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BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
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BIFOSFONATOS EM
IMPLANTODONTIA
INTRODUÇÃO
O conhecimento sobre cada um dos tipos de bifosfonatos, sua composição, apresentação, me-
canismo de ação, posologia, benefícios e efeitos adversos é importante para o entendimento
a respeito do comportamento dos bifosfonatos e sua implicação na implantodontia.
Na atualidade, é amplamente discutido o risco de osteonecrose dos maxilares associada ao
uso desses medicamentos.
Os bifosfonatos são conhecidos desde a metade do século XIX e sua primeira síntese farma-
cêutica foi realizada na Alemanha, em 1865.1 Os bifosfonatos são compostos farmacológicos
caracterizados pelo alto tropismo ao tecido ósseo com grande afinidade pelo cálcio e pela
hidroxiapatita.
OBJETIVOS
Após a leitura deste artigo, o leitor poderá:
reconhecer as principais características da composição dos bifosfonatos;
identificar os tipos de bifosfonatos, seus mecanismos de ação, absorção e excreção;
reconhecer os efeitos adversos relacionados ao uso de bifosfonatos em implantodontia;
identificar os efeitos da descontinuação do uso de bifosfonatos em implantodontia.
60 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
ESQUEMA CONCEITUAL
Composição
Tipos
Mecanismo de ação
Prevenção
Fatores de risco
Tratamento
Bifosfonatos intravenosos
Conclusão
COMPOSIÇÃO
OH OH OH R1 OH
| | | | |
O=P–O–P=O O = P – C – P=O
| | | | |
OH OH OH R2 OH
62 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
TIPOS
Os bifosfonatos podem ser divididos em três classes:
primeira geração – utilizada inicialmente para inibir calcificações ósseas ectópicas e,
mais tarde, como medicamento inibidor da reabsorção do osso, como, por exemplo,
o etidronato;
segunda geração – utilizada principalmente para inibir a reabsorção óssea, e não na
prevenção da mineralização do osso, como, por exemplo, o tiludronato;
terceira geração – composta pelos aminobifosfonatos, que são caracterizados por
maior potência do que as gerações anteriores, como, por exemplo, o alendronato, o
pamidronato, o risedronato e o zolendronato.
A Tabela 1 lista os principais bifosfonatos utilizados, bem como suas indicações, dosagens
recomendadas, vias de administração e respectivas potências relativas.
Tabela 1
TIPOS DE BIFOSFONATOS
64 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
MECANISMO DE AÇÃO
Os bifosfonatos possuem uma afinidade muito grande com o tecido ósseo. Unem-se aos
cristais de cálcio, formando, assim, complexos com hidroxiapatita, o que acarreta modificação
na estrutura cristalina e inibe a dissolução dos cristais.
Sugere-se que os bifosfonatos possam agir em nível celular, limitando a apoptose – morte
celular não seguida de autólise – de osteoblastos e causando a apoptose de osteoclastos;15
porém, a aplicação dessa função é atualmente incerta.11,14,16
A máxima supressão da reabsorção óssea ocorre depois de três meses de uso do medica-
mento por via oral, seja diário, semanal ou mensal, mantendo-se constante durante todo o
tratamento.
Tais cuidados visam a diminuir o desconforto gastrintestinal, como náuseas, vômitos e esofagi-
te, e possibilitar o aproveitamento do fármaco, que é afetado pela ingestão de alimentos.19, 20
A meia-vida dos bifosfonatos orais ou endovenosos varia de 0,5 a 2 horas, o que demonstra
a sua rápida absorção pela matriz óssea, sendo 30 a 70% acumulados no tecido ósseo.
O restante é excretado, sem metabolização, pela urina.
66 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Repetidas doses são acumuladas no tecido ósseo e podem ser removidas apenas mediante a
reabsorção mediada pelos osteoclastos como parte do ciclo de remodelamento ósseo. Uma
vez que os bifosfonatos limitam a ação dos osteoclastos e previnem o remodelamento ósseo,
eles se acumulam no tecido ósseo.
