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CAPITULO 22

TRATA MIENTO DE LOS TRASTO RNOS


DEGENERATIVOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CE NTRA L

David G. Standaert y Anne B. Young

Entre las enfermedades neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitan­


tes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la esclerosis

r
lateral amiotrófica (EU): Aunque estas entidades difieren en sus características clínicas y

.a
neuropatológicas, un aspecto unificador consiste en que cada trastorno tiene un patrón
específico de degeneración neuronal en las regiones relacionadas desde los puntos de vista

om
anatómico o fUncional.
Los métodos farmacológicos con que hoy se cuenta para tratar los trastornos neurodege­
nerativos son sólo de tipo sintomático, es decir, no alteran el curso ni el avance de la enfer­

s.c
medad de base. Las medidas terapéuticas sintomáticas más eficaces son las que se aplican
en la enfermedad de Parkinson,· puede emplearse gran número de fármacos de diversas
co
clases farmacológicas, y cuando se aplican con habilidad, pueden tener un fUerte efecto en
el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos disponibles para
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y ELA son menos satisfactorios, aun
i
ed

cuando pueden ofrecer una contribución importante al bienestar del.paciente.


En este capítulo, se revisan los agentes terapéuticos de uso actual para el control de los
m

síntomas de las enfermedades neurodegenerativas, y se presentan al lector aspectos de la


investigación orientada al desarrollo de sustancias terapéuticas que alteran el curso de las
es

enfermedades neurodegenerativas al prevenir la muerte de las neuronas o estimular su re­


cuperación. En el capítulo 11, se analizan los efectos serotoninérgicos de algunos de los
nt

medicamentos que se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson, y en los capítulos 7 y


8 se ofrece información adicional acerca de los agentes colinérgicos que se usan en el trata­
u

miento de la enfermedad de Alzhei�r.


ap
w.

Los trastornos neuródegenmtivos se carac � por pér­ de pers()nas mayores de 65 años de edad (Tanner, 1 992),
dida progresiva e irreversible de neuronas de regiones es­ en tanto que la EA afecta hasta a 10% de la misma po­
ww

pecíficas del cerebro. Los trastornos neurodegenera­ blación (EvaJlS y co1 , 1 989). La EH, que es un trastorno
.

tivos prototípicos son la enfermedad de Parkinson (EP) y autosómico dominante determinado de manera genética,
la de Huntington (EH), en las cuales la pérdida de neuro­ es menos frecuente en la población general. La ELA
nas de estructuras de los ganglios basales da por resultado es también relativamente infrecuente, pero en muchos ca­
anomalías en el control de los movimientos; la enferme­ sos culmina pronto en incapacidad y muerte (Kurtzke,
dad de Alzheimer (EA), en la que la pérdida de las neuro­ 1 982).
nas del hipocampo y corticales produce trastornos de la En la actualidad, el tratamiento fannacológico de los
memoria y de la capacidad cognoscitiva; y por último, la padecimientos neurodegenerativos se limita a métodos sin­
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la cual la debili­ tomáticos que no alteran la evolución de la enfermedad de
dad muscular es resultado de degeneración de las neU(O­ base. En general, la terapéutica sintomática de la EP -en
nas motoras raquídeas, bulbares y corticales. En conjunto, la cual está bien definido el déficit neuroquímico produci­
estos trastornos son relativamente frecuentes y consti­ do por la enfermedad-, es relativamente satisfactorio, y
tuyen un problema médico y social importante. Se trata, para ello se cuenta con diversos fármacos eficaces (Calne,
ante todo, de trastornos de la parte final de la vida que se 1 993; Standaert y Stern, 1 993). La eficacia de los trata­
desarrollan en individuos neurológicamente normales, aun­ mientos disponibles para EA, EH Y ELA es mucho más
que se han reconocido formas de cada uno de ellos que se limitada, de modo que resulta urgente la creación de nue­
inician en la infancia. La EP se observa en más de 1 % vas estrategias.
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540 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

;.�;;;;._-.J
;;
VULNERABILIDAD SELECTIVA
Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS neuronal ....

Vulnerabilidad selectiva. La característica más sobre­


saliente de este grupo de trastornos es la especificidad que
muestran los procesos patológicos por tipos particulares
de neuronas. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de
Parkinson se produce destrucción extensa de las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto que no se
ven afectadas las de la corteza y de otras muchas partes
del encéfalo (Gibb, 1992; Fearnley y Lees, 1994),En con­
traste,en la enfermedad de Alzheimer la lesión neural es •
" -< : ", I
, "," ''-�''''.
más grave en el hipocampo y la neocorteza,e incluso den­ .' • :Q:-

r
,

.

tro de ésta, y la pérdida de neuronas no es uniforme,sino

.a
que varía en un grado impresionante en las diferentes re­ Fig.22-1. Mecanismos de la vulnerabilidad nellronal selectiva en las

m
giones funcionales (Arnold y col., 1 99 1 ). Es aún más im­ enfermedades neurodegenerativas.
presionante la observación de que, en la enfermedad de

.co
Huntington, el gen mutante que causa el trastorno se ex­
presa por todo el cerebro y en muchos otros órganos y,sin
embargo, los cambios patológicos se restringen en gran Se han propuesto tafubién agentes infecciosos y toxinas

s
medida al cuerpo neostriado (Vonsattel y col., 1 985; Land­ ambientales como causas de los padecimientos neurode­
wehrmeyer y col., 1 994). En caso de la esclerosis lateral
amiotrófica, hay pérdida de las neuronas motoras raquí­
i co
generativos. La mnción de la infección se comprueba me­
jor en los múltiples casos de enfermedad de Parkinson que
deas y de las neuronas corticales, que ofrecen la emisión se desarrollaron después de la epidemia de encefalitis
ed

de impulsos descendentes (Tandan y Bradley, 1 985). La ··letárgica a finales del decenio de 1 9 1 0; sin embargo, la
diversidad de estos patrones de degeneración neural ha mayor parte de los casos contemporáneos de EP no van
m

hecho que se proponga que el proceso de lesión neural precedidos de encefalitis, y no hay pruebas convincentes
debe considerarse como una interacción de ihfluencias de una contribución infecciosa al desarrollo de EA, EH o
es

genéticas y ambientales con las características fisiológi­ ELA. Por lo menos una toxin'a ,la N-metil-4-fenil-I, 2,3,6-
cas intrínsecas de las poblaciones de neuronas afectadas. tetrahidropiridina (MPTP; descrita más adelante) puede
nt

Estos factores intrínsecos pueden incluir sensibilidad a la inducir un trasto�o muy similar a la EP, pero se carece de
lesión excitotóxica, variación regional en la capacidad para pruebas de i:liseminación generalizada de ésta u otra toxi­
pu

el metabolismo oxidativo, y producción de radicales libres na semejante en el ambiente (Tanner y Langston, 1 990).
tóxicos como productos del metabolismo celular (fig. 22-
1). Estos factores, que entrañan vulnerabilidad selectiva, Excitotoxicosis. El término excitotoxicosis fue acuñado
.a

pueden resultar objetivos importantes para los agentes por Olney ( 1 969) para referirse a la lesión neural resultan­
w

neuroprotectores,a fin de retardar el progreso de los tras­ te del exceso de glutamato en el cerebro. Muchos sistemas
tornos neurodegenerativos. neurales diferentes emplean al glutamato como neurotrans­
ww

misor,y se piensa que es mediador de la mayor parte de la


Genética y ambiente. Desde hace mucho tiempo se sos­ transmisión sináptica excitadora en el cerebro del mamí­
pecha que la predisposición genética desempeña una fun­ fero. Aunque s, reguiere glutamato para la función cere­
'
ción importante en la causa de los trastornos neurodege­ bral normal, su preseñcia en cantidades excesivas puede
nerativos; sucede así en particular con la enfermedad de producir' muerte celular excitotóxica (Lipton y Rosenberg,
Huntington, que se transmite por herencia autosómica do­ 1994). Lós efectos destructivos del glutam�to son media­
minante. También está éomprobada con claridad la exis­ dos por receptores de este último, en particular los del tipo
tencia de familias con gran incidencia de enfermedad de

del N-metil-o-aspartato (NMDA). A diferencia de otros
Parkinson, enfermedad de Alzheimer o escl erosis lateral
, .
canales de iones de compuerta de glutamatO'j que regulan
amiotrófica y,sin embargo,los casos manifiestamente fa- primordialmente el flujo del Na+, los canales activados por
miliares constituyen sólo una fracción minúscula de la el receptor de NMDA permiten la entrada del Ca", que en
población de pacientes afectados, En estos trastornos,pue­ exceso puede activar diversos procesos potencialmente
de actuar también una influencia genética más sutil,en la destructivos. La actividad de los canales de receptores de
forma de una predisposición heredada a la lesión neuro­ NMDA se encuentra regulada no sólo por la concentra­
nal,que culmina en desarrollo del trastorno por reacción a ción de glutamato en el espacio sináptico, sino también
factores ambientales desencadenantes particulares (Golbe, por el bloqueo dependiente del voltaje del canal por el Mg'+;
1990). por tanto,la entrada del Ca" en las neuronas por los cana-
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 541

les de receptores de NMDA requiere fijación del glutamato Estrés oxidativo., Aunque las neuronas dependen del me­
a los receptores de NMDA, lo mismo que despolarización tabolismo oxidativo para sobrevivir, una consecuencia de
de la neurona (p. ej., a causa de la actividad del glutamato este procesQ es la producción de compuestos reactivos como
en los receptores que no son de NMDA), lo que alivia el peróxido de hidrógeno y oxirradicales (Cohen y Wemer,
bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ extracelu­ 1 994). S i no encuentran algún tipo de freno, estas especies
lar. Se supone que la lesión excitotóxica contribuye en gra­ reactivas pueden producir lesión del DNA, peroxidación
do importante a la muerte natural que se produce durante de los Iípidos de la membrana y muerte neuronal. Son va­
procesos agudos, como los accidentes apopléticos y los rios los mecanismos que limitan este estrés oxidativo, in­
traumatismos craneoencefálicos (Ghoi y Rothman, 1 990). cluso en presencia de compuestos reductores como ascor­
En los trastornos neurodegenerativos crónicos está menos bato y glutatión y me,anismos enzimáticos como dismutasa
clara la función de la excitotoxicosis, pero se piensa que del superóxido, que cataliza la reducción de los radicales
. pueden contribuir a la vulnerabilidad selectiva las dife- superóxido. El es.trés oxidativo se puede aliviar también
rencias regionales y celulares de la sensibilidad a la lesión con aminoesteroides que fungen como depredadores de los

r
excitotóxica, producida, por ejemplo, por las diferencias radicales libres (cap. 59). En pruebas genéticas recientes,

.a
en los tipos de receptores del glutamato (Young, 1993). se han relacionado los trastornos del metabolismo de los

m
oxirradicales causados por la dismutasa del superóxido, con
Energía, metabolísmo y envejecimiento. La hipótesis la causa de la esclerosis lateral amiotrófica (que se revisa

