina.
– Probenecid: inhibe la secreción de penicilina.

• Los cambios de pH urinario modifican la ionización de los fármacos alterando los procesos de
reabsorción pasiva.

Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales

• Estreptomicina y ácido ascórbico pueden dar falsas glucosurias.

• El ácido ascórbico interfiere con determinación de transaminasas séricas, lactodeshidrogenasa,


ácido úrico, creatinina, etc.

• Dextrano intefiere con la determinación de grupos sanguíneos, hierro plasmático, proteínas


totales, etc.

• Ácido acetilsalicílico interfiere con determinaciones de barbitúricos, ácido úrico, bilirrubina,


glucosa, cuerpos cetónicos, etc.

• Fenotiacinas interfiere con pruebas de embarazo, alfametildopa, etc.

Interacciones nutrientes-medicamentos

• Influencia del estado nutricional: la malnutrición conduce a una disminución de la unión de


fármacos a proteínas plasmáticas y a un aumento de la fracción libre.

• Algunos fármacos como antihistamínicos y antiserotonínicos aumentan el apetito; los


anorexígenos disminuyen el apetito.

• Las lesiones de la mucosa gastrointestinal por citostáticos puede alterar la absorción de


nutrientes.

• Los fármacos antimicrobianos pueden alterar la absorción de nutrientes por alteración de la


flora intestinal.

• La leche y sus derivados puede interferir con la absorción de tetraciclinas por formación de
quelatos.

• Etc...

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BIBLIOGRAFIA

LIBROS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

Birkettt, D.J. (2002) Farmacocinética fácil. Madrid. McGraw-Hill Interamericana.

Florez, J. (2014) Farmacología Humana. 6ª ed. Barcelona. Elsevier Masson.

Golan, D.J. (2011) Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. 3ª ed.
Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins.

Katzung, B.G. (2010) Farmacología básica y clínica. 11ª ed. Mexico. McGraw Hill Lange.

Lorenzo, P (2004) Velázquez. Farmacología básica y clínica. 17ª ed. Madrid. Médica Panamericana.

Lüllmann, H. (2004) Atlas de farmacología. 2ª ed. Barcelona. Elsevier Masson.

Lüllmann, H. (2010) Atlas of Pharmacology. 4ª ed. Stuttgart. Thieme.

Rang, H.P. (2008) Farmacología. 6ª ed. Barcelona. Elsevier Churchill Livingstone.

Velasco, A. (2003) Farmacología fundamental. Madrid. McGraw-Hill Interamericana.

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