EFEITOS ADVERSOS
Entre os efeitos adversos dos bifosfonatos, estão, em especial, aqueles da esfera gastrintestinal:
náuseas;
vômitos;
diarreia;
dor abdominal.
A administração intravenosa (IV) de bifosfonatos pode gerar uma resposta local nos sítios
de infusão, ou uma resposta inflamatória sistêmica,23 com pacientes apresentando:24,25
febre;
fadiga;
artralgia;
mialgia;
náuseas;
dor óssea aumentada.
A BRONJ é definida como uma área de exposição óssea por mais de oito semanas
de duração, sem cicatrização espontânea, em paciente que fez ou está fazendo uso
de bifosfonato, que não recebeu radioterapia na região nem apresenta malignidade
no mesmo sítio.32,33A BRONJ pode variar de um reparo prolongado sem dor a uma
condição seriamente dolorosa e debilitante que dura muitos anos sem resolução.
68 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Em setembro de 2004, a empresa Novartis, fabricante dos bifosfonatos IVs, pamidronato e
ácido zolendrônico, notificou os profissionais da área da saúde quanto à relação do uso desses
medicamentos com o desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares.48 Isso foi seguido, em
2005, como um alerta dessa complicação em uma ampla classe de medicamentos para todos
os bifosfonatos, inclusive orais.49,50
Bertoldo sugeriu que os bifosfonatos induzem a apoptose de osteoclastos.54 Uma vez removido
da via de ativação óssea dos osteoclastos após uma extração dentária ou após um procedi-
mento periodontal, o medicamento acarreta a inibição de osteoclastos (reabsorção óssea), o
que prejudica o reparo ósseo pela reduzida produção de citocinas derivadas da matriz óssea.
O osso é então exposto ao risco de osteomielite e necrose.
De acordo com uma série de casos e estudos, a incidência estimada de BRONJ varia de 0,8
a 12% quando o ácido zolendrônico é utilizado.56-62
Um estudo estabeleceu a eficácia do ácido zolendrônico para essa indicação em três anos
de tratamento.64 Dois casos de osteonecrose foram relatados, um no grupo em tratamento
e outro no grupo-controle, sugerindo um baixo risco de BRONJ com essa modalidade de
tratamento no período de três anos.
70 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
A partir dos dados disponíveis, o risco de BRONJ para pacientes em uso de
bifosfonatos IVs é significativamente maior do que o risco de BRONJ para pacientes
recebendo bifosfonatos orais.
Não obstante, dado o grande número de pacientes tratados com bifosfonatos por via oral
para o tratamento de osteoporose/osteopenia, é possível encontrar alguns pacientes com
BRONJ na clínica diária.
5. Quais cuidados se deve ter na administração dos bifosfonatos para melhorar a absorção
do fármaco e para evitar efeitos colaterais?
72 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
7. Defina BRONJ.
10. Por que a BRONJ acomete somente os maxilares e não os ossos longos do corpo?
PREVENÇÃO
Manter uma boa higiene oral é de extrema importância para prevenir doenças dentárias e
periodontais que possam necessitar de cirurgia dentoalveolar. Procedimentos que envolvam
injúria óssea devem ser evitados.
A eficácia da suspensão temporária do fármaco (drug holiday) para pacientes recebendo te-
rapia com ácido zolendrônico e o apropriado tempo de cirurgia dentoalveolar (se necessário)
não são sabidos e requerem estudos adicionais.
74 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Recomenda-se que nenhum medicamento não prescrito pelo cirurgião-dentista que
irá fazer o procedimento seja suspenso sem o consentimento/a anuência do médico/
dentista que prescreveu o medicamento.