.co
excitadora establece un vínculo entre los patrones selecti­ más adelante). En caso de la enfermedad de Parkinson, lla­
vos de lesión neuronal, los efectos del envejecimiento y ma la atención la posibilidad de que el estrés oxidativo in­
las observaciones sobre las capacidades metabólicas de las ducido por el metabolismo de dopamina sea un aspecto

s
neuronas (Beal y col., 1993). Como la capacidad del Mg2+ básico de la vulperabilidad selectiva de las neuronilS dopa­
para bloquear al canal del teceptor de NMDA depende del
potencial de membrana, los trastornos que alteran la capá­
i co
minérgicas que se observa.en oaso de enfermedad de Par,
kinson' (Fahn y Cohen, 1992). La mono.aminopxidasa
cidad metabólica de las neuronas tienden a aliviar el blo­ (MAO) cataliza la vía catabólica primaria de la doparnina
ed

queo por el MgH y·a predisponer a la lesión excitotóxica. hasta ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), y genera
La capacidad de las neuronas para el metabolismo oxida­ peróxido de hidrógeno. Este, en presencia de ion ferroso,
m

tivo disminuye de manera progresiva al avanzar la edad, que es relativamente abundante en los ganglios basales,
en parte quizá por acumulación creciente de mutaciones puede generar radicales hidroxilo libres (reacción de Fen­
es

en el genoma mitocondrial (Wallace, 1992). Los pacientes ton, fig. 22-2; Olanow, 1990). Si los·mecanism0s protecto­
con enfermedad de Parkinson manifiestan diversos defec­ res son insuficientes a causa de deficiencia heredada o ad-
nt

tos del metabolismo energético, que son inclus.o mayores


que los esperados para su edad, en particula� la re�ucción ,.¡ ; .
pu

de l a función del complejo L de la cadena de transporte de


electrones mitocondrial (Schapira y col., 1990). Se obtie­
nen pruebas adicionales sobre la función de los defectos
.a

metabólicos en la causa de la degeneración neural a partir


w

del estudio de pacientes que se administraron de manera •

inadvertida 'MPTP, "fármaco de diseñador" que ocasionó


ww

síntomas de parkinsonismo grave e irreversible (Ballard y


col., 1 985). En estudios subsecuentes, se ha demostrado
que un metabolito del MPTP induce una degeneración de ,

las neuronas semejante a la observada en caso de enfer­


medad de Parkinson idiopática, y que este mecanismo de
acción parece relacionarse con capacidad para alterar el
metabolismo energético mitocondrial en las neuronas
dopaminérgicas (Tipton y Singer, 1993). En el roedor se
puede producir una degeneración neural semejante a la
observada en caso de enfermedad de Huntington, ya sea
mediante administración directa de grandes dosis de ago­
Fig. 22�2. Producción de radicales libres por el metabolismo de la
nistas del receptor de NMDA o por aplicación más pro­ .
dopamina (DA).
...

longada de inhibidores del metabolismo oxidativo mito­


La DA se convierte, por acción de la monoaminooxidasa (MAO) y la
condrial, lo cual sugiere que la patología selectiva de la
aldehidodeshidrogenasa, en ácido 3,4�dihidroxjfenilacético (DOPAC),
enfermedad de Huntington puede incluir también trastor­
lo que da por resultado producción de peróxido de hidrógeno (H201).
nos de base del metabolismo energético (Beal y col., 1 986; En presencia de hierro ferroso, el H202 presenta conversión espontá­
Beal y col., 1993). nea y forma un radical hidroxilo libre (reacción de Fenton).
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542 Sección IIf Fármacos con acción en el sistema nervioso central

quirida, los radicales podrían generar degeneración de las zina y metoclopramida (cap. 38). Aunque está fuera del
neuronas dopaminérgicas. Se inclina a favor de este postu­ alcance de este capitulo un análisis completo de los crite­
lado el descubrimiento de un aumento de los hidroper6xidos rios para el diagnóstico cHnico del parkinsonismo, es
lípidos en la sustancia negra en caso de enfermedad de Par­ importante distinguir entre enfermedad de Parkinson y otras
kinson (Jenner, 1991). Con base en esta hipótesis se ha pro­ causas de parkinsonismo, porque el que se origina en
puesto el uso de diversos agentes terapéuticos para retrasar otras causas suele ser resistente a todas las formas de tra­
la pérdida neuronal en caso de EP. Dos fármacos proba­ tamiento.
bles, el depredador de radicales libres tocoferol (vitamina
Enfermedad de Parkinson: fisiopatologia. El déficit
E) y el inhibidor de la MAO selegilina (que se analiza más
adelante), se han sometido a prueba en un estudio clínico prim�o .en caso de EP es pérdida de las neuronas de la
de gran escala, pero no se demostró que alguno tuviera un parte compacta de la sustancia negra, que brindarl inerva­
efecto neuroprotector importante (parkinson's Study Group, ción dopaminérgica al cuerpo estriado (núcleo caudado y
1993). putamen). Los conocimientos actuales sobre la fisiopato­
logia de la EP se pueden rastrear hasta las investigaciones

r
neuroquimicas clásicas de los decenios de 1950 y 1960,

.a
ENFERMEDAD DE PARKINSON durante los cuales se demostró una reducción mayor de

om
80% del contenido de dopamina del cuerpo estriado. Fue
Revisión clinica. El parkinsonismo es un sindrome cli­ un fenómeno paralelo a la pérdida de neuronas de:la sus­
nico que abarca cuatro aspectos cardinales: bradicinesia tancia negra, lo cual sugiere que la restitución de la dopa­

s.c
(lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, tem­ mina puede restablecer la función (Cotzias y coL, 1969;
HOfl1ykiewicz, 1973). Estas observaciones básicas origi­
blor en reposo (que suele abatirse durante los movimien­
p
naron un esfuerzo amplio de investigación ara co�pren­
tos voluntarios) y trastorno del equilibrio postural, que
genera alteraciones de la marcha y caídas al suelo. La cau­
co
der el metabolismo y las .acciones deja dopamina, y para
aprender de qué manera un déficit de la dopamina origina
samás común de parkinsonismo es la enfermedad de Par­
i
los aspectos clinicos de la EP. Este esfuerzo culminó en un
ed
kinlDll idiopática, descrita por primera 'vez por JameS' Par­
�lo actual de filnciÓD de los ganglios basales que, por
kinIonen 1917 con el nombre de 'ptirátmis agitante, o
supue�l;e&jncomplet9, pero que aun asi es de gran
m

"parálisis temblorosa", de quien toma su nombre aetual:


utilidad.
La piedra angular patológica de la EP es la pérdida de las
es

neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte com­ Biosíntesls de la dopamina. La dopamina, que es una cateco­
pacta de la sustancia negra, con aparición de inclusiones lamina, se sintetiza en las terminaciones de las neuronas dopa­
nt

intracelulares llamadas cuerpos de Lewy (Gibb, 1992; minérgicas a partir de la tirosina, que se transporta a través de la
Fearnley y Lees, 1994). La pérdida progresiva de neuro­ barrera hematoencefálica por un proceso activo (figs. 22-3 y
u

nas dopaminérgicas es un aspecto del envejecimiento nor­ 22-4). La etapa limitante del ritmo de la síntesis de dopamina es
ap

mal; sin embargo, la mayoría de las personas no pierden la la conversión de L-tirosina en L-dihidrofenilalanina (L-ÓOPA),
proporción de 80 a 90% de neuronas cfopaminérgicas que proceso catalizado por la enzima tirosinhidroxilasa que se en­
se requiere para que se produzca EP sintomática. Sin tra­ cuentra dentro de las neuronas catecolaminérgicas. La L-DOPA
w.

se convierte con rapidez en dopamina poda descarboxilasa de


tamiento, la EP progresa en plazo de cinco a IOdos hasta
los L-aminoácidos aromáticos. En las terminaciones nerviosas
un estado acinético rígido en el cual los pacientes son inca­
ww

dopaminérgicas, una proteína de transporte capta en vesículas a


paces de valerse por si mistI\Ps. La muerte suele sobreve­
la dopamin� este proceso queda bloqueado por la reserpina, que
nir por complicaciones de:la inmovilidad, entre ellas produce agotamiento de la dopamina. La descarga de dopamina
neumonía por aspiración o embolia pulmonar. La disponi­ desde las terminaciones nerviosas ocurre por exocitosis de las
bilidad de tratamiento fannacolóS'ico,.ficaz ha cambiado vesículas presinápticas, proceso desencadenado ppr la despo­
radicalmente el pronóstico de la enfermedad de Parkin­ larización que genera la entrada del Ca2+. Una vez que la dopa­
son; en la mayor parte de los casos, se puede conservar mina se encuentra en el surco siriáptiCd, �s acciones pueden
una buena movilidad funcional durante muchos años, y la quedar terminadas por recaptación mediante una proteína trans­
esperanza de vida de los pacientes tratados adecuadamen­ portadora de la membrana, proceso antagonizado por sustancias
te se incrementa'én grado sustancial- (Diamond y coL, como la cocaina. Otra posibilidad es que la dopamina se degra­
de por las acciones secuenciales de la monoaminooxidasa (MAO)
1987). Es impórtante reconocer que diversos trastornos
y la catecol-O-metil-transferasa (COMT) ¡hasta dos productos
distintos de la EP pueden generar también parkinsonismo,
metabólicos, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (poPAC) y ácido
entre ellos algunos problemas neurodegenerativos relati­
3-metoxi-4-hidroxifenilacético (HVA; cap. 12). En el ser huma­
vamente infrecuentes, los accidentes apopléticos y la in­
no, el HVA es el producto primario del metabolismo de la dopa­
toxicación con fármacos que bloquean al receptor de do­ mina (Copper y col., 199 1 ).
pamina. Fármacos de uso frecuente en clínica que pueden
producir parkinsonismo son antipsicóticos como aloperidol Receptores de la dopamina. Los efectos de este fármaco en
y torazina (cap. 18), y antieméticos como proclorpera- el encéfalo son mediados por una familia de proteínas que le son
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Capítulo 22 Tratamiento de Jos trastornos degenerativos del sistema nervioso central 543

�if'D;;;;���;",Me,anina
3·Metoxitiramina

Reacción

r
.a
m
TERMINACION TERMINACION
PRESINAPTICA POSINAPTICA

.co
Que expresa a l os
= Transportador I receptores D1 o D2

Fig.}2-4. Melabo.lismo de la levodopa (L·QOPA).

s
Fig. 22-3. Terminación dopaminérgica.

