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Neuroprotección en Glaucoma

Enfoques basados en medicamentos


WILLIAM CHEUNG , BSc, MSc, LI GUO , PhD, MD, y M. FRANCESCA CORDEIRO , PhD, MD

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Abstracto
El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial caracterizada por
neuropatía óptica, pérdida de campo visual y degeneración retiniana con apoptosis de
células ganglionares de la retina (RGC), que es un fenómeno temprano reconocido. 1 Es
la segunda causa principal de ceguera irreversible en todo el mundo y afecta
aproximadamente al 2% de la población mayor de 40 años. 2
Hay muchos factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar
glaucoma. 3 - 6 Actualmente, la disminución de la presión intraocular (PIO) es el único
tratamiento clínico disponible en el tratamiento del glaucoma 7 , 8 con PIO elevada que
anteriormente se había implicado como un posible insulto primario en la enfermedad
que resulta en condiciones mecánicas o isquémicas que conducen al desarrollo de RGC
muerte y glaucoma. Desafortunadamente, los pacientes pueden continuar perdiendo
visión a pesar del control exitoso de la PIO. 9Está quedando claro que una metodología
que solo se enfoca en la reducción de la PIO en pacientes no es la respuesta. Como la
PIO ya no se considera como el único objetivo terapéutico en el glaucoma, el foco de la
investigación ahora se está desplazando hacia otras estrategias, como la neuroprotección
de las CGR y las neuronas centrales de la vía visual.
La neuroprotección se puede definir como el uso de agentes terapéuticos para prevenir,
dificultar y, en algunos casos, revertir la muerte de las células neuronales sea cual sea la
lesión primaria. 10 Varios tratamientos neuroprotectores se han establecido en las
enfermedades del sistema nervioso central (SNC), tales como la enfermedad de
Alzheimer (EA), de Parkinson (EP), y la enfermedad de Huntington (EH). 11 - 15
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente al uso de fármacos
neuroprotectores existentes que se han encontrado eficaces en otras enfermedades del
SNC para el tratamiento del glaucoma. 16 De hecho, nuestro estudio reciente ha
elucidado un fuerte vínculo entre los mecanismos de muerte celular en el glaucoma y la
EA. 15 Un buen ejemplo de esta tendencia es la memantina, que es un fármaco que
cuenta con la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos para el
tratamiento de la EA, y actualmente se encuentra en la fase IV del ensayo clínico en
pacientes con glaucoma. 17 - 20 Con la creciente asociación del glaucoma como un
trastorno neurodegenerativo, parece que existe la posibilidad de utilizar y desarrollar
agentes con aplicaciones para el glaucoma y todas las enfermedades
neurodegenerativas.
Cabe señalar que la noción de tratamiento neuroprotector para el glaucoma ha existido
por un tiempo, aunque ha habido pocos avances significativos hasta la fecha. Los
investigadores han seguido centrándose en la neuroprotección y, como resultado, se ha
logrado un progreso constante dando lugar a varias estrategias neuroprotectoras
diferentes. Sin embargo, lo que claramente falta son medidas clínicas adecuadas de
neuroprotección, y esto puede explicar la dificultad para evaluar la eficacia en
pacientes. Uno de los obstáculos para establecer la neuroprotección en el glaucoma es
que el glaucoma es una enfermedad lenta y progresiva, y el método actual para medir la
progresión, una evaluación computarizada del campo visual, es muy variable. El
advenimiento de la instrumentación óptica sofisticada, como la Tomografía de
Coherencia Óptica y las nuevas técnicas perimétricas y electrofisiológicas, puede llevar
a una evaluación más significativa de la enfermedad. En particular, creemos que las
nuevas metodologías para generar imágenes de eventos celulares, como la detección in
vivo de la apoptosis, como la detección de células retinianas con apoptosis
(DARC)15 , 21 , 22 deberían proporcionar a los médicos e investigadores nuevas
herramientas sensibles para evaluar la neuroprotección.
En esta revisión nos centraremos en las estrategias de neuroprotección dirigidas
específicamente al glaucoma, que no se basan en la terapia de genes o células madre, ya
que se tratarán en otra parte de la revista. La Fig. 1 resume brevemente los enfoques
actuales y potencialmente disponibles para la neuroprotección en el glaucoma. Todas
estas estrategias han sido previamente defendidas en enfermedades del SNC.