O risco de o paciente desenvolver BRONJ associado ao uso de bifosfonatos de via oral existe;
porém, em grau muito menor do que aqueles pacientes tratados com bifosfonatos IVs.22,39,65
Para indivíduos que vêm tomando bifosfonatos orais por menos de três anos e não têm
nenhum fator de risco clínico, não é necessário alteração ou atraso no planejamento de
cirurgias.65
Para aqueles pacientes que vêm tomando bifosfonatos por menos de três anos e têm recebido
corticosteroides concomitantemente, o fornecedor da prescrição deve ser contatado para
considerar a descontinuação do bifosfonato oral por, pelo menos, três meses antes
de cirurgia oral, se as condições sistêmicas permitirem.68 A mesma medida deve ser tomada
em relação aos pacientes que têm tomado algum bifosfonato oral por mais de três anos sem
outro esteroide concomitantemente.
FATORES DE RISCO
Como fatores de risco ao desenvolvimento de BRONJ, podem ser incluídas as cirurgias
dentoalveolares, a saber:
exodontia;
instalação de implante dentário;
cirurgia paraendodôntica;
cirurgia periodontal envolvendo tecido ósseo.
Separadamente de cirurgias orais e maxilofaciais, outros fatores que podem ser um risco
para a osteonecrose são:22,71
terapia com corticosteroides;
diabetes;
fumo;
uso de álcool;
higiene oral pobre;
fármacos quimioterápicos.
Em recente estudo de pacientes com BRONJ,72 o osso exposto foi o sinal apresentado em
apenas 55,4% dos casos (56/101). Os 45 pacientes restantes (44,5%) mostraram pelo
menos uma das seguintes características clínicas macroscópicas, apresentando ausência de
exposição óssea:
comunicação bucossinusal ou pelefacial com fístula purulenta;
inchaço gengival ou expansão óssea;
dor maxilar.
Achados radiográficos foram normais em alguns casos, mas, na maioria dos pacientes, houve
evidência de anormalidade óssea compatível com BRONJ.73
TRATAMENTO
Os objetivos do tratamento de um paciente com um diagnóstico estabelecido de BRONJ
são:68
eliminar a dor;
controlar a infecção dos tecidos moles e duros;
minimizar a progressão ou a ocorrência de necrose óssea.
Áreas de osso necrótico, que são uma fonte constante de irritação dos tecidos
moles, devem ser removidas ou recontornadas sem exposição óssea adicional. Os
segmentos de sequestro ósseo perdidos devem ser removidos sem expor o osso
envolvido.74 A extração de dente sintomático com osso exposto e necrótico deve
ser considerada, pois parece improvável que a extração vá exacerbar o processo
necrótico estabelecido.
76 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Pacientes com BRONJ estabelecida devem evitar procedimentos cirúrgicos dentoalveolares
eletivos, pois esses sítios cirúrgicos podem resultar em áreas adicionais de osso necrótico
exposto. Pacientes sintomáticos com estágio 3 da doença podem necessitar de ressecção e
reconstrução imediata com uma placa de reconstrução ou obturador. Uma recente série de
casos tem descrito resultados aceitáveis após terapia cirúrgica de pacientes com estágios 2 e 3.75
Tem sido descrita, na literatura, a utilização de laser de alta potência (ER YAG) para o
tratamento da BRONJ, demonstrando algumas vantagens no tratamento e permitindo uma
cirurgia menos traumática, caracterizada por:76
ausência de vibração;
cura mais rápida dos tecidos;
recuperação menos dolorosa.
Quadro 1
ESTÁGIOS DA BRONJ
Estágio 0 Pacientes sem evidência clínica de osso necrótico, mas que apresentem
sintomas não específicos ou achados clínicos e radiográficos
incluindo sintomas.
Estágio 1 Osso exposto e necrótico em pacientes assintomáticos e sem
evidência de infecção.
Estágio 2 Osso exposto e necrótico em pacientes com dor e evidências clínicas de
infecção.
Estágio 3 Osso exposto e necrótico em pacientes com dor, infecção e um ou mais
dos seguintes sinais:
osso exposto necrótico estendendo-se além da região do osso
alveolar (borda inferior da mandíbula, seio maxilar e zigoma da
maxila);
fratura patológica;
fístula extraoral;
comunicação bucossinusal/buconasal;
osteólises estendendo-se à borda inferior da mandíbula ou seio
maxilar.