La dopamina (DA) se sintetiza dentro de las terminaciones neurona­


co AD, aldehidodeshidrogenasa; COMT, catecol-O-metil-transferasa;
OpH, dopap-hidroxilasa; AAD, descarboxilasa de los L-aminoácidos
aromáticos; MAO, monoaminooxidasa,
les a partir de la tirosina precursora, por las acciones secuenciales de
i
las enzimas tiroxinhidroxilasa, productora del intennediario l-dihi­
ed

droxifenilalanina (DOPA), y descarboxilasa de los L-aminoácidos aro­


máticos. En la terminación, la dopamina se transporta hacia vesicu­
las de almacenamiento por acción de una proteína transportadora el pigmento visual rodopsina. Todos los miembros de esta super­
m

(T) relacionada con la membrana vesicular. La descarga desencade­ familia actúan por medio de proteínas fijadoras de guaninnu­
nada por la despolarización y la entrada de Ca2+ permite que la dopa­ cleótido (proteínas G; cap. 2).
es

mina interactúe con los receptores posinápticos de la dopamina Los cinco receptores de la dopamina se pueden clasificar en
(DAR)� como se describe en el texto, se encuentran varios tipos dos grupos con base en sus propiedades farmacológicas y es­
nt

diferentes de receptores de dopamina en el cerebro" y las acciones tructuraleS (fig. 22-5). Las proteínas DI y 05 tienen una cola
diferenciales de esta hormona sobre los objetivos posinápticos que
carboxiterminal intracelular larga y son miembros de la clase
cuentan con tipos diferentes de receptores de dopaminá'1i-e:nen impli-
pu

- . DI definida desde el punto de vista farmacológico; estimulan la


caciones importantes para la función de los circuitos neuráles. Los
fom:lación de cAMP y la hidrólisis del fosfatidilinositol. Los re­
efectos de la dopamina terminan a causa de las acciones secuencia­
les de las enzimas catecol-O-metil-transferasa (COMT) y mono­
ceptores D2, D3 y 04 comparten una tercera asa intercelular
.a

aminooxidasa (MAO), o por recaptación de esta hormona en la ter­ de gran tamaño, y son de la clase D2. Disminuyen la formación
minación. de cAMP y modulan las corrientes de K+ y Ca2+. Cada una de las
w

cinco proteínas receptoras de dopamina posee un patrón anató­


mico definido de expresión en el cerebro. Las proteínas DI y D2
ww

son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios


receptoras (fig. 22-5). Se identificaron dos tipos de receptores receptores de mayor importancia con respecto a causas y trata­
de la dopamina en el encéfalo del mamífero por medio de técni­ miento de la EP. Las proteínas D4 y D5 son, en gran medida,
cas farmacológicas: receptores DI, que estimulan la síntesis del extraestriatales, en tanto que la expresión 03 es baja en el nú­
cAMP segundo mensajero intracelular, y receptores D2, que in­ cleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo
hiben la síntesis de cAMPo La aplicación reciente de la genética accumbens y el tubérculo olfatorio.
molecular al estudio de los receptores de dopamina ha brindado
abundante información en cuanto a las estructuras de estas pro­ M�canismo neural del parkinsonisrno. En I.:.s últimos años,
teínas, y ha revelado una situación de los receptores más qom­ se han dedicado esfuerzos considerables al conocimiento de la
pleja que lo que se consideró originalmente. En la actualidad, se manera en que la pérdid& de la estimulación dopaminérgica a las
sabe que existen cinco receptores distintos de la dopamina (Jarvie neuronas del neostriado origina los aspectos clínicos de la EP
y Caron, 1993; cap. 12). Estos tienen diversos aspettos estruc­ (Albin y col., 1989; Mink y Thach, 1993; Wichmann y OeLong,
turales en com�n, entre ellos la presencia de siete segmentos 1993). Los ganglios basales se pueden considerar como un asa
helicoidales a capaces de abarcar toda la membrana celular. Esta lateral moduladora que regula el flujo de infonnación desde la
estructura identifica a los receptores de la dopamina como miem­ corteza cerebral hacia las neuronas motoras de la médula espi­
bros de la super familia de mayor tamaño de proteínas receptoras nal (fig. 22-6). El neostriado es la principal estructura alimenta­
de siete regiones transmembrana, que incluye a otros receptores dora de los ganglios basales, y recibe estimulación glutamatérgica
neurales importantes, como los ,8-adrenérgicos, los olfatorios y excitadora de muchas zonas de la corteza. La mayor parte de las
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544 Secció" fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Familia de receptores D1 Familia de receptores D2


NH2

Fí'g. 21:5. Distribucí'ó!J y características de


los'

tcAMP 'cAMP SNpc, parte compacta de la sustancia negra;

cAMP, AMP cíclico; lP, vohaj e


t Hidrólisis de PIP2 t Corrientes del K +
,

r
. Movilización del Ca?+ • Corrientes del CaH

.a
. Activación de la PKC '. de compuerta W

m
o, 05 02 03

.co
OisJribuci6n • estriado • hipocampo • estr iado .... tubérculo olfatorio ,. corteza frontaí -

• neocorteza • hipotálamo • SNpc • núcleo accumbens r:bulbo


• hip6fisis • hipotálamo • mesencéfalo

s
i co
ed
neuronas que se hallan dentro del cuerpo estriado son neuronas medad de Parkinson (EP) a oausa de la pérdida de neuronas
de protección que inervan otras estructuras de los ganglios basa­ dopaminérgicas, es el efecto diferencial de la doparnina en las
les, Un subgrupo pequeño, pero importante, de neuronas estria­ vías directa e indirecta (fig. 22-7). Las neuronas dopaminérgicas
m

tales son intemeuronas que interconectan a las neuronas dentro de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) inervan todas
del cuerpo estriado, pero que no se proyectan más allá de sus las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas estria­
es

límites, d�as interneuronas estriatales emplean acetitc'olina, lo tales precondicionadas expresan tipos distintos de receptores de
mismo que neur.opéptidos, como transmisores, La emisión de dopamina. Las neuronas estriatales que originan la vía directa
nt

impulsos desde el cuerpo estriado se efectúa por dos vías distin­ expresa�, primordialmente, a la proteína O 1 excitadora recepto­
tas, que se denominan directa e indirecta. La vía directa está ra de dopamína,
, en tanto que las neuronas estriatales que for-
pu

formada por neuronas del cuerpo estriado que se proyectan di­ rnan la vía indirecta expresan fundamentalmente al tipo D2 , in­
rectamente hacia las etapas de emisión de impulsos de los gan­ hibidor. Por tanto, la dopamina que se descarga e n el cuerpo
glios basales. la parte re,iculada de la sustancia negra (SNpr) y estriado tiende a incrementar la actividad de la vía directa y a
.a

la parte medial del globo pálido (MGP); a su vez, estas neuronas reducir la de la vía indirecta, en tanto que el agotamiento que
actúan como relevadores de la transmisión hacia las porciones ocurre en caso de EP tiene el efecto opuesto, El efecto neto de la
w

ventroanterior y ventrolateral del tálamo, lo que brinda estimu­ recepción reducida de impulsos dopaminérgicos en caso de EP
tación excitadora a la corteza. El neurotransmisor de ambos en­ consiste en incremento notable de la emisión de impulsos inhi­
ww

laces de la vía directa es el ácido y-aminobutírico (GASA), que bidores desde la SNpr y el MGP hacia el 'álamo, y e n reducción
es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la de la excitación de la corteza motora,
vía directa a nivel del cuerpo estriado consiste en incremento de Este modelo de función1de los ganglios basales tiene'implica­
la emisión de impulsos excitadores del tálamo a la corteza, La ciones impbrtantes en el diseño y uso razonados de agentes far­
vía indirecta está compuesta por neuronas estriatales que se pro­ macológicos en caso de enfermedad de Parkinson, En primer
yectan hacia la parte lateral del globo pálido (LGP). Es'a e51ruc­ lugar; sugiere que, para restaurar el equilibrio del sistema me­
tura inerva, a su vez, al núcleo subtalámico (STN), que envía diante estimulación de los receptores de la dopamina, debe con­
impulsos a las etapas de estimulación SNpr y.MGP, Como suce­ siderarse el efecto complementario de las acciones a nivel de los
de en la vía directa, los dos primeros enlaces, las proyecciones receptores tanto DI como D2, lo mismo que el peligro de los
desde el cuerpo estriado hacia LGP y desde LGP hacia, STN, efectos adversos que pueden ser mediados por los receptores
emplean al neurotransmisor inhibidor GASA; sin embargo, el 03.04 o 05. En segundo lugár. explica por qué la restitución de
enlace final, la proyección desde el STN hasta el SNpr y el MGP, dopamina no es el único criterio para el tratamiento de la EP,
es una vía glutamatérgica excitadora. Por tanto, el efecto neto de Desde hace mucho tiempo se han utilizado fármacos que inh'­
la estimutación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado ben los receptores colinérgicos en la terapéutica del parkinso­
consiste en reducir el flujo excitador desde el tálamo hacia la nismo. Aunque no se comprenden cabalmente sus mecanismos
corteza cerebral. de acción, parece probable que su efecto sea mediado a nivel de
El aspecto clave de este modelo de función de los ganglios las neuronas estriatales de proyección que reciben nonnalmente
basales, que explica los síntomas observados en caso de enfer- estimulación colinérgica de las neuronas estriatales colinérgi-
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 545

C o r t eza c ere b ra l ••••••••

' . '

8l ,

r
.a
m
s .co
Fig. 22-6. Diagrama esquemático de los circuitos d� los gangfios
basa/es.
co
Fig. 22-7. Ganglios basa/es en /a enfermedad de Parkinson (EP).
,

El defecto primario es la destrucción de las neuronas dopaminérgicas


i
El neoestriado (STR) es la estructura de entrada principal de los gan· de la SNpc. Las neuronas estriatales que constituyen la via directa a
ed

glios basales y recibe impulsos excitadores glutamatérgicos desde partir del STR hacia SNpr y MGP expresan primordialmente al re­
muchas zonas de la corteza cerebral. La salida desde el STR sigue ceptor de dopaminaexcitador 01, en tanto que las neuronas estriatales
dos vías. La directa, proveniente del STR hacia la parte reticulada de que se proyectan hasta la LGP y fonnan la vía indirecta expresan a
m

la sustancia negra (SNpr) y la parte medial del globo pálido (MGP)� los receptores de dopamina inhibidores 02. Por tanto, la pérdida de
recurre al transmisor inhibitorio GASA. La vía indirecta, que va desde estimulaci6n dopaminérgica del cuerpo estriado tiene un efecto di·
es

el LTR hasta la SNpr y la MGP, pasando por la parte lateral del globo ferencial en las dos vías de salida: la vía directa hacia SNpr y MGP
pálido (LGP) y el núcleo subtalámico (STN), está constituida por es menos activa, en tanto que se incrementa la actividad c!1 la vía
dos enlaces GABAérgicos inhibidores y uno excitador, que es la pro·
nt

indirecta. El efecto neto consiste en que las neuronas de SNpr y MGP


yección glutamatérgica. La parte compacta de la sustancia negra se vuelven más acti\1as. Esto produce aumento de la inhibición del
(SNpc) brinda inervación dopaminérgica a las neuronas estriatales tálamo VA y VL y reducción de la estimulación excitadora hacia la
pu

que originan tanto la vía directa como la indirecta, y regula la activi· corteza. La línea delgada indica la actividad normal de la vía; la
dad relativa de estas dos vías. SNpr y MGP son las estructuras de línea gruesa, el incremento de la actividad de la vía en caso de EP; la
salida de los ganglios basales. y proporcionan retroalimentación a la línea entrecortada, actividad reducida de la vía en caso de EP. (Véase
.a

corteza cerebral por medio de los núcleos ventroanterior y ventrola· el significado de las abreviaturas anatómicas en el pie de la fig,
teral del tálamo (VANL). 22-6.)
w

