Tecnología farmacéutica II Santos Guerrero David Misael

UNIDAD 3
ELABORACIÓN Y FORMULACIÓN DE
SOLUCIONES NO ESTÉRILES
3.1. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE UNA FORMA FARMACÉUTICA TIPO SOLUCIÓN
(SISTEMA O MATRIZ HOMODISPERSA)

Los líquidos de administración oral son normalmente, disoluciones, suspensiones o

emulsiones que contienen uno o más fármacos en un vehículo apropiado y que
están destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilución. También pueden
prepararse de forma extemporánea antes de su ingestión a partir de polvos o
granulados y de un vehículo apropiado.

Las formas líquidas orales suelen presentar algunas ventajas, como una mayor
biodisponibilidad que las formas sólidas, un menor efecto irritante sobre la mucosa
gástrica y una mayor facilidad de ingestión por parte de pacientes pediátricos y
geriátricos que las formas sólidas.
Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor riesgo de contaminación y la
posible inestabilidad de los fármacos en disolución.

3.2 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD

Se pueden clasificar como factores dependientes del medio, de las propiedades en

estado sólido del soluto y de las interacciones en disolución, y tienen la capacidad
de incrementar o disminuir la solubilidad. Entre factores que dependen del medio,
caben destacar la temperatura, la constante dieléctrica y el p H de la disolución. El
grado de cristalinidad y el polimorfismo son factores que dependen del soluto, y
finalmente, otros factores dependen de la interacción del soluto y el disolvente. La
presión también influye en la solubilidad; sin embargo, en las condiciones usuales
de trabajo su influencia no es apreciable.
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3.2.1 FACTORES DEPENDIENTES DEL MEDIO

Temperatura
La importancia de este factor es fundamental en el caso de preparaciones liquidas,
pues la solubilidad de un principio activo u otro componente de la formulación puede
disminuir como consecuencia de variaciones de temperatura, formando un
sedimento en el fondo del envase, con la consiguiente perdida de integridad de la
forma farmacéutica. Este problema tiene especial importancia cuando se trabaja
con compuestos poco solubles dosificados a concentraciones cercanas a su
solubilidad. El efecto mas frecuente de la temperatura es aumentar la solubilidad de
los principios activos. La razón es que la entalpia de disolución es endotérmica en
la mayoría de los casos y se requiere la aportación de calor para disolver el
compuesto. En otros casos produce efecto opuesto. Así la solubilidad de la
ciclosporina en agua disminuye al aumentar la temperatura debido a que el proceso
de disolución es exotérmico.

Naturaleza y polaridad del medio

La figura 3.4 ilustra gran influencia que sobre la solubilidad tienen la polaridad del
medio. El paracetamol es mas soluble en regiones de polaridad intermedia. Sin
embargo, la solubilidad no solo varia con la polaridad del medio, sino también con
su naturaleza. Las solubilidades pueden ser mayores o menores que la solubilidad
ideal X2i e incluso pueden aparecer uno o dos máximos de solubilidad dependiendo
de la naturaleza de la mezcla disolvente.
La constante dieléctrica (ɛ) es una medida de la polaridad del medio y se relaciona
con la capacidad del disolvente en separar iones del soluto de carga opuesta. La
solubilidad de sustancias ionicas es mayor en medios de constante dieléctrica alta.
En investigaciones realizadas con derivados del acido benzoico, sulfamidas y
salicilatos, se observó que determinados valores de constante dieléctrica
proporcionan una solubilidad alta. A estos valores se les conoce como requerimiento
dieléctrico (RD) del principio activo y se pueden utilizar para elegir el mejor
disolvente o mezcla disolvente del principio activo. En principio, el RD varia con el
sistema disolvente.
Influencia del pH
La mayoría de los compuestos de interés farmacéutico son electrolitos debiles y en
solución acuosa coexisten en equilibrio especies no disociadas y disociadas. La
tendencia a la disociación se mide mediante la constante de disociación, constante
de acidez del acido (Ka) o constante de basicidad de la base (Kb) . En disoluciones
farmacéuticas se emplea con mayor frecuencia el logaritmo negativo de la constante
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de ionización pKa y pKb respectivamente. Los principios activos pueden tener mas
de un grupo ionizable y a cada uno le corresponde una constante de ionización. La
primera constante de ionización es en general mas alta, por lo que los valores de
pK correspondientes a la ionización del segundo o tercer grupo se incrementan.
El grado de ionización (o disociación) de un electrolito, entendido como el porcentaje
de especies ionizadas, influye notablemente en la solubilidad en agua, puesto que
la parte ionizada es mas soluble en este líquido. El p H del medio es importante
porque influye en el grado de ionización.
La ionización de un principio activo acido se puede representar mediante el
siguiente esquema:

AH + H2O A- + H3O+
P H=Pka + log [A-] /[AH]
 En el caso de un compuesto básico:
B +H2O BH+ + OH-
PH = Pkw -pKb – log[BH+]/[B]

 Donde pKa + pKb =Pkw =14, y Kw es la constante de disociación o producto

ionico del agua.

Los principios activos anfóteros pueden actuar como ácidos o como básicos,
dependiendo del pH del medio. El punto isoeléctrico se puede considerar como el
pH donde la concentración de especies anfóteras, eléctricamente neutras es
máxima, es decir, el numero de cargar positivas es igual al de las cargas negativas.
A este pH se produce la mínima solubilidad de los compuestos anfóteros.

3.2.2 FACTORES DEPENDIENTES DEL SOLIDO

Las propiedades que más afectan la solubilidad de solutos solidos son el
polimorfismo, el grado de cristalización y la formación de hidratos o solvatos. La
diferencia en la disolución de solutos líquidos y solidos es que estos deben vencer
previamente la energía de cohesión de la red cristalina, pasando al estado liquido
antes de que se realice el proceso de la mezcla. Los solidos cristalinos son en
general, menos solubles que los amorfos, debido a que hay que aportar una energía
mayor para fundir el cristal, cuanto mas alto es el calor de fusión y la temperatura
de fusión de un sólido, menor es la solubilidad.
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Polimorfismo
Son muchos los principios activos que pueden cristalizar en una o mas formas
cristalinas, denominadas “formas polimórficas”. La solubilidad, punto de fusión,
densidad, dureza y forma del cristal varían de una forma polimórfica a otra. Los
polimorfos son idénticos en estado líquido y de vapor; solo difieren en la estructura
del cristal. A temperatura y presión constantes, la forma polimórfica
termodinámicamente mas estable es la que posee menor energía libre y
corresponde a la de menor solubilidad. Cuando un compuesto presenta
polimorfismo, una de las primeras preocupaciones del farmacéutico al formular la
disolución es conocer la forma polimórfica con la que esta trabajando. Aunque un
gran número de fármacos presentan polimorfismo, solo una de las formas
polimórficas es estable a cualquier temperatura. El resto son formas metaestables,
que en un periodo de tiempo mas o menos largo se transforman en la forma estable.
Si se trabaja con una forma metaestable y su concentración excede la solubilidad
de la forma mas estable, el resultado es una formulación termodinámicamente
inestable.
Algunas disoluciones están supersaturadas respecto a la forma mas estable del
principio activo, pudiendo permanecer es este estado durante periodos
relativamente largos. Sin embargo, si se forman núcleos de cristalización de la forma
estable, se produce rápidamente el crecimiento cristalino en torno a esos núcleos y
la precipitación del producto, hasta que se alcanza el equilibrio con respecto a la
forma mas estable. Este problema se presenta con frecuencia es principios activos
poco solubles como los esteroides.
Un método sencillo para decidir cual entre dos formas polimórficas es mas estable
a una determinada temperatura consiste en obtener sus solubilidades relativas en
un determinado disolvente, ya que la menos soluble es la mas estable. Este ensayo
se puede realizar fácilmente observando en el microscopio conjuntamente cristales
de ambas formas en una solución saturada. Los cristales de la forma menos soluble
crecen, mientras que los de forma mas soluble se disuelven.
La temperatura de transición es la temperatura a la que los polimorfos tienen
idéntica energía libre, y por lo tanto, la misma solubilidad.

Hidratos y solvatos
El solido cristalino puede tener moléculas de disolvente por simple absorción, y el
disolvente pasa a formar parte integrante del cristal. La formación de hidratos (si el
disolvente es agua) o solvatos (en otros disolventes) del soluto solido se conoce
también como pseudopolimorfismo. Los solvatos se pueden considerar complejos
moleculares; las moléculas de disolvente se incorporan en lugares específicos de la
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red cristalina, que como consecuencia se altera. Este tipo de pseudopolimorfismo

afecta las propiedades físicas del solido de modo similar al polimorfismo. Si el punto
de fusión del solvato difiere de las del solido original, la solubilidad se modifica. La
solvatación también cambia otras propiedades físicas, lo que se aprovecha en
algunos casos para mejorar las características tecnológicas del polvo. Una regla
general es que los solvatos solidos son menos solubles que el solido original en el
disolvente donde forman el solvato.
De este modo, las formas hidratadas son frecuentemente más estables y menos
solubles en agua que las formas anhidras. La razón es que estas redes existen una
íntima interacción de la estructura del cristal con el agua, encontrándose en un
estado termodinámicamente mas estable que el de las redes anhidras. Por el
contrario, los solvatos son mas solubles en agua que las formas solvatadas.

Grado de cristalinidad
Los compuestos farmacéuticos pueden presentar cristalización parcial, es decir,
mezcla de formas cristalinas y no cristalinas. Durante algunas operaciones
farmacéuticas como la trituración, granulación, el recubrimiento de comprimidos y
la compactación se pueden producir solidos parcialmente amorfos que dan lugar a
recristalizaciones no previstas durante el almacenamiento. Esto produce cambios
en las propiedades del solido que afectan tanto a su solubilidad como a su velocidad
de disolución.
La cristalización parcial es un caso especial de polimorfismo y tiene efectos
apreciables en las propiedades físicas del sólido. Muchos fármacos que se
presentan normalmente como solidos cristalinos pueden convertirse en amorfos por
diferentes procedimientos como la liofilización, pulverización mecánica en
disolución y desecación en lecho fluido. La estabilidad de las formas amorfas
obtenidas por trituración depende de la temperatura. La obtención de formas
amorfas puede ser ventajosa para los principios acticos poco solubles en agua, ya
que su solubilidad y biodisponibilidad son superiores a las de las formas cristalinas.

Interacciones en disolución
Además de las propiedades del solido cristalino y las del medio, las interacciones
en disolución son un factor esencial que modifica la solubilidad. Estas interacciones
se producen durante la fase de mezcla de solutos, sean líquidos o sólidos, con el
disolvente y son responsables de los efectos exotérmicos o endotérmicos, así como
de cambios de entropía favorables o desfavorables de cuyo resultado depende el
incremento o disminución de la solubilidad.
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Las fuerzas intermoleculares pertenecen a varias clases. Las fuerzas de dispersión

de London, dipolo-dipolo y dipolo-dipolo inducido, se agrupan conjuntamente como
fuerzas de van Der Waals, o físicas. Las moléculas no polares interaccionan por
fuerzas de dispersión de London. Las moléculas polares interaccionan por fuerzas
de dispersión y además fuerzas polares. Por último, el enlace de hidrogeno
pertenece a una clase especial y la naturaleza de su interacción es casi química. A
diferencia de las fuerzas de van der Waals (físicas), el enlace hidrogeno se produce
en grupos específicos de las moléculas, con capacidad de donación o aceptación
de protones.
Las interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente tienden a disminuir la
solubilidad, mientras que las interacciones soluto-disolvente la incrementan. En este
ultimo caso, el soluto se rodea de moléculas de disolvente, produciéndose la
solvatación. En muchos casos, una misma molécula de principio activo tiene grupos
funcionales capaces de ceder o aceptar protones. La asociación de las moléculas
del soluto tiende a disminuir la solubilidad debido a que las interacciones soluto-
soluto compiten con las interacciones soluto-disolvente, dificultando la solvatación.
La tendencia del soluto a asociarse o agregarse es muy acusada en algunos
principios activos que poseen porciones hidrofóbicas e hidrofílicas y tienen
propiedades tensioactivas en la interfase aire-disolución. Estos compuestos se
agregan en disolución formando estructuras semejantes a las micelas que forman
en solución acuosa algunos AINES.

3.2.3 EFECTO DE LOS ADITIVOS

La presencia de sales (electrolitos) en la disolución modifica la solubilidad de los
fármacos, mas acusadamente en el caso de los no electrolitos (los que no se
ionizan). Así, cuando en una disolución están presentes un electrolito y un no
electrolito, se pueden producir dos efectos:

 Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo p salting-in)

 Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo o salting-out)

En solución acuosa, un ion crea un campo eléctrico a su alrededor que altera la

estructura ordenada del agua. Debido a que esta tiene una estructura dipolar, se
establece una interacción electrostática del tipo ion-dipolo. Como resultado, se
forman varias capas de moléculas de agua unidas al ion, cuyo comportamiento
difiere del resto de moléculas de agua libre.
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La primera capa llamada capa de hidratación, esta fuertemente ligada al ion y lo

acompaña en sus movimientos en la disolución, constituyendo una entidad
moléculas simples.
En la capa de hidratación secundaria, las uniones son débiles y se rompen con
facilidad. En las capas más alejadas se pierde la orientación eléctrica debida al
campo generado por el ion y tienden a restablecerse las uniones entre las moléculas
de agua para recuperar su estructura reticulada.
El número medio de moléculas de agua que interaccionan con el ion se conoce
como índice de hidratación, y la energía desprendida en el proceso es el calor de
hidratación.

3.3. DIFERENCIA ENTRE JARABES Y SOLUCIONES PROPIAMENTE DICHAS.

Las soluciones orales son preparados líquidos, destinados para la administración oral, que
contienen uno o varios principios activos con o sin aromatizantes, endulzantes, o colorantes
disueltos en agua o en mezclas de agua y cosolventes.
Las soluciones orales pueden formularse para la administración oral directa al paciente o
pueden dispensarse en una forma más concentrada que debe diluirse antes de la
administración. Es importante reconocer que la dilución con agua de las soluciones orales
que contienen cosolventes como alcohol, podría conducir a la precipitación de algunos
componentes. Los preparados dispensados como sólidos solubles o mezclas solubles de
sólidos, con la intención de disolverlos en un solvente y administrarlos oralmente, se
denominan para solución oral.
Las soluciones orales que contienen concentraciones altas de sacarosa u otros azúcares
tradicionalmente se han denominado como Jarabe. Una solución de sacarosa en agua
cercana al punto de saturación, se denomina Jarabe o Jarabe simple .Bajo la denominación
de Jarabe, también se incluyen otras formas farmacéuticas líquidas preparadas en un
vehículo dulce y viscoso, incluyendo suspensiones orales.
Además de la sacarosa y otros azúcares, ciertos polialcoholes como el sorbitol o la glicerina
puede estar presente en las soluciones orales para inhibirla cristalización y modificar la
solubilidad, el gusto, la palatabilidad y otras propiedades del vehículo. Generalmente
contienen conservantes para impedir el crecimiento de bacterias, levaduras y mohos.

3.4. COMPONENTES; FORMULACIÓN; FÁRMACO SOLUBLE E INSOLUBLE.

Las soluciones orales son líquidos que contienen una o varias sustancias disueltas en un
solvente o una mezcla apropiada de solventes miscibles entre sí. Ya que las moléculas en
las soluciones se dispersan uniformemente, el empleo de soluciones como forma
farmacéutica contempla en general la seguridad de dosificación uniforme con la
administración y buena exactitud cuándo se diluyen o se mezclan con otras soluciones.
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Las soluciones orales son preparados líquidos destinados a la administración oral, que
contienen uno o varios principios activos con o sin aromatizantes, endulzantes, o colorantes
disueltos en el agua o en mezclas de agua y cosolvente. Pueden formularse para la
administración oral directa al paciente o pueden dispersarse en una forma más concentrada
que debe diluirse antes de la administración.

3.5 TIPOS DE DISOLVENTES.

Los disolventes se pueden clasificar sobre la base de la naturaleza de las fuerzas
que los mantienen en estado líquido y que posibilitan su miscibilidad con otros
compuestos. Así se utilizan índices de polaridad como su constante dieléctrica,
momento dipolar, parámetro de solubilidad y capacidad para formar enlaces de
hidrogeno entre otros.

Disolventes farmacéuticos recomendados en la USP (23 ed.)

Agua: purificada, para inyección, estéril para inyección, estéril para irrigación
Alcoholes: etílico, etílico diluido, butílico isopropílico metílico.
Polioles: glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, polietilenglicol
Cetonas: acetona, metil isobutil, cetona.
Esteres: bencil benzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, cloruro de metileno
Aceites: de maíz, de algodón, de cacahuate, de sésamo, mineral

De una forma sencilla, los disolventes farmacéuticos se pueden clasificar en

polares, semipolares y n polares. Los disolventes polares se caracterizan por poseer
un elevado momento dipolar que permite disolver sustancias salinas mediante
interacciones ion. Dipolo e incluso romper uniones covalentes en el soluto y
provocar su ionización. Además, pueden formar puentes de hidrogeno con el soluto.
El agua es un disolvente polar y los alcoholes y glicoles también se pueden
considerar en el mismo grupo.
Los disolventes semipolares tienen constantes dieléctricas más bajas y son en su
mayoría aceptores de protones (esteres, cetonas, éteres). Son liquido hidro
miscibles, pues forman puentes de hidrogeno con el agua. Por último, los líquidos
no polares disuelven otros compuestos por fuerzas de dispersión, en algunos casos,
como en el del cloroformo y el benceno, tienen débiles propiedades aceptores o
dadoras de protones.
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Agua
El agua es el disolvente por excelencia. Posee un momento dipolar permanente muy
elevado las moléculas de agua se asocian entre si mediante puentes de hidrogeno
de gran intensidad que le confieren una estructura muy ordenada compacta,
responsable de dos importantes efectos: la hidratación hidrofóbica y la interacción
hidrofóbica. En disolución acosa, las moléculas y grupos no polares inducen un
aumento del orden de las moléculas de agua que los rodean, reforzando los enlaces
de hidrogeno del agua en su entorno (estructura iceberg). Este efecto se conoce
como hidratación hidrofóbica y produce una fuerte diminución de entropía que
explica la baja solubilidad de los hidrocarburos en el agua.
El agua se utiliza en la elaboración de casi todas las formas farmacéuticas ya sea
como vehículo principal o como sustancia auxiliar. La farmacopea Europea
diferencia dos tipos de agua: purificada y para preparación de inyectables. La USP
clasifica el agua para uso farmacéutico en otras categorías
Disolventes no acuosos e hidromiscibles.
Cuando la sustancia activa es poco soluble en agua, se degrada por hidrolisis en
medio acuoso o se desea elaborar una formulación para modular o prolongar la
absorción, se recurre al empleo de disolventes no acuosos a los que se les exige
capacidad de disolución, estabilidad y compatibilidad con la formulación, inactividad
fisiológica y farmacológica.
Entre los alcoholes, se emplea el etanol y el isopropanol. Actualmente se encuentra
incluido en el listado de excipientes de declaración obligatoria en la formulación de
medicamentos, pues puede causar riesgo en pacientes con enfermedad hepática,
alcoholismo, epilepsia y en mujeres embarazadas y niños. Además de sus
propiedades disolventes, es antimicrobiano, conservante, desinfectante y favorece
la penetración percutánea.
Los polialcoholes (propilenglicol, glicerina, butilenglicoles) son muy apropiados
disolventes de numerosos fármacos por su poder disolvente y estabilizante.
También poseen propiedades antisépticas. El propilenglicol se utiliza como
disolvente de los derivados del ácido p-amino benzoico y es en general mejor
disolvente que la glicerina para fármacos poco polares.
Los polietilenglicoles son polímeros de óxido de etileno y tienen diferente
consistencia dependiendo del grado de polimerización. Son solubles en agua y
miscibles en todas sus propiedades con los otros miembros de la serie, lo que
permite obtener mezclas de viscosidad y solubilidad adecuadas a cada formulación.
Son muy higroscópicos e impiden el crecimiento microbiano.
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Otros disolventes semipolares e hidro miscibles utilizados son:

El lactato de etilo, el glicofurol, el isopropildenglicerol, el metilidenglicerol, la
dimetilacetamida.

Disolventes liposolubles
el aceite mineral, parafina liquida, aceite de parafina, o aceite de vaselina es una
mezcla de hidrocarburos líquidos saturados obtenidos de la destilación del petróleo.
Se usa como disolvente en lociones y cremas, sistemas transdérmicos y
preparaciones óticas. Se puede esterilizar a calor seco y es incompatible con
agentes oxidantes enérgicos.
Los aceites son esteres de ácidos grasos y glicerina; los no volátiles son los mas
importantes desde el punto de vista farmacéutico. Los que se utilizan como
solventes farmacéuticos se obtienen de semillas vegetales, con el din de que el
organismo los pueda metabolizar. Deben ser líquidos a temperatura ambiente y no
enranciarse fácilmente. Las farmacopeas recogen las especificaciones propias de
cada uno. Se debe declara su inclusión en la formulación con el din de prevenir
reacciones de tipo alérgico. Entran en estos grupos los aceites de maíz, algodón,
cacahuate, sésamo, almendras dulces, girasol, ricino (muy viscoso) y soja.
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3.6 HIDROLUBILIZACIÓN DE FÁRMACOS

Puede recurrirse a modificar algunas características físicoquímicas del principio activo o a
optimizar la formulación mediante la aplicación de la Tecnología Farmacéutica.
Por regla general, los fármacos suelen ser ácidos o bases débiles. Por ello, su solubilidad
varía enormemente en función del pH del medio donde se encuentren. Así, los fármacos
básicos se disuelven mucho más fácilmente en un medio ácido, como el gástrico, mientras
que los ácidos lo hacen preferentemente en medio alcalino.

De este modo, pequeñas modificaciones del pH del medio de disolución pueden hacer
variar la solubilidad de una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la
fracción ionizada, que es la más soluble en agua, con las consiguientes implicaciones que
conlleva a efectos de disolución y absorción. Pero, además, existen otros factores que
influyen de forma notable sobre la solubilidad de un fármaco: tal es el caso de la formación
de sales y ésteres o la elección de diferentes polimorfos.

El tipo de excipientes que se incluyan en la formulación juega un importante papel, ya que

según sea su naturaleza hidrófila o lipófila pueden favorecer o dificultar el contacto entre el
fármaco y los líquidos corporales, hidrófilos, y así modificar su velocidad de disolución.

El agua es el principal vehículo farmacéutico para preparar disoluciones. A menudo, los

principios activos son insolubles en agua a su concentración
terapéutica. Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos
principios activos que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiológico,
van a presentar problemas de biodisponibilidad.

Cuando las modificaciones químicas no son factibles, los cambios en las propiedades físico-
químicas del principio activo o en la formulación pueden incrementar la biodisponibilidad
por vía oral. Una de las soluciones más interesantes consiste en mejorar la solubilidad de
un fármaco escasamente soluble en agua mediante la formación de sales solubles o
recurriendo a la selección del polimorfo más adecuado y a determinados enantiómeros o
utilizando otras estrategias, de base físico-química.
En la actualidad se pueden emplear varios métodos para modificar la solubilidad de un
fármaco.

El método químico más utilizado es la formación de sales. Cuando se tiene un ácido débil
este se transformará en su sal sódica y si tenemos un principio activo que sea una
base débil deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos.

En el caso de emplear un método físico, si tenemos un principio activo que presente

polimorfismo, se podría mejorar la solubilidad empleando la forma metaestable que sea
más soluble.

Otro método utilizado seria el método farmacotécnico en donde se puede emplear la

utilización de codisolventes que son disolventes que tienen una acción sinérgica con el agua
y aumentan la solubilidad de los principios activos. La condición es que deben ser miscibles
entre sí (además de con el agua), deben ser compatibles con la formulación e inactivos
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fisiológica y farmacológicamente. La elección depende de las propiedades del principio

activo y de la vía de administración.

También se puede recurrir al uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los

fármacos. Los tensioactivos son moléculas anfifílicas que tienen una parte hidrófila y otra
lipófila. Actúan como moléculas individuales, sin embargo, a una concentración determina
da (concentración micelar crítica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas micelas que propician a la humectación o permeabilidad del principio activo
considerando la naturaleza de este.

3.7 PROCESOS TECNOLÓGICOS INHERENTES A LA PRODUCCIÓN DE MATRICES

HOMODISPERSAS
En la fabricación industrial de formulaciones lıquidas se producen las siguientes fases:
1. Aprovisionamiento de materias primas: este tipo de formulaciones requiere una gran
cantidad de materias primas y material de acondicionamiento, lo que hace que las
instalaciones de almacenamiento y distribución sean de un tamaño considerable.
2. Pesada de componentes: los equipos de pesada han de ser adecuados para pesar
escalas de pesos muy diferentes. Se ha de considerar, además, que algunos
componentes son sólidos, pero otros son líquidos o semisólidos, y que en ocasiones se
trabaja con productos de viscosidad elevada que son difíciles de pesar o medir con
precisión.
3. Elaboración de la formulación propiamente dicha mediante disolución, suspensión o
emulsificación.
4. Ajuste del pH: como ya se ha comentado, se ha de ir ajustando el pH de la formulación
durante la fabricación para lograr la completa disolución de todos los componentes, y al
final se ha de ajustar el pH al de máxima estabilidad de esta.
5. Enrase: dado los grandes equipos empleados en las áreas de fabricación, el enrase a
nivel industrial se puede llevar a cabo por escalas que existen en los tanques de
producción o mediante células de carga acopladas a las bases de los reactores.
6. Filtración: durante el desarrollo de la formulación se ha de tener en cuenta la naturaleza
y el volumen de lıquido a filtrar, el grado de filtración necesario, los equipos de filtración
disponibles, tipo de filtro, etc. Se ha de considerar, además, que la filtración puede
afectar al pH de la formulación, por lo que este parámetro deberá ser monitorizado
durante esta fase. Lo normal en esta fase es transferir la totalidad de la formulación
desde el reactor de fabricación a depósitos de almacenamiento conectados mediante
un sistema de conducciones a las líneas de acondicionamiento.
7. Acondicionamiento primario: es el paso limitante de la fabricación. El tiempo y la
necesidad de maquinaria y su complejidad varıa notablemente en función del producto
que estemos elaborando. En general, los equipos han de ser lo suficientemente
versátiles como para dosificar con la precisión requerida formulaciones de viscosidad
diversa, volúmenes diferentes, formatos, etc. En la industria farmacéutica, debido a los
rigurosos requisitos de precisión en la dosificación, es frecuente recurrir a dosificadoras
de pistón de cabezal cerámico, que son las dosificadoras más exactas en la actualidad.
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Lo habitual en las fábricas es especializar líneas de acondicionamiento a un formato

determinado sujeto a pequeñas variaciones y mantener líneas trabajando en paralelo.
8. Acondicionamiento secundario: en esta fase, al envase ya etiquetado y dispuesto en su
cartonaje, y junto al prospecto, se le pueden incorporar diferentes tipos de accesorios,
como pueden ser cubiletes graduados, jeringas, etc.
9. Liberación de lote.

3.8 DISEÑO Y DESARROLLO DE PRODUCTO; PREFORMULACIÓN DE JARABE

MEDICINAL, SOLUCIONES Y/O GOTAS ORALES. ELABORACIÓN.
En la formulación de un preparado líquido oral se han de tener en cuenta los siguientes
aspectos generales:
1. La forma farmacéutica final ha de respetar el entorno fisiológico en el que se administra
(pH, tono osmótico, etc.).
2. La formulación ha de ser estable, para ello se han de escoger excipientes de adecuada
solubilidad y estables en la formulación:
a. Excipientes compatibles entre sı y con las sustancias activas.
b. Es indispensable asegurar la estabilidad microbiológica (conservantes).
c. Viscosidad y pH óptimo para lograr la máxima estabilidad de todos los
componentes.
3. La formulación no debe interaccionar con el acondicionamiento primario, ni este
desprender sustancias a la formulación. Se debe asegurar que no existan fenómenos
de adsorción ni absorción de componentes. Además, el envase proporcionar la máxima
estabilidad al preparado, por lo que es fundamental una adecuada selección de este.
Las diferencias en calidad, peso, aspecto y precio del envase final hacen que esta sea
una de las etapas crıticas en el desarrollo de una nueva formulación.
4. Se incorporarán los excipientes necesarios para asegurar una correcta disolución,
suspensión o emulsión de los componentes. En este apartado se deberán considerar
todos los recursos comentados en los capítulos de sistemas dispersos.
5. La formulación ha de presentar adecuadas propiedades organolépticas (colorantes,
aromatizantes, edulcorantes). Además, la selección de estos ha de guardar armonía,
es decir, no podemos seleccionar un sabor a chocolate con un color amarillo.

Vehículo
El vehículo es el componente mayoritario de la formulación. La farmacopea indica que el
vehículo se debe elegir teniendo en cuenta la naturaleza del principio o principios activos,
y para proporcionar características organolépticas apropiadas para la preparación. Como
vehículo podemos emplear agua sola o con otros vehículos, originando mezclas
biocompatibles, como pueden ser el jarabe de sacarosa, el jarabe de sorbitol, etanol,
glicerol, propilenglicol o polietilenglicol, descritos en otros capítulos de esta obra.
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Edulcorantes
Los edulcorantes son un grupo de excipientes que se añaden a la formulación para
proporcionarle sabor dulce. Se pueden clasificar según su poder edulcorante en tres
grandes grupos:
1. Bajo poder edulcorante, como la sacarosa, la fructosa o el manitol.
2. Poder edulcorante medio y alto, como el ciclamato, el aspartamo o la sacarina.
3. Poder edulcorante muy alto, como la neohesperidina-DH-chalcona o la taumantina

Enmascarar sabores

 Dulce: adecuados para niños con sabor a fresa

 Ácido: asociación sinérgica: sabores frutales (naranja, limón) + ácido cítrico
 Salado: vitaminas del grupo B
o jarabes aromatizados: frambuesa, cereza ◦ caramelo, canela, regaliz
 Amargo: alcaloides, metamizol
o más difícil de enmascarar: sabor persistente y desagradable
o utilizar sabores persistentes: chocolate, café, melocotón
o asociación de sabores de cítricos+ menta

Colorantes
Para mejorar la apariencia del jarabe se seleccionan colorantes que concuerden con el
saborizante empleado; amarillo y naranja para cítricos, rosa intenso para grosella, marrón
para chocolate, verde para menta, etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en
agua o han de solubilizarse con ayuda de una pequeña cantidad de alcohol.
Conservantes
La cantidad adecuada para proteger una solución depende de la proporción de agua
disponible para el crecimiento de microorganismos, de la naturaleza y actividad
antimicrobiana inherente a los componentes y de la actividad misma del conservante.
Antioxidantes
Se incluyen para disminuir el riesgo de oxidación de los componentes de la formulación y
aumentar, por lo tanto, su estabilidad química. A estos excipientes se les exige que sean
fisiológicamente atóxicos y compatibles, eficaces a bajas concentraciones, solubles tanto
en su forma oxidada como reducida y estables en un amplio rango de pH. Según su forma
de actuación, los antioxidantes se pueden agrupar en tres grandes categorías:
1. Reaccionan con radicales libres: butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA)
o vitamina E, entre otros.
2. Menor potencial redox: ácido ascórbico, sales del ácido sulfuroso o sulfitos.
3. Secuestrantes y quelantes: ácido cítrico, tartárico, EDTA, lecitina.

En las formulaciones orales lıquidas se incorporan, además, sistemas amortiguadores de

pH (carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos o acetatos), agentes antiespumantes
(destructores de espuma, como los tensoactivos o inhibidores de esta, como las
polisiliconas o las sales cálcicas) o viscosantes.
Tecnología farmacéutica II Santos Guerrero David Misael

BIBLIOGRAFÍA:

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Farmacéutica Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Universidad
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 Jover Botella Alejandro, García Bermejo José. (2004). Manual auxiliar de farmacia.
España: Editorial MAD, S. L.
 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edición. Pág. 422
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 Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica (Volumen 1). Madrid: Editorial
Síntesis. Pp. 25-27