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FIGURA 1
Resumen de las estrategias de investigación actuales empleadas para estudiar la neuroprotección
en el glaucoma como se aplicó previamente en la enfermedad del SNC.
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Excitotoxicidad
El glutamato es un aminoácido esencial que es abundante en todas las células y se sabe
que desempeña un papel importante como neurotransmisor excitador principal en el
SNC y la retina. La liberación de glutamato ha sido implicado como un mecanismo de
muerte de CGR en el glaucoma 3 , 22 - 24 y la inhibición o el bloqueo de glutamato
actividad en particular, la modulación de la N -metil- D -aspartato (NMDA) de tipo
receptor se ha recomendado para ser una estrategia importante para la neuroprotección
en el glaucoma 17 , 18 , 22 , 25 , 26aunque su papel exacto es controvertido. Dreyer et
al. reportó por primera vez un aumento de glutamato en el vítreo en pacientes con
glaucoma y glaucoma experimental de mono en 1996 27 y un resultado similar fue
informado por Brooks et al. usando perros. 28 Aunque estos resultados se han
cuestionado recientemente, 29 - 32 también se aprecian las dificultades inherentes a la
medición de los niveles de glutamato in vivo. 24
El glutamato está estrechamente regulado en las células presinápticas ya que la
expresión excesiva de glutamato es potente y neurotóxica. Tal es la importancia de
regular el glutamato; los transportadores están presentes en las membranas de las
neuronas y las células gliales para eliminar el exceso de glutamato de las sinapsis. La
Fig. 2A ilustra la inducción de la liberación de glutamato del terminal presináptico por
un impulso nervioso y la unión del glutamato a los receptores NMDA localizados en el
terminal postsináptico. Esto conduce a la afluencia de Ca 2+ y iones Na + . El término
excititotoxicidad se refiere al fenómeno en el que las células mueren por apoptosis
(muerte celular programada) debido a la presencia de cantidades excesivas de
glutamato. 33 - 35Cuando las células sufren apoptosis, se libera glutamato intracelular
de la célula agonizante y se dispersa entre las células vecinas en la vecindad causando
degeneración secundaria y desencadenando una cascada de eventos de excititicicidad
que conducen a una muerte celular adicional. 36 - 39
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FIGURA 2
A, Tras la excitación por el impulso nervioso, el glutamato se libera desde la terminal
presináptica a la hendidura sináptica donde se une a los receptores NMDA ubicados en la
terminal postsináptica. Los transportadores de glutamato localizados en la terminal presináptica
transportan activamente el glutamato de nuevo al terminal. B, el glutamato y la glicina se unen a
los receptores y la interacción provoca un cambio conformacional transitorio en el canal y la
despolarización de la célula que da como resultado la liberación del Mg 2+ que bloquea el
canal. La apertura del canal permite moléculas iónicas extracelulares como Ca 2+ y Na +para
difundir a través del canal en la celda. En condiciones fisiológicas normales, el canal NMDA
está cerrado y está abierto transitoriamente para permitir la generación de un impulso
nervioso. C, cuando existe un exceso de glutamato, el canal permanece abierto causando una
inundación de Ca 2+ y Na + que resulta en la despolarización del potencial de la membrana
mitocondrial. Tales eventos desencadenan la liberación de citocromo c que posteriormente
activa la vía de la caspasa que conduce hacia la apoptosis. Una versión a color de esta figura
está disponible en www.optvissci.com .
El mecanismo de excitotoxicidad ha sido bien investigado. Se han identificado varios
sistemas de receptores de glutamato, es decir, los receptores ionotrópicos [NMDA,
Kainate y Alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)] y
metabotrópicos, y la interrupción de sus efectos ofrece una estrategia prometedora. para
prevenir los efectos de la neurodegeneración. 22 Los receptores postsinápticos de
NMDA son complejos de canales iónicos heteroméricos que se componen de varias
subunidades diferentes, dos subunidades NR1 y dos subunidades NR2. 40 El glutamato
se une al sitio objetivo en la subunidad NR1 mientras que la glicina, que actúa como
coagonista, se une a la subunidad NR2. En condiciones fisiológicas normales, glutamato
y glicina 41se unen a los receptores y la interacción provoca un cambio conformacional
transitorio en el canal y la despolarización de la célula que da como resultado la
liberación del ion Mg ^ { 2+} que normalmente bloquea el canal ( figura 2B ). La
apertura del canal permite que las moléculas iónicas extracelulares, como Ca 2+ y Na +,
se
difundan a través del canal hacia la célula. 42 - 45 La Fig. 2C ilustra que en
condiciones patológicas, el exceso de glutamato hace que el canal permanezca abierto
durante un largo período de tiempo, lo que permite un flujo de Ca 2+ extracelular en la
célula desencadenando la producción de radicales libres y la iniciación de apoptosis
Los receptores NMDA se expresan en muchos tipos de células de la retina. Sin
embargo, las RGC parecen ser las más vulnerables a la excitotoxicidad mediada por
glutamato. 46 La pérdida selectiva de RGC es un sello distintivo en el glaucoma. La
sobreexpresión de los receptores de NMDA causada por la liberación aumentada de
glutamato puede explicar al menos parcialmente la muerte selectiva de RGC en el
glaucoma. El glutamato induce una pérdida selectiva y dependiente de la dosis de RGC
en la retina de cerdo adulto cultivada, mientras que las células amacrinas y todas las
demás neuronas de la retina han demostrado ser resistentes. 47 Se ha informado un
resultado similar en la retina del conejo cuando se aplicó NMDA in vitro. 48 La
respuesta NMDA variable por diferentes neuronas retinianas se puede atribuir a la
discrepancia en la naturaleza de la subunidad del receptor NMDA, la densidad del
receptor y las propiedades funcionales.48 Además, existe evidencia de que aunque las
CGR expresan un número abundante de receptores NMDA 49 , una gran cohorte de
células amacrinas parece tener una función limitada del receptor NMDA. 49
Además, la eliminación reducida de glutamato extracelular también puede explicar la
excitotoxicidad neuronal. 50 células Muller en la retina desempeñan un papel
importante en el mantenimiento de niveles apropiados de glutamato y la regulación de
la transmisión sináptica. Utilizando transportadores dependientes de sodio de alta
afinidad, las células de Muller toman glutamato de la hendidura sináptica y lo
convierten rápidamente en glutamina que puede ser reutilizado por las neuronas para
sintetizar glutamato para la neurotransmisión. 50Cualquier alteración en la vía de
captación y reciclado de glutamato puede causar un aumento de los niveles
extracelulares de glutamato, como resultado, no solo prolonga la transmisión sináptica,
sino que también desencadena la apoptosis neuronal y la muerte neuronal. Se ha
observado una reducción significativa de los transportadores de glutamato y aspartato
(GLAST) [transportador de aminoácidos excitado (EAAT1)] y transportador de
glutamato (GLT-1) (EAAT2) en la retina experimental de glaucoma de rata. 51 Aunque
otros estudios no han confirmado la observación, 52un transportador de glutamato
específico GLT-1c, que normalmente solo se expresa por los fotorreceptores, se ha
identificado recientemente en las CGR en el glaucoma experimental, y puede ser
indicativo de una anomalía en la homeostasis del glutamato. 53
MK801 [(+) - 5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5,10-imina], un
antagonista de NMDA no competitivo es quizás el modificador de glutamato más
conocido. 25 Nosotros y otros hemos demostrado que MK801 es neuroprotector en el
glaucoma experimental. 22 , 25 Sin embargo, como MK801 es neurotóxico e induce
vacuolización neuronal aguda histológicamente, no ha alcanzado etapas avanzadas de
ensayos clínicos. 54 , 55 Se cree que el problema ocurre debido a su alta afinidad por el
canal del receptor NMDA y su largo tiempo de permanencia 56 , lo que resulta en su
acumulación en los canales y el bloqueo de las funciones normales críticas.
La memantina es actualmente el único modificador de glutamato clínico disponible. Fue
sintetizado por primera vez en la década de 1960 por Eli Lilly & Company y fue
patentado en 1968. La memantina es un derivado de la amantadina que se usaba como
compuesto antiinfluenza. Se ha demostrado que la memantina es eficaz en el
tratamiento de la EA y la EP. 57 - 60 Hasta la década de 1980, se creía que la memantina
era anticolinérgica o dopaminérgica y recientemente se demostró que era un antagonista
del receptor NMDA. 61 Al igual que MK801, la memantina es un bloqueador de
canales abiertos poco competitivo pero con un tiempo de permanencia en el canal para
inhibir únicamente la actividad del receptor NMDA cuando el glutamato se eleva a
niveles patológicos, respetando los niveles fisiológicos normales necesarios para la
actividad sináptica homeostática.62
Se ha demostrado que la memantina es un agente neuroprotector altamente eficaz en los
modos animales agudos y crónicos de muerte de RGC. 11 , 18 , 19 , 26 , 63 - 69
La administración diaria de memantina (5 a 10 mg / kg) aumentó la supervivencia de las
CGR en un modelo de primate y rata inducido por láser de hipertensión ocular
crónica. 17 , 18 , 20 Un efecto similar fue documentado por Schuettauf et al. utilizando
un modelo de glaucoma de ratón transgénico diluido marrón no agutí (DBA) /
2J. 70 Memantine actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase IV que evalúa
su eficacia en pacientes con glaucoma, cuyos resultados deberían conocerse en 2008.
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Disfunción mitocondrial
La disfunción mitocondrial ha sido implicada en la apoptosis neuronal, y se ha
demostrado que ocurre en el glaucoma experimental. 71 , 72 Un reciente estudio in vitro
ha proporcionado evidencia adicional de que la disfunción mitocondrial que acompaña a
la muerte del RGC puede ser inducida por estímulos relacionados con el glaucoma,
como el factor de necrosis tumoral (TNF) α y la hipoxia. 73 Por otra parte, la disfunción
mitocondrial estrés oxidativo asociada también se ha implicado como un factor de
riesgo en pacientes con glaucoma. 74
Una mitocondria es un orgánulo unido a la membrana y se puede encontrar en la
mayoría de las células eucarióticas. La mitocondria es responsable de la producción de
energía química, a través de la cadena de transporte de electrones, que se requiere para
la función celular normal, como la proliferación celular y la diferenciación celular, por
nombrar algunos. El estrés externo puede desencadenar una disfunción mitocondrial que
a su vez puede conducir a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que
causan la muerte celular a niveles neurotóxicos. La disfunción mitocondrial puede
desencadenarse por la hipoxia, el tratamiento con peróxido de hidrógeno y el estrés
oxidativo. 75 , 76
El factor nuclear (NF) -κB es un factor de transcripción dimérico, compuesto por las
subunidades p50 y p65, responsable de la inflamación, enfermedad autoinmune,
infección viral y relacionado con el cáncer. La forma inactiva de NF-κB se une a la
proteína IκBα inhibitoria y se retiene en el citosol. 77 NF-κB ha sido implicado tanto en
la inducción como en la prevención de la apoptosis; el resultado depende del tipo de
célula y los estímulos. Zamora et al. 78 demostraron que la sobreexpresión de la
translocasa de nucleótido de adenina (ANT) -1 recluta el complejo IκBα / NF-κB en la
mitocondria, dando como resultado la regulación negativa de la expresión de genes
antiapoptóticos, Bcl-XL, MnSOD 2 y c-IAP 2.
La coenzima Q 10 (CoQ 10 ) es un cofactor y juega un papel crucial en la producción de
energía a través de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. CoQ 10 es
responsable del transporte de electrones del complejo I y II al complejo III.
Existen tres posibles mecanismos sugeridos para que CoQ 10 ejerza sus efectos
neuroprotectores: primero, como se muestra en la figura 3A , causa el aumento del
complejo I en la cadena de transporte de electrones; en segundo lugar, inhibe la acción
de NF-κB, un factor de transcripción responsable de la inflamación, enfermedad
autoinmune, infección viral y relacionado con el cáncer ( figura 3B ); y finalmente,
inhibe la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial 79 , 80 ( figura
3C ). Nuestro grupo mostró recientemente CoQ 10 tópica para ser eficaz en el glaucoma
experimental, 81 y los ensayos clínicos están actualmente planificados.

FIGURA 3
Diagrama esquemático que ilustra el papel de la CoQ10 en la producción de energía en las
mitocondrias y sus efectos neuroprotectores. CoQ10 transporta electrones entre los complejos I,
II y III, y causa el aumento del complejo I en la cadena de transporte de electrones (A). También
se cree que inhibe la acción de NF-κB, un factor de transcripción responsable de la inflamación,
enfermedad autoinmune, infección viral y relacionado con el cáncer (B); y finalmente, inhibe la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (C). Una versión en color de esta
figura está disponible en www.optvissci.com
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Mal plegado de proteínas


La agregación de proteínas es una característica destacada de muchas enfermedades
neurodegenerativas, como AD, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de
Parkinson. Estas enfermedades también se denominan enfermedades de plegamiento de
proteínas ya que las proteínas o los péptidos implicados se autoensamblan para formar
estructuras fibrilares similares. Uno de tales péptidos es amiloide-β (Aβ), un péptido de
40 a 42 residuos y el componente principal de las placas seniles que se encuentran en
los cerebros con EA.
Amiloide-β se deriva del procesamiento anormal de la proteína precursora de amiloide
(APP) y está intrincadamente involucrado en la neuropatología de
Alzheimer. 82 Recientemente se ha informado que Aβ se ha implicado en el desarrollo
de apoptosis de RGC en glaucoma, con evidencia de procesamiento de APP anormal
mediado por caspasa-3 y aumento de la expresión de Aβ en RGCs en glaucoma
experimental 83 y niveles vítreos de Aβ disminuidos (coherente con la retina
Deposición de Aβ) en pacientes con glaucoma. 84 La evidencia adicional de un vínculo
entre glaucoma y AD ha surgido de estudios que muestran que los pacientes con AD
tienen pérdida de RGC asociada con cambios glaucomatosos típicos, como neuropatía
óptica y deterioro funcional visual, 85 - 88como también es el caso en PD. 89 Además,
ambas enfermedades son afecciones neurodegenerativas crónicas con una fuerte
incidencia relacionada con la edad. 90 , 91 Esto se ve respaldado por el aumento de la
evidencia de mecanismos patológicos similares que implican Aβ que conduce a la
pérdida de RGC como implicado en el cerebro. 90 , 92 - 94
Recientemente hemos proporcionado más pruebas sólidas de glaucoma experimental
que apoyan la participación de Aβ en el desarrollo de la apoptosis de RGC
glaucomatosa. 15 Usando nuestra nueva técnica de imagenología recientemente
establecida, DARC, hemos demostrado además que el péptido Aβ exógeno induce una
apoptosis RGC significativa in vivo de una manera dependiente de la dosis y del
tiempo. 15 A continuación investigamos los efectos de la formación y agregación de Aβ
en el glaucoma experimental, utilizando tres agentes diferentes que incluyen un
inhibidor de la β-secretasa, un anticuerpo anti-Aβ (Aβab) y rojo Congo. 15 Fig. 4ilustra
la ruta de Aβ, desde la formación de Aβ desde la AP que conduce a la agregación de Aβ
y finalmente resulta en la muerte neuronal. También muestra el objetivo para cada uno
de los tres inhibidores. Los tres tratamientos alteraron el perfil de la apoptosis de RGC,
pero el anticuerpo anti-Aβ pareció ser el más eficaz, con efectos prolongados después
de una sola aplicación hasta 16 semanas después de la elevación de la IOP. Quizás el
hallazgo más emocionante fue la demostración de que la terapia de combinación de las
tres estrategias produjo una reducción máxima de la apoptosis de RGC (> 80%).
FIGURA 4
Diagrama esquemático que ilustra la formación de agregados de Aβ que finalmente conduce a la
muerte neuronal. Las cajas de color rojo representan tres agentes diferentes que actúan en tres
diferentes etapas de un β vía al bloque A β formación, la deposición, y la agregación,
respectivamente. Una versión a color de esta figura está disponible en www.optvissci.com .
Otro mecanismo implicado en la neurodegeneración es que involucra chaperones
moleculares como las proteínas de choque térmico (HSP). Las HSP son una familia de
proteínas de estrés altamente conservadas que se expresan constitutivamente en la
mayoría de las células bajo condiciones normales y de estrés. La función de las
proteínas HSP y cognadas de choque térmico es prevenir la agregación de proteínas
desnaturalizadas y también actúa como chaperona molecular para facilitar el
plegamiento naciente de proteínas, el despliegue de proteínas, la restauración de la
conformación de proteínas mal plegadas y la translocación a través de las membranas.
Las HSP se clasifican según su peso molecular expresado en kilodalton (kDa). Existen
numerosas familias de HSP, incluidos HSP-90, HSP-70, HSP-60 y HSP-25. Tezel et
al. 95 informaron que la intensidad de la inmunotinción para HSP-60 y HSP-27 fue
significativamente mayor en los ojos glaucomatosos en comparación con los controles
de la misma edad. Un estudio que utilizó astrocitos de cabeza de nervio óptico humanos
cultivados expuestos a una presión hidrostática incrementada reveló una expresión
aumentada de HSP-27. Esta idea fue respaldada por el hallazgo de que los pacientes con
glaucoma tienen títulos elevados de autoanticuerpos de HSP en su sangre. Ishii et
al. 96ha informado que el uso de geranilgeraylacetone, un poliisoprenoide acíclico,
indujo la regulación al alza de la expresión de HSP-72 en RGCs y los protegió del daño
glaucomatoso en un modelo de glaucoma de rata. Aunque este fármaco aún no se ha
administrado a pacientes con glaucoma, es prometedor ya que es activo por vía oral con
muy baja toxicidad. 97
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Estrés oxidativo
El término "estrés oxidativo" se refiere a cuando la producción de ROS alcanza un nivel
patológico y la capacidad antioxidante de la célula es insuficiente para ofrecer
protección contra el daño oxidativo. Se hipotetiza que el estrés oxidativo puede causar
la muerte de RGC al dañar la malla trabecular, la cabeza del nervio óptico y la
retina. 98 La principal fuente de ROS es la producción mitocondrial como un
subproducto del metabolismo aeróbico celular y como segundos mensajeros en las vías
de transducción de señales.
Se cree que el estrés oxidativo juega un papel en la muerte de RGC en el glaucoma. La
evidencia proviene de estudios que han mostrado un aumento significativo en los
niveles de ROS y peróxidos lipídicos en ojos experimentales de glaucoma junto con
cambios en las actividades de las enzimas antioxidantes. 99 - 101Además, se han
identificado niveles reducidos de glutatión antioxidante y aumento de los productos de
peroxidación lipídica sérica en pacientes con glaucoma primario de ángulo
abierto. 102 - 104
La vitamina E (α-tocoferol) es la principal fuente de antioxidante soluble en lípidos en
las células y actúa como un secuestrante de los radicales peroxilo. Algunos estudios han
sugerido que los pacientes con glaucoma que reciben vitamina E han mostrado campos
visuales mejorados, 102 , 105 - 107, pero los estudios a largo plazo han sido menos
convincentes.
El extracto compuesto Ginkgo biloba (EGb) 761 es un extracto de hojas de Ginkgo
biloba y ha demostrado aumentar la supervivencia de las CGR en el modelo de
cauterización de la vena epiescleral del glaucoma experimental. 108 , 109 EGb 761 es un
potente antioxidante y eliminador de radicales libres. También se ha demostrado que
interfiere con el receptor NMDA glutamatérgico. El modo de acción preciso de EGb
761 aún no se entiende completamente.
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Inflamación
Recientemente, los investigadores han investigado el sistema inmune como un medio
para proporcionar neuroprotección contra el daño neuronal. La autoinmunidad se
considera tradicionalmente como un ataque a la célula huésped por células T activadas
que da como resultado una enfermedad patológica autoinmune mediada. Los estudios
han revelado que las respuestas autoinmunes aumentan la supervivencia de las RGC
después de la lesión del nervio óptico, 110 , 111 donde la respuesta inmune fue mediada
por células T dirigidas contra un autoantígeno asociado al SNC, como una proteína de
oligodendrocitos de mielina, proteína básica de mielina y proteolípido
proteína. 110 , 112 Se demostró a continuación que la respuesta podría lograrse
mediante inmunización activa con la proteína o mediante transferencia pasiva de células
T activadas. 113Curiosamente, las células T que se derivaron de péptidos asociados a
mielina crípticos (no encefalitogénicos) mostraron la misma eficacia que las células T
derivadas de epítopes crípticos encefalitogénicos, induciendo el primero la ausencia de
enfermedad autoinmune. Schwartz 114 - 116 reveló que la autoinmunidad no era un
fenómeno experimental artificial sino, de hecho, una respuesta fisiológica endógena a
situaciones estresantes como el daño neuronal. 116 En apoyo, las ratas desprovistas de
células T maduras tuvieron un mayor número de RGC que murieron después del
aplastamiento del nervio óptico y, por el contrario, una lesión previa no relacionada con
el SNC al aplastamiento del nervio óptico protegió las RGC de la pérdida. 117 , 118Por
lo tanto, aumentar la autoinmunidad mediante la vacunación parece ser una terapia
prometedora para el glaucoma que actúa para potenciar los efectos protectores de las
células T.
Cop-1 (acetato de glatiramer, copolímero-1, copax-1) es un oligopéptido sintético,
aleatorio que comprende los residuos de aminoácidos, tirosina, glutamato, lisina y
alanina. Cop-1 es un medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple. Es un antígeno
de baja afinidad y puede provocar una respuesta mediada por células T tanto activa
como pasiva en diversos sitios de la lesión. Se ha demostrado que Cop-1 reduce el daño
causado por daño mecánico al nervio óptico o por glutamato administrado por vía
intravítrea. 119 - 121 Otro estudio ha informado que la vacunación con Cop-1 conduce a
una reducción significativa en la muerte elevada de RGC inducida por IOP en un
modelo de hipertensión ocular en ratas. 117
El TNF-α es una potente citocina proinflamatoria y su producción está regulada
positivamente durante la lesión cerebral isquémica y excitotóxica. 121 , 122 Ha sido
implicado como un mediador de la muerte de RGC en la retina glaucomatosa debido a
su regulación positiva. 123 , 124 TNF-α se une al receptor de muerte, receptor-1 de TNF
(TNF-R1) y puede inducir tanto a los componentes dependientes de caspasas como a los
independientes de caspasa de la vía de muerte celular mitocondrial. Recientemente se ha
demostrado que un fármaco dopaminérgico y antiglaucoma, GLC756, inhibe la
liberación de TNF-α de los mastocitos de rata activados y sugiere un potencial del
compuesto para la neuroprotección en el tratamiento del glaucoma. 125 , 126
El TNF-α también puede ser neuroprotector, debido a la regulación positiva de NF-κB,
un factor de transcripción sensible a la redox. NF-κB participa en la expresión de una
amplia gama de genes que regulan la diferenciación celular, la proliferación, la
apoptosis, la respuesta oxidativa y la inflamación. La activación de NF-κB media la
expresión de proteínas quinasas activadas por mitógenos que se sabe que regulan la
respuesta a señales de estrés proinflamatorias y otras.
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Privación de neurotrofinas
La familia de las neurotrofinas consta de cuatro miembros: factor nervioso inducido por
el cerebro, factor de crecimiento nervioso, neurotrofina-3 y neurotrofina-4/5. Las
neurotrofinas promueven el desarrollo, la supervivencia y la diferenciación de las
neuronas al unirse al receptor Trk o al receptor p75. 127 - 129
La mayoría del trabajo en esta área se ha asociado con terapias de base molecular, y se
tratará en otra parte de esta revista.
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CONCLUSIONES
Actualmente, la única forma de tratamiento para pacientes con glaucoma es reducir su
PIO quirúrgica o terapéuticamente. Sin embargo, se sabe que la reducción de la PIO es
en algunos casos inadecuada ya que los pacientes con PIO baja continúan sufriendo
pérdida de visión. En esta revisión, hemos abordado varias estrategias neuroprotectoras
potenciales. Muchos de los enfoques emplean y manipulan el mecanismo endógeno de
la célula para promover la supervivencia de los RCG. Desafortunadamente, excepto
memantina, ninguno de ellos ha sido adecuadamente evaluado en ensayos clínicos
aleatorizados. Una de las razones para esto es que los puntos finales clínicos
actualmente reconocidos en el glaucoma, como la PIO y el campo visual, no son
suficientes para evaluar de manera adecuada y rápida los efectos de la
neuroprotección. Creemos que los desarrollos en perimetric, electrophysiological, y las
técnicas de imagen como la tecnología DARC y la óptica adaptativa proporcionarán una
medida objetiva muy necesaria en este campo. A medida que se adquiere más y más
conocimiento sobre los mecanismos de la neuroprotección, es probable que surjan
nuevos agentes neuroprotectores y que sean útiles en el tratamiento del glaucoma.
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REFERENCIAS
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