,
ww

caso En la actualidad no se cuenta con fánnacos de utilidad clíni­


la EP. En sí misma es inerte en gran medida; sus efectos
ca contra el parkinsonismo, según las acciones a través de los
receptores de GABA y glutamato, aunque ambos tienen funcio­
terapéuticos, lo mismo que adversos, son resultado de su
nes cruciales en los circuitos de los ganglios basales. Sin embar­ descarboxilación hasta dopamina. Cuando se administra
go, constituyen un camino promisorio para la creación de. fár­ por vía oral, la levodopa se absorbe con rapidez por el
macos (Greenamyre y O'Brien, 1991). intestino delgado, por medio de un sistema de transporte
activo de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones
plasmáticas del fármaco alcanzan su nivel máximo entre
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson 0.5 y 2 h después de la administración de una dosis ora\.
Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La
En el cuadro 22-1 se resumen las medicaciones empleadas velocidad y el grado de absorción de la levodopa depen­
en muchos casos en la terapéutica de la EP. den de la tasa de vaciamiento gástrico, el p H del jugo gás­
trico y el tiempo que queda el fármaco expuesto a las enzi­
Levodopa. La levodopa (L-DOPA, LARODOPA, DOPAR, L-3,4- mas degradadoras de las mucosas gástrica e intestina\. La
dihidroxifenilalanina), precursor metabólico de la dopa­ competencia por los sitios de absorción de los aminoáci­
mina, es el medicamen.to más eficaz en el tratamiento de dos dietéticos en el intestino delgado puede tener también
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546 Sección IJI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 22-1. Fármac:os para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Dosis Dosis diaria:


Fármaco inicial típica límites de utilidad Comentarios

Carbidopallevodopa 25a 100 mg, dos o tres veces al día 200a 1200 mg de levodopa

Carbidopallevodopa de liberación sostenida 50a 200mg, dos veces al día 200 a l 200 mg de levodopa Biodisponibilidad de 75%
de la forma estándar

Pergolida 0.05mg, una vez al día 0.75a 5.0 mg Titúlese con lentitud

Bromocriptina 12
. 5 3.7 5a40 rng Titúlese con lentitud

Selegilina 5. 2.5

Amantadina 100mg, dos veces al día 200mg

Clorhidrato de trih¿xifenidil 1mg, dos veces al día 2a l5íng

r
.a
om
un efecto notable en la absorción de levodopa; la inges­ formulación, los esquemas de dosificación de tres o más
tión de la levodopa con los alimentos retrasa su absorción comprimidos al día brindan inhibición aceptable de la des­

s.c
y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La carboxilasa en la mayoría de los individuos. En ocasiones,
entrada del fármaco en el sistema nervioso central (SNC) los pacientes requerirán dosis mayores de carbidopa para
a través de la barrera hematoeQcefálica es también un pro­ volvc:<r mínimos los efectos gastrointestinales adversos, y
ceso activo mediado por un portador de aminoácidos aro­ co
puede ser beneficioso el uso de carbidopa comple�enta­
máticos, y a este nivel puede ocurrir competencia entre las rio solo.
i
prot�ínas dietéticas y la levodopa. En el cerebro�Ja levo­ El tratamiento con levodopa puede tener un efecto im­
ed

dopa se convierte en dopamina por dest<a.r1x>xil�ón, pri­ presionante en todos los signos y síntomas de enfermedad
mordialment� dentro de las terminaCiones presinápticas de Parki1lSon. Muy al principio de la evolución de la en­
m

de las neuronas dopaminérgicas ,del cuerpo estriado. La fermedad puede ser' casi completo el grado de remisión
dopamina producida genera la eficacia terapéutica del fár­ del temblor, de la rigidez y la bradicinesia. Al principio de
es

maco en caso de EP; después de su descarga, se transporta la EP, la duración de los efectos beneficiosos de la levodopa
de nuevo hacia las terminaciones dopaminérgicas por el puede exceder a la vida plasmática del fármaco, loeual
nt

mecanismo de captación presináptico o se metaboliza por sugiere que el sistema nigrostriatal de dopamina retiene
las acciones de MAO y COMT (Mouradian y Chase, 1994). cierta capacidad para almacenar y descargar a la dopami­
u

En la práctica médica moderna, la levodopa se adminis­ na. Una limitación importante del tratamiento con levdaopa
ap

tra casi siempre en combinación con un inhibidor de ac­ a largo plazo consiste en que, con el paso del tiempo, se
ción periférica de la descarboxilasa de los L-aminoácidos pierde esta capacidad "amortiguadora" aparente, y en'que
w.

aromáticos, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa el estado motor del paciente puede fluctuar en un grado
se proporciona sola, el fármaco se descarboxila en gran impresionante con cada dosis de levodopa. Un problema
ww

medida por acción de las enzimas de la mucosa intestinal habitual es la aparición del fenómeno de "desgaste"; cada
y otros sitios periféricos que son ricos en MAO, de modo dosis de levodopa mejora de modo eficaz la movilidad
que es relativamente escasa la cantidad del medicamento durante cierto periodo, quizás una a dos horas, pero rigi­
intacto que alcanza la circulación cerebral, y probablemente dez y acinesia vuelven pronto al final del intervalo entre
penetre menos de 1% en el SNC. Además, la dopamina dosis. Si se incrementa la dosis y la frecuencia de adminis­
descargada en la circulación por la conversión periférica tración, tal vez mejore la situación, pero esta ventaja se ve
de la levodopa produce efectos adversos, en particular limitada a menudo por el desarrollo de discinesias, que
náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica in­ son movimientos involuntarios excesivos y anormales. Las
crementa en grado notable la fracción de levodopa admi­ discinesias se observan con mayor frecuencia cuando la
nistrada que queda sin metabolizarse y disponible para cru­ concentración plasmática de levodopa es alta, aunque en
zar la barrera hematoencefálica, y reduce la incidencia de algunos individuos pueden desencadenarse discinesias o
efectos gastrointestinales adversos. En la mayoría de los distonía cuando la concentración está aurneRtando o dis­
individuos, la dosis diaria de 75 mg de carbidopa es sufi­ minuyendo. Estos movimientos pueden ser tan molestos e
ciente para prevenir la aparición de náusea. Por este moti­ incapacitantes como la rigidez y la acinesia de la EP. En
vo, la forma prescrita con mayor frecuencia de carbidopal las etapas tardías de la enfermedad de Parkinson (EP), los
levodopa (SINEMET, ATAMET) es la forma 25/100, que con­ pacientes pueden fluctuar con rapidez entre estar "apaga­
tiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta dos", sin efectos beneficiosos de sus medicaciones, y es-
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 547

tar "encendidos" pero con discinesias incapacitantes, si­ neuroléptico atípico clozapina, que es eficaz para tratar las psi­
tuación que se ha denominado "fenómeno de encendido y cosis pero no produce ni empeora el parkinsonismo (Greene y
apagado" coL, 1 993). No ha podido dilucidarse el mecanismo de acción
de la clozapina; podría tener acciones en los receptores de dopa­
mina, acetilcolina y serotonina (caps. 1 1 y 12).
Pruebas recientes indican que la inducción de los fenómenos La descarboxilación periférica de la levodopa, y la descarga
de encendido y apagado y de las discinesias puede resultar de de dopamina en la circulación, pueden activar a los receptores
un proceso activo de adaptación a variaciones en las concentra­ vasculares de esta última y producir hipotensión ortostática. Las
ciones cerebrales y plasmáticas de levodopa. Este proceso de acciones de la dopamina a nivel de los receptores a y,B-adrenér­
adaptación parece ser complejo, y consiste no sólo en alteracio­ gicos pueden inducir arritmias cardiacas, sobre todo en pacien­
nes en la expresión de las proteinas receptoras de dopamina, tes con trastornos preexistentes de la conducción. La adminis­
sino también en cambios corriente abajo en las neuronas estria­ tración de levodopa con inhibidores inespecíficos de la MAO,
tales posinápticas (Mouradian y Chase, 1 994). Cuando las con­ como pargilina, intensifica de manera notable las acciones de la
centraciones de levodopa se conservan a un nivel constante me­ levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpi­
diante administración de solúción intravenosa, se reducen.en.sran rexia que ponen en peligro la vida; siempre se interrumpirá la

r
medida las discinesias y las fluctuaciones, y se conserva la me­ administración de inhibidores inespecíficos de la MAO por lo

.a
joría clínica hasta durante varios días después de retomar a la menos 1 4 días antes de administrar la levodopa (obsérvese que
administración oral de levodopa (Mouradian y coL, 1 990; Chase esta prohibición no incluye al inhibidor específico de subtipo de

om
y col., 1 994). Se ha lanzado al mercado una formulación de libe­ la MAO-B selegilina que, como se señaló antes, suele aplicarse
ración sostenida constituida por carbidopa y levodopa en una con buen margen de seguridad en combinación con levodopa).
matri�cérea erosionable (SINEMET CR) con la finalidad de produ­ La interrupción repentina de la administración de levodopa o de

s.c
cir concentraciones plasmáticas de levodopa más estables que otras medicaciones dopaminérgicas puede desencadenar el sín­
las que se obtienen con la administración oral de formulaciones drome neuroléptico maligno, observado con mayor frecuencia
estándar de carbidopa y levodopa. Esta formulación resulta útil después del tratamiento con antagonistas de la dopamina (Keyser
en algunos casos, pero no es posible pronosticar con absoluta
co
y Rodnitzky, 1 99 1).
certeza la absorción que tendrá la presentación de liberación
i
sostenida. Otra 'técnica a la que se ha recurrido para superar el
ed
Agonistas del receptor de dopamina. El empleo de fár­
fenómeno de encendido y apagado consiste en SU11)ar la dosis macos agonistas directos de los receptores nigrostriatales
diaria total de carbidopa y levodopa, y proporcionar cantidades de dopamina, ofrece varias ventajas potenciales sobre la
m

iguales cada dos horas, en vez de cada cuatro o cada seis horas.
administración de levodopa. Puesto que su actividad no
Una pregunta importante, aún no resuelta, en cuanto al em­
requiere conversión enzimática, estos fármacos no déJ,en­
es

pleo de levodopa en caso de enfermedad de Parkinson, se refie­


re a sl'esta medicación altera la evolución de la enfermedad de den de las capacidades funcionales de las neuronas nigros­
nt

base o, simplemente, modifica los síntomas. Preocupan dos as­ triatales y, por tanto, podrían ser más eficaces que la
pectos del tratamiento con levodopa y los resultados en la EP. levodopa en la enfermedad de Parkinson tardía. Además,
u

En prímer lugar, se ha sugerido que si la producción de radicales los agonistas de la dopamina tienden a ser más selectivos
libres resultante del metabolismo de la dopamina contribuye a
ap

en sus acciones; a diferencia de la levodopa, que genera


la muerte de las neuronas nigrostriatales, la adición de levodopa activación de todos los tipos de receptores de dopamina
podría en realidad acelerar este proceso (Olanow, 1990), aunque en el cerebro, los agonistas pueden manifestar selectivi­
w.

