3.

INHIBICIÓN COMPETITIVA

Es aquella inhibición reversible en la cual el inhibidor impide o dificulta la fijación

del substrato al centro activo de la enzima, sin afectar a su transformación
catalítica; es decir, el substrato, si llega a fijarse al centro activo, es transformado
con toda normalidad.

Unión del inhibidor al centro activo de la enzima, compite con el sustrato.

La molécula del inhibidor es, generalmente, en todo o en parte, un isóstero del

sustrato, excluyendose mutuamente del centro activo de la enzima.

Isóstero : Moléculas que tienen formas y tamaños similares

Características:

 Las fijaciones de substrato e inhibidor son mutuamente exclusivas

 A muy altas concentraciones de substrato desaparece la inhibición
 Por lo general, el inhibidor competitivo es un análogo químico del
 substrato.
 El inhibidor es tan específico como el substrato.

3.1. Cinética de la inhibición competitiva

Cinéticamente, la inhibición competitiva corresponde al mecanismo:

en el cual vemos que tanto el substrato como el inhibidor pueden fijarse a la
enzima siendo esta fijación mutuamente exclusiva; el inhibidor impide la fijación
del substrato, y este, la del inhibidor (es decir, ambos compiten por la fijación a
la enzima). Es por esta competición entre uno y otro por lo que este tipo de
inhibición recibe su nombre. Naturalmente, el complejo EI es improductivo y no
da lugar a productos. A partir de estos dos equilibrios podemos fácilmente darnos
cuenta de que, para una concentración dada de inhibidor, las concentraciones
altas de substrato harán desaparecer la inhibición, alcanzándose la misma Vmax
que en la reacción no inhibida.

Tratando el mecanismo por una suposición de equilibrio rápido (según Michaelis

y Menten), veríamos que los complejos ES y EI se forman mucho más
rápidamente que la evolución de ES hacia enzima libre y producto.

Ecuación de velocidad en presencia de un inhibidor competitivo.

3.2. Diagnóstico cinético de la inhibición competitiva

Gráficamente, el efecto del inhibidor competitivo aparece en la siguiente

figura:

El inhibidor reduce la velocidad de reacción, pero la velocidad máxima

(concentraciones de sustrato grandes) sigue siendo la misma.
En la representación directa (v frente a s) vemos que la presencia del inhibidor
hace disminuir la pendiente de la curva en todos sus puntos, pero tiende a
alcanzar la asíntota Vmax, lo que tiene lugar a concentraciones suficientemente
altas de substrato.

3.3. Aspectos estructurales de la inhibición competitiva

Por regla general, los inhibidores competitivos son todos ellos análogos
estructurales del substrato, es decir, moléculas muy parecidas. Si a esto unimos
el hecho de que la inhibición competitiva es tan específica como la interacción
enzima-substrato, así como las peculiaridades cinéticas de la inhibición
competitiva, surge inmediatamente la idea de que el inhibidor en este caso es un
«falso substrato» que ocupa el lugar de este en el centro activo, pero que no
reacciona. Es decir, tiene la suficiente similitud con el substrato como para poder
fijarse a los grupos complementarios (impidiendo la fijación del substrato
normal), pero también las suficientes diferencias como para no poder reaccionar.
La acción de un inhibidor competitivo se representa esquemáticamente en la
figura.

Es importante, sin embargo, no llevar demasiado lejos esta equivalencia entre

análogo e inhibidor competitivo. El concepto de inhibición competitiva es
puramente cinético, y se refiere al aumento aparente de la Km por el substrato.
Que muchos inhibidores competitivos sean análogos químicos del substrato no
significa necesariamente que todos los análogos vayan a ser inhibidores o
viceversa. Como veremos, muchos inhibidores fisiológicos, es decir, efectores
de la normal regulación de una enzima, se comportan como inhibidores
competitivos en el sentido de aumentar la Km aparente, pero sin que tengan
ningún parecido estructural con el substrato (y por esa razón se les llama
alostéricos, en contraposición a los aquí tratados, que serían isostéricos).

En general, los análogos de substrato caen en alguna o varias de las siguientes

clases:

Enantioméricos, cuando se trata de la imagen especular de una molécula

asimétrica;
anoméricos, referidos a las formas α o β del enlace glicosídico;

isómeros posicionales, isómeros geométricos; productos de reacción, que en

muchos casos compiten con el substrato por la enzima libre, o bien, en general,
compuestos con parecido estructural por el substrato.
Así, en el bien conocido caso de la analogía estructural de uno de ellos
(oxalacetato) se ilustra en la figura.
Cada enzima tiene, lógicamente, sus propios inhibidores competitivos. Una línea
muy importante de éstos son los análogos de base o análogos de nucleósido,
que interfieren en todos los procesos asociados al DNA o al RNA (replicación,
transcripción, transcripción inversa, etc.).

