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Farmacodinamia

Chapter · October 2013

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 FARMACODINAMIA

Dr. Fernando J a r a m i l l o Juárez

Universidad Autónoma de Aguascalientes

Dr. José L u i s Góngora Alfaro

Universidad Autónoma de Yucatán

Dr. Bruno E s c a l a n t e A c o s t a
CINVESTAV-Monterrey, N.L.
Introducción El e m p l e o de sustancias c u r a t i v a s p o r e l h o m b r e es t a n a n t i g u o c o m o
el h o m b r e m i s m o . A s í , e l uso d e l o p i o p a r a a l i v i a r el d o l o r , e l de l a
corteza d e l á r b o l de l a q u i n a (origen de l a q u i n i n a ) p a r a t r a t a r el p a -
l u d i s m o y el de l a i p e c a c u a n a p a r a c o m b a t i r l a d i s e n t e r í a a m i b i a n a
r e p r e s e n t a n e j e m p l o s de los é x i t o s t e r a p é u t i c o s d e l h o m b r e p r i m i t i -
v o , a pesar de i g n o r a r las causas de tales t r a s t o r n o s .
C o n r e l a c i ó n a l n a c i m i e n t o de l a f a r m a c o l o g í a c o m o ciencia, es
i m p o r t a n t e s e ñ a l a r q u e , a p r i n c i p i o s d e l siglo xrx, los avances de l a
fisiología e x p e r i m e n t a l f u e r o n a c o m p a ñ a d o s p o r cambios de vanguar-
dia e n l a q u í m i c a , l o que permitió el rápido ascenso de l a f a r m a c o l o g í a .
En efecto, hasta esa é p o c a , l a m a y o r í a de los f á r m a c o s utilizados e n
la terapéutica h u m a n a y e n l a e x p e r i m e n t a c i ó n a n i m a l eran extractos
vegetales i m p u r o s y n o se c o n o c í a n los m é t o d o s precisos p a r a separar
los p r i n c i p i o s activos. Puede decirse q u e l a r e v o l u c i ó n de los f á r m a -
cos c o m e n z ó e n 1806, c u a n d o e l b o t i c a r i o a l e m á n F r i e d r i c h W i l h e l m
S e r t u m e r aisló d e l opio u n o s cristales amargos e i n c o l o r o s , a los q u e
l l a m ó a c e r t a d a m e n t e "el e l e m e n t o n a r c ó t i c o específico d e l opio". Por
o t r a p a r t e , e n 1 8 4 1 , el m é d i c o i n g l é s James Blake, u t i l i z a n d o sales i n -
o r g á n i c a s q u í m i c a m e n t e afines, e s t a b l e c i ó el h e c h o de que l a e s t r u c -
t u r a q u í m i c a de los f á r m a c o s d e t e r m i n a s u efecto sobre e l o r g a n i s m o .
A d e m á s , d e m o s t r ó t a m b i é n q u e los m e d i c a m e n t o s son eficaces sola-
m e n t e c u a n d o alcanzan u n tejido sensible. A l respecto, debe subrayarse
que, a finales del siglo xrx, el q u í m i c o a l e m á n Ehrlich y el fisiólogo i n g l é s
Langley, t r a b a j a n d o de m a n e r a i n d e p e n d i e n t e , c o n c l u y e r o n q u e p a r a
q u e u n a s u s t a n c i a b i o a c t i v a p r o d u z c a s u efecto, debe c o m b i n a r s e c o n
u n c o m p o n e n t e especial de l a c é l u l a : l a s u s t a n c i a receptora, c o n c l u -
s i ó n q u e p u e d e ser considerada c o m o l a p i o n e r a e n e l c o n c e p t o d e l
m e c a n i s m o de a c c i ó n de los f á r m a c o s .
De esta m a n e r a , u n a vez que l a q u í m i c a proporcionó las sustancias
puras y l a fisiología los m é t o d o s experimentales para d e t e r m i n a r su
actividad biológica, los f a r m a c ó l o g o s t u v i e r o n los medios para perfec-
cionar su ciencia hasta t r a n s f o r m a r l a en u n a disciplina con i d e n t i d a d
propia. A p a r t i r de este m o m e n t o , los hallazgos i m p o r t a n t e s aparecen
de m a n e r a frecuente en las distintas áreas de la f a r m a c o l o g í a , entre
ellas l a farmacodinamia, l a cual se puede definir c o m o "la r a m a de l a
f a r m a c o l o g í a que estudia los mecanismos de acción, las acciones y los
efectos de los f á r m a c o s sobre los organismos vivos".

167
 El c o n o c i m i e n t o c o n t e m p o r á n e o sobre las acciones y los m e c a -
n i s m o s de a c c i ó n de los f á r m a c o s se basa e n los estudios e x p e r i m e n -
tales hechos e n los seres vivos y en el e s t a b l e c i m i e n t o de l a r e l a c i ó n
e s t r u c t u r a - a c t i v i d a d de los f á r m a c o s . Los estudios c o n seres vivos
a b a r c a n desde l a o b s e r v a c i ó n de los efectos en organismos c o m p l e -
tos (ratas, p e r r o s , h u m a n o s , etcétera) h a s t a los t r a b a j o s efectuados
en los cultivos de c é l u l a s , pasando por los estudios in uitro realizados en
órganos y tejidos aislados. A c t u a l m e n t e , se analiza la m a n i p u l a c i ó n de
los genes con fines terapéuticos. A d e m á s , se e n c u e n t r a n en fase clínica
diversos protocolos de terapia génica que tienen como propósito t r a t a r
de corregir trastornos patológicos hereditarios, como la fibrosis quística.

Acción y efecto de los fármacos

F r e c u e n t e m e n t e se c o n f u n d e n los conceptos de a c c i ó n y efecto de

los f á r m a c o s . La d i f e r e n c i a e n t r e estos t é r m i n o s es l a siguiente: se
d e n o m i n a acción de u n f á r m a c o a la m o d i f i c a c i ó n que p r o d u c e en l a
f u n c i ó n de las c é l u l a s e n d o n d e a c t ú a ; p o r e j e m p l o , a n i v e l d e l sis-
t e m a nervioso c e n t r a l , l a m o r f i n a d i s m i n u y e l a a c t i v i d a d del c e n t r o
r e s p i r a t o r i o (acción depresora) m i e n t r a s q u e el d o x a p r a m a u m e n t a
l a a c t i v i d a d de este c e n t r o (acción e s t i m u l a n t e ) . El efecto o respuesta
es l a m a n i f e s t a c i ó n de l a a c c i ó n del f á r m a c o . A s í , l a m o r f i n a a l de-
p r i m i r e l c e n t r o de l a r e s p i r a c i ó n (acción) d i s m i n u y e l a f r e c u e n c i a y
l a a m p l i t u d de los m o v i m i e n t o s r e s p i r a t o r i o s (efecto). Por l o t a n t o ,
el efecto es l a consecuencia de l a a c c i ó n y corresponde a u n c o n o c i -
m i e n t o d e s c r i p t i v o d e l f e n ó m e n o b i o l ó g i c o , a p a r t i r d e l c u a l se p u e d e
establecer e x p e r i m e n t a l m e n t e l a a c c i ó n de l a s u s t a n c i a b i o a c t i v a .
Los efectos de los f á r m a c o s p u e d e n d i v i d i r s e e n t e r a p é u t i c o s y
colaterales. Los efectos terapéuticos s o n aquellos q u e m o d i f i c a n el
curso n a t u r a l de l a e n f e r m e d a d p a r a restablecer l a f u n c i ó n n o r m a l
d e l o r g a n i s m o , es decir, r e p r e s e n t a n las aplicaciones de los f á r m a c o s
e n e l t r a t a m i e n t o de las e n f e r m e d a d e s , m i e n t r a s q u e los efectos cola-
terales f o r m a n p a r t e de los efectos p r o d u c i d o s p o r el f á r m a c o , pero n o
m o d i f i c a n el curso n a t u r a l de l a e n f e r m e d a d , y s u a p a r i c i ó n es i n d e -
seable d u r a n t e l a a p l i c a c i ó n d e l m e d i c a m e n t o . E j e m p l o de l o a n t e r i o r
es l a r e s e q u e d a d de l a boca d u r a n t e u n t r a t a m i e n t o c o n m e d i c a m e n -
tos a n t i c o l i n é r g i c o s . En ocasiones estos efectos p u e d e n clasificarse
e n u n a u o t r a c a t e g o r í a , p o r e j e m p l o , el e s t r e ñ i m i e n t o q u e aparece
tras l a a d m i n i s t r a c i ó n de c o d e í n a c u a n d o este f á r m a c o se e m p l e a
c o m o a n a l g é s i c o es u n efecto c o l a t e r a l , a u n q u e dejaría de serlo si el
objetivo terapéutico fuera tratar u n cuadro diarreico.
A h o r a b i e n , p a r a q u e u n f á r m a c o ejerza s u a c c i ó n debe llegar a
cierta región d e l o r g a n i s m o conocida c o m o sitio de acción o biofase. De
esta m a n e r a , l a a c c i ó n de los f á r m a c o s p u e d e ser: a) l o c a l , p r o d u c i d a
e n el l u g a r de l a a p l i c a c i ó n d e l f á r m a c o s i n q u e é s t e ingrese e n l a
c i r c u l a c i ó n s a n g u í n e a y b) s i s t é m i c a , el f á r m a c o r e q u i e r e ser absor-
b i d o p a r a a l c a n z a r luego s u sitio de a c c i ó n . A d e m á s , l a a c c i ó n de los
f á r m a c o s p u e d e ser reversible o i r r e v e r s i b l e . En el p r i m e r caso, se t i e -
n e el a u m e n t o de l a p r e s i ó n a r t e r i a l p r o d u c i d o p o r l a n o r a d r e n a l i n a ,
el c u a l desaparece c u a n d o esta s u s t a n c i a es i n a c t i v a d a o e l i m i n a d a
d e l o r g a n i s m o . Por ello, se a f i r m a que los f á r m a c o s p r o d u c e n efectos
t e m p o r a l e s y u n a vez que son e l i m i n a d o s d e l o r g a n i s m o , las c é l u l a s
r e c o b r a n su f u n c i ó n n o r m a l . En el segundo caso, se t i e n e el e j e m p l o
de los desinfectantes, los cuales d e s t r u y e n las c é l u l a s i m p i d i e n d o
c o n ello l a r e c u p e r a c i ó n de s u f u n c i ó n .

