Meloxicam (MLX) es un inhibidor de la ciclooxigenasa antiinflamatorio no esteroideo

(COX) que se usa para aliviar inflamación y dolor MLX tiene una afinidad preferencial por
COX-2, que se asocia con una menor incidencia de efectos secundarios
gastrointestinales. El medicamento pertenece a la Clase II del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica (BCS) en cuya disolución es el paso limitante de su biodisponibilidad. En
vista de esta clasificación, llevar a cabo más estudios sobre la compatibilidad de MLX con
excipientes y los mecanismos y la cinética de su degradación las reacciones son
fundamentales porque cualquier cambio influiría directamente en la calidad del producto.
El objetivo de la El presente trabajo es evaluar las formulaciones farmacéuticas sólidas
que contienen MLX encontradas en el mercado para definir la excipientes más adecuados
para mejorar la estabilidad de las formulaciones farmacéuticas. Técnicas de análisis
térmico se utilizaron para caracterizar y evaluar la compatibilidad entre el fármaco y los
excipientes presentes en el formulaciones de mercado. En la evaluación de su cinética de
estado sólido, la materia prima MLX en condiciones inertes tenía una vida útil de
aproximadamente 6 años. En el estudio de la compatibilidad entre el fármaco y los
excipientes, MLX era encontrado incompatible con el estearato de magnesio después del
análisis DSC en mezclas binarias, que se confirmó por estudios de estrés y análisis
cromatográficos

Introducción
Meloxicam (MLX) es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
que inhibe la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa
(COX) actividad y se utiliza para combatir la inflamación y sus síntomas.
Las dosis bajas de MLX se consideran preferentemente selectivas debido a su 10-
doblar una mayor afinidad por el subtipo COX-2. Esta característica es generalmente
asociado con una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales
(Engelhardt y otros, 1996; Katzung, 2014).
La fórmula molecular de MLX es C14H13O4N3S2, y su
la estructura se muestra en (A). MLX tiene una masa molar de 351,38 g mol-1
, un punto de fusión de 254 ° C y un coeficiente de partición octanol / agua (Log
P) de 3.43. MLX exhibe baja solubilidad en medios acuosos, así como alta
permeabilidad y, por lo tanto, se clasifica como un medicamento de clase II bajo
Sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) (Yazdanian et al.,
2004). La disolución es el paso limitante de la absorción de drogas con
baja solubilidad y alta permeabilidad (clase II). Por lo tanto, es importante
para evaluar los factores que influyen en la absorción y, por lo tanto, en la
biodisponibilidad a través de estudios durante las etapas de desarrollo de productos
farmacéuticos productos.
Estudios cinéticos de estado sólido se realizan para evaluar la estabilidad del fármaco
y para proporcionar ideas sobre los posibles mecanismos de reacción. Estos estudios
típicamente se realizan usando termogravimetría (TG), con cualquiera métodos
isotérmicos o no isotérmicos, que incluyen matemática ajustada
modelos que consideran las tasas de degradación y el orden de reacción.
Usando la ecuación de Arrhenius, los parámetros termodinámicos pueden ser
calculado, incluida la constante de velocidad, el factor preexponencial y la activación
energía (Khawam y Flanagan, 2006; Zhou et al., 2003).
Los modelos cinéticos de estado sólido se clasifican como acelerantes, desaceleradores,
lineal o sigmoidal en función de la forma de conversión frente al tiempo curvas. Por lo
tanto, las ecuaciones que describen la descomposición térmica son clasificado según
procesos distintos. Estos procesos están controlados por mecanismos de nucleación y
difusión, así como por las reacciones en el fase límite, e incluyen aspectos geométricos y
fisicoquímicos,dependiendo del paso limitante de la velocidad de la reacción (Khawam y
Flanagan, 2006).
Las compañías farmacéuticas que producen referencia, genérico o biosimilar
los medicamentos proporcionan una lista de algunos de los excipientes presentes en
meloxicam tabletas, tales como celulosa microcristalina, almidón de maíz, magnesio
estearato, dihidrato de citrato disódico, lactosa, povidona y dióxido de silicio coloidal, entre
otros. Evaluar la compatibilidad entre estos excipientes y el medicamento es importante
para evaluar el estabilidad de las formulaciones farmacéuticas.

Muchos estudios de compatibilidad fármaco-excipiente se realizan utilizando calorimetría

de barrido diferencial (DSC), como los del mesilato de imatinib (Łaszcz et al., 2007) y
trioxsalen (Lima et al., 2014).

