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ar

CAPITULO 29

DIURETICOS

Edwin K. Jackson

Los diuréticos constituyen un grupo indispensable de medicamentos terapéuticos que se

usan para ajustar el volumen, o la composición, o ambos, de los líquidos corporales en
diversas situaciones clínicas, entre ellas hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda y cróni­
ca, insuficiencia renal aguda y crónica, así como síndrome nefrótico y cirrosis. Los diuréti­
cos se usan tan ampliamente que la mayoría de los profesionales que atienden la salud y los

r
farmacólogos profesionales deben entender los aspectos fundamentales de las propieda­

.a
des farmacológicas de esos medicamentos.
En años recientes se ha observado crecimiento explosivo de los conocimientos en fisiolo­

om
gía y farmacología renales. El objetivo primario de este capítulo es proporcionar al lector
conceptos unificadores con respecto a cómo operan los riñones, y la manera en que los
diuréticos modifican la función renal. El capítulo empieza en una descripción de la anato­

s.c
mía y fisiología renales, puesto que esta información es un prerrequisito en el análisis de
aspectos farmacológicos de los diuréticos. Se realiza una introducción a las categorías de
ico
esos compuestos y después se describen las propiedades químicas de éstos, así como su
mecanismo y sitio de acción, y los efectos sobre la composición urinaria y hemodinámica
renal. Casi al final del capítulo, se integran las propiedades farmacológicas de los diuréti­
ed

cos, exponiendo los mecanismos de la formación de edema y la participación de dichos

fármacos en medicina clínica. En los capítulos 33 (hipertensión) y'34 (insuficiencia cardia­
m

ca) se amplían las aplicaciones terapéuticas de los diuréticos.

s
te

ANATOMIA y FISIOLOGIA RENALES La unidad básica formadora de orina de los riñones es la

un

neirC>!la, la cual consiste en un aparato de- fifiraclÓfi, el groméru­

Anatomía renal. La arteria renal principal se ramifica cerca lo, conectado a una porción tubular larga que resorbe y condi­
del hilio renal en arterias segmentarias, que a su vez se subdivi­
ap

ciona el ultrafiltrado glomerular. Cada riñón está compuesto de

den para formar las arterias interlobulares que penetran al pa­ alrededor de un millón de nefronas. La nomenclatura para los
rénquima renal y forman una curva en el borde de la médula y segmentos de la porción tubular de la nefrona se ha tomado cada
w.

corteza renales para formar vasos parecidos a un arco, conoci­ vez más compleja conforme los fisiólogos renales han subdivi­
dos como arterias arciformes. Estas últimas dan lugar a ramas dido la nefrona en segmentos cada vez más cortos, a los cuales
perpendiculares llamadas arterias interlobulillares que entran en
ww

se asignan nombres. Inicialmente esas subdivisiones se basaron

la corteza renal y llevan sangre a las arteriolas aferentes. Una en la localización axil de los segmentos, pero cada vez más la
arteriola aferente única penetra al glomérulo de cada nefrona, y
fundamentación se realiza con base en la morfología de la cu­
se ramifica de modo extenso para formar el nexo capilar glome­
bierta de células epiteliales de los segmentos de la nefrona. De­
rular. Esas ramas muestran coalescencia y constituyen la arte­
bido a la necesidad de estandarización, la Renal Commission de
riola eferente. Las arteriolas eferentes de los glomérulos super­
la Intemational Union of Physiological Sciences solicitó a Kriz
ficiales ascienden hacia la superficie renal antes de dividirse en
y Brankir (1988) que publicaran un documento en el que se de­
capilares peritubulares que riegan a los elementos tubulares de
finieran los diversos subsegmentos de la nefrona. La figura 29-1
la corteza renal. Las arteriolas eferentes de glomérulos yuxta­
ilustra la subdivisión de la nefrona en 14 subsegmentos, la cual
medulares descienden hacia la médula y se dividen constituyen­
es aceptada en la actualidad. Se incluyen los nombres que sue­
do los vasos rectos descendentes, los cuales a su vez riegan a los
len encontrarse al referirse a tales subsegmentos y a combina­
capilares adyacentes de la médula. La sangre que regresa desde
ciones de los mismos (Kris y Kaissling, 1992).
esta última, por medio de los vasos rectos ascendentes, drena de
manera directa hacia las venas arciformes, y la sangre que pro­
viene de los capilares peritubulares de la corteza entra en las Filtración glomerular. En los capilares glomerulares, una por­
venas interlobulillares que a su vez se conectan con las venas ción del agua del plasma es forzada a través de un filtro que
arciformes, mismas que drenan hacia las venas interlobulares, tiene tres componentes básicos: las células�ndo�e!i��es de capi­
las cuales a su vez drenan hacia venas segmentarias y la sangre lares fenestrados, una membrana basal que yace justo por deba­
sale de los riñones por medio de la vena renal principal. jo de las células endoteliáles, y los diafragmas de hendidura de

735
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736 Sección V Fármacos que afectan /as jimciones renal)' cardiovascular

-4__� - - - �, -- '" - " .-

(Franja externa)
(Franja interna)

PARTE INTERNA

r
.a
DE LA MEDULA

om
Túbulo contorneado proximal
= Circunvolución proximal
= Pars convoluta del túbulo proximal
2 = Segmento S2 Parte contorneada del túbulo proximal

s.c
Segmento P 2
Túbulo recto proximal
3 z Segmento S3 = Pars recta (PR) del túbulo proximal
Segmento P3 = Parte recta del túbulo proximal

o 4 '" Rama delgada descendente (ROO)

ico
Pars descendens del túbulo intermedio
00
Parte descendente del túbulo intermedio
...JW
:::> � W
ed
cea: -1
5
��
z
.. Rama delgada ascendente (ROA)
Pars ascendens del túbulo intermedio Z
w
m

Parte ascendente del túbulo Intermedio

6 .. Rama ascendente gruesa medular (RAGM)

:c
s

Rama ascendente gruesa medular de Henle (RAGmH)

w
te

Rama ascendente medular (RAM)

Rama gruesa medular el
Parte recta medular del túbulo recto distal

«
un

Parte recta medular de la rama ascendente gruesa

7 .. Rama ascendente gruesa cortical (RAGC) en

Rama ascendente cortical (RAC)
«
ap

Rama ascendente gruesa cortical de Henle (RAGcH)

Rama gruesa cortical
Parte recta cortical del túbulo recto distal
w.

Parte recta cortical de la rama ascendente gruesa

8 = Segmento posmacular del túbulo recto distal

ww

Segmento posmacular de la rama ascendente gruesa

9 = Túbulo contorneado distal (TCO)

Pars convoluta del túbulo distal
Parte contorneada del túbulo distal

10 = Túbulo conector (TCN)

Segmento conector

11 .. Túbulo colector inicial

Túbulo conector cortical (TCC)

12 = Conducto colector medular externo (CCME)

Túbulo colector medular externo (TCME) � a::
u �
:::;:'u
cW
13 = Conducto colector medular interno (CCMI) Z-'
Túbulo colector medular interno (TCMI) 00
uu
Conducto colector papilar (CCP)
Conductos de Bellini

Fig. 29-1. Anatomia y nomenclatura de la nefrona.

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filtración formados por células epiteliales viscerales que cubren
iliñerobranaoasalsobre su laaó'del espacio urinario. Los solutos
de pequeflo tamaftufluyen con el agtnr filtrs8s-(arrastre de sol­
ventes) hacia el,.espacio urinario (de Bowman), en tanto la ba­
rrera de filtración retiene los elementos formes y las macromo­
leculas. Para macromoléculas con carga negativa, neutras y con
carga positiva, las principales barreras de filtración son las célu­
las endoteliales fenestradas, la membrana basal y los diafragmas
de hendidura, respectivamente. Para cada unidad de nefrona, la
tasa de filtración (tasa de filtración glomerular de nefrona única,
llGNÜ) e��'�� f�I2�i.ºn..Q��sión hidrostática en los capila­
res glomerúlares (Peo), la presióó'nidrostática en el espacio de
Bowman (que puede considerarse idéntica a la presión en los
túbulos proximales, PT), la presión coloidosmótica media en
los capilares glomerulares (IIco), la presión coloidosmótica
en los túbulos proximales (nT), y el coeficiente de ultrafiltración
(Krl, según la ecuación:
(29-1)
Si PCG PT se define como la diferencia de presión hidráulica
-
lranscapilar (llP), y si la presión coloidosmótica en los túbulos
proximales (nT) es insignificante (como suele serlo puesto que
� filtra poca proteína), entonces:
TFGNU = Kr(llP - neo) (29-2)
Esta última ecuación expresa de manera sucinta los tres deter­
minantes principales de la tasa de filtración glomerular de nefrona
m
ÍIIIica (TFGNU). Sin embargo, cada uno de esos tres determi­
s
II¡Iptes puede estar influido por otras variables. El coeficiente de
ultrafiltración (Kr) está determinado por las propiedades fisico­
te
químicas de la membrana de filtración y por el área de superfi­
�ic disponible para filtración. La presión hidráulica transcapilar
un
(llP) está determinada principalmente por la presión arterial y
por la proporción de esta última que se transmite hacia los capi­
ap
lares glomerulares. Esto se encuentra regido por las resistencias
�Iativas de vasos preglomerulares y posglomerulares. Por últi-
1Íio. tiene importancia notar que la presión coloidosmótica me­
w.
iIía en los capilares glomerulares (IIco) está dada por dos varia­
bles, es decir, concentración de proteína en sangre arterial que
ww
_ en el glomérulo, y el flujo sanguíneo de nefrona única (QA).
BIte último influye sobre la nco porque, conforme la sangre atra­
Viesa el lecho capilar glomerular, la filtración concentra proteí­
óU en los capilares, lo cual hace que la presión coloidosmótica
media en los capilares glomerulares (nco) aumente con la dis­
tancia a lo largo del lecho glomerular. Cuando el flujo sangu4-
t\Co de nefrona única (QA) es alto, este efecto se reduce; empero,
�do es bajo, la nco puede incrementarse hasta el grado en
que Ilco llP, y la filtración se detiene (situación conocida como
= desde las células yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de
eQuilibrio de filtración; Oeen y col., 1972).
Aipetlos generales de la función de la nefrona. C.ada.min..u­
�.e f?Rftttft � l2G mi de uttrafiltrad9; aun así,
6nicamente se produce 1 mllmin de orina. Por ende, más de 99%
detultrafiltrado glomerular se resorbe a un costo de energía asom­
lírOso. Los riñones consumen 7% del ingreso de oxígeno corpo­
raltotal a pesar de que sólo constituyen 0.5% del peso corporal;
ettin diseñados para filtrar grandes volúmenes de plasma,
Cdpuulu 29 DiurctlCO.\ 737
resorber las sustancias que el organismo debe conservar, dejan­
do atrás, o secretando, o ambos, sustancias que han de elimi­
narse.
Los túbulos proximales son contiguos a la cápsula de Bowman
y presentan una trayectoria tortuosa hasta que finalmente for­
man una porción recta que se introduce a la médula renal; se han
subdividido en segmentos SI, S2 y S3 con base en la morfología
de las células epiteliales que los cubren. En situaciones norma­
les, alrededor de 65% de los solutos filtrados se resorbe en los
túbulos proximales, y dado que esta parte de los túbulos es su­
mamente permeable al agua, la resorción es en esencia isotó­
nica.
Entre las franjas interna y externa de la parte exterior de la
médula, la estructura del túbulo cambia de manera repentina para
convertirse en la rama delgada descendente (ROO), que penetra
r
en la parte interior de la médula, hace un giro con una curva
.a
cerrada y después forma la rama delgada ascendente (ROA).
Entre la unión de la médula interna y externa, las características
om
morfológicas del túbulo vuelven a cambiar y éste se convierte
en la rama ascendente gruesa (RAG), formada por tres segmen­
tos: porción medular (RAGM), porción cortical (RAGC), y seg­
s.c
mento posmacular. Juntos, el túbulo recto proximal, las ramas
delgadas descendente y ascendente, las porciones medular y
cortical de la rama ascendente gruesa, y el segmento posmacular
ico
se conocen como asa de Henle. La rama delgada descendente es
sumamente permeable al agua; con todo, su permeabilidad al
cloruro de sodio (NaCI) y a la urea es reducida. En contraste, la
ed
rama delgada ascendente es permeable a esas dos sustancias,
pero impermeable al agua. La rama ascendente gruesa resorbe
de manera activa NaCI, pero es impermeable al agua y a la urea.
Alrededor de 25% de los solutos filtrados se resorbe en el asa de
Henle, en su mayor parte en esta última rama, que tiene gran
capacidad de resorción.
La rama ascendente gruesa pasa entre las arteriolas aferente y
eferente y hace contacto con la arteriola aferente por medio de
una acumulación de células epiteliales cilíndricas especializa­
das conocidas como mácula densa, que se encuentra estratégi­
camente localizada para detectar las concentraciones del NaCI
que sale del asa de Henle. Si la concentración de electrólitos es
demasiado grande, la mácula densa envía una señal química (qui­
zás adenosina) a la arteriola aferente de la misma nefrona, lo
cual provoca que se constriña. Esto a su vez reduce la presión
hidrostática en los capilares glomerulares (Pea) Y del flujo san­
guíneo de nefrona única (QA), y disminuye la tasa de filtración
glomerular de nefrona única (TFGNU) al aminorar el coeficien-'
te de ultrafiltración (Kr). Este mecanismo homeostático, conoci­
do como retroalimentación tubuloglomerular (RTG), sirve para
proteger al organismo contra la pérdida de sal y volumen. Ade­
más de generar una respuesta de retroalimentación tubuloglo­
merular, la mácula densa también inhibe la liberación de renina
la arteriola aferente.
Casi 0.2 mm después de la mácula densa, las características
morfológicas del túbulo cambian de nuevo y se convierten en
el túbu)o contorneado distal (TCO). El segmento posmacular de
la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal a me­
nudo se denominan parte inicial del túbulo distal. Al igual que
la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal trans­
porta de manera activa NaCI y es impermeable al agua. Oado
que esas características proporcionan la habilidad para producir
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738 Sección V Fármacos que ajectan las /il1lciones renal y cardiovascular
orina diluida, la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado
distal se llaman en conjunto segmento diluyente de la nefrona,
y el líquido tubular en el túbulo contorneado distal es hipotó­
nico independientemente del estado de hidratación. Comoquiera
que sea, al contrario de la rama ascendente gruesa, el túbulo
contorneado distal no contribuye a la hipertonicidad (inducida
por contracorriente) del intersticio medular (véase más ade­
lante).
El sistema de conductos colectores (túbulo conector + túbulo
colector inicial + conducto colector cortical + conducto colector
medular externo e interno) es un área de control fino de la com­
posición y el volumen del ultrafiltrado. Es aquí donde ocurren
los ajustes finales en la composición de electrólitos, proceso re­
gulado por el esteroide suprarrenal, aldosterona. Además, la per­
meabilidad de esta parte de la nefrona al agua es regulada por la
hormona antidiurética (ADH; cap. 30).
Las porciones más distales de los conductos colectores,pasan
por la médula renal, donde el líquido intersticial es notoriamen­
te hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos
colectores es impermeable al agua, y se excreta orina diluida.
No obstante, en presencia de ADH, el sistema de conductos co­
lectores es permeable al agua, de modo que esta última se resorbe.
El movimiento de agua hacia fuera del túbulo está impulsado
por el gradiente de concentración empinado que hay entre el lí­
quido tubular y el intersticio medular.
La hipertonicidad de dicho intersticio es trascendental en la
habilidad de los mamíferos y las aves para concentrar orina; en
ed
consecuencia, constituye una adaptación clave necesaria para
vivir en un ambiente terrestre. Esto se logra por medio de una
combinación de la topografia singular del asa de Henle y las
m
características de permeabilidad especializadas de los subseg­
s
mentos del asa. Si bien el mecanismo preciso que da lugar a la
hipertonicidad medular ha permanecido dificil de entender,
te
la hipótesis del multiplicador de contracorriente pasiva elabora­
da por Kokko y Rector (1 972) es un modelo atractivo desde el
un
punto de vista intuitivo, que es cualitativamente exacto. Según
esta hipótesis, el proceso empieza con transporte activo en la
ap
rama ascendente gruesa, que concentra NaCI en el intersticio de
la parte externa de la médula. Dado que este segmento de la
nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la rama
w.
ascendente diluye al líquido tubular. Conforme el líquido dilui­
do pasa por el sistema de conductos colectores, si hay ADH, y
ww
sólo si la hay, entonces se extrae agua. Dado que los conductos
colectores de la corteza y porción externa de la médula tienen
permeabilidad reducida a la urea, esta última se encuentra con­
centrada en el líquido tubular. Sin embargo, el conducto medu­
lar interno es permeable a la urea, de modo que esta última se
difunde hacia la parte interna de la médula, donde queda atrapa­
da por intercambio de contracorriente en los vasos rectos. Pues­
to que la rama delgada descendente es impermeable a la sal y la
urea, la concentración alta de esta última en la médula interna
extrae agua desde la rama delgada descendente y concentra el
NaCI en el líquido tubular de la misma. A medida que el líquido
tubular entra en la rama delgada ascendente, el NaCI se difunde
fuera de la rama delgada ascendente permeable a la sal, lo que
contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular.
Mecanismo general del transporte epitelial renal. La figura
29-2 ilustra siete mecanismos por los cuales los solutos cruzan
las membranas de las células epiteliales renales. Si ocurre flujo
abundante de agua a través de una membrana (por medio de po­
ros acuosos o entre células adyacentes), las moléculas de soluto
se transferirán por convección a través de la membrana, proceso
llamado arrastre de solventes. Los solutos con suficiente liposo­
lubilidad también se pueden disolver en la membrana y difundir
a través de esta última según sus gradientes de concentración
(difusión simple). Empero, muchos solutos poseen liposolubili­
dad limitada, y el transporte ha de depender de las proteínas in­
tegrales embebidas en la membrana celular. En algunas situa­
ciones, la proteína integral meramente proporciona una vía de
conducción (poro) a través del cual el soluto puede difundirse
de manera pasiva (difosión mediada por canal). En otras situa­
ciones, el soluto se puede unir a la proteína integral y, debido a
un cambio de conformación en la proteína, transferirse a través
de la membrana celular por un gradiente electroquímico (difu­
r
sión mediada por acarreador o facilitada, también denominada
.a
uniporte). Con todo, este proceso no dará como resultado movi­
miento neto de soluto contra un gradiente electroquímico. Si el
om
soluto debe moverse "torrente arriba" contra un gradiente elec­
troquímico, se requiere transporte activo primario o secundario;
en el primario, la hidrólisis de ATP está acoplada de manera di­
s.c
recta a cambios de conformación en la proteína integral, lo que
proporciona la energía necesaria (transporte mediado por A TP).
ico A menudo, este último tipo de transporte se usa para crear un
gradiente electroquímico para un soluto dado, y la energía po­
tencial de ese gradiente de soluto se libera entonces para impul­
sar el transporte "torrente arriba" de otros solutos. Este proceso
requiere simporte (cotransporte de especies de solutos en la mis­
ma dirección) o antiporte (contratransporte de especies de solutos
en direcciones opuestas), y se conoce como transporte activo
secundario.
Las clases de transporte logrado en un segmento de nefrona
particular dependen principalmente de qué transportadores hay
y de si se hallan embebidos en la membrana luminal o baso lateral.
En la figura 29-3 se muestra un modelo general de transporte
tubular renal, y puede resumirse como sigue:
1. La Na+,K+-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basola­
tera1 hidroliza ATP, lo que da como resultado transporte de
iones de sodio (Na+) hacia los espacios intercelular e inters­
ticial, y movimiento de iones de potasio (K+) hacia la célula.
Si bien hay otras ATPasas en células epiteliales renales se­
leccionadas y participan en el transporte de solutos específi­
cos (p. ej., Ca2+-ATPasa y H+-ATPasa), la mayor parte de todo
el transporte en riñones se debe a la abundante provisión de
Na+,K+-ATPasa en las membranas basolaterales de las células
epiteliales renales.
2_ El Na+ puede difundirse a través de la membrana luminal por
medio de canales del mismo hacia la célula epitelial por el
gradiente electroquímico para Na+ que se establece mediante
las Na+,K+-ATPasas basolaterales. Además, la energía disponi­
ble en el gradiente electroquímico para Na+ es aprovechada
por las proteínas integrales en la membrana luminal, lo que
da como resultado cotransporte de diversos solutos contra sus
gradientes electroquímicos mediante simportadores (p. ej.,
Na+-glucosa, N'a+-Pi, Na+-aminoácido). Este proceso genera
movimiento del Na+ y solutos cotransportados fuera de la luz
tubular hacia la célula. Asimismo, los antiportadores (p, ej.,
Na+-H+) contratransportan Na+ fuera de la luz tubular, y algu­
nos solutos hacia dentro de esta última.
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Capíllllo 29 Diuréticos 739

1 2 3 4 5 6 7
Flujo convec- Difusión mediada Transporte
t¡vo de solutos Difusión Difusión mediada por acarreador mediado $importe Antiporte
(arrastre de simple por canal (facilitada) por ATP (cotransporte) (conlratransporte)
solventes) (uniportel

{
ATP
TI ansporte medIado
T,eS A
moléculas B
diferentes e

r
.a
Fig. 29·2. Siete mecanismos básicos del transporte transmembrana de solulos.

1, flujo convectivo en el cual el flujo copioso de agua "arrastra" los salutos disueltos; 2, difusión

m
simple de solutos lipófilos a través de membrana; 3,
difusión de solutos a través de los poros; 4,
transporte de solutos por proteínas acarreadoras por un gradiente electroquímico; 5, transporte de

.co
solutos por proteína acarreadora contra un gradiente electroquírnjco (la hidrólisis de ATP proporcio·
na la fuerza impulsora); 6 y 7, cotransporte y contratransporte respectivamente, de solutos (un soluto
se mueve "torrente.arriba" contra un gradiente electr9químico, y el otro por un gradiente electroqui·

s
mico).
...

i co
3. El Na+ sale de la membrana basolateral hacia los espacios transporta solutos (convección de solutos) desde el espacio
ed

intercelular e intersticial por medio de la bomba de Na" o intercelular hacia el intersticial y, por último, hacia los capi­
de simportadores o antiportadores en la membrana basola­ lares peritubulares. El movimiento de líquido hacia estos úl­
m

teral. timos está regido por las mismas fuerzas de Starling que de­
4. La acción de simportadores enlazados a Na" en la membrana tenninan el movimiento de líquido transcapilar para cualquier
es

luminal hace que la concentración de sustratos para esos lecho capilar.

simportadores aumente en la célula epiteliaL Esos gradien­
tes de concentración penniten la difusión simple o el trans­
nt

. Mecanismo de secreción de ácidos y bases orgánicos. Los

porte mediado (simporta�ores, antiportadores, unipOI;tadores
- riñones son órganos importa_
y canales) de solutos haciá los eSQacios intercelular e inters-
pu

4� químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden

ticial. ,",
'

entrar en los túbulos renalés mediante filtración glomerular de

5. La acumulación del Na" y otros solutos en el espacio interce­
moléculas no unidas a proteínas plas.máticas, o sec"retarse de
.a

lular crea un pequeño diferencial de presión osmótica a tra­

modo activo directamente hacia los túbulos. Los túbulos proxi­
vés de la célula epitelial. En el epitelio penneable al agua,
males tienen un sistema de transporte muy eficaz para ácidos
w

esta última se mueve hacia los espacios intercelulares, im­

orgánicos, y uno igual de eficaz, pero separado, para las bases
pulsada por el diferencial de presión osmótica. El agua se
orgánicas. En la figura 29-4 se ilustran los modelos actuales para
ww

mueve tanto a través de poros acuosos en las membranas

esos sistemas secretores. Ambos sistemas reciben energía me­
celulares luminal y basolateral, como a través de las uniones
diante una bomba de sodio en la,membrana basolateral e inclu­
estrechas (via paracelular). El flujo copioso de agua lleva al·
yen transporte activo secundario y terciario y utilizan un paso de
gunos solutos hacia el espacio intercelular por medio de arras­
difusión facilitada poco caracterizado. El sustrato óptimo para
tre de solvente.
el transporte por el mecanismo secretor de ácidos orgánicos es
6. El movimiento de agua hacia el espacio intercelular concén­
una molécula con carga negativa o negativa parcial, separada de
tra otros solutos en el líquido tubular; esto produce un gra­
6 a 7 A de una segunda carga negativa, y una región hidrófoba
diente de concentración para esas sustancias a través del epi­
de 8 a loA de largo. De cualquier modo, hay mucha flexibilidad
telio. A continuación, los solutos permeables a la membrana
alrededor de este motivo óptimo, y el sistema transporta una gran
se mueven por sus gradientes de concentración hacia el es­
variedad de ácidos orgánicos. El mecanismo secretor de bases
pacio intercelular por las vías tanto transcelular (difusión sim­
orgánicas es aún menos discriminante y puede abarcar una fa­
ple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales)
milia de procesos de transporte relacionados. Este sistema úni­
como paracelular. Los solutos imp�rmeables a memp�ana
co o múltiple transporta muchos fármacos que contienen un ni­
pennanecen en la luz tubular y se excretan en la orina con un
trógeno amina con carga positiva a pH fisiológico.
volumen obligatorio de agua. ;
7. Conforme agua y solutos se acumulan en el espacio interce­
lular, aumenta la presión hidrostática, 10 que proporciona una Manipulación renal de aniones y cationes específicos. La re­
fuerza impulsora para el flujo copioso de agua. Este último sorción de iones de cloro (C¡-) por lo general sigue a la resorción
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740 Sección V Fármacos que afectan las jiU/ciones renal y cardio"ascular

Luz Espacio
tubu lar intersti ci al
Espa cio intercelular

Zona oclusora

Na+ (uniones estrechas)

r
a+

.a
m
s .co
i co
ed

Difusión si m p le ( par ac elu lar)

m
es
nt

•
pu
.a

DP
w

ORINA
+ +
ww

Fig. 29#3. Mecanismo genérico de transporte en células epiteliales renales (véanse los detalles en el texto).
,
S, simportador; A, antiportador; el, canal de iones; PA, poro para agua; U, uniportador; ATPasa, Na+,K+­
ATP-asa (bomba de sodio); X y Y, solutos transportados; P, solutos permeables para membrana (resorbibles);
J, solutos impermeables para membrana (no resorbibles); DPo. diferencia de potencial a través de la membra­
na o célula indicada.

del Na+. En segmentos del túbulo con uniones estrechas de resis­
tencia baja (es decir, epitelio '·con escape'), como los túbulos
proximales y la rama ascendente gruesa, el movimiento de CI­
tal vez ocurra de manera paracelular. Respecto del flujo trans­
celular de CI-, este último cruza la membrana luminal por medio
de antiporte con fonniato (túbulos proximales), simporte con Na·/
K-t (rama ascendente gruesa), simporte con Na-t (túbulo contor­
neado distal) y antiporte con bicarbonato (HCO,') (sistema del
conducto colector). El el- cruza la membrana basolateral por
medio de simporte con K+ (túbulos proximales y rama ascenden­
te gruesa), antiporte con Na·/HCO,' (túbulos proximales) y ca­
nales del CI- (rama ascendente gruesa, túbulo contorneado dis­
tal, sistema de conductos colectores).
Ochenta a 90% del K-t filtrado se resorbe en los túbulos proxi­
males (difusi6n y arrastre de solvente) y la rama ascendente grue­
sa (difusión), en gran parte por medio de la vía paracelular. En
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Capitulo 29 Diurétícos 741

La mayoría de los iones de calcio (Cal+) (alrededor de 70%)

A Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular
se resorbe en los túbulos proximales por difusión pasiva, quizá
,,--, K+
por medio de una vía paracelular. Otro 25% del Ca2-<- filtrado se
resorbe en la rama ascendente gruesa, en su mayor parte me­
diante una vía paracelular impulsada por la diferencia de poten­
cial transepitelial (VT) positiva en la luz aunque también puede
haber un componente de resorción activa de Ca2-<-. El Ca2-<- res­
tante es resorbido en los túbulos contorneados distales y los tú­
bulos conectores por m�dio de una vía transcelular regulada por
Simportador la hormona paratiroidea (PTH; cap. 61). La PTH parece incre­
mentar los canales del Ca2+ en la membrana tuminal, 1 0 cual
facilita el movimiento pasivo de Cal+ hacia la célula epitelial. El
Ca2-<- se expulsa a través de la membrana basolateral mediante
una Ca2+-ATPasa, y antiporte de Na-<--Ca2+.

r
El fosfato inorgánico (Pi) se resorbe en gran parte (80% de

.a
Antiportador
Difusión
la carga filtrada) en los túbulos proximales. Un simportador uti·
A-
facilitada liza la energía del gradiente electroquímico del Na-<- para efec·

m
tuar transporte activo secundario del fosfato inorgánico hacia la
célula. La PTH inhibe al simportador de Na'-Pi. El fosfato in­

.co
'
orgánico sale de la membrana basoI ateral por su gradiente elec·
troquímico mediante un sistema de transporte que se entiende
poco.

s
-Sólo 20 a 25% de los iones de magnesio (Mg2-<-) se résorbe en
B Espacio luminar

-
Célula epitelial .Espacio peritubular "(
i co
los túbulos proximáles yúnicamente 5% en el túbulQ'oéontomea­
do distal y sistema de conductos colectores. La. mayor parte del
Mg2-<- es resorbido en la rama ascendente gruesa por medio de
ed

una vía paracelular impulsada por la di(erencia de potencial

transepitelial (VT) positiva en la luz. Con todo, también puede
ocurrir movimiento transcelular de MgH con salida baso­
m

Na+
lateral por medio de antiporte de Na-<--MgH o de una Mg2+_
ATPasa.
es

Antiportador Los túbulos renales tienen importancia extrema en la resor·

ción de HC03- y excreción de protones (acidificación tubular);
nt

de este modo, son trascendentales en la conservación del equili·

brio acidobásico. En la sección acerca de -inhibidores de la
pu

anhidrasa car.bónica se describen esos procesos.

Antiportador
.a

PRINCIPlOS DEL EFECTO DIURETICO

w

Por definición, los diuréticos son fánoacos que aumentan

ww

Fig. 29-4. Mecanismos de secreción de ácidos (panel A) y bases (pa·
nel B) orgánicos en los lúbulos proximales.
1,2 Y 3 se refieren al tr ansporte activo primario, secundario y tercia·
rio. A-, ácido orgánico (anión); e+, base orgánica (catión);
aKG2-, a·cetoglutarato, pero taq¡bién otros descarboxilatos.
contraste. el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos
colectores secretan vo'lúmenes variables de K por medio de una
-<-
vía conductiva (mediada por canal). La regulación de la tasa de
secreción de K+ en el sistema de conductos colectores, en parti·
cular mediante aldosterona, pennite que la excreción urinaria de
K-<- se equipare con la 'ingesfi'ón en la dieta. La diferencia de po­
tencial transepitelial (VT), positiva en la luz en la rama aseen·
· corporal total, la evolución temporal de la natriuresis es
dente gruesa, y negativí,!. en la luz en el sistema de conductos
colectores, proporciona una importante fuerza impulsora para la
resorción y secreción de K+, respectivamente.
la tasa de flujo urinario, aun así, los que son útiles en clíni­
ca también incrementan la tasa de excreción del Na'
(natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general
Cl-. En el organismo, el NaC! es el principal detenoinante
del volumen de líquido extracelular, y casi todas las apli­
caciones clínicas de los diuréticos se dirigen a reducir di­
cho volumen al disminuir el contenido corporal total de
NaC!. Un desequilibrio sostenido entre la ingestión del Na'
en la _dieta y la pérdida del Nat• es incompatible con la
vida. Un balance positivo sostenido del Na' daría como
resultado sobrecarga de volumen con edema pulmonar, y
uno negativo sostenido originaría disminución del volu­
men y colapso cardiovascular. Si bien el suministro conti­
nuo de un diurético causa déficit neto sostenido del Na'
finita puesto que Jos mecanismos compensadores equili­
bran la excreción del Na' con la captación del mismo, fe-
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742 Sección V Fármacos quc a(eclan las jilllciones renal v cardiovasclIlar
nómeno conocido como "freno diurético". Esos mecanis­
mos compensadores, o de freno, incluyen activación del
sistema nervioso simpático y del eje de renina-angiotensi­
na-aldosterona, decremento de la presión arterial (que redu­
ce la natriuresis-presión), hipertrofia de las células epitelia­
les renales, incremento de la expresión de transportadores
epiteliales renales y quizás alteraciones de las hormonas
natriuréticas como el péptido natriurético auricular.
Históricamente, la clasificación de los diuréticos ha sido
basada en un mosaico de ideas como: el sitio de acción
(diuréticos de asa), eficacia (diuréticos de límite alto), es­
tructura química (diuréticos tiazida), similitud de acción
con otros diuréticos (diuréticos parecidos a tiazida), efec­
tos sobre la excreción de potasio (diuréticos ahorradores
de potasio) y otros. El mecanismo de acción de cada una
de las principales clases de diuréticos se entiende razona­
blemente bien y, en realidad, se ha logrado la clonación de
las células precondicionadas. Por ende, en la actualidad es
posible un esquema de clasificación basado en el meca­
nismo de acción, y se usará en este capítulo.
Los diuréticos no sólo alteran la eliminación del Na+,
sino que también modifican la manipulación renal de otros
cationes (p.ej. , K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej. , Cl-,
HC03- y H2P04-) Y ácido úrico; además, pueden alterar
de manera indirecta la hemodinámica renal. En el cuadro
ed
29-1 se comparan los efectos generales de las principales
clases de diuréticos.
m
es
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA
CARBONICA
nt
La acetazolamida ( DIAMOX ) es el prototipo de fármaco que
u
ha tenido utilidad limitada como diurético, pero que ha
ap
sido importante en la creación de los conceptos fundamen­
tales de fisiología y farmacología renales.
w.
Propiedades químicas. Cuando la sulfanilamida se in­
ww
trodujo como quimioterápico, se detectó a la acidosis me­
tabólica como efecto adverso. Esta observación generó es­
tudios in vitro e in vivo, en los cuales se demostró que la
sulfanilamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
Después, fue sintetizado un enorme número de sulfonami­
das, y éstas fueron objeto de pruebas en cuanto a la habi­
lidad de inhibir a la anhidrasa carbónica; de esos com­
puestos, la acetazolamida se ha estudiado de manera más
extensa. En el cuadro 29-2 se listan las estructuras quími­
cas de los tres inhibidores de la anhidrasa carbónica dispo­
nibles en la actualidad en Estados Unidos: acetazo/amida,
diclorfenamida (DARANIDE) y metazo/amida (NEPTAZANE).
motivo molecular común de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica es una mitad sulfonamida no sustituida.
Mecanismo y sitio de acción. Las células endoteliales
de los túbulos proximales están ricamente dotadas de la
metaloenzima zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra
en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbó­
nica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa car­
bónica tipo 11). Davenport y Wilhelmi (1941) fueron los
primeros en descubrir esta enzima en riñones de mamí­
feros; estudios subsecuentes revelaron la participación
clave de la anhidrasa carbónica en la resorción de carbo­
nato monoácido de sodio (NaHC03) y la secreción de
ácido.
En los túbulos proximales, la energía en el gradiente del
Na+ establecida mediante la bomba del Na+ basolateral es
usada por un antiportador Na+-H+ en la membrana luminal
para transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio por
Na+ (fig. 29-5). En la luz, el H+ reacciona con el HC03-
r
filtrado para formar ácido carbónico (H2C03), que se des­
.a
compone con rapidez a bióxido de carbono (C02) y agua
om
en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en cepi­
llo. En situaciones normales, la reacción entre CO2 y agua
es lenta pero la anhidrasa carbónica acelera de manera re­
s.c
versible esta reacción varios miles de veces. El CO2 es
lipófilo y se difunde con rapidez a través de la membrana
luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con agua
co
para formar H2C03, reacción catalizada por la anhidrasa
carbónica citoplásmica. (La reacción real catalizada por la
i
anhidrasa carbónica es OH- + CO2<< HC03-; sin em­
•
bargo, H20« • OH- + H+, Y HC03- + H+ « ' H2C03, de
modo que la reacción neta es H20 + CO2<< ' H2C03). La
operación continua del antiportador de Na+-H+ conserva
una concentración baja de protones en la célula, de modo
que el H2C03 se ioniza de manera espontánea para formar
anión hidrógeno (H+) y HC03-, lo que crea un gradiente
electroquímico para HC03 - a través de la membrana ba­
solateral. El gradiente electroquímico para HC03 - es usa­
do por un simportador de Na+-HC03- en la membrana
basolateral para transportar NaHC03 hacia el espacio in­
tersticial. El efecto neto de este proceso es transporte de
NaHC03 desde la luz tubular hacia el espacio intersticial,
seguido por movimiento de agua (resorción isotónica). La
eliminación de agua concentra el Cl- en la luz tubular, y
en consecuencia el Cl- se difunde por su gradiente de con­
centración hacia el intersticio por medio de la vía para­
celular.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica en potencia
inhiben (la concentración inhibidora de 50% [CIsol para la
acetazolamida es de 10 nM) las formas tanto unida a mem­
brana como citoplásmica de la anhidrasa carbónica, lo cual
da como resultado supresión casi completa de la resorción
de NaHC03 en los túbulos proximales (Cogan y col., 1979).
Los estudios con inhibidores de la anhidrasa carbónica que
El sólo inhiben la enzima luminal debido á permeabilidad
celular limitada (p. ej. , benzolamida) indican que la inhi­
bición de la anhidrasa carbónica del borde en cepillo basta
para reducir la resorción de NaHC03 (Lucci y col., 1980).
Como quiera que sea, la inhibición de los fondos comunes
tanto unido a membrana como citoplásmico de la anhidrasa
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Cuadro 29-1. Efectos excretorios y hemodinámicos renales de los diuréticos*

r
.a
Cationes Aniones Acido úrico Hemodinámica renal

om
Na+ K+ H't Ca2' Mg2' Cl- flC03- H2PO,- Agudo Crónico FSR TFG FF RTG

+ ++ ++ +

s.c
Inhibidores de la anhidrasa carbónica + ++ NC V NC
(el sitio de acción primario son los túbulos proximales)
++ + + ++ + + + + + NC

ico
Diuréticos osmóticos
(el sitio de acción primario es el asa de Henle)
Inhibidores del simporte de Na+-K+-2CI- ++ ++ + ++ ++ ++ +t +t + V(+) NC V(-)

ed
(el sitio de acción primario es la rama ascendente gruesa)
Inhibidores del simporte de Na+-CI- + ++ + V + + +t +t + NC V(-) V(-) NC

m
(el sitio de acción primario es el túbulo contorneado distal)
Inhibidores de los canales del sodio del epitelio renal + + NC NC NC NC NC NC

es
(el sitio de aceión primario es la parte final de los túbulos
distales, y los conductos colectores)
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides
(el sitio de acción primario es la porción final de los túbu-
+
nt + NC NC NC NC NC
pu
los distales, y los conductos colectores)
a

·Salvo por el ácido úrico, los cambios son para efectos agudos de los diuréticos, en ausencia de disminución importante de volumen, que desencadenaría ajustes fisiológicos complejos; +, -, Ne, V e
w.

I indican incremento, decremento, no hay cambio, efecto variable, y datos insuficientes, respectivamente, FSR, flujo sanguíneo renal; TFG, tasa de filtración glomerular; FF, fracción de filtración; RTG,
retroalimentac1ón tubuloglomerular,
ww

tH+. ácido y NH.+ titulable.

tSólo para fármacos individuales que inhiben de manera importante la anhidrasa carbónica.

�
ª,
O-
N
'C

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744 Secd6n V Fármacos que qfectan las funciones renal y cardiovascular

Cuadro 29·2. Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Potencia Absorción Vía de

Fármaco Estructura re/aliva ora! tw eliminación

Acetazolamida CH3CONH S SO,NH, I Casi 6a9h R

](y completa

N-N

Diclorfenamida SO,NH, 30 DI DI DI

CI SO,NH,

CI

r
Metazolamida >1 Casi -14 h 25% R, 75% M

.a
CH3CON S SO,NH,
<10 completa
yy

m
N-N
/
H3C

.co
Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, dalas insuficientes.

s
carbónica tal vez contribuye a la actividad diurética de los
co
actividad enzimática antes de que se observe un efecto so­
inhibidores de dicha enzima disponibles en clínica. Debi­ bre la excreción de electrólitos. Si bien los IÚbulos proxi­
i
ed

do al gran exceso de anhidrasa carbónica ·en los túbulos males son los principales sitios de acción de los inhibido­
proximales, es necesario inhibir un alto porcentaje de la res de la anhidrasa carbónica, esta última también participa
en la secreción de ácido titulable en el sistema de conduc­
m

tos colectores (proceso que comprende una bomba de

es

TUBULO PROXIMAL protones); por ende, este último es un sitio de acción se­
cundario para dicha clase de medicamentos.
nt

EspaciO
intersticial La inhibición de la
Efectos en la eliminación urinaria.
anhidrasa carbónica se relaclona con aumento rápido de la
pu

excreción urinaria de HC03- hasta aproximadamente 35%

de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición de la se­
.a

creción titulable de ácido y amoniaco en el sistema de con­

ductos colectores, incrementa el pH urinario hasta alrede­
w

Na+
dor de 8 y genera aparición de acidosis metabólica. De
ww

cualquier modo, incluso con un grado alto de inhibición

- La inhibición del mecanismo de transporte descrito en la
Fig. 29-5. Resorción de NaHCOJ en los lúbulos proximales y meca­
lIismo del efecto diurético de los inhibidores de la anhidrasa carbónica
(AC).
A, antiportador; S, simportador; CI, canal de ion (la reacción real
catalizada por la anhidrasa carbónica es OH- + CO2 (. ,) HC03-;
sín embargo, H,O (=) OH- + H', Y HCO,- + H' (=) H,CO" de
modo que la reacción neta es H¡O + CO2 (, .) H2COJ). Los números
entre paréntesis indican estoiquiometría.
de la anhidrasa carbónica, 65% del HCO, - es rescatado de
la excreción mediante mecanismos que se entienden poco
y que pueden comprender resorción de HCO,- indepen­
diente de la anhidrasa carbónica en sitios torrente abajo.
sección previa incrementa la liberación del Na+ y Cl- ha­
cia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de resorción,
y captura la mayor parte del Cl- y una porción del Na+. De
este modo, sólo ocurre un pequeño aumento de la elimina­
ción de Cl-; el HCO,- es el principal anión que se excreta
junto con los cationes Na+ y K+. La excreción fraccionaria
del Na+ puede ser hasta de 5%, y la de K+, hasta de 70%.
La eliminación aumentada de K+ depende del incremento
de la liberación del Na+ hacia la parte distal de la nefrona.
El mecanismo por el cual la liberación distal aumentada
del Na+ incrementa la excreción de K' se describe en la
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sección referente a inhibidores de los canales de sodio. Los
inhibidores de la anhidrasa carbónica también aumentan la
eliminación, de fosfato (por un mecanismo desconocido),
pero producen poco efecto o ninguno sobre la de Ca2+ o
Mg2+. Los efectos de los inhibidores de la anhidrasa car­
bónica sobre la excreción renal son autolimitados, quizá
porque conforme aparece acidosis metabólica, la carga fil­
trada de HC03 - disminuye hasta el grado en que la reac­
ción no catalizada entre CO2 y agua basta para alcanzar
resorción de HC03 - .
Efectos e n l a hemod inám ica renal. A l inhibir l a resor­
ción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica
incrementan la liberación de solutos hacia la mácula den­
sa . Esto desencadena retroalimentación tubuloglomerular
(RTG), que incrementa la resistencia arteriolar aferente y
reduce el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtra­
ción glomerular (TFG) (Persson y Wright, 1982).
Otros efectos. La anhidrasa carbónica se enCuentra en
varios tej idos extrarrenales, entre ellos ojos, mucosa gás­
trica, páncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritroci­
tos . La anhidrasa cirrbónica, en los procesos ciliares de los
i co
ojos, media la formación de grandes volúmenes de HC03-
ed
en el humor acuoso; por ello, la inhibición de esta enzima
disminuye la formación de este último y en consecuencia
m
reduce la presión intraocular. La acetazolamida suele cau·
sar parestesias y somnolencia, lo que sugiere un efecto de
es
los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el sistema ner·
vioso central. La eficacia de la acetazolamida en la epi­
nt
lepsia se debe en parte a la producción de acidosis meta­
bólica; sin embargo, los efectos directos de este fármaco
u
en el sistema nervioso central también contribuyen a su
ap
efecto anticonvulsivo. Debido a la interferencia en la acti­
vidad de la anhidrasa carbónica de eritrocitos, los inhibi­
w.
dores de dicha hormona incrementan las concentraciones
de CO 2 en los tejidos periféricos y las disminuyen en el
ww
gas espirado. Las dosis grandes de inhibidores de anhidrasa
carbónica reducen la secreción de ácido gástrico, pero esto
no tiene aplicaciones terapéuticas.
Absorción y eliminac ión. En el cuadro 29-2 se listan la
biodisponibilidad oral, la vida media plasmática y la vía
de eliminación de los tres inhibidores de la anhidrasa
carbónica disponibles en la actualidad. La anhidrasa carbó.
nica se une con avidez a dichos inhibidores y, en consecuen­
cia, los tejidos con alto contenido de esta enzima tendrán
concentraciones mayores de inhibidores de la anhidrasa
carbónica después de su aplicación sistémica.
Toxicidad, efectos ad vers os, contraind icaciones e in­
teracciones farmacológicas. Las reacciones tóxicas
graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica son
infrecuentes; empero, tales fármacos son derivados de la
sulfonamida y, al igual que otras sulfonamidas, pueden
Capílu/o:}1) Diuréticos 745
causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea y
lesiones renales parecidas a las que genera la sulfonami­
da, así como reacciones alérgicas en pacientes hipersensi­
bies a estas últimas. Con dosis altas, muchos individuos
muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efec­
tos adversos, las contraindicaciones e interacciones far­
macológicas son consecutivas a la alcalinización urinaria
o la acidosis metabólica, entre ellas: 1 ) desviación del
amoniaco de origen renal desde la orina hacia la circula­
ción sistémica, proceso que puede inducir encefalopatía
hepática (esos medicamentos están contraindicados en su­
jetos con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica grave); 4) interferencia en el antisépti­
r
co de las vías urinarias metenamina, y 5) reducción de la
.a
eliminación urinaria de bas!!s orgánicas débiles. Dado que
originan pérdida del Na+ y K+, estos medicamentos están
om
contraindicados en pacientes que tienen disminución del
Na+ o K+.
s.c
Aplicac iones terapéuticas. La acetazolamida se usa para
tratar edema debido a insuficiencia cardiaca congestiva y
edema inducido por fármacos. Con todo, la principal indi­
cación de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es el
glaucoma de ángulo abierto. Dichos inhibidores también
pueden emplearse en el glaucoma secundario y antes de
operaciones para corregir glaucoma agudo por cierre de
ángulo con objeto de disminuir la presión ocular (cap. 65).
La acetazolamida también se utiliza en el tratamiento de
la epilepsia (cap. 20); aun así, es posible que la aparición
rápida de tolerancia limite la eficacia de los inhibidores de
la anhidrasa carbónica en dicha enfermedad. La aceta­
zolamida proporciona alivio sintomático en sujetos con
enfermedad aguda de montaña; comoquiera que sea, es
más apropiado administrarla como medida profiláctica
(Coote, 1991). La acetazolamida también es útil en perso­
nas con parálisis periódica familiar (Links y col., 1988).
No está claro el mecanismo de los efectos beneficiosos
de la acetazolamida en la enfermedad de montaña y pará­
lisis periódica familiar, pero tal vez se relacione con la
inducción de acidosis metabólica. Por último, los inhibi­
dores de la anhidrasa carbónica pueden ser útiles para co­
rregir una alcalosis metabólica, en especial la dependiente
de incrementos de la excreción de H+ inducidos por diuré­
ticos.
DlURETlCOS OSMOTICOS
Estos son compuestos que se filtran libremente en el glo­
mérulo, sufren resorción limitada por los túbulos renales y
son relativamente inertes desde el punto de vista farmaco­
lógico. Se proporcionan en dosis cuya magnitud basta para
incrementar mucho la osmolalidad del plasma y líquido
tubular. En el cuadro 29-3 se presentan las estructuras
moleculares de los cuatro diuréticos osmóticos dispo-
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746 Sec, leín I hírll/(/e()s 'lile (//ecla/l IUI /ÍI/lci()/I,'S re/lul l' ( ",,"I()1'U,lelllur

C u a d ro 29-3. Diuréticos osmóticos

A hsorción Vía de
Fármaco Estructllra oral eliminación

Glicerina
HO �OH Activo por vía oral 0.5 a 0 . 75 h M

Ch.
OH
Isosorbide Activo por vía oral 5 a 9.5 h R
H0 � �
O
O ,
H H:
OH
Manitol OH OH OH OH Insignificante 0.25 a 1 . 7 h* R
I I I I

r
.a
I I
OH OH

om
Urea I nsignificante DI R

s.c
* En insuficiencia renal, seis a 36 h.
A breviaturas: R, e l i m i nación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; D I , datos insuficientes.
i co
ed

nibles en la actualidad: glicerina, isosorbide, manitol y Asimismo, bajo algunas circunstancias, las prostaglandi­
urea. nas pueden contribuir a la vasodilatación renal y el lavado
m

medular inducido por diuréticos osmóticos (Johnston y col.,

Me canismo y s i ti o de a cción. Durante muchos años se 1 98 1 ). Una reducción de la tonicidad medular causa de­
es

creyó que los diuréticos osmóticos actuaban de manera cremento de la extracción de agua desde la ra';na delgada
primaria en los túbulos proximales (Wesson y Anslow, descendente, lo que a su vez limita la concentración de
nt

1 948). Al desempeñarse como solutos no resorbibles, se NaCl del líquido tubular que entra a esa rama. Este último
razonó que dichos diuréticos limitarían la ósmosis de agua efecto reduce la resorción pasiva de NaCl en la rama del­
u

hacia el espacio intersticial y, así, reducirían la concentra­ gada ascendente. Además, la notoria habilidad de los diu­
ap

ción luminal del Na+ al grado que cesara la resorción neta réticos osmóticos para íhhibir la resorción de Mg2+, catión
de este último. En realidad, estudios tempranos con mi­ que se resorbe principalmente en la rama ascendente grue­
w.

cropunción apoyaron este concepto (Windhager y co1. , sa, sugiere que los diuréticos osmóticos también interfie­
1 959). D e cualquier modo, estudios más recientes sugie­ ren en los procesos de transporte en la rama ascendente
ww

ren la posibilidad de que este mecanismo, en tanto sea ope­
rativo, sólo tenga importancia secundaria. Por ejemplo, el
manitol incrementa un poco la liberación del Nat, y mode­
radamente la de agua fuera de los túbulos proximales (Seely
y Dirks, 1 969), y la urea no altera la resorción en los túbu­
los proximales en ratas en el momento de diuresis osmóti­
ca intensa (Kauker y co1., 1 970). Por otro lado, el manitol
aumenta mucho la liberación del Na+ y agua fuera del asa
de Henle (Seely y Dirks, 1 969), lo que sugiere que esta
última estructura es el principal sitio de acción.
Al extraer agua de los compartimientos intracelulares,
los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido
extracelular, disminuyen la viscosidad sanguínea e inhi­
ben la liberación de renina. Esos efectos incrementan el
flujo sanguíneo renal, y el aumento del flujo sanguíneo de
la médula renal elimina NaCl y urea de esta última estruc­
tura, lo cual disminuye de este modo la tonicidad medular.
gruesa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
En resumen, los diuréticos osmóticos actúan en el túbulo
proximal y en el asa de Henle; esta última constituye el
sitio primario de acción. Asimismo, dichos diuréticos qui­
zá realizan su acción por medio de un efecto osmótico en
los túbulos y al reducir la tonicidad medular.
Efectos en la elimina ción urinaria. En general, los diu­
réticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi
todos los electrólitos, entre ellos Na+, K+, Ca2+, Mg2+,
CI-, HCO,- y fosfato.
Efe ctos en la hemodinámi ca renal. Como se indicó en
la sección precedente, los diuréticos osmóticos incremen­
tan el flujo sanguíneo renal mediante diversos mecanis­
mos; dilatan la arteriola aferente, lo que aumenta la pre­
sión hidrostática en los capilares glomerulares (PCG) , y
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diluyen el plasma, lo cual aminora la presión coloidosmó­
tica media en los capilares glomerulares (rIca). Esos efec­
tos aumentarían la filtración glomerular porque los diuré­
ticos osmóticos también aumentan la presión hidrostática
en el espacio de Bowman (Pr). En general, la filtración
glomerular de nefrona única superficial está aumentada,
pero la filtración glomerular total muestra poco cambio.
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-3 se listan la
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli­
minación de los cuatro diuréticos osmóticos disponibles
en la actualidad. La glicerina y el isosorbide pueden admi­
nistrarse por vía oral, en tanto que el manitol y la urea
deben proporcionarse por vía intravenosa.
Tox icidad, efectos adversos, c ontraindicaciones e i nte­
racc iones farmacológicas. Los diuréticos osmóticos es­
tán distribuidos en el líquido extracelular y contribuyen a
la osmolalidad extracelular. Así, se extrae agua desde los
compartimientos intracelulares y se expande el volumen
de líquido extracelular. En insuficiencia cardiaca o con­
gestión pulmonar, esto puede originar edema pulmonar
i
manifiesto� La extracción también genera hiponatremia,
ed
que puede · explicar los efectos adversos frecuentes, entre
ellos cefalalgia, náuseas y vómitos. Por otro lado, la pérdi­
m
da de más agua que de electrólitos tal vez produzca hiperna­
tremia y deshidratación. En general, los diuréticos osmó­
es
ticos están contraindicados en personas con anuria debida
a nefropatía grave o que no muestran respuesta a la dosis­
nt
prueba de los fármacos. La urea puede causar trombosis o
dolor si hay extravasación, y no se suministra a pacientes
u
con función hepática alterada debido al riesgo de incre­
ap
mento de las concentraciones sanguíneas de amoniaco.
Tanto el manitol como la urea están contraindicados en
w.
hemorragia intracraneal activa. La glicerina se metaboliza
y puede causar hip erglucemia.
ww
Apl icac iones terapéuticas . Un decremento rápido de la
filtración glomerular, esto es, insuficiencia renal aguda
(IRA), es un padecimiento médico grave que sobreviene
en 5% de los suj etos hospitalizados y se relaciona con mor­
talidad importante. La insuficiencia renal aguda puede de­
pender de diversos padecimientos tanto extrínsecos (insu­
ficiencia prerrenal y posrenal), como intrínsecos a los
riñones. La necrosis tubular aguda (NTA), o sea, daño de
las células epiteliales de los túbulos, explica la mayoría de
los casos de insuficiencia renal aguda intrínseca. La ne­
crosis tubular aguda puede originarse de un fenómeno ad­
verso isquémico (traumatismo, intervención quirúrgica,
quemaduras), de diversas nefrotoxinas (áminoglucósidos,
cisplatino, anfotericina B, medios de radiocontraste, ciclos­
porina, sepsis), o de hemoglobinuria y mioglobinuria
(rabdomiólisis, reacciones hemolíticas por transfusión). En
modelos de animales, el manitol es eficaz para atenuar la
Capítulo 29 Diuréticos 747
reducción de la tasa de filtración glomerular vinculada con
necrosis tubular aguda cuando se suministra antes del fe­
nómeno adverso, o con nefrotoxina lesiva. La protección
renal que proporciona el manitol puede deberse a: elimi­
nación de cilindros tubulares obstructores, dilución de sus­
tancias nefrotóxicas en el líquido tubular, o reducción de
la tumefacción de elementos tubulares por medio de ex­
tracción osmótica de agua, o todos o a una combinación
de los anteriores. Aunque el manitol profiláctico es eficaz
en modelos de necrosis tubular aguda, la eficacia clínica
del manitol no se encuentra tan bien establecida. En casi
ninguno de los estudios clínicos publicados se ha ej ercido
control y éstos no han mostrado de modo inequívoco un
r
beneficio sobre la hidratación en sí. Los estudios de profi­
.a
laxia con manitol indican �ficacia en pacientes ictéricos
om
que tendrán una intervención quirúrgica (Dawson, 1 965).
Sin embargo, en las operaciones vasculares y a corazón
abierto, el manitol profiláctico conserva el flujo urinario
s.c
pero no la tasa de filtración glomerular. En necrosis tubu­
lar aguda establecida, el manitol aumenta el volumen de
orina en algunos enfermos, y los suj etos en quienes la necro­
co
sis tubular aguda se convierte de oligúrica en no oligúrica
parecen recuperarse con mayor rapidez y requieren menos
diálisis en comparación con los individuos que no mues­
tran respuesta al manitol (Levinsky y B ernard, 1 988). Em­
pero, no está claro si estos b eneficios se deben al diurético
o si quienes presentan reacción portan menos daño renal
desde el inicio, en comparación con aquellos que no mues­
tran respuesta. No se recomienda proporcionar de manera
repetida manitol a estos últimos, y en la actualidad se usan
con mayor frecuencia los diuréticos de asa para convertir
la necrosis tubular aguda oligúrica en no oligúrica.
Otro uso del manitol y de la urea incluye el tratamiento
del síndrome de desequilibrio por diálisis. La eliminación
demasiado rápida de solutos del líquido extracelular me­
diante hemodiálisis o diálisis peritoneal reduce la osmola­
lidad del líquido extracelular. En consecuencia, el agua se
mueve desde el compartimiento extracelular hacia el in­
tracelular; esto origina hipotensión y síntomas del sistema
nervioso central (cefalalgia, náuseas, calambres muscula­
res, inquietud, depresión del sistema nervioso central, y
crisis convulsivas). Los diuréticos osmóticos aumentan la
osmolalidad del compartimiento del líquido extracelular
y, así, desvían el agua de regreso al compartimiento extra­
celular.
Al incrementarse la presión osmótica del agua, los diu­
réticos osmóticos extraen agua de los ojos y del cerebro.
Los cuatro diuréticos de este tipo se usan para controlar la
presión intraocular durante crisis agudas de glaucoma y
en reducciones a corto plazo de la presión intraocular, tan­
to en el preoperatorio como en el posoperatorio, en suj etos
que requieren intervención quirúrgica ocular. Asimismo,
el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cere­
bral y la masa del encéfalo antes de neurocirugía y des­
pués de la misma.
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748 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
INHIBIDORES DEL SIMPORTE
DE NA+-K+-2CI- (DJURETlCOS DE ASA ;
DIlJRETlCOS DE LIMITE ALTO)
Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl- constitu­
yen un grupo de diuréticos que tienen en común la habi­
lidad para bloquear el simportador de Na+-K+-2CI- en
la rama ascendente gruesa del asa de Renle; por ende, tam­
bién se denominan diuréticos de asa. Si bien los túbulos
proximales resorben alrededor de 65% del ultrafiltrado,
los diuréticos que actúan únicamente en dichos túbulos
poseen eficacia limitada porque la rama ascendente grue­
sa tiene gran capacidad de resorción y resorbe la mayor
parte del líquido que se rechaza desde los túbulos proxi­
males. Los diuréticos que actúan de modo predominante
en sitios que se hallan después de la rama ascendente grue­
sa, también poseen eficacia limitada porque sólo un pe­
queño porcentaje de la carga filtrada alcanza alguna vez
esos sitios más distales. En contraste, los inhibidores del
simporte de Na+-K+-2Cl- son sumamente eficaces; por ello
a menudo se denominan diuréticos de límite alto. La efica­
cia de los inhibidores del simporte de Na+-K+-2CI- en la
rama ascendente gruesa del asa de Renle se debe a una
combinación de dos factores: 1 ) bajo situaciones norma­
i
ed
les, alrededor de 25% de la carga de solutos filtrada se
resorbe en la rama ascendente gruesa, y 2) los segmentos
de nefrona posteriores a esta última rama no poseen la ca­
m
pacidad de resorción para rescatar el flujo de líquido re­
es
chazado que sale de dicha rama.
nt
Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de
Na+-K+-2CI- constituyen un grupo de fármacos diversos,
u
desde el punto de vista químico (cuadro 29-4). La furose­
ap
mida, bumetanida, azosemida, piretanida y tripamida con­
tienen una mitad sulfonamida, en tanto que el ácido etacrí­
w.
nico es un derivado del ácido fenoxiacético. La muzolimina
no muestra esas características estructurales, y la torsemida
ww
es una sulfonilurea. En la actualidad, únicamente se en­
cuentran disponibles en Estados Unidos la furosemida
(LASIX), la humetanida (BUMEX), el ácido etacrínico (EDE­
CRIN) Y la torsemida (DEMADEX ) .
Mecanismo y sitio de acción. Pruebas abrumadoras in­
dican que los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl- ac­
túan de manera primaria en la rama ascendente gruesa. La
micropunción del túbulo contorneado distal muestra que
los diuréticos de asa aumentan la liberación de solutos ha­
cia fuera del asa de Renle (Dirks y Seely, 1 970). Asimis­
mo, la microperfusión in situ de esta última (Morgan y
col., 1 970) y la microperfusión in vitro de la rama ascen­
dente gruesa cortical (Burg y col., 1 973) indican inhibi­
ción del transporte mediante concentraciones bajas de fu­
rosemida en el líquido de perfusión. Algunos inhibidores
del simporte de Na+-K+-2Cl-, en particular la furosemida,
pueden tener otros efectos en los túbulos proximales; con
todo, no está clara la importancia de tales efectos.
Inicialmente se creyó que el Cl- se transportaba mediante
un transportador electrógeno activo en la membrana lumi­
nal, independiente del Na+. El descubrimiento del simporte
de Na+-K+-2Cl- sensible a furosemida en otros tejidos hizo
que Greger ( 1 98 1 ) investigara con mayor cuidado la de­
pendencia del Na+ del transporte de Cl- en la porción cor­
tical de la rama ascendente gruesa, perfundida, aislada, de
conejo. Al eliminar de manera escrupulosa el Na+ del lí­
quido de perfusión luminal, Greger demostró que el trans­
porte de Cl- depende del Na+. En la actualidad es bien acep­
tado que, en la rama ascendente gruesa, el flujo del Na+,
K+ Y Cl- desde la luz hacia la célula epitelial está mediado
r
.a
por un simportador de Na+-K+-2Cl- (fig. 29-6). Este sim­
portador captura la energía en el gradiente electroquímico
om
del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y pro­
porciona transporte "torrente arriba" de K+ y Cl- hacia la
célula. Los canales del K+ en la membrana luminal propor­
s.c
cionan una vía de conducción para el reciclado apical de
este catión, y los canales de Cl- basolaterales proporcio­
nan un mecanismo de salida basolateral para el Cl-. Ade­
co
más, un simportador de Na+ -Cl- en la membrana basolateral
permite el cotransporte de Cl- por un gradiente electroquí­
mico, con transporte concomitante del Na+ contra un gra­
diente de ese tipo. Las membranas luminales de las células
epiteliales en la rama ascendente gruesa só�o tienen vías
de conducción (canales) def K+; por ende, el""'oltaje de la
membrana apical está determinado por el potencial de equi­
librio para K+ (EK). En contraste, la membrana basolateral
muestra canales tanto para K+ como para Cl-, de modo
que el voltaje de la membra-na basolateral es menor que el
potencial de equilibrio para K+; es decir, la conductancia
para Cl- despolariza la membrana basolateral. La despo­
larización de dicha membrana da como resultado diferen­
cia de potencial transepitelial de aproximadamente 1 0 mV,
con positividad de la luz respecto del espacio intersticial.
Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele ca­
tiones (Na+, Ca2+ y Mg2+) y, así, proporciona una impor­
tante fuerza impulsora para el flujo paracelular de esos
cationes hacia el espacio intersticial.
Como su nombre lo indica, los inhibidores del sistema
de Na+-K+-2Cl- se unen al simportador de Na+-K+-2Cl­
en la rama ascendente gruesa (Koenig y col., 1 983) y blo­
quean su función, lo cual lleva el transporte de sal de este
segmento de la nefrona a un paro virtual (Burg y col., 1 973).
Se desconoce el mecanismo molecular por el cual esta cla­
se de fármacos bloquea al simportador de Na+-K+-
2Cl-, pero las pruebas sugieren que estos fármacos
#
se ti-
jan al sitio de unión del Cl- del simportador (Rannafin y
col., 1 983). Los inhibidores del simportador de Na+-K+-
2Cl- también inhiben la resorción de Ca2+ y Mg2+ en la
rama ascendente gruesa al suprimir la diferencia de poten­
cial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante en
la resorción de esos cationes.
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Capitulo 29 DIUréticos 749

Cuadro 29-4. Inhibidores del simporte de Na+-K�-2CI- (diuréticos de asa; diuréticos de limite alto)

Potencia Absorción Vía de

Fármaco Estructura relativa oral IJ12 eliminación
p

1 1 a 90%

D
Furosemida 0.3 a 3.4 h 60% R, 40% M

�
C H-CH2
O

H2N025 COOH

Bumetanida � NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 59 a 89% 0.3 a 1 .5 h 65% R, 35% M

: )Ól

r
�s COOH

.a
Acido etacrínico

0
CI CI 0.7 Casi 0.5 a 1 h 65% R, 35% M

om
O O
11 11 completa
H3C-H2C-C-C 0-CH2-C-OH
11

s.c
CH2

o- �-C
Torsemida 3 79 a 9 1 % 0.8 a 6 h 30% R, 70% M

N
co
PH3

..
i
025 - NH - C - NH - CH
ed
H3C

.� 'cH3

M;
m

Azosemida*
--O DI DI DI DI
es

C' H.CH'
5

O
nt

:P'�N
H2N025 "
N-N
/
u

H
ap

DI DI

V O
Muzolimida* O DI DI
w.

C' CH - N
I
\N-
ww

CH3
CI NH2

Q
Piretanida * 3 -80010 0.6 a 1 . 5 h 50% R, 50% M

q:b COOH

�:©- j:D
Tripamida* H DI DI DI DI

CON H - N
H�
H �
H

'No disponible en Estados Unidos.

Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.
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750 Sección V Fármacos que aJectan las ¡unciones renal y cardiovasClIh,r
RAMA ASCENDENTE GRUESA
Luz "'!:
...; =!:::J Espacio
intersticial
Fig. 29-6. Resorción de NaCI en la rama ascendente gruesa y
mecanismo del efecto diurético de los inhibidores del simporte de Na--­
K'-]C/-.
S, simportador; el, canales de iones. Los números entre paréntesis
indican estoiquiometría. Los voltajes designados constituyen las di­
co
i
ferencias de potencial a través de la membrana o célula indicada.
ed
m
Los simportadores de Na"'-K·-2CI- constituyen una importan­
es
te familia de moléculas de transporte que se encuentran en mu­
chos epitelios secretores y de absorción. En particular, la glándu­
la rectal del cazón es una de las fuentes más ricas de la proteína,
nt
y un cDNA que codifica para un simportador de Na+-K+-2CI- se
aisló a partir de una biblioteca de cDNA obtenida a partir de
pu
dicha glándula mediante investigación con anticuerpos mono­
c10nales contra el simportador de tiburón (Xu y col., 1 994). La
.a
clonación molecular reveló una secuencia de aminoácidos de­
ducida de 1 1 9 1 residuos que contenían 1 2 dominios putativos
w
que abarcaban la membrana, flanqueados por N y C terminales
largos en el citoplasma. La expresión de esta proteína HEK-293
ww
dio como resultado simportador de Na"'-K"'-2CI-, que fue sensi­
ble a la bumetanida. Después se usó el cDNA de simportador de
Na+-K+-2Cl- de glándula rectal de tiburón para investigar una
biblioteca de cDNA del colon humano, y esto proporcionó son­
das de cDNA de simportador de Na'-K'-2CI- a partir de este
tejido. Estas últimas sondas se usaron para investigar bibliotecas
de la corteza y médula renales de conejo, lo cual permitió la clo­
nación del simportador de Na'-K'-2CI- renal de conejo (Payne y
Forbush, 1 994). Este simportador tiene 1 099 aminoácidqs de
longitud, es 6 1 % idéntico al simportador de Na+-K+-2CI- secre­
tor ·de cazón, posee 1 2 hélices transmembrana predichas, contie­
ne regiones citoplásmicas N y C terminal grandes y presenta tres
sitios potenciales para la fosforilación por la proteincinasa A y
su C terminal. Tiene importancia fisiológica potencial el que se
hayan descubierto tres variantes empalmadas del simportador de
Na+-K+-2CI-, una que sólo se expresa en la corteza, otra que úni­
camente se expresa en la médula, y una más que lo hace en am­
bas regiones. Asimismo, Gamba y colaboradores ( 1 994) recien-
teménte han efectuado clonación de un simportador de Na+-K+·
2CI- renal a partir de ratas. En el futuro cercano, tal vez se eluci·
dará el sitio o los sitios de unión para diuréticos de asa en el
simportadorde Na+-K+-2Cl-, lo que generará mayor conocimiento
del mecanismo de acción del simportador. Esta información pue·
de proporcionar nuevas estrategias para la manipulación fanna­
cológica de este importante transportador.
Efectos en la eliminación urinaria. Debido al bloqueo
del simportador de Na+-K'-2CI-, los diuréticos de asa cau­
san un profundo incremento en la excreción urinaria de
Na+ y Cl- (es decir, hasta 25% de la carga filtrada del Na').
La supresión de la diferencia de potencial transepitelial tam­
r
bién da como resultado notorios aumentos de la elimina­
.a
ción de Ca'+ y Mg'+. Algunos diuréticos de asa basados en
sulfonamida (p. ej., furosemida), pero no todos (p. ej.,
m
bumetamida y piretanida), tienen actividad inhibidora dé­
bil de la anhidrasa carbónica. Los fármacos con actividad
.co
inhibidora sobre esta última aumentan la excreción urina­
ria de RCO,- y fosfato. Se desconoce el mecanismo por el
s
cual la inhibición de la anhidrasa carbónica aumenta la eli­
minación de fosfato. Todos los inhibidores del simporte de
Na+-K'-2CI- aumentan la excreción urinaria de K' y el áci­
do titulable. Este efecto se debe en parte a incremento de la
liberación del Na+ hacia los túbulos distales. El mecanis­
mo por el cual la liberación distal aumentada del Na+ in­
crementa la eliminación de K+ y H+ se comenta en la sec­
ción referente a inhibidores de los canales del Na+. En etapas
agudas, los diuréticos de asa aumentan la excreción de áci­
do úrico, en tanto el suministro permanente de esos com­
puestos disminuye la eliminación de dicho ácido. Los efec­
tos crónicos de los diuréticos de asa sobre la excreción de
ácido úrico tal vez OCUrran por incremento del transporte
en los túbulos proximales a consecuencia de disminución
de volumen, lo que genera aumento de la resorción de áci­
do úrico, O bien competencia entre el diurético y dicho áci­
do por el mecanismo secreto de ácidos orgánicos en los
túbulos proximales, lo cual produce secreción reducida de
ácido úrico.
Al bloquear la resorción activa de NaCI en la rama as­
cendente gruesa, los inhibidores del simporte de Na'-K'-
2CI- interfieren en un paso crítico del mecanismo que pro­
duce un intersticio medular hipertónico. Por ende, los diu­
réticos de asa bloquean la habilidad de los riñones para
concentrar orina durante hidropenia. Asimismo, puesto que
la rama ascendente gruesa forma parte del segmento dilu­
yente, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2CI- alteran
mucho la propiedad de los riñones para excretar orina di­
luida en el transcurso de diuresis acuosa.
Efectos en la hemodinámica renal. Si se evita la dismi­
nución de volumen mediante reemplazo de las pérdidas de
líquido, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2CI- por
lo general incrementan el flujo sanguíneo renal total y lo
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redistribuyen hacia la parte media de la corteza (Stein y
col., 1 972). Sin embargo, los efectos sobre el flujo sanguí­
neo renal son muy variables; en muchos estudios aumenta,
y en mucho$ otros no cambia. Se desconoce el mecanismo
del incremento del flujo sanguíneo renal, pero se ha atri­
buido a las prostaglandinas (Wílliamson y col., 1 994). En
realidad, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) ate­
núan la respuesta diurética a los diuréticos de asa, pro­
bablemente al evitar los incrementos del flujo sanguíneo
renal mediados por prostaglandina (Brater, 1 985). Los diu­
réticos de asa bloquean la retroalimentación tubuloglo­
merular, de modo que la mácula densa ya no puede "detec­
tar" las concentraciones de NaCl en el líquido tubular. Por
ende, al contrario de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica, los diuréticos de asa no disminuyen la filtración
glomerular al activar la retroalimentación tubuloglomerular.
Los diuréticos de asa son potentes estimulantes de la libe­
ración de renina. Este efecto se debe a interferencia en el
transporte de NaCl por la mácula densa y, si ocurre reduc­
ción de volumen, a activación refleja del sistema nervioso
simpático y a estimulación del mecanismo barorreceptor
intrarrenal. Las prostaglandinas, en particular la prostaci­
elina, quizá tehgan importancia en la mediación de la res­
puesta de liberación de renina ante diuréticos de asa (Oates
i
ed
y co1., 1 979).
O tras a cciones. Los diuréticos de asa, en particular la
m
furosemida, incrementan de'�anera aguda la capacitancia
es
venosa sistémica; por ende, disminuyen la presión de lle­
nado del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede estar
nt
mediado por prostaglandinas y requiere riñones intactos
(Johnston y col., 1 983), beneficia a los pacientes con ede­
u
ma pulmonar, incluso antes de que apare¡zca diuresis. La
ap
furosemida y el ácido etacrínico inhi&en la Na+,K+­
ATPasa, glucólísis, respiración mitocondrial, bomba de Ca2+
microsómica, adenilín ciclasa, fosfodiesterasa y prostaglan­
w.
dina deshidrogenasa; sin embargo, esos efectos no inter­
fieren en la terapéutica. In vitro, las dosis grandes de inhi­
ww
bidores del simporte de Na+-K+-2Cl - pueden inhibir el
transporte de electrólitos en muchos tejidos. Este efecto
sólo posee importancia clínica en el oído interno, donde las
alteraciones de la composición de electrólitos de la endolinfa
contribuyen a la ototoxicidad inducida por fármacos.
Absorción 'Y eliminación. En e\ cuadro 29-4 se listan \a
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli­
minación de los cuatro inhibidores del simporte de Na+­
K+-2Cl- disponibles en Estados Unidos. Dado que furose­
mida, bumetanida, ácido etacrínico y torsemida se encuen­
tran extensamente unidos a proteínas plasmáticas, la libe­
ración de estos fármacos hacia los túbulos por filtración
está limitada. Empero, �on secretados de manera eficaz
por el sistema de transporte de ácidos orgánicos en los tú­
bulos proximales y, así, gana.n acceso a sus sitios de unión
en el simporte de Na+-K+-2CI- en la membrana luminal de
Capítulo 29 Diuréticos 75 1
la rama ascendente gruesa. El probenecid desvía hacia la
derecha la curva de concentración plasmática respuesta a
la furosemida, al inhibir de manera competitiva la secre­
ción de esta última por el sistema de transporte de ácidos
orgánicos (Brater, 1 983). El diurético de asa que recibió
en fecha más reciente aprobación por la Food and Drug
Administraclón(FDA) es la torsemida, que tiene vida me­
dia más prolongada que los otros diuréticos de asa dispo­
nibles en Estados Unidos (Brater, 1 99 1 ).
Tox icidad, efe ctos a dversos, contraindi ca ciones e inte­
ra cciones farma cológi cas. Los efectos adversos no rela­
cionados con la eficacia diurética son infrecuentes y casi
todos los efectos adversos se deben a anormalidades del
r
.a
equilibrio de líquidos y electrólitos. El uso demasiado acu­
cioso de diuréticos de asa causa disminución grave del Na+
om
corporal total. Es posible que esto se manifieste como hi­
ponatremia o disminución de líquido extracelular, o am­
bas, relacionada con hipotensión, filtración glomerular redu­
s.c
cida, colapso circulatorio, episodios de tromboembolia y,
en sujetos con enfermedades del hígado, encefalopatía he­
co
pática. La liberación aumentada del Na+ hacia los túbulos
distales, en particular cuando se combina con activación
del sistema de renina-angiotensina, incrementa la elimi­
nación urinaria de K+ y H+, lo que suscita alcalosis hipo­
clorémica. Si la ingestión de K+ en la dieta no es suficiente,
puede aparecer hipopotasemia y quizás esto induzca arrit­
mias cardiacas, sobre todo en sujetos que toman glucósidos
cardiacos. La excreción aumentada de Mg2+ y Ca2+ tal vez
produzca hipomagnesemia (un factor de riesgo de arrit­
mias cardiacas) e hipocalcemia (que casi nunca provoca
tetania). Los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad
que se manifiesta como tinnitus, alteraciones de la audi­
ción, sordera, vértigo y sensación de plenitud en oídos. Las
alteraciones de la audición y la sordera por lo general son
reversibles. La ototoxicidad se presenta de manera más
frecuente con la administración por vía intravenosa rápida,
y menos con la oral. El ácido etacrínico parece inducir oto­
toxicidad más a menudo que otros diuréticos de asa. Estos
últimos también pueden generar hiperuricemia (que casi
nunca genera gota) e hiperglucemia (que rara vez precipita
diabetes) e incrementar las concentraciones plasmáticas
de lipoproternas de baja densidad (LDL)-colesterol y trigli­
céridos, en tanto disminuyen las de lipoproteínas de alta
densidad (HDL)-co\estero\. Otros efectos adversos inclu­
yen exantemas cutáneos, fotosensibilidad, parestesias, de­
presión de médula ósea y alteraciones gastrointestinales.
Las contraindicaciones para los diuréticos de asa inclu­
yen reducción grave del Na+ y volumen, hipersensibilidad
a las sulfonamidas (para los diuréticos de este tipo basa­
dos en sulfonamida), y anuria que no desaparece con una
dosis-prueba de diurético de asa.
Tal vez sobrevengan interacciones farmacológicas cuan­
do los diuréticos de asa se coproporcionan con: 1 ) amino­
glucósidos (sinergismo de ototoxicidad causada por am-
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752 Secc'iún V Fármacos que afectan lasfim('Íones renal y cardiovasclIlar
bos fármacos); 2) anticoagulantes (actividad anticoagulante
aumentada); 3) glucósidos digitálicos (incremento de las
arritmias inducidas por digitálicos); 4) litio (cifras plasmá­
ticas aumentadas de este último); 5) propranolol (aumento
de las concentraciones plasmáticas de este fármaco); 6)
sulfonilureas (hiperglucemia); 7) cisplatino (incremento de
riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos); 8) antiin­
flamatorios no esteroides (respuesta diurética disminuida);
9) probenecid (reducción de la respuesta diurética), y 1 0)
diuréticos tiazida (sinergismo de la actividad diurética de
ambos fármacos que conduce a diuresis profunda).
Aplicaciones terapéuticas. Un uso importante de los diu­
réticos de asa comprende el tratamiento del edema pulmo­
nar agudo. Un incremento rápido de la capacitancia veno­
sa, junto con natriuresis intensa, reduce las presiones de
llenado del ventrículo izquierdo y, así, alivia con rapidez el
edema pulmonar. Los diuréticos de asa también se utilizan
para tratar insuficiencia cardiaca congestiva crónica cuan­
do es deseable la disminución de líquido extracelular con
objeto de minimizar la congestión venosa y pulmonar (cap.
34). Los diuréticos se usan mucho en el tratamiento de la
hipertensión (cap. 33); con todo, a este respecto, los de asa
no son los más adecuados y se reservan para pacientes en
quienes otros diuréticos o antihipertensores no generan una
i
ed
reacción satisfactoria. El edema propio del síndrome ne­
frótico suele ser resistente a otros diuréticos, y los de asa a
m
menudo constituyen los únicos medicamentos que pueden
reducir el edema copioso relacionado con esta enfermedad
es
renal. Los diuréticos de asa también se emplean para tratar
edema y ascitis por cirrosis hepática; aun así, es necesario
nt
tener cuidado de no inducir encefalopatía o síndrome
hepatorrenal. En sujetos con sobredosis de un fármaco, los
u
diuréticos de asa pueden usarse para inducir diuresis forzada
ap
con el objeto de facilitar la eliminación renal más rápida
del compuesto lesivo. Estos últimos diuréticos, combina­
dos con solución salina isotónica para evitar disminución
w.
de volumen, se emplean en el tratamiento de hipercalce­
mia. Dichos fármacos interfieren en la habilidad renal para
ww
producir orina concentrada; en consecuencia, combinados
con solución salina hipertónica, son útiles para tratar hipo­
natremia que pone en peligro la vida. Los diuréticos de asa
también se usan en la terapéutica del edema relacionado
con insuficiencia renal crónica. La mayoría de los pacien­
tes con insuficiencia renal aguda recibe una dosis-prueba
de un diurético de asa en un intento por convertir la insufi­
ciencia renal aguda oligúrica en no oligúrica.
INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA+-CL­
(DIURETlCOS TlAZIDA y PARECIDOS
A TlAZIDA)
Las benzotiadiazidas se sintetizaron en un esfuerzo por
aumentar la potencia de los inhibidores de la anhidrasa
carbónica. De cualquier modo, al contrario de estos últi­
mos, que incrementan de modo primario la eliminación de
carbonato mono ácido de sodio (NaHC03), se encontró que
las benzotiadiazidas incrementan de modo predominante
la excreción de NaCl (Beyer, 1 958), efecto que se demos­
tró es independiente de la inhibición de la anhidrasa carbó­
nica. La clorotiazida fue el primer desafio para los diuréti­
cos mercuriales, una clase hoy obsoleta de compuestos
organometálicos que dominaron más de 30 años el trata­
miento con diuréticos.
Propie da des qufmicas. Los inhibidores del simporte de
Na+-Cl- son sulfonamidas (cuadro 29-5), y muchos son
análogos de la 1 ,2,4-benzotiadizina- l , l -dióxido. Dado que
r
los inhibidores originales del simporte de Na+-Cl- fueron
.a
derivados de la benzotiadiazina, esta clase de medicamen­
om
tos llegó a conocerse como diuréticos tiazida. Los fárma­
cos descubiertos a últimas fechas, similares, desde el pun­
to de vista farmacológico, a los diuréticos tiazida, pero que
s.c
no son tiazidas, se denominan diuréticos parecidos a
tiazida. El término diuréticos tiazida a menudo se utiliza
para referirse a todos los miembros de la clase de inhibi­
co
dores del simporte del Na+-Cl-, y se empleará en el pre­
sente capitulo.
..
Mecanismo y si tio de acción. En algunos estudios con
el uso de técnicas de gota fraccionada y microperfusión
estacionaria, se han descrito reducciones de la resorción
en los túbulos proximales causada por los diuréticos tiazida;
sin embargo, estudios de micropunción con flujo libre no
han demostrado de manera constante incremento de la li­
beración de solutos fuera de los túbulos proximales des­
pués de aplicar tiazidas. En contraste, estudios con micro­
punción (Kunau y col., 1 975) y microperfusión in situ
(Constanzo y Windhager, 1 978) indican que los diuréticos
tiazida causan inhibición del transporte de NaCl en los tú­
bulos contorneados distales. Además, la corteza renal po­
see un receptor de alta afinidad por los diuréticos tiazida
(Beaumont y col., 1 988), y la unión de tiazidas se localiza
en dichos túbulos (Beaumont y col. 1 989). En la actuali­
dad se acepta que el sitio primario de acción de los diuré­
ticos tiazida son los túbu!os contorneados distales, en tan­
to los túbulos proximales pueden constituir un sitio de
acción secundario.
La figura 29-7 ilustra el modelo actual de transporte de
electrólitos en el túbulo contorneado distal. Al igual que
con otros segmentos de la nefrona, la energía para el trans­
porte proviene de> una bomb:t de Na+ en la membrana
basOlateral. La energía en el gradiente electroqJlímico para
Na+ es aprovechada por un simportador de Na+-Cl- en la
membrana luminal, que mueve Cl- hacia la célula epitelial
contra su gradiente electroquímico. A continuación, el Cl­
sale de manera pasiva de la membrana basolateral por me­
dio de un canal del Cl-. Los diuréticos tiazida inhiben al
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Capitulo 29 Diuréticos 753

Cuadro 29-5. Inhibidores del simporte de Na+-K+ (diurétil;os tiazida y parecidos a tiuida)

Potencia Absorción Vía de

Fármaco Estructura relativa oral t /l2 eliminación

Bendroflumetiazida R2 H, R3 CH2
= = -Q ,Rs CF3 =
10 Casi completa 3 a 3.9 h 30% R, 70% M

r
(NATURETIN)

CH2 - S - CH2 -Q

.a
Benztiazida R2 H, R3
= =
DI DI DI

om
(EXNA)
Rs CI (insaturado entre C3 y N41
=

R2 = H, R3 = H, R6 = Cl 0. 1 10 a 21% l .5 h R
Clorotiazida
(insaturado entre C3 y N4)

s.c
(DIURIL)

Hidroclorotiazida 6 5 a 75% 2.5 h R

(HYDRODlURIL)
co -50% 1 2 a 27 h 40 a 80% R,
Hidroflumetiazida
i
(SALURON) 20 a 60% M
ed

Metilclotiazida
.. 10 DI DI M
m

(ENDURON)

R2 CH3, R3 CH2SCH2CF3, 25 Casi completa -25 h 25% R, 75% D

es

Politiazida = =

(RENESE) R6 CI =

g�tlQ(
nt

Triclormetiazida R2 = H, RJ = CHCI2, R6 = CI 25 DI 2a7h DI

OH ,NH' 65% R, I O% B,
u

Clortalidona 60 a 70% 44 h
(HYGROTON) 25% D
ap

V � - ;��
w.

Indapámida 20 Casi completa 1 0 a 22 h M

(LOXOL)
CI
O H <O>
ww

H2N02S
.
Metolazona
H 10 -65% 4a5h 80% R, 1 0% B,
(MYKROX,
C kr l) NI CHH3
í i 1 0% M

�)g
ZAROXOLYN)

H,No,s
H3C
Quinetazona DI DI DI
H
(HYOROMOX) I
N ,CH2CH3
V
CI
H2N02S � NH
O
Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; B, eliminación del fármaco intacto hacia la bilis; D, vía de eliminación descono­
cida; DI, datos insuficientes.
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754 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
simportador de N a+-Cl-, quizás al competir por el sitio de
unión para Cl- (Beaumont y col., 1 988).
El simportador de Na+-CI-, al igual que el de Na+-K+-2CI-, se
encuentra en otros tejidos. Utilizando una estrategia de expre­
sión funcional (captación de Na+ dependiente de CI- en oocitos
de Xenopus), Gamba y colaboradores ( 1 993) aislaron la clona de
cDNA a partir de la vejiga urinaria del lenguado (platija, rodaba­
llo) de invierno que codifica para un simportador de Na+-CI-.
Este último queda inhibido por diversos diuréticos tiazida (pero
no por furosemida, azetazolamida o un derivado de la amilorida),
tiene un tamaño predicho de 1 023 residuos de aminoácidos, pre­
senta 1 2 dominios putativos que abarcan la membrana y su se­
cuencia es 47% idéntica al simportador de Na+-K+-2CI- de la
glándula rectal de cazón que a últimas fechas fue objeto de clo­
nación. Recientemente, Gamba y colaboradores ( 1 994) han efec­
tuado clonación de los simportadores tanto de Na+-K+-2CI- como
de Na+-CI- de riñones de mamífero. Esas proteínas presentan
casi 60% de similitud de secuencia, muestran 1 2 hélices poten­
ciales que abarcan la membrana, están flanqueados por dominios
no hidrófobos NH2 y COOH-terminal, poseen sensibilidades apro­
piadas a diuréticos y muestran las distribuciones intrarrenales
esperadas.
Efectos en la eliminación urinaria. Como se esperaría
a partir de su mecanismo de acción, los inhibidores del
i
importe de Na+-Cl- aumentan la excreción de Na+ y Cl-.
ed
Sin embargo, las tiazidas sólo son moderadamente efica­
ces (es decir, la eliminación máxima de la carga filtrada de
m
Na+ es de sólo 5%) puesto que alrededor de 90% de la
carga filtrada se resorbe antes de que llegue al túbulo con­
es
torneado distal. Algunos diuréticos tiazida también son
inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica, efecto que
nt
incrementa la excreción de HC03 - y fosfato, y esto tal vez
u
ap
TUBULO CONTORNEADO DISTAL
w.
Espacio
Luz 11l1li11111••••1111111 intersticial
ww
cr
Na+
Fig. 29-7. Resorción de NaCl en los túbulos contorneados distales y
mecanismo del efecto diurético de los inhibidores del simporte de Na+­
cr.
S, simportador; el, canales de iones. Los números entre paréntesis
indican estoiquiometria.
explica los efectos débiles de algunos diuréticos tiazida en
los túbulos proximales. Al igual que los inhibidores del
simporte de Na+-K+-2Cl-, los de Na+-2Cl- aumentan la
eliminación de K+ y el ácido titulable debido a liberación
aumentada de Na+ hacia los túbulos distales. La adminis­
tración aguda de tiazidas incrementa la excreción de ácido
úrico. Empero, dicha eliminación está reducida después
de proporcionar esta sustancia de manera crónica, por los
mismos mecanismos comentados de los diuréticos de asa.
Los efectos de los inhibidores del simporte de Na+-Cl- so­
bre la excreción de Ca2+ son variables; cuando se aplican
de manera crónica, los diuréticos tiazida disminuyen la eli­
minación de Ca2+. Se desconoce el mecanismo, pero puede
comprender incremento de la resorción proximal debido a
r
agotamiento de volumen, así como efectos directos de las
.a
tiazidas para aumentar la resorción de Ca2+ en el túbulo
contorneado distal. Los diuréticos tiazida generan mag­
om
nesuria leve mediante un mecanismo que se entiende poco,
y cada vez hay más datos de que el uso a largo plazo de
estos compuestos quizá produzca deficiencia de magne­
s.c
sio, sobre todo en ancianos (Martin y Milligan, 1 987). Dado
que los inhibidores del simporte de Na+ -Cl- inhiben el trans­
co
porte en el segmento diluyente cortical, los diuréticos tiazida
atenúan la habilidad renal de excretar orina diluida duran­
te diuresis acuosa. Con todo, dado que el túbulo contor­
neado distal no participa en el mecanismo que genera un
intersticio medular hipertónico, los diúréticos tiazida no
alteran la función de los riñones para cohcentrar orina du­
rante hidropenia.
Efectos en la h emo dinámi ca renal. En general, los inhi­
bidores del simporte de Na+-Cl- no afectan al flujo sanguí­
neo renal y sólo reducen de manera variable la filtración
glomerular debido a incrementos de la presión intratubular.
Puesto que las tiazidas actúan en un sitio después de la
mácula densa, éstas tienen poca influencia o ninguna so­
bre la retroalimentación tubuloglomerular.
Otros efectos. Los diuréticos tiazida inhiben la fosfodies­
terasa, el consumo mitocondrial de oxígeno y la captación
renal de ácidos grasos; aun así, tales efectos no tienen im­
portancia clínica.
Abs orción y eliminación. En el cuadro 29-5 se listan la
potencia relativa, biodisponibilidad oral, vida media plas­
mática y vía de eliminación de los inhibidores del simporte
de Na+-Cl- que se utilizan actualmente en Estados Uni­
dos. Cabe hacer mención especial de la amplia gama de
vidas medias para esta clase de fármacos. Las sulfonami­
das son ácidos orgánicos; por ende, se secretan hacia los
túbulos proximales mediante la vía secretora de ácidos
orgánicos. Puesto que las tiazidas deben tener acceso a la
luz tubular para inhibir el simportador de Na+-CI-, los
fármacos como el probenecid pueden atenuar las respues-
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Capítulo 29 Diuréticos 755

tas diuréticas a las tiazidas al competir por el transporte
hacia los túbulos proximales. Comoquiera que sea, la unión
a proteínas plasmáticas varía mucho entre los diuréticos
tiazida, y este parámetro determina la contribución que hace
la filtración a la liberación tubular de una tiazida especí­
fica.
Toxicida d, efectos adversos, c ontraindicaciones e inte­
racciones farmacológicas. Los diuréticos tiazida casi
nunca causan .trastomos del sistema nervioso central (vér­
tigo, cefalalgia, parestesias, xantopsia, debilidad), gastro­
intestinales (anorexia, náuseas, vómitos, cólicos, diarrea,
estreñimiento, colecistitis, pancreatitis), sexuales (impo­
ventricular polimorfa (torsades de pointes) debida a acti­
vidad desencadenada que se origina por posdespolariza­
ciones tempranas (cap. 35). Aun cuando casi siemppe es
autolimitada, la torsades de pointes puede evolucionar
hacia fibrilación ventricular letal. La hipopotasemia incre­
menta el riesgo de torsades de pointes inducida por quini­
dina, y los diuréticos tiazida causan hipopotasemia. Por
ende, tal vez la disminución de K+ inducida por dicho tipo
de diuréticos explique muchos casos de torsades de pointes
favorecida por quinidina.
Aplicaciones terapéuticas. Los diuréticos tiazida se usan
para tratar el edema relacionado con enfermedad cardiaca

r
tencia y libido reducida), hematológicos (discrasias san­

.a
(insuficiencia cardiaca congestiva), hepática (cirrosis he­
guíneas) y dermatológicos (foto sensibilidad, exantemas
pática) y renal (síndrome nefrótico, insuficiencia renal cró­
cutáneos). No obstante, al igual que los diuréticos de asa,

om
nica, glomerulonefritis aguda), y en el edema causado por
casi todos los efectos adversos graves de las tiazidas se
terapéutica con glucocorticoides. Con las excepciones de
relacionan con anormalidades del equilibrio de líquidos y
la metolazona e indapamida, casi todos estos fármacos son
electrólitos. Esos efectos adversos incluyen disminución

s.c
ineficaces cuando la filtración glomerular es < 30 a 40 mV
del volumen extracelular, hipotensión, hipopotasemia,
mino Los diuréticos tiazida se utilizan más ampliamente
hiponatremia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipo­
en el tratamiento de la hipertensión, solos o en combina­
magnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia. Los diuré­
ticos tiazida han originado hiponatremia letal o casi letal,
co
ción con otros antihipertensores (cap. 33). Los diuréticos
tiazida, que reducen la excreción urinaria de Ca2+, a veces
i
y algunos enfermos muestran riesgo recurrente de hipo­
ed
se emplean en la nefrolitiasis por calcio y pueden ser úti­
natremia cuando vuelven a quedar éxpuestos a las tia­
les en la terapéutica de la osteoporosis (cap. 6 1 ). Los diu­
zidas.
réticos tiazida también constituyen la piedra angular del
m

Los diuréticos tiazida también reducen la tolerancia a la

' tratamiento de la diabetes insípida nefrógena; reducen el
glucosa y tal vez durante el tratamiento quede de mani­
es

volumen de orina hasta 50% debido a la contracción de

fiesto diabetes latente. No se entiende por completo el
volumen que favorece el incremento de la resorción en los
mecanismo de reducción de la tolerancia a la glucosa, pero
túbulos proximales. Puesto que otros halogenuros se ex­
nt

parece comprender secreción reducida de insulina y alte­

cretan mediante procesos renales similares a los que fun­
raciones del metabolismo de glucosa. La hiperglucemia
cionan para el Cl-, los diuréticos tiazida son eficaces con­
u

puede relacionarse con disminución de K+, por cuanto la

tra la intoxicación por iones de bromo (Br-).
ap

hiperglucemia se reduce cuando se proporciona K+ junto

con el diurético (Tannen, 1 985). Estos fármacos tiazida
w.

también incrementan las concentraciones plasmáticas de INHIBIDORES DE LOS CANALES

LDL-colesterol, colesterol total y triglicéridos totales; asi­ DEL NA+ DEL EPITELIO RENAL
ww

mismo, están contraindicados en sujetos hipersensibles a (DIURETICOS AHORRADORES DE K+)

las sulfonamidas.
En 10 referente a interacciones farmacológicas, los diu­
El triamtreno (DYRENIUM, MAXZIDE) y la amilorida (MIDAMOR)
réticos tiazida diminuyen los efectos de anticoagulantes,
son los únicos fármacos de esta clase para uso clínico.
uricosúricos usados en el tratamiento de gota, sulfonilureas
Ambos causan incrementos pequeños de la eliminación de
e insulina e incrementan los de anestésicos, diazóxido,
NaCl y por lo general se emplean por sus efectos antica­
glucósidos digitálicos, litio, diuréticos de asa y vitamina
liuréticos para compensar los efectos de otros diuréticos
D. Quizá la eficacia de los diuréticos tiazida se reduzca
que incrementan la excreción de K+. En consecuencia, el
por administración de antiinflamatorios no esteroides, se­
triamtireno y la amilorida, junto con la espironolactona
cuestradores de ácidos biliares (absorción reducida de tia­
(véase la sección que sigue), a menudo se clasifican como
zidas) y metenaminas (la alcalinización de la orina puede
diuréticos ahorradores de potasio (K+).
disminuir la eficacia de las tiazidas). La anfotericina B y
los glucocorticoides incrementan el riesgo de hipopotase­
mia inducida por diuréticos tiazida. Propiedades químicas. La amilorida es un derivado de
Una interacción farmacológica en potencia letal que jus­ la pirazinoilguanidina, y el triamtireno constituye una
tifica especial hincapié, es aquella que comprende los diu­ pteridina (cuadro 29-6). Ambos fármacos son bases · orgá­
réticos tiazida con quinidina (Roden, 1 993). La prolonga­ nicas y se transportan mediante el mecanismo secretor de
ción del intervalo QT por esta última genera taquicardia bases orgánicas en los túbulos proximales.
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756 Sección V Fármacos que afectan las Junciones renal y cardiovascular
Cuadro 29-6. Inhibidores de los canales del Na+ del epitelio renal (diuréticos ahorradores de K+)
-- --------
Potencia
Fármaco Estructura
Amilorida
Triamtireno
Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; sin embargo, el triamtireno se transforma en un metabolito activo que se excreta
en orina.
M-e canismry si tio d e acción. Los datos disponibles su­
gieren que el triamtireno y la amilorida poseen mecanis­
mos de acción similares. De los dos, la amilorida se ha
estudiado mucho más, de modo que su mecanismo de ac­
ción se conoce con mayor certeza. Las células principales
en la parte final de los túbulos distales y en los conductos
colectores presentan en sus membranas luminales un ca­
m
nal de Na+ que proporciona una vía conductiva para la
entrada de Na+ en la célula por el gradiente electroquími­
es
co creado por la bomba de Na+ basolateral (fig. 29-8). La
mayor permeabilidad de la membrana luminal para Na+
nt
despolariza la membrana luminal pero no la basolateral,
10 cual crea una diferencia de potencial transepitelial ne­
u
gativa en la luz. Este voltaje transepitelial proporciona una
ap
importante fuerza impulsora en la secreción de K+ hacia la
luz por medio de los canales de K+ en la membrana lumina!.
w.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos
de asa y los tiazida aumentan la liberación de Na+ hacia la
ww
parte final de los túbulos distales y conductos colectores,
situación que suele relacionarse con incremento de la eli­
minación de K+ y H+. Tal vez, el aumento de la concentra­
ción de Na+ luminal en la porción distal qe la nefrona in­
ducido por diuréticos incrementa la despolarización de
la membrana luminal y, así, la diferencia de potencial
transepitelial (VT) negativa en la luz, lo que facilita la ex­
creción de K+. Además de las células principales, los con­
ductos colectores también contienen células intercaladas
tipo A que median la secreción de H+ hacia la luz tubular.
La!acidificación tubular está impulsada por una H+ -ATPasa
(bomba de protones) luminal, y esta bomba es auxiliada
por el voltaje transepitelial negativo en la luz. Sin embar­
go, la liberación distal aumentada de Na+ no es el único
mecanismo por el cual los diuréticos incrementan la eli­
minación de K+ y H+. La activación del eje de renina-an­
giotensina-aldosterona por diuréticos también contribuye
A bsorción Vía de
relativa oral eliminación
15 a 25% 21 h R
0. 1 30 a 70% 4.2 h M
r
.a
om
s.c
a la excreción de K+ y H+ inducida por éstos mediante un
mecanismo que se explica en la sección acerca de los anta­
i co
gonistas de los mineralocorticoides.
Pruebas considerables indican que la amilorida bloquea
los canales de Na+ en la membrana luminal de las células
ed
principales en la porción final de los túbul� distales y en
los conductos colectores. Esas pruebas incluyen datos ob­
tenidos a partir de epitelios de origen no renal (piel de an­
fibios y vejiga urinaria de sapos) (Garty y Benos, 1 988),
así como diversos estudios electrofisiológicos en conduc­
tos colectores aislados de mamífero (O'Neil y Boulpaep,
1 979). La amilorida produce inhibición de más de la mitad
de las concentraciones < 1 ,uM y, dependiendo del estudio,
puede interactuar con el Na+ en los canales de manera com­
petitiva o no competitiva. No obstante, tiene impor­
tancia recordar que los canales de Na+ del epitelio renal
inhibidos mediante esta clase de diuréticos no son iguales
a los canales del Na+ sensibles a voltaje que se encuentran
en muchos tipos de células (p. ej., neuronas y miocitos).
A últimas fechas, estudios de clonación molecular han reve­
lado que los canales del Na+ sensibles a amilorida (de la parte
distal del colon de ratas) constan de tres subunidades (a, {3, y)
(Canessa y col., 1994). Si bien la subunidad a basta para la acti­
v idad de los canales, se induce pemieabilidad máxima al Na+
cuando las tres unidades se coexpresan en la misma célula, lo
que sugiere una estructura oligomérica mínima en la cual una
copia de cada subunidad está relacionada en una proteína hetero­
trimérica. La identidad de las tres subunidades es de aproxima­
damente 3 5%; ello indica que las tres comparten un gen ancestral
común. Todav ía se desconoce el sitio de unión preciso de la
amilorida en los canales del Na+.
Efectos en la eliminación u rina ria. Puesto que la parte
final de los túbulos distales y los conductos colectores tie­
nen capacidad limitada para resorber solutos, el bloqueo
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PARTE FINAL DEL TUBULO DISTAL
Na+
7ig. 29-8. Resorción de Na" en la parte final de los túblllos distales y
co
os conductos colectores, y mecanismo del efecto diurético de los in­
i
ed
ribidores de los calla/es del Na...
La resorción de CI- (que no se muestra) ocurre de manera tanto
paracelular como transcelular, y el mecanismo preciso de transporte
m
de CI- parece ser específico para especie. A, antiportador; eJ, canal
de iones; AC, anhidrasa carbónica. Los números entre paréntesis in­
es
dican eSloiquiometría. Los voltajes designados constituyen las dife­
rencias de potencial a través de la membrana o célula indicada.
nt
pu
de los canales del Na+ en esta parte de l a nefrona sólo da
como resultado incremento leve de las tasas de excreción
.a
de Na+ y CI- (alrededor de 2% de l a carga filtrada). El
bloqueo de los canales del Na+ hiperpolariza la membrana
w
luminal, lo que reduce el voltaje transepitelial negativo en
ww
la luz. Dado que la diferencia de potencial negativa en l a
luz normalmente se opone a l a resorción de cationes y faci­
lita la eliminación de los mismos, la atenuación del voltaje
negativo en la luz disminuye las tasas de excreción de K+,
I-I+, CaH y Mg1+. La contracción de volumen puede incre­
mentar la resorción de ácido úrico en los túbulos proxima­
les; en consecuencia, proporcionar de modo permanente
amilorida y triarntireno disminuye la eliminación de ácido
.
unco.
,
Efectos en la hemodinámica renal. La amilorida y el
triamtireno tienen poco efecto o ninguno sobre la hemodi­
námica renal y no alteran la retroalimentación tubuloglo­
merular.
Otros efectos. La amilorida, a concentraciones mayores
que las necesarias para desencadenar efectos terapéuticos,
•
Capítulo 29 Diuréticos 157
también bloquea los antiportadores de Na'-H+ y Na'-Ca"
e inhibe la bomba de Na+.
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-6 se listan
potencia relativa, biodisponibilidad oral, vida media plas­
mática y vía de eliminación de amilorida y triarntireno. La
amilorida se elimina de manera predominante por excre­
ción urinaria del fármaco intacto. E l triarntireno se meta­
boliza de manera extensa hacia un metabolito activo, 4-
hidroxitriamtireno sulfato, y este metabolito se excreta en
la orina. La actividad farmacológica del 4-hidroxitriam­
tireno sulfato es comparable a la del fármaco original. En
consecuencia, la toxicidad por triamtireno puede aumen­
r
tar en la enfermedad hepática (metabolismo disminuido
.a
de dicho fármaco) e insuficiencia renal (decremento de la
eliminación urinaria del metabolito activo).
m
.co
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e inte­
racciones farmacológicas. El efecto adverso más peli­
groso de los inhibidores de los canales del Na' es la hiper­
s
potasemia, la cual puede poner en peligro la vida. En
consecuencia, la amilorida y el triamtireno están contrain­
dicados en sujetos con hiperpotasemia, asi como en pa­
cientes que tienen riesgo aumentado de la misma (p. ej. ,
enfermos con insuficiencia renal, quienes reciben otros
diuréticos ahorradores de K', que ingieren inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina, o que toman com­
plementos de K'). Incluso los antiinflamatorios no este­
roides incrementan las probabilidades de hiperpotasemia
en aquellos que reciben inhibidores de los canales del Na'.
Los cirróticos están propensos a megaloblastosis por defi­
ciencia de ácido fólico y quizás el triamtireno, un antago­
nista débil de este úrtimo, aumente la probabilidad de este
efecto adverso. El triamtireno reduce la tolerancia a la glu­
cosa e induce fotosensibilización y se ha relacionado con
nefritis intersticial y cálculos renales (uno de cada 200 a
250 casos de cálculos renales puede deberse a dicho medi­
camento). Ambos fármacos causan efectos adversos en el
sistema nervioso central, gastrointestinales, musculosque­
léticos, dermatológicos y hematológicos. Los efectos ad­
versos más frecuentes de la amilorida incluyen náuseas�
vómitos, d iarrea y cefalea, y los del triamtireno, náu­
seas, vómitos, calambres en las extremidades inferiores y
desvanecimiento.
Aplicaciones terapéuticas. Debido a la natriuresis leve
inducida por los inhibidores de los canales del Na+, estos
compuestos rara vez se utilizan como monoterapia en el
tratamiento de edema o hipertensión. Más bien, su princi­
pal utilidad yace en la combinación con otros diuréticos.
La coadministración de un inhibidor de los canales del Na+
con un diurético tiazida o de asa aumenta la respuesta diu­
rética y antihipertensiva de cada fármaco en sí. Es más
importante que la habilidad de los inhibidores de los cana­
les del Na' para reducir la excreción de K' tiende a com-
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758 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
pensar los efectos caliuréticos de los diuréticos tiazida y
de asa; en consecuencia, la combinación de un inhibidor
de los canales del Na+ con un diurético tiazida o de asa
tiende a dar como resultado valores normales de K+ plas­
mático (Hollenberg y Mickiewicz, 1 989). En el síndrome
de Liddle (seudoaldosteronismo), la parte final de los tú­
bulos distales y los conductos colectores se comportan
como si estuvieran expuestos a concentraciones grandes
de aldosterona cuando en realidad las cifras de esta última
son en extremo reducidas. Esta rara enfermedad se carac­
teriza por alcalosis hipopotasémica e hipertensión y puede
tratarse con eficacia mediante inhibidores de los canales
del Na+. Se ha demostrado que la amilorida en aerosol
mejora la depuración mucociliar en pacientes con fibrosis
quística (Zahaykevich, 1 99 1 ), en particular cuando se com­
bina con el agonista urinérgico, uridintrifosfato (UTP)
(Boucher, 1 994). Mediante inhibición de la absorción de
Na+ a partir de la superficie de células epiteliales de las
vías respiratorias, la amilorida aumenta la hidratación de
las secreciones respiratorias y, así, mej ora la depura­
ción mucociliar. Dicho fármaco también es útil en diabe­
tes insípida nefrógena inducida por litio porque bloquea el
transporte del Li+ hacia las células de los túbulos colec­
tores.
ed
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
sm
DE MINERALOCORTICOIDES
(ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA;
DIURETICOS AHORRADORES DE K+)
te
Los mineralocorticoides causan retención de sal y agua
n
e incrementan la eliminación de K+ y H+ al unirse a recep­
pu
tores de mineralocorticoides específicos. Kagawa y colabo­
radores ( 1 957) observaron que algunas espirolactonas
.a
bloquean los efectos de los mineralocorticoides, y este dato
condujo a la síntesis de antagonistas específicos de los
w
receptores de mineralocorticoides. La espironolactona
(ALDACTONE), una 1 7-espirolactona, es el único miembro de
ww
esta clase disponible en Estados Unidos (cuadro 29-7).
Mecanismo de acción. Las células epiteliales de la par­
te final de los túbulos distales y de los conductos colecto­
res contienen receptores de mineralocorticoides citoplás­
micos que muestran gran afinidad por la aldosterona. Este
receptor es un miembro de la superfamilia de receptores
de honnonas esteroides y tiroideas, vitamina D y retinoi­
des (cap. 2) La aldosterona entra en las células epiteliales
desde la membrana baso lateral y se une a receptores de
mineralocorticoides; el complej o de estos últimos y la
aldosterona sufren translocación hacia el núcleo, donde se
une a secuencias específicas de DNA (elementos con ca­
pacidad de respuesta a hormonas) y, así, regula la expre­
sión de múltiples productos de genes llamados proteínas
inducidas por aldosterona (PIA). La figura 29-9 ilustra al-
gunos de los efectos propuestos de dichas proteínas, inclu­
so: activación de canales y bombas de Na+ "silenciosos"
que existen de antemano en la membrana celular; altera­
ciones del ciclo de canales y bombas de Na+ entre citosol y
membrana celular, de modo que más canales y bombas es­
tán localizados en la membrana; incremento de la excre­
ción de canales y bombas de Na+; cambios de la penneabi­
lidad de las uniones estrechas, y actividad aumentada de
enzimas en las mitocondrias que participan en la produc­
ción de ATP. No se entienden por. completo los mecanis­
mos precisos por los cuales las proteínas inducidas por
aldosterona alteran el transporte . .sin embargo, el efecto
neto de dichas proteínas es aumentar la conductancia del
r
Na+ de la membrána luminal y la actividad de la bomba de
.a
sodio de la membrana baso lateral. En consecuencia, el
transporte de NaCl transepitelial está incrementado, así
om
como el voltaj e transepitelial negativo en la luz. Este últi­
mo efecto aumenta la fuerza impulsora para la secreción
de K+ y H+ hacia la luz tubular.
s.c
Fármacos como la espironolactona inhiben de modo
competitivo la unión de la aldosterona a receptores de mi­
neralocorticoides (Marver y col., 1 974). Al contrario del
ico
complejo de dichos receptores y aldosterona, el de recep­
tores de mineralocorticoides y espironolactona no favo­
rece la síntesis de proteínas inducidas por aldosterona. Dado
que la espironolactona y otros fármacos de esta clase
bloquean los efectos biológicos de la aldoste-rona, estos
compuestos también se denominan antagonistas de la aldos­
terona.
Efectos en la eli,minación urinaria. Los efectos de la
espironolactona sobre la excreción urinaria son muy simi­
lares a los inducidos por los inhibidores de los canales del
Na+ epiteliales. Sin embargo, al contrario de la eficacia
clínica de los inhibidores de los canales del Na+, la de es­
pironolactona está en función de las concentraciones en­
dógenas de aldosterona. Cuando hay cifras más altas de
esta última, la espironolactona muestra más efectos sobre
la eliminación urinaria.
Efectos en la hemodinámica renal. La espironolactona
genera escaso efecto o ninguno sobre la hemodinámica
renal y no altera la tasa de filtración glomerular.
Otros efectos. Se ha informado que las grandes concen­
traciones de espironolactona interfieren en la biosíntesis
de esteroides al inhibir la 1 1 f3-, así como la 1 8, 2 1 Y 1 7
a-hidroxi1asa. La importancia clínica de esos efectos es
limitada (cap. 5 8).
Absorción y eliminación. La espironolactona se absor­
be parcialmente (60 a 70%), se metaboliza de manera ex­
tensa (incluso durante el primer paso por hígado), muestra
recirculación enterohepática, se halla sumamente unida a
proteínas y tiene vida media breve (alrededor de 1 .4 h).
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Capítulo 29 Diuréticos 759

Cuadro 29-7. Antagonistas de los receptores de mineralocortlcoides (antagonistas de la aldosterona;

diuréticos ahorradores de potasio)

Absorción Vía de •

Fármaco Estructura oral eliminación

Espironolactona 60 a 70% 1 .6 h M

r
.a
Canrenona* DI 5h M

om
s.c
i co
Canrenoato de potasio* DI DI M
ed
m
es

•
nt

*No disponible en Estados Unidos.

Abreviaturas: M, metabolismo; DI, datos insuficientes.
u
ap

Empero, un metabolito activo de la espironolactona, la rética de la espironolactona, y esta última altera la depura­
w.

canrenona, posee vida media de aproximadamente 1 6.5 h, ción de glucósidos digitálicos. Debido a su estructura es­
10 cual prolonga los efectos biológicos de la espironolac­ teroide, la espironolactona causa ginecomastia, impoten­
ww

tona. Aunque no está disponible en Estados Unidos, canre­
nona y la sal K+ del canreonato también se encuentran en
uso clínico. El canreonato no es activo en sí, pero se con­
vierte en canrenona en el organismo. Los antagonistas de
los receptores de mineralocorticoides constituyen los úni­
cos diuréticos que no requieren acceso a la luz tubular para
inducir diuresis.
Toxicidad, efectos adversos, c ontraindicaciones e inte­
racci ones farmacológicas . Al igual que otros diuréti­
cos ahorradores de K+, la espironolactona puede causar
hiperpotasemia que pone en peligro la vida, de ahí que
esté contraindicada en sujetos con hiperpotasemia y en
aquéllos con riesgo aumentado de esta última, sea debido
a enfermedad o a suministro de otros medicamentos. Tal
vez también la espironolactona induzca acidosis metabó­
lica en pacientes con cirrosis. Los salicilatos reducen la
secreción tubular de la canrenona, así como la eficacia diu-
cia, libido disminuida, hirsutismo, profundización de la voz
e irregularidades menstruales; también puede inducir dia­
rrea, gastritis, hemorragia gástrica y úlceras pépticas (está
contraindicada en presencia de estas últimas). Los efectos
adversos en el sistema nervioso central incluyen somno­
lencia, letargia, ataxia, confusión y cefalalgia. La espiro­
nolactona genera exantemas cutáneos y casi nunca discra­
sias sanguíneas. Ha ocurrido cáncer mamario en pacientes
que toman dicho medicamento de manera permanente (no
se ha establecido una relación entre causa y efecto), y la
espironolactona en dosis altas se ha relacionado con neo­
plasias malignas en ratas. El hecho de si las dosis terapéu­
ticas de espironolactona favorecen la aparición de enfer­
medades malignas o no persiste como una pregunta abierta.
Aplicaciones terapéuticas. Al igual que con otros diu­
réticos ahorradores de K+, la espironolactona a menudo se
coadministra con diuréticos tiazida o de asa en el trata-
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760 Sección V Fármacos que afectan las junciol/es renal y cardiovascular

PARTE FINAL DEL TUBULO DISTAL cardiovascular, los rinones, el sistema nervioso central (ape­
y CONDUCTO COLECTOR titó por Na+, regulación de la sed) y los lechos capilares
hísticos (distribución del volumen de líquido extracelular
Espacio
[VLEC]), de modo que las perturbaciones en uno de esos
intersticial sitios pueden afectar a todos los restantes. Una ley prima­
ria en los riñones es que la excreción del Na+ está en fun­
ción en alto grado de la presión arterial media (PAM), de
modo que incrementos pequeños de esta última causan
aumentos notorios de la eliminación del Na+ (Guyton,
1 99 1 ). Durante cualquier intervalo, el cambio neto de Na+
corporal total (se� positivo o negativo) es simplemente la
ingestión del Na+ en la dieta menos la tasa de excreción
urinaria, menos otras pérdidas (p. ej., sudación, pérdidas

r
por las heces, vómitos). Cuando ocurre balance positivo

.a
neto de Na+, aumentará la concentración del Na+ en el lí­

m
quido extracelular, lo cual estimula la ingestión de agua
(sed) y reduce la salida de agua hacia orina (por medio de
Na N a+

.co
liberación de ADH). Ocurren cambios opuestos durante
un balance negativo neto del NA'. Los cambios en la in­
gestión de agua y salida de la misma ajustan la concentra­

s
ción del liquido extracelular hacia lo normal, lo cual ex­
i co
pande o contrae el volumen total del mismo. Este último
se encuentra distribuido entre muchos compartimientos
Fig. 29-9. Efectos de la aldm'terona sobre la partefinal de los túbulos corporales; empero, puesto que el volumen de líquido ex­
ed

dista/e!)' y el ttíblllo colector, y mecanismo diurético de los antagonis­ tracelular en el lado arterial de la circulación presuriza el
tas de la aldosferono. árbol arterial, esta fracción de dicho volumen es lo que
m

PIA, proteínas inducidas por aldosterona; ALOO, aldosterona; RM,

determina la presión arterial media, y la que es "detecta­
receptor de mineralocortieoide; el, canales de iones; 1 , activación da" por el sistema cardiovascular y los riñones. Dado que
es

de canales del Na+ unido a membrana; 2, redistribución de canales la presión arterial media constituye un determinante
del Na' desde el citosol hacia la membrana; 3, sintesis de novo de de importancia en la pérdida del Na+, se establece un asa
canales del Na'; 4, activación de la Na\K+-ATPasa unida a membra­
nt

cerrada (fig. 29- 1 0). Esta asa pasa por ciclos hasta que
na; 5, redistribución de Na',K'-ATP-asa desde el citosol hacia la mem­
brana; 6, -síntesis de novo de la Na+,K�-A"'Pasa; 7, cambios de la
la acumulación neta del Na+ es de cero; esto es, a la lar­
pu

permeabilidad de las uniones estrechas; 8, producción mitocondrial ga, la ingestión de Na+ debe ser igual a la pérdida del
aumentada de ATP, mismo,
La discusión anterior indica que hay tres tipos funda­
.a

mentales de perturbaciones que contribuyen a la conges­

tión venosa, o formación de edema, o ambos: 1 ) una des­
w

miento de edema e hipertensión. Esas comóinaciones in­ viación hacia la 'derecha de la relación entre natriuresis y
ww

crementan la movilización de líquido de edema, en tanto
causan menos perturbaciones eh la homeostasis del K+. La
espironolactona es en particular útil 'en el tratamiento de
hiperaldosteronismo primarió (adenomas suprarrenales o
hiperplasia suprarrenal bilateral) y en el de edema resis·
tente vinculado con aldosteronismo secundario (insuficien­
cia cardiaca, cirrosis hepática, sindrorne nefrótico, ascitis
grave); se considera como el diurético más adecuado en
sujetos con cirrosis hepática.
MECANISMOS D E LA FORMACJON DE EDEMA
Y PARTICIPACION DE LOS DIURETlCOS
EN MEDICINA CLlNICA
Mecanismo de la formación d e edema. Hay una serie
compleja de interrelaciones (fig. 29-10) entre el sistema
presión rénal (p. ej., insuficiencia renal crónica) genera
eliminación reducida del Na+ para cualquier presión arte­
rial media. Si todó. los otros faclores pern\anecen cons­
tantes, esto incrementaría el Na+ corporal total, el volu­
men de Iíqu·ido extracelular y la presión arterial media. El
volumen de liquido extracelular adicional se distribuiría
en todos los diversos compartimientos corporales, según
el estado de la Nnción cardiaca y las fuerzas de Starljng
prevalecientes, y predispondría a congestión, o edema ve­
nosoS, o a ambos. Aun así, en ausencia de cualesquier otros
factores predisponentes de congestión o edema venosos, o .
ambos, una desviación hacia la derecha de la curva de
natriuresis-presión tenal casi siempre origina hipertensión
con sólo un incremento leve (por lo general imposible de
medir) del volumen de líquido extracelular. Según eluci­
d�ron Guyton y colaboradores (Guyton, 1 99 1 ), la expan­
sión de dicho volumen desencadena la serie de fenómenos
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Capitlllo 29 Diuréticos 761

PAM ---j PAM

PAM
Tasa d e eliminación d e Na+
t

2 .6.Na+ neto

Ingestión Ingestión de Na'" Otras

de Na'" +­ < eliminación de Na· pérdidas
en la dieta ¡p. ej.. sudor,

r
< otras pérdida s
....

heces y otros)

.a
m
p-- Ingestión d e H20

.co
.6.Na+ neto ,-------� .6.VLEC
Eliminación de H20

s
co
Pig. 29-10. Interrelaciones entre fu"ción renal, ¡IIge!l'tión úe Na"', homeostas;s de agua, distribu­
ción del volume" de líquido e.xtracelular (VLEC) y presiólI arterial media (PAM).
Mecanismos físibpatológicos de formación de edema: 1 , desviación hacia la derecha de la curva
i
ed
de natriurcsis�presión renal; 2, ingestión excesiva de Na' en la dieta; 3 , distribución aumentada
del VLEC hacia la cavidad peritoneal (p. ej. , cirrosis hepatica con incremento de la presión hi­
drostática sinusoidal hepática) que genera formación de ascitis; 4, distribución aumentada del
m

VLEC hacía los pulmones (p, ej. , insuficiencia del hemicardio izquierdo con incremento de la
presión hidrostática capilar pulmonar) que origina edema pulmonar; 5, distribución aumentada
es

del VLEC hacia la circúlación venos'a (p, ej. , insuficiencia del hemicardio derecho) que suscita
congestión venosa; 6, edema periférico causado por fuerzas de Starling alteradas que originan
incremento de la distribución del VlEC hacia el espacio interstkial (p, ej.. proteínas plasmáticas
nt

disminuidas en síndrome ncfrótico, quemaduras graves, enfermedad hepática),

pu
.a

que siguen: volumen de liquido extracelular expandido --> que rigen la distribución del volumen de liquido extracelu­
incremento del gasto cardiaco tono vascular aume'nta­ lar entre los diversos compartimientos corporales harían
w

do (esto es, autorregulación corporal total) --> incremento que cantidades anormales de dicho volumen quedaran atra­
ww

de la resistencia periférica total --> presión arterial media
alta � natriuresis por presión � reducción del volumen
de liquido extracelular y del gasto cardiaco hacia lo nor­
mal. Lo más probable es que una desviación hacia la dere­
cha, sostenida, de l a curva de natriuresis-presión renal cons­
tituya una condición necesaria y suficiente para generar
hipertensión a largo plazo, pero sólo es un factor predis­
ponente de congestión o edema venosos, O de ambos;
un incremento de la ingestión de Na+ en la dieta tendría
los mismos efectos que una desviación hacia l a derecha de
la relación de natriuresis-presión renal (es decir, presión
arterial media aumentada, y predisposición a congestión o
edema venosos). Con todo, los cambios de la ingestión de
sal pueden tener efectos mínimos o grandes, dependiendo
de l a forma de l a curva de natriuresis-presión renal del
paciente, y 3) cualesquiera alteraciones fisiopatológicas
padas en el sitio de fuerzas alteradas. Esto disminuiría el
volumen de liquido extracelular "detectado", que se resti­
tuiría a lo normal por los mecanismos descritos en el pá­
rrafo previo. El volumen de líquido extracelular puede
quedar atrapado en varios sitios por mecanismos diferen­
tes. Por ejemplo, la cirrosis hepática se relaciona con in­
cremento de l a presión hidrostática en los sinusoides he­
2) páticos, con rezumamiento de liquido desde la superficie
del hígado hacia la cavidad peritoneal (ascitis). La insufi­
ciencia del hemicardio izquierdo, tanto aguda como cró­
nica, aumenta la presión hidrostática en los capilares pul­
monares, 10 cual origina edema pulmonar. La insuficiencia
crónica del hemicardio derecho redistribuye el volumen
de liquido extracelular desde la circulación arterial hacia
la venosa, lo que suscita congestión venosa, hepática y
esplénica, y edema de tejidos periféricos. Las concentra-
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762 Sección V Fármacos que aJectan las ¡unciones renal y cardiovascular
ciones disminuidas de proteína plasmática, en particular
albúmina (p. ej. , en el síndrome nefrótico, quemaduras
graves, enfermedad hepática), aumentan la distribución del
volumen de líquido extracelular hacia los espacios inters­
ticiales, lo cual origina edema periférico generalizado. El
edema periférico también puede ser "idiopático" por alte­
raciones desconocidas de las fuerzas de Starling en el le­
cho capilar.
Participación de l o s diuréticos en medicina clínica.
Otra inferencia de los mecanismos que se ilustran en la
figura 29- 1 0 es que hay tres estrategias fundamentales para
movilizar líquido de edema: supresión de la enfermedad
fundamental, restricción de la ingestión del Na+ o propor­
cionar diuréticos. La medida más deseable sería eliminar
la enfermedad primaria; sin embargo, esto a menudo es
imposible. Por ejemplo, la presión aumentada de los sinu­
soides del hígado en cirrosis hepática y la pérdida de proteína
en orina en el síndrome nefrótico se deben a alteraciones
estructurales de la circulación porta y de los glomérulos,
respectivamente, lo cual puede ser incorregible. La restric­
ción de ingestión del Na+ cónstituye el método no farmaco­
lógico favorecido en el tratamiento de edema e hiperten­
sión y casi siempre debe intentarse; no obstante, la falta de
i co
apego a las indicaciones es un obstáculo importante.
ed
Por ende, los diuréticos persisten como piedra angular
en la terapéutica del edema o de la sobrecarga de volu­
m
men, en particular el debido a insuficiencia cardiaca con­
gestiva, ascitis, insuficiencia renal crónica y síndrome
es
nefrótico. Con respecto a la insuficiencia cardiaca, los
diuréticos reducen el edema pulmonar y la congestión ve­
nt
nosa, y quizá sea posible tratar la insuficiencia cardiaca
leve con dichos fármacos solos. Como quiera que sea, la
u
mayoría de los enfermos requerirá finalmente terapéutica
ap
adicional con digitálicos, o con inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, o con ambos (cap. 34). el
w.
suministro periódico de diuréticos en pacientes con cirro­
sis y ascitis quizás elimine la necesidad de paracentesis o
ww
reduzca el intervalo entre las mismas, lo cual agrega co­
modidad al individuo y preserva las reservas de proteína
que se pierden con dicho procedimiento. Si bien los diuré­
ticos reducen el edema vinculado con insuficiencia renal
crónica, tal vez se requieran dosis aumentadas de diuréti­
cos de asa más potentes. En el síndrome nefrótico, la res­
puesta a los diuréticos a menudo es desalentadora.
El hecho de si un paciente debe recibir diuréticos y, de
ser así, qué régimen terapéutico se usará (es decir, tipo de
diurético, vía de administración y rapidez de movilización
del líquido ¡.le edema) depende de la situación clínica. El
edema pulmonar copioso en sujetos con insuficiencia aguda
del hemicardio izquierdo es una urgencia médica que exi­
ge tratamiento rápido y enérgico, que incluye aplicación
intravenosa de un diurético de asa. En esta situación, es
inapropiado utilizar diuréticos por vía oral o aquellos que
son menos eficaces. Por otro lado, la congestión pulmonar
y venosa leve relacionada con insuficiencia cardiaca cró­
nica se trata mejor con un diurético de asa por vía oral, y
la dosificación debe titularse con sumo cuidado para me­
jorar al máximo la proporción entre riesgo y beneficio. En
muchas situaciones, el edema no planteará un riesgo in­
mediato para la salud. Aun así, el edema que genera inco­
modidad, que es opresor o desfigurante o ambos puede
reducir mucho la calidad de vida, y la decisión de tratar se
basará en parte en temas de calidad de vida. En esas cir­
cunstancias, sólo debe intentarse la eliminación parcial del
líquido de edema, y este último se movilizará con lentitud
con el uso de un régimen diurético que logre la tllrea con
perturbación mínima de la fisiología normal.
En muchas situaciones clínicas, el edema no depende
r
de ingestión anormal del Na+ ni de manipulación renal al­
.a
terada de este último; más bien, es el resultado de fuerzas
de Starling alteradas, o sea, una "trampa de Starling", en
om
los lechos capilares. El uso de diuréticos en tales situacio­
nes clínicas constituye un compromiso juicioso para dife­
s.c
renciar entre el estado edematoso y el hipovolémico. En
esas circunstancias, la reducción del volumen de líquido
extracelular con diuréticos disminuirá el edema, pero tam­
bién causará decremento del volumen de líquido extrace­
lular "detectado", lo cual quizá genere hipotensión, ma­
lestar general y astenia.
Resistencia a los diuréticos se refiere al edema que es o
se ha tornado resistente a un diurético dado. Si aparece
resistencia a un compuesto menos útil, entonces debe sus­
tituirse por uno más eficaz, por ejemplo, una tiazida por
un diurético de asa. Sin embargo, la resistencia a estos
últimos se observa con cierta frecuencia y puede deberse
a varias causas (Brater, 1 985). Los antiinflamatorios no
esteroides bloquean los �crementos del flujo sanguíneo
renal mediados por prostaglandina, lo cual produce resis­
tencia a los diuréticos de asa. En la insuficiencia renal cró­
nica, una reducción del flujo sanguíneo renal disminuye la
liberación de diuréticos hacia riñones y los ácidos orgáni­
cos endógenos acumulados compiten con los diuréticos de
asa por el transporte en los túbulos proximales. En conse­
cuencia, la concentración de diuréticos en el sitio actl'V\)
en la luz tubular está disminuida. En el síndrome nefróti­
co, la proteína urinaria se une a los diuréticos y, así, limita
la respuesta. En cirrosis hepática o insuficiencia cardiaca,
los túbulos pueden presentar disminución de la capacidad
de respuesta a los diuréticos por razones desconocidas.
El médico que detecta resistencia a los diuréticos de asa
tiene varias opciones:
1. Es posible que el reposo en cama restituya la capacidad
de respuesta al fármaco debido a mejoría 'tie la circula·
ción renal.
2. Un incremento de la dosis de diuréticos de asa puedo
restituir la capacidad de respuesta.
3. Proporcionar d()sis más pequeñas con mayor frecuel1"
cia o suministrar por vía intravenosa continua un diure-
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tico de asa (Rudy y col., 1 99 1 ) incrementará el tiempo
que una concentración eficaz del diurético se encuen­
tre en el sitio activo.
4. El tratamiénto combinado para bloquear de modo se­
cuencial más de un sitio de la nefrona quizás genere
una interacción sinérgica entre dos diuréticos. Por ejem­
plo, una combinación de un diurético de asa con uno
no perdedor de potasio o uno tiazida tal vez mejore la
respuesta al tratamiento; sin embargo, nada se gana con
suministrar dos fármacos del mismo tipo. Los diuréti­
cos tiazida con efectos importantes en los túbulos proxi­
males, por ejemplo, la metolazona, son en particular
idóneos en el bloqueo secuencial cuando se coadmi­
nistran con un diurético de asa.
PERSPECTIVAS
En la actualidad, todos los diuréticos disponibles alteran la
homeostasis del K+. El descubrimiento de una clase de diu­
réticos en verdad isocaliuréticos, esto es, que no incremen­
tan la excreción del K+ ni la disminuyen, ha esquivado a
los investigadores durante decenios. Empero, a últimas fe­
chas se han obtenido resultados alentadores a este respec­
to. En un estudio en animales se estableció el principio de
que el bloqueo de los receptores de adenosina Al induce
natriuresis intensa (Kuan y col., 1 993, y la respuesta na­
triurética inducida por antagonismo de los receptores Al
no se relaciona con incrementos importantes de la elimina­
ción urinaria de K+. Dos estudios clínicos con FK453, un
nt
antagonista de los receptores Al altamente selectivo, han
confirmado que el bloqueo de dichos receptores induce
u
natriuresis en seres humanos, con efectos mínimos sobre la
ap
excreción del K+ (Balakrishnan y col., 1 993; van Buren y
col., 1993). Se ha elucidado parci'almente el mecanismo
natriurético de esta nueva clase de diuréticos (Takeda y
w.
col., 1993). La adenosina endógena actúa sobre los recep­
tores Al en los túbulos proximales para inhibir la adenilil
ww
ciclasa. Puesto que el cAMP bloquea la actividad de sim­
porte de Na+-RC03 - basolateral, una concentración re­
ducida se cAMP aumenta la actividad de simporte de Na+­
HC03- en la membrana basolateral. El bloqueo de los
Balakrishnan, v.s . Coles, O.A., and Williams, J .O. A potential role for
. Beyer, K. The mechanism of action of chlorothiazide. Ann. N. Y. Acad.
endogenous adenosine in control of human glomerular and tubular
function. Am.1. Physiol., 1993, 265:F504-F5 1 O.
Beaumont. K., Vaughn. O.A., and Fanestil. 0.0. Thiazide diuretic drug
receptors in rat kidney: identification with eH) metolazone. Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S.A. , 1988, 85:23 1 1 -2 3 1 4 .
Beaumont, K .. Vaughn. O . A. • and Healy, O.P. Thiazide diuretic receptors:
autoradiographic localization in rat kidney with [3H)
J. Pharmacol. Exp. TIzer. , 1989, 250: 4 1 4-4 1 9.
Capítulo 29 Diuréticos 763
receptores Al evita la inhibición de la adenilil ciclasa por la
adenosina endógena, incrementa las concentraciones epi­
teliales de cAMP y, por consecuencia, disminuye la activi­
dad del simporte de Na+-RC03 - en la membrana basolateral
de los túbulos proximales. Otros mecanismos tal vez con­
tribuyen a la respuesta natriurética a los antagonistas de
receptores A l , Y se desconoce el porqué esta clase de diuré­
ticos tiene poco efecto sobre la eliminación de K+. Asimis­
mo, todavía no se ha demostrado en animales o seres hu­
manos la habilidad a largo plazo de los antagonistas de los
receptores Al para conservar una pérdida neta del Na+ cor­
poral total sin causar disminución importante del K+. Los
antagonistas de receptores Al se encuentran en investiga­
r
ción clínica no sólo como diuréticos, sino también como
.a
protectores renales contra estímulos nocivos que causan
necrosis tubular aguda (Suzuki y col., 1 992).
om
A últimas fechas, se efectuó clonación de los canales del
agua de los túbulos proximales y de los conductos colecto­
res (acuaporín-CHIP, y acuaporín-CD, respectivamente),
s.c
expresados en oocitos de Xenopus, y se examinaron sus
características generales (Agre y col., 1 993; Fushimi y col.,
co
1 993). La clonación de esas proteínas constituye un impor­
tante paso en la comprensión de la homeostasis del agua.
En la actualidad, no hay inhibidores específicos del acua­
i
ed
porín-CHIP ni del acuaporín-CD; aun así, esas proteínas
constituyen elementos precondicionados importantes en la
m
creación de diuréticos nuevos. La inhibición de los canales
de agua en los túbulos proximales disminuiría mucho el
es
flujo de ésta a través de las células epiteliales de los túbu­
los proximales, lo cual reduciría la concentración del Na+
luminal hasta el grado en que cesaría la resorción de Na+.
Por ende, los inhibidores del acuaporín-CHIP pueden ser
diuréticos natriuréticos útiles. Por otro lado, los inhibido­
res del acuaporín-CD evitarían la resorción de agua en los
conductos colectores y, por ende, serían diuréticos "acua­
réticos" muy eficaces, es decir, con efecto predominante
sobre la excreción de agua, más que sobre la del Na+. Dado
que el acuaporín-CD está regulado por el receptor V2 de
vasopresina, otra clase potencial de diuréticos acuaréticos
serían antagonistas no peptídicos de los receptores V2 , ac­
tivos por vía oral. A últimas fechas se han logrado intere­
santes progresos y este tema se aborda en el capítulo 30.
BIBLIOGRAFIA
Sci., 1958, 71: 363-379.
Boucher. R. UTP as therapy for cystic fibrosis (CF) lung disease. Drug
Del'. Res. . 1994, 3 1 :252.
van B uren. M., Bijlsma. l.A., Boer, P.. van Rijn, H.J. . and Koomans, H.A.
Natriuretic and hypotensive effect of adenosine-I blockade in essen­
tial hypertension. Hypertension, 1993, 22:728-734.
metolazone. Burg, M., Stoner, L., Cardinal, J., and Oreen, N . Furosemide effect on
isolated perfused tubules. 4m. 1. Physiol., 1973, 225: 1 1 9- 1 24.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
764 Sección V Fárm acos que afectan las funciones renal )' cardiovascu/ar
Canessa, e . , Schild, L., Buell, G., Thorens, B . , Gautschi, l., Horisberger.
J., and Rossier, B. Amiloride-sensitive epithelial Na+ channel is made
of three homologous subunits. Nature, 1994, 367:463-467.
Cogan, M., Maddox, D., Warnock, D., Lin, E., and Rector, F., Jr. Effect
of acetazolamide on bicarbonate reabsorption in the proximal tubule
of the ral. Am. 1. Physio/., 1979, 237:F447-F454.
Costanzo, L . S . , and Windhager, E. Ca\cium and sodium transport by the
distal convoluted tubule of the ral. Am. J. Physiol..
235:F492-F506.
Davenport, H.W., and Wilhelmi, A.E. Renal carbonic anhydrase. Prac.
Soco Exp. Biol. Med. , 1941, 48:53-56.
Dawson, J. Post-operative renal function in obstructive jaundice: effect
of a mannitol diuresis. Br. Med. J., 1 965, 5427:82-86.
Deen, W., Robertson, e., and Brenner, B. A model of glomerular ultra­
filtration in the ral. Am. J. Physio/., 1972, 223: 1 1 78- 1 1 83.
Dirks, J . H . . and Seely, J.F. Effect of saline infusions and furosemide on
the dog distal nephron. Am. J. Physiol. . 1970, 2 / 9: 1 1 4- 1 2 1 .
Fushimi, K., Uchida, S . , Hara. Y , Hirata, y , Marumu, F., and Sasaki, S.
Cloning and expression 01' apical membrane water channel of rat kid­
ney collecting tubule. Nature, 1993, 36 / : 549-552.
Gamba, G., Miyanoshita, A., Lombardi. M., Lytton, J., Lee. W . Hediger.
M., and Hebert. S. Molecular cloning, primary structure and charac­
terization of two members of the mammalian electroneutral sodium­
1. Bia/.
(potassium)-chloride cotransporter family expressed in kidney.
Chem., 1994, 269: 1 77 1 3 - 1 7722.
Gamba, G., Saltzberg, S., Lombardi. M., Miyanoshita, A., Lytton, J.,
Hediger, M., Brenner, B . , and Hebert, S. Primary structure and func­
tional expression of a cDNA encoding the thiazide-sensitive, elec­
troneutral sodium-chloride cotransporter. Prac. Nat/. Acad. Sci. U. S.A. ,
1993, 90:2749-2753.
Greger, R. Chloride reabsorption in the rabbit cortical thick ascending
limb of the loop of Henle. Pflügers Arch., 1981, 390:38-43.
Hannafin J., Kinne-Saffran, E., Friedman, D., and Kinne, R . Presence of
m
a sodium-potassium chloride cotransport system in the rectal gland of
Squa/us acanthias. J. Membr. Biol., 1983, 75:73-83.
es
Hollenberg, N . , and Mickie,wicz, C. Postmarketing surveillance in 70,898
patients treated with a triamterene/hydrochlorothiazide combination
nt
(maxzide). Am. 1. Cardio/., 1989, 63:37B-4 I B .
Johnston, P , Bernard, D . . Perrin, N . . and Levinsky, N . Prostaglandins me­
u
diate the vasodilatory effect of mannitol in the hypoperfused rat kid­
ney. J. C/in. Invest. . 1981, 68: 1 27- 1 33 .
ap
Johnston, G . D . , Hiatt, WR., Nies, A . S . , Payne, N . A . , Murphy, R C . , and
Gerber, J .G. Factors modifying the early nondiuretic vascular effects
of furosemide in mano A possible role of renal prostaglandins. Circ.
w.
Res., 1983, 53:630-635.
Kagawa, �.M . . Celia, J.A., and Van Arman, e.G. Action of new steroids
ww
in blocking effects of aldosterone and deoxycorticosterone on sall. Sci­
ence, 1957, /26: 1 0 1 5- 10 1 6.
Kauker, M.L., Lassiter, W.E., and Gottschalk, C.W. Micropuncture study
of effects of urea infusion on tubular reabsorption in the ral. Am. J.
Physio{" 1970, 2 1 9:45-50.
Koenig. B., Ricapito, S., and Kinne, R. Chloride transport in the thick
ascending limb of Henle's loop: potassium dependence and stoi­
chiumetry uf the NaCl cutransport system in plasma membrane vesi­
eles. Pjlügers A rch. , 1983, 399: 1 73 - 1 7 9 .
Kokko, J.P., and Rector. F.c., Jr. Countercurrent multiplication system
without active transport in inner medulla. Kidney Inr., 1972, 2 : 2 1 4-223.
Kriz, W.. and Bankir. L. A standard nomenclature for structures of the
kidney. Am. J. Physiol., 1988, 254 : F I -F8.
Kuan, C.Joo Herler, W.Aoo and Jackson, E.K. Cardiovascular and renal et­
fects uf blucking Al adenusine receptur�. J. Cardiova.l'c' Pharmacol.,
1993, 2 1 :822-828.
Kunau, R.T., Jr. . Weller, D.Roo and Webb, H.L. Claritication of the si te of
action uf chlorothiazide in the rat nephron. J. Clin. Invest., 1975,
56:40 1 -407.
Links, TP., Zwarts, M.J., and Oosterhuis, H.J. l mprovement of muscle
strength in familial hypokalaemíc periodic paralysis with acetazo­
lamide. 1. Neura{. Nellrosurg. Psychiatry. 1988, 5 1 : 1 1 42- 1 1 45.
Lucci. M . S . , Pucacco, L.R., DuBose, TD., Jr., Kokko, J.P., and Carter,
N.J. Direct evaluation of acidification by rat proximal tubule: role of
carbonic anhydrase. Am. 1. Physiol., 1980, 238:F372-F379.
Martin, B J . , and Milligan, K. Diuretic-associated hypomagnesemia in
1978, the elderly. Arch. Interno Med. , 1987, 147: 1 768- 1 77 1 .
Marver, D., Stewart, l , Funder, l W , Feldman, D., and Edelman, 1. Re­
nal aldosterone receptors: studies with [3H] aldosterone and the anti­
mineralocorticoid eH] spirolactone (Se-26304). Prac. Natl. Acad. Sci.
U.s.A., 1974, 71 : 1431-1435.
Morgan, T" Tadokoro, M., Martin, D., and Berliner, RW Effeet of
furosemide on Na+ and K + transport studied by microperfusion ofthe
rat nephron. Am. J. Physiol., 1970, 2 18:292-297.
O'Neil, RG., and Boulpaep, E.L. Effect of amiloride on the apical cell
membrane cation channels of a sodium-absorbing, potassium-seeret­
r
ing renal epithelium. 1. Membr. Biol., 1979, 50:365-387.
.a
Payne, J.A., and Forbush, B., III. Alternatively spliced isoforrns of the pu­
tative renal Na-K-Cl cotransporter are differentially distributed within
om
the rabbit kidney. Prac. Natl. Acad. Sci. U.SA, 1994, 9 1 :4544-4548.
Persson, A.E., and Wright, F.S. Evidence for feedback mediated redcc­
tion of glomerular filtratior¡¡ate during infusion of acetazolamide. Acta.
s.c
Physiol. Scand., 1982, 1 14 : 1 -7 .
Roden, D . Torsade d e pointes. Clin. Cardial., 1993, 16:683-686.
Rudy, D.W., Voelker, JR, Greene, P.K., Esparza, F.A., and Brater, D.e. Loop
'
i codi uretics for chronic renal insufficiency: a eontinuous infusion is more
efficacious than bolus therapy. Ann. ¡nrem. Med., 1991, 1 /5:360-366.
Seely, J.F., and Dirks, J.H. Micropuncture study of hypertonic mannitol
diuresis in the proximal and distal tubule of the dog kidney. J. Clin.
ed
lnvest., 1969, 48:2330-2340.
Stein, J.H., Mauk, R.e., Boonjarern, S., and Ferris, TF. Differences in the
effect of furosemide and chlurulhíazide on the dístribution of renal cor­
tical blood flow in the dogo 1. Lab. Clin. Med. , 1972, 79:995- 1 003.
Suzuki, F., Shimada, J . , Mizumoto, H ., Karasawa, A., Kubo, K .. Nonaka,
H . , Ishii, A . , and Kawakita, T Adenosine A l antagonists. 2. Structure­
activity relationships on diuretic activities and protective effects against
acute renal failure. J. Med. Chem., 1992, 35:3066-307 5 .
Takeda, M . , Yoshitomi, K . , and Imaí, M. Regulation o f Na+ -3HCO] - eo­
Al re­
transport in rabbit proximal convoluted tubule via adenosine
ceptor. Am. 1. Physio/., 1993, 265:F5 1 1 - F5 1 9.
Tannen, R. Diuretic-induced l1ypokalemia. Kidney Inr., 1985,
28:988- 1 000.
Wesson, L., Jr., and Anslow, W., Jr. Excretion of sodium and water dur­
ing osmotic diuresis in the dogo Am. J. Physial., 1948, 153:465-474.
Wí\liamson, H.E., Bourland, W.A .. and Marchand, G.R Inhibition of
ethacrynic acid induced increase in renal blood flow by indomethacin.
Prostaglandins, 1974, 8:297-30 1 .
Windhager, E., Whittembury, G . , Oken, D., Schatzmann, H., and
Solomon, A. Single proximal tubu\es of the Necturus kidney. Ill. De­
pendence of H20 movement on NaCI concentration. Am. J. Physio/.,
1959, /97:3 1 3-3 1 8.
B.,
Xu, J.e., Lytle, e., Zhu, TT., P�yne, lA., Benz, E., Jr., and Forbush,
m. Molecular c\oning and functional expression of the bumetanide­
sensitive Na-K-Cl cotransporter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1994,
9 1 :220\-2205.
Zahaykevich, A. Amiloride for long disease in cystic fibrosis. D./.C.P.,
1991, 25: 1 340- 1 34 1 .
MONOGRAFIAS y REVISIONES
Agre, P. , Preston, G.M., Smith, B .L., Jung, J.S., Raina, S., Moon, c.,
Guggino, W B . , and Nielsen, S. Aquaporin CHIP: the archetypal mol­
ecular water channe\. Am. J. Physiol., 1993, 265:F463-F476.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 29 Diuréticos 765

Brater, D. Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxico/., 1983, 23:45-62.
Brater, D. Resistance to loop diuretics. Why it happens and what to do
about il. . Dr/¡/gs, 1985, 30:427-443.
Brater, D. Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs, 1991,
41 : 1 4-22.
Coote, J.H. Pharmacological control of qltitude sickness. Trends Phar­
macol. Sci. . 1991, 12:450-455.
Garty, H., and Benos, D. Characteristics and regulatory mechanisms of
the amiloride-blockable Na+ channel. Physiol. Rev., 1988, 68:309-373.
Guyton, A. B lood pressure control- special role of the kidneys and body
fluids. Science. 1991, 252: 1 8 1 3- 1 8 1 6.
Kriz, W., and Kaissling, B. Structural organization of the mammalian
kidney. In, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 2nd ed.
(Seldin, D.W., and Giebisch. G . , eds.) Raven Press, New York, 1992,
pp. 707-777.
Levinsky. N.G., and Bernard. D.B. Mannitol and loop diuretics in acute
renal failure. In, Acule Renal Failure. 2nd ed. (Brenner, B.M., and
Lazarus. J.M., eds.) Churchill Livingstone, New York, 1988, pp.
84 1 -856.
Dates, J.A., Whorton, A.R., Gerkens, J.F.. Branch, R.A., Hollífield, J.w.,
and Frolich, J.e. The participation of prostaglandins in the control of
renin release. Fed. Proc. . 1979, 38:72-74.

r
.a
om
s.c
i co
ed
m
es
u nt
ap
w.
ww