Qué Tan Fuerte Es La Relación Entre El Glaucoma

Qué tan fuerte es la relación entre el
glaucoma, la capa de fibras nerviosas

retinianas y las enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer y la esclerosis múltiple?
 E Jones-Odeh
 & CJ Hammond
Volumenocular 29 , páginas1270 - 1284 (2015) | Descargar Citation
Abstracto
El glaucoma es un trastorno neurodegenerativo con relaciones establecidas con

las estructuras oculares, como la capa de fibras nerviosas retinianas (RNFL) y
la capa de células ganglionares (GCL). Las técnicas de imagen ocular como la
tomografía de coherencia óptica (OCT) permiten la medición cuantitativa de
estas estructuras. La OCT se ha usado en el control del glaucoma, así como en
la investigación de otras afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer (EA) y la esclerosis múltiple (EM). En esta revisión, destacamos la
asociación entre estos trastornos y las estructuras oculares (RNFL y GCL),
examinando su utilidad como biomarcadores de la neurodegeneración. La
pérdida de espesor RNFL promedio en pacientes con AD es de 11 μ m, y
7 μm en pacientes con EM La mayoría de los estudios que investigan estos
cambios son transversales. Se requieren estudios longitudinales adicionales
para evaluar la sensibilidad y la especificidad de estos posibles biomarcadores
oculares a la progresión de la enfermedad neurodegenerativa.
Introducción
El glaucoma es una neuropatía óptica neurodegenerativa que se manifiesta con

células ganglionares de la retina progresiva (RGC) y pérdida axonal, que puede
provocar defectos en el campo visual y ceguera debido al daño celular y
neuronal permanente. El examen clínico subjetivo de la cabeza del nervio
óptico (ONH) permite la evaluación y el control de los cambios estructurales
asociados con el glaucoma. Sin embargo, la detección objetiva de defectos en
la capa de fibras nerviosas retinianas peripapilares (RNFL) mediante
oftalmoscopia es difícil. La relación entre la progresión del glaucoma y los
cambios estructurales observados en la ONH, la capa de RGC y la RNFL en el
glaucoma está bien establecida. 1 , 2 , 3 , 4
El diagnóstico precoz y el tratamiento del glaucoma son vitales para mantener
el campo visual, ya que la pérdida de RGC es irreversible, 5 e incluso antes de
cualquier defecto detectable en el campo visual, hay una pérdida sustancial de
RGC. Las anomalías morfológicas pueden desarrollarse 3-5 años antes de que
se detecte cualquier pérdida funcional. 6
Desde la introducción de las técnicas de imagen ocular, como la tomografía de

coherencia óptica (OCT), se han utilizado mediciones del espesor de la CFNR
peripapilar para la detección y el control del glaucoma. 7 , 8 Sin embargo, el uso
de la OCT se ha extendido más allá de mediciones de la CFNR para el
glaucoma, y también se ha utilizado en la investigación de otros trastornos
neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (AD) 9 , 10 , 11 y la
esclerosis múltiple (MS). 12 , 13 ,14 Además, dadas las similitudes de la
angiogénesis fetal cerebral y retiniana, 15 , 16la microvasculatura retiniana
también se ha investigado como un biomarcador de cambios en la vasculatura
cerebral y el deterioro cognitivo. 17 , 18 , 19
En esta revisión, examinamos las relaciones entre el glaucoma, la enfermedad

neurodegenerativa y el deterioro cognitivo, y el uso del grosor de la RNFL y la
pérdida de RGC como potenciales biomarcadores oculares para trastornos
neurodegenerativos como AD y MS. Revisamos la fuerza de las asociaciones
entre la RNFL y RGC y la neurodegeneración, y si son suficientes para ser
utilizados en una capacidad diagnóstica y pronóstica.
Glaucoma y la RNFL
A medida que se pierden CGR en el glaucoma, se produce una atrofia de las

fibras nerviosas retinianas, lo que hace que la RNFL disminuya en
grosor. 1 , 2 , 3 , 4 Antes de la OCT y otras técnicas de imagen, 20 para monitorear
los cambios de la RNFL, los médicos dependían de oftalmoscopia, fotografías
de fondo de ojo rojo 21 in vivo , o examen histológico de la RNFL y ONH de
ojos enucleados o mortem. 2
Quigley y Sommer 22dio una descripción detallada sobre "cómo usar el examen
de la capa de fibras nerviosas en el tratamiento del glaucoma". La RNFL se
desarrolla a partir de axones RGC que convergen en el disco para formar haces
vistos como líneas blancas brillantes, ya que reflejan la luz hacia el ojo del
examinador. El grosor de los haces de RNFL es mayor en el disco y se hace
menos periférico, lo que lleva a un aumento de las reflexiones alrededor de la
ONH. Por lo tanto, cuanto más gruesos son los haces RNFL, más brillante es el
reflejo, con los reflejos más brillantes que se ven en el meridiano vertical. El
uso de luz verde para la iluminación retinal produce un fondo oscuro que
permite una mejor visualización de estos paquetes. Describieron un signo
temprano de cambio glaucomatoso en la RNFL: un "defecto de cuña". Esto
ocurre como resultado de la atrofia de la RNFL local que contrasta con la
RNFL luminosa normal adyacente. 22
Los defectos en la RNFL son difíciles de cuantificar in vivo en el examen

clínico o la fotografía. Hay varias tecnologías que se han utilizado para medir
la RNFL in vivo . Estos incluyen polarimetría láser de escaneo, oftalmoscopía
con láser de escaneo confocal y OCT.
Escaneo de polarimetría láser

Este método se utilizó por primera vez para mediciones in vivo del grosor de la
CFNR en pacientes con glaucoma en 1995. 23 Weinreb et al.usó un polarímetro
láser de barrido (Nerve Fiber Analyzer, Laser Diagnostic Technologies, San
Diego, CA, EE. UU.) para medir el grosor estimado de la RNFL en pacientes
normales y pacientes con glaucoma. Este instrumento utiliza las propiedades
ópticas de las fibras nerviosas retinianas birrefringentes agrupadas en paralelo
para medir el cambio de fase o el retraso de la luz polarizada reflejada. Estas
mediciones de retraso corresponden a la cantidad de tejido a través del cual ha
pasado la luz polarizada y, por lo tanto, estiman el grosor de la RNFL. Un
dispositivo más reciente que utiliza esta técnica de imagen es el GDx (Carl
Zeiss Meditec, Vista, CA, EE. UU.), Que, en diversas formas, se examinó
como una herramienta de diagnóstico y control del glaucoma. 24 , 25 , 26 , 27 , 28
Escáner confocal de láser oftalmoscópico

Esta técnica de imagen se ha utilizado principalmente para el mapeo de la
superficie de la retina y la estimación del grosor de la RNFL a partir del retraso
de la luz que ha pasado a través de la RNFL birrefringente. Un láser escanea la
retina y obtiene un mapa bidimensional reflejado desde la superficie de la
retina, mientras que un detector mide la intensidad de la luz reflejada para
permitir la formación de imágenes tridimensionales de la ONH y las
estructuras peripapilares. Un avión de referencia colocado automáticamente a
lo largo de la línea de contorno del disco óptico se usa para calcular el grosor
de la RNFL. Un ejemplo de un instrumento que utiliza esta modalidad de
imágenes es el tomógrafo de retina Heidelberg (Heidelberg Engineering,
GmBH, Heidelberg, Alemania), diseñado inicialmente para imágenes de disco
y para el reconocimiento de cambios estructurales glaucomatosos
tempranos. 29 ,30
La tomografía de coherencia óptica

OCT es ahora la técnica de imagen óptica más comúnmente utilizada para la
medición de la RNFL, y parece que sustituirá a las otras tecnologías, dado que
es omnipresente en los departamentos oculares, con un papel vital en el control
de la enfermedad de la retina. Desde su desarrollo hace 24 años, OCT ha
permitido imágenes ópticas no invasivas y mediciones cuantitativas in vivo de
ONH y RNFL. OCT utiliza interferometría de baja coherencia para calcular el
grosor de la RNFL al medir el intervalo de luz retrodispersada de la retina y un
espejo de referencia. Muchos estudios han usado mediciones OCT de la RNFL
para investigar los signos y patrones tempranos de daño glaucomatoso. 7 , 31 , 32
Todos los métodos evalúan de manera consistente y cuantitativa la RNFL en el

glaucoma, una enfermedad neurodegenerativa. Dado este escenario, ha habido
interés en si las mediciones de la RNFL pueden usarse como medidas
indirectas de la pérdida axonal global en enfermedades neurodegenerativas del
cerebro, y de hecho si los mismos procesos patológicos pueden estar afectando
a las CGR como en la corteza cerebral.
Glaucoma, AD y la RNFL
AD es la forma más común de demencia progresiva relacionada con la edad,

que afecta aproximadamente a más de 26 millones de personas en todo el
mundo. 33 AD conduce a un deterioro cognitivo irreversible, pérdida de
memoria y resultados en problemas funcionales y de comportamiento que
interfieren con la independencia y la capacidad de una persona para realizar
actividades diarias. Esta condición supone una carga financiera sustancial para
la sociedad, que cuesta aproximadamente 210 mil millones de dólares
estadounidenses al año solo en los Estados Unidos. 34Por lo tanto, se han
realizado grandes esfuerzos para explorar pruebas diagnósticas no invasivas,
de bajo costo, que puedan identificar signos tempranos de AD antes de
cualquier manifestación de los síntomas asociados. Varios biomarcadores ya
han sido investigados para detectar AD y su endophenotipo intermedio de
deterioro cognitivo leve (MCI), sin embargo, estos métodos son en gran
medida invasivos y costosos. Estos métodos incluyen análisis de sangre y
LCR, neuroimágenes y pruebas genéticas. 35 , 36
Fisiopatología de la EA
La EA da como resultado la muerte celular neuronal en el cerebro como
resultado de la acumulación de la proteína extracelular beta amiloide (AB) y la
proteína tau hiperfosforilada intracelular y los ovillos neurofibrilares. La
acumulación de la proteína AB interfiere con la comunicación inter-neuronal a
través de las sinapsis, mientras que la acumulación de proteína tau afecta el
transporte de nutrientes esenciales dentro de la propia neurona. Se cree que
estos procesos contribuyen a la muerte celular neuronal, lo que a su vez
conduce a una atrofia cerebral generalizada y, a su vez, a un deterioro
cognitivo y funcional. 34
Se ha sugerido, sin embargo, que la deposición de la proteína amiloide no es la

única responsable de la tasa de deterioro cognitivo en la EA. Las
investigaciones han demostrado que la neurodegeneración, representada como
atrofia en la resonancia magnética (MRI), ocurre antes del deterioro cognitivo
y también refleja la tasa de deterioro cognitivo. 37 Se cree que una
combinación de la neurodegeneración y amiloide dysmetablolism es
responsable de los principales cambios patológicos asociados con la AD.
El daño neuronal permanente significativo puede estar presente hasta 20 años

antes de que aparezcan signos de deterioro cognitivo. 36 , 37 , 38Por lo tanto,
existe una necesidad urgente de detección temprana de AD y métodos de
detección que puedan identificar a individuos cognitivamente normales con
cambios estructurales y un mayor riesgo de desarrollar AD para la intervención
temprana.
Los biomarcadores no oculares para AD que se han investigado incluyen

marcadores genéticos tales como mutaciones en los genes 1 y 2 de Presenilin,
y el gen precursor amiloide, que se han relacionado con AD familiar de inicio
temprano, y el gen de la apolipoproteína E, que ha sido durante mucho tiempo
reconocido como un factor de riesgo importante para la forma esporádica de
AD de aparición tardía. 35 Otros biomarcadores tales como parietal atrofia
materia gris, mayor del hipocampo derecho, y la activación del hipocampo han
sido identificados a través de imágenes del cerebro MRI. Se ha informado que
los pacientes portadores del gen Presenilin 1 tienen concentraciones
significativamente más altas de plasma y CSF AB 1-42, 36 aunque estos
hallazgos no siempre se han replicado. 39Estos biomarcadores, aunque
informativos, son invasivos, lentos y caros. Un biomarcador ocular no invasivo
que se ha investigado es la RNFL.
Glaucoma y AD
Dado que tanto el glaucoma como la DA son enfermedades crónicas,

neurodegenerativas y relacionadas con la edad, los científicos han explorado si
comparten mecanismos fisiopatológicos comunes y, por lo tanto, están
asociados. Estos mecanismos incluyen neuroinflamación, 40niveles elevados de
factor de necrosis tumoral alfa, 41 , 42 y regulación al alza del componente del
complemento 1q. 43 , 44 Además, AB 1-42 y la proteína tau se han implicado en
la patogénesis de AD y glaucoma. Se ha demostrado que los niveles de AB 1-
42 disminuyen significativamente y que los niveles de proteína tau aumentan
en el LCR de pacientes con AD en comparación con los
controles. 45 Yoneda et al 46han informado hallazgos similares obtenidos del
análisis del fluido vítreo de pacientes con glaucoma. Parece que hay procesos
apoptóticos similares en la muerte de RGC en pacientes con glaucoma y
muerte celular neuronal en AD. 47 Además, los estudios histopatológicos
realizados por Sadun y Bassi 48 han proporcionado evidencia de que los RGC
más grandes, las células M, pueden estar involucrados en el proceso
neurodegenerativo primario en los ojos de los pacientes con EA.
McKinnon y col. 49 también han sugerido que la muerte por RGC en el
glaucoma se asemeja a la AD a nivel molecular debido a la neurotoxicidad
crónica del depósito de AB. Utilizando un modelo experimental de rata
glaucoma con hipertensión ocular crónica, los investigadores demostraron una
mayor producción de AB en los RGC en ratas, que se atribuyó al
procesamiento anormal de proteína precursora de amiloide (APP) y la
activación de las caspasas 8 y 3. Los autores sugirieron que estas
anormalidades conducir a una acumulación de APP, que a su vez activa las
caspasas y la regulación positiva de la producción de AB. Este "círculo
vicioso" de acumulación gradual de AB en las CGR que conduce a la pérdida
axonal y la muerte celular neuronal, posiblemente podría explicar la naturaleza
progresiva y la asociación entre AD y glaucoma.
Los pacientes con AD pueden tener un riesgo significativamente mayor de

glaucoma y viceversa. 50 , 51 , 52 Bayer y col. 53 atribuyeron un riesgo cinco
veces mayor de defectos en el campo visual y ventosas en el disco óptico en
pacientes con DA a una mayor prevalencia de glaucoma. Sin embargo, dado
que ningún paciente con EA tenía hipertensión ocular (en comparación con el
7,5% de los controles) y no tenía antecedentes familiares de glaucoma, las
anomalías del campo visual no se debieron a glaucoma y reflejan dificultades
para realizar pruebas de campo visual psicofísico en pacientes con EA. Un
estudio posterior de los mismos autores 54mostraron una progresión acelerada
de defectos del campo visual en pacientes con glaucoma de ángulo abierto y
AD en comparación con pacientes con glaucoma de ángulo abierto pero sin
EA. Sin embargo, dado un posible sesgo de selección, un tamaño de muestra
pequeño, observadores no cegados y el uso de fotografías de fondo en lugar de
medidas de RNFL más objetivas, estos resultados deben considerarse con
precaución. Los cambios en el campo visual y el nervio óptico pueden no ser
específicos de la EA, pero también se han demostrado en pacientes con
enfermedad de Parkinson. 55
Una revisión sistemática reciente de Tsilis et al 56 identificó ocho estudios

pertinentes que exploran la relación entre el glaucoma y la EA ( Tabla 1 ). Los
estudios se realizaron en un área geográfica amplia, a menudo con tamaños de
muestra pequeños: el estudio más grande 57 de 63 325 participantes mostró una
asociación inversa entre AD y glaucoma. El metanálisis sugirió que los
pacientes con DA tenían un riesgo reducido de glaucoma en comparación con
los controles (RR: 0,92; IC del 95%: 0,89-0,94; I 2 , 89%; heterogeneidad P ,
<0,001). Los resultados fueron sesgados por el estudio más grande, pero
incluso cuando se excluyeron, todavía había una gran heterogeneidad. Los dos
estudios más grandes 57 , 58en esta revisión mostró una asociación protectora
entre AD y glaucoma, mientras que los estudios más pequeños sugirieron un
mayor riesgo. Metodología variada; la mitad de los estudios evaluaron ambas
enfermedades de forma transversal, 51 , 53 ,55 , 59 , 60 , lo que limita la capacidad de
sacar conclusiones acerca de la causalidad y la progresión. Los estudios de
casos y controles más pequeños tendieron a ajustarse por edad y sexo
solamente, mientras que los estudios más grandes se ajustaron por otras
variables de confusión. El mayor estudio de Ou et al 57recopiló códigos de
diagnóstico retrospectivos de los registros de reclamaciones de Medicare para
identificar a 63 325 individuos con glaucoma y comparó estos participantes
con controles sin glaucoma, DA o demencia al momento del
reclutamiento. Puede haber un sesgo de clasificación errónea ya que las
proporciones significativas de pacientes con glaucoma (y DA) en la población
no están diagnosticados.
Tabla 1: tabla de resumen de las asociaciones entre el glaucoma y la EA

Mesa de tamaño completo
Estos resultados sugieren que la relación entre el glaucoma y la EA es

compleja, y muchos estudios tienen fallas debido al tamaño de la muestra, el
posible sesgo de selección y la atribución errónea de los defectos del campo
visual evaluados mediante pruebas psicofísicas al glaucoma. Por lo tanto, es
importante que se realicen estudios longitudinales bien diseñados con un
seguimiento adecuado para establecer la relación entre estos dos procesos
neurodegenerativos.
El ojo en AD
La alteración visual puede ser un síntoma temprano en AD que refleja el daño

neuronal de las vías visuales cerebrales 61 y la insuficiencia de acetilcolina, un
neurotransmisor esencial en el sistema visual. 62 , 63 Laevidencia histopatológica
muestra placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en la corteza visual de
pacientes con EA, incluso antes de la participación del hipocampo en pacientes
cognitivamente intactos con EA preclínica. 61 Los problemas visuales pueden,
por lo tanto, preceder al deterioro de la memoria, particularmente en la variante
de atrofia cortical posterior de AD. Los déficits visuales incluyen anomalías en
el campo visual, visión del color, sensibilidad al contraste, percepción del
movimiento, construcción visuoespacial, atención visual, memoria visual y
fijación. 64 Sin embargo, ninguno de estos déficits es patognomónico o
diagnóstico de AD.
En general, se cree que la alteración visual en la EA es de origen cortical, más

que de la patología de la retina o el nervio óptico. 65 Las características
distintivas que se encuentran en los cerebros de pacientes con AD (es decir,
placas neuríticas y ovillos neurofibrilares) no se habían encontrado en la retina
humana, 66 hasta que un estudio reciente identificación de placas amiloides en
las retinas de los pacientes con EA. También se han encontrado 67 proteínas
AB, tau y APP en retinas humanas "envejecidas". 68 Además, se han
identificado placas AB, tau hiperfosforilada y neuroinflamación microvascular
retiniana en las retinas de ratones transgénicos AD. 69 , 70
El principal biomarcador ocular investigado para la EA ha sido el
adelgazamiento de la RNFL, ya que esto puede reflejar tanto la
neurodegeneración generalizada como la afectación local, y esto se revisa a
continuación. Otros biomarcadores oculares investigados en AD incluyen
anormalidades pupilares: hipersensibilidad a la dilatación pupilar con colirio
antagonista colinérgico, 71 , 72 , 73 respuesta pupilar supersensible a agonistas
colinérgicos, 74 y respuestas alteradas de la pupila. 75 , 76 AB deposición (AB 1-
40 y AB 1-42) se ha encontrado en la lente con concentraciones comparables a
las del cerebro. 77 AB 1-40 también se ha encontrado en humor acuoso con
concentraciones comparables en el CSF, 77 y AB 1-42 en el humor
vítreo. 46 cataratas supranuclear ecuatoriales específicos se han encontrado en
pacientes con EA con la colocalización con los depósitos de AB en las
proteínas citosólicas lente. 77 Se requiere más investigación para determinar el
vínculo preciso entre la presencia de estas proteínas y las cataratas en la EA.
La vasculatura retiniana también puede ser un biomarcador para la EA. Los

pacientes con AD tenían un diámetro de la columna sanguínea venosa
significativamente reducido y un flujo sanguíneo venoso (medido por Doppler
láser) en comparación con los controles de la misma edad. 78 Wong et
al 19 también demostraron que los cambios en la microvasculatura retiniana se
asociaron independientemente con una función cognitiva más pobre. El
glaucoma, particularmente el glaucoma de tensión normal, tiene un
componente vascular, y hay evidencia de anomalías microvasculares en la EA
y la demencia por infarto múltiple; 79 , 80 la aparición de imágenes vasculares
mejoradas con la angiografía OCT abre las posibilidades de futuros
biomarcadores retinianos de la estructura microvascular del cerebro.
La RNFL en AD
Los estudios histológicos han encontrado una reducción en el grosor de la

RNFL en pacientes con AD en comparación con los controles normales. 66
Los primeros estudios con fotografía de retina mostraron una mayor proporción
de pacientes con AD con anormalidades de la RNFL en comparación con los
controles. 52 , 81 Sin embargo, la fotografía es difícil en pacientes con AD
avanzada, lo que condujo a un desacuerdo interobservador en casi una cuarta
parte de los sujetos en un estudio. 81Teniendo en cuenta las dificultades
técnicas, y una falta de análisis cuantitativo, la fotografía de la retina está
limitado como un biomarcador para el diagnóstico y la progresión de la EA.
Parisi et al , 11 usando OCT, mostraron un adelgazamiento de la RNFL en

todos los cuadrantes en pacientes con AD en comparación con sujetos control
normales de la misma edad. El adelgazamiento se correlaciona con la función
anormal de la retina probada con patrón de electrorretinograma
(PERG). 11 Aunque se logró significación estadística, el tamaño de la muestra
fue muy pequeño (17 sujetos y 14 controles) lo que limita la generalización de
estos resultados. Otros estudios de casos y controles de OCT relativamente
pequeños han demostrado hallazgos similares. 10 , 82 Paquet et al , 83incluyendo
sujetos con MCI y AD leve, así como AD de moderada a grave, mostró que el
grosor de la RNFL en todos los grupos de pacientes se redujo
significativamente, replicado por Kesler et al. 84 Estos datos sugieren que la
RNFL puede verse afectada en la EA temprana (es decir, en DCL) y, por lo
tanto, puede ser un biomarcador útil de desarrollo probable de deterioro
cognitivo en el futuro. Los estudios han demostrado la pérdida consistente de
la RNFL, resumida en la Tabla 2 , y esta pérdida parece ser particularmente
evidente en los cuadrantes superior e inferior de los pacientes con deterioro
cognitivo ( Tabla 2 ).
Tabla 2: Tabla resumen de la relación entre el grosor de la RNFL y AD

El cuadrante superior parece estar particularmente afectado en la EA cuando se

compara con los controles, según Berisha et al 78 en un estudio de solo nueve
pacientes, y Kesler et al 84 en un estudio de 30 pacientes con EA. Además, el
último estudio encontró que el espesor inferior de la CFNR disminuyó
significativamente en el grupo con EA y también 24 sujetos con DCL en
comparación con los controles (110.1 ± 19.1 y 111.9 ± 16.1 (media ±
DE) μ m frente a 127.0 ± 15.5 μ m) . La especificidad de la neurodegeneración
retiniana superior está respaldada por Trick et al 85.que observó una pérdida
pronunciada del campo visual en el campo visual inferior de los pacientes con
AD. También hubo una disminución de la sensibilidad visual global en
pacientes con demencia severa, lo que puede sugerir una pérdida progresiva de
la sensibilidad retiniana, además de los procesos neurodegenerativos
cerebrales.
La pérdida de la RNFL peripapilar en los cuatro cuadrantes ha sido reportada

por otros investigadores que usaron OCT. 11 , 82 Sin embargo, los sujetos en
estos estudios tenían AD más avanzada en comparación con los de los estudios
anteriores. El rango de puntajes MMSE en el grupo de Berisha et al. Fue de
17-30, mientras que los reportados por Iseri et al 82 fueron 8-28 y 11-19 en el
estudio de Parisi et al. 11 Esto respalda aún más la noción de que los cambios
tempranos en la retina en la EA pueden limitarse a la retina inferior y
superior. Otros estudios han demostrado una correlación significativa entre el
grosor de la RNFL y las puntuaciones de MMSE en pacientes con MCI y
AD 86 y el grosor de la RNFL se ha asociado significativamente con otros
dominios cognitivos, incluidos los tiempos de reacción. 87 Sin embargo, los
hallazgos no son universales: se informaron tanto una asociación
inversa 88 como ninguna asociación 89 entre la RNFL y las puntuaciones de las
pruebas cognitivas. Un estudio basado en la población a gran escala 90 mostró
que un mejor rendimiento cognitivo se asoció significativamente con una
RNFL más gruesa ( r 2 = 0.028, P= 0.03) en individuos jóvenes sanos sin
ningún deterioro cognitivo, pero no se encontraron asociaciones significativas
en participantes mayores. Esto plantea la cuestión del sesgo de determinación
en estudios clínicos. Sin embargo, la mayoría de la evidencia demuestra un
grosor reducido de la CFNR en pacientes con disfunción cognitiva.
La capa de células ganglionares en AD
El complejo de células ganglionares está formado por la RNFL (los axones de

las células ganglionares), la capa de células ganglionares (GCL), que
comprende los cuerpos celulares, y la capa plexiforme interna (las dendritas
RGC). Estas son las tres capas más internas de la retina. La mácula contiene
una proporción significativa de RGCs 91 y, por lo tanto, las mediciones de
volumen y grosor macular mediante OCT pueden ser biomarcadores oculares
útiles. Con los avances en el desarrollo de OCT, ahora es posible la
segmentación de distintas capas de la retina, permitiendo mediciones
cuantitativas de la degeneración neuronal (RGC) y axonal (RNFL). Iseri et
al 82encontraron que el grosor macular total y el volumen de pacientes con EA
se redujeron significativamente y se relacionaron con el grado de deterioro
cognitivo. Los déficits morfológicos, como la reducción en el número de RGC
y axones del nervio óptico, se han relacionado con AD e identificado a través
de estudios histopatológicos. 66 Un estudio de Blanks et al 92demostró
degeneración de RGC significativa en 14 de 16 pacientes con AD. El grado de
patología RGC fue consistente con el grado de degeneración de ONH y la
pérdida marcada de RGC se asoció con la atrofia de la RNFL. El estudio no
encontró enredos neurofibrilares, placas neuríticas o depósitos de amiloide en
las retinas o los nervios ópticos, lo que sugiere que la pérdida de células
ganglionares y sus fibras fue secundaria a los procesos degenerativos
neuronales en la EA. El trabajo adicional del mismo grupo corroboró los
hallazgos, informando una reducción total del 25% en el GCL en la retina
foveal y parafoveal, observándose la mayor reducción del 52% en la región
temporal de la fóvea. 93 La pérdida neuronal apareció más prominente en los
cuadrantes superior e inferior. 94Estos hallazgos son consistentes con la serie
de casos clínicos de control informada anteriormente de una mayor pérdida en
los cuadrantes superior e inferior en pacientes con EA en comparación con los
controles. No todos los estudios, sin embargo, han encontrado una pérdida
significativa de RGC o neuropatía óptica en la EA. 95 , 96 Un estudio que usó el
RTVue-100 (Optovue, Inc., Fremont, CA, EE. UU.) Para las mediciones del
grosor de la RNFL + GCL mostró diferencias significativas entre AD y los
controles. Los estudios que utilizaron OCT demostraron una reducción
significativa de la capa plexiforme interna de las células ganglionares en
pacientes con AD y MCI 98 y han establecido su asociación con la disminución
del volumen de materia gris en los lóbulos occipital y temporal. 99
Modelos de enfermedades animales de AD y GCL

Liu y col. 69 utilizaron el único modelo de ratón transgénico Tg2576 que
contiene un gen mutante APP, que da como resultado déficits cognitivos
dependientes de la edad junto con depósitos de AB extracelular y placas
amiloides en la corteza, el cerebelo y el hipocampo. 100 depósitos AB se
encontraron principalmente en el GCL y la capa nuclear externa, pero también
en algunos casos la capa del fotorreceptor y la ONH. Los modelos de ratones
transgénicos dobles han respaldado estos hallazgos, y los RGC sometidos a
apoptosis y la deposición de APP se producen en el GCL y en la capa nuclear
interna. 101 Otros estudios de ratones transgénicos tau humanos 79han
informado acumulaciones de tau transgénicas hiperfosforiladas en la RNFL y
RGCs. Otros modelos de ratones transgénicos han sugerido que la capa
plexiforme interna puede ser un biomarcador más sensible para detectar
cambios relacionados con EA en comparación con RGC, 70 , 80 ,lo que hace
difícil sacar conclusiones firmes. 102
Sin embargo, los estudios en humanos y ratones sugieren que la patología

relacionada con AD se observa en la retina. La pérdida de RGC puede ser un
biomarcador útil para evaluar los procesos neurodegenerativos en la EA, ya sea
que refleje la patología local o refleje la pérdida global de neuronas
corticales. Se requiere más investigación sobre el uso de la medición de la
CFNR para reflejar la DA, particularmente dado que los estudios hasta la fecha
han sido transversales y su uso como herramienta para controlar la progresión
de la enfermedad requiere estudios longitudinales más extensos.
La RNFL en MS
MS con ON
La EM es un trastorno autoinmune que afecta el sistema nervioso central
(SNC). Las características fisiopatológicas características de la inflamación y
la desmielinización conducen a una degeneración axonal y neuronal que puede
afectar la vía visual anterior, 103 con un 20-50% de casos de EM que
inicialmente presentaban neuritis óptica (ON). 104Parisi et al. 105 investigaron
por primera vez a pacientes con EM que tenían antecedentes de ON utilizando
OCT. Los resultados mostraron una reducción del 46% en el grosor de la
RNFL en los ojos afectados por ON en comparación con los sujetos de control
y una reducción del 28% en la RNFL en los ojos afectados en comparación con
los ojos no afectados del mismo paciente. El volumen macular también se
pierde en los ojos afectados con ON en comparación con los ojos de control sin
enfermedad. 14
Se encontró adelgazamiento significativo de la RNFL después de la ON en un

estudio de Henderson et al . 106 , evidente dentro de los 3 meses, con un 99%
de la pérdida total ocurrida dentro de los 5 meses del episodio de ON. Los ojos
con mayor pérdida de RNFL tuvieron un peor pronóstico visual a los 3
meses. Los ataques recurrentes de ON reducen significativamente el grosor de
la RNFL en comparación con los ojos afectados solo por un episodio de ON
(64,2 frente a 86,3 μ m, P<0,0001). 107
Otros estudios han comparado una pérdida anual de 0.017% del grosor total de
la CFNR (105 μm ) en ojos sanos de control 108 con pérdidas de la RNFL entre
10 y 40 μm en ojos afectados con ON, que se han notificado en
aproximadamente el 75% de los pacientes con EM en un período de 3 a 6
meses después del ataque agudo de ON. 107 , 108 Estos
investigadores 107 también tomó nota de un punto de corte de 75 μ m de
espesor de la CFNR, por debajo del cual una disminución notable en la
sensibilidad del campo visual corresponde a la pérdida de la RNFL. Una
revisión reciente de los datos de OCT para pacientes con EM mostró
diferencias significativas en el grosor de la RNFL en comparación con los
controles normales (95.5 ± 14.5 μ mvs 104.5 ± 10.7 μ m) 108 con grados más
sustanciales de adelgazamiento en pacientes con EM con antecedentes de ON
(85.7 ± 19.0 μ m).
MS sin ENCENDIDO
El estudio de Parisi de 1999 105 demostró que el adelgazamiento de la RNFL
todavía ocurre en pacientes con EM sin antecedentes previos de afectación
ocular. La etiología de la atrofia axonal y la pérdida progresiva de RGC en la
EM (en ausencia de ON) se desconoce, pero se presume que se debe a la
degeneración trans-sináptica retrógrada. La RNFL es, por lo tanto, una
herramienta útil para estudiar el daño axonal debido a su estructura única
amielinada. Gundogan et al 109 investigaron 39 pacientes con EM sin síntomas
visuales previos. Los resultados revelaron una reducción significativa en el
grosor de la RNFL ( P = 0.011) solo en el cuadrante temporal. Otros estudios
han encontrado adelgazamiento de la RNFL en todos los
cuadrantes, 110 cuadrantes temporales e inferiores 111 y en los cuadrantes
superior e inferior, 112 que se correlaciona con sus regiones de campo visual
correspondientes. 14Gundogan et al 109 también evaluaron el estado funcional
de la retina de estos pacientes utilizando patrón VEP, que mostró retrasos
significativos en la latencia P100 en 60 y 15 min pruebas de arco ( P<0.001) en
pacientes con EM, sin embargo, la amplitud P100 fue significativamente
reducido en cheques de arco de 60 min. Estos hallazgos son respaldados por
Sriram et al 113 que demostraron un retraso significativo en la latencia y
reducción de la amplitud en VEP multifocales de 62 pacientes con EM sin
historia previa de ON, y una correlación inversa de GCL, grosor de la RNFL
total y temporal con latencia multifocal VEP.
También se ha demostrado que las mediciones de OCT del grosor de la RNFL

varían en los diferentes subtipos de MS. Los valores de grosor de la RNFL en
pacientes con EM progresiva secundaria (SPMS) se redujeron en comparación
con los otros subtipos, particularmente con pacientes con síndrome de MS
aislado clínicamente (84,7 frente a 105,7 μ m, P <0,0001). 107 Pulicken et
al 114 demostraron disminución de la RFCNR en la recaída remitente (RRMS
94,4 μ m, P <0,001), primaria progresiva (PPMS 88,9 μ m, P <0,01) y SPMS
(81,8 μ m, P<0.0001) en comparación con los controles. El espesor de la
RNFL y el volumen macular medio también se han reducido
significativamente en SPMS, pero no en el PPMS. 115
La segmentación macular de OCT muestra una disminución significativa en el

grosor del GCL 113 y el volumen en los ojos de los pacientes con EM en
comparación con los controles sin enfermedad. Las mediciones de GCL y del
espesor de la capa plexiforme interna pueden predecir el daño axonal
generalizado en MS más sensible que el análisis de RNFL en MS. 116 Estudios
histológicos 117han corroborado los hallazgos de OCT, identificando la
participación de la capa nuclear interna, con atrofia significativa observada en
el 40% de los ojos MS, sin atrofia en los ojos control. Además, el grado de
atrofia retinal se asoció inversamente con el peso del cerebro, es decir, la
pérdida de CGR parece estar relacionada con la pérdida de volumen cortical, lo
que podría reflejar la carga general de la enfermedad. La cantidad de atrofia
retinal también pareció reflejar una mayor duración de la EM. 117
Un metaanálisis realizado por Petzold et al 118 de los datos de OCT en el

dominio del tiempo de 32 estudios mostró menos pero significativo
adelgazamiento de la RNFL (7,08 μ m (5,52-8,65, n = 3154, P <0,0001)) en
ojos de pacientes con EM sin ON. En general, estos estudios ( Tabla 3 )
demuestran hallazgos consistentes de que los procesos neurodegenerativos de
pérdida neuroaxonal se reflejan en la retina y, por lo tanto, la capa de RNFL y
potencialmente la capa de RGC son herramientas útiles para la cuantificación
de estos cambios. Estos biomarcadores potenciales son importantes, ya que se
ha demostrado que el grosor de la RNFL se correlaciona con la discapacidad
en la EM 107. y están siendo utilizados actualmente en ensayos clínicos
(ClinicalTrials.gov, ID NCT01838174, ID NCT02273635).
Tabla 3: Tabla resumen de la relación entre el grosor de la RNFL y la MS

Deterioro cognitivo en la EM
Una variedad de síntomas, que incluyen anomalías cognitivas, motoras y
neuropsiquiátricas, se desarrollan en la EM debido a las características
fisiopatológicas de las lesiones diseminadas en el cerebro y la médula
espinal. 119 Además de los síntomas visuales, el deterioro cognitivo también es
común en la EM, con tasas de prevalencia que oscilan entre el 40 y el 65%,
dependiendo de los entornos de estudio 120 y el subtipo de EM. 119 Varios
dominios cognitivos se ven afectados en la EM, particularmente la velocidad
de procesamiento y la memoria visual inmediata y retrasada, pero también la
eficiencia del procesamiento de la información, la atención, el funcionamiento
ejecutivo y la memoria a largo plazo. Los dominios menos afectados incluyen
las principales habilidades verbales, como la comprensión y la fluidez. 119
Los estudios han demostrado correlaciones significativas entre la atrofia de la

RNFL y la discapacidad cognitiva, en particular la atención y los déficits
ejecutivos, evaluados mediante la prueba de modalidad de dígito de símbolos
en pacientes con EM en comparación con controles sanos. 121 Estos hallazgos
pueden explicarse por las correlaciones informadas entre el grosor de la RNFL
y la atrofia cerebral. 122 , 123 No todos los estudios han encontrado lo mismo, sin
embargo, otros han informado una asociación entre el deterioro cognitivo en
pacientes con EM y el rendimiento en pruebas de función visual tales como
pruebas de sensibilidad de bajo contraste. 124
La detección temprana de la disfunción cognitiva es importante, ya que los

síntomas cognitivos tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los
pacientes con EM. 125 Se necesita más investigación para confirmar si la
CFNR u otros biomarcadores oculares son sensibles ni específicos en la
detección temprana del deterioro cognitivo en la EM, para permitir una gestión
más agresiva para reducir la progresión, o si la disfunción cognitiva no hace
sino reflejar la carga de enfermedad en general, que a su vez es reflejado en
medidas de la RNFL.
Resumen
Esta revisión ha puesto de relieve las asociaciones entre los procesos

neurodegenerativos como el glaucoma y la EA y las estructuras oculares como
la RNFL y GCL. La evidencia de estudios en animales y humanos está
acumulando un vínculo entre la degeneración del SNC (visto en AD y MS) y el
adelgazamiento de la RNFL; que refleja la pérdida transináptica retrógrada de
RGC y el mismo proceso patológico primario que afecta la retina como en el
cerebro (en AD). Dado que los pacientes con enfermedad temprana (DCL)
tienen adelgazamiento de la RNFL, así como AD más tardía, y los fenotipos
MS más severos tienen una CFNL más delgada que aquellos con EM menos
grave, la pérdida de la CFNR puede ser un biomarcador útil de
neurodegeneración, y en una pérdida de RNFL superior particular parece
reflejar una enfermedad temprana en la EA.
Una limitación de la mayoría de los estudios que investigan los cambios

oculares es su pequeño tamaño de muestra, y hasta la fecha son principalmente
transversales. Hay datos longitudinales limitados hasta la fecha, y no hay
evaluación de sensibilidad y especificidad para cambiar. Por lo tanto, el reto
sigue siendo encontrar un biomarcador ocular específico con suficiente
sensibilidad para detectar la enfermedad preclínica y controlar la progresión
con precisión. La OCT conlleva muchas ventajas, ya que proporciona un
enfoque económico y no invasivo para visualizar el SNC y obtener mediciones
cuantitativas de las morfologías oculares que han sido implicadas en los
procesos neurodegenerativos. Sin embargo, estos cambios oculares no son
específicos de la enfermedad, y se complican por el hecho de que tanto el
glaucoma como la DA están fuertemente relacionados con la edad, y que, por
lo tanto, los signos se superponen y la atribución de adelgazamiento de la
RNFL a una patología en lugar de a la otra puede ser difícil. El tamaño del
efecto es generalmente pequeño: con una pérdida promedio de 11 μ m, rango
de 6.2-25.7 μ m en pacientes con EA en comparación con los controles, y
7 μ m en pacientes con EM sin ON en comparación con un grosor normal de la
RNFL de ~ 100 μ m.
Encontramos datos alentadores para apoyar la retina como un biomarcador

ocular potencial para la evaluación de la progresión de la enfermedad en la EA
y otros procesos neurodegenerativos con mecanismos fisiopatológicos
similares. Sin embargo, se necesitan más estudios longitudinales con tamaños
de muestra más grandes para juzgar la sensibilidad y la especificidad para la
progresión de la enfermedad. Los ensayos clínicos están en curso utilizando
OCT para determinar si los parámetros oculares incluyendo el grosor de la
CFNR pueden ser indicadores útiles para la detección de la EA temprana y la
disminución de la función cognitiva.
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Qué Tan Fuerte Es La Relación Entre El Glaucoma

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Qué tan fuerte es la relación entre el

glaucoma, la capa de fibras nerviosas

Volumenocular 29 , páginas1270 - 1284 (2015) | Descargar Citation

El glaucoma es un trastorno neurodegenerativo con relaciones establecidas con

El glaucoma es una neuropatía óptica neurodegenerativa que se manifiesta con

Desde la introducción de las técnicas de imagen ocular, como la tomografía de

En esta revisión, examinamos las relaciones entre el glaucoma, la enfermedad

A medida que se pierden CGR en el glaucoma, se produce una atrofia de las

Los defectos en la RNFL son difíciles de cuantificar in vivo en el examen

Escaneo de polarimetría láser

Escáner confocal de láser oftalmoscópico

La tomografía de coherencia óptica

Todos los métodos evalúan de manera consistente y cuantitativa la RNFL en el

AD es la forma más común de demencia progresiva relacionada con la edad,

Se ha sugerido, sin embargo, que la deposición de la proteína amiloide no es la

El daño neuronal permanente significativo puede estar presente hasta 20 años

Los biomarcadores no oculares para AD que se han investigado incluyen

Dado que tanto el glaucoma como la DA son enfermedades crónicas,

Los pacientes con AD pueden tener un riesgo significativamente mayor de

Una revisión sistemática reciente de Tsilis et al 56 identificó ocho estudios

Tabla 1: tabla de resumen de las asociaciones entre el glaucoma y la EA

Estos resultados sugieren que la relación entre el glaucoma y la EA es

La alteración visual puede ser un síntoma temprano en AD que refleja el daño

En general, se cree que la alteración visual en la EA es de origen cortical, más

La vasculatura retiniana también puede ser un biomarcador para la EA. Los

Los estudios histológicos han encontrado una reducción en el grosor de la

Parisi et al , 11 usando OCT, mostraron un adelgazamiento de la RNFL en

Tabla 2: Tabla resumen de la relación entre el grosor de la RNFL y AD

El cuadrante superior parece estar particularmente afectado en la EA cuando se

La pérdida de la RNFL peripapilar en los cuatro cuadrantes ha sido reportada

La capa de células ganglionares en AD

El complejo de células ganglionares está formado por la RNFL (los axones de

Modelos de enfermedades animales de AD y GCL

Sin embargo, los estudios en humanos y ratones sugieren que la patología

Se encontró adelgazamiento significativo de la RNFL después de la ON en un

También se ha demostrado que las mediciones de OCT del grosor de la RNFL

La segmentación macular de OCT muestra una disminución significativa en el

Un metaanálisis realizado por Petzold et al 118 de los datos de OCT en el

Tabla 3: Tabla resumen de la relación entre el grosor de la RNFL y la MS

Los estudios han demostrado correlaciones significativas entre la atrofia de la

La detección temprana de la disfunción cognitiva es importante, ya que los

Esta revisión ha puesto de relieve las asociaciones entre los procesos

Una limitación de la mayoría de los estudios que investigan los cambios

Encontramos datos alentadores para apoyar la retina como un biomarcador

Bowd C , Weinreb RN , Williams JM , Zangwill LM . El grosor de la

o Mostrar contextopara referencia 1

Quigley HA , Addicks EM , Green WR . Daño del nervio óptico en el

Quigley HA , Miller NR , George T . Evaluación clínica de la atrofia de

o Mostrar contextopara referencia 3

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o Mostrar contextopara referencia 4

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o Mostrar contextopara referencia 5

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o Mostrar contextopara referencia 7

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o Mostrar contextopara referencia 8

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o Mostrar contextopara referencia 9

Lu Y , Li Z , Zhang X , Ming B , Jia J , Wang R et al . Anomalías de la

Parisi V , Restuccia R , Fattapposta F , Mina C , Bucci MG , Pierelli

o Mostrar contextopara referencia 11

Fisher JB , Jacobs DA , Markowitz CE , Galetta SL , Volpe NJ ,Nano-