En las evaluaciones de compatibilidad realizadas con DSC, una interacción dada

se puede identificar como un cambio en el punto de fusión, cambios en el pico
forma o área, el desarrollo de una transición, y / o un aumento o
disminución en el número de picos debido a la mezcla de componentes.
Sin embargo, después de la mezcla binaria de 2 componentes, cambia en la transición
temperatura y forma y área de pico invariablemente ocurren y no
necesariamente representan una interacción dañina, por lo que estos cambios deben ser
cuidadosamente evaluado (Oliveira et al., 2011).
DSC es el método de análisis térmico más común, ya que es rápido y
sencillo. DSC se usa para medir las diferencias en el flujo de calor entre
muestra y un material de referencia en función de una calefacción y refrigeración
ciclo. En ciencias farmacéuticas, DSC se utiliza en la caracterización térmica
y la evaluación de la pureza del fármaco, en la evaluación de la
estabilidad y compatibilidad de los componentes de la formulación y en
identificación de polimorfismos mediante la determinación de la entalpía de cristalinos
formaciones (Balestrieri et al., 1996; Oliveira et al., 2011).
Los estudios de compatibilidad que utilizan DSC se examinan junto con
evaluaciones de la estabilidad intrínseca de una droga cruda, donde la degradación
por el estrés se evalúa. Tomados en conjunto, estos 2 tipos de análisis pueden
revelar excipientes potencialmente incompatibles, así como condiciones inestables,
mejorando así el desarrollo de fármacos.
El objetivo del presente estudio es evaluar sólidos farmacéuticos
formulaciones que contienen MLX que están disponibles en Brasil y para definir
los excipientes que mejoran la estabilidad del medicamento
materiales y métodos

Los análisis se realizaron con tabletas y cápsulas MLX encontradas en el mercado

brasileño, y los siguientes excipientes estuvieron presentes en las formulaciones: almidón;
celulosa microcristalina (MC); copovidona (copov); estearato de magnesio (MS); fosfato
de calcio dibásico anhidro (CPA); dihidrato de fosfato de calcio (CPD); lactosa (lacto);
óxido de hierro rojo (IO); talco; manitol; ácido esteárico (SA), citrato trisódico (SC);
croscarmelosa (CCS); glicolato de almidón sódico (SSG); lauril sulfato de sodio (SLS);
dióxido de silicio coloidal (CSD); povidona K-30 (PVP); y crospovidona (PVPP).
Para el análisis cinético de estado sólido, se pesaron 3 mg de MLX en copas de estaño y
se analizaron usando un DTG60 (Shimadzu). Las temperaturas utilizadas para el análisis
fueron 228, 231, 234 y 237 ° C con una velocidad de calentamiento de 10 ° C min-1 bajo
50 ml de flujo de nitrógeno min-1 durante 1 h. El rango de temperatura se seleccionó en
base a una evaluación de las curvas TG y DSC para MLX y la caracterización térmica.

Para la evaluación de la compatibilidad, se obtuvieron curvas de DSC utilizando una celda

DSC50 (Shimadzu) en 50 ml de flujo de nitrógeno min-1 con calentamiento a 400 ° C a
10 ° C min-1. Aproximadamente 1 mg de muestra se pesó en copas de estaño y se selló
parcialmente. Las pruebas se realizaron con muestras de a) MLX; b) excipientes de
formulaciones disponibles en el mercado; c) mezclas binarias de excipiente y MLX a 1: 1
para aumentar la probabilidad de una interacción entre el fármaco y el excipiente; y d)
mezclas multicomponente (formulaciones disponibles en el mercado). Los resultados se
analizaron comparando las curvas DSC y evaluando los cambios en el rango de fusión del
fármaco en las mezclas. El análisis por HPLC también se aplicó a las mezclas de API /
excipiente para confirmar los resultados de DSC.
Las formulaciones de mercado enumeradas en la Tabla 1 también se sometieron a
pruebas de control de calidad definidas por la Farmacopea Brasileña. Sin embargo,
debido a la falta de una monografía sobre meloxicam en la Farmacopea Brasileña, se
utilizó la Farmacopea Británica para realizar las pruebas de disolución (Brasil, 2010;
British Pharmacopeia Commission, 2013).
Para la evaluación de la estabilidad intrínseca (degradación forzada) del fármaco, se
pipetearon alícuotas de 20 ml de una solución madre MLX (0,5 mg ml-1 en acetonitrilo) en
matraces volumétricos individuales que contenían cada uno 20 ml de una solución de
estrés previamente preparada (0,1 M NaOH, 0.1 M HCl, 3% H2O2 o 0.05% FeSO4) más
40 mL de metanol. El estudio de degradación forzada se llevó a cabo exponiendo MLX a
las siguientes condiciones de estrés durante 4 h: agua (hidrólisis neutra); NaOH 0,1 M
(hidrólisis básica); HCl 0.1 M (hidrólisis ácida); 3% de H2O2 (oxidación); 0.05% FeSO4;
calor seco a 60 ° C; y radiación UV. Después de la exposición, las muestras se diluyeron
a 0,04 mg mL-1 en metanol, y se tomaron muestras de alícuotas para el análisis de
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Los análisis cromatográficos se realizaron mediante HPLC acoplado a un detector de
matriz de diodos ultravioleta (UV / DAD) (Waters e2695 / 2998 PAD) para evaluar la
estabilidad intrínseca de MLX. El método se optimizó y validó para cuantificar el fármaco y
los posibles productos de degradación utilizando una columna C18 (250 × 4.6 mm, 5 μm,
Varian) a 25 ° C con metanol: H3PO4 0.005% v / v (70:30) a 1.0 mL min-1 como la fase
móvil, detección a 355 nm y un volumen de inyección de 20 μL
Fig 1: Curvas DSC, TG y DTG para MLX obtenidas a 10 ° C min-1 bajo flujo de nitrógeno
(50 ml min-1