168 FARMACOLOGÍA GENERAL

 Fármacos estructuralmente específicos e inespecíficos
E x p e r i m e n t a l m e n t e , se h a establecido q u e l a a c c i ó n i n d u c i d a p o r las
sustancias c o n a c t i v i d a d b i o l ó g i c a es u n f e n ó m e n o c o m p l e j o q u e r e -
s u l t a de s u i n t e r a c c i ó n c o n e l o r g a n i s m o q u e las recibe. De acuerdo
a l a f o r m a c o m o generan sus acciones, los f á r m a c o s se clasifican e n :
estructuralmente específicos y estructuralmente inespecíficos.
La a c t i v i d a d biológica de los c o m p u e s t o s e s t r u c t u r a l m e n t e espe-
cíficos se deriva e s e n c i a l m e n t e de su e s t r u c t u r a q u í m i c a , l a c u a l debe
acoplarse a l a e s t r u c t u r a t r i d i m e n s i o n a l de los receptores existentes
en el o r g a n i s m o , p a r a f o r m a r u n c o m p l e j o c o n ellos. Por o t r a p a r t e ,
l a a c t i v i d a d b i o l ó g i c a de los f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e inespecíficos
se deriva de sus propiedades fisicoquímicas, p o r e j e m p l o : a d s o r c i ó n ,
pKa, capacidad ó x i d o - r e d u c t o r a , coeficiente de p a r t i c i ó n aceite/agua,
e t c é t e r a . Se h a p o s t u l a d o q u e los f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e i n e s -
p e c í f i c o s e j e r c e n sus efectos a l t e r a n d o l o s c o n s t i t u y e n t e s d e l a s
m e m b r a n a s d e las c é l u l a s : m o d i f i c a c i ó n d e l a fluidez d e l o s l í p i d o s ,
a l t e r a c i ó n de l a m o v i l i d a d o l a e s t r u c t u r a d e l a s p r o t e í n a s m e m -
branales que f u n c i o n a n c o m o canales iónicos, transportadores o
e n z i m a s , e t c é t e r a . D a d o q u e estos f á r m a c o s p r o d u c e n u n d e s e q u i -
l i b r i o e n las m e m b r a n a s , se h a sugerido e l t é r m i n o acción caotropa
(que p r o d u c e caos) para designar a este t i p o de a c c i ó n f a r m a c o l ó g i c a .
A h o r a b i e n , debido a q u e las acciones de los f á r m a c o s e s t r u c t u r a l -
m e n t e inespecíficos g u a r d a n u n a r e l a c i ó n directa c o n s u a c t i v i d a d
t e r m o d i n á m i c a , p o r l o general se r e q u i e r e n dosis altas p a r a generar
sus efectos b i o l ó g i c o s . A l g u n a s de las c a r a c t e r í s t i c a s de estos f á r m a -
cos se p r e s e n t a n en e l c u a d r o 8 - 1 .

Fármacos e s t r u c t u r a l m e n t e Fármacos e s t r u c t u r a l m e n t e
específicos inespecíficos

1. Actúan a dosis muy bajas. 1. Actúan a dosis relativamente altas.

2. Presentan características estruc- 2. Tienen estructuras químicas dife-

turales comunes, y la estructura rentes, sin ninguna relación entre
básica presente en todos ellos se sí, y producen efectos biológicos
relaciona con la acción biológica semejantes.
que producen.

3. Pequeños cambios en la estruc- Pequeñas modificaciones en su

tura química pueden modificar
sustancialmente su actividad
farmacológica, obteniéndose así
compuestos con actividad seme-
jante o antagónica.
estructura química no producen
alteraciones acentuadas en la ac-
ción biológica.

4. Generan menos efectos colate-

rales y el efecto puede ser rever-
tido por competencia.

Cuadro 8-1. Características de los fármacos estructuralmente específicos e

inespecíficos.

FARMACODINAMIA 169
 Ejemplos de f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e específicos:

H
CH— CH,—N CH— C H — N ( f
2

I CH,3
OH OH
HO
HO
Adrenalina
Noradrenalina (vasoconstrictor) (vasoconstrictor/vasodilatador)

CH —CH —N (2

I \
OH CH

Isoproterenol (vasodilatador)

Estos c o m p u e s t o s t i e n e n e s t r u c t u r a s q u í m i c a s m u y s e m e j a n t e s ,
s i n e m b a r g o , p e q u e ñ a s modificaciones e n s u g r u p o a m i n o t e r m i n a l
modifican notablemente su actividad biológica.

Ejemplos de f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e i n e s p e c í f i c o s :

Br
CH,

/ \ / \ C

CH, CH, F Cl

óxido nitroso Ciclopropano Halotano

Estos c o m p u e s t o s , a pesar de t e n e r e s t r u c t u r a s q u í m i c a s d i f e -
rentes, i n d u c e n u n m i s m o efecto f a r m a c o l ó g i c o : l a anestesia general.
A s i m i s m o , s u p o t e n c i a c o m o a n e s t é s i c o s se relaciona d i r e c t a m e n t e
c o n s u coeficiente de p a r t i c i ó n aceite/agua.
Los m e c a n i s m o s de a c c i ó n inespecífica de estos f á r m a c o s q u e ex-
p l i c a n su u t i l i d a d terapéutica i n c l u y e n : las propiedades o s m ó t i c a s (diu-
réticos o s m ó t i c o s y expansores p l a s m á t i c o s ) , l a actividad acida
o básica
(antiácidos y sustancias que m o d i f i c a n el p H de l a orina), l a capacidad
de adsorción (algunos antidiarreicos), la capacidad p a r a p r e c i p i t a r p r o -
teínas (antisépticos y desinfectantes), etcétera (Cuadro 8-2).

Categoría Fármaco

Óxido nitroso, ciclopropano

Mecanismo de acción

Alteración de la fluidez
I
Anestésicos
halotano, éter metoxiflurano, de las membranas
generales
isoflurano. celulares.

Diuréticos Eliminación renal de

Manitol.
osmóticos agua por osmosis.

Hidróxido de aluminio, hidróxi-

Neutralización de los
Antiácidos do de magnesio, bicarbonato
iones hidrógeno.
de sodio, carbonato de calcio.

Estimulación del
Laxantes
Carboximetilcelulosa, salvado, peristaltismo intestinal
formadores de
semilla de Psillum. por aumento de la
bolo
masa fecal.

Cuadro 8-2. Mecanismos de acción de fármacos estructuralmente inespecíficos.

170 FARMACOLOGÍA GENERAL

Receptores de los fármacos
Se h a p o s t u l a d o q u e para ejercer su a c c i ó n , los f á r m a c o s e s t r u c t u r a l -
m e n t e específicos r e q u i e r e n acoplarse c o n u n receptor p o r q u e l a espe-
cificidad de sus acciones p e r m i t e establecer u n a r e a c c i ó n de este t i p o :

, ki
F + R FR Efecto
k 2

en donde:
F = la m o l é c u l a del f á r m a c o .
R = l a m o l é c u l a d e l receptor.
FR = el c o m p l e j o disociable f á r m a c o - r e c e p t o r .
ki = la c o n s t a n t e de a s o c i a c i ó n .
k 2 - l a c o n s t a n t e de d i s o c i a c i ó n .

Por l o t a n t o , el r e c e p t o r representa l a e s t r u c t u r a c o m p l e m e n t a -
ria, localizada e n el sitio de a c c i ó n , q u e i n t e r a c c i o n a c o n el f á r m a c o
p a r a generar u n a respuesta b i o l ó g i c a . La u n i ó n f á r m a c o - r e c e p t o r i n -
v o l u c r a a l g u n o o v a r i o s de los t i p o s de enlace siguientes: a t r a c c i ó n
i ó n i c a , puentes de h i d r ó g e n o , fuerzas de V a n der W a a l s , e t c é t e r a .
Debido a q u e el gasto e n e r g é t i c o i n v e r t i d o e n la f o r m a c i ó n de estos
enlaces es p e q u e ñ o , l a u n i ó n d e l f á r m a c o c o n su r e c e p t o r es de n a t u -
raleza reversible, e n l a m a y o r í a de los casos. Sin e m b a r g o , c u a n d o en
l a u n i ó n f á r m a c o - r e c e p t o r i n t e r v i e n e n enlaces covalentes, l a u n i ó n
es de n a t u r a l e z a i r r e v e r s i b l e p o r q u e l a e n e r g í a r e q u e r i d a p a r a r o m -
p e r l a es elevada.
A h o r a b i e n , e n el caso p a r t i c u l a r de las u n i o n e s reversibles, la
energía de los enlaces débiles establecidos d e t e r m i n a en g r a n m e d i d a
l a fuerza de a t r a c c i ó n y de u n i ó n entre el f á r m a c o y s u receptor; s i n
e m b a r g o , p a r a q u e estas fuerzas p u e d a n a c t u a r se requiere que exista
c o m p l e m e n t a r i e d a d e s t r u c t u r a l , es decir, q u e l a e s t r u c t u r a t r i d i m e n -
sional d e l f á r m a c o se ajuste a l a e s t r u c t u r a d e l sitio activo del receptor
para q u e los grupos q u í m i c o s q u e f o r m a n los enlaces se a p r o x i m e n l o
suficiente y p u e d a n a c t u a r las fuerzas de a t r a c c i ó n . Por consiguiente,
c u a n d o existe c o m p l e m e n t a r i e d a d e s t r u c t u r a l las probabilidades de
que se f o r m e el c o m p l e j o f á r m a c o - r e c e p t o r son grandes, a u n c u a n d o
el n ú m e r o de receptores y l a c o n c e n t r a c i ó n d e l f á r m a c o sean peque-
ñ o s . Esto explica p o r q u é los f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e específicos
ejercen sus acciones a concentraciones bajas.
La existencia de los receptores se p r o p u s o c o m o consecuencia
de tres c a r a c t e r í s t i c a s f u n d a m e n t a l e s e n l a f o r m a de a c t u a r de los
f á r m a c o s e s t r u c t u r a l m e n t e e s p e c í f i c o s : a) capacidad de generar res-
puestas b i o l ó g i c a s a m u y bajas concentraciones, b) especificidad q u í -
m i c a ( p r o d u c c i ó n de efectos diferentes p o r los i s ó m e r o s ó p t i c o s de
u n m i s m o c o m p u e s t o ) y c) especificidad b i o l ó g i c a , es decir, efectos
diferentes p r o d u c i d o s p o r u n m i s m o f á r m a c o e n regiones d i s t i n t a s
d e l o r g a n i s m o ; p o r e j e m p l o , l a a c e t i l c o l i n a relaja el m ú s c u l o liso de
las arterias y c o n t r a e el m ú s c u l o liso d e l i n t e s t i n o .
C o m o ya se m e n c i o n ó , el concepto de r e c e p t o r f u e establecido
p o r E h r l i c h y Langley. En efecto, en 1905, Langley i n t r o d u j o el t é r m i -
n o de sustancia receptora específica p a r a designar l a región de l a u n i ó n
n e u r o m u s c u l a r e n d o n d e a c t ú a n la n i c o t i n a y el c u r a r e . Posterior-
m e n t e , e n 1913, Paul E h r l i c h a c u ñ ó el t é r m i n o receptor basado en l a
o b s e r v a c i ó n de q u e algunos c o m p u e s t o s o r g á n i c o s s i n t é t i c o s t e n í a n