DESCONTINUAÇÃO DO USO
A seguir, são descritos os efeitos decorrentes da descontinuação do uso de bifosfonatos IVs
e orais, bem como o papel do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I (CTX) em
prognosticar o risco de desenvolver BRONJ.
BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS
Pacientes oncológicos beneficiam-se bastante dos efeitos terapêuticos dos bifosfonatos,
pois eles controlam a dor óssea e a incidência de fraturas patológicas. A descontinuação de
bifosfonatos IVs não oferece benefícios a curto prazo.
BIFOSFONATOS ORAIS
A descontinuação da terapia com bifosfonatos orais em pacientes com BRONJ tem sido
associada com uma melhora gradual da doença clínica.79 A descontinuação do bifosfonato
oral por 6 a 12 meses pode resultar em sequestro espontâneo ou em resolução após o de-
bridamento cirúrgico.
78 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
TELOPEPTÍDEO CARBOXITERMINAL DO COLÁGENO TIPO I
Recentemente, foi proposto que os níveis séricos de CTX podem prognosticar o risco sub-
sequente de desenvolver BRONJ após procedimentos de cirurgia bucal para pacientes que
fazem uso de bifosfonatos orais.
12. Quais são os cuidados que devem ser tomados para prevenir a BRONJ?
14. Qual das seguintes alternativas NÃO é um fator de risco para o desenvolvimento de
BRONJ?
A) Cirurgias dentoalveolares.
B) Terapia com corticosteroides.
C) Hipertensão.
D) Uso de medicamentos quimioterápicos.
Resposta no final do artigo
80 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
16. Quanto ao tratamento da BRONJ, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).
( ) No estágio 0, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimicrobia-
nos, tal como a clorexidina 0,12%.
( ) No estágio 1, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimicrobia-
nos, tal como a clorexidina 0,12%, e tratamento cirúrgico.
( ) No estágio 2, além do uso de enxaguatórios antimicrobianos orais, deve-se utilizar
a terapia antimicrobiana sistêmica.
( ) No estágio 3, o tratamento cirúrgico deve ser adiado.
17. De que forma a literatura sugere que o exame de CTX possa auxiliar no manejo da BRONJ?
Paciente do sexo feminino, 59 anos, com câncer de mama e metástases para ossos e
fígado, está em tratamento quimioterápico em doses semanais e em uso de zolendro-
nato há cerca de um ano, com doses mensais.
Pela história relatada, a paciente referiu ter sido submetida à cirurgia para remoção
de tórus mandibular bilateralmente há seis meses, e as áreas operadas evoluíram com
cicatrização total da mucosa à esquerda e manutenção do osso exposto à direita.
82 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Ao exame radiográfico panorâmico, a lesão apresentava aspecto de reabsorção
óssea (osteólise), com aspecto sugestivo de formação de sequestro ósseo envolvendo
regiões dos dentes 44, 45 e 46 (Figuras 4A-B).
A B
Figura 4 – Radiografia panorâmica (A) e em maior aumento (B) de imagem sugestiva de osteólise e
formação de sequestro ósseo.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez e Rafaela Guidi.
Figura 5 – Cura da lesão mais posterior após Figura 6 – Manutenção da lesão em região 46
tratamento conservador. após a primeira etapa do tratamento.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez
e Rafaela Guidi. e Rafaela Guidi.
A paciente evoluiu com melhora do aspecto dos tecidos moles e exteriorização do se-
questro ósseo três meses após a última decorticação, com leito mantido sem queixas
por 10 meses de acompanhamento e sem novas exposições (Figuras 8A-D).
84 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
B
C D
O início das exposições ósseas desse caso indicou falta de conhecimento a respeito do
paciente que faz uso de bifosfonatos, uma vez que foi realizada cirurgia de remoção
de tórus bilateralmente sem ter uma indicação protética local.