3.- Resultados y discusión

El fármaco era térmicamente estable hasta aproximadamente 263 ° C en base a la curva

de TG obtenida a una velocidad de calentamiento de 10 ° C min-1 (Fig. 1). La curva de
DTG, la primera derivada de una curva de TG, indicó que la descomposición de MLX se
produce en 1 paso con un pico a 267,7 ° C y una pérdida de masa del 78,3%. La curva de
DSC para MLX (figura 1) mostró un pico endotérmico típico correspondiente a la fusión
del fármaco a 260,3 ° C, con el Tonset a 257,3 ° C y un calor de fusión 497,4 J g-1. La
figura 1 también muestra que la fusión y la degradación de MLX se iniciaron
simultáneamente. Con respecto a la cinética de degradación de estado sólido, se
consideró que MLX era estable, con un Ea de 691,28 J mol-1, calculado como la
pendiente de la curva de descomposición isotérmica multiplicada por la constante del gas
(figura 2). T90 fue aproximadamente de 6 años basado en el ln (t) a 25 ° C, calculado por
extrapolación, que muestra baja reactividad del fármaco en estado sólido en condiciones
inertes.
Las reacciones de estado sólido pueden ocurrir en fármacos y formulaciones,
posiblemente iniciando alteraciones en su estabilidad, solubilidad, velocidades de
disolución y biodisponibilidad. Por lo tanto, se necesitan estudios de compatibilidad para
garantizar que las posibles interacciones físicas y químicas entre un fármaco y un
excipiente no comprometan la estabilidad del fármaco (Byrn et al., 2001; Mura et al.,
2002).
En las pruebas de compatibilidad fármaco-excipiente, las curvas de DSC se obtuvieron
inicialmente a una velocidad de calentamiento min-1 de 10ºC para el fármaco aislado,
excipientes, mezclas binarias de fármaco-excipiente (1: 1) y mezclas multicomponente. La
Fig. 3 muestra las curvas DSC para las mezclas binarias.
Las posibles incompatibilidades con MLX se identifican en la figura 3, como lo indica la
desaparición y / o cambio del pico de fusión del fármaco cuando se mezcla con lactosa,
ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio, povidona, estearato
de magnesio, óxido de hierro rojo y manitol.
La curva DSC de la mezcla MLX / lactosa sugirió incompatibilidad debido a la ausencia
del pico correspondiente al fármaco. Sin embargo, de acuerdo con Oliveira et al. (2011),
un fármaco puede ser solubilizado por un excipiente en una mezcla, y por lo tanto, no
aparece el pico típico de fusión correspondiente al fármaco.

Este efecto podría explicar la falta de un pico MLX cuando se mezcla con lactosa, ya que
la fusión de lactosa (Tpeak = 217 ° C; Tonset = 209 ° C) ocurre primero, solubilizando el
fármaco. Por lo tanto, la lactosa todavía se consideraría compatible.
La curva de DSC para la mezcla de MLX / ácido esteárico también parece mostrar
incompatibilidad. Sin embargo, de manera similar al fenómeno descrito para la mezcla de
MLX / lactosa, el evento térmico de fusión del ácido esteárico se produce antes de la
fusión del fármaco, lo que indica que la fusión de este excipiente conduce a la
solubilización del fármaco. El ácido esteárico es un ácido graso que se funde a
aproximadamente 60 ° C y solubiliza MLX, que es altamente soluble en la fase orgánica.
El ácido esteárico es una alternativa importante cuando un medicamento dado es
incompatible con el estearato de magnesio, una sustitución que se ha informado
anteriormente y se considera compatible (Li y Wu, 2014; Oliveira et al., 2011).
Para evaluar una posible incompatibilidad entre MLX y laurilsulfato de sodio, glicolato de
almidón de sodio y povidona, también se obtuvieron curvas de DSC a una velocidad de
calentamiento min-1 de 20ºC (Fig. 4). Aumentar la velocidad de calentamiento es un
procedimiento típico que permite una mejor visualización de los eventos térmicos y la
confirmación de la incompatibilidad. A pesar de proporcionar una menor precisión en
cuanto a la temperatura de los eventos térmicos, las tasas de calentamiento más altas
pueden proporcionar más aclaraciones. La Fig. 4 muestra las curvas DSC a 20 ° C min-1
para MLX, SLS y la mezcla binaria MLX / SLS. Los cambios observados en el pico MLX
en la curva DSC de la mezcla binaria sugieren una incompatibilidad fármaco-excipiente.
Sin embargo, la curva DSC para SLS revela que tiene una temperatura de degradación
menor en relación con el punto de fusión MLX. Este patrón impide la evaluación de la
compatibilidad utilizando el método DSC dado que al inicio de la degradación, pueden
ocurrir reacciones secuenciales, lo que dificulta la interpretación de los resultados. En
cuanto al comportamiento térmico de SLS, Pereira et al. (2014) informaron que las curvas
DSC muestran 4 eventos endotérmicos típicos que corresponden a un pico de
deshidratación a 92 ° C, un pico de fusión a 191 ° C y 2 picos de descomposición a
aproximadamente 200-270 ° C

La Fig. 4 también muestra las curvas DSC a 20 ° C min-1 para la evaluación de la

compatibilidad entre MLX y povidona. Debido al cambio en el pico de fusión de MLX en la
curva DSC de la mezcla binaria, la povidona se considera incompatible con MLX dado
que ningún otro evento asociado con el excipiente podría haber confundido la
interpretación. Informes previos sobre el comportamiento térmico de la povidona han
demostrado que la curva DSC de povidona muestra un solo evento endotérmico que
corresponde a la deshidratación (Zhao, 2014). Otro excipiente incompatible con MLX fue
glicolato de almidón de sodio (Fig. 4), por la misma razón que la povidona. El
comportamiento térmico del almidón glicolato de sodio muestra 2 eventos, 1 evento
endotérmico con un pico a 60 ° C correspondiente a la deshidratación y 1 evento
exotérmico con un pico a aproximadamente 290 ° C correspondiente a la descomposición
(Lima et al., 2014; Pereira et al. ., 2014).
Los resultados demuestran que los excipientes compatibles son almidón, celulosa
microcristalina, copovidona, fosfato cálcico dibásico anhidro, dihidrato de fosfato cálcico,
lactosa, talco, ácido esteárico, citrato trisódico, croscarmelosa, dióxido de silicio coloidal y
crospovidona.
Los excipientes incompatibles identificados por DSC incluyen estearato de magnesio,
óxido de hierro rojo, povidona, almidón glicolato sódico y manitol
En una formulación dada, se aconseja la sustitución de povidona con otro excipiente, y la
mejor alternativa es la crospovidona, que era compatible con MLX. Para el glicolato de
almidón de sodio, un superdesintegrante, un sustituyente alternativo sería la
croscarmelosa, que no presentó problemas cuando se mezcló con el fármaco.

Las curvas de DSC correspondientes a las mezclas multicomponente (figura 5) mostraron

que todas las formulaciones probadas tenían problemas de compatibilidad entre el
fármaco y los excipientes, ya que el pico de fusión de MLX estaba ausente. Esta ausencia
podría deberse a la presencia de excipientes que eran incompatibles con el fármaco o
debido a la presencia de lactosa en las formulaciones.

Notablemente, el óxido de hierro rojo presente en algunas de las formulaciones es un

pigmento utilizado en el recubrimiento de tabletas, y está presente en pequeñas
cantidades. Además, este compuesto se agrega después de la granulación y compresión,
reduciendo aún más su contacto con el fármaco; por lo tanto, los efectos de
incompatibilidad entre el óxido de hierro rojo y MLX son probablemente insignificantes.
Las incompatibilidades identificadas por el DSC se evaluaron usando métodos de HPLC,
para confirmar cada incompatibilidad. Los estudios se realizaron después de la exposición
de las muestras de MLX a cada excipiente incompatible (estearato de magnesio,
povidona, glicolato de almidón de sodio y manitol) en la relación de mezclas de 1: 1. Las
muestras binarias (MLX-Excipient 1: 1) se sometieron a temperaturas de 50, 60 y 70 ° C,
en medio líquido, con diluciones y concentraciones idénticas a las del estudio de
estabilidad intrínseca. Las muestras se retiraron cada hora para la evaluación de HPLC.
Después de un ensayo de 4 h, solo el MLX-Estearato de magnesio (1: 1) mostró una
reducción significativa del fármaco, con una degradación de aproximadamente el 20% de
MLX. Esta reducción confirma la incompatibilidad de MLX con el estearato de magnesio,
aunque los estudios sobre la cinética de degradación deben llevarse a cabo.
No hubo reducción en el área pico de MLX para los otros excipientes evaluados, lo que
indica que no hay problemas de compatibilidad a las temperaturas y condiciones
analizadas. El estearato de magnesio es un conocido catalizador de reacciones químicas,
ampliamente utilizado en formulaciones farmacéuticas con el objetivo de mejorar el
proceso de fabricación, optimizando la capacidad de deslizamiento y lubricación del polvo
en la producción de tabletas y cápsulas.

Para evaluar la estabilidad intrínseca bajo condiciones de estrés, MLX se sometió a

distintas condiciones de degradación forzada y luego se evaluó la posible formación de
productos de degradación (Guideline, 2006). Las condiciones ensayadas fueron medio
acuoso (pH neutro), medio ácido (HCl), medio básico (NaOH), estrés oxidativo (H2O2),
exposición a iones metálicos (Fe2 +), calor y radiación UV. Después de la exposición a las
condiciones de estrés, las muestras se analizaron por HPLC. El fármaco era inestable en
medio básico (hidrólisis básica), como se muestra en la Fig. 6.

El método de HPLC se optimizó y validó utilizando la especificidad, la linealidad, la

precisión, la precisión, el límite de detección, el límite de cuantificación y las pruebas de
robustez (Guideline, 2005). MLX tenía un tiempo de retención de 5,4 min, y los
parámetros de rendimiento eran factor de retención (k ') = 1,8; número de placas teóricas
(N) = 4550 placas / columna; factor de cola pico (Tf) = 1.05; y resolución máxima (Rs) =
10 en relación con los productos de degradación en el medio básico (tiempo de retención
de 3,1 min). Los resultados fueron satisfactorios dado que están de acuerdo con los
límites definidos para cada parámetro, de la siguiente manera: k '> 0.5, N> 2000 placas /
columna; Tf igual o menor que 2; y Rs> 2 (Ribani et al., 2004). Además, los resultados de
las pruebas de validación fueron satisfactorios con un límite de detección de 0.36 μg mL-1
y un límite de cuantificación de 1.10 μg mL-1.

Los resultados de la prueba de control de calidad físico-química para los medicamentos

