SISTEMA INMUNE

FUNCIONES GENERALES DEL SISTEMA INMUNE (innato y adaptativo)

 Reconocimiento de lo propio (Autoreconocerse)

 Reconocimiento de lo propio alterado (células tumorales)
 Reconocimiento de lo no propio (infeccioso)
 Reconocimiento de la ausencia de lo propio

COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA

El organismo animal puede concentrar sus mecanismos innatos de defensa en los lugares de invasión microbiana en el
complejo conjunto de reacciones que denominamos inflamación . Así en dicha zona se da lugar a un incremento del flujo
sanguíneo y a la acumulación de células que puedan atacar y destruir el patógeno. El organismo también utiliza enzimas
que son activadas por la presencia de un patógeno y que van a dar lugar a la destrucción microbiana (enzimas del
sistema del complemento y lisozimas)

 Epitelios y mucosas: uniones estrechas - mucus - peristaltismo - sustancias microbicidas - lisozimas - pH ácido -
enzimas digestivas.
 Cascadas proteicas: quininas - coagulación - complemento
 Proteinas de fase aguda
 Citoquinas proinflamatorias
 Células: neutrófilos - basófilos - eosinófilos - mastocitos - macrófagos
 Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
SISTEMA COMPLEMENTO

Es un mecanismo de defensa activado tanto por mecanismo innatos como adquiridos. Consiste en muchas proteínas
diferentes del suero junto con proteínas de membrana celular asociadas. Estas proteínas tiene función inflamatoria,
protectora e inmunoreguladora.
Las proteínas del complemento actúan a través de rutas enzimáticas que causan la unión covalente (irreversible) de las
proteínas específicas a la superficie de microbios invasores pudiendo ocasionar su destrucción.
Las proteínas que lo integran se denominan con el sufijo C existiendo al menos 30 de ellas, algunas libres en el suero (en
la fracción de globulinas) y otras son receptores celulares. La mayoría de ellas conm sintetizadas por los hepatocitos,
mientras que otras son producidas por los macrófagos.

Como resultado final de este proceso se produce:

- Inflamación
- Opsonización
- Potenciación de la respuesta específica y citotoxicidad

Existen tres vías de activación: Vía Clásica - Vía alterna - Vía de las lecitinas. Si bien se inician por un suceso diferente,
todas convergen en la activación del factor C3.
La cascada se basa en la activación de los factores y de proteasas (escinden dichos factores) correspondientes para
finalmente producir la formación de: c3a, C5a y C3b (son los que producen los efectos)
Si bien la primer vía que se conoció fue la clásica, la primera desarrollada evolutivamente fue la vía alterna.

VIA CLÁSICA
Se activa ante la aparición de anticuerpos (de tipo IgM e IgG). Por lo tanto solo se inicia a los 7-10 días tras la infección.
Dicho anticuerpo forma un inmunocomplejo(Ag+Ac) al unirse al antígeno correspondiente. Luego se llevan a cabo los
siguientes pasos:

1. El factor C1 se une al inmunocomplejo: específicamente a la fracción fc del Anticuerpo (necesito al menos 1 IgM
o 2 IgG para que C1 se active) Cabe recalcar que solo se unirá a esta porción del Ac si este se encuentra unido al
Ag correspondiente.

2. Al producirse dicha unión el C1 activa una proteasa que lo escinde en varios factores (C1q-C1r-C1s)
3. El factor C1s activará una proteasa que permite que se escindan los factores C4 (en C4a y C4b) y C2 (en C2a y
C2b). C2 soluble (suelto) no se activa, sino que solo podrá ser activado por C1s si ya se ha unido a C4.

4. Los factores C2b y C4b conformarán el factor denominado C4b2b (convertasa de C3 clásica) y este activará
finalmente el factor C3 en C3a y C3b. El C3b se unirá y activará a C5. Las reacciones posteriores llevan a la
formación del MAC (complejo ataque de membrana) . Si se forman cantidades significativas de MAC sobre un
microorganismo este será destruido por lisis osmótica.
Una de las funciones a destacar de esta vía , además de las del complemento propiamente dichas, es la depuración de
los complejos inmunes (eritrocitos con CRI)

VÍA ALTERNA
Se activa por la unión del factor C3 a membranas que no son reconocidas como propias, por ejemplo porque tienen
distintos residuos de ácido siálico.
 El factor C3 siempre se encuentra en suero en pequeñas cantidades, aunque se hidroliza rápidamente. Así esta vía
también converge en la escisión del factor C3 en C3a y C3b. Como resultado final se formara una estructura tubular
denominada MAC(complejo ataque de membrana).

VÍA DE LAS LECTINAS

La lectina de unión a manosa (MBL) se fija a los hidratos de carbono (manosa) de la pared celular bacteriana, cambiando
su estructura y activando el complemento.

LA MBL se combina con la proteasa del suero MASP-2 activándola. Esta última escinde el factor C4 a C4a y C4b. C2 se
escinde también por MASP-2 y se genera el complejo: C4b2a que finalmente escindirá el C3 en C3a y C3b.El C3b escinde
el factor C5 tras lo cual se completa la ruta ocasionando la destrucción por los MAC.

Factores importantes (de las 3 vías)

 C3a y C5a: se describen como anafilotoxinas: inducen la degranulación de los mastocitos, la liberaci{on
de histamina por las plaquetas (VASOD) y el estallido respiratorio de los neutrófilos.
 C3b: Produce opsonizacion: se une covalentemente a la superficie bacteriana marcándola como extraña
para que sea reconocida por las células fagocíticas. Este mecanismo atrae células fagocíticas (favorece la
fagocitosis)

¿Como se reconoce a los invasores?: PAMPs y alarminas

Hay dos grupos de señales que indican la presencia del patógeno: las alarminas, que son moléculas liberadas tras la
lesión o muerte celular, y los PAMPs, patrones moleculares asociados a patógenos.

El desafío del sistema inmune innato es reconocer patógenos potenciales usando un numero restringido de receptores
denominados PRR: patrones de reconocimiento. Es decir que no tiene tanta afinidad para el reconocimiento como si
sucede en el SI.adaptativo. Estos receptores se encuentran en las membranas o el citosol de las "células centinela", como
los macrófagos, células dendríticas y mastocitos. Dichos receptores reconocen las estructuras conservadas de los
patógenos (PAMPs), ejemplo el LPS en las Gram negativas. Estas estructuras conservadas solo se encuentran en las
células procariotas. Como estas estructuras son esenciales para el patógeno, no están sometidas a tasas de mutación
elevadas y por ellos se conservan.

La unión de los PAMPs a los PRR activa señales para activar rutas metabólicas intracelulares y provocan la secreción de
moléculas por parte de las células centinela que inducen la inflamación y otras respuestas.

Existen dos tipo de PAMPS:

  MAMPs: (microbe-associated molecular pattern): asociados a estructuras de la pared celular del antígeno, como
LPS o peptidoglicanos. También asociadas a la flagelina, partes del ADN y ARN de baterias y virus, y zymosano en
hongos.
 DAMPs (Damage-associated molecular pattern molecules): también llamadas alarminas ,asociadas a células
propias del organismo. Funcionan como señales de peligro. Son las HSP(proteínas del shock térmico), Amiloide
sérico A, moléculas no proteicas como el acido úrico, intermediarios reactivos del oxigeno, etc.
Por ejemplo: al golpearse sin corte ni entrada de patógenos potenciales, las células propias envían este señal de
peligro.

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (PRRs)

Se expresan en las células de la inmunidad innata: mastocitos, macrófagos dendríticas, neutrófilos. También en células
no inmunes: algunas células epiteliales y endoteliales, y en células del sistema nervioso.
Conocemos los siguientes receptores: TLR-NLR-CLR-ALR-RLR-PROTEINAS SECRETADAS.
Es importante tener esta amplia variedad de receptores para contar con distintas vías alternativas en caso de que alguna
no funcione o no sea eficiente en su acción. Por ello decimos que hay redundancia de reconocimiento entre PRRs: un
patógeno puede ser reconocido por diversos PRRs.

 TLR (Toll like receptor): son receptores de señalización (de membrana o citosólicos) ubicados principalmente en
las células centinela.
Los TRL de membrana reconocen proteínas, lipoproteínas y LPS microbianos, mientras que los TRL
citoplasmáticos reconocen los ácidos nucleicos víricos.
Estos receptores tienen la particularidad de que no internalizan directamente al patógeno, es decir que no
fagocitan, solo señalan. La señalización de los TLR activan genes que inducen la síntesis de mediadores
importantes como citoquinas (IFN 1) y quimioquinas, así como moléculas coestimuladoras. Durante la fagocitosis
los TLR son reclutados al fagosoma donde participan en la formulación de la respuesta inflamatoria apropiada
para ese microorganismo.

 CLR de membrana: comprende a la superfamilia de proteínas de membrana que comprende a los receptores de
lectina tipo C (ej: receptor de manosa MMR). Estos CLR favorecen la respuesta inflamatoria y reconocen
estructuras tanto de hongos como de bacterias.

 NLR citosólico: se activan por señales que proceden de microorganismos o productos celulares. Activan la
producción de IL1 y también pueden activar las caspasas (son proteínas con residuos de cisteína que funcionan
como mediadores de apoptosis celular)

 RLR: esenciales en la respuesta a virus. Reconocen ADN y ARN citosólico derivado de virus e inducen la
producción de IFN 1

 PROTEÍNAS SECRETADAS: son proteínas de fase aguda producidas por los hepatocitos, cuya función es opsonizar
para ampliar la respuesta inflamatoria y fagocítica. Son las siguientes:
- Las pentraximas :como la Proteína C reactiva
- Las leptinas: MBP leptina que se fija a manosa, activa el complemento por la vía de las leptinas.
- Las ficolinas: comparten estructuras y funciones con las leptinas.
Los macrófagos producen citoquinas como IL1, IL6 e IFNἀ (por haber recibido señales por ejemplo del
complemento). Estas citoquinas son proinflamatorias y activan los hepatocitos para que porduzcan proteinas de fase
aguda (principalemte IL6)

CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA

 Macrófagos
  Neutrófilos
 Mastocitos
 Basófilos
 Eosinófilos
 Natural Killer

 NEUTRÓFILOS
- Primer célula que llega al sitio de inflamación.
- Tienen una vida media en circulación 6-8 hs. y 24-48 hs en los tejidos.
- Secretan Quimioatractantes: formil-metionil-péptidos, componentes del C(C3a y C5a) y productos del ácido
araquidónico.
- Producen defensinas como: sustancias reactivas del oxígeno, lisozimas, catepsinas, péptidos catiónicos de 30 aa.
Las defensinas junto con la lactoferrina y otros factores son llamadas alarminas.
- Función: combatir el antígeno y producir una señal de peligro para atraer otras células (tanto del Sistema inmune
innato como el S.I.A). Tiene capacidad fagocítica.
- Son regulados por la IL3, IL5, GMCSF y GCSF

 EOSINÓFILOS
- Reciden en submucosas.
- Tienen capacidad fagocítica y efecto microbicida (citotoxicidad por la liberación de proteína catiónica eosinófila)
- Producen diversas citoquinas y quimoquinas: IL3, IL5, GMCSF-rantes (estos 3 regulan los neutrófilos), eotaxinas,
IL1,IL6,TNFἀ e IL8
- Posee receptores para IgE e IgG, e IgA que es el testículo mas potente para la liberación de la proteína catiónica.

 MACRÓFAGOS/MONOCITO (cuando ya está en tejido lo llamamos macrófago)

- Los macrófagos establecen poblaciones estables en los tejidos. Actúan como células centinela(detectan
invasores), pudiendo en su caso destruirlos, y también juegan un papel en la activación de la inmunidad
adquirida.
- Los macrófagos ya están presentes en los tejidos antes de ocurrir la inflamación. Si esta se produce llegaran mas
macrófagos al sitio.
- Posee receptores para: fc de los anticuerpos, manosa, CD14 , C3 del complemento, TRLs.
- Producen mediadores de inflamación : citoquinas, PFA, leucotrienos, TNFalfa, IL1, IL6.
- Producen fagocitosis de proceso activo: formación de fagosomas y fagolisosomas (que también les sirve para
eliminar células dañadas por lo que colaboran con la reparación el tejido)
- Posee mecanismo dependientes del oxígeno produciendo IRO(intermediarios reactivos de oxígeno) e
independientes del oxígeno como lisozimas.
- Producen IL8: llamado a los neutrófilos.
- Ver técnicas de medición de la actividad fagocítica (Resumen del práctico)
- Nombres especiales según el tejido: histiocitos (conectivo), Kupffer (hígado), macrófagos alveolares,etc.
  NATURAL KILLER

 MASTOCITOS Y BASÓFILOS
- Dispuestos en tejido conectivo, mucosas, piel y rodeando nervios.
- Degranulación: Se unen a IgE, liberan histamina y producen leucotrienos. También se pueden degranular
por estimulación por parte de alarminas.
- Expresan receptores TLR y receptores de manosa.

 PLAQUETAS
Liberan sustancias que incrementan la permeabilidad capilar y activan componentes del complemento. Realizan
ADCC

Comportamiento de enfermedad:
Este estado de respuesta generalizada es resultado de la activación de la inmunidad innata.
Reflejan un cambio en las prioridades del organismo para tratar de luchar contra los invasores (malestar, debilidad,
fatiga, fiebre, dolor muscular, etc.)
Al unirse las moléculas microbianas a los TLR de las células centinela, se porduce la secreción de los siguientes facores
que actúan a nivel cerebral: IL6(baja el apetito),IL1(fiebre y liberación de CRH favoreciendo la liberación de cortisol que
retroalimenta la IL1) y TNFalfa (sueño). Estas citoquinas además inducen la producción de portaglandinas que modifican
el punto de ajuste térmico del organismo (produce fiebre). La fiebre sirve para mejorar algunos componentes de la
respuesta inmune (ejemplo maduracion de celulas dendríticas, incremento en la circulación de linfocitos, etc.)

CITOQUINAS (O INTERLEUQUINAS)

Son proteínas pleiotrópicas (1 sola tiene muchas funciones) y redundantes (hay más de 1 citoquina para 1 sola función)
Cuando las células centinela se exponen a agentes infecciosos o a sus PAMPS, sintetizan y secretan muchas proteínas
diferentes, incluidas las citoquinas más importantes, como IL1 y TNFalfa. También sintetizan enzimas como la óxido
nítrico sintetasa 2(genera oxido nítrico) y la COX-2(genera lípidos inflamatorios)

 INTERFERONES TIPO I (IFNἀ o IFN viral): son producidos por células porductoras de interferón, que son células
dendríticas plasmocitoides (se encuentran en los ganglios linfáticos cerca de las vénulas de epitelio alto)
  INTERFERONES TIPO II (IFN inmune): producido por células del sistema inmune: NK y linfocitos Th1 activados.

Ambos tipos comparten funciones y activan genes en común. Pero también tiene características propias. dentro de sus
funciones podemos mencionar:

1. Aumento del número de moléculas de histocompatibilidad de clase I y por lo tanto favorecer la citotoxicidad por
CD8.
2. Los IFN alfa y beta favorecen la proliferación de las células NK.
3. Favorecen la producción de IL15 por los monocitos y macrófagos que a su vez favorece a los linfocitos T e
memoria.como vemos favorecen tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa.
4. Provocan la respuesta inflamatoria produciendo: dolor, calor ,rubor, edema, aumento del diámetro vascular,
aumento y enlentecimiento del flujo sanguíneo local, aumento de las moléculas de adhesión, separación de las
células endoteliales, liberación de sustancias efectoras, formación de barreras de contención, promueve la
reparación de tejidos.
Todos estos fenómenos proinflamatorios son favorecidos por las cascadas de coagulación y del complemento.
*Como ejemplo de la autoregulación de la inflamación podemos citar el de un ratón KO para la IL10 (gen
quitado) con prolapso rectal debido a las bacterias intestinales, dicha interleuquina tiene función reguladora de
la inflamación.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS (MIELOIDES Y PLASMOCITOIDES)

Son células que median la respuesta inmune innata y la adaptativa. Se denominan CPA (células presentadoras de
antígenos)
Las DL plasmocitoides son la fuente principal de producción de IFN tipo I, además producen TNF alfa e IL6. Desde
circulación migran a los órganos linfáticos secundarios, tejidos linfoides asociados a mucosas y zonas marginales
del bazo.

CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES QUE MIGRAN A LOS TEJIDOS

 Se origina de la medula ósea de una célula CD34 +. De allí se distribuyen a los tejidos por la sangre
 Se establecen en los ejidos como células dendríticas inmaduras.
 Tiene diferentes receptores que le permiten captar el antígeno, y al unirse a el maduran.
 Degradan el antígeno, migran a los órganos linfáticos secundarios (OLS) y presentan los péptidos del antígeno
degradado a los linfocitos T
 En los OLS son células maduras que expresan gran cantidad de moléculas de histocompatibilidad.
 Las formas de captación del antígeno son: macropinocitosis, receptores para fc y YE, receptores de manosa y
lectinas, engolfamiento de cuerpos apoptóticos.