Pacientes que fazem uso de bifosfonatos por via IV, geralmente para tratamento de neoplasias,
apresentam um alto risco de desenvolver osteonecrose dos maxilares (até 12%). Sugere-
-se que esses pacientes sejam encaminhados para adequação do meio bucal previamente ao
início da terapia com bifosfonatos IVs.
Pacientes que fazem uso oral a longo prazo para tratamento de osteoporose possuem um baixo
risco de osteonecrose dos maxilares (0,01 a 0,04%), mesmo quando submetidos a tratamento
odontológico invasivo (0,09 a 0,34%). Essa possibilidade deve ser informada ao paciente.
Ressalta-se que nenhum medicamento prescrito por outro profissional pode ser suspenso pelo
dentista, devendo o dentista fazer contato e discutir uma eventual interrupção do tratamento.
Os laços entre o dentista e a classe médica devem ser estreitados para que seja
possível discutir o tratamento em conjunto e melhorar a qualidade no atendimento
e na sobrevida dos pacientes.
Atividade 2
Resposta: B
Comentário: A cadeia R2 dos bifosfonatos é responsável pela potência antirreabsortiva e
pelo mecanismo de ação farmacológico. Como os bifosfonatos não são metabolizados,
eles são mantidos dentro do osso por um período de até 10 anos.
86 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Atividade 3
Resposta: 2 – 3 – 1 – 7 – 6 – 5 – 4
Atividade 4
Resposta: A
Comentário: A inibição da reabsorção óssea é causada basicamente pela inibição ou pela
irreversível morte celular dos osteoclastos.
Atividade 5
Resposta: Os bifosfonatos devem ser administrados na ausência de alimentos ou de
medicamentos contendo cálcio, magnésio e ferro. Devem ser ingeridos com água e em
jejum. Não se devem ingerir alimentos por, pelo menos, 30 minutos após a administração.
Também não é recomendável deitar-se após a administração do medicamento.
Atividade 6
Resposta: Os bifosfonatos apresentam efeitos adversos gastrintestinais, como náuseas,
vômitos, diarreia e dor abdominal. Os bifosfonatos também podem causar esofagite,
com possível evolução para o aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas,
musculares, articulares, reações alérgicas, BRONJ, febre, fadiga, artralgia, mialgia, náuseas
e dor óssea aumentada. Efeitos visuais adversos também podem estar presentes, tais
como uveíte e conjuntivite, além de hipocalcemia. Em função de sua ação nefrotóxica,
os bifosfonatos podem, ainda, causar necrose tubular aguda.
Atividade 7
Resposta: A BRONJ consiste em uma área de exposição óssea por mais de oito semanas de
duração sem cicatrização espontânea, em paciente que fez ou está fazendo uso de bifosfo-
nato, que não recebeu radioterapia na região nem apresenta malignidade no mesmo sítio.
Atividade 8
Resposta: D
Comentário: Em 2003, Marx identificou, pela primeira vez, necrose óssea avascular associa-
da com o uso de pamidronato em pacientes com mieloma múltiplo. O pamidronato foi o
primeiro bifosfonato administrado por via endovenosa, sendo, na época, o bifosfonato mais
potente utilizado.
Atividade 9
Resposta: D
Atividade 11
Resposta: B
Comentário: O risco de BRONJ para pacientes em uso de bifosfonatos IVs é significativamente
maior do que o risco de BRONJ para pacientes recebendo bifosfonatos orais. O risco de BRONJ
com o uso de bifosfonatos orais não aumenta no primeiro ano de administração.
Atividade 12
Resposta: Para prevenir a BRONJ, é preciso manter uma boa higiene oral. Procedimentos que
envolvam injúria óssea devem ser evitados. Se condições sistêmicas permitem, o clínico deve
considerar a descontinuação do bifosfonato oral por três meses antes e três meses depois
de uma cirurgia dental invasiva.
Atividade 13
Resposta: C
Comentário: Pacientes que vêm tomando bifosfonatos por menos de três anos e têm recebido
corticosteroides concomitantemente necessitam de alteração ou atraso no planejamento de
cirurgias.