disponibles en el mercado brasileño (Laboratorio 1 a Laboratorio 11), según la definición
de la farmacopea británica (British Pharmacopeia Commission, 2013), se enumeran en la
Tabla 2.
La prueba de identificación se realizó comparando el tiempo de retención del pico
principal del cromatograma de la solución de muestra y el de la solución estándar, y la
confirmación se realizó con espectrofotometría UV durante el ensayo de HPLC (British,
2013). Todas las muestras fueron aprobadas para la prueba de identificación de drogas.
La dureza se realizó con 10 tabletas, utilizando un durómetro, muelle espiral, modelo 298,
marca Nova Ética.
La prueba de dureza no está especificada en la monografía MLX (British, 2013). De
acuerdo con la Farmacopea Brasileña, en los métodos generales, la prueba es solo
informativa y los resultados deben presentarse en Newton (Brasil, 2010).
La friabilidad se realizó en el modelo 300, marca Nova Ética, después de 100 rotaciones.
De acuerdo con las especificaciones de la Farmacopea Brasileña, no debe haber
pérdida> 1.5% de la masa total de las tabletas probadas, por lo tanto, todas las muestras
están aprobadas en esta prueba (Brasil, 2010).
La desintegración se realizó en el modelo 301-3, marca Nova Ética, utilizando agua
mantenida a 37 ± 1 ° C como líquido de inmersión, de acuerdo con las especificaciones
generales. El tiempo de desintegración no puede exceder los 30 min; todas las muestras
fueron satisfactorias (Brasil, 2010).
El ensayo, la uniformidad del contenido y la prueba de disolución se realizaron según lo
recomendado en British Pharmacopoeia (British, 2013).
De acuerdo con las especificaciones de British Pharmacopoeia (British, 2013), el ensayo
debe estar entre 95.0 y 105.0% de la cantidad etiquetada. Los resultados indican que
todos los laboratorios fueron aprobados de acuerdo con los resultados, mostrando que las
muestras encontradas en el mercado están en conformidad con el contenido declarado en
los paquetes.
El método de uniformidad de contenido (CU) se realizó para el ensayo de la uniformidad
de las unidades de dosificación. El valor de aceptación (A.V.) se calculó de acuerdo con la
Farmacopea Británica, con un valor límite de 15.0 para 10 unidades (tabletas / cápsulas)
evaluadas (British, 2013). Los resultados de la uniformidad de contenido de cada
formulación de MLX y los respectivos valores de aceptación (Tabla 2) fueron
satisfactorios.

La disolución se realizó según lo recomendado en British Pharmacopoeia (British, 2013).

De acuerdo con los criterios de aceptación (Q + 5%), donde Q se establece con un valor
del 70%, todas las muestras fueron aprobadas, con la excepción de Lab10 y Lab11, que
obtuvieron valores inferiores a los recomendados por la farmacopea
Conclusiones

MLX muestra estabilidad térmica hasta 263 ° C y se descompone en un solo paso con un
pico a 267.7 ° C y una pérdida de masa del 78.3%. El pico de fusión MLX se produce a
260.3 ° C, con el Tonset a 257.3 ° C y un calor de fusión de 497.4 J g-1.
La cinética de degradación de estado sólido de MLX siguió el modelo AvramiErofeev A4,
con un Ea calculado de 691.28 J mol-1 y un T90 calculado de aproximadamente 6 años,
mostrando una baja reactividad del fármaco en estado sólido.
DSC (Differential Scanning Calorimetry) es una técnica extremadamente rápida para
detectar posibles incompatibilidades en formulaciones farmacéuticas, y se ha utilizado
ampliamente en estudios de preformulación. Sin embargo, se enfatiza que el DSC es de
temperaturas muy altas, lo que no ocurre en las condiciones de almacenamiento de los
medicamentos. Los excipientes compatibles encontrados por DSC fueron almidón,
celulosa microcristalina, copovidona, fosfato cálcico anhidro dibásico, dihidrato de fosfato
cálcico, lactosa, talco, ácido esteárico, citrato trisódico, croscarmelosa, dióxido de silicio
coloidal y crospovidona. Los excipientes incompatibles inicialmente identificados por DSC
fueron estearato de magnesio, óxido de hierro rojo, povidona, almidón glicolato sódico y
manitol.
La incompatibilidad con el excipiente estearato de magnesio se confirmó después de los
estudios de estrés y análisis de HPLC, con una reducción del fármaco de
aproximadamente el 20% en las condiciones estudiadas. Esto demuestra que esta es la
incompatibilidad más significativa entre todos los excipientes evaluados. Otros excipientes
incompatibles en el análisis de DSC, tales como povidona, almidón glicolato sódico y
manitol, pueden no tener efectos degradantes significativos sobre el fármaco, ya que tales
efectos no se identificaron en los análisis de HPLC en las condiciones evaluadas.
Para los excipientes incompatibles, las sustituciones sugeridas son para reemplazar el
estearato de magnesio por ácido esteárico. Estas incompatibilidades podrían
comprometer la estabilidad del fármaco y afectar su eficacia. Con respecto a la estabilidad
intrínseca, MLX mostró inestabilidad en el medio básico (pH> 10.3) con degradación
rápida y completa incluso a temperatura ambiente.

Para la evaluación de la calidad de los productos MLX disponibles en el mercado como

tabletas o cápsulas, los productos fabricados tuvieron los mejores resultados, y todos
fueron aprobados. Las formulaciones manipuladas de cápsulas, obtenidas de farmacias,
presentaron resultados insatisfactorios para la prueba de disolución. Estos resultados
muestran que los productos manufacturados son de mayor calidad en comparación con
las formulaciones manipuladas en las farmacias.