Además de los análogos de substrato, un grupo de compuestos muy importante

son los análogos de cofactor o coenzima, sobre todo por su uso terapéutico; por
ejemplo, las sulfonamidas (análogos del ácido 4-aminobenzoico) o los antifólicos
como el methotrexate ; otros análogos de cofactores son piridin-3-sulfonato
(análogo de nicotinamida), etc.
Compiten con el p-amino-benzoico, necesario para la síntesis de DNA de
bacterias.

Otro grupo muy interesante de inhibidores, que se suelen comportar como

competitivos (o como inhibidores suicidas, v. más adelante), son los inhibidores
naturales. Entre éstos tenemos la avidina, proteína presente en la clara de huevo
capaz de fijar biotina (un cofactor enzimático).

3.4. Análogos de estado de transición (AET).

El modo de acción de las enzimas puede explicarse en el sentido de que la

complementariedad estereoquímica tiene lugar no entre la enzima y el substrato,
sino más bien entre la enzima y el estado de transición de la reacción catalizada.
El estado de transición es una especie molecular de vida media muy corta, y
representa un máximo en el perfil energético de la reacción. No obstante, se han
podido sintetizar análogos estables de estructura parecida al estado de
transición para multitud de enzimas, y que reciben el nombre de análogos de
estado de transición (AET).
El concepto de inhibidor competitivo se amplía, pues, con la inclusión de estos
análogos. La primera característica de los análogos de estado de transición es
su extraordinaria afinidad hacia la enzima.
Sin embargo, la velocidad de fijación (medida por la constante de velocidad es
en ocasiones bastante menor. Este resultado se corresponde con lo que hoy se
piensa sobre el modo de acción de las enzimas, en un sentido de ajuste inducido:
la fijación distorsiona la estructura del substrato para aproximarla a la del estado
de transición.
Los AET son unos inhibidores muy potentes de la acción enzimática; lo que,
unido a su especificidad, hace que exista una investigación muy activa en este
campo para el diseño de fármacos, lo cual, a su vez, impulsa el estudio del modo
de acción de las enzimas para el conocimiento de los diferentes estados de
transición.
Como ejemplo de AET tenemos el fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), sobre el
aspartato transcarbamilasa, enzima limitante de la biosíntesis de pirimidinas.
Esta enzima transfiere el grupo carbamil fosfato al aspartato, formando carbamil
aspartato, que posteriormente dará lugar al anillo pirimidínico.

En la figura se representan las estructuras de los substratos, del estado de

transición de la enzima y del AET.

Muchos fármacos utilizados en clínica humana son AET’s. Por ejemplo, el

Captopril, utilizado ampliamente como agente antihipertensivo, es un AET de la
enzima convertidora de angiotensina. Esta enzima cataliza la producción de
angiotensina II, péptido cuya acción vasoconstrictora es muy potente.

3.5. Anticuerpos catalíticos

Por otra parte, los AET se han utilizado para la producción de anticuerpos
catalíticos o inmunoenzimas. Se trata de anticuerpos monoclonales
desarrollados contra haptenos (es una sustancia química de pequeño peso
molecular, al unirse a una proteína transportadora como la albúmina estimula
una respuesta inmunitaria.) que son análogos de estado de transición de
determinadas reacciones químicas.

3.6. Importancia práctica de la inhibición competitiva

El modelo de interacción entre una proteína y un ligando constituye uno de los

fundamentos de la Biología actual. Hemos visto como esta interacción explica
multitud de fenómenos biológicos que no están directamente relacionados con
la catálisis enzimática.
La inhibición competitiva representa una manera de inhibir de forma específica
una enzima, o en un sentido más amplio, de inhibir la fijación de un ligando
determinado a su receptor, y también de forma específica. Por esta razón, los
inhibidores competitivos constituyen el principal contingente de compuestos que
utiliza la Farmacología, y el fenómeno de competición, en su forma más general,
la base y fundamento de toda la Terapéutica química.
Pero, además, al ser este fenómeno específico, la inhibición competitiva permite
la supresión o atenuación de un proceso concreto sin alterar en principio ningún
otro.

BIBLIOGRAFIA
1) Enrique Battaner Arias. COMPENDIO DE ENZIMOLOGÍA , ediciones
universidad de salamanca. 1° edición julio,2013. Pag 168-178.
2) Gómez Mamani, Maryori, Vilca Quispe Rina, Yucra Macedo Michael.
Análisis cinético de inhibición enzimática. UNIVERSIDAD NACIONAL
JORGE BASADRE GROHMANN. TACNA-PERÚ 2016. Disponible en:
https://es.slideshare.net/MaryoriThaniaGmezMam/anlisis-cintico-de-
inhibicin-enzimtica-powerpoint