Atividade 14
Resposta: C
Comentário: Todas as demais alternativas são fatores de risco para a BRONJ e devem ser
observadas com cautela na anamnese.
Atividade 15
Resposta: Exposição óssea, comunicação bucossinusal ou pele facial com fístula purulenta,
inchaço gengival ou expansão óssea e dor maxilar são evidências clínicas de BRONJ.
Atividade 16
Resposta: A
Comentário: No estágio 1, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimi-
crobianos, tal como a clorexidina 0,12%. No estágio 3, os pacientes beneficiam-se com o
uso de enxaguatórios antimicrobianos, tal como a clorexidina 0,12%, e tratamento cirúrgico.
No estágio 1, o tratamento cirúrgico deve ser adiado.
88 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Atividade 17
Resposta: Foi proposto que os níveis séricos de CTX podem prognosticar o risco subsequente
de desenvolver BRONJ após procedimentos de cirurgia bucal para pacientes que fazem uso
de bifosfonatos orais.
REFERÊNCIAS
1. Menschutkin N. Ueber die Einwirkung des Chloracetyls auf phosphorigeSäure. Ann Chem
Pharm. 1985;133:317-20.
2. Zuffetti F, Bianchi F, Volpi R, Trisi P, Del Fabro M, Capelli M, et al. Clinical Application of Biphos-
phonates in Implant Dentistry: Histomorphometric Evaluation. Int J Period Rest Dent. 2008
Feb;29(1):31-9.
3. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, Gagel RF, Zubler MA, Chapman R, et al. Single-dose
intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy:
comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993 Sep;95(3):297-304..
4. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior
to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two
randomized, controlled, clinical trials. J Clin Oncol. 2001 Jan;19(2):558-67.
5. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, Gralow J, Yee GC, Janjan NA, et al. American Society
of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in
women with breast cancer. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57.
6. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Long- term
efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with
non-small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind
placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21.
7. Lipton A. Efficacy and safety of intravenous bisphosph- onates in patients with bone metastases
caused by meta- static breast cancer. Clin Breast Cancer. 2007 Jul;7 Suppl 1:S14-20.
8. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA. Zoledronic acid: a review of its use in the management of
bone metastases of malignancy. Drugs. 2008;68(4):507-34.
10. Braun E, Lacono VJ. Biphosphonates. A review of phamacology and implications of patient
management. Perio Clin Investig. 2005;1(1):1-20
11. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosnates: mechanism of action and role in clinical practice.
Mayo Clin Proc. 2008 Sep;83(9):1032-45.
12. Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws. In: Hanover
PIL, editor. History, Etiology, prevention and treatment. Illinois: Quintessence; 2006. p. 1-150.
14. Papapoulos SE. Bisphosphonates: how do they work. Bets Pract Res Clin Endocrinol Metabol.
2008 Oct;22(5):831-47.
15. Benford HL, McGovan NWA, Helfrich MH, Nutall ME, Roger MJ. Visualization of bisphosphonate-
-induced caspase-3-activity in apoptotic osteoclasts in vitro. Boné. 2001 May;28(5):465-73.
16. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Prevention of
osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest. 1999
Nov;104(10):1363-74.
17. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G 3rd, Schnitzer TJ, Watts NB, Adami S, et al. Two-year results
of once-weekly administration of alendronate 70mg for the treatment of postmenopausal
osteoporosis. J Bone Miner Res. 2002 Nov;17(11):1988-96.
19. Radominsky SC, Pinto Neto AM, Marinho RM, Costa-Paiva LHS, Pereira Filho AS, Urbanetz AA,
et al. In: Projeto Diretrizes: osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Brasília: Associação
Médica Brasileira; 2002.
20. Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2003.
21. Papapoulos SE, Cremers SCLM. Prolonged bisphosphonate release after treatment in children.
N Eng J Med. 2007 Mar;356(10):1075-6.