FARMACODINAMIA 171
 efectos a n t i p a r a s i t a r i o s selectivos, m i e n t r a s q u e o t r o s de e s t r u c t u r a
q u í m i c a s e m e j a n t e c a r e c í a n de efecto. E h r l i c h es a u t o r de l a frase:
Corpora non agunt nisifixata (las s u s t a n c i a s n o a c t ú a n si n o se fijan).
Desde e n t o n c e s , y c o n el a v a n c e de l a i n v e s t i g a c i ó n f a r m a c o l ó g i -
ca, se h a e n c o n t r a d o el m e c a n i s m o de a c c i ó n de m u c h o s f á r m a c o s
a n i v e l de sus receptores e s p e c í f i c o s . I n c l u s o , e n l a a c t u a l i d a d , y a
se h a n aislado a l g u n o s de estos receptores y se h a d e t e r m i n a d o s u
e s t r u c t u r a q u í m i c a , e n c o n t r á n d o s e q u e e n s u m a y o r í a son de n a -
t u r a l e z a p r o t e i c a . Sin e m b a r g o , es i m p o r t a n t e m e n c i o n a r q u e t a m -
b i é n p u e d e n a c t u a r c o m o receptores de s u s t a n c i a s e n d ó g e n a s y de
f á r m a c o s , o t r a s clases de m a c r o m o l é c u l a s , e n t r e ellas, los á c i d o s
n u c l e i c o s . Por l o t a n t o , e n u n s e n t i d o a m p l i o , se d e n o m i n a r e c e p t o r
a l a m a c r o m o l é c u l a de l a c é l u l a c o n l a c u a l i n t e r a c t ú a u n f á r m a c o ,
a u n q u e e n s e n t i d o r e s t r i n g i d o este t é r m i n o se reserva p a r a los c o m -
p o n e n t e s celulares c o n los q u e n o r m a l m e n t e i n t e r a c t ú a n a l g u n a s
s u s t a n c i a s e n d ó g e n a s (ligandos), c o m o las h o r m o n a s y los n e u r o -
transmisores.
Los receptores de los f á r m a c o s se e n c u e n t r a n e n l a m e m b r a n a
p l a s m á t i c a de l a c é l u l a , e n e l c i t o p l a s m a y e n el n ú c l e o . Entre las
respuestas f u n c i o n a l e s q u e los receptores p u e d e n generar, c u a n d o
s o n e s t i m u l a d o s , se e n c u e n t r a n :

1. A l t e r a c i o n e s de los flujos de iones e n l a m e m b r a n a de l a c é l u -

l a y , c o m o c o n s e c u e n c i a , de los p o t e n c i a l e s e l é c t r i c o s , e n c u y o
caso el r e c e p t o r suele estar l i g a d o a los canales de los i o n e s .
2. C a m b i o s e n l a a c t i v i d a d de las e n z i m a s .
3. M o d i f i c a c i o n e s e n l a s í n t e s i s de p r o t e í n a s , c u a n d o los r e c e p t o -
res e s t á n r e l a c i o n a d o s c o n los procesos de t r a n s c r i p c i ó n y s í n -
tesis p r o t e i c a .

La g e n e r a c i ó n d e l e f e c t o de u n f á r m a c o , l u e g o de l a a c t i v a c i ó n
de s u r e c e p t o r , r e q u i e r e p o n e r e n m a r c h a u n m e c a n i s m o e f e c t o r
q u e p u e d e o r i g i n a r , c o m o y a se s e ñ a l ó , c a m b i o s e n e l f l u j o de los
iones o e n l a c o n c e n t r a c i ó n i n t r a c e l u l a r de u n segundo mensajero
q u í m i c o . Por l o t a n t o , el r e c e p t o r r e a l i z a dos f u n c i o n e s i m p o r t a n -
tes: se u n e a l f á r m a c o e s t r u c t u r a l m e n t e e s p e c í f i c o y p r o m u e v e l a
respuesta efectora.

Teorías establecidas para explicar las acciones

de los fármacos

H i s t ó r i c a m e n t e se h a n p r o p u e s t o las s i g u i e n t e s t e o r í a s p a r a e x p l i -
c a r l a a c t i v a c i ó n de los r e c e p t o r e s y e l e f e c t o p r o d u c i d o a c a u s a de
e l l o : a) T e o r í a de l a o c u p a c i ó n , b) T e o r í a de l a v e l o c i d a d , c) T e o r í a
d e l e n s a m b l e i n d u c i d o y d) T e o r í a de l a a l t e r a c i ó n m a c r o m o l e c u -
l a r . La p r i m e r a de e l l a s es l a q u e h o y e n d í a se c o n o c e m e j o r .
La t e o r í a de l a o c u p a c i ó n f u e f o r m u l a d a p o r A J . C l a r k y J.H.
G a d d u m y p o s t u l a l o s i g u i e n t e : la intensidad o magnitud del efec-
to farmacológico es directamente proporcional al número de receptores
ocupados por los fármacos. De esta m a n e r a , y b a s a d o s e n l a r e a c -
c i ó n a n t e s d e s c r i t a , se i n f i e r e q u e d i c h a t e o r í a obedece a l a Ley
de A c c i ó n de M a s a s , c u y o e n u n c i a d o s e ñ a l a q u e : l a v e l o c i d a d de
u n a r e a c c i ó n q u í m i c a es d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a las c o n c e n -
t r a c i o n e s m o l a r e s de las s u s t a n c i a s r e a c c i o n a n t e s . Por e l l o , e l n ú -
m e r o de r e c e p t o r e s o c u p a d o s d e p e n d e de l a c o n c e n t r a c i ó n q u e e l
f á r m a c o a l c a n z a e n e l s i t i o de a c c i ó n y d e l n ú m e r o t o t a l de r e c e p -

172 FARMACOLOGÍA GENERAL

 t o r e s q u e e x i s t e n p o r u n i d a d de s u p e r f i c i e o de v o l u m e n . A s í , el
e f e c t o m á x i m o de u n f á r m a c o (E á ) se p r e s e n t a c u a n d o t o d o s los
m X

r e c e p t o r e s e s t á n o c u p a d o s (Figura 8-1).

e
w

CONCENTRACIÓN
DEL FÁRMACO
Figura 8-1. Relación entre la magnitud del efecto producido por un fármaco y
su concentración en la biofase.

La t e o r í a de l a o c u p a c i ó n g u a r d a u n a r e l a c i ó n e s t r e c h a c o n
sus p o s t u l a d o s c u a n d o l a i n t e r a c c i ó n f á r m a c o - r e c e p t o r es i d é n t i -
ca p a r a t o d o s los f á r m a c o s c o n s i d e r a d o s , es d e c i r , c u a n d o t o d o s
ellos a p e s a r de las d i f e r e n c i a s de dosis s o n capaces de p r o d u c i r
u n a r e s p u e s t a m á x i m a . Sin e m b a r g o , c i e r t o s c o m p u e s t o s ( c o m o
s u c e d e c o n a l g u n o s d e r i v a d o s de l a a c e t i l c o l i n a ) s o n i n c a p a c e s
de p r o d u c i r u n a r e s p u e s t a m á x i m a p o r m á s q u e se i n c r e m e n t e
l a d o s i s . En estos casos se e n c u e n t r a q u e el e f e c t o b i o l ó g i c o n o
se r e l a c i o n a c o n l a Ley d e A c c i ó n de M a s a s . C o n e l p r o p ó s i t o de
e x p l i c a r é s t a y o t r a s i n c o n g r u e n c i a s , EJ. A r i é n s y R.P. S t e p h e n s o n
p r o p u s i e r o n m o d i f i c a c i o n e s a l a t e o r í a de l a o c u p a c i ó n . S e g ú n es-
tos autores, la i n t e r a c c i ó n del f á r m a c o con su receptor c o m p r e n -
de dos fases:

1. La f o r m a c i ó n d e l c o m p l e j o f á r m a c o - r e c e p t o r . Para e l l o se r e -
q u i e r e q u e e l f á r m a c o t e n g a a f i n i d a d p o r s u r e c e p t o r , es d e c i r ,
debe existir c o m p l e m e n t a r i e d a d entre ambas e s t r u c t u r a s .
2. La g e n e r a c i ó n d e l e f e c t o . El f á r m a c o debe ser c a p a z de m o d i -
ficar l a c o n f o r m a c i ó n d e l r e c e p t o r y de p r o d u c i r u n e s t í m u l o
c o n v e n i e n t e q u e se t r a d u z c a e n u n e f e c t o . Esta p r o p i e d a d d e l
f á r m a c o f u e l l a m a d a actividad intrínseca p o r A r i é n s y eficacia
por Stephenson.

Por l o t a n t o , los r e q u i s i t o s e s e n c i a l e s de u n f á r m a c o p a r a q u e
sea b i o l ó g i c a m e n t e a c t i v o s o n : t e n e r a f i n i d a d y a c t i v i d a d i n t r í n -
seca ( a g o n i s t a ) . Los f á r m a c o s c o n a c t i v i d a d i n t r í n s e c a b a j a o n u l a
p u e d e n ser u t i l i z a d o s p a r a a n t a g o n i z a r los e f e c t o s de s u s t a n c i a s
e n d ó g e n a s o de f á r m a c o s d o t a d o s de a c t i v i d a d i n t r í n s e c a m a y o r
(antagonistas).
A c t u a l m e n t e , las e v i d e n c i a s e x p e r i m e n t a l e s i n d i c a n q u e los
receptores en su estado n a t i v o pueden adoptar varias c o n f o r m a -
c i o n e s e s t r u c t u r a l e s , las c u a l e s e x p e r i m e n t a n i s o m e r i z a c i ó n y se
e n c u e n t r a n e n e q u i l i b r i o d i n á m i c o . A l g u n a s de estas c o n f o r m a -
c i o n e s t i e n e n a c t i v i d a d i n t r í n s e c a b a s a l , es d e c i r , s o n capaces de
g e n e r a r s e ñ a l e s q u í m i c a s de m a n e r a c o n s t i t u t i v a e n a u s e n c i a d e l
l i g a n d o e n d ó g e n o . Por e j e m p l o , e n a l g u n a s c é l u l a s u n a f r a c c i ó n
de los r e c e p t o r e s p - a d r e n é r g i c o s e s t á a c o p l a d a a las p r o t e í n a s Gs
y éstas a la adenilil-ciclasa, dando lugar a una producción basal
de A M P c , e n a u s e n c i a de a d r e n a l i n a o n o r a d r e n a l i n a .

FARMACODINAMIA 173
 Evolución de los modelos de interacción fármaco-receptor
Modelo lineal

Es el m á s s i m p l e de todos p o r q u e considera los receptores (R) c o m o

entidades h o m o g é n e a s q u e al asociarse c o n los f á r m a c o s (F) m o d i f i -
c a n s u c o n f o r m a c i ó n t r i d i m e n s i o n a l y a c t i v a n procesos i n t r a c e l u l a -
res q u e p r o d u c e n el efecto b i o l ó g i c o . En este m o d e l o , l a a s o c i a c i ó n
e n t r e e l f á r m a c o y el receptor es reversible y su v e l o c i d a d se r e g u l a
c o n l a c o n s t a n t e de e q u i l i b r i o Ka:

Ka
F + R : FR EFECTO

Modelo del complejo ternario

F u n d a m e n t a d o e n e x p e r i m e n t o s de l a u n i ó n de f á r m a c o s a g o n i s -
tas y a n t a g o n i s t a s a los r e c e p t o r e s B - a d r e n é r g i c o s de e r i t r o c i t o s
de r a n a y de p a v o , este m o d e l o f u e p r o p u e s t o p o r L e f k o w i t z et
al. ( F i g u r a 8-2). Los r e s u l t a d o s de este m o d e l o m o s t r a r o n q u e l a
a c t i v i d a d i n t r í n s e c a de los a g o n i s t a s t e n í a u n a c o r r e l a c i ó n s i g -
n i f i c a t i v a c o n l a c o n s t a n t e de a f i n i d a d (aM) e n t r e e l c o m p l e j o
f á r m a c o - r e c e p t o r (FR) y u n c o m p o n e n t e p r o t e í n i c o , e l c u a l f u e
i d e n t i f i c a d o p o r e l m i s m o g r u p o de i n v e s t i g a d o r e s , q u i e n e s l o d e -
n o m i n a r o n p r o t e í n a G p o r s u c a p a c i d a d de u n i r s e a los n u c l e ó t i -
dos de g u a n i n a .
Basados e n sus h a l l a z g o s , los a u t o r e s de este m o d e l o e s t a b l e -
c i e r o n q u e l a p r o t e í n a G c o m u n i c a a los r e c e p t o r e s B - a d r e n é r g i c o s
c o n l a a d e n i l i l - c i c l a s a , es d e c i r , esta e n z i m a f u n c i o n a c o m o u n
e l e m e n t o t r a n s d u c t o r e n t r e los r e c e p t o r e s y las v í a s de s e ñ a l i z a -
c i ó n i n t r a c e l u l a r . En este m o d e l o , los s i t i o s de u n i ó n de a l t a a f i n i -
dad para el f á r m a c o e s t á n representados por el complejo t e r n a r i o
FRG. C u a n d o G se d i s o c i a , se f o r m a u n c o m p l e j o b i n a r i o FR c u y a
u n i ó n es de b a j a a f i n i d a d . La c o n s t a n t e K r e p r e s e n t a l a p o t e n -
cia d e l f á r m a c o , m i e n t r a s q u e l a c o n s t a n t e a M es u n i n d i c a d o r de
s u a c t i v i d a d i n t r í n s e c a . Este m o d e l o t a m b i é n i n c o r p o r a el c o n c e p t o
de q u e , e n ausencia d e l f á r m a c o agonista, los receptores se p u e d e n
asociar c o n las p r o t e í n a s t r a n s d u c t o r a s p a r a f o r m a r el c o m p l e j o RG,
c u y a fuerza de a s o c i a c i ó n , representada p o r l a c o n s t a n t e M , es 100
veces m e n o r q u e l a del c o m p l e j o t e m a r i o FRG. Los autores de este
m o d e l o p r o p u s i e r o n l a r e v o l u c i o n a r i a idea de q u e el c o m p l e j o b i n a r i o
RG t i e n e la c a p a c i d a d de i n t e r a c t u a r c o n las v í a s efectoras p a r a p r o -
d u c i r u n efecto b a s a l en ausencia d e l agonista.

Modelo ampliado del complejo ternario

En 1993, el g r u p o de L e f k o w i t z r e a l i z ó u n a serie de estudios c o n r e -
ceptores 6 - a d r e n é r g i c o s m u t a d o s e n l a tercera asa i n t r a c e l u l a r .
2

E n c o n t r a r o n q u e estos receptores m a n i f e s t a b a n u n a g r a n a c t i v i d a d
c o n s t i t u t i v a , c o n u n a elevada p r o d u c c i ó n b a s a l de A M P c e n a u s e n -
cia de f á r m a c o s agonistas. A d i c i o n a l m e n t é , esta m u t a c i ó n p r o d u j o :
1) a u m e n t o en la a f i n i d a d de los agonistas, pero n o p a r a los antago-
nistas, 2) a u m e n t o e n l a potencia de los agonistas p a r a e s t i m u l a r la
a c t i v i d a d de l a adenilil-ciclasa y 3) a u m e n t o de l a a c t i v i d a d intrínseca
de los agonistas parciales. Estos resultados a m p l i a r o n el m o d e l o d e l
c o m p l e j o t e m a r i o (Figura 8-3) e i n c l u y e r o n l a p o s i b i l i d a d de q u e los

174 FARMACOLOGÍA GENERAL

 Unión de
baja afinidad

[FR]
F +R +G =±- FR + G K=
I lt l
F R

[RG]
M aM M=
[R][G]

[ FRG ] [ R ]
F + RG FRG Efecto inducido
[ FR ][ RG ]
aK

Efecto basal Unión de

(constitutivo) alta afinidad

Figura 8-2. Modelo del complejo temario de la acción de fármacos agonistas.

receptores se i s o m e r i c e n e s p o n t á n e a m e n t e p a r a a d o p t a r u n a c o n f o r -
m a c i ó n activa (R*), capaz de acoplarse a l a p r o t e í n a t r a n s d u c t o r a e n
ausencia d e l f á r m a c o .

Unión de
baja afinidad

F +R + G [R'l
FR + G
[R]

[FR]
K =-
[F][R]

[R'G]
M=
F + R* + G FR* + G [R*][G]

= [ FR*G ] [ R* ]
' [ FR* ][ R*G ]
M aM

[FR*][R]
[FR][R'J
apK
F + R*G FR*G Efecto inducido

Efecto basal Unión de

(constitutivo) alta afinidad

Figura 8-3. Modelo ampliado del complejo temario de la acción farmacológica.

Fármacos agonistas, antagonistas y agonistas inversos

D e n t r o d e l m a r c o c o n c e p t u a l de los m o d e l o s recientes de la a c c i ó n
f a r m a c o l ó g i c a , los f á r m a c o s p u e d e n ser clasificados c o m o :

a) Agonistas. Son sustancias que poseen afinidad p o r el receptor (capa-

cidad para combinarse con esta estructura) y actividad intrínseca
(capacidad para generar u n a respuesta). Tienen m a y o r afinidad p o r
l a c o n f o r m a c i ó n activa del receptor, l a c u a l posee u n a estructura t r i -
dimensional idónea para asociarse con las proteínas transductoras y
activar al m á x i m o las vías de señalización q u í m i c a intracelular.

FARMACODINAMIA
b) Antagonistas competitivos puros (neutros o silenciosos). Son f á r m a -
cos que t i e n e n a f i n i d a d p o r los receptores, pero son incapaces de
p r o d u c i r u n a respuesta, p o r q u e carecen de a c t i v i d a d i n t r í n s e c a .
Se u n e n con l a m i s m a a f i n i d a d a la c o n f o r m a c i ó n activa e i n a c t i v a
del receptor, p o r lo que son incapaces de desplazar el e q u i l i b r i o de
i s o m e r i z a c i ó n entre a m b o s estados, dejando i n a l t e r a d a l a a c t i v i -
d a d basal de los receptores c o n s t i t u t i v a m e n t e activos. Su a c c i ó n
t e r a p é u t i c a se deriva del b l o q u e o que ejercen sobre los receptores,
evitando l a a c t i v a c i ó n t e m p o r a l de estas estructuras por las sus-
tancias e n d ó g e n a s . En este sentido, se dice que los antagonistas
c o m p e t i t i v o s puros son f á r m a c o s silenciosos, ya que no p r o d u c e n
efectos mensurables e n ausencia del agonista e n d ó g e n o .
c) Agonistas inversos. Son ligandos q u e t i e n e n m a y o r a f i n i d a d p o r l a
c o n f o r m a c i ó n i n a c t i v a d e l receptor, p o r l o q u e d e s p l a z a n el e q u i -
l i b r i o de i s o m e r i z a c i ó n h a c i a el estado que t i e n e el m e n o r acople
c o n las p r o t e í n a s t r a n s d u c t o r a s , r e d u c i e n d o así la p r o d u c c i ó n
b a s a l de s e ñ a l e s q u í m i c a s i n t r a c e l u l a r e s . Por c o n s i g u i e n t e , los
f á r m a c o s agonistas inversos son sustancias q u e t i e n e n a f i n i d a d
p o r los receptores y a c t i v i d a d i n t r í n s e c a , pero a n i v e l i n t r a c e l u l a r
p r o d u c e n u n efecto opuesto (inverso) al p r o d u c i d o p o r los fár-
m a c o s agonistas. En l a a c t u a l i d a d , se h a d e m o s t r a d o q u e m u -
chos f á r m a c o s q u e antes e r a n considerados c o m o antagonistas
c o m p e t i t i v o s p u r o s e n r e a l i d a d son agonistas inversos. E j e m p l o
de ello es el p r o p r a n o l o l , u n f á r m a c o a n t i h i p e r t e n s i v o y a n t i a n -
ginoso q u e e n los textos de f a r m a c o l o g í a a ú n aparece clasificado
c o m o a n t a g o n i s t a c o m p e t i t i v o de los receptores B-adrenérgicos.
d) Agonistas/antagonistas parciales. Son ligandos q u e se asocian c o n
e s t r u c t u r a s t r i d i m e n s i o n a l e s d e l receptor, c u y a eficiencia p a r a
a c t i v a r al sistema de t r a n s d u c c i ó n i n t r a c e l u l a r t i e n e valores i n -
t e r m e d i o s , e n t r e las c o n f o r m a c i o n e s a las que se asocian los ago-
nistas c o n m á x i m a a c t i v i d a d i n t r í n s e c a y las c o n f o r m a c i o n e s a
las que se u n e n los antagonistas p u r o s .

A u n q u e las teorías actuales de l a i n t e r a c c i ó n f á r m a c o - r e c e p t o r

i n c o r p o r a n el concepto de u n a m o l é c u l a receptora d i n á m i c a , capaz
de a d o p t a r m ú l t i p l e s conformaciones t r i d i m e n s i o n a l e s - c a d a u n a c o n
diversos grados de a c o p l a m i e n t o con los sistemas de s e ñ a l i z a c i ó n i n -
t r a c e l u l a r - , las n u e v a s evidencias sugieren q u e este proceso es m á s
c o m p l e j o de l o q u e o r i g i n a l m e n t e se p o s t u l ó . Para e j e m p l i f i c a r este
p u n t o , se p u e d e n s e ñ a l a r los resultados de los e x p e r i m e n t o s r e a l i -
zados c o n la l í n e a c e l u l a r CHO (Chínese Hámster Ovary) t r a n s f e c t a d a
p a r a expresar de m a n e r a estable a l receptor p i - a d r e n é r g i c o h u m a n o .
A l respecto, d e s p u é s de evaluar el efecto de diversos agonistas y a n t a -
gonistas p-adrenérgicos para i n d u c i r la f o r m a c i ó n de AMPc y activar l a
v í a CREB (AMPc response element binding protein), los autores de este estu-
dio c o n c l u y e r o n q u e el receptor p i - a d r e n é r g i c o h u m a n o tiene c u a n d o
m e n o s dos sitios de u n i ó n para los f á r m a c o s agonistas.
El p r i m e r o es u n sitio de u n i ó n de alta a f i n i d a d que corresponde
al sitio de u n i ó n clásico p a r a las catecolaminas (adrenalina y n o r a -
drenalina) y los antagonistas p-adrenérgicos. El otro sitio de u n i ó n fue
identificado p o r s u capacidad de u n i r al agonista CGP 12177 y p o r s u
m e n o r a f i n i d a d p o r los p-antagonistas (Figura 8-4). Con base en estos
hallazgos, se h a sugerido que las afinidades diferentes de los antago-
nistas p-adrenérgicos p o r los dos sitios de u n i ó n identificados en el
receptor p i p u e d e n ser l a e x p l i c a c i ó n de la v a r i a b i l i d a d en su eficacia
clínica para el t r a t a m i e n t o de las enfermedades cardiovasculares.

FARMACOLOGÍA GENERAL
 AGONISTAS AGONISTAS
acebutolol CGP12177
labetalol carvedilol
alprenolol alprenolol
pindolol pindolol

ANTAGONISTAS
CGP12177
propranolol
atenolol
carvedilol
AMPc

CREB

I
Transcnpción de genes

Figura 8-4. Sitios de unión del receptor pi-adrenérgico humano para fármacos
agonistas y antagonistas (Modificada de Baker et al, 2003).

Es i m p o r t a n t e m e n c i o n a r q u e l a c o n f o r m a c i ó n de los receptores
y s u a f i n i d a d p o r los f á r m a c o s es u n proceso d i n á m i c o q u e expe-
rimenta variaciones p e r i ó d i c a s c o m o r e s u l t a d o de s u f o s f o r i l a c i ó n ,
catalizada p o r cinasas o p o r s u a s o c i a c i ó n c o n otras p r o t e í n a s . La
f o s f o r i l a c i ó n es u n m e c a n i s m o fisiológico q u e u t i l i z a n los eucariotes
p a r a r e g u l a r l a a c t i v i d a d de diversas m o l é c u l a s , p a r t i c u l a r m e n t e las
p r o t e í n a s . En el caso p a r t i c u l a r de los receptores, l a f o s f o r i l a c i ó n ca-
talizada p o r las cinasas puede m o d i f i c a r su a f i n i d a d p o r los ligandos,
o b i e n puede a u m e n t a r o d i s m i n u i r su grado de a c o p l a m i e n t o a los
m e c a n i s m o s de s e ñ a l i z a c i ó n i n t r a c e l u l a r . La fosforilación de recepto-
res puede realizarse cuando m e n o s p o r tres mecanismos: 1) c u a n d o el
agonista se u n e al receptor, éste adquiere la actividad de cinasa y se a u -
tofosforila; 2) la v í a de s e ñ a l i z a c i ó n activada p o r el agonista a u m e n t a la
a c t i v i d a d de cinasas que f o s f o r i l a n al receptor y 3) el agonista p r o m u e -
ve el f u n c i o n a m i e n t o de u n a cascada de señales que a c t i v a n cinasas
que f o s f o r i l a n receptores diferentes al activado por el agonista.
En m u c h a s ocasiones, l a f o s f o r i l a c i ó n d e l r e c e p t o r i n d u c e s u de-
s e n s i b i l i z a c i ó n , c o n l a consiguiente r e d u c c i ó n o a n u l a c i ó n d e l efecto
f a r m a c o l ó g i c o . Esto es i m p o r t a n t e p o r q u e diversos estados p a t o l ó -
gicos p u e d e n i n h i b i r l a c a p a c i d a d de respuesta a los f á r m a c o s . Por
e j e m p l o , en los pacientes c o n i n s u f i c i e n c i a cardiaca, l a a c t i v a c i ó n
sostenida del s i s t e m a nervioso s i m p á t i c o p r o d u c e u n a l i b e r a c i ó n ex-
cesiva de c a t e c o l a m i n a s d a n d o l u g a r a l a d e s e n s i b i l i z a c i ó n de los
receptores B l - a d r e n é r g i c o s d e l c o r a z ó n . Esto c o n d u c e a l a r e d u c -
c i ó n e n l a p r o d u c c i ó n de A M P c , l o c u a l d i s m i n u y e de m a n e r a s i g n i -
ficativa las respuestas t e r a p é u t i c a s de los f á r m a c o s i n h i b i d o r e s de
l a fosfodiesterasa, c u y a a c c i ó n i n o t r ó p i c a c a r d i a c a se debe a u n a
m e n o r degradación del AMPc.
En este c o n t e x t o , c o n base e n la respuesta m á x i m a p r o d u c i d a
p o r los f á r m a c o s agonistas, estas sustancias p u e d e n ser agonistas to-
tales o agonistas parciales. La m a g n i t u d de l a respuesta p r o d u c i d a p o r
los agonistas parciales es m e n o r que l a respuesta p r o d u c i d a p o r los
agonistas totales; p o r ello, los agonistas parciales p u e d e n f u n c i o n a r
c o m o antagonistas c o m p e t i t i v o s de los agonistas t o t a l e s . De esta m a -
n e r a , t o m a n d o c o m o p u n t o de referencia l a respuesta m á x i m a p r o -
d u c i d a p o r los agonistas t o t a l e s , t e n e m o s que:

FARMACODINAMIA 177
 a) La eficacia de los agonistas totales es i g u a l a u n o .
b) La eficacia de los agonistas parciales se encuentra entre cero y u n o .
c) La eficacia de los antagonistas c o m p e t i t i v o s p u r o s es i g u a l a cero.

Las relaciones e n t r e los agonistas y los receptores se a n a l i z a n

a t r a v é s del e s t u d i o de las c u r v a s dosis-efecto o dosis-respuesta. En
a m b o s casos, se a s u m e q u e e l efecto f a r m a c o l ó g i c o se debe a l a ac-
c i ó n de u n agonista (A) sobre s u r e c e p t o r (R) y a l a c o n s i g u i e n t e f o r -
m a c i ó n del c o m p l e j o AR. La r e l a c i ó n e n t r e ellos define el grado de
eficacia del agonista p a r a a c t i v a r s u r e c e p t o r y p u e d e expresarse p o r
la ecuación:
E / Emáx = f (cAR/Rj)
A

e n donde:
E = efecto generado p o r u n a c o n c e n t r a c i ó n d e t e r m i n a d a del agonista.
A

E áx = efecto m á x i m o p r o d u c i d o p o r el agonista.
m

R = n ú m e r o t o t a l de receptores,
t

e = eficacia.
A R = c o m p l e j o agonista receptor.
f = capacidad de respuesta d e l tejido (transducción de la respuesta).

En las c u r v a s dosis-efecto ( t e m a q u e será a n a l i z a d o c o n d e t a l l e

e n o t r o c a p í t u l o de este l i b r o ) , se coloca e n el eje de las abscisas l a
dosis o l a c o n c e n t r a c i ó n d e l f á r m a c o agonista y , e n el eje de las o r -
d e n a d a s , el efecto p r o d u c i d o p o r el f á r m a c o . C u a n d o las variables
a n t e r i o r e s se g r a n e a n e n escala a r i t m é t i c a se o b t i e n e u n a h i p é r b o l a ,
m i e n t r a s q u e c u a n d o l a g r á f i c a se c o n s t r u y e e n escala s e m i l o g a r í t m i -
ca, l a c u r v a o b t e n i d a es de t i p o s i g m o i d e o (Figura 8-5).

[ F ], escala aritmética [ F ], escala logarítmica

Figura 8-5. Curvas dosis-efecto en escalas aritmética y semilogarítmica. En

estas curvas la respuesta es gradual, va desde cero hasta un valor máximo
(ocupación de todos los receptores) y la magnitud de la respuesta depende
de la concentración del fármaco [F] (Modificado de Baños-Diez y Farré Alba-
ladejo, 2002).

La r e l a c i ó n e n t r e l a dosis de u n agonista c o m o l a a c e t i l c o l i n a y
l a respuesta de u n ó r g a n o o t e j i d o aislado ( c o n t r a c c i ó n d e l í l e o d e l
conejo), así c o m o l a a c c i ó n de l a a d r e n a l i n a sobre l a p r e s i ó n a r t e r i a l
son e j e m p l o s de este t i p o de c u r v a s .

178 FARMACOLOGÍA GENERAL

 Activación de los receptores
Como ya se mencionó, la unión de u n agonista con su receptor pro-
duce u n efecto biológico. En este proceso se requiere analizar ahora
la serie de pasos que se dan desde que se forma el complejo agonis-
ta-receptor hasta que aparece el efecto o la respuesta celular. Como
ya se señaló, experimentalmente se ha encontrado que la unión del
agonista con el receptor produce un cambio en la estructura confor-
macional del receptor, lo que induce en el interior de la célula algu-
nas reacciones fundamentales como las siguientes:

1) La activación o inhibición de enzimas que produce, por ejemplo,

la formación de AMP cíclico (AMPc), de GMP cíclico (GMPC) de algu-
na otra transformación del ATP. Estos cambios estructurales de
las moléculas energéticas modifican el metabolismo de la célula
produciendo, a su vez, otros efectos como la secreción glandular,
la síntesis y liberación de moléculas bioactivas, etcétera.
2) La apertura de canales en la membrana de la célula, esto es, un
cambio en la conformación de proteínas de la membrana, lo que
aumenta la permeabilidad para ciertos iones. Este fenómeno origina
la despolarización de la membrana, la cual puede propagarse
si alcanza u n nivel crítico, o bien, la hiperpolarización de la
membrana con efectos estabilizantes e inhibidores.
3) La liberación de Ca** en el interior de la célula, lo que genera,
entre otras cosas, la contracción del músculo esquelético.
4) Cambios en la transcripción de los genes, lo que puede originar
incremento o decremento en la síntesis de nuevas proteínas (en-
zimas, receptores, canales iónicos, transportadores, etcétera.).
Éste es el principal mecanismo de acción de las hormonas con
estructura química de esferoide (estrógenos, andrógenos, gluco-
corticoides, etcétera).

En ciertos casos, estos mecanismos pueden estar ligados unos

a otros, por ejemplo, el contenido de AMPc en las células cardiacas
se relaciona con la concentración de calcio ionizado. En la figura
8-6 se ilustran algunos de los mecanismos antes descritos.

Cambios metabólicos intracelulares

(AMPc, GMPc, hidrólisis de ATP )

Agonista Cambio Respuesta

+ conformacional biológica
Receptor del receptor

Modificación de la permeabilidad
a los iones ( N a , K"", Cl", Ca" ", etc.)
+ 1 1-1

Figura 8-6. Activación del receptor y la respuesta celular.

Ampliando lo antes descrito, los receptores asociados a los ca-

nales iónicos son proteínas membranales que pueden atravesar la
membrana plasmática varias veces. Generalmente establecen una
conexión entre el líquido extracelular y el citoplasma con la forma-
ción de u n poro que comunica ambos espacios (Figura 8-7).

FARMACODINAMIA 179
 4t t
Figura 8-7. Receptores de fármacos (efecto de canal).

Otros receptores son proteínas que funcionan como enzimas o

bien se encuentran asociados a su sitio catalítico. Muchos de ellos se
localizan en la membrana plasmática de la célula y tienen el sitio de
unión para el fármaco en el espacio extracelular y el sitio catalítico
de la enzima en el espacio intracelular (Figura 8-8).

Sitio catalítico Sitio catalítico

inactivo activo

Figura 8-8. Receptores de fármacos (efecto de enzima).

Mensajeros químicos y respuestas de las células

Las células se comunican entre sí a través de los mensajeros quí-

micos, sustancias que se unen a los receptores localizados en la
membrana plasmática, en el citoplasma o en el núcleo. Como ya
se señaló, esta unión genera cambios bioquímicos intracelulares
que se manifiestan como los efectos producidos por esos mensa-
jeros. A nivel de la membrana, existen tres tipos de comunicación
intercelular mediada por mensajeros químicos: 1) comunicación
neural, en la cual los neurotransmisores son liberados en las si-
napsis de las células nerviosas y actúan sobre la célula postsi-
náptica, 2) comunicación endocrina, en la que las hormonas y los
factores del crecimiento llegan a las células a través de la sangre
y 3) comunicación paracrina, a través de la cual los productos ce-
lulares se difunden en el líquido extracelular para afectar a las
células vecinas.
En el cuadro 8-3 se resumen algunas de las acciones media-
das por los mensajeros químicos. La mayoría de los ligandos se
unen a los receptores de la superficie celular y muchos de ellos
desencadenan la liberación de mediadores intracelulares, como el
AMPc y el diacilglicerol (DAG), sustancias que inician los cambios
en la función celular. Por ello, los ligandos extracelulares se de-
n o m i n a n primeros mensajeros y los mediadores intracelulares son
llamados segundos mensajeros.

180 FARMACOLOGIA GENERAL

 Acción Mensajero

A p e r t u r a o c i e r r e de los canales La a c e t i l c o l i n a sobre los receptores

iónicos en la m e m b r a n a celular. nicotínicos colinérgicos.

A c t i v a c i ó n de receptores Hormonas tiroideas, ácido retinoico,

localizados e n e l n ú c l e o p a r a h o r m o n a s esteroides.
a u m e n t a r l a t r a n s c r i p c i ó n de
ARNm.

A c t i v a c i ó n de l a fosfolipasa C c o n La a n g i o t e n s i n a I I y l a v a s o p r e s i n a
l a p r o d u c c i ó n i n t r a c e l u l a r de D A G , (receptores V i ) .
I P y o t r o s fosfatos de i n o s i t o l .
3

Cuadro 8-3. Acciones mediadas por primeros mensajeros.

Así, en los mamíferos, las hormonas, los factores de crecimiento y

los neurotransmisores funcionan como mensajeros químicos que llevan
información a células vecinas o a células localizadas en otros tejidos. El
flujo de la información se debe a los receptores localizados en las células
blanco, ya que la información que lleva el mensajero químico debe ser
"traducida" al interior de estas células. La traducción de las señales la
realizan los receptores, proteínas especializadas localizadas en la mem-
brana celular, los cuales se unen al mensajero químico para generar una
o más señales intracelulares que modifican la función de la célula.

Vía de las proteínas G

Es importante destacar que el receptor no traduce por sí solo la señal
recibida. Una vía común para traducir esa señal en u n efecto biológico
(en el interior de la célula) es la vía de las proteínas G, moléculas intra-
celulares llamadas así por su capacidad para unirse con nucleótidos de
guanina (difosfato de guanosina o GDP y trifosfato de guanosina o GTP).
Existen diversas familias de proteínas G, las cuales se identifican con
subíndices de letras (G , G¡, G y Gt, etc.).
s q

Las proteínas G heterotriméricas acoplan a los receptores de la

superficie celular con unidades catalíticas, las cuales catalizan la for-
mación intracelular de los segundos mensajeros o acoplan a los re-
ceptores directamente con los canales iónicos. Estas proteínas G están
constituidas por tres subunidades: a, p y y. En condiciones de reposo,
la subunidad a se encuentra enlazada al GDP, pero cuando u n ligando
(sustancia endógena o fármaco) se une a u n receptor acoplado a una
proteína G, el GDP se intercambia por GTP y la subunidad a se separa de
las subunidades p y y, las cuales permanecen unidas. La subunidad
a separada y enlazada al GTP origina varios efectos biológicos; por su
parte, el complejo Py también activa diversos efectores. Enseguida, la
actividad intrínseca de enrasa de la subunidad a, convierte al GTP en
GDP y esto permite que a se una nuevamente con las subunidades Py y
que concluya la activación del efector (Figura 8-9).
En otras palabras, la unión del mensajero extemo con el receptor
activa una proteína G, la cual intercambia GDP por GTP y el complejo
GTP-proteína activa a otras proteínas en el interior de la célula. Cuando
la pro teína activada es una enzima, se genera u n cambio en la concen-
tración intracelular de una o más sustancias químicas denominadas
segundos mensajeros, los cuales ejercen sus efectos en el citoplasma o
en la parte interna de la membrana celular. Enseguida, la actividad de
GTpasa de la proteína G transforma al GTP en GDP para restaurar el estado
de reposo.

FARMACODINAMIA 181
 Agonista

Activación de
efectores

Figura 8-9. Activación de las proteínas G luego de la unión de un agonista a

su receptor membranal.

Entre los segundos mensajeros producidos en el interior de las

células, a causa de la unión de un ligando extemo con su receptor,
se encuentran: el monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), el mo-
nofosfato cíclico de guanosina (GMPc), el trifosfato de inositol (IP ), 3

el trifosfato de diacilglicerol (DAG), el ácido araquidónico y sus deri-

vados (prostaglandinas) y el óxido nítrico. Los segundos mensajeros
generan cambios de corto plazo en la función celular mediante me-
canismos como: la alteración en la función de las enzimas, el desen-
cadenamiento de la exocitosis y la alteración de la transcripción de
los genes. Los segundos mensajeros por lo general activan cinasas
de proteínas, enzimas catalizadoras de la fosforilación de los resi-
duos de tirosina, serina o treonina de las proteínas. En el cuadro 8-4
se resumen algunas de las funciones intracelulares producidas o
reguladas por los segundos mensajeros.

Segundo
Funciones
mensajero

AMPc y GMPc • A c t i v a c i ó n de cinasas y f o s f o r i l a c i ó n de p r o t e í n a s .

• R e g u l a c i ó n de canales i ó n i c o s .
• R e g u l a c i ó n de l a e x p r e s i ó n de genes.
IP y
3 DAG • A u m e n t o de la concentración del Ca" " intracelular y activación de la calmodulina II.
1-1

• A c t i v a c i ó n de p r o t e i n c i n a s a s C (PKC).
• Efectos e s p e c í f i c o s : r e g u l a c i ó n de l a f u n c i ó n de e n z i m a s , l i b e r a c i ó n de
n e u r o t r a n s m i s o r e s , a p e r t u r a de canales i ó n i c o s , c o n t r o l d e l c r e c i m i e n t o y
d i f e r e n c i a c i ó n c e l u l a r , p e r c e p c i ó n s e n s o r i a l (gusto, o l f a t o y , e n i n v e r t e b r a d o s ,
f o t o r r e c e p c i ó n ) , procesos de m e m o r i a y a p r e n d i z a j e .

Eicosanoides • El á c i d o a r a q u i d ó n i c o y sus d e r i v a d o s ( p r o s t a g l a n d i n a s , t r o m b o x a n o s y
l e u c o t r i e n o s ) p a r t i c i p a n e n diversas f u n c i o n e s c o m o : l a i n f l a m a c i ó n , e l c o n t r o l
d e l s a n g r a d o , l a m o d u l a c i ó n d e l d i á m e t r o de los vasos s a n g u í n e o s y e n la
hemodinámica renal.
Óxido • A c t i v a g u a n i l i l c i c l a s a s solubles, d a n d o l u g a r a l a f o r m a c i ó n de GMPC.

Nítrico • Relajación del m ú s c u l o liso vascular (vasodilatación).

• R e g u l a c i ó n de l a l i b e r a c i ó n de n e u r o t r a n s m i s o r e s e n e l S N C
• R e g u l a c i ó n de l a a p e r t u r a de canales i ó n i c o s e n m i o c i t o s c a r d í a c o s (Ca ) y e n ++

células del m ú s c u l o liso (K ). +

• A u m e n t o de la s í n t e s i s de eicosanoides a l e s t i m u l a r la a c t i v i d a d de
ciclooxigenasas, de m a n e r a d i r e c t a o a t r a v é s d e l GMPC

Cuadro 8-4. Funciones de los segundos mensajeros intracelulares.

182 FARMACOLOGÍA GENERAL

Receptores acoplados a las proteínas G
Los receptores acoplados a las proteínas G heterotriméricas forman
una gran familia de más de cien miembros con características co-
munes. Estos receptores son proteínas que atraviesan siete veces la
membrana celular (receptores en serpentina) y sus funciones son di-
versas. Cada receptor es una cadena de 450-600 aminoácidos que,
como ya se dijo, se inserta varias veces en la membrana celular, for-
mando siete dominios transmembranales (hélices I-V1I), tres asas i n -
tracelulares y tres asas extracelulares. La tercera asa intracelular del
receptor y su extremo final (región carboxilo terminal) son las partes
más importantes para que el receptor realice su función, en particu-
lar para la activación de la proteína G correspondiente (Figura 8-9).
En general, los ligandos pequeños se enlazan a los residuos de
aminoácidos del receptor localizado en la membrana, mientras que
los ligandos grandes se enlazan a los dominios extracelulares; éstos
son mayores y mejor desarrollados en los receptores para los poli-
péptidos y las proteínas.

Amplificación de la comunicación intercelular

por los segundos mensajeros

Una característica muy importante de la formación de los segundos

mensajeros es su capacidad para amplificar la señal proporcionada
por el mensajero primario (extracelular). La regulación de la con-
centración intracelular de Ca** por la activación de receptores mus-
carínicos (Mi o M ) es u n buen ejemplo de ello. En efecto, cuando
3

uno de estos receptores es activado por la unión con la acetilcolina

puede estimular varias proteínas G y, a su vez, cada subunidad ctq
de estas proteínas activará a m á s de una molécula de fosfolipasa C.
Cada fosfolipasa activada cataliza la formación de muchas molécu-
las de IP , y cuando estas moléculas se unen a sus receptores cito-
3

plásmicos permitirán la salida de u n gran número de iones de Ca^,

de los depósitos o reservorios intracelulares. Luego, estos iones de
Ca j u n t o con el DAG activan varias moléculas de proteincinasas C
++

y cada una de estas enzimas actuará sobre muchas proteínas blan-

co (Figura 8-10). Como puede advertirse, el proceso iniciado por u n
mensajero extemo que se une a u n receptor celular puede conducir
a la formación de cientos o miles de moléculas de uno o más segun-
dos mensajeros intracelulares cuya acción, directa o mediada por
otras moléculas, modifica de manera importante la función de las
células blanco.

Vía del trifosfato de inositol y diacilglicerol

Muchos neurotransmisores y hormonas (acetilcolina, noradrenalina,

angiotensina II, etcétera) activan receptores acoplados a la fosfolipa-
sa C (PLC), enzima que al ser activada hidroliza los fosfoinosítidos y
genera dos segundos mensajeros: el I P y el DAG.
3

Como ya se mencionó, el mecanismo por el cual el complejo ago-

nista-receptor (AR) activa la PLC implica la participación de proteínas
G. El sustrato principal de la PLC, el 4-5-difosfato de fosfatidilinosi-
tol (PIP ), es u n fosfolípido de membrana cuya hidrólisis genera una
2

molécula hidrosoluble (n>) y u n compuesto hidrofóbico (DAG). El IP

3 3

difunde hacia el citoplasma y al unirse a receptores específicos, lo-

FARMACODINAMIA 183
 calizados en depósitos intracelulares de Ca^, promueve la liberación
de estos iones. Por su parte, el DAG activa a la proteincinasa C (PKC)
(Figura 8-10).
A +R <> AR —*• Activación de PLC

PIP 2 *" IP 3 + DAG

1 |

R + n> PKC activada

3

(citoplasma)

I
Liberación de iones de C a ++

(depósitos intracelulares)
Figura 8-10. Activación de receptores y liberación intracelular de iones de calcio.

El receptor para el I P es u n canal iónico formado por cua-

3

tro subunidades proteicas, cada una con u n sitio de unión al I P . 3

Cuando este compuesto se une a sus receptores, éstos experimen-

tan u n cambio conformacional que origina la apertura del canal.
Dado que la concentración citoplásmica de Ca en reposo es de ++

100-200 n M y de «1 raM para el interior del depósito (5,000-10,000

veces más), la apertura del canal conduce a la salida de iones de
Ca++, a favor del gradiente de concentración, generando así u n
aumento rápido e importante de la concentración de Ca en el ++

citoplasma. El I P tiene una vida media de «7 segundos, luego es

3

degradado secuencialmente por fosfatasas a difosfato de inositol

( I P ) , monofosfato de inositol (IP) y a inositol libre. Finalmente, el
2

inositol y el D A G son utilizados para sintetizar nuevamente fosfoi-

nosítidos en la membrana celular.

Efectos funcionales del n>3 y del D A G

Las funciones celulares producidas por la formación de IP son n u - 3

merosas, entre ellas se pueden mencionar: la contracción del m ú s -

culo liso, el metabolismo de las células hepáticas y el acoplamiento
estímulo-secreción en las células productoras de hormonas. Ade-
m á s , ciertas células ya diferenciadas proliferan en presencia de 1P3/
DAG y existen evidencias de que esta vía puede desencadenar la
formación de tumores. En el sistema nervioso la señalización por
I P y DAG participa en la percepción sensorial (gusto, olfato y, en
3

invertebrados, fotorrecepción). Además, existen efectos indirectos

mediados por proteínas que tienen sitios de unión para el Ca** y que
son activadas por este ion, ejemplos: activación de la proteincinasa
dependiente de Ca y de la calmodulina II, que a su vez fosforilan y
++

regulan la función de diversas enzimas, canales iónicos y proteínas

del citoesqueleto.

Vía del A M P y GMP cíclicos

El AMPc es u n mediador intracelular cuya concentración puede va-

riar ampliamente y aumentar o disminuir rápidamente en respuesta a
señales extracelulares. Esta capacidad de respuesta requiere dos con-
diciones fundamentales: u n mecanismo de síntesis muy rápida y un
mecanismo de degradación igualmente rápida. En este caso, el AMPc
se sintetiza a partir del ATP mediante la activación de la adenilato ci-
clasa y es rápidamente degradado por acción de la fosfodiesterasa. Es

184 FARMACOLOGÍA GENERAL

 importante señalar que la adenilato ciclasa está acoplada a dos proteí-
nas G, una de las cuales estimula su actividad (proteína Gs) y la otra
la inhibe (proteína Gi). Cabe mencionar que la generación de GMPc es
muy semejante a la del AMPc, con la diferencia de que la enzima que
participa en su síntesis es la guanilato ciclasa y el substrato utilizado
es el GTP (Figura 8-11).

ít^lfe ! fr^l
Receptor Proteína Adenilato
o guanilato
3 8

ciclasa

AMPOGMP
Figura 8-11. Regulación de la síntesis del AMPc.

Regulación de receptores

Los receptores no son componentes estáticos de las células, ya que

su número aumenta o disminuye en respuesta a diversos estímulos
y, además, sus propiedades cambian de acuerdo con los cambios en
las condiciones fisiológicas del individuo. Como todas las moléculas
de las células, los receptores tienen u n ciclo biológico en el que la ve-
locidad de su recambio se debe al equilibrio entre los procesos de sín-
tesis y degradación, dentro de sus sistemas específicos de regulación.
Así, la presencia y la actividad de los receptores en u n sistema están
reguladas por diversos factores. Por lo general, cuando existe exceso
de una hormona o de u n neurotransmisor disminuye el número de
receptores activos (regulación a la baja), mientras que cuando hay
insuficiencia del mensajero químico aumenta el número de recepto-
res activos (regulación a la alza).
En el caso de los receptores localizados en la membrana, fre-
cuentemente la endocitosis es la responsable de la regulación a la
baja. Algunos receptores se reciclan después de que se introducen en
la célula, mientras que otros son reemplazados mediante síntesis de
novo. Así, la reducción en el número de receptores produce una dis-
minución de la respuesta. Sin embargo, la modificación del número
de receptores no es el único mecanismo de regulación, ya que, aun-
que no varíe la cantidad, puede haber alteraciones en la estructura
del receptor que modifican la capacidad para unirse con su ligando
o, lo que es más importante, modificaciones en la capacidad del re-
ceptor para generar una respuesta biológica, cuando se combina con
su ligando o con u n agonista. Además, también puede aumentar la
respuesta de las células a causa del estímulo de los receptores. De
esta manera, existen fenómenos de desensibilización e hipersensibilidad
de receptores.

Desensibilización de receptores

Es la pérdida de respuesta de las células al ser estimuladas por un l i -

gando. La desensibilización permite que la célula se proteja frente al

FARMACODINAMIA 185
 estímulo excesivo o prolongado de u n ligando y es u n componente
importante en la homeostasis de los procesos de activación de los
receptores celulares. En farmacología, la desensibilización proviene
de la acción estimulante de u n fármaco agonista. Cuando este fe-
nómeno se desarrolla de manera rápida, se le denomina tolerancia
aguda o taquifilaxia, y si se desarrolla de forma lenta se le denomina
tolerancia crónica.
A l respecto, en el caso del receptor pVadrenérgico se han en-
contrado dos procesos de adaptación: la desensibilización a largo
plazo, provocada por estímulos prolongados de ligandos agonis-
tas, y la de-sensibilización a corto plazo, debida a estímulos bre-
ves. En el primer caso, disminuye el número total de receptores
(regulación por disminución) a través de u n proceso que incluye
dos fases: a) aumento de la velocidad de degradación, mediada
por vesículas de clatrina y en el que se requiere la fosforilación
de los receptores por la fosfocinasa A (PKA), y b) en la segunda fase
hay una reducción de la síntesis de nuevas moléculas del receptor
a consecuencia de u n aumento en la inestabilidad del ARNm. La
desensibilización a corto plazo se caracteriza por la disminución
rápida de la respuesta y la recuperación rápida de la misma, al
desaparecer el estímulo.
En este contexto, la desensibilización de los receptores se
puede presentar con dos variantes:

a) Desensibilización homologa. Se presenta cuando el organis-

mo es expuesto a u n fármaco y se desarrolla la pérdida de
la respuesta para ese fármaco, sin afectar a otros fármacos
similares (Figura 8-12). La desensibilización homologa puede
estar asociada a mecanismos que inactivan al receptor como
son: la intemalización, uniones covalentes con el fármaco o
bien la destrucción del receptor.
respuesta inicial desensibilización recuperación
E * E E

Agonista Agonista Agonista

Figura 8-12. Curvas dosis-efecto que muestran el fenómeno de desensibiliza-

ción homologa de receptores de fármacos (E = Efecto).

b) Desensibilización heteróloga. Se desarrolla después de a d m i -

nistrar u n fármaco con la pérdida de la respuesta para ese
fármaco y para otros similares (Figura 8-13). La desensibiliza-
ción heteróloga puede deberse a la disminución en la eficacia
de las vías de señalización compartidas por otros fármacos, o
bien por la inactivación de receptores a través de una vía de
retroalimentación negativa c o m ú n o por la inactivación del
proceso de señalización (adelante del receptor) compartido
por varias drogas.

186 FARMACOLOGÍA GENERAL

 respuesta inicial desensibilización desensibilización
E E E

Agonista A Agonista A Agonista B

Figura 8-13. Curvas dosis-efecto que muestran el fenómeno de desensibiliza-

ción heteróloga de receptores de fármacos (E = Efecto).

Hipersensibilidad de receptores

Es el aumento de la respuesta de una célula al ser estimulada por

un ligando, como resultado de la ausencia temporal del estímulo
de ese ligando sobre la célula. Éste es u n fenómeno fisiológico que
se produce con frecuencia cuando se desnerva u n tejido, cuando se
bloquea u n receptor con fármacos antagonistas o cuando se vacía el
neurotransmisor de una fibra nerviosa. Con relación a los recepto-
res, su número puede aumentar debido al incremento en el proceso
de síntesis o a la disminución de la degradación, además, también
puede aumentar la afinidad de los receptores por sus ligandos.

Alteraciones de los receptores en procesos patológicos

Frecuentemente, se detectan modificaciones en el número o en
las propiedades de los receptores en diversos procesos patológi-
cos. En algunos casos, la alteración del receptor es de carácter
secundario, es decir, se presenta como una respuesta reguladora
a los cambios de concentración de su ligando n a t u r a l o como con-
secuencia de alteraciones en las poblaciones de las células en las
que los receptores se localizan. Un ejemplo de la primera situa-
ción es la disminución de receptores pV adrenérgicos cardiacos en
la insuficiencia cardiaca congestiva, a causa de la hiperestimula-
ción simpática prolongada. La segunda situación se ilustra con la
pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebrales
en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
También existen enfermedades de receptores relacionadas
con mutaciones de genes. Los receptores mutantes pueden ganar
o perder la función. A l respecto, se h a n reportado mutaciones con
pérdida de la función del receptor acompañadas de trastornos pa-
tológicos; u n ejemplo de ello está dado por la diabetes insípida
nefrógena. En esta enfermedad, los receptores mutados V de la 2

vasopresina pierden la capacidad para mediar la concentración

de la orina. Por otra parte, algunas enfermedades se deben a la
producción de anticuerpos contra los receptores. Ejemplo de ello
es la miastenia grave, causada por la disminución de receptores
colinérgicos nicotínicos en el m ú s c u l o esquelético. Finalmente,
debe considerarse que los procesos patológicos, además de afec-
tar a las moléculas receptoras, alteran también los mecanismos
que median las respuestas funcionales, ya sean los transductores
de señal o los efecto res bioquímicos finales.

FARMACODINAMIA 187
 Mecanismos generales de la acción de los fármacos
En resumen, con base en las acciones bioquímicas y fisiológicas de
los fármacos a nivel celular, se han establecido varios mecanismos
para explicar su actividad biológica. Así, como ya se mencionó, los
fármacos actúan por alguno de los siguientes mecanismos:

1) Modificando la permeabilidad de la membrana celular para algu-

nos iones (canales).
2) Alterando los sistemas de transporte para algunas sustancias, en
las membranas de las células.
3) Interfiriendo con la síntesis de proteínas intracelulares o con
otras actividades metabólicas de las células.
4) Interfiriendo con la actividad de las enzimas.
5) Alterando la transcripción de los genes.

Los canales iónicos pueden estar acoplados a un receptor o pueden

ser activados como respuesta a cambios en el potencial de la membra-
na (dependientes de voltaje). En el primero de los casos, se requiere que
un fármaco actúe sobre el receptor para que éste module la apertura
del canal. Esta acción es indirecta y requiere la formación de segundos
mensajeros. A su vez, los canales dependientes de voltaje (Na , K Ca^, + +

etcétera) pueden ser modulados directamente por los fármacos, tanto

para su activación como para su bloqueo. La utilidad terapéutica de los
fármacos que actúan sobre los canales de los iones se ejemplifica con los
antiepilépticos, los antiamtmicos y los anestésicos locales.
Por lo general, la interacción entre fármacos y enzimas o siste-
mas de transporte origina una competencia entre el fármaco y el sus-
trato endógeno normalmente metabolizado o transportado, dando
por resultado la inhibición de la actividad de la enzima o del sistema
acarreador. En el cuadro 8-5 se presentan ejemplos de algunos fár-
macos que actúan por estos mecanismos:

* Inhibidores Enzima
Efecto
enzimáticos inhibida

- Acetazolamida - Anhidrasa carbónica Diuresis, hipotensión

ocular.
- Alopurinol I n h i b i c i ó n de l a
- Xantina oxidasa
s í n t e s i s de á c i d o
úrico.
Heparina I n h i b i c i ó n de
- Trombina
la coagulación
sanguínea.
- Aspirina I n h i b i c i ó n de
- Ciclooxigenasa
l a s í n t e s i s de
prostaglandinas
(i i n f l a m a c i ó n ) .

188 FARMACOLOGÍA GENERAL

 * Inhibidores de
S i s t e m a de transporte
acarreadores Efecto
inhibido
membranales

- Cocaína - C a p t a c i ó n de A u m e n t o del tono

noradrenalina simpático
- Hidroclorotiazida - T r a n s p o r t e r e n a l de N a +
Natriuresis
- Digoxina - N a - K - ATPasa
+ +
Estímulo cardiaco
- Probenecid - T r a n s p o r t e de á c i d o s e n D i s m i n u c i ó n de l a
t ú b u l o s renales e l i m i n a c i ó n r e n a l de
penicilinas

Cuadro 8-5. Ejemplos de fármacos que inhiben enzimas o sistemas de transporte.

Es importante señalar que el hecho de que u n fármaco inhiba

un sistema enzimático o de transporte no significa necesariamente
que esa acción sea responsable de su mecanismo de acción funda-
mental. Por ejemplo, los digitálicos (como la digoxina) inhiben a la
N a - K - A T P , sistema de transporte que regula las concentraciones
+ +
A S A

intra y extracelulares de los iones de sodio y potasio. El desequilibrio

iónico que se produce, a causa de la inhibición de esta ATP , activa asa

un intercambiador membranal calcio/sodio (entra Ca y sale Na ) ++ +

que aumenta la concentración intracelular de calcio y la fuerza de

contracción de las fibras miocárdicas (los dos últimos fenómenos es-
tán estrechamente ligados entre sí).
Con relación a las enzimas, otros fármacos actúan como falsos
sustratos, de manera que la enzima los utiliza para producir meta-
bolitos no funcionales que interfieren con la actividad celular. Tal es
el caso de las sulfonamidas que bloquean la incorporación del ácido
para-aminobenzóico (PABA) en las bacterias susceptibles e inhiben la
síntesis de ácido fólico; con ello, inhiben también el crecimiento bac-
teriano. En otras ocasiones, la inhibición enzimática permite recupe-
rar la actividad de algunos antibióticos frente a bacterias resistentes.
Ejemplo de ello es el empleo de inhibidores de p-lactamasas, como el
ácido clavulánico, asociado con las penicilinas. Bajo estas circunstan-
cias, el ácido clavulánico bloquea a las p-lactamasas, lo que impide
que las bacterias destruyan el anillo p-lactámico de las penicilinas.
Algunos fármacos interactúan con los ácidos nucleicos de las cé-
lulas inhibiendo así el crecimiento y la reproducción celular. Esta ac-
ción se puede aprovechar en la quimioterapia de las enfermedades
neoplásicas o infecciosas. Entre los antineoplásicos, las mostazas n i -
trogenadas y la actinomicina se unen al A D N e impiden su replicación.
De los antibióticos, el cloranfenicol, las tetraciclinas, la estreptomi-
cina y otros aminoglucósidos se unen a diversas subunidades de los
ribosomas e interfieren con la síntesis de proteínas. La incapacidad
de estos antibióticos para afectar a los ribosomas de las células de los
mamíferos explica su baja toxicidad para los seres humanos y su
utilidad como agentes antiinfecciosos. En cambio, la relativa mayor
sensibilidad de las células tumorales a la acción citotóxica de los an-
tineoplásicos se deriva sólo de su mayor velocidad de crecimiento y
reproducción, en comparación con las células normales.

FARMACODINAMIA 189
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