hasta hoy no se tienen pruebas convincentes de un efecro de está dad relativa por diferentes subtipos de estos receptores.
clase. En segundo lugar, está claramente establecido que las flue"' La mayor parte de los agonistas de la dopamina que hoy se
ww

tuaciones de encendido y apagado y los fenómenos de desgaste,


encuentran en aplicación clínica tienen acciones de dura­
que son indeseables, se obServan casi exclusivamente en suje­
tos tratados con levodopa, pero no se sabe si al retrasar el trata­
ción mucho más prolongada que la de levodopa, y en mu�
mieIÍ
. to chos casos resultan útiles para tratar las fluctuaciones del
efectos. Dadas tales incertidumbres, la mayor parte de los médi­ estado motor relacionadas con la dosis. Por último, si re­
cos han adoptado un criterio pragmático, y emplean levodopa sulta correcta la hipótesis de que la formación de radicales
sólo cuando los síntomas de EP producen trastorno funci0!lal. libres resultante del metabolismo de la dopamina contri­
Además de las fluctuaciones motoras y la náusea, pueden buye a la muerte neuronal, cabrá concluir que los agonis­
observarse otros diversos efectos adversos cuando se da tera­ tas de la dopamina tienen el potencial de modificar la evo­
péutica con levodopa. Uno de éstos, frecuente y preocupante, es lución de la enfermedad al reducir la descarga endógena
la inducción de confusión y alucinaciones; estas acciones son de dopamina, lo mismo que la necesidad de levodopa en­
particularmente comunes en sujetos geriátricos y en enfermos dógena (Goetz, 1990).
con disfunción cognoscitiva previa, y en muchos casos limitan
En la actualidad, se dispone en Estados Unidos de dos
la capacidad para tratar de manera adecuada los síntomas parkin­
sonianos. Los agentes antipsicóticos ordinarios, como las feno­ agonistas de la dopamina, bromocriptina (PARLODEL)
tiazinas, tienen eficacia contra la psicosis inducida por levodopa, y pergolida (PERMAX) para el tratamiento de la EP (fig.
pero pueden producir empeoramiento notable del parkinsonis­ 22-8). Ambos fármacos son derivados del cornezuelo del
mo, quizá por acciones ejercidas a nivel del receptor D2 de do­ centeno y, aunque difieren un tanto sus propiedades far­
pamina. Un criterio de aplicación reciente ha sido el empleo del macológicas in vitro, son similares sus acciones y su es-
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548 Sección fU Fármacos con acción en el sistema nervioso central

PERGOLlDA BROMOCRIPTINA O que experimentan fluctuaciones de su estado motor rela­


1I ,H cionadas con la dosis. Se ha aconsejado el empleo de
CH2SCH3 C-N'R
monoterapia con agonistas de la dopamina como tratamien­
to inicial de la EP, lo que se basa en parte en la reducción
teórica de la tensión oxidativa resultanté del recambio re­
ducido de dopamina. En la actualidad, no se cuenta con
datos suficientes para inclinarse a favor de un efecto
neuroprotector de los agonistas de la dopamina, y muchos
profesionales han encontrado que es menos satisfactoria
Br la eficacia clínica de la monoterapia con agonistas de la
Fig. 22-8. Estructuras de los agonistas directos de los receptores de dopamina que la observada con levodopa (Factor y Weiner,
dopamina. 1 993). Se encuentran en desarrollo diversos fármacos que
son agonistas más específicos de subtipos particulares de
receptores de dopamina, y podrían ser medicamentos de

r
.a
gran utilidad.
pectro de efectos adversos. La bromocriptina es un agonista

om
potente de los receptores de dopamina de la clase D2, y Selegüina. Dos isoenzimas de la MAO oxidan a las mo­
antagonista parcial de los de la clase D I , en tanto que la
noaminas. Aunque ambas isoenzimas (MAO-A y MAO­
pergolida actúa como agonista en ambos subtipos de r�­
B) se encuentran en la periferia e inactivan a las mo­

s.c
ceptores. Las dos sustancias se absorben bien por vía oral
noaminas de origen intestinal, la isoenzima MAO-B es la
y tienen vidas medias plasmáticas de tres a siete horas. La
forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada
pergolida es mucho más potente que la bromocriptina; las
dosis terapéuticas críticas de pergolida son de 0.75 a 3 mg/
co
de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la dopami­
na a este nivel. A dosis bajas a moderadas ( 1 0 mg/día o
día (la dosis máxima recomendada es de 5 mg/día), en tanto
i
menos), la selegilina (ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo
ed
que las dosis diarias de bromocriptina varian entre 2..5 mg
de la MAO-B, lo que da por resultado inhibición irreversi­
y el límite muy alto de 40 mg. Las acciones y los efectos ble de la enzima (Olanow, 1993). A diferencia de los inhibi­
adversos de estos fármacos son semejantes a las de la
m

dores inespecíficos de la MAO -(como fenelzina e isocar­


levodopa. Tanto bromocriptina como pergolida son efICa­
boxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo
es

ces para aliviar los síntomas clínicos de EP. La duración


periférico de las catecolaminas; por tanto, se puede toI?:rr
de su acción después de una sola dosis suele ser más pro­ .
con seguridad con levodopa, y no produce la potenclaclOn
longada que la de la levodopa, por 10 cual se puede obser­
nt

letal de la acción de las catecolaminas que se observa cuan­


var disminución de las fluctuaciones de encendido y apa­
do los pacientes que toman inhibidores inespecíficos de ra
u

gado, aunque ambos fármacos pueden generar discinesias.


MAO ingieren aminas simpatícomiméticas de acciónlÍndi­
Al igual que la levodopa, estos medicamentos pueden cau­
ap

recta, como la tiramina que se encuentra en ciertos queso�


sar hipotensión ortostática. Rara vez se observa hipoten­
y en el vino. Las dosis de seregilina superiores a 1 0 mg al
sión profunda después de la dosis inicial de bromocriptina
w.

día pueden causar inhibición de la MAO-A, por lo que de­


o pergolida; por tal motivo, el tratamiento Con estos fár­
ben evitarse.
macos debe iniciarse a dosificación baja, y la dosis admi­
ww

nistrada ajustarse "hacia arriba" con lentitud, sobre todo


La selegilina se ha utilizado durante varios años como agente­
en los pacientes que están tomando otras medicaciones
terapéutico sintomático en la enfermedad de Parkinson, aunque
antihipertensoras o que tienen hipotensión ortostática pre­ sus beneficios son bastante moderados. La eficacia de la selegi­
existente. Tanto bromocriptina como pergolida pueden in­ lina se atribuye principalmente a su capacidad para retrasar la
ducir alucinosis o confusión semejantes a las observadas desintegración de la dopamina en el cuerpo estriado. Dado el
con la levodopa; este efecto suele limitár las dosis de estos interés reCiente en la función potencial de los radicales libres y
fármacos que se pueden administrar. Además de los efec­ la tensión oxidativa en la patogenia de la EP, se postula que la
tos relacionados con sus acciones a nivel de los receptores habilidad de la selegilína para retrasar el metabolismo de la do­
de dopamina, bromocriptina y pergolida comparten algu­ pamina podria conferir propiedades neuroprotectoras. A favor
nas propiedades con la familia originaria de compuestos de esta idea, se observó que la selegilína protegia a los animales
contra el parkinsonismo inducido por la N-metil-4-fenil-l ,2,3,6-
del cornezuelo del centeno, entre ellas capacidad para in­
tetrahidropiridina (MPTP) al bloquear la convc;rsión de MPTP
ducir fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal, eritromial­
en su metabolito tóxico (ion l -metil-4-fenilpiridinio), transfor­
gia y vasospasmo digital.
mación mediada por la MAO-B. En pruebas multicéntricas de
En la práctica actual, el empleo más frecuente de los asignación aleatoria, se valoró hace poco la función protectora
agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfer­ potencial de la selegilina en la enfermedad de Parkinson idiopá­
medad de Parkinson se efectúa en combinación con carbi­ tica; esos estudios pusieron de manifiesto un efecto sintomático
dopa y levodopa en pacientes con EP bastante avanzada de la selegilina en este padecimiento, pero la vigilancia a mayor
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 549

plazo no dio pruebas claras de la capacidad para retrasar la pér­ mente relacionado memantadina tenían actividad sobre los
dida de neuronas dopaminérgicas (Parkinson Study Group, 1 993). receptores del glutamato, 10 cual quizá contribuye a sus
En general, la, selegilina es tolerada bien por los pacientes efectos antiparkinsonianos (Stoof y col., 1 992). En todo
que tienen EP témprana o leve. En quienes portan EP más avan­
caso, es moderada la influencia de la amantadina en la
zada o trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede inten­
enfermedad de Parkinson. Se empleó como tratamiento
sificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del trata­
inicial de la EP leve. Puede ser también de utilidad como
miento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son
auxiliar en los pacientes que reciben 1evodopa y que tie­
anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, in­
somnio y otros síntomas adversos. Curiosamente, la selegilina, nen fluctuaciones relacionadas con la dosis. La amantadi­
al igual que los inhibidores inespecíficos de la MAO, ocasiona na suele administrarse a razón de 100 mg, dos veces al
estupor, rigidez, agitación e hipertermia después de haber admi­ día, y se tolera bien. En ocasiones se observan mareos,
nistrado el analgésico meperidina; no está clara la base de esta letargo y trastornos del sueño, 10 mismo que náusea y vó­
interacción. mito, pero aun cuando ocurran, estos efectos serán leves y
reversibles.
Antagonistas de los reeeptores musearinlcos. Los an­

r
.a
tagonistas de los receptores musearínicos de acetilcolina
se utilizaron con amplitud en la terapéutica de la enferme­ ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

om
dad de Parkinson (EP) antes del descubrimiento de la
levodopa. No se ha dilucidado por completo la base bioló­ Revisión clínica. La enfermedad de Alzheimer (EA) se
{tca de los efectos terapéuticos de los anticolinérgicos. caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas

s.c
Parece probable que acmen dentro del neostriado a través que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La
de receptores que median, en condiciones normales, la reac­ primera manifestación clínica suele ser la alteración de la
ción a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructu­
ra, la cual se origina primordialmente en las interneuronas
co
memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se pre­
servan relatívamente bien los recuerdos más antiguos du­
estriatales colinérgicas. Se han clonado diversos recepto­ rante la evolución de la enfermedad. Conforme progresa
i
ed
res muscarínicos colinérgicos (caps. 7 y 1 2). Al igual que el trastorno, se van dañando otras funciones cognosciti­
los receptores de dopamina, se trata de proteínas con siete vas, entre ellas la capacidad para efectuar cálculos, habili­
dominios transmembrana que están enlazadas con sistemas dades bioespaciales y la habilidad para manipular objetos
m

de segundo mensajero por proteínas G. Se han identificado e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El niv�1 ge
es

cinco subtipos de receptores muscarinicos; se encuentran excitación o de estado de alerta del paciente no se afecta
en el cuerpo estriado por lo menos cuatro, y probablemen­ hasta que el trastorno está muy avanzado, ni existe debili­
te los cinco, aunque cada uno tiene una distribución distin­
nt

dad motora, aunque las contracturas musculares son un


ta (Hersch y col., 1 994). En la actualidad, se usan diversos aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfer­
u

fármacos con propiedades anticolinérgicas para el trata­ medad. La muerte, más a menudo por una complicación
miento de la EP, entre ellos trihexifenidilo (ARTANE, 2 a 4
ap

de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar,


rng, -tres veces al día), mesilato de benztropina (COOENTIN, suele sobrevenir en plazo de 6 a 1 2 años después de ini­
1 a 4 mg, dos veces al día) y clorhidrato de difenhidramina ciarse el trastorno. El diagnóstico de EA se basa en la va­
w.

(BENÉDRYL, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al día). Todos loración clínica cuidadosa del paciente y en las pruebas
estos fármacos tienen acción antiparkinsonianá moderadá, apropiadaS. 4e laboratorio para excluir otros padecimien­
ww

que es útil en el tratamien�o de la EP temprana o como tos que pueden dar la impresión de enfermedad de Alzhei­
coadyuvante de la actividad dopamimética. Los efectos mer; en la actualidad, no existe prueba de confirmación
adversos de estos fármacos son resultado de sus propieda­ antes de la muerte del sujeto.
des anticolinérgicas. Causan más problemas la sedación y
la confusión mental, que se observan con frecuencia en Fisiopatología. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracte­
sujetos geriátricos. También pueden originar estreñim�en­ riza por atrofia notable de la corteza cerebral y pérdida de neuro­
to, retención urinaria y visión borrosa a causa de ciclopejía; nas corticales y subcorticales. Los datos patológicos clave de la
deben emplearse con precaución en caso de glaucoma de EA son placas seniles, acumulaciones esféricas de la proteina
ángulo estrecho. ¡'1-amiloide aunadas a procesos neuronales en degeneración, y
marañas neurofibrilares compuestas por filamentos helicoida­
des pares y otras proteínas (Arnold y col., 1 99 1 ; Arriagada y
Amantadina. La amantadina, antiviral usado en la pro­
col., 1 992; Braak y Braak, 1 994). Aunque pueden observarse
filaxia y el tratamiento de la influenza A (cap. 50), tiene
cantidades pequeñas de placas seniles y de marañas neurofibri­
acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo lares en individuos con intelecto normal, son mucho más abun­
de acción. Se ha sugerido que altera la descarga o la dantes en la EA, y la abundancia de marañas es aproximada­
recaptación de doparnina. Sus propiedades anticolinérgicas mente proporcional a la gravedad del trastorno cognoscitivo. En
contribuyen también a sus acciones terapéuticas. Hace poco caso de EA avanzada son muchas las placas seniles y las mara­
se demostró que la amantadina y el compuesto estrecha- ñas neurofibrilares. Hay mayor abundancia en el hipocampo y
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550 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

en las regiones de asociación de la corteza, en tanto que están teínas que participan en el procesamiento de la APP (Clark y
relativamente indemnes las áreas como cortezas visual y moto­ Goate, 1 993). Estos resultados muestran que es posible que pro­
ra. Esto concuerda con los aspectos clínicos de un trastorno no­ duzcan EA las anomalías de la APP o de su procesamiento. Sin
table de la memoria y del raciocinio abstracto, con preservación embargo, la incidencia de EA familiar es mínima, y en los casos
de la visión y los movimientos. No se han identificado los facto­ esporádicos registrados no se ha observado de manera sostenida
res de base a la vulnerabilidad sensible de las neuronas cortica­ una anomalía estructural de la APP o de las proteínas relaciona­
les particulares en relación con los efectos patológicos de la EA. das. Aunque estas observaciones sugieren que los agentes que
trastornan el metabolismo de la APP podrían alterar la evolu­
Neuroquímica. Se han estudiado de manera intensiva los tras­ ción de la EA en los casos tanto familiares como esporádicos
tornos neuroquímicos que se originan en caso de enfermedad de (Whyte y coL, 1994), no se han desarrollad9 aún estrategias prác­
Alzheimer (EA) (Johnston, 1 992). El análisis directo del conte­ ticas desde el punto de vista clínico.
nido de neurotransmisores en la corteza cerebral pone de mani­
fiesto una reducción de muchas sustancias transmisoras que es Tratamiento de la enfermedad deAlzheimer. Un cri­
paralela a la pérdida neuronal; hay una deficiencia impresionan­ terio de primera importancia en el tratamiento de la EA
te y desproporcionada de acetilcolina. Las bases anatómicas del incluye esfuerzos por incrementar la función colinérgica

r
déficit colinérgico son la atrofia y degeneración de las neuronas
del cerebro (Johnston, 1992). Uno inicial fue el uso de pre­

.a
colinérgicas subcorticales, en particular, las de la parte basal del
cursores de la síntesis de acetilcolina,' como cloruro de
cerebro anterior (núcleo basal de Meynert), que brindan inerva­

om
colina y fosfatidilcolina (lecitina). Aunque estos comple­
ción colinérgica a toda la corteza cerebral. La deficiencia selec­
tiva de acetilcolina en caso de EA, lo mismo que la observación
mentos por lo general se toleran bien, las pruebas efectua­
de que los antagonistas colinérgicos centrales como atropina das al azar no han mostrado eficacia clínica importante.

s.c
pueden inducir un estado de confusión que guarda cierta simili­ La inyección directa de agonistas colinérgicos en los ven­
tud con la demencia de la EA, han dado lugar a la "hipótesis trículos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos
colinérgica", según la cual la deficiencia de acetilcolina tiene efectos beneficiosos, aunque esto requiere implantación
importancia crítica en la génesis de los síntomas de esta entidad
co
quirúrgica de un reservorio que se conecta con el espacio
patológica (Perry, 1 986). Si bien la concepción de la EA como subaracnoideo, y es muy engorroso y penetrante para su
i
"síndrome de deficiencia colinérgica" -en paralelo al "síndro­
ed
empleo práctico. Una estrategia que hasta cierto punto ha
me d! deficiencia dopaminérgica" de la enfermeded de Parkin­
dado mejores resultados ha sido el uso de inhibidores de la
son- ofrece uná 'estructura váliosa, es importaDi� récord'ar qtte
acetilcolinesterasa (AChE), enzima catabólica de la ace­
m

en el caso de la EA el déficit es bastante mb compléjo, pues


tilcolina (cap. 8). :La flSostigmina, inhibidor de la AChE
abarca múltiples sistemas neurotransmisores, como los de sero­
reversible de acción rápida, produce reacciones mejoradas
es

tonina, glutamato y neuropéptidos, y que en la EA existe des­


trucción no sólo de las neuronas colinérgicas, sino también de en modelos animales de aprendizaje, y en p ádentes con
enfermedad de Alzheimer algunos estudios han demostra­
nt

objetivos corticales y del hipocampo que reciben estimulación


colinérgica. do mejoría transitoria leve de la memoria despuM del tra­
u

tamiento con fisostigmina. El uso de este fármaco se ha


Función delp-amiloide. La presencia de agregados dep-aIni­ visto limitado por su vida media breve y su tende ncia a
ap

loide es un dato constante de la enfermedad de Alzheimer (EA). producir síntomas de exceso colinérgico general con dosis
Hasta hace poco no se sabía si la proteína amiloide estaba rela­ terapéuticas.
w.

cionada de manera causal con el proceso patológico o era, sim­ En fecha reciente, la Food and Drug Administration
plemente, un producto derivado de la muerte neuronal. La apli­
(FDA) de Estados Unidos aprobó el empleo del derivado
ww

cación de la genética molecular ha arrojado luz considerable sobre


de la acridina llamado tacrina (COONEX, 1,2,3,4-tetrahidro-
esta interrogante. El p-amiloide se aisló de encéfalos afectados.
y se encontró que era un polipéptido corto de 42 a 43 aminoáci­
9-aminoacridina) para el tratamiento de la demencia en
dos. Esta información condujo a la clonación de la proteína pre­ caso de EA. La tacrina se sintetizó por primera vez hace
cursora del amiloide (APP), proteína mucho más grande que unos 50 años, y la farmacología de este compuesto ha sido
contiene más de 700 aminoácidos y que expresan con amplitud tema de gran número de estudios (Freeman y Dawson,
las neuronas de todo el encéfalo en individuos normales, lo mis­ 1991). Es un inhibidor de la AChE de acción central po­
mo que en los que tienen EA. No se ha identificado la función tente (cap. 8). Los resultados de una prueba, que se publi­
de la APP, aunque los aspectos estructurales de la proteína su­ caron en 1986, señalaron eficacia clínica de la tacrina in­
gieren que puede funcionar como receptor de superficie celular travenosa en caso de EA, aunque la revisión subsecuente
para un ligando hasta ahora no identificado. La producción dep­ de los datos de esta prueba reveló fallas metodológicas
amiloide a partir de la APP parece ser resultado de la segmen­
(Summers y col., 186; Food and Drug Administration,
tación proteolítica anormal de la APP (Selkoe, 1 993; Ashall y
1991). Tres estudios ulteriores sobre la tacrina administra­
Goate, 1 994).
da por vía oral en combinación con 1ecitina confirmaron
El análisis de la estructura del gen de la APP en genealogías
que manifiestan herencia autosómica dominante de la EA ha
que la primera afecta en cierta medida al funcionamiento
demostrado que en algunas familias se encuentran mutaciones de la memoria (Chatellier y Lacomblez, 1990; Gauthier y
de la región formadora de p-amiloide de la APP, en tanto que en col., 1990; Eagger y col., 1991), pero que en el mejor de
otros casos el problema se atribuye a las mutaciones de las pro- los casos fue moderado el grado de mejoría logrado con la
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 551

combinación de lecitina y tacrina. En dos de los estudios, dos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan también
la mejoría en las puntuaciones cognoscitivas se juzgó que otras áreas del cerebro, aunque en grado mucho menor; los aná­
clínicamente ara insignificante; en el tercero se observó lisis morfométricos indican que hay menos neuronas en corteza
mejoría moderada en algunas mediciones, cuya importan­ cerebral, hipotálamo y tálamo. Incluso en el interior del cuerpo
estriado, la degeneración neuronal de la EH es selectiva. Que­
cia se consideró matería de juicio individUal del médico
dan en gran medida indemnes las interneuronas y las termina­
(Eagger y col., 1 99 1 ) . Los efectos advetsos de la tacrína
ciones aferentes, en tanto que las neuronas de la proyección
pueden ser importantes y limitantes de la dosis: se obser­
estriatal (neuronas del huso medio) están gravemente afectadas.
varon retortijones, náusea, vómito y diarrea hasta en 33% Esto produce grandes disminuciones de las concentraciones
de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas de este estriatales de GABA, en tanto se preservan de manera relativa
fármaco. La tacrina puede producir también hepatotoxi­ las de somatostatina y dopamina (Ferrante y col., 1 987; Reiner y
cosis, a juzgar por el incremento de las transaminasas sé­ col., 1 988).
ricas que se observó hasta en 20% de los pacientes trata­ Al parecer, el aspecto clínico más sobresaliente de la EH, el
dos; estos aumentos suelen desaparecer con rapidez si se desarroUo de corea, tiene como factor de base la vulnerabilidad
interrumpe el tratamiento. La utilidad clínica de este fár­ selectiva. En la mayor parte de los casos de inicio en la edad

r
.a
maco es limitada, por la mejoría relativamente pequeña adulta, las neuronas de la porción espinosa media que se pro­
yectan hacia la porción lateral del globo pálido y la parte reticu­
obtenida con la terapéutica, y el importante espectro de

om
lada de la sustancia negra (vía indirecta) parecen verse afecta­
efectos adversos (Growdon, 1 992).
das con mayor prontitud que las que se proyectan hacia la parte
medial del globo pálido (vía directa; Albín y col., 1 990, 1 992).

s.c
El trastorno desproporcionado de la vía indirecta incrementa el
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON impulso excitador hacia la neocorteza, con lo que se producen
movimientos coreiformes involuntarios (fig. 22-9). En algunos
Aspectos clínicos. La enfermedad de Huntington (EH)
es un trastorno de herencia dominante, caracterizado por
co
individuos, el dato clínico predominante es la rigidez más que la
corea; esto sucede en especial en los casos de inicio juvenil. En
ellos, están alteradas en grado equivalente las neuronas estriatales
i
inicio gradual de incoordinación motora y disminución cog­
ed
que originan las vías tanto directa como indirecta.
noscitiva durante los años de la madurez. Los síntomas se
desarrollan de manera insidiosa, ya sea por la tI1anife�ta­
Genética. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno
m

ción de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y autosómico dominante de penetrancia casi completa. La edad
cuello (corea), de cambios de la personaljdad o de ambas promedio de inicio es de 35 a 45 años, pero los límites �n
es

cosas. Los primeros datos consisten en incoordinación desde la etapa temprana de los dos años hasta mediados del no­
motora fina y trastorno de los movimientos oculares rápi­ veno decenio de la vida. Aunque la enfermedad se hereda por
nt

dos. En ocasiones, sobre todo cuando los síntomas se ini­ igual de madre y de padre, más de 80% de los individuos que
cian antes deios 20 años de edad, los movimientos coreicos generan síntomas antes de los 20 años de edad heredaron el de­
u

son menos notorios y, en su lugar, predominan bradicinesia fecto de su padre. Los homocigotos identificados en cuanto a
ap

EH manifiestan características clínicas idénticas a las del hete­


y distonía. Al avanzar el padecimiento, los movimientos
rocigoto típico de EH, lo cual indica que el cromosoma no afec­
involuntarios se vuelven más graves, se desarrollan disartria
tado no atenúa los síntomas de la enfermedad. Hasta el descu­
y disfagia y se altera eI equilibrio. El trast()rno cognosciti­
w.

brimiento del defecto genético causante de la EH, se consideraban


vo se manifiesta en primer término por proéesos mentales
infrecuentes las nuevas mutaciones productoras de ésta, y como
más lentos: con dificultad para organizar las tareás com­
ww

la enfermedad podía presentarse en una fase tardía de la vida,


plejas. Se afecta la memoria, pero las personas que pre­ era dificil probar sobre meras bases clínicas el surgimiento de
sentan el padecimiento rara vez pierden el recuerdo de fa­ una nueva mutación.
miliares, amigos y la situación inmediata. Estos sujetos En 1 983, Gusella y colaboradore� identificaron un marcador,
suelen tomarse irritables, ansiosos y deprimidos� Con me­ designado D4S 1 O, que guardaba estrecha relación con el gen
nor frecuencia, se ponen de manifiesto paranoia y estados EH en el cromosoma 4 (Gusella y col., 1 983). Después de un
delirantes. En todos los casos, el desenlace de la EH es arduo esfuerzo de colaboración entre muchos investigadores

mortal; en plazo de 1 5 a 30 años la persona afectada se durante 1 0 años, se encontró que una región cercana al telómero
del cromosoma 4 contenía una repetición de trinucleótido poli­
vuelve totalmente inválida e incapaz de comunicarse, y
mórfica (CAG)" que ampliaba en grado .importante virtual­
requerirá cuidados de tiempo completo; la muerte sobre­
se

mente en todos los individuos con EH (Huntington Disease


viene por complicaciones de la inmovilidad (Hayden, 1 98 1 ;
Collaborative Research Group, 1993). La expansión de esta re­
Harper, 1 99 1 � 1 992). petición del trinuc1eótido es la alteración genética causante de la
EH. Los límites de la repetición del CAG en los sujetos norma­
Patología y fisiopatología. La enfermedad de Huntington (EH) les se haUa entre 9 y34 tripletos, con una longitud de repetición
se caracteriza por pérdida neuronal impOrtante del núcleo caudado mediana sobre los cromosomas normales de 1 9. La longitud de
y putamen (Vonsattel y col., 1 985). La atrofia de estas estructu­ repetición en el gen HD varía entre 38 y más de 1 00. En la ac­
ras sigue un orden determinado, con afección inicial de la cola tualidad, no se ha logrado dilucidar la importancia ni los efectos
del núcleo caudado, y a continuación hacia adelante, en senti- clínicos de las longitudes de repetición en los límites de 35 a 39,
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552 Sección 111 FámlOcos con acción en el sistema nervioso central

todo el cuerpo. Se encuentran niveles altos de expresión en cere­


bro, páncreas, intestino, músculo, hígado y glándulas suprarrena�
les. Se observaron valores muy altos de expresión en los testícu
los. En el cerebro, la expresión del IT15 no parece guardar¡
correlación con la vulnerabilidad de las neuronas; aunque el cuerpo
estriado es el más gravemente afect�do, las neuronas de todas las
regiones del cerebro expresan valores similares de rnRNA det
Irl5 (Landwehrmeyer y col., 1994).
La capacidad de la mutación HD en ITI5 para producir dege­
neración neural selectiva, a pesar de la expresión casi universal


del gen entre las neuronas, quizá se relacione con mecanismos
metabólicos o excitotóxicos. Los pacientes con EH tienden ser


• a

"


delgados, lo cual sugiere la presencia de un trastorno general del

metabolismo energético. En modelos animales, la inyección de

r
• • • • • • • • •

agonistas para el subtipo NMDA de receptores de aminoácidos

.a
excitadores en el cuerpo estriado puede generar una entidad pa­
tológica semejante a la observada en caso de EH (Beal y coL,

m
1986). Sin embargo, tiene mayor interés que los inhibidores del
complejo 11 de la cadena respiratoria mitocondrial pueden origi­

.co
nar también lesiones estriatales del tipo de las observadas en caso
de EH, aun cuando se administren de manera sistemática (Beal y
col., 1993). Más aún, los agonistas de los receptores de NMDA

s
pueden disminuir esta enfennedad, lo cual sugiere que éste es un

Pig. 22-9. Los ganglios basales en la enfermedad d e Huntington (EH). co


ejemplo de trastorno metabólico que origina la lesión neuronal
excitotóxica. Los estudios en que se empleó espectroscopia de
La EH se caracteriza por pérdida de neuronas del STR. Las neuronas resonancia magnética brindaron pruebas directas de una altera­
i
que se proyectan hacia el LGP y forman la vía indirecta !)e afectan
ed
ción en el metabolismo energético en caso de EH in vivo (Jenkins
más pronto durante la evolución de la enfermedad, que las que se
y col., 1992). Por tanto, el enlace entre la expresión generalizada
proyectan hacia el MGP. Esto produce pérdida de inhibición del LPG.
del gen de la proteína IT 15 anonnal en caso de EH y la vulnerabi­
m

La actividad aumentada en esta estructura inhibe, a su vez, a STN,


lidad selectiva de las neuronas en la enfermedad puede originar­
SNpr y MOP, lo que da por resultado pérdida de la inhibición del
tálamo VA y VL, e incremento del impulso excitador talamocortical. se en la interacción de un defecto generalizado del metabolismo
es

Línea delgada, actividad nonnal de la vía; línea gruesa, incremento energético con las propiedades intrínsecas de las neuronas estria­
de la actividad de la via en caso de EH; línea entrecortada, actividad tales, 'incluso su capacidady necesidad para el metabolismo oxi­
nt

reducida de la vía en la EH. (Véase el significado de las abreviatyras dativo, lo mismo que según los tipos de receptores del glutamato
anatómicas en el pie de la fig. 22-6.) que existan. Esta hipótesis tiene diversas implicaciones terapéu­
ticas importantes, puesto que es poco probable que en el futuro
pu

próximo se pueda corregir el defecto genético en los cerebros de


individuos con EH; no obstante, quizá se puedan crear fármacos
.a

y los protocolos presintomáticos de prueba deben tomar en con­ que alteren la función metabólica o protejan a las neuronas con­
sideración esta variable no identificada. La longitud de repeti­ tra la lesión excitotóxica y, por tanto, detengan o modifiquen la
w

ción se correlaciona en proporción inversa con la edad a la que evolución de la enfermedad.


se inicia el padecimiento. A menor edad de inicio, mayor proba­
ww

bilidad de que ocurra gran número de repeticiones. Esta correla­


Tratamiento sintomático de la enfermedad de Hunting­
ción es más finne en individuos que empiezan a padecer la en­
fermedad antes de los 30 años, y más débil cuando el mal se
ton (EH)_ En el tratamiento práctico de la EH sintomáti­
inicia después de tal edad; por tanto, en la mayoría de los indivi­ ca tiene gran importancia el empleo selectivo de medica­
duos, la longitud de repetición no es un indicador adecuado de ciones (Sboulson, 1 992). Ninguna medicación actual retrasa
la edad a que dará inicio el padecimiento. el avance de la enfermedad, y mucbas pueden trastornar la
función a causa de sus efectos adversos. Requieren trata­
Vulnerabilidad selectiva. No se ha aclarado el mecanismo por miento los pacientes que están deprimidos, irritables, para­
el cual la repetición ampliada del trinucle6tido produce los datos noides, excesivamente ansiosos o psicóticos. La depresión
clínicos y patológicos de la enfennedad de Huntington (EH). La se puede tratar de manera eficaz mediante fármacos anti­
mutación de la EH se encuentra dentro del gen IT/5. Este gen es
depresores ordinarios, con la desventaja de que los medi­
muy grande (10 kilobases), y se piensa que codifica. una proteína
camentos que tienen características anticolinérgicas impor­
de casi 348 kDa o de 3 144 aminoácidos. La proteína supuesta,
tantes pueden exacerbar la corea. La jluoxetilla (cap. 19)
huntingtina, no se parece a ninguna proteína conocida. La repeti­
ción del trinucleótido, que codifica al aminoácido glutamina, se
es un fármaco eficaz tanto en la depresión como en la irri­
produce a nivel del extremo 5' del lTl5, y va seguida directamen­ tabilidad manifiestas en la EH sintomática. Se ha observa­
te de una segunda repetición más corta de (CDG)n, que codifica do también que la carbamazepina (cap. 20) es eficaz con­
al aminoácido prolina. El gen HD se expresa con amplitud por tra la depresión. Paranoia, estados delirantes y psicosis
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 553

suelen requerir terapéutica con neurolépticos, pero, por lo (aunque quedan indemnes las neuronas oculomotoras), lo
general, las dosis requeridas son menores que las que sue­ mismo que pérdida de grandes neuronas motoras pirami­
len adminisuwse para tratar los trastornos psiquiátricos pri­ dales en la capa V de la corteza motora que son el origen
marios. Estos medicamentos reducen también la función de los fascículos corticospinales descendentes. En los ca­
cognoscitiva y trastornan la movilidad y, por tanto, deben sos familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clarke
emplearse a las dosis más bajas posibles e interrumpirse y las astas dorsales (Caroscio y col., 1 987; Rowland, 1 994).
cuando se hayan suprimido los síntomas psiquiátricos. En
los individuos con EH predominantemente rígida, pueden Etiología. No se ha dilucidado la causa de la pérdida de neu­
ser más eficaces la c/ozapina (cap. 1 8) o la carbamazepina ronas motoras en caso de esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
para el tratamiento de la paranoia y psicosis. pero las teorías incluyen autoinmunidad, excitotoxicosis, intoxi­
Por sí solos, los trastornos motores propios de la EH cación por radicales libres e infección viral (Rowland, 1 994).
sólo en casos infrecuentes ameritan tratamiento farmaco­ Estudios recientes efectuados en un subgrupo de familias con
lógico. Cuando una corea de gran amplitud produce caí­ ELA autosómica dominante ofrecen indicios de interés. Se han

das y lesiones frecuentes, puede hacerse la prueba con identificado mutaciones en el gen que codifica a la enzima

r
superóxidodismutasa (SOD) en los miembros afectados de va­

.a
agentes agotadores de la dopamina, como tetrabenazina o
rias genealogías y en casos esporádicos adicionales (Rosen y
reserpina (cap. 33), si bien es indispensable vigilar a los

om
col., 1 993). Se supone que esta enzima tiene una función impor­
pacientes en busca de hipotensión y depresión. PUeden uti�
tante en el metabolismo de los radicales libres potencialmente
lizaI"§e también neurolépticos, aunque no suelen mejorar neurotóxicos. La actividad de la SOD es normal o está dismi­
la función global porque disminuyen la coordinación mo­ nuida en la médula espinal y el liquido cefalorraquídeo de los

s.c
fI
tora na e incrementan la rigidez. Muchos pacientes con pacientes con ELA. Los animales transgénicos para la SOD hu­
EH manifiestan empeorami�to de los movimientos vo­ mana normal expresan exceso de actividad de esta dismutasa y
luntario's como resultado de ti! ansiedad o el estrés. En es­ co
no desarrollan enfermedad de la neurona motora (Przedborski y
tas situaciones, puede ser de gran utilidad el uso sensato col., 1 992). De hecho, estos animales manifiestan disminución
de benzodiazepinas sedantes o ansiolíticas. En casos de de la sensibilidad a los efectos tóxicos de hipoxia e isquemia
i
ed
inicio juvenil en los que la rigidez predomina sobre la corea, medi� por :radicales libres. Los animales transgénícos par� el

los agonistas de la dopamina han mostrado eficacia varia­


gen de la SOD hU11)a1\a que contienen las mutaciones observa­
das, en la ELA desarrollan enfermedad progresiva de la neurona
ble para disminuir la rigidez. En ocasíones, estos 'indivi­
m

motora. En la actualidad, es motivo de investigación activa la


duos generan también mioclonía y convulsiones, que pue­
relación entre la mutación de la SOD y la vulnerabilidad �lecti­
es

den reaccionar a c/onazepam, ácido valproico u otros va de las neuronas motoras raquídeas. Se están efectuando prue­
anticonvulsivos. bas de depredadores de los radicales libres y de terapéutica de
nt

restitución de la SOD, que se basan en las mutaciones de la SOD


observadas en la ELA.
u

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA Entre las teorías alternativas de la degeneración neuronal se­
ap

lectiva en caso de ELA se encuentra la hipótesis de que puede


Aspectos cUoicos y patología. La esclerosis lateral amio­ ser anormal la recaptación de glutamato, lo cual da por resultado
trófica (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del acumulación de éste y lesión excitotóxica. Los estudios del teji�
w.

do y del LCR de la ELA sugieren que están disminuidas las


asta ventral de la médula espinal y las neuronas corticales
concentraciones ti�ldares de glutamato y la recaptación de este
que les brindan Sus impulsos aferentes. La tasa entre varo­
ww

último. en tanto que se encuentran incrementadas las de glutamato


nes y mujeres afectados es de aproximadamente 1 .5 : 1
del Lea (Rothstein y coL, 1 992). Con base en estas observacio­
(Kurtzke, 1 982). El trastorno se caracteriza por debilidad nes, se han iniciado. diversas pruebas de los antagonistas del
de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares, glutamato en caso de ELA, entre ellos dextrometorfán, /amo­
espasticidad, disartria, disfagia y anormalidades' respira­ trigina y aminoácidos de cadena ramificada, pero hasta ahora
torias. Por lo general, se conserva indemne la función sen­ han resultado negativas (Testa y coL, 1 989;Askmark y coL, 1993;
sorial, lo mismo que las actividades cognoscitiva, autonó­ Eisen y coL, 1 993). Se encuentran también en estudio diversos
mica y oculomotora. La ELA suele ser progresiva y mortal, factores del crecimiento neural que retardan la pérdida de neu­
y la mayor parte de los pacientes afectados muere'a causa ronas en caso de ELA (Sendtner y coL, 1 992). Se ha informado
de trastornos respiratorios y neumonía después de dos a que un medicamento que bloquea la descarga de glutamato, el
ri/uzo/, retrasa la muerte y la necesidad de traqueostomía en los
tres años, aunque algunos individuos presentan una evolu­
pacientes con ELA de inicio, bulbar, pero no en los sujetos con
ción más indolente y sobreviven por muchos años. La
ELA de inicio raquídeo; está en marcha un estudio de mayor
mayoría de los casos son esporádicos, aunque en diversas
alcance a este respecto (Bensimon y col., 1 994). Los receptores
genealogías se ha señalado herencia autosómica de tipos del glutamato pueden comprobar, por último, ser objetivos im­
dominante y recesivo. La patología de la ELA correspon­ portantes de los medicamentos que vuelven lento el progreso de
de estrechamente a sus aspectos clínicos: hay pérdida con­ la ELA o 10 detienen. Con el tiempo, es probable que lOs recep­
siderable de neuronas motoras raquídeas y del tallo ence­ tores del glutamato resulten ser objetivos importantes de fánna­
fálico, que se proyectan hacia los músculos estriados cos que retarden o detengan el avance de la ELA.
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554 Sección IJI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Espasticidad y reflejo raquideo. La espasticidad es un com­ Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al día, que se pue­
ponente importante del cuadro clínico de la esclerosis lateral den incrementar hasta llegar a 200 mg al día si es necesario. Si
amiotrófica, puesto que suele producir dolor y molestia consi­ sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. Las benzodia­
derables y reduce la movilidad, ya de si trastornada a causa de la zepinas y otros relajantes musculares tienen poco efecto. El tra­
debilidad. Más aún, la espasticidad es el aspecto de la ELA más tamiento puede incluir también medicación antidepresora, y para
accesible a las formas actuales de tratamiento. Se define la es­ la salivación, en la forma bulbar de la ELA (oxibutinina, tr ihexi­
pasticidad como el incremento del tono muscular caracterizado fenidilo, amitriptilina).
por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremi­
dad a nivel de una articulación, a lo que sigue relajación súbita
(el llamado fenómeno de la navaj a de muelle trabada). La espas­
PERSPECTIVAS
ticidad resulta de la pérdida de los impulsos descendentes haCia
las neuronas motoras raquideas, y su carácter depende de las
Aunque los adelantos en el tratamiento sintomáticp de los
vías del sistema nervioso que se encuentren afectadas (Davidoff,
trastornos neurodegenerativos, en particular la enferme­
1 990). Se pueden generar repertorios completos de movimien­
tos directamente a nivel de la médula espinal; sale del alcance dad de Parkinson (EP), han mejorado la vida de muchos

r
pacientes, la fmalidad de la investigación actual es desa­

.a
de este capítulo describirlos en detalle. El reflejo de estiramien­
to tendinoso monosináptico es el más sencillo de los mecanis­ rrollar tratamientos que permitan prevenir, retrasar o re­

om
mos raquídeos que con,ribuyen a la espasticidad. Las fibras ner­ vertir la muerte de las células neuronales. Son campos pro­
viosas aferentes primarias del tipo la provenientes de los husos misorios para la creación de fármacos los mecanismos
musculares, que se activan cuando se estira con rapidez el múscu­ implicados en varios de los trastornos: ex:citotox:icosis,

s.c
lo, hacen sinapsis directa sobre las neuronas motoras que van al defectos en el metabolismo energéticq y estrés oxidativo.
músculo extendido, lo cual hace que éste se contraiga y se resis­ Los antagonistas del glutamato tienen gran potencial, pero
ta al movimiento. Una colateral de la rama aferente primaria del
su uso queda limitado por la actividad relativam�nte no
tipo la hace sinapsi1: sobre la "interneurona acoplada con la"
que inhibe a las ,neuronas motoras que inervan al antagonista del
co
selectiva de los medicamentos disponibles. Los avances
en los conocimientos sobre la estructura y función de los
i
músculo extendido. lo cual permite que la contracción no en­
subtipos de receptores del glutamato deben permitir la sín­
ed
cuentre rel>ístencia. Las neuronas motoras superiores que se ha­
Uan en la corteza cerebral (neuronas piramidales) suprimen los tesis de fármacos más selectivos y de mayor utilidad. Es
reflejos raquídeos, y las neuronas motoras inferiores lo hacen de también posible la reducción farmacológica del estrés oxi­
m

manera indirecta al activar a las reservas de interneuronas inhi­ dativo, a pesar de los resultados desalentadores de las prue­
bas clínicas iniciales con tocoferol y seregilina. Otro cam­
es

bidoras de la médula espinal. Las neuronas piramidales usan


glutamato como neurotransmisor. Cuando se retiran los influjos po importante para el desarrollo de fármacos es el de los
piramidales, los reflejos quedan libres de la inhibición y se vuel­ factores del crecimiento neura!. Se han identificado diver­
nt

ven más activos, lo que da por resultado hiperreflexia. Influyen sos factores que promueven la diferenciación de laS neu­
también otras vías descendentes provenientes del tallo encefáli­
ronas y el establecimiento de conexiones neurales dúrante
u

co en la actividad de los reflejos raquídeos, y abarcan vías


el desarrollo, y es probable que éstos resulten finalmente
ap

rubrospinales, reticulospinales y vestibulospinales, y vías cateco­


útiles para retrasar o revertir la muerte neuronal. Un crite­
lamínicas descendentes. Cuando se afecta justamente la vía
rio más directo y accesible en la actualidad para révertir la
piramidal, se ven incrementados el tono extensor en las piernas
w.

y el tono flexor en los brazos. Cuando se trastornan las vías pérdida neuronal es el trasplante quirúrgico de neuronas;
vestibulospinal y de catecolaminas, se observa aumento de la éste se ha logrado en caso de EP con un grado moderado
ww

flexión de todas las extremidades y la estimulación cutánea leve de buenos resultadQ,s, y se ha propuesto como tratamiento
puede originar espasmos corporales totales incapacitantes. En para otros trastornos como la enfermedad de Alzheimer.
caso de ELA, están trastornadas las vias piramidales, con pre­ Además de estos criterios generales ante la neurodegene­
servación relativa de las otras vias descendentes, lo cual da por ración, deben volverse posibles otras terapéuticas más es­
resultado reflejos tendinosos profundos hiperactivos, trastornos pecífiéas contra las diversas enfermedades, con los ade­
de la coordinación motora fina, incremento del tono extensor en lantos de los conocimientos sobre su causa. Por I?jemplo,
las piernas, y aumento del tono flexor en los brazos. En ocasio­
el descubrimiento de la función del p-ainiloide en la EA
nes es también hiperactivo el reflejo faríngeo.
ha facilitado el estudio de compuestos que alteran su sín­
tesis, en tanto que el descubrimiento de la función del gen
Tratamiento sintomático. El tratamiento sintomático de la es­
clerosis lateral amiotrófica (ALS) se ha centrado en la espastici­
de la enfermedad de Huntington probablemente dará lu­
dad. El fármaco más eficaz para corregir el tono extensor incre­ gar a estrategias terapéuticas novedosas contra este tras­
mentado y el clono es el agonista GABAB baclofén (LIORESAL). torno.

Para mayor información acerca de las enfermedades neurodegenerativas en las cuales resultan útiles los fármacDs estu­
diados en este capítulo, véanse los capítulos 37 1 (enfermedad de Parkinson), 370 (enfermedades de Alzheimer y de
Huntington), y 372 (esclerosis lateral amiotrófica), en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3a ed., McGraw-Hill­
Interamericana de España, 1 994.
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Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 555

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