22. Migliorati CA, Shubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonates-associated osteone-
crosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer
therapy. Câncer. 2005 Jul;104(1):83-93.
23. Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bis-
phosphonates. Ann Oncol. 2006 Jun;17(6):897-907.
24. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized,
placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic
prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 2;94(19):1458-68.
26. Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D, Avvisati G, Rocci L, Battistoni F, et al. Fever after zoledronic
acid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6. J Interferon Cytokine Res. 2003
Nov;23(11):649-54..
27. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Adverse ocular drug reactions recently identified by the National
Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects. Ophthalmology. 2004 Jul;111(7):1275-9.
90 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
28. Moore MM, Beith JM. Acute unilateral anterior uveitis and scleritis following a single infusion
of zoledronate for met- astatic breast cancer. Med J Aust. 2008 Mar;188(6):370-1.
30. Diel IJ, Bergner R, Grotz KA. Adverse effects of bisphosphonates: current issues. J Support
Oncol. 2007 Nov-Dec;5(10):475-82.
31. Chang JT, Green L, Beitz J. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med. 2003
Oct 23;349(17):1676-9; discussion 1676-9.
32. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the
jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7.
33. Goss A, Bartold M, Sambrook P, Hawker P. The nature and frequency of bisphosphonate-
-associated osteonecrosis of the jaws in dental implant patients: a South Australian case series.
J Oral Maxillofac Surg. 2010 Feb;68(2):337-43.
34. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol. 2003
Nov 15;21(22):4253-4..
35. Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J. 2003
Dec;48(4):268.
36. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemo-
therapy, J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1104-7.
37. Estilo CL, Van Posnak CH, Williams T, Evtimovska E, Tkach L, Halpern JL. Osteonecrosis of the
maxilla and mandible in patients treated with bisphospho- nates: A retrospective study. J Clin
Oncol. 2004;22(Suppl):8088.
38. Pires FR, Miranda A, Cardoso ES, Cardoso AS, Fregnani ER, Pereira CM, et al. Oral avascular
bone necrosis associated with chemotherapy and bisphosphonate therapy. Oral Dis. 2005
Nov;11(6):365-9.
39. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteo-
necrosis\osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J Oral
Maxillofac Surg. 2005 Nov;63(11):1567-75.
40. Purcell PM, Boyd IW. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Med J Aust. 2005 Apr
18;182(8):417-8.
41. Woo SB, Hande K, Richardson PG. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates [Letter]. N
Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102.
42. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of
the jaws. Ann Intern Med. 2006 May;144(10):753-61.
43. Biasotto M, Chiandussi S, Dore F, Rinaldi A, Rizzardi C, Cavalli F, et al. Clinical aspects and
management of bisphosphonates-associated osteone- crosis of the jaws. Acta Odontol Scand.
2006 Nov;64(6):348-54.
45. Lipton A. Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates in patients with bone metastases
caused by meta- static breast cancer. Clin Breast Cancer. 2007 Jul;7 Suppl 1:S14-20.
46. Van Den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Osteonecrosis of the jaw related to the use
of bisphosph- onates. Curr Opin Oncol. 2007 Jul;19(4):315-22.
48. Hohnecker JA. Novartis “Dear Doctor” precautions added to label of Aredia and Zometa. Sep
2004.
49. U.S. Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee. Combidex briefing
information [Internet]. Silver Spring: FDA; 2005 [acesso em 2006 Aug 14]. Disponível em:
http://www.fda.gov/ohms/dockets/ac/05/briefing/2005-4095b1.htm.
50. U.S. Food and Drug Administration, Office of Drug Safety. Postmarketing safety review [Inte-
rent]. Silver Spring: FDA; 2005 [acesso em 2006 Aug 14]. Disponível em: www.fda.gov/ ohrms/
dockets/ac/05/briefing/2005-4095B2_03_04-FDA-TAB3. pdf-03-02-2005-.
51. Ruggiero SL, Woo SB. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Dent Clin North AM.
2008 Jan;52(1):111-28, ix.
52. Marx RE. Uncovering the cause of “phossy jaw” circa 1858 to 1906: Oral and maxillofacial
surgery closed case files: case closed. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Nov;66(11):2356-63.
53. Cheng A, Daly CG, Logan RM, Stein B, Goss AN. Alveolar bone and the bisphosphonates. Aust
Dent J. 2009 Sep;54 Suppl 1:S51-61.
54. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic
puzzle. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Dec;4(12):711-21.
55. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaw caused
by soft tissue toxicity? Bone. 2007 Sep;41(3):318-20.
56. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al. Osteonecrosis
of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin
Oncol. 2005 Dec;23(34):8580-7.
57. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates. N Engl J Med.
2005 Jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102.
58. Tosi P, Zamagni E, Cangini D. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Incidence in a
homogeneous series of patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with zoledronic
acid. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. Blood. 2005;106:3461.
92 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
59. Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S. Analysis of frequency and risk factors for developing bisphos-
phonate associated necrosis of the jaw. American Society of Hematology Annual Meeting
Abstracts. Blood. 2005;106:5057.
60. Dimopoulos M, Kastritis E, Moulopoulos LA. The incidence of osteonecrosis of the jaw in patients
with multiple myeloma who receive bisphosphonates depends on the type of bisphosphonate.
American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. Blood. 2005;106:637.
62. Hoff AO, Toth BB, Altundag K, Guarneri V, Adamus A, Nooka AK, et al. Osteonecrosis of the jaw
in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. ASCO Annual Meeting Proceedings
(postmeeting edition). J Clin Oncol. 2006 Jun;24(18S):8528.
63. United States Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Reclast
label information [Internet]. [acesso em 2009 Mar 13]; Disponível em: http://www.accessdata.
fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseactionresearch.Label_ApprovalHistory.
64. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid
for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May;356(18):1809-22.
65. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff S. Osteonecrosis of the jaws associated with
the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-
34.
67. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-
-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Mar;65(3):369-76.
68. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landsberg R, Mebrotra B. American Association of Oral
and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the
jaws: 2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12.
69. Ault A. Jaw necrosis affects 1 in 1,700 on oral bisphosphonates. Intern Med N. 2008 Aug;41:23.
70. Lodi G, Sardella A, Salis A, Demarosi F, Tarozzi M, Carrassi A. Tooth extraction in patients taking
intravenous bisphosphonates: a preventive protocol and case series. J Oral Maxillofac Surg.
2010 Jan;68(1):107-10.
71. Biasotto M, Chiandussi S, Zacchigna S, Moimas S, Dore F, Pozzato G, Cavalli Fet al. A novel
animal model to study non-spontaneous bisphosphonates osteonecrosis of jaw. J Oral Pathol
Med. 2010 May;39(5):390-6.
73. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, Elad S, Hardan I, Yarom N. Bisphosphonate- related os-
teonecrosis of the jaws: A single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2009
Apr;67(4):850-5.
74. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar V. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the
jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc. 2006 Aug;81(8):1100-3.
75. Carlson ER. The role of surgical resection in the management of bisphosphonate-related os-
teonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):85-95.
76. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca JP, et al. Surgical approach with
Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy
(BPT). Lasers Med Sci. 2010 Jan;25(1):101-13.
77. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, Melakopoulos I, Gika D, Roussou M, et al. Reduction of
osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with
multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):117-20.
78. Mehrotra B, Fantasia J, Ruggiero SL. Outcomes of bisphosphonate related osteonecrosis of the
jaw. Importance of staging and management: a large single institution update. J Clin Oncol
ASCO Meeting Abstracts. 2008 May;26(Suppl):20526.
79. Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonates induced osteonecrosis: Risk factors, predic-
tion of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007
Dec;65(12):2397-410.
80. Dodson TB. CTX and its role in managing patients exposed to oral bisphosphonates. J Oral
Maxillofac Surg. 2010 Feb;68(2):487-8; author reply 488-9.
94 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA