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ar

CAPITULO 34

T RATAMIEN TO FARMACOLOGICO
DE INSUF ICIENCIA CARDIACA

Ralph A. Kelly y Thomas W. Smith

La insuficiencia cardiaca congestiva es una de las principales causas de muerte y minusvalidez

en países industrializados, y se encuentra entre los síndromes más frecuentes en la práctica
clínica. Tan sólo en Estados Unidos, más de 2.5 millones de pacientes tienen este diagnósti­
co, y ocurren varios cientos de miles de muertes cada año. A pesar de avances importantes

r
en la farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca durante el decenio pasado, la mortalidad

.a
aún se aproxima a 50% a cinco años.

om
En este capítulo se aborda la farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca debida a dis­
función ventricular sistólica y diastólica. La disfunción sistólica debida a cardiomiopatías
dilatadas o isquémicas idiopáticas casi siempre se caracteriza por agrandamiento y dilata­

s.c
ción de las cavidades ventriculares, en tanto la disfunción diastólica por hipertensión de
larga evolución, valvulopatía estenósica, o una cardiomiopatía hipertrófica primaria, a
menudo conduce a engrosamiento y falta de adaptabilidad de las paredes ventriculares, con
co
volúmenes ventriculares pequeños. En realidad, muchos enfermos muestran hemodinámica
anormal, que comprende disfunción tanto sistólica como diastólica importante. El trata­
i
miento debe adaptarse al proceso fisiopatológico fundamental en cada sujeto individual.
ed

Antes de iniciar la farmacoterapia contra insuficiencia cardiaca, tiene importancia elimi­

nar o mitigar otros orígenes de disfunción cardiaca en potencia reversibles. Estos incluyen
m

isquemia miocárdica, valvulopatía, hipertensión de larga evolución, cortocircuitos intracar­

diacos o intravasculares, arritmias cardiacas e hipertiroidismo, así como otras causas. Qui­
es

zá la razón más frecuente de insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica y diastólica es la

cardiopatía de origen isquémico originada por aterosclerosis coronaria avanzada. De nue­
nt

vo, los tratamientos farmacológicos o la dietoterapia, ideados para lentificar la progresión

de la aterosclerosis coronaria o la reversión de esta última, han de iniciarse junto con farma­
u

coterapia dirigida a disminuir el consumo cardiaco de oxígeno. Esto se logra al aminorar la

ap

frecuencia cardiaca y minimizar las tensiones sistólica y diastólica de pared ventricular, y al

mejorar el flujo sanguíneo coronario y evitar trombosis coronaria. Estos tratamientos a
w.

menudo son igualmente eficaces para disminuir los síntomas congestivos en sujetos con una
cardiomiopatía isquémica, que la farmacoterapia específica contra insuficiencia cardiaca.
ww

La base farmacológica de casi todas las clases de medicamentos descritos en este capítu­
lo se analizan en detalle en otros capítulos (10, 29, 31, 32, 33 Y 35), Y se hacen referencias
cruzadas en el texto; por ende, las propiedades farmacológicas de esos compuestos sólo se
comentan aquí en el contexto de la terapéutica de insuficiencia cardiaca. La excepción com­
prende los glucósidos cardiacos, para los cuales la indicación principal es el tratamiento de
insuficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica. En consecuencia, la farmacología bási­
ca y clínica de esta clase de medicamento's se comenta con mayor detalle en este capítulo.
Los vasodilatadores, en particular los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi­
na (ECA), forman una piedra angular de la farmacoterapia contemporánea contra la insu­
ficiencia cardiaca, y en este capítulo se analizan en detalle las pruebas que apoyan su uso.
Las formulaciones por vía oral de muchos compuestos que actúan para aume"tar las con­
centraciones de AMP cíclico (cAMP) en músculo liso cardiaco y vascular no han resultado
seguras en el tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca, aunque algunas formu­
laciones parenterales todavía son útiles en el apoyo a corto plazo de la circulación en pa­
cientes con disfunción ventricular sistólica descompensada. También se revisan las pruebas
que apoyan el uso de antagonistas jJ-adrenérgicos en insuficiencia cardiaca, que aún son
controvertidas.

Rh'7
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GLUCOSIDOS CARDIACOS ria de iones, pero que también ha proporcionado un blanco en la

selección evolutiva que favorece ciertas plantas y sapos al servir
Se han utilizado durante siglos como fánnacos terapéuti­ como un medio para envenenar a animales depredadores. En revi­

cos. Los compuestos que contienen el motivo molecular
común a esos medicamentos (un núcleo esteroide con una
y uno o más resi­
lactona insaturada en la posición e 17,
duos glucosídicos en e 3) se encuentran en muchas plan­
tas y varias especies de sapos y, por lo general, actúan como
venenos o toxinas que sirven como protección contra de­
predadores. La primera descripción completa de los glucó­
sidos digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia car­
diaca congestiva, así como de otros padecimientos apareció
en la monografia escrita por William Withering en 1785
acerca de la eficacia terapéutica y las toxicidades de las
hojas de la planta digital (dedalera) común, Digilalis pur­
siones completas recientes, el lector encontrará un análisis detalla­
do de las controversias que circundan al tema de los glucósidos
cardiacos endógenos (Blaustein, 1993; Kelly y Smith, 1994).
Experimentos de mutagénesis dirigida a sitio indican que la
composición de aminoácidos del primer dominio transmembrana
y del dominio extracelular entre el primero y segundo (es decir,
HI y Hz) dominios transmembrana (Lingrel y col., 1994), así como
el asa extracelular entre los dominios transmembrana H7 y Hg
detenninan la afinidad de la enzima por unión a la uabaÍna. Por
lo general, se ha creído que la unión de glucósidos cardiacos a la
subunidad a de la Na\K.;.-ATPasa requiere la presencia de un
anillo lactan a ¡nsaturado en e17, un grupo {3 hidroxilo en e 14,
y fusión cis de los anillosA-B y e-D del núcleo esteroide, que es

r
diferente a la configuración tridimensional del colesterol y las

.a
purea (Withering, 1941). Otros glucósidos importantes en
clínica se derivan de las hojas de Digitalis lanata, de la
honnonas esteroides, en los cuales esas uniones de anillo son
trans (fig. 34-1). Empero, esas relaciones entre estructura y fun­

m
cual provienen la digitoxina y la digoxina, y de las hojas
de Slrophanlhus gratus, que contienen uabaína. Si bien los

o
ción pueden ser excesivamente restrictivas, porque se ha demos­

ténninos glucósido digitálico y glucósido cardiaco a me­

trado que algunos derivados de la progesterona, como la 14/l­

nudo se usan como sinónimos, el segundo es el más com­
pleto; glucósido digitálico debe reservarse para los com­
puestos derivados de las especies de Digilalis. Durante el
decenio de 1990, la digoxina se ha convertido con mucho
ed
en el glucósido cardiaco que se prescribe más a menudo,
debido a sus propiedades fannacocinéticas convenientes,
vías de administración alternativas, y disponibilidad difun­
m
s.c
hidroxiprogesterona, se unen a la Na....K.;.-ATPasa e inhiben la
actividad de la bomba de Na.;. a pesar de la fusión de anillo trans
1993).
característica de las hormonas esteroides (Templeton y col.,
ico
En la revisión efectuada por Thomas y colaboradores (1989), así
como en ediciones previas de este tratado, el lector encontrará
una descripción más detallada de las relaciones entre estructura
y función de los glucósidos cardiacos.
La eliminación de las mitades glucósido, que da como resulta­

do la "genina" o "aglucona" correspondiente, sólo tiene efectos

dida de técnicas para medirlo en plasma.
mínimos sobre la afinidad de unión de esos fármacos por la
es

Na....K';'-ATPasa, pero a menudo provoca cambios importantes de

la farmacocinética. La digitoxina sólo difiere de la digoxina por
Mecanismos de acción
nt

la ausencia de un grupo hidroxilo en e 12 (lig. 34-1), lo cual

Inhibición de la Na+, K+-ATPasa_

genera un compuesto menos hidrófilo con fannacocinética alte­
Todos los glucósidos
cardiacos son inhibidores potentes y sumamente selectivos
pu

rada en comparación con la digo xina.

del transporte de Na+ y K + a través de las membranas celu­

La unión de los glucósidos cardiacos a la Na....K+-ATPasa, y la
inhibición de la bomba de Na+ celular es reversible e impulsada
a

lares, mediante unión a un sitio específico de la cara extraci­

w.

toplásmica de la subunidada de la Na+,K+-ATPasa, el equi­

valente enzimático de la "bomba de Na+" celular (Eisner y
ww

Smith, 1992). Esta enzima muestra afinidad relativamente

anillo
grande por los glucósidos cardiacos en todos los eucariotes.
de lactona
La afinidad de la subunidad a para los glucósidos cardia­
cos (por conveniencia regularmente se discute en ténninos
de afinidad de unión por la uabaína, que es relativamente
hidrosoluble y por ende conveniente para experimentos in
vitro) varía entre las especies y entre las tres isofonnas de núcleo
esteroide
subunidad a de mamíferos conocidas, cada una de las cua­
les está codificada por un gen separado.

Esta persistencia del "sitio de unión a uabaína" en la subunidad residuos de azúcar

a de la Na+,K+-ATPasa ha generado especulación respecto a la
posible existencia de honnonas o autacoides parecidos a uabaína
endógenos, que servirían como ligandos reguladores para este si­
tio en la enzima. De manera alternativa, la persistencia evolutiva
del sitio de unión a uabaína quizá se deba simplemente a un reque­
rimiento de una secuencia de aminoácidos y confonnación especí­
ficas de la enzima que se necesita para la translocación satisfacto- Fig. 34-1. Estructura de la digoxina.
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Capitulo 34 Tratamiento farmacológico de IIIsujiciencia cardiaca 869

por entropía. Esos fánnacos se unen de manera preferencial a la parece ser sostenido durante semanas o meses sin datos de
enzima después de fosforilación en unfJ-aspartato en la cara cito­ desensibilización o taquifilaxia. En la actualidad, se en­
plásmica de la subunidad a y estabilizan esta confonnación (co­
tiende que la base de este incremento de la fuerza de con­
nocida como E,P) (Eisner y Smith, 1992). El K· extracelular fa­
tracción del corazón, O efecto inotrópico positivo, se <'Iebe
vorece la desfosforilación de la enzima como un paso inicial en
a incremento de la disponibilidad de Ca'+ citosólico duran­
esta translocación activa de catión hacia el citosol, lo cual dismi­
te la diástole para interactuar con las proteínas contráctiles
y aumentar la rapidez del acortamiento del sarcómero y la
nuye la afinidad de la enzima por unión a glucósidos cardiacos.
Esto explica por qué el K+ extracelular aumentado revierte algu­
nos de los efectos tóxicos de tales fánnacos. extensión del mismo. Este incremento del Ca'+ intracelu­
lar es una consecuencia de la disminución (inducida por
Efecto inotrópico positivo. Durante más de 70 años se glucósido) del ingreso a ciclos de la Na+,K+-ATPasa sar­
ha sabido que los glucósidos cardiacos aumentan la rapi­ colémica.
dez de acortamiento del músculo cardiaco, lo cual provoca
desviación hacia arriba y hacia la izquierda de la curva de
Durante cada ciclo de despolarización, contracción y re­
polarización, entran iones tanto de Na+ como de Ca2+ en el múscu­
función ventricular (esto es, de Frank-Starling), de modo

r
lo cardiaco (fig. 34-3). El Ca'· que se introduce a la célula por

.a
que se genera incremento del trabajo sistólico para un de­
medio del canal del Ca2+ tipo L durante despolarización desen­
terminado volumen o presión de llenado (fig. 34-2). Este cadena la liberación de más Ca2+ hacia el citosol a partir de un

m
efecto se halla en tejido miocárdico normal, así como insu­
ficiente, y en músculo auricular, así como ventricular, y
compartimiento intracelular, el retículo sarcoplásmico (RS).
Durante la repolarización y relajación de miocitos, se bombea

o
Ca2+ de regreso al retículo sarcoplásmico mediante la Ca2+­

s.c
ATPasa, y se elimina también desde la célula mediante el inter�
cambiador de Na+-Ca2+, y por medio de una Ca2+-ATPasa 5ar­
colémica.

normal
ico Es importante que la capacidad del intercambiador para sacar
Ca2+ de la célula dependa de la concentración intracelular de Na+.
La unión de los glucósidos cardiacos a la Na+,K+-ATPasa sarco­
ed
1+ V
o
u lémica y la inhibición de la actividad de la bomba de Na+ celular
-'
dan corno resultado disminución de la tasa de salida activa de
f2
m

� Na+ y aumento del Na+ citosólico. Este incremento del Na+ intra­
CI) �

celular reduce el gradiente de Na+ transmembrana que impulsa la

1,� d�::[J?",,,:::::.�.::J
CI)
es

z .... salida de Ca2+ intracelular durante la repolarización de miocitos.

::;
w
En consecuencia, parte del Ca2� adicional se capta hacia el retí�
,
culo sarcoplásmico con objeto de que quede disponible para los
nt

:3
elementos contráctiles durante el ciclo de despolarización celu­
� lar subsecuente. Se han obtenido pruebas directas de este mecanis­
pu

mo a partir de estudios con el uso de trazadores radionúclidos,

microelectrodos selectivos para catión, y colorantes fluorescen­
a

tes sensibles a aecuorín o hierro intracelular, como se muestra en

PRESlON DE LLENADO VENTRICULAR
la figura 34A. Esos estudios documentan que los cambios relati�
w.

vamente pequeños de la actividad de Na+ intracelular se acompa­

1: inotrópico; V: vasodilatador; D: diurético
ñan de grandes aumentos de la tensión creada (o sea, el acorta­
ww

miento del músculo cardiaco se incrementa hasta 20 a 30% por

Respuesta fisiológica a intervenciones farmacológicas en
insuficiencia cardiaca.
Fíg. 34-2.
Se ilustran las relaciones entre la presión de llenado diastólica (o
precarga) y el gasto cardiaco (o rendimiento ventricular) para un
corazón normal (línea negra) y para un paciente con insuficien�ia
cardiaca debida a disfunción sistólica predominante (línea azul). Nó­
tese que los glucósidos cardiacos y otros inotrópicos positivos, como
los fánnacos simpaticomiméticos, mueven a los enfermos hacia una
curva de función ventricular más alta (línea punteada), lo cual pro­
voca mayor trabajo cardiaco para una presión de llenado ventricular
dada. Asimismo, los vasodilatadores, como los inhibidores de la en�
zima convertidora d e angiotensina, mueven a los pacien tes hacia
curvas de función ventricular mejoradas, en tanto también reducen
las presiones de llenado cardiaco. Los diuréticos disminuyen los sín�
tomas de insuficiencia cardiaca congestiva al mover a los enfermos
hacia presiones de llenado cardiaco más bajas a lo largo de la misma
curva de fllnción ventricular. Las combinaciones de fármacos a me�
nudo proporcionan efectos aditivos sobre la hemodinámica.
cada 1 mM de aumento del Na· intracelular [Eisner y col., 1984]).
Los incrementos excesivos del Ca2+ intracelular tal vez constitu­
yan un mecanismo que contribuya a la toxicidad por glucósidos
cardiacos, en la cual la sobrecarga de Ca2+ produce ciclos espon­
táneos de liberación y recaptación de este último. Se cree que
éstos comprenden activación (inducida por el Ca2" intracelular)
de la corriente de Ca2+ hacia adentro, lo cual provoca una despo­
posdespolarización,
larización tardía transitoria, conocida como
que puede acompañarse de una poscontracción (fig. 34-5). Esas
posdespolarizaciones quizá contribuyen a los efectos electrofiM
siológicos tóxicos de los glucósidos cardiacos.
Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos inotrópicos
de los glucósidos cardiacos. El Ca2+ citosólico aumentado tal vez
funcione como una señal de retroalimentación positiva para au­
mentar la entrada de Ca2+ a través de canales del Ca2t sensibles a
voltaje, de tipo L, sarcolémicos. Asimismo, se ha demostrado
que los glucósidos cardiacos incrementan la liberación de Ca2+
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870 Sec ción V Fárm a cos que afectan las funciones renal y cardiovascular

A canal del Ca2+

B intercambiador de
Na+ -Ca2 +
(despolarizado)
C canal del Na+
D Na + , K + -ATPasa
E intercambiador de
Na+-Ca2+ (polarizado)
F Ca2+-ATPasa
G canal de liberación de
Ca2+

r
.a
regulador por fosfo­
• lambán

om
sitio de efectos del
IcAMPI cAMP

s.c
sitio de unión a glu­
cósido cardiaco

ico
ed
Fig. 34-3. Intercambio sarcolémico d� Na" y Cal+ durant� la despolarización y repolarización celulares.

Los iones de Na+ y Ca2+ entran en las células musculares cardiacas de mamíferos durante cada ciclo de despolarización
m

de membrana, lo cual desencadena la liberación, por medio de canales de liberación de Ca2� (G) de grandes volúmenes
del Ca2+ desde las reserv<ts internas en el retículo sarcoplásmico (RS). El incremento resultante del Ca2> intracelular
es

interactúa con troponina C; por ende, se encarga de activar las interacciones de puente transversal entre filamentos de
actina y puentes transversales de miosina, que dan como resultado acortamiento del sarcómero. El gradiente electroquí·
mico para Na� a través del sarcolema se conserva mediante transporte-activo (esto-es. que consume ATP) de Na' hacia
t

fuera de la célula por la Na",K+·ATPasa sarcolémica (D). La Na+,K+-ATPasa saca de manera activa Na., en tanto la
un

mayor parte del Cal.. citosólico es bombeada de regreso al RS mediante una Ca2+·ATPasa (F ¡), donde se une a la proteína
calsecuestrina, y el resto se elimina de la célula mediante una Ca2+·ATPasa de membrana plasmática (F1) o una proteína
de intercambio de cationes Na+·Ca2+ de capacidad alta (B, E). Esta prote!na de membrana sarcolémica intercambia tres
ap

iones del Na+ por cada ion Ca2., con el uso del potencial electroquímico del Na> para impulsar la salida del Ca2+. Nótese
que la dirección del transporte de catión puede revenirse brevemente en el transcurso de la despolarización (B), cuando
w.

el gradiente eléctrico a travé:i del sarcolema muestra reversión transitoria. Los agonistas p.adrenérgicos y los inhibido·
res de la fosfodiesterasa, al incrementar las concentraciones intracelulares de cAMP, activan a la proteincinasa A, que
aumenta el estado contráctil mediante fosforilación de proteínas blanco, entre ellas el fosfolambán y la subunidad a del
ww

canal del Ca2+ tipo L (Con autorización de Smith, Braunwald y Kelly, 1992).

(desencadenada por Ca2+) a partir de canales de liberación
de Ca2• del retículo sarcoplásmico del músculo cardiaco (pero
no del estriado) en preparaciones de vesículas de retículo sar·
coplásmico aislado. Este efecto se debió a una probabilidad au­
mentada de aberturas de canales de liberación de Ca2+ del re­
tículo sarcoplásmico inducidas por Ca2+, y no incrementó la
conductancla de canal único cuando se aplicaron glucósidos a
concentraciones bajas en la cara Ucitosó1ica" en contraposición a
"luminal" de preparaciones de vesículas de retículo sarcoplásmico
orientadas e insertadas en membranas Iípidas planares (McGarry
y Williams, 1993). La determinación de la extensión a la cual
esos mecanismos inotrópicos directos y otros potenciales con­
tribuyen al efecto de los glucósidos cardiacos requiere más in­
vestigación.
Regulación de la actividad del sistema nervioso simpá­
tico, Entre las respuestas fisiológicas que acompañan a
una declinación de la función cardiaca por debajo de la
necesaria para la conservación de un gasto cardiaco ade­
cuado y así satisfacer las demandas metabólicas de los te­
jidos corporales (esto es, insuficiencia cardiaca), está un
incremento de la actividad del sistema nervioso simpático.
Esto se debe, en parte, a reducción de la sensibilidad de la
respuesta barorrefleja arterial a la presión arterial, lo que
da como resultado declinación de la supresión barorrefleja
tónica de actividad simpática dirigida por el sistema ner­
vioso central (Ferguson y col., 1989). También se cree que
esta desensibilización del arco barorreflejo normal es la
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Capítulo 34
20
Hí
z
3. 5
z diaca, en tanto que aminoraba de manera notoria la actividad
O
Ci5
z tono del sistema nervioso simpático mediado centralmen­
w 2
� te. Fue poco probable que esto se debiera de manera pre­
10 12 14 16
ACTIVIDAD DEL Na+
INTRACELULAR (meq/L)
Fig. 34-4. Relación entre cambios del Na+ intracelular y la tensión
creada en músculo cardiaco.
La inhibición de la Na+,K+-ATPasa de la membrana sarcolémica me­
diante cifras de glucósidos cardiacos importantes desde el punto de
vista terapéutico, origina reducción de la salida activa de Na+ me­
diante la bomba de Na" e incremento del Na+ intracelular. Se esti­
mularon eléctricamente fibras de músculo cardiaco de oveja para
i colos glucósidos cardiacos desencadenan diversos efectos en
que se contrajeran, en presencia de uabaína; los incrementos resul­
ed
tantes del Na+ intracelular se midieron con un electrodo selectivo
para Na+ (Con autorización de Eisner y colaboradores, 1984.)
m
es
causa, en parte, del aumento sostenido de las cifras plas­
máticas de noradrenalina, renina y vasopresina en insufi­
nt
ciencia cardiaca, así como de otros índices de activación
neurohumoral sistémica que se observan de manera carac­
u
terística en sujetos con insuficiencia cardiaca. Esta activa­
ap
ción sostenida del sistema nervioso simpático, que inicial­
mente tiende a conservar la presión arterial y el gasto
w.
cardiaco al incrementar frecuencia cardiaca, contractilidad
y resistencia vascular sistémica, y al disminuir la excre­
ww
ción de sal y agua por los riñones, contribuye finalmente a
una declinación de la función cardiaca en presencia de car­
diopatía primaria.
Hace más de 30 años, Mason y colaboradores (1964)
notaron que la administración por vía intravenosa del
glucósido cardiaco de acción rápida uabaína aumentaba la
presión arterial media, la resistencia vascular en el ante­
brazo y el tono venoso en seres humanos normales, quizá
debido a efectos directos del glucósido cardiaco para indu­
cir contracción del músculo liso vascular. Aun así, con la
administración de glucósidos en pacientes con insuficien­
cia cardiaca, se observaron efectos hemodinámicos opues­
tos, junto con declinación de la frecuencia cardiaca, efec­
tos que fueron congruentes a la capacidad de respuesta de
barorreflejo aumentada. En preparaciones de barorreceptor
aislado a partir de animales con insuficiencia cardiaca ex­
perimental, no se ha demostrado un efecto directo de esos
fármacos sobre la capacidad de respuesta del barorreflejo
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 871
carotídeo a cambios de la presión del seno carotídeo (Wang
y col., 1990). Además, Ferguson y colaboradores (1989)
demostraron en pacientes con insuficiencia cardiaca de
moderada a avanzada, que proporcionar glucósido cardia­
co deslanósido aumentaba el fluj o sanguíneo hacia el ante­
brazo y el índice cardiaco, y disminuía la frecuencia car­
nerviosa simpática del músculo estriado, un indicador del
dominante a un efecto inotrópico directo del fármaco puesto
que la dobutamina, un simpaticomimético que aumenta el
gasto cardiaco a un grado comparable, no afectó la activi­
r
dad nerviosa simpática muscular en esos enfermos. Una
.a
reducción de la activación neurohumoral puede constituir
om
otro mecanismo importante que contribuya a la eficacia de
los glucósidos cardiacos en el tratamiento de insuficiencia
cardiaca.
s.c
Otros efectos mediados por factores neurales. Además
de sus efectos sobre la emisión de señales barorreflejas,
el sistema nervioso autónomo central y periférico, los cua­
les se listan en el cuadro 34-1 y se analizan con mayor
detalle en ediciones previas de este tratado.
Efectos electrofisiológicos (cap. 35). Con el advenimien­
to de nuevas clases de fármacos para tratar arritmias cardia­
cas supraventriculares, entre ellos adenosina, antagonistas
de los canales del Ca2+ tipo L, bloqueadores,B-adrenérgicos
y amiodarona, entre otros, la digoxina ya no es un medica­
mento de primera línea en el tratamiento de esas arritmias;
la única excepción es la fibrilación auricular, en la cual se
utiliza con frecuencia sola o en combinación con un blo­
queador ,B-adrenérgico, verapamil o diltiazem. Sin embar­
go, la digoxina aún es eficaz en la terapéutica de arritmias
supraventriculares en sujetos que también muestren dis­
función ventricular sistólica (Sarter y Marchlinski, 1992).
El conocimiento de los efectos electrofisiológicos de los
glucósidos cardiacos es esencial para entender los meca­
nismos celulares que contribuyen a algunas de las mani�
festaciones tóxicas de esos compuestos.
El músculo auricular y ventricular, así como los marca­
pasos y las fibras de conducción cardiacos especializados
muestran respuestas y sensibilidad que difieren de los
glucósidos cardiacos, que conforman una suma de los efec­
tos directos de tales compuestos sobre las células cardia­
cas, así como de efectos indirectos mediados por factores
neurales. A concentraciones plasmáticas terapéuticas, no
tóxicas (esto es, 1 a 2 ng/ml), la digoxina disminuye-1a
automaticidad e incrementa el potencial de membrana en
reposo diastólico máximo, predominantemente en los teji­
dos auricular y del nodo auriculoventricular (AV), debido
a incremento del tono vagal y disminución de la actividad
del sistema nervioso simpático. También hay prolongación
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872 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular

Cuadro 34-1. Efectos de los glucósidos cardiacos sobre los vasos

Efecto Sitio y mecanismo de acción

Vasoconstricción
Directa Músculo liso vascular: inhibición de la Na+,K+-ATPasa e in­
cremento de la entrada de Ca2+ mediante intercambio de
Na+-Ca2+ (efecto transitorio con la administración rápida)
Indirecta
Sistema nervioso central Area postrema del tallo encefálico: descarga simpática aumen­
tada, aumento del tono vasoconstrictor mediado por activi­
dad a-adrenérgica a dosis más altas o administradas con ra­
pidez
Neural eferente Unión neuroefectora adrenérgica simpática: liberación, o
recaptación reducida, o ambas, de noradrenalina a partir de
las terminales nerviosas

r
Vasodilatación

.a
Supresión del tono vasoconstric­ Efecto inotrópico directo sobre el músculo cardiaco
tor simpático alto que acompa­ Aumento de la sensibilidad de barorreceptores

om
ña a la insuficiencia cardiaca Supresión refleja de tono simpático alto
congestiva
Regulación colinérgica Terminal nerviosa adrenérgica previa a la unión en músculo ,

s.c
.

liso vascular; inhibición de la liberación de noradrenalina

por acetilcolina

Con autorización de Blatt et al., 1986. i co

ed

del periodo refractario efectivo y decremento de la veloci­ una vez al día para individuos con función renal nonnal o
dad de conducción en el tejido del nodo auriculoventricu­ levemente alterada. En ausencia de dosis de saturación por
m

lar. A cifras mayores, esto puede causar bradicardia o paro vía oral o intravenosa, se alcanzan cifras sanguíneas de
sinusal, o prolongación de la conducción auriculoventri­ estado casi estable en el transcurso de cuatro vidas me­
es

cular o bloqueo cardiaco, o todos o una combinación de dias, o alrededor de una semana después del inicio del tra­
los anteriores. Además, los glucósidos cardiacos a concen­ tamiento de sostén. La digoxina se excreta en su mayor
nt

traciones más altas aumentan la actividad del sistema ner­ parte sin cambio, con una tasa de depuración proporcional
vioso simpático y afectan de manera directa la automati­ a la tasa de filtración glomerular, lo cual provoca elimina­
u

cidad en el tejido del corazón, efectos que contribuyen a la ción de alrededor de 33% de las reservas corporales del
ap

generación de arritmias. La carga del Ca2+ intracelular au­ fármaco al día. En sujetos con proporción alta entre nitró­
mentada, y el incremento del tono simpático dan como re­ geno ureico sanguíneo y creatinina (es decir, hiperazoemia
w.

sultado aumento de la tasa espontánea (fase 4) de despola­ prerrenal), la depuración de digoxina corre parejas de modo
rización diastólica, así como posdespolarizaciones tardías más estrecho con la depuración de urea, lo cual sugiere
ww

(fig. 34-5) que pueden alcanzar un umbral para la genera­
ción de un potencial de acción propagado. Este incremen­
to no uniforme simultáneo de la automaticidad y depresión
de la conducción en las fibras de His-Purkinje y del músculo
ventricular predisponen a arritmias que pueden conducir a
taquicardia o fibrilación ventricular. En ediciones anterio­
res de este tratado, el lector encontrará una descripción más
detallada de los efectos electrofisiológicos de los glucósidos
cardiacos.
Farmacocinética y dosificación
Digoxina (LANOXIN). La vida media de eliminación de
la digoxina de 36 a 48 h, en pacientes con función renal
normal o casi normal, es intermedia entre aquélla de la
uabaína y la de la digitoxina. Esto permite dosificación
que parte del fármaco filtrado en el glomérulo puede ser
objeto de resorción tubular. En personas con insuficiencia
cardiaca congestiva y reserva cardiaca marginal, un incre­
mento del gasto cardiaco y del flujo sanguíneo renal con
tratamiento vasodilatador o fármacos simpaticomiméticos
puede incrementar la depuración renal de digoxina, lo cual
necesita ajuste de las dosis de sostén diarias. Empero, la
digoxina no se elimina con eficacia mediante diálisis peri­
toneal o hemodiálisis, debido al volumen de distribución
grande del fármaco (4 a 7 L/kg). El principal tejido de
reserva es el músculo estriado, y no el tej ido adiposo; de
este modo, la dosificación se basará en la masa corporal
magra estimada. Los recién nacidos y lactantes toleran, y
parecen requerir, dosis mayores de digoxina para obtener
un efecto terapéutico equivalente que los niños de mayor
edad o adultos, aunque las tasas de absorción y de depura­
ción renal son similares. La digoxina cruza la placenta, y
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Capítulo 34 Tratallliento .farmacológico de insuficiencia cardiaca 873

control 25 min 47 min

potencia l de
membrana
,
mVO]
-50

-�
Ca2+
intracelular
n�] »I-l�"""",, k
..
___
__,_, J\.L-
.. ......
... .
_...
...._..
-...
.
...._
...

tensión
creada
3mg] � ____ J\ ____
[�

r
.a
100ms

om
Fig_ 34-5. Participación del calcio intracelular en la mediación de efectos electrofisiológicos inotró­
picos y tóxicos de los glucósidos cardiacos

Registros simultáneos a partir de una fibra de Purkinje aislada, de cambios del potencial de membrana

s.c
(trazo superior), CaZ+ intracelular según se detecta por el indicador sensible a Ca2+ aecuorín (trazo
central), y tensión creada (trazo inferior) basal (es decir, en ausencia de un glucósido cardiaco [iz­
quierda]), y después de 25 min (centro) y 47 min (derecha) de exposición a uabaína. En comparación
co
con el trazo basal, hay aumento pronunciado y transitorio del Caz+ intracelular, con incremento rela­
cionado de la tensión creada a los 25 mino Sin embargo, conforme los efectos tóxicos de la uabaína se
acumulan con el tiempo en esta preparación, a los 47 min quedan de manifiesto una posdespolarización
i
ed
y poscontracción características indicativas de sobrecarga de Ca2+ y toxicidad por glucósido cardia­
co. Esas pos despolarizaciones son una consecuencia del contenido intracelular cada vez mayor de
CaZ+ inducido por el glucósido cardiaco, que provoca ciclos espontáneos de liberación y recaptación
m

de Ca2+, y se cree contribuyen a las arritmias inducidas por digitálicos (Con autorización de Weir y
Hess, 1984.)
es
nt

las concentraciones del fármaco en sangre venosa mater­ cidad de respuesta de pacientes individuales a los glucósi­
u

na y umbilical son similares. dos cardiacos, y la disponibilidad de valoraciones exactas

ap

La constancia mejorada y la biodisponibilidad oral más de las cifras plasmáticas de digoxina. Diversos padecimien­
alta de las formulaciones de digoxina moderna constitu­ tos clínicos e interacciones farmacológicas también alteran
w.

yen otro motivo para el surgimiento de este compuesto la farmacocinética de la digoxina (cuadros 34-2 y 34-3),
como el glucósido cardiaco preferido para uso clínico. Casi cambios que se reflejarían en la concentración plasmática.
ww

todas las preparaciones genéricas en tabletas tienen bio­
disponibilidad oral de 70 a 80% en promedio; las prepara­
ciones de digoxina en elixir y en gel encapsulado poseen
disponibilidad oral de 90 a 1 00%. Alrededor de 1 0% de la
población general alberga a la bacteria entérica Eubacte­
rium lentum, la cual muestra habilidad para convertir la
digoxina en metabolitos inactivos, y esto puede explicar
algunos casos de resistencia manifiesta a dosis estándar de
la digoxina por vía oral. La digoxina por vía parenteral
está disponible para administración intravenosa, y es posi­
ble proporcionar dosis de sostén por inyección intravenosa
cuando la dosificación oral nD es factible. La digoxina por
vía intramuscular se absorbe de manera errática, causa
molestias locales y no se recomienda.
Vigilancia de las concentraciones plasmáticas terapéuti­
cas de digoxina. Aunque se han creado nomogramas para
estimar las dosis de saturación y de sostén de digoxina, no
han resultado populares debido a la variabilidad de la capa-
Por ejemplo, el hipotiroidismo y la insuficiencia renal cró­
nica disminuyen el volumen de distribución de digoxina, lo
cual requiere un decremento de las dosis tanto de satura­
ción como de sostén. Por último, algunos estados patológi­
cos y anormalidades de los electrólitos plasmáticos e hísticos
pueden alterar la sensibilidad de un paciente a las manifes­
taciones tóxicas de esos compuestos (cuadro 34-3).
En la actualidad, hay datos extensos en seres humanos
que documentan los límites de concentraciones plasmáti­
cas a los cuales la mayoría de los pacientes con insuficien­
cia cardiaca obtendrá beneficio terapéutico, y las cifras plas­
máticas a las que los síntomas o signos de toxicidad se
tornan más prevalecientes. Con el uso de índices de fun­
ción ventricular, casi todos los estudios sugieren una rela­
ción no lineal entre la concentración plasmática (o dosis)
de digoxina y el efecto inotrópico observado; la mayor parte
del incremento de la contractilidad queda de manifiesto a
concentraciones plasmáticas de alrededor de 1 . 8 nM ( 1 .4
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874 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

Cuadro 34-2. Interacciones farmacológicas con la digoxina

Cambio de la concentración Tratamiento clínico

Fármaco Mecanismo sanguínea de digoxina* sugerido

Farmacocinética

Colestiramina, caolín-pectina, Decremento de la absorción Decremento de 25% Se administra la digoxina ocho ho­
neomicina, sulfasalazina ras antes del fármaco, o se utiliza
una forma de digoxina en solu­
ción o gel

Antiácidos Desconocido Disminución de 25% Dispersión temporal de las dosis

Salvado Disminución de la absorción Decremento de 25% Dispersión temporal de las dosis

r
Propafenona, quinidina, Decremento de la depuración renal, Incremento de 70 a 100% Decremento de la dosis de digoxina

.a
verapamil, amiodarona del volumen de distribución, o de hacia 50% y vigilancia de las ci­
ambos, de la digoxina fras plasmáticas de la misma se­

om
gún se requiera

Tiroxina Incremento del volumen de Disminuciones variables Vigilancia de las concentraciones

distribución y de la depuración de las concentraciones plasmáticas de digoxina

s.c
renal sanguíneas de digoxina

Eritromicina, omeprazol, te­ Aumento de la absorción de Incremento de 40 a 100% Vigilancia de las cifras plasmáticas
traciclina digoxina
i co de digoxina

Albuterol Incremento del volumen de Decremento de 30% , Vigilancia de las cifras plasmáticas
ed
distribución de digoxina

Captopril, diltiazem, nifedipi­ Decremento moderada variable de Aumento variable de las cifras Vigilancia de las cifras plasmáticas
m

na, nitrendipina la depuración, o del volJnen de sanguíneas de digoxina

distribución, o de ambos, de la
es

digoxina

Incremento variable de las Vigilancia más frecuente de las

nt

Cic\osporina Puede haber disminución de la

función renal y, de manera concentraciones sanguíneas concentraciones plasmáticas
indirecta, de la depuración de digoxina si hay alteración
u

de digoxina de la función renal

ap

Farmacodinámica
w.

Antagonistas de los Decremento de la conducción o Vigilancia del ECG por si aparecie­

receptores p-adrenérgicos, de la automaticidad sinoauri­ ran datos de bloqueo SA o AV
verapamil, diltiazem, cular (SA) o de la unión
ww

flecainida, disopiramida, auriculoventricular (AV)

bepridil

Diuréticos caliuréticos El K+ plasmático e hístico Vigilancia del ECG para buscar

disminuido incrementa la arritmias congruentes con toxici
automaticidad y favorece la dad por digoxina
inhibición de la Na+,K+-ATPasa
por la digoxina

Simpaticomiméticos Automaticidad aumentada Vigilancia del ECG para buscar

arritmias

Verapamil, diltiazem, antago­ Estado contráctil cardiaco Se suspende o disminuye la dosis

nistas de los receptores P­ disminuido de bloqueador de'los canales del
adrenérgicos Ca2+ o del antagonista de los
receptores p-adrenérgicos

* Sólo es una aproximación, es necesario vigilarla según sea apropiado en clínica. ECG, electrocardiograma; SA, sinoauricular; AV, auriculo­
ventricular.
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Capítulo 34 Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 875

: Cuadro 34-3. Factores que alteran la sensibilidad del paciente a de digoxina ni el riesgo de toxicidad en un paciente dado con
los glucósidos cardiacos base en una medición aislada única de la concentración plasmá­
tica de digoxina.
Anormalidades de..los electrólitos plasmáticos:
Hipopotasemia o hiperpotasemia
Hipomagnesemia Digitoxina (CRYSTODlGIN). La digitoxina es el principal glu­
Hiperca1cemia cósido cardiaco presente en preparaciones de hojas de digital
Desequilibrios acidobásicos
y es el menos polar y el que se excreta con mayor lentitud de
todos los glucósidos cardiacos disponibles. Su biodisponibili­
¡Estado tiroideo
dad oral es de casi 1 00% y muestra menos probabilidades que la
'Función renal anormal
digoxina de ser afectada por síndromes de malabsorción. Asi­
Tono del sistema nervioso autónomo mismo, en contraste con la digoxina, la digitoxina se halla su­
'Enfermedad respiratoria mamente unida a la albúmina plasmática y se metaboliza ex­
�
:Farmacoterapia concomitante tensamente en hígado, con depuración renal mínima. Algunos
fármacos, como la warfarina, pueden desplazar a la digoxina de
Ttpú de cardiopatía fundamental y gravedad de la misma

r
I las proteínas plasmáticas pero esto casi nunca origina cambios

.a
importantes en clínica de las cifras plasmáticas a dosis habitua­
les de digitoxina. La vida media de eliminación es de cuatro a

om
siete días, independientemente de la función renal del enfermo,
lo cual da como resultado una concentración de estado estable
:nglrnl; fig. 34-6; Kelly y Smith, 1 992b). El equilibrio neuro­ del medicamento tres a cuatro semanas después del inicio de una

s.c
honnonal mejorado puede ocurrir a cifras plasmáticas aun dosis de sostén.
más bajas . Los autores buscan en su práctica concentracio­
nes plasmáticas de alrededor de 1 ng/ml. Uabaína. Antes de la síntesis de otros fármacos terapéuticos

Esta relación entre la concentración plasmática y el efecto te­

i co
para tratar arritmias supraventriculares, se crearon diversos
glucósidos cardiacos y esteroides cardioactivos relativamente
rapéutico es menos clara en el caso del control de la respuesta de hidrosolubles y de acción rápida, como la uabaína, el desla­
ed
la frecuencia ventricular en sujetos con fibrilación auricular. La nósido y la acetilestrofantidina. Estos se revisaron en ediciones
eficacia de esos medicamentos (como monoterapia) para contro­ anteriores de este tratado. La uabaína sufre de manera predomi­
lar la frecuencia ventricular durante ejercicio, es limitada a dosis nante depuración renal, aunque hay algo de excreción gastroin-
m

y cifras plasmáticas dentro del límite terapéutico habitual (fig.

es

34-7). En clínica, tiende a surgir toxicidad manifiesta en adoles­

cent es y adultos a concentraciones plasmáticas dos a tres veces
más altas que las cifras objetivas de 1.3 nM (1 ng/ml). Con todo, efecto terapéutico
nt

hay superposición sustancial de las concentraciones plasmáticas

entre pacientes que muestran signos y síntomas de toxicidad, y
u

aquéllos sin datos clínicos de intoxicación.

toxicidad
�
ap

Dada la accesibilidad de las evaluaciones clínicas de digoxi­

(/)
na, un método razonable para iniciar el tratamiento con esta sus­ w
tancia es determinar la dosis de manera empírica, empezando. con :::::>
w.

o..
0.125 a 0.375 mg/día, dependiendo de la masa corporal magra y (/)
w
de la depura ción de creatinina, y medir la concentración plasmá­ a:
ww

tica de digoxina una semana más tarde. La saturación· por vía

oral o intravenosa con este fármaco, en tanto por lo general sea
segura, casi nunca se requiere puesto que hay otros compuestos
más seguros y más eficaces para proporcionar apoyo inotrópico
a corto plazo, o en el tratamiento inicial de arritmias supraven­
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.4
triculares (cap. 35). Nótese que no es necesario administrar dosis CONCENTRACION PLASMATICA
de saturación intravenosas u orales grandes de digoxina para DE DIGOXINA (ng/ml)
obtener casi todos los efectos inotrópicos positivos del fármaco
Fig. 34-6. Relación conceptual entre el efecto inotrópico positivo y el
(lig. 34-8).
. riesgo de toxicidad en función de la concentración plasmática de di-
Antes de obtener una concentración plasmática de digoxina, goxina.
es necesario asegurarse de que se ha alcanzado una situación es­
table, y de que la muestra de sangre sea obtenida al menos 12 h El aumento esperado del efecto terapéutico en concentraciones plas­
máticas cada vez más altas de digoxina (curva superior) empieza a
después de la última dosis de digoxina. La vigilancia más fre­
aplanarse a cifras plasmáticas de más de 1.5 ng/ml. La incidencia de
cuente está justificada en grupos seleccionados para los cuales el
toxicidad importante en clínica es baja hasta aproximadamente 2 ng/
método empírico es menos sencillo, principalmente los enfer­
mI, pero a partir de entonces aumenta de manera más empinada. A
mos con alteración sustancial de las tasas de depuración o de los pesar de muchas pruebas clínicas que validan esas observaciones
volúmenes de distribución del fármaco (p. ej ., pacientes de edad para muchos enfermos con insuficiencia cardiaca, los pacientes in­
muy avanzada, debilitados o muy obesos). En cualquier caso, dividuales pueden diferir en su respuesta a cifras plasmáticas "tera­
los médicos no deben determinar lo adecuado de la dosificación péuticas" de digoxina (Con autorización de Lewis, 1987.)
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876 Sección V Fármacos que aFectan lasjimciones renal v cardiovascular

--o sin digoxina, FA

goxina dentro de límites "terapéuticos" . También es posi­
1 60 ---e digoxina baja, FA ble que haya interacciones farmacocinéticas predecibles
- -O digoxina alta, FA pero indirectas; por ejemplo, la ciclosporína reduce la fun·
O sin digoxina, I
ción renal, y en consecuencia la depuración de digoxina en
«
U 1 40 p receptores de trasplante cardiaco.
« '"
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00 '"
a:+-' '"
« E
U·- 1 20 ",a
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Pruebas de la eficacia clínica de los glucósidos
«.€
- !JI '"
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•
cardiacos en insuficiencia cardiaca
Uo '"
'"
Z"C '"
w ·.. 1 00 o Desde al menos finales del siglo, han surgido controver·
:::l� ,,a
u- " sias con respecto a la eficacia de los glucósidos cardiacos
W " o
a: " en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca
u. "
80 " que se encuentran en ritmo sinusal. Los resultados de va·
'"

r
ríos estudios observacionales pequeños, efectuados durante

.a
o

60

om
O 25 50 75
5 1 00
INTENSIDAD DE EJERCICIO E

s.c
--
(CT) el
.s
«
Fig. 34-7. Relación entre la concentración plasmática de digoxina y z
la tasa de respuesta ventricular en reposo y durante ejercicio en pa­
cientes con fibrilación auricular (FA).
co x
o
(!)
4

---
-- ---
80
'O
-- E
o
i
'x
ed
Se muestra la tasa de respuesta ventricular durante ejercicio de in­ W 'al
o
3 - --- 60 E
tensidad graduada (CT, carga de trabajo) para pacientes que no están
« .... -- - G5
recibiendo digoxina (círculos azules con centro blanco) y enfermos U
........ -- 'O
m

que están recibiendo dosis de digoxina estables bajas (círculos azu­ � :,!¿
o

les oscuros, concentración plasmática media de 0.9 ± 1 ng/ml) o al­ �

40 �
es

(J)
tas (círculos grises; cifras plasmáticas de digoxina de 2 ± 0.2 ng/ml; 2 C/)
media ± SEM). Para comparación, se muestran datos provenientes ::s
c.. w
::J
de un segundo grupo de ocho varones en ritmo sinusal normal con Z c..
nt

o C/)
cardiopatía de origen isquémico (1), pero no en insuficiencia cardia­ w
Ü a:
ca y que no están recibiendo digoxina (círculos azul claro) (Con au­ « 1 20
u

torización de B0tker y et al 1991). a:

1-
z
ap

w
U
Z
o
w.

u O O
testinal, con vida media de eliminación de 1 8 a 24 h en sujetos
normales. O 6 12 18 24
ww

TIEMPO (horas)

Interacciones farmacológicas con la digoxina Fig. 34-8. Cambios de la concentración plasmática de digoxina y «
la respuesta terapéutica a la misma en función de la dosis en pacien·
El número de medicamentos que muestran interacciones tes con fibrilación auricular que reciben dos regímenes de digitaliza..
farmacocinéticas con la digoxina es grande y está aumen­ ción rápida por vía oral.

tando (cuadro 34-2). Muchos de esos compuestos, como Las líneas continuas representan modelado computadorizado de las
verapamil, quinidina y amiodarona, suelen administrarse concentraciones esperadas de digoxina, y las punteadas, el incre­
con la digoxina, y la dosificación del glucósido cardiaco mento observado de la contractilidad cardiaca con base en medicio­
nes de cambios de los intervalos de tiempo sistólico que se habían
debe ajustarse de manera apropiada. Algunos medicamen­ validado por medio de vigilancia hemodinámica intraventricular di­
tos, como la quinidina, reducen el volumen de distribución recta. El régimen de dosificación por vía oral más bajo (líneas ne­
y la tasa de depuración renal de la digoxina, lo cual requie­ gras) constó de una dosis inicial de 0.75 mg en-el tiempo O, y des­
re decremento de las dosis tanto de saturación como de pués 0.25 mg cada seis horas; el régimen con dosificación oral mAs
sostén del glucósido cardiaco. También ocurren interac­ alta (líneas azules) fue de 1.50 mg en el tiempo O, y 0.50 mg cada
seis horas. Nótese.que el régimen de dosificación más alta s610 ori·
ciones farmacodinámicas entre la digoxina y otros fárma­
ginó incremento alrededor de 15% mayor de la contractilidad car­
cos. Por ejemplo, las aminas simpaticomiméticas a dosis diaca, pero riesgo más alto de inducir toxicidad (Con autorizaci6n
altas contribuyen a la génesis de arritmias a cifras de di- del Kolibash y et al., 1989).
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zpíllllo 34 Tratamiento .farmacológico de insuficiencia cardiaca 877

el decenio de 1 970 y principios del de 1 980 en pacientes 0.30

IIIIbulatorios con insuficiencia cardiaca de leve a modera- :;l; z
Uo
4aen ritmo sinusal, suscitaron preguntas acerca de la efica­ z-
UJ U
�ia de la dig�ina. La revaloración de la seguridad y
-«
�u
u... -
dicacia de los glucósidos cardiacos corrió parejas con la ::J !:!: 0.20
CJ) CJ)
introducción de tratamientos más nuevos y en potencia
menos tóxicos en la insuficiencia cardiaca, entre ellos diu­
��
UJ f-
réticos de asa y tratamiento vasodilatador. Sin embargo, o� P < 0.001

durante el decenio pasado, los resultados de varios estu­ O

« UJ z
0. 1 0
dios controlados con asignación al azar apoyan el uso de Q «
...J U digoxina
digoxina cuando se administra sola o con vasodilatadores co « (n=85)
en personas con insuficiencia cardiaca debida a disfunción
«-
ID O
predominante del ventrículo izquierdo. Si bien algunos de 0
0:: 0::
«
a.. U 0.00
esos estudios se diseñaron para probar la seguridad y efi­

r
.a
cacia de un nuevo fármaco en la terapéutica de la insufi­ O 20 40 60 80
ciencia cardiaca, más que para verificar la eficacia de la DIAS DES PUES

om
digoxina, de manera característica se incluyó un diseño DE LA ASIGNACION AL AZAR
prospectivo, con asignación al azar con entrecruzamiento
Fig. 34-9. Supresión de digoxina y probabilidad de intensificación
hacia un grupo que recibió placebo, que permitió una eva­

de la insuficiencia cardiaca en el estudio R ADIANCE.
luación independiente de la eficacia de la digoxina en cada
estudio (véase una descripción detallada de los resultados
de esos estudios en Kelly y Smith, 1 993; Tauke y col., 1 994).
Los estudios PROVED (Prospective Randomized study Of
i
ed
Ventricular failure and Efficacy ofDigoxin; Uretsky y col., 1 993)
y RADlANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibi­
non of ANgiotensin Converting Enzyme; Packer y col., 1 993)
m
s.c
Los pacientes con disfunción ventricular sistólica de leve a modera­
da en ritmo sinusal, que estuvieron recibiendo un inhibidor de la
co
enzima convertidora de angiotensina y diuréticos, así como digoxi­
na, quedaron asignados al azar a dos grupos; en uno se suspendió la
digoxina ("placebo"; línea azul), en tanto que el otro siguió reci­
biendo dicho fármaco ("digoxina"; línea negra). Como se muestra
en este análisis del Kaplan-Meier de la probabilidad acumulativa de
signos y síntomas de insuficiencia cardiaca que se intensifican, el

son dos estudios prospectivos multicéntricos recientes, contro­ grupo con placebo tuvo riesgo muy aumentado de descompensación
lados con placebo, en los que se examinaron los efectos de la durante el periodo de vigilancia de 12 semanas (Con autorización de
es

supresión de digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca Packer y col., 1993.)

de leve a moderada estable (es decir, clase 11 y III de la New
nt

York Heart Association [NYHA]), y disfunción ventricular sis­

tólica (fracción de expulsión del ventrículo izquierdo � 0.35).
u

Todos los pacientes estudiados estuvieron en ritmo sinusal nor­ de vasodilatadores seleccionados en insuficiencia cardiaca. La
mortalidad total y cardiovascular son los puntos terminales pri­
ap

mal. La concentración plasmática blanco de digoxina en ambos

estudios durante la fase inicial basal fue de 0.7 a 2 ng/ml, con marios para el estudio multicéntrico Digoxin Investigator's Oroup
una dosis promedio de digoxina de 0.38 mg/día. Los pacientes (DIO) patrocinado por el National Institute ofHealth and Veterans
w.

en el estudio RADIANCE también recibieron tratamiento con­ Affairs Cooperative Studies Program, que ha completado la ins­
currente a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensi­ cripción (Yusufy col., 1 992). Alrededor de 7 000 pacientes con
ww

na (ECA). Cuando los sujetos quedaron asignados al azar a tera­

péutica activa y continua con digoxina, o a supresión del
tratamiento activo y a recibir un placebo equiparado, se presen­
tó un gran empeoramiento de los síntomas de insuficiencia car­
diaca en 40% de los pacientes en el estudio PROVED y en 28%
de los inscritos en el estudio RADIANCE que recibieron place­
bo, en comparación con 20 y 6%, respectivamente, en sujetos
que siguieron recibiendo el fármaco activo (fig. 34-9). Esta dis­
minución del riesgo en pacientes tratados con digoxina consti­
tuye un efecto sustancial del tratamiento (Smith, 1 993). La tole­
rancia máxima al ejercicio en banda sin fin también declinó
mucho en quienes se suspendió la digoxina en ambos estudios a
pesar de la continuación de otros tratamientos médicos de insu­
ficiencia cardiaca, incluso administración de un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina en el estudio RADIANCE.
Ninguno de tales estudios tuvo la potencia estadística para
detectar un efecto de la terapéutica con digoxina sobre la super­
vivencia de pacientes con insuficiencia cardiaca, un punto termi­
nal para el cual ya se habia c:stablecido eficacia en la utilización
fracciones de expulsión del ventrículo izquierdo de 45% o me­
nos, o que están recibiendo un inhibidor de la enzima converti­
dora de angiotensina (si lo toleran) y un diurético, han quedado
asignados al azar con digoxina o placebo. Se esperaba que la
recolección de datos se completara hacia finales de 1 995.
Toxicidad por digoxina
La incidencia de la toxicidad por digoxina y la gravedad de
la misma han declinado de modo sustancial durante los úl­
timos dos decenios, debido en parte a la síntesis de fárma­
cos alternativos para tratar arritmias supraventriculares, a
la comprensión aumentada de la farmacocinética de la di­
goxina, y al reconocimiento de interacciones importantes
entre esta última y muchos de los fármacos que se utilizan
con frecuencia (Mahdyoon y col., 1 990), así como a la uti­
lización de la vigilancia de la concentración plasmática de
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878 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
Cuadro 34-4. Efectos tóxicos de los glucósidos cardiacos,
mediados por el sistema nervioso central
Psiquiátricos
Delirio, fatiga, malestar general, confusión, desvanecimientos,
sueños anonnales
Visuales
Alteraciones de la visión en color, halos
Gastrointestinales
Anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal (¿por constricción
arteriolar mesentérica?)
Respiratorios
Respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia
Cardiacos
Efectos proarrítmicos (mediados por mecanismos tanto directos
como neurohonnonales)
digoxina. De cualquier modo, la reafirmación reciente de
la eficacia de la digoxina en sujetos con insuficiencia car­
diaca (muchos de los cuales muestran incremento del ries­
go de efectos electrofisiológicos adversos del fármaco) ase­
gura que el reconocimiento de la toxicidad por digoxina
permanecerá como una consideración importante en el diag­
i
ed
nóstico diferencial de arritmias, o de síntomas neurológi­
cos y gastrointestinales, o de todos esos aspectos, en quienes
reciben glucósidos cardiacos (cuadro 34-4). La vigilancia,
m
por si aparecieran alteraciones de la formación, o la con­
es
ducción, o ambas, de impulsos y el reconocimiento tem­
prano de las mismas tienen importancia crítica. Las mani­
festaciones electrofisiológicas más frecuentes incluyen
nt
latidos ectópicos de origen en la unión auriculoventricular,
u
o ventricular; bloqueo auriculoventricular de primer grado;
respuesta excesivamente lenta de la frecuencia ventricular
ap
a la fibrilación auricular, o un marcapasos de unión auricu­
loventricular acelerado. Estas a menudo sólo requieren ajuste
w.
de la dosificación y vigilancia apropiada. La bradicardia
sinusal, el paro sinoauricular o el bloqueo de salida y el
ww
retraso de la conducción auriculoventricular de segundo o
tercer grado, por lo general muestran respuesta a la atropi­
na aunque es posible que se requiera marcapasos ventricu­
lar temporal. Es necesario considerar administración de
potasio en individuos con datos de incremento de la automa­
ticidad de la unión auriculoventricular, o ventricular, inclu­
so cuando la concentración plasmática de K+ se halle den­
tro de límites normales, a menos que también haya bloqueo
auriculoventricular de grado alto. La lidocaína o la fenilhi­
dantoína, que tienen efectos mínimos sobre la conducción
auriculoventricular, pueden usarse para tratar arritmias ven­
triculares que empeoran y amenazan con generar trastor­
nos hemodinámicos. La cardioversión eléctrica conlleva
aumento del riesgo de la inducción de alteraciones graves
del ritmo en pacientes con toxicidad manifiesta por
digitálicos, y debe usarse con precaución particular. Para
una revisión más completa del tratamiento de la toxicidad
por digitálicos, véase Kelly y Smith, 1 992a.
En la actualidad está disponible un antídoto eficaz con­
tra la toxicidad por digoxina o digitoxina en la forma de
inmunoterapia contra digoxina·. En casi todos los centros
de control de intoxicación y hospitales grandes en la parte
no latina de América y Europa, se dispone de fragmentos
Fab purificados provenientes de antisuero contra digoxina
ovino. El uso de fragmentos Fab específicos para digoxi­
na, en comparación con IgG intacta, produce volumen de
distribución más grande, inicio de acción y depuración más
rápidos del complejo de fragmento de anticuerpo y digoxi­
na, así como reducción de la inmunogenicidad de esta pro­
teína derivada de oveja (Kelly y Smith, 1 995). Los resul­
tados de estudios prospectivos en adultos y niños han
r
.a
establecido la eficacia y seguridad del tratamiento con Fab
contra digoxina en toxicidad por digoxina que pone en pe­
om
ligro la vida, incluso casos de ingestión masiva del fárma­
co en intentos suicidas. Es posible aplicar por vía intrave­
nosa, en solución salina durante 30 a 60 min, una dosis
s.c
neutralizante completa de Fab con base en la dosis total
estimada del fármaco ingerido o la carga corporal total de
digoxina (cuadro 34-5). Si bien es infrecuente, puede ocu­
co
rrir recrudecimiento de la toxicidad por digoxina 24 a 48 h
después de suministrar Fab contra esta última en sujetos
con función renal normal, y quizá se retrase en pacientes
con función renal alterada. Una dosis neutralizante com­
pleta de inmunoterapia contra digoxina es relativamente
cara (2 000 a 3 000 dólares o más) y esto debe considerarse
al tratar pacientes de quienes sólo se sospecha poseen toxi­
cidad por digoxina o signos de la misma que no ponen en
peligro la vida. Será necesario efectuar estudios futuros para
determinar la utilidad y la eficacia para el costo de dosis
neutralizantes incompletas de inmunoterapia contra digoxi­
na en la sospecha de toxicidad por dicho fármaco o en ca­
sos moderados de la misma.
DIURETICOS
Durante varios decenios, y en especial después de la intro­
ducción de diuréticos de "límite alto" o "de asa" hace 20
años, este grupo de medicamentos ha tenido uria participa­
ción central en la farmacoterapia de síntomas congestivos
en insuficiencia cardiaca. En el momento de su introduc­
ción, el ácido etacrínico y la furosemida y sus congéneres
fueron menos tóxicos que los diuréticos mercuriales y a
menudo resultaron eficaces en pacientes con resistencia a
diuréticos tiazídicos, clase de fármacos que se había intro­
ducido un decenio antes. Los diuréticos se analizan en de­
talle en el capítulo 29. Por ende, en este ca"pítulo sólo se
tratan los aspectos farmacológicos de importancia clínica
para el tratamiento de insuficiencia cardiaca. Para una re­
visión más extensa de este tema, véase Smith y colabora­
dores ( 1 992).
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Capítulo 34 Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 879

Cuad ro 34-5. Cálculo de la dosis de inmunoterapia contra glucósidos cardiacos

El cálculo de la cantidad de fragmentos de anticuerpos Fab policlonales contra digoxina' por administrar se basa en
una dosis de Fab que es equivalente desde el punto de vista estequiométrico a la carga corporal total de digoxina.

1. Estimación de la carga corporal total de digoxina (mg)

A. [ Fármaco total en el Organismo ][ [ Cantidad Biodisponibilildad oral promedio ]
=
(en mg) (después de ingestión ingerida X de las formulaciones en tabletas
aguda de digoxina) ] (en mg) (0.8 para la digoxina)

o B. [ Toxicidad conocida o sos-

pechada durante tratamiento
][
=
concentración Plas-
][
mática de digoxina
(en ng/ml o IlglL)
x
Volumen de
distribución
(5.6 L/kg)
] [ p�
X
e o
(en g)
prolongado con digoxina ]
1 000

11. Cálculo de la dosis de fragmento Fab

r
.a
A. [ Masa mOlecular ][ Contenido ]
de fragmentos x corporal total de
[ �;�:�� ]

om
Fab (50 000 Da) digoxina (en mg)
=
fr s
Fab (en mg) [ Masa mOlecular ]
de digoxina

s.c
(781 Da)

B. [ �:��: ���::� ]
Dosis de
[ DIGlBIND] [ t t e
digoxina (en mg)
i co
(en número de = ------
ed
frascos ámpula) ] Capacidad de unión
(0.6 mg de unión a
digoxina/vial)
m

* Con objeto de revertir la toxicidad por digitoxina, se sustituye 1.0 para biodisponibilidad oral, y 0.56 L/kg para
es

volumen de distribución en las fórmulas presentadas arriba.

nt

La importancia de esos compuestos se debe a la partici­ a la curva de función ventricular relativamente plana e in­
u

pación central de los riñones como los órganos blanco para cremento de las dimensiones de cavidad en la mayoría de
ap

muchos de los cambios hemodinámicos, hormonales y del los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, para
sistema nervioso autónomo que ocurren en respuesta a un quienes una disminución de las presiones de llenado diastó­
w.

miocardio insuficiente. El efecto neto de tales cambios es lico altas reducirá los síntomas congestivos y la tensión de
la retención de sal y agua, y la expansión del volumen de pared ventricular pero no el gasto sistólico. A pesar de la
ww

líquido extracelular, que sirve a corto plazo para sostener
el gasto cardiaco y la perfusión hística, al permitir que el
corazón opere en un sitio más alto de su curva de función
ventricular (esto es, de Frank-Starling) (fig. 34-2). Sin
embargo, esta respuesta incurre en el gasto de presiones de
llenado al final de la diástole más altas, e incremento de las
dimensiones de la cavidad y de la tensión de pared ventri­
culares que a la postre limitan cualquier incremento adi­
cional del gasto cardiaco y originan también congestión
venosa pulmonar y edema periférico.
Los diuréticos reducen el volumen de líquido extracelu­
lar y las presiones de llenado ventriculares (o de "precar­
ga"), pero por lo general no causan reducción de impor­
tancia clínica del gasto cardiaco, sobre todo en sujetos con
insuficiencia cardiaca avanzada a menos que haya ocurri­
do natriuresis profunda y sostenida que da como resultado
declinación rápida del volumen intravascular. Esto se debe
clara eficacia de los diuréticos en el control de los sínto­
mas congestivos, cabe notar que ninguno de esos compues­
tos ha sido objeto de un escrutinio con base en las estra­
tegias farmacológicas más nuevas contra insuficiencia
cardiaca (Cody, 1 993). Las controversias continuas que cir­
cundan la seguridad y eficacia del tratamiento a largo pla­
zo con diuréticos contra hipertensión, particularmente a las
dosis más altas que de manera característica se utilizan en
personas con insuficiencia cardiaca, se han enfocado hacia
las consecuencias metabólicas conocidas de esos medica­
mentos (Bigger, 1 994). Estas incluyen anormalidades acido­
básicas y de electrólitos que pueden inducir arritmias ven­
triculares, así como anormalidades del metabolismo de la
glucosa y los lípidos favorecidas por diuréticos.
Por ende en sujetos que presentan insuficiencia cardia­
ca con síntomas mínimos, es razonable dar tratamiento con
vasodilatadores, que se sabe mejoran la supervivencia en
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880 Sección V Fármacos que ala'tan lus jimciones renal y cardiovascular
insuficiencia cardiaca, con digoxina o sin ella, y reservar
la terapéutica a largo plazo con diuréticos para individuos
con enfermedad y síntomas más avanzados. Cuando se re­
quieren estos últimos medicamentos en el tratamiento ini­
cial de individuos con insuficiencia cardiaca leve, a menu­
do es posible disminuir la dosis sin riesgos o suspenderlos
después. Es necesario recomendar a los enfermos que mi­
dan su peso corporal a diario, y darles instrucciones para
que empleen diuréticos de manera intermitente según se
requiera.
Restricción de sodio en la dieta. Todos los indjviduos
con disfunción ventricular importante en clínica, inde­
pendientemente de si tienen síntomas, han de recibir reco­
mendaciones para que limiten la ingestión de NaCl en la
dieta. Aunque los síntomas congestivos, cuando aparecen,
a menudo pueden tratarse de modo satisfactorio con un
diurético, esto siempre conlleva cierto gasto metabólico.
Incluso en personas con enfermedad más avanzada que re­
ciben dosis diarias múltiples de un diurético de asa, la in­
gestión de sal no restringida evita un balance negativo de
sodio, o lo limita. La mayoría de los enfermos tolera res­
tricciones moderadas de la ingestión de sal (ingestión total
de 2 a 3 g/día). En algunos pacientes con insuficiencia car­
diaca avanzada u otros padecimientos concomitantes (p.
i
ed
ej., síndrome nefrótico), quizá se requiera restricción más
estricta de sal (p. ej., 1 g/día). Con todo, esto puede serr
m
contraproducente en muchos enfermos con insuficiencia
cardiaca, dada la posibilidad de que ocurra hiponatremia,
es
hipopotasemia y una alcalosis metabólica debida a dismi­
nución de cloro cuando se combinan con diuréticos de asa,
nt
así como pérdida de la masa corporal magra a causa de
apetito reducido.
u
ap
Diuréticos de asa. De los disponibles en la actualidad,
únicamente la furosemida, bumetamida, torsemida y sus
congéneres están indicados en el tratamiento de la mayoría
w.
de los individuos con insuficiencia cardiaca. Debido al ries­
go aumentado de ototoxicidad, el ácido etacrínico se reser­
ww
va para enfermos alérgicos a las sulfonamidas o que han
presentado nefritis intersticial cuando consumen fármacos
alternativos.
Los diuréticos de asa inhiben una proteína de transporte de
ion específica, el simportador de Na+-K+-2Cl- (cap. 29; Gamba y
col., 1994). Esta proteína de l I S kDa se encuentra en la mem­
brana apical de las células epiteliales renales en la rama ascen­
dente del asa de Renle. Los diuréticos de asa también disminu­
yen la absorción de Ca2+ y Mg2+ en esta porción de la nefrona,
cationes cuya absorción está enlazada de manera directa a la cap­
tación de NaCl. Esos fármacos reducen también la tonicidad del
intersticio medular al evitar la resorción excesiva de solutos en
comparación con la de agua en la rama ascendente gruesa del asa
de Renle, y esto puede contribuir a la aparición de hiponatremia
en personas con insuficiencia cardiaca. La liberación aumentada
del Na+ y de líquido hacia los segmentos distales de la nefrona
también aumenta de modo notorio la secreción del K+, par­
ticularmente en presencia de concentraciones altas de aldoste­
rona, como sucede de manera característica en insuficiencia
cardiaca.
Los diuréticos de asa suelen ser igualmente eficaces en insufi­
ciencia cardiaca congestiva avanzada que los diuréticos solos
debido a la magnitud de la natriuresis aguda que puede lograrse
durante un periodo breve. Sin embargo, incluso cuando no hay
insuficiencia cardiaca, los cambios compensatorios de la hemo­
dinámica intrarrenal debidos a retroalimentación tubuloglome­
rular e incremento de la actividad del sistema nervioso simpáti­
co, entre otros mecanismos, con frecuencia limitan la respuesta
natriurética a dosis subsecuentes de diuréticos, proceso denomi­
nado adaptación al diurético.
Además dado que la furosemida y la bumetamida son fárma­
cos de acción breve, la retención renal ávida del Na+ por todos
r
los segmentos de la nefrona después de una declinación de las
.a
cifras de diuréticos en los túbulos renales puede limitar un balan­
om
ce negativo del Na+ o evitarlo. En la mayoría de los individuos
con insuficiencia cardiaca, esto requiere la utilización de múlti­
ples dosis diarias de esos diuréticos para inducir un balance de
sal negativo y sostenerlo. Esta es una estrategia aceptable para el
s.c
tratamiento ambulatorio de la insuficiencia cardiaca, siempre y
cuando haya vigilancia cotidiana adecuada del peso y de las ci­
co
fras sanguíneas de electrólitos, en parte porque la insuficiencia
cardiaca sola no afecta la biodisponibilidad oral de esos medica­
mentos. Una estrategia alternativa en pacientes hospitalizados es
administrar un diurético de asa por vía intravenosa lenta y cons­
tante. La misma dosis cotidiana total de diurético aplicada por
vía intravenosa lenta y continua origina natriuresis sostenida a
causa de la conservación de concentraciones altas del diurético
dentro de la luz de los túbulos renales, en tanto se evita el poten­
cial de oto toxicidad que ocurre a cifras sanguíneas aumentadas
transitorias después de dosificación intermitente repetitiva de
diuréticos de asa (Lahav y coL, 1 992). Una aplicación por vía
intravenosa lenta y continua característica de furosemida se ini­
cia con una inyección rápida de 40 mg seguida por administra­
ción lenta y constante de S mg/h, con repetición de las inyeccio­
nes rápidas antes de la titulación ascendente de la aplicación
lenta según se requiera.
Diuréticos tiazídicos. Si bien todos muestran actividad
inhibitoria débil de la anhidrasa carbónica, en la actuali­
dad se sabe que su principal sitio de acción es el cotrans­
portador de Na+-Cl- (cap. 29) presente en las células epite­
liales de los túbulos contorneados distales. Esta proteína
de 1 1 5 kDa presenta una homología de secuencia con el
simportador de Na+-K+-2Cl- sensible a furosemida, y se
expresa en muchos tejidos además de los riñones (Gamba
y col., 1 993), observación que puede aclarar los mecanis­
mos de los efectos de esos fármacos sobre la resistencia
vascular, así como sus consecuencias metabólicas ulterio­
res menos deseables sobre el metabolismo de ppidos y glu­
cosa. Los diuréticos tiazídicos por lo general sólo son úti­
les como monoterapia de retención de volumen en sujetos
con insuficiencia cardiaca relativamente leve, en gran par­
te porque su sitio de acción en la parte distal de la nefrona
permite ajuste rápido de la absorción de agua y solutos por
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Capítulo 34
otros segmentos más proximales de dicha estructura. Los
diuréticos tiazídicos también son ineficaces a tasas de fil­
tración glomerular de menos de 30 mI/mino No obstante,
esos compu estos muestran sinergismo verdadero con los
diuréticos de asa (es decir, natriuresis mayor que la suma
de una u otra clase de fármacos proporcionados de manera
individual) . Esto es útil cuando sobreviene resistencia a
los diuréticos de asa.
Diuréticos ahorradores del K+. Se dividen en aquellos
que inhiben los canales de conductancia del Na+ en la mem­
brana apical de células epiteliales de los conductos colec­
tores (p. ej., amilorida, triamtireno), y antagonistas de la
aldosterona que también generan su principal efecto far­
macol ógico en los conductos colectores (p. ej., espirono­
laetona, canrenona) (cap. 29). En tanto ninguno es eficaz
como diurético único, sí pueden serlo para limitar la pérdi­
da renal de K+ Y Mg2+. Dado que los inhibidores de la enzi­
ma conv ertidora de angiotensina también incrementan la
concentración plasmática de K+, efecto que puede aumen­
tarse mediante antagonistas de los receptoresj3-adrenérgicos
yantiinflamatorios no esteroides, los diuréticos ahorradores
del K+ deben administrarse con sumo cuidado en pacientes
i
que ya están recibiendo vasodilatadores de esta clase.
ed
m
Resistencia a los diu réticos en insuficiencia cardiaca
En el contexto del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el
es
ténnino resistencia a diuréticos no debe abarcar la resistencia
fisiológica renal esperada a dosis repetitivas de diuréticos que
nt
puede demostrarse en sujetos normales, así como en pacientes
con insuficiencia cardiaca (esto es, "adaptación a diuréticos"),
u
aunque esta respuesta quizá se encuentre exagerada cuando hay
ap
insuficiencia cardiaca. Como se mencionó, la respuesta fisioló­
gica es una suma de las reacciones hemodinámicas, neuronales y
honnonales intrarrenales que limitan las pérdidas del Na+ por los
w.
riñones a dosis subsecuentes de diuréticos, y disminuyen mucho
las pérdidas del Na+ renales entre las dosis. Con los diuréticos de
ww
asa en la insuficiencia cardiaca, esto puede tratarse mediante
dosificación por vía intravenosa intermitente o continua más fre­
cuente, así como por medio de restricción más estricta de la sal
en la dieta. En sujetos con insuficiencia cardiaca son infrecuen­
tes las causas farmacocinéticas de la resistencia a los diuréticos
(p. ej., biodisponibilidad alterada, decremento del acceso del me­
dicamento a la luz de los túbulos renales).
En el cuadro 34-6 se listan las causas más habituales de re­
sistencia a los diuréticos. A menudo es dificil determinar en clíni­
ca si un requerimiento cada vez mayor de diuréticos se debe a
disminución del volumen intravascular después de tratamiento
enérgico con diuréticos y vasodilatadores o a un decremento del
gasto cardiaco y la presión arterial por insuficiencia cardiaca
primaria. Para realizar esta distinción, tal vez se requiera vigi­
lancia de la presión en la arteria pulmonar y de la presión venosa
o de la aurícula izquierda aunque una declinación más notoria de
la depuración de urea que de la de creatinina sugiere decremento
del volumen intravascular. Todos los vasodilatadores que suelen
emplearse como fármacos "para descarga" en insuficiencia cardia-
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 881
ca dilatan muchos lechos vasculares distintos, tanto centrales como
periféricos y pueden reducir el flujo sanguíneo renal a pesar de
un incremento del gasto cardiaco, lo cual disminuye la eficacia
'
de los diuréticos. Asimismo, dado que algunos individuos con
insuficiencia cardiaca también presentan enfermedad aterosc\e­
rótica de la arteria renal, los vasodilatadores pueden disminuir la
presión de perfusión renal por debajo de la que se requiere para
conservar la autorregulación y filtración glomerular normales.
Todas las advertencias mencionadas acerca de los vasodilata­
dores también se aplican a los inhibidores de la enzima converti­
dora de angiotensina y a los antagonistas de los receptores tipo 1
de la angiotensina II (es decir, el receptor AT 1 ) (cap. 3 1 ). Sin
embargo, la participación sing,ular de la angiotensina II como un
autacoide que emite señales intrarrenales significa que esos me­
r
dicamentos aumentan la eficacia de los diuréticos por medio de
.a
mecanismos independientes de su habilidad para disminuir la
resistencia vascular renal (fig. 34- 1 0), o aminorar su eficacia al
om
reducir la presión de perfusión transglomerular hasta el grado en
que hay declinación súbita de la tasa de filtración glomerular.
Esta última respuesta se observa con mayor frecuencia en perso­
s.c
nas que portan decremento de la presión de perfusión de la arte­
ria renal debido a estenosis de arteria renal, o a gasto cardiaco
limitado, o a ambos, en quienes se requiere un tono alto de las
co
arteriolas eferentes glomerulares (mediado por angiotensina 11)
para conservar la filtración glomerular. Esta causa de resistencia
a los diuréticos por lo general se acompaña de declinación de la
depuración de creatinina, y debe distinguirse del aumento limi­
tado más moderado de las concentraciones plasmáticas de esta
última, y mejoría de la capacidad de respuesta a los diuréticos
que suele acompañar a la administración de inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina en ausencia de estenosis de
la arteria renal, o de una disminución del gasto cardiaco, impor­
tante en clínica.
Si la resistencia a los diuréticos se origina de la declinación de
la función cardiaca, esto debe tratarse al optimar el tratamiento
vasodilatador y, en pacientes hospitalizados, suministrando a corto
plazo los simpaticomiméticos o inhibidores de la fosfodiesterasa
y dispositivos de asistencia circulatoria mecánicos si es necesa­
rio. La capacidad de respuesta disminuida a los diuréticos de asa
Cuadro 34-6. Causas de resistencia a diuréticos en insuficiencia
cardiaca
Falta de apego al régimen médico prescrito, o ingestión excesiva del
Na+ en la dieta, o ambas
Decremento de la perfusión renal y de la tasa de filtración
glomerular por:
Disminución excesiva del volumen intravascular e hipotensión
por tratamiento enérgico con diuréticos y vasodilatadores
Declinación del gasto cardiaco por insuficiencia cardiaca
que evoluciona, arritmias u otras causas cardiacas primarias
Reducción selectiva de la presión de perfusión glomerular luego
del inicio de tratamiento con inhibidor de la enzima converti­
dora de la angiotensina o incremento de la dosis del mismo
Antiinflamatorios no esteroides
Nefropatía primaria (p. ej émbolos de colesterol, estenosis de
.•
arteria renal, nefritis intersticial inducida por fármacos, uropatía
obstructiva)
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882 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

A. Normal B. Insuficiencia cardiaca

arteriola
eferente

8rteriola
aferente

glomérulo

túbulo pro- presión presión

xim81 hidrostátc8 i
hidrostática
transcapil8r aumentado disminuida

capilar peri-
tubular

r
.a
presión gasto .. presión
oncótica neto oncótica
tratlscapil8r disminuido a u mentada

m
hacia 18 parte distal de la nefrona y sitios de acción de diuréticos

o
s.c
Fig. 34-10. pación de la angiotensina JI intrarrenal en la regulación de la homeostasia de
Partici
soluto$ y agua en insuficiencia cardiaca.

Entre otros efectos dentro de los riñones, el sistema de renina-angiotensina intrarrenal regula el tono de

ico
las arteriolas eferentes glomerulares, lo cual determina en p�rte la fracción de plasma glomerular que
se filtrará en el glomérulo (esto es, la "fracción de filtración"). En la insuficiencia cardiaca, el incre­
mento del tono de las arteriolas eferentes mediado por angiot�nsina 11 da como resultado aumento de la
ed
fracción de filtración, que reduce la presión hidrostática transcapilar e incrementa la presión oncótica

11, o que bloquean la actividad de esta última,

de los capilares perilubulares, 10 cual aumenta la resorción de agua y solutos en los túbulos proximales.
Los fármacos que reducen la generación de angiotensina
m

disminuyen la fracción de filtración e incrementan la liberación de solutos y agua hacia segmentos

1 982).
distales de la nefrona que tienen capacidad de respuesta a los diuréticos de asa y tiazldicos. (Con
es

autorización de Humes et aL,

J.
t
un

en sujetos que por lo demás están recibiendo terapéutica médica cardiaca, las secuelas adversas de mayor importancia de
óptima, debe tratarse al principio mediante incremento de la fre­ estos fánnacos incluyen an6nnalidades de electrólitos, en·
ap

cuencia de las dosis de diuréticos de asa. Si esto resulta ineficaz,

ej., hidroclordliazida met% zona),
tre ellas hiponatremia, hipopotasemia y alcalosis metabó­
un diurético tiazídico (p. O
lica hipoclorémica. Persisten la& controversias con respec­
w.

administrado con un diurético de asa, a menudo dará como resul­

1991). Si bien es eficaz, esta
to a l a importanci a clínica, o incluso la existencia, de
tado natriuresis sustancial (Ellison,
combinación de diuréticos a menudo genera intensa disminución
disminución importante del Mg" con la administración a
y ha de usarse
ww

del volumen intravascular y pérdida renal del K+
con precaución, sobre todo en pacientes ambulatorios. La espiro­
nolactona también es eficaz en estos enfermos cuando se combi­
na con un diurético de asa. En pacientes hospitalizados, la dopa­
mina a dosis que originan estimulaci6n selectiva de receptores
dopaminérgicos puede aumentar el flujo sanguíneo renal
pacidad de respuesta a los diuréticos (esto es, menos de 2 /-l glkgl
mi n, CO'1 base en el peso corporal magro estimado).
Consecuencias metabólicas del tratamiento
con diuréticos
Los efectos adversos de los diuréticos se analizan en el
capítulo 29, y en revisiones recientes acerca del uso de di­
chos medicamentos (Smith y col., 1 992; Leier y col., 1 994).
En lo que se refiere al uso de diuréticos en insuficiencia
largo plazo de diuréticos (Bigger, 1 994; Davies y Fraser,
1 993). Tanto la hipopotasemia como la pérdida renal del
Mg" pueden limitarse al proporcionar complementos de
KCl por vía oral o de un diurético ahorrador del K+. Esos
fánnacos probablemente son seguros, siempre y cuando la
y la ca­ función renal no se encuentre muy alterada y que se lleve a
cabo Vigilancia sistemática de laS cifras plasmáticas del K.,
en particular cuando también se están administrando otros
medicamentos que limitan las pérdidas renales del K' (p.
ej., antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la enzi­
ma convertidora de angiotensina). Debido a que se cree
que una arritmia cardiaca primaria es la causa de muerte
repentina de muchos individuos que portan insuficiencia
cardiaca avanzada, la mayoría de los cuales también estará
recibiendo un glucósido cardiaco, en todo sujeto bajo tra·
tamiento crónico con diuréticos es prudente vigilar los elec­
trólitos plasmáticos.
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Capítulo 34
VASODILATADORES
Estos consti¡uyen la única clase de fármacos que se em­
plean con frecuencia en la terapéutica de la insuficiencia
cardiaca, que se ha demostrado reducen la mortalidad por
este síndrome. Si bien varias clases de medicamentos mues­
tran actividad vasodilatadora y disminuyen los síntomas
de la insuficiencia cardiaca, únicamente se ha demostrado
que los inhibidores de la enzima convertidora de angio­
tensina o la combinación de hidralazina y dinitrato de
isosorbide mejoran la supervivencia en estudios prospecti­
vos con asignación al azar. Algunas clases de fármacos,
como los antagonistas a ,-adrenérgicos, no poseen efecto
demostrado sobre la mortalidad, en tanto otros, como los
inhibidores de la cAMP fosfodiesterasa y el flosequinán,
parecen disminuir la supervivencia a largo plazo. En los
capítulos 32 y 33 se considera con mayor detalle la farma­
cología básica y clínica de casi todos los vaso dilatadores
analizados en este capítulo.
El fundamento del uso de fármacos con actividad vaso­
dilatadora en insuficiencia cardiaca provino de la expe­
riencia con simpaticolíticos y nitroprusiato por vía paren­
teral en sujetos con insuficiencia cardiaca grave. Cohn y
i co
Franciosa, en un artículo que causó gran influencia publi­
ed
cado en 1 977, revisaron las pruebas que apoyan este méto­
do. Los estudios acerca de inhibidores de la enzima con­
m
vertidora de angiotensina, efectuadós durante el decenio
siguiente, mostraron que esos compuestos en general se
es
toleraron bien y fueron eficaces para disminuir los sínto­
mas de insuficiencia cardiaca, en tanto en dos estudios pros­
nt
pectivos, con asignación al azar, se verificó la eficacia de
una combinación de dinitrato de isosorbide e hidralazina
u
(Cohn y col., 1 986) y enalapril (CONSENSUS, 1 987) para
ap
reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia car­
diaca. Estudios clínicos subsecuentes han reforzado los
w.
resultados de esas dos investigaciones, y han proporciona­
do pruebas que apoyan indicaciones que abarcan su utili­
ww
zación en el tratamiento vasodilatador (de manera especí­
fica, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
en pacientes con disfunción ventricular pero sin síntomas
de insuficiencia cardiaca manifiesta.
Principios del tratamiento vasodilatador
Los principios de esta última terapéutica en insuficiencia
cardiaca se revisan en detalle en tratados de medicina y
fisiología cardiovasculares (Haas y Leier, 1 994; Smith y
col., 1 992). En pocas palabras, las respuestas hemodiná­
micas a la insuficiencia cardiaca son similares en algunos
aspectos a las que acompañan a un decremento de la pre­
sión arterial debido a hipovolemia; incluyen taquicardia e
incremento de la vasoconstricción venosa y arterial, con
desviación de sangre hacia tórax y cerebro, y desde la peri­
feria y los lechos vasculares esplácnico y renal. En tanto
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 883
esto proporciona una clara ventaja evolutiva para que el
organismo sobreviva a la deshidratación o la hemorragia,
se adapta mal y es nociva en insuficiencia cardiaca cr(mi­
ca. Los conceptos de reducción de precarga y poscarga pro­
porcionan un marco conveniente en el cual iniciar el análi­
sis de las opciones de tratamiento en insuficiencia cardiaca,
los cuales en muchos aspectos intentan superar esas res­
puestas hemodinámicas compensadoras inapropiadas. En
tanto esta exposición se enfoca a la insuficiencia cardiaca
debida a disfunción del ventrículo izquierdo, los princi­
pios generales de reducción de precarga y poscarga son
aplicables a la insuficiencia de uno u otro ventrículo a pe­
sar de diferencias de los fármacos específicos u otras for­
r
mas d� tratamiento que pueden emplearse.
.a
Si bien los medicamentos pueden clasificarse como vaso­
om
dilatadores "arteriales" o "venosos", casi todos los vasodi­
latadores muestran actividad en ambos lechos vasculares.
Asimismo, las clases de vasodilatadores difieren en los le­
s.c
chos arteriales específicos que afectan. Esto tiene inferen­
cias importantes en la preservación, por ejemplo, del flujo
sanguíneo renal y de la eficacia de los diuréticos, y explica
la eficacia superior de algunas clases de vasodilatadores
en insuficiencia cardiaca; por ejemplo, la vasodilatación
de lechos arteriales específicos mejora el acoplamiento ven­
tricular-vascular, un determinante de importancia de la ten­
sión sistólica de la pared ventricular.
Reducción de la precarga. El principio de reducción de la pre­
carga puede expresarse como la relación de Frank-Starling ilus­
trada en la figura 34-2. En la insuficiencia cardiaca temprana, los
incrementos de volumen y presión intraventriculares, así como
de la frecuencia cardiaca, compensan una declinación del rendi­
miento sistólico ventricular por cardiopatía fundamental. En la
insuficiencia cardiaca más avanzada, quizá se encuentre poco o
ningún aumento adicional del volumen sistólico con presiones
de llenado cada vez mayores (esto es, una "curva de Frank-Starling
plana"), en tanto la transmisión de presión aumentada hacia los
lechos venosos pulmonar y sistémico produce síntomas conges­
tivos. Esto, por lo general, se acompaña de energética miocárdi­
ca en empeoramiento por aumento de la tensión de pared ventri­
cular y decremento del flujo sanguíneo coronario diastólico. Los
fármacos q1:le reducen las presiones de llenado ventricular al dis­
minuir el volumen intravascular (p. ej., diuréticos), o al aumen­
tar la capacitancia venosa (p. ej., venodilatadores) aminoran la
congestión venosa pulmonar y mejoran el metabolismo miocár­
dico, con efectos mínimos sobre volumen sistólico y gasto car­
diaco. En tanto esas medidas disminuyen con claridad los sínto­
mas debidos a disfunción ventricular sistólica, también benefician
a los pacientes que presentan síntomas congestivos a consecuen­
cia de alteraciones de la adaptabilidad diastólica (p. ej ., "disfun­
ción diastólica"), causados por isquemia o cambios estructurales
en el miocardio. Sin embargo, los individuos con ventrículos
hipertróficos y poco adaptables debido a, por ejemplo, estenosis
aórtica, a menudo requieren presiones altas de llenado al final
de la diástole para apoyar un volumen sistólico anterógrado ade­
cuado. Un decremento excesivo de la precarga puede reducir
mucho el gasto cardiaco en tales enfermos.
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884 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiuvascu/ar

Reducción de la poscarga. Cohn y Franciosa (1 977) descri­

o rm
n.:. a 1 _+ i p:.e:...
h;;.: . rtensió
. n
bieron bien la importancia de la vasodilatación arterial sistémica ___ ..;.;.;;.;.. __

en la mejoria de la hemodinámica del corazón en insuficiencia

... ...
cardiaca. La poscarga, la suma de fuerzas que se oponen al va­ ... ...
... ...
ciamiento ventricular durante la sístole, depende de la impedan­ ...
...
... ...
cia de la aorta y de la vía de flujo de salida de esta última (incluso ...
...
"

... ... disfunción

valvular), de la resistencia vascular sistémica, del acoplamiento "', miocárdica
ventricular-vascular (es decir, la armonía de las ondas de presión ' moderada
,
arterial reflejadas durante la diástole), y del volumen de sangre ,
,
en el ventrículo al inicio de la sístole. La hipertrofia del músculo disfu nción "
,
ventricular constituye un mecanismo compensador que reduce la ,
miocárdica
tensión de pared y preserva la función sistólica ventricular a pe­ grave
sar de una anormalidad primaria en uno o más de los determinan­
tes de la poscarga (p. ej ., una válvula aórtica estenótica). En el
corazón insuficiente, cualquier reducción de la tensión de pared RESISTENCIA AL FLUJO DE SALIDA

r
ventricular durante la sístole, lograda por medio de intervención

.a
quirúrgica correctiva, contrapulsación con globo intraaórtico o Fig. 34-11. Relación entre la resistencia alflujo de salida ventricu­
lar y el volumen sistólico en pacientes con disfunción ventricular sis­
vasodilatadores, mejora la función contráctil sistólica (fig. 34-

om
tólica.
1 1). Además, cualquier reducción de los determinantes aórticos
o arteriales de la poscarga mejora el volumen sistólico anterógrado La resistencia al flujo de salida ventricular, uno de los principales
y disminuye signos y síntomas de regurgitación mitral, una com­ determinantes de la "poscarga", tiene poco efecto sobre el volumen

s.c
plicación frecuente en sujetos con insuficiencia cardiaca grave sistólico en corazones normales. Cuando hay disfunción ventricular
por disfunción sistólica incluso en ausencia de enfermedad pri­ sistólica, un incremento de la resistencia al flujo de salida a menudo
maria de la válvula mitra!' se acompaña de declinación del volumen sistólico ventricular. Por el
co
contrario, una reducción de la resistencia vascular sistémica, un com­
ponente de la resistencia al flujo de salida, después de la administra­
ción de un vasodilatador arterial, puede aumentar de modo notorio
i
Inhibidores de la enzima convertidora
ed
el volumen sistólico en personas con disfunción miocárdica grave.
de angiotensina y antagonistas de los Este incremento del volumen sistólico evita una declinación de la
presión arterial a pesar de vasodilatación arterial en pacientes con
receptores de angiotensina
m

insuficiencia cardiaca (Con autorización de Cohn JN y Franciosa

JA, 1977.)
Inhibidores de l a enzima convertidora de angiotensina.
es

Como se revisó en los capítulos 3 1 y 33, los inhibidores

péptidos y no péptidos de la enzima convertidora de an­
nt

giotensina (ECA) tienen propiedades farmacológicas com­

plejas. Dicha enzima en sí posee varios sustratos conoci­ pático en insuficiencia cardiaca. Esto tal vez se deba de
u

dos además de la angiotensina 1. Estos incluyen bradicinina, manera primaria a mejoría de la hemodinámica, pero tam­
ap

un potente vasodilatador, y la vasodilatación aumentada bién a inhibición directa del control regulado por angio ­

sostenida por bradicinina puede contribuir a la eficacia de tensina 11, y a actividad del sistema nervioso periférico.
w.

esos fármacos en insuficiencia cardiaca. Además de los

A causa de la importante participación de la angiotensina II en
efectos vasoconstrictores intrarrenales y sistémicos de la
la regulación de la hemodinámica intrarrenal, filtración glome­
ww

angiotensina 11, hay sistemas de renina-angiotensina hís­

ticos locales dentro de los componentes celulares de los
vasos sanguíneos y muchos órganos, entre ellos el cora­
zón, en el cual la angiotensina 11 actúa como un autacoide
que emite señales intercelulares locales. En el corazón, la
generación local de angiotensina 11 dentro del músculo
ventricular puede participar en el proceso de adaptación a
formas fisiológicas o fisiopatológicas de estrés (p. ej., hi­
pertrofia compensadora y remodelamiento ventricular).
Además, los inhibidores de la enzima convertidora de an­
giotensina disminuyen la liberación (dirigida por angio­
tensina 11) de aldosterona desde la corteza renal; esta últi­
ma hormona no sólo aminora la pérdida del Na+, sino que
también funciona de manera directa sobre el músculo car­
diaco para favorecer el depósito de colágena y la fibrosis
aumentadas. Dichos inhibidores también tienden a dismi­
nuir el grado alto de activación del sistema nervioso sim-
rular y resorción tubular de solutos y agua en riñones, los inhibi­
dores de la enzima convertidora de angiotensina muestran efec­
tos farmacológicos beneficiosos sobre la homeostasia del sodio.
La angiotensina 11 regula el tono arteriolar eferente glomerular,
un determinante de importancia de la fracción de flujo plasmáti­
co renal que cruza la membrana glomerular y pasa hacia los tú­
bulos proximales (esto es, la fracción de filtración) (fig. 34- 10).
En pacientes con insuficiencia cardiaca, la actividad de angio­
tensina 11 intrarrenal se halla aumentada, lo cual da como resul­
tado incremento de la vasoconstricción de las arterias eferentes
glomerulares, así como de la fracción de filtración. Este incre­
mento de la fracción de filtración glomerular favo¡ece la resor­
ción de soluto� en los túbulos proximales, debido a reducción de
la presión hidrostática transcapilar e incremento de la presión
oncótica intracapilar. La angiotensina 11 también parece generar
efectos directos, así como indirectos mediados por aldosterona,
sobre la resorción de sal y agua en las células epiteliales de los
túbulos renales. Por tanto, los inhibidores de la enzima converti-
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Capítulo 34
dora de angiotensina pueden potenciar la actividad de los diu­
réticos en insuficiencia cardiaca. Asimismo, disminuyen las pér­
didas del K+ Y la resorción de agua, en particular cuando se combi­
nan con un <;liurético de asa, lo cual reduce la gravedad de la
hiponatremia frecuente en insuficiencia cardiaca avanzada. Por
último, las concentraciones intrarrenales aumentadas de bradici­
nina, con inhibición de la enzima convertidora de angiotensina
también favorecen la pérdida renal de sal y agua.
Empero, tiene importancia que en sujetos con insuficiencia
cardiaca y flujo sanguíneo renal disminuido, los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina, al contrario de otros va­
sodilatadores, limitan la habilidad de los riñones para autorregu­
lar la presión de perfusión glomerular y, así, conservan la filtra­
ción glomerular debido a sus efectos selectivos sobre el tono de
las arteriolas eferentes. Si esto ocurre, es necesario disminuir la
dosis de dichos inhibidores y agregar o sustituir otra clase de
vasodilatador, siempre y cuando la presión de perfusión arterial
permanezca adecuada.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angioten­
sina inducen vasodilatación venosa, así como arterial, y por
ende tienen efectos directos sobre la precarga y poscarga
del ventrículo izquierdo. La presión arterial media tiende a
declinar a pesar del incremento de volumen sistólico y gas­
to cardiaco aunque esto por lo general no se acompaña de
co
aumento de la frecuencia cardiaca, quizá debido a disminu­
i
ed
ción de la actividad del sistema nervioso simpático. Esto se
acompaña de incremento moderado de la fracción de expul­
sión, y disminución de la presión y el volumen ventricula­
m
res al final de la diástole, cambios que mejoran el metabo­
es
lismo miocárdico de energía. Tales efectos hemodinámicos
tempranos se sostienen al utilizar a largo plazo esos com­
puestos. Después de una dosis inicial de un inhibidor de la
nt
enzima convertidora de angiotensina, en ocasiones sobre­
viene disminución repentina de la presión arterial en perso­
u
nas con insuficiencia cardiaca, sobre todo en quienes presen­
ap
tan disminución del volumen intravascular. Esta respuesta,
si bien infrecuente, es impredecible; por tanto, en sujetos
w.
con disfunción importante del ventrículo izquierdo, el tra­
tamiento con inhibidores de la enzima convertidora de an­
ww
giotensina debe iniciarse a una dosis baja y con un fármaco
de acción breve (p. ej., 6.25 mg de captopril o 2.5 mg de
enalapril). La hipotensión inaceptable casi siempre se re­
vierte por medio de expansión del volumen intravascular,
aunque esto puede ser contraproducente en personas con
insuficiencia cardiaca sintomática. Las dosis de inhibidQ­
res de la enzima convertidora de angiotensina habitualmente
se titulan hacia arriba durante varios días en pacientes hos­
pitalizados, o algunas semanas en los ambulatorios, con
observación cuidadosa de la presión arterial, los electróli­
tos plasmáticos y las cifras plasmáticas de creatinina.
No hay una relación definida con exactitud entre dosis y
eficacia clínica a largo plazo de estos medicamentos. Las
dosis blanco de dichos fármacos en varios estudios prospec­
tivos grandes en los cuales se demostró un efecto positivo
de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
sobre la mortalidad, así como sobre otros puntos tenilina-
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 885
les, fueron de 50 mg de captopril tres veces al día (Pfeffer
y col., 1 992); 10 mg de enalapril dos veces al día (SOLVD
Investigators, 1 99 1 ; Cohn y col., 1 99 1 ); 10 mg de lisinopril
una vez al día (GISSI-3 Investigators, 1 994), o 5 mg de
ramipril dos veces al día (AIRE Study Investigators, 1993).
A menudo se emplean dosis más altas en el tratamiento de
hipertensión, pero no está claro si el incremento de las do­
sis más allá de las que se usaron en ese estudio originará
por necesidad o no un beneficio hemodinámico (o sobre la
supervivencia) adicional. Está claro que es prudente titular
la dosis en dirección ascendente si la presión arterial per­
manece por arriba de una cifra blanco. Algunos investiga­
dores han recomendado agregar un segundo vasodilatador
(p. ej., hidralazina, con nitratos o sin ellos) (Cohn, 1994),
r
.a
pero este método todavía no se ha evaluado mediante estu­
dios prospectivos.
om
Estudios en cuanto a supervivencia con inhibidores de la enzi­
ma convertidora de angiotensina en insuficiencia cardiaca. En
varios estudios prospectivos bien diseñados se ha demostrado que
s.c
dichos inhibidores mejoran la supervivencia en pacientes con in­
suficiencia cardiaca manifiesta debida a disfunción ventricular
sistólica, independientemente de la causa de los síntomas o la gra­
vedad de los mismos (cuadro 3 1 - 1 ). El COoperative Northem
Scandinavian ENalapril SUrvival Study (CONSENSUS, 1987)
demostró reducción de 40% de la mortalidad después de seis me­
ses en sujetos con insuficiencia cardiaca grave ya tratados con
digoxina, diuréticos y otros vasodilatadores, quienes quedaron
asignados a enalapril en lugar de placebo.
Esos datos, combinados con los resultados de estudios más
pequeños, convencieron a muchos médicos de que los inhibido­
res de la enzima convertidora de angiotensina mejoraron con cla­
ridad la supervivencia de pacientes con insuficiencia cardiaca
grave (es decir, que manifestaron síntomas en reposo). En estu­
dios subsecuentes, se ha examinado si la población mucho más
grande de enfermos con disfunción sistólica del ventriculo iz­
quierdo que no presenta síntomas, o que tienen insuficiencia car­
diaca leve o moderada, también reciben beneficio en cuanto a
supervivencia. El extremo de los Studies On Left Ventricular
Dysfunction (SOLVD Investigators, 1 9 9 1 ) en el que se asignó al
azar a pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a moderada y
fracciones de expulsión del ventrículo izquierdo de menos de
35% a recibir enalapril o placebo, reveló reducción de 16%, es­
tadísticamente significativa, de la mortalidad general en el grupo
tratado con enalapril. Aun cuando un segundo extremo de dicho
estudio en el que se estudió a pacientes asintomáticos con dis­
función similar del ventrículo izquieroo, no mostró un decremento
estadísticamente significativo de la mortalidad entre sujetos tra­
tados con enalapril (SOLVD Investigators, 1992), hubo reduc­
ción importante (de 29%) de los puntos terminales combinados
de aparición de insuficiencia cardiaca sintomática y muerte por
cualquier causa. El segundo VeteransAdministration Cooperative
Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT 11; Cohn y col., 199 1 )
mostró un beneficio pequeño pero claro e n cuanto a superviven­
cia en sujetos con insuficiencia cardiaca de leve a moderada que
habían quedado asignados al azar a enalapril más que a la combi­
nación de hidralazina y dinitrato de isosorbide. Un estudio con
asignación al azar más pequeño en el que se comparó el captopril
con dinitrato de isosorbide-hidralazina en sujetos con insuficien-
886 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
cia cardiaca de moderada a grave, también mostró importante
ventaja en cuanto a supervivencia en quienes recibieron el inhi­
bidor de la enzima convertidora de angiotensina (Fonarow y col.,
1992).
Si bien el extremo "de prevención" del estudio SOLVD
(SOLVD Investigators, 1 992) mostró reducción de la morbilidad
(incluso progresión a insuficiencia cardiaca sintomática) en pa­
cientes con disfunción establecida del ventriculo izquierdo, no
quedó definido si los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina evitan o no disfunción ventricular importante en
clínica, y mortalidad después de infarto. En realidad un segundo
estudio CONSENSUS (Swedberg y col., 1 992), en el que se
comparó la administración de enalapril antes de 24 h luego del
inicio de síntomas, con placebo, en sujetos con infarto agudo, se
concluyó de manera prematura debido a la falta de cualquier be­
neficio del tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina en cuanto a mortalidad e incidencia más alta de
efectos adversos (p. ej., hipotensión) en el grupo que recibió
enalapril. Empero, el estudio Survival And Ventricular Enlarge­
ment (SAVE; Pfeffer y col., 1 992), en el cual se examinó a enfer­
mos con infarto anterior agudo reciente y fracciones de expul­
sión de 40% o menos, mostró reducción de 20% de la mortalidad
y de 36% de la tasa de progresión hacia insuficiencia cardiaca
grave en el grupo tratado con captopril después de 12 meses de
vigilancia. Dicho estudio difirió con respecto al CONSENSUS II
por cuanto no se empleó una dosis inicial por vía intravenosa de
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y los
i
pacientes no quedaron asignados al azar sino hasta tres días des­
ed
pués de la hospitalización (límites, tres a 1 6 días tras infarto).
Los estudios tanto SOLVD (Konstam y col., 1 992) como SAVE
m
(St. John Sutton y col., 1 994) también mostraron que enalapril y
captopril, respectivamente, redujeron de modo notorio, o evita­
es
ron los incrementos de los volúmenes del ventriculo izquierdo al
final de la diástole y de la sístole, y declinación de la fracción de
nt
expulsión, observados en sujetos asignados al azar con placebo.
El estudioAcute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE Investigators,
1993), que tuvo un diseño similar al del SAVE, también encontró
u
reducción importante (27%) de la mortalidad en el grupo tratado
ap
con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. En un
estudio a corto plazo, no a ciegas, pero prospectivo, ron asigna­
w.
ción al azar y mucho más grande, el tercer estudio Gruppe Italia­
no per lo Studio della Sopravvivenza nell'lnfarto Miocardico'
(OISS1-3), el tratamiento con lisinopril por vía oral durante seis
ww
semanas, iniciado antes de 24 h en todos los sujetos que se pre­
sentaron con síntomas y datos clínicos de infarto, redujo la mor­
talidad general hasta 1 1 %. Estos estudios atestiguan la seguridad
y la eficacia del tratamiento con inhibidores de la enzima con­
vertidora de angiotensina iniciado en etapas tempranas del perio­
do periinfarto, independientemente de si hay disfunción del ven­
trículo izquierdo importante en clínica en el momento de la
asignación al azar. Con todo, los resultados del CONSENSUS 11
(Swedberg y col., 1992) recalcaron que si los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina se administran durante las
primeras horas después de un infarto, esto debe efectuarse con
sumo cuidado, con vigilancia hemodinámica constante.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina 11. El
antagonista de los receptores de la angiotensina 11 tipo 1
(ATt), losartán, es el primer antagonista no péptido de los
receptores de angiotensina que es objeto de pruebas clíni­
cas extensas. Al contrario del saralasín, el losartán no tiene
actividad agonista parcial. Se ha demostrado que el fárma­
co es eficaz y se tolera bien en el tratamiento de hiper­
tensión, y proporciona una alternativa en pacientes que no
toleran los inhibidores de la enzima convertidora de angio­
tensina debido a tos (cap. 33). Aun así, únicamente se han
publicado datos limitados respecto de la eficacia y seguri­
dad del losartán en insuficiencia cardiaca (Gottlieb y col.,
1 993). Es poco probable que los antagonistas de los recep­
tores ATt resulten superiores como alternativa de los inhi­
bidores de la enzima convertidora de angiotensina en la
terapéutica de insuficiencia cardiaca. Se requerirá más in­
vestigación para establecer si resultan útiles en un subgru­
po de pacientes con insuficiencia cardiaca que no toleran
r
un efecto específico para la clase de los inhibidores de la
.a
enzima convertidora de angiotensina o agregan beneficio
om
en uso combinado. En el capítulo 3 1 , se presenta un análi­
sis más extenso de los antagonistas de los receptores de
angiotensina 11.
s.c
Nitrovasodilatadores
co
Se encuentran entre los vasodilatadores más antiguos y que
se utilizan más ampliamente en la práctica clínica. El me­
canismo que fundamenta la propiedad de estos medicamen­
tos para activar a la guanilil ciclasa soluble y relajar el
músculo liso vascular sólo ha quedado de manifiesto du­
rante el decenio pasado. Tales fármacos imitan la actividad
del óxido nítrico (NO), un autacoide emisor de señales in­
tracelulares y paracrinas que se forma mediante la conver­
sión de arginina en citrulina por una familia de enzimas
denominada óxido nítrico sintasas. Esta familia de enzi­
mas se encuentra en células endoteliales y de músculo liso
en toda la vasculatura, así como en muchos otros tipos de
células. Persisten las controversias en cuanto a la base de
la sensibilidad diferencial de regiones seleccionadas de la
vasculatura a nitrovasodilatadores específicos (p. ej., la
sensibilidad de las coronarias epicárdicas a la nitrogliceri­
na).Al contrario del nitroprusiato, que se convierte de modo
espontáneo en óxido nítrico mediante agentes reductores
como el glutatión, la nitroglicerina y otros nitratos orgáni­
cos sufren una biotransformación enzimática más comple­
ja en óxido nítrico o S-nitrosotioles activos. Las activida­
des de la enzima o las enzimas y los cofactores específicos
requeridos para esta biotransformación, en tanto todavía
no se identifican con claridad, parecen diferir dentro de los
lechos vasculares entre órganos y a diferentes niveles de la
vasculatura dentro de un órgano (Harrison y Bates, 1993).
En el capítulo 32, se comenta la farmacología 6ásica de los
nitratos orgánicos.
Nitroprusiato de sodio. Es eficaz para reducir tanto la
precarga como la poscarga ventriculares. Tiene inicio de
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Capítulo 34
acción rápida, se metaboliza con rapidez hacia cianuro y
óxido nítrico, y su dosis por lo general puede titularse de
manera expedita para alcanzar un efecto hemodinámico
óptimo y predecible. Por esas razones, el nitroprusiato suele
emplearse en unidades de cuidado intensivo para el con­
trol rápido de hipertensión (cap. 33) y en la terapéutica de
la insu.fi ciencia cardiaca que muestra descompensación
aguda cuando la presión arterial es adecuada para conser­
var la perfusión cerebral y renal.
El nitroprusiato reduce las presiones de llenado ventri­
culares al incrementar de manera directa la adaptabilidad
venosa, lo cual provoca redistribución del volumen de san­
gre desde venas centrales hacia las periféricas. El nitropru­
siato se halla entre los reductores de la poscarga más efica­
ces en virtud de la gama de efectos farmacodinámicos que
tiene sobre diferentes lechos vasculares. Causa disminu­
ción de la resistencia vascular periférica, así como incre­
mento de la adaptabilidad de la pared aórtica y, a dosis
óptimas, mejora el acoplamiento ventricular-vascular, así
como el gasto cardiaco. El nitroprusiato también dilata ar­
teriolas pulmonares y reduce la poscarga del ventrículo
derecho. Esta combinación de efectos reductores de la pre­
carga y la poscarga mejora la energética miocárdica al dis­
minuir la tensión de pared, siempre y cuando la presión
i
arterial no se reduzca hasta el grado de alterar el flujo
ed
coronario diastólico o de activar un incremento reflejo no­
torio del tono del sistema nervioso simpático. El nitropru­
m
siato es en particular eficaz en sujetos con insuficiencia
cardiaca congestiva debida a regurgitación mitral o corto­
es
circuitos de izquierda a derecha a través de un defecto del
tabique interventricular.
nt
El efecto adverso más frecuente del nitroprusiato, al igual
que con la mayor parte de los vasodilatadores, es la hipo­
u
tensión. El incremento del flujo sanguíneo renal que acom­
ap
paña a un aumento del gasto cardiaco después de iniciar el
nitroprusiato en pacientes con insuficiencia cardiaca grave
w.
mejora la filtración glomerular y la eficacia de los diuréti­
cos. De cualquier modo, la redistribución del flujo san­
ww
guíneo desde órganos centrales hacia lechos vasculares pe­
riféricos limita o evita cualquier incremento del flujo
sanguíneo renal en algunos pacientes. La vasodilatación
no selectiva de las arteriolas pulmonares iniciada por el
nitroprusiato puede causar desproporciones entre ventila­
ción y perfusión en sujetos con enfermedad pulmonar obs­
tructiva crónica avanzada o derrames pleurales grandes.
En personas con insuficiencia cardiaca y aterosclerosis
coronaria caracterizada por lesiones fijas avanzadas de las
coronarias epicárdicas, la vasodilatación arteriolar en todo
el lecho vascular coronario reduce la presión de perfusión
hacia músculo regado por vasos parcialmente ocluidos
("robo coronario"). Esto explica un incremento de la fre­
cuencia de angina en un paciente ocasional con una car­
diomiopatía de origen isquémico a pesar de una respuesta
hemodinámica favorable al nitroprusiato. En esas situa­
ciones, debe sustituirse por un nitrato orgánico con hidra-
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 887
lazina O un inhibidor de la enzima convertidora de angio­
tensina.
A pesar de la liberación obligatoria de ácido hidrocidnico
y cianuro durante la biotransformación del nitroprusiato, el
cianuro se metaboliza con rapidez en hígado hacia tiocia­
nato, que se elimina por los riñones. La toxicidad por
tiocianato, o por cianuro, o por ambos, es infrecuente, pero
puede sobrevenir en insuficiencia hepática o renal, o des­
pués de administraciones prolongadas de dosis altas de ni­
troprusiato en sujetos con gasto cardiaco marginal o con­
gestión pasiva del hígado. Debe esperarse toxicidad por
tiocianato en cualquier paciente que recibe este fármaco y
que presenta dolor abdominal, cambios del estado mental,
o crisis convulsivas inexplicables. La toxicidad por cianu­
r
ro puede ser de inicio más sutil, y manifestarse por declina­
.a
.ción del gasto cardiaco que puede aparecer después de una
om
respuesta hemodinámica favorable inicial al nitroprusiato.
Esto se acompañará de acidosis metabólica en empeora­
miento gradual debido a la acumulación de ácido láctico.
s.c
En la actualidad, por lo general se dispone de evaluaciones
para las concentraciones sanguíneas tanto de tiocianato
como de cianuro en laboratorios clínicos. La metahemo­
co globinemia es otra complicación infrecuente de la adminis­
tración prolongada de nitroprusiato a dosis altas.
Nitratos orgánicos. Las preparaciones de nitratos orgá­
nicos, más a menudo dinitrato de isosorbide (ISORDIL,
SORBITRATE, DILATRATE), nitroglicerina por vía intravenosa
y ungüento, tabletas sublinguales y aerosol lingual de ni­
troglicerina, son relativamente seguras y eficaces para
disminuir las presiones de llenado ventriculares en insufi­
ciencia cardiaca congestiva aguda y crónica. El efecto
predominante a dosis convencionales es reducción de la
precarga a consecuencia del incremento de la capacitancia
venosa periférica. Los nitratos también causan declinación
de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, aunque
esta respuesta es menos notoria y menos predecible entre
los pacientes que con el nitroprusiato. Debido a sus efec­
tos de vasodilatación relativamente selectiva sobre la vas­
culatura coronaria epicárdica, tales fármacos pueden au­
mentar la función ventricular sistólica y diastólica al
incrementar el flujo coronario en pacientes con una car­
diomiopatía de origen isquémico.
Se ha demostrado que el dinitrato de isosorbide es más
eficaz que el placebo para mejorar la capacidad para reali­
zar ejercicio y reducir los síntomas cuando se proporciona
a largo plazo en sujetos con insuficiencia cardiaca. No obs­
tante, sus efectos limitados sobre la resistencia vascular
sistémica y el problema de tolerancia farmacológica han
restringido la utilización de nitratos orgánic�s como medi­
camentos únicos en la farmacoterapia de insuficiencia car­
diaca. En diversos estudios pequeños, se ha demostrado
que el dinitrato de isosorbide incrementa la eficacia clínica
de otros vasodilatadores como la hidralazina, lo cual da
como resultado mejoría sostenida de la hemodinámica que
888
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Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
excede la generada por uno u otro fármaco solo. Es impor­
tante que la combinación de dinitrato de isosorbide (20 mg
cuatro veces al día) e hidralazina en el estudio V-HeFT 1
redujo la mortalidad general en comparación con el place­
bo o el antagonista de los receptoresa¡-adrenérgicos prazo­
sina, en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada tra­
tados de manera concurrente con digoxina y diuréticos
(Cohn y col., 1 986).
La tolerancia a los nitratos limita la eficacia a largo pla­
zo de esos fármacos cuando se suministran todo el día con­
tra síntomas de insuficiencia cardiaca. Es necesario per­
mitir que las cifras sanguíneas de esos medicamentos
disminuyan hasta concentraciones insignificantes durante
al menos seis a ocho horas cada día. La cronología de la
supresión de nitratos (p. ej ., eliminación de un parche de
nitroglicerina transdérm ico u omisión de una dosis -de di­
nitrato de isosorbide) puede adaptarse a los síntomas del
enfermo. Por ejemplo, en sujetos con ortopnea o disnea
paroxística nocturna recurrente, tal vez resultaría más be­
neficioso el uso nocturno de nitratos. Los compuestos con
biodisponibilidad por vía oral que contienen grupos sul­
fhidrilo, como la N-acetilcisteína, pueden disminuir la to­
lerancia a los efectos hemodinámicos de los nitratos en in­
suficiencia cardiaca (Mehra y col., 1 994) pero se requerirán
más estudios para establecer esto.
i
ed
Hidralazina
m
es
La actividad vasodilatadora de la hidralazina (APRESOLlNE)
no está mediada por cualquier agente neural u hormonal
nt
conocido, y aún se entiende poco su mecanismo de acción
celular en el músculo liso vascular. La hidralazina es un
u
antihipertensor eficaz (cap. 33), en particular cuando se
combina con otros medicamentos que disminuyen los in­
ap
crementos compensatorios del tono simpático y la reten­
ción de sal y agua. En la insuficiencia cardiaca, la hidrala­
w.
zina reduce la poscarga de ambos ventrículos al disminuir .
la resistencia vascular sistémica, así como pulmonar, que
ww
casi nunca se acompaña de cambios reflejos importantes
de la actividad del sistema nervioso simpático a menos
que ocurra hipotensión sintomática. Esto provoca aumen­
to del volumen sistólico anterógrado y reducción de la ten­
sión sistólica de la pared ventricular y de la fracción
regurgitante en insuficiencia mitral. La hidralazina tam­
bién parece tener actividad inotrópica positiva moderada
"directa" en el músculo cardiaco, no relacionada con el
decremento de la poscarga.
La hidralazina presenta efectos mínimos sobre la capa­
citancia venosa; por ende, es más eficaz cuando se combi­
na con medicamentos que muestran actividad venodilata­
dora (p. ej., nitratos orgánicos). Tiene importancia que es
eficaz para reducir la resistencia vascular renal y aumentar
el flujo sanguíneo renal en mayor grado que casi todos los
otros vasodilatadores. Por tanto, la hidralazina puede ser
el vasodilatador más adecuado en pacientes con insuficien­
cia cardiaca y disfunción renal que no toleran un inhibidor
de la enzima convertidora de angiotensina.
En el estudio V-HeFT 11, la combinación de hidralazina (300
mg/día) y dinitrato de isosorbide fue menos eficaz que el enalapril
para disminuir la mortalidad en pacientes con insufic iencia car­
diaca (Cohn y col., 1 99 1 ), aunque esta combinación incrementó
la supervivencia en comparación con el placebo o el antagonista
de los receptores a , -adrenérgico prazosina en el V-HeFT 1 (Cohn
y col., 1 986). Este es un punto importante porque se ha demos­
trado que diversos vasodilatadores promisorios, algunos de I,m
cuales también generan efectos directos sobre la contractilidad
cardiaca, aumentan la mortalidad (p. ej ., milrinona, flosequinán)
en insuficiencia cardiaca. La hidralazina, con nitratos o sin ellos,
proporciona mejoría hemodinámica adicional en pacientes con
r
insuficiencia cardiaca avanzada que ya están recibiendo trata­
.a
miento con dosis convencionales de un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina, digoxina y diuréticos (Cohn, 1994).
om
La hidralazina suele producir efectos adversos que quizá ne­
cesiten ajuste de la dosis o suspensión del fármaco. Veinte por
ciento de los pacientes en el estudio V-HeFT 1 (Cohn y col., 1 986)
s.c
manifestó síntomas que era posible relacionar con la hidralazina,
aunque las molestias más frecuentes (cefalalgia y desvanecimien­
co
to) quizá también dependían de los nitratos suministrados de
manera concomitante. Los síntomas por lo general disminuyen
con el tiempo o desaparecen al reducir la dosis. Dado que el
metabolismo de la hidrazina está mediado de manera primaria
por acetilación hepática, los pacientes que portan fenotipo "aceti­
lador lento" mostrarán vida media de eliminación prolongada del
fármaco y tienen mayor riesgo de presentar artritis u otros com­
ponentes de un síndrome parecido a lupus. Sin embargo, esta
complicación es infrecuente en insuficiencia cardiaca, quizá de­
bido a las dosis un poco más bajas que se emplean en compara­
ción con las que de manera característica se han utilizado para
tratar hipertensión. Si bien es infrecuente en la insuficiencia car­
diaca, la hidralazina induce incremento reflejo del tono simpáti­
co, que basta para causar angina en algunos individuos . con car-
diopatía de origen isquémico.
La insuficiencia cardiaca no parece afectar mucho la biodis­
ponibilidad oral ni la farmacocinética de eliminación de la hidra­
lazina a menos que haya congestión o hipoperfusión hepática gra­
ve. Se dispone de hidralazina por vía intravenosa, pero proporciona
poca ventaja práctica sobre las formulaciones por vía oral y es
menos predecible y más dificil de titular que otros vasodilatado­
res e inotrópicos por vía intravenosa (p. ej., nitroprusiato, dobu­
tamina). La excepción es la insuficiencia cardiaca durante el
embarazo, en la cual hay contraindicaciones relativas para casi
todos los otros vasodilatadores. Al igual que con los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina, no se ha determinado
la dosis más apropiada de hidralazina en insuficiencia cardiaca.
Antes de la introducción de dichos inhibidores, a menudo se
empleaban dosis diarias de 600 a 800 mg, aunque en los estudios
V-HeFT se proporcionó la dosis diaria más baja de 300 mg, y se
documentó que tiene efecto positivo sobre la super'\livencia. Aun
cuando es demostrable el beneficio hemodinámico adicional a
dosis de más de 300 mg al día, esto quizá no signifique una su­
pervivencia prolongada. El establecimiento de empleo y límite
de dosis apropiados de la hidralazina agregada a un régimen tera­
péutico contemporáneo contra insuficiencia cardiaca {que inclu-
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Capítulo 34
yen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, di­
goxina y diuréticos) requerirá más estudios prospectivos.
Antagonistas de los canales del Ca2+
Se han completado varios estudios en los que se ha exami­
nado la eficacia de los antagonistas de los canales del Ca2+
en insuficiencia cardiaca congestiva. Si bien las tres clases
de tales compuestos (es decir, acetonitritos benceno [verapa­
mil], benzotiazepenos [diltiazem] y dihidropiridinas [nife­
dipina]) son vasodilatadores eficaces, no se ha demostrado
que alguno produzca disminución sostenida de los sínto­
mas en sujetos con disfunción ventricular sistólica predomi­
nante. En realidad, esos medicamentos parecen empeorar
los síntomas y pueden aumentar la mortalidad en pacientes
con disfunción sistólica (incluso individuos con insuficien­
cia cardiaca debida a enfermedad isquémica) (Elkayam y
col . , 1 993). No está clara la razón de este efecto adverso
de los bloqueadores de los canales del Ca2+ en la insuficien­
cia cardiaca, pero puede relacionarse con los efectos inotró­
picos negativos conocidos de esos fármacos, o con activa­
ción neurohumoral refleja. Los antagonistas de los canales
del Ca2+ más nuevos, de la clase dihidropiridina, como fe­
i
ed
lodipina y amlodipina, parecen tener menos efecto inotrópi­
co negativo que los fármacos más tempranos de esta clase.
Tanto la felodipina como la amlodipina se encuentran en
m
evaluación en estudios prospectivos con asignación al azar
es
para determinar sus consecuencias tanto sobre los sínto­
mas como en la mortalidad en sujetos que ya están recibien­
nt
do tratamiento médico estándar actual (Conti, 1 994).
En contraste con los resultados en individuos con dis­
u
función sistólica predominante, los antagonistas de los ca­
ap
nales del Ca2+ persisten como fáonacos útiles para tratar
insuficiencia cardiaca debida de manera predominante a
disfunción diastólica, como las cardiomiopatías hipertrófi­
w.
cas hipertensivas o idiopáticas. En principio, el verapamil
y el diltiazem han de facilitar la relajación diastólica y dis­
ww
minuir las presiones de llenado diastólico. Asimismo, am­
bos fármacos aminoran la frecuencia cardiaca, un determi­
nante de importancia del tiempo de llenado diastólico. Esos
compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento
agudo de pacientes con insuficiencia cardiaca debida a casi
todas las taquiarritmias supraventriculares en ausencia de
disfunción sistólica grave de uno u otro ventrículo, o una
vía accesoria auriculoventricular extranodal conocida o
sospechada (síndrome de Wolff-Parkinson-White).
Otros vasodilatadores
Otros fármacos de este tipo, incluso los simpaticolíticos,
son eficaces para reducir la precarga y poscarga ventricu­
lares y para disminuir síntomas de insuficiencia cardiaca
(cuadro 34-7). Empero, no se ha demostrado que algunos
Tratamiento farmacológico de insujiciencia cardiaca 889
de esos compuestos mejoren la supervivencia de pacientes
con insuficiencia cardiaca. Su empleo ha de restringirse a
la terapéutica de individuos que no toleran más los fárma­
cos mencionados antes o que no son tratados de manera
adecuada mediante los mismos. En la terapéutica de insu­
ficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada resis­
tente a los regímenes farmacológicos estándar y no com­
plicada por insuficiencia aórtica importante, un dispositivo
de contrapulsación aórtica mecánica (esto es, bomba con
globo intraaórtico) a menudo proporciona el medio más
eficaz a corto plazo para reducir la poscarga del ventrículo
izquierdo e incrementar de manera directa el gasto cardiaco.
r
.a
Agonistas de los receptores ,B-adrenérgicos
y de los receptores dopaminérgicos
om
La dopamina y dobutamina constituyen los inotrópicos po­
sitivos más adecuados para apoyar a corto plazo la circula­
s.c
ción en insuficiencia cardiaca avanzada. En el capítulo 10,
se comenta la farmacología básica de esos agonistas adre­
co
nérgicos y otros. Si bien las respuestas hemodinámicas a
corto plazo parecían favorecer el uso a largo plazo de ago­
nistas de los receptores,B-adrenérgicos en insuficiencia car­
diaca causada por disfunción ventricular sistólica, la apari­
ción rápida de tolerancia y de efectos adversos inaceptables
de todas las formulaciones por vía oral estudiadas hasta la
fecha ha restringido la investigación adicional de tales me­
dicamentos. El isoproterenol, la adrenalina y noradrenalina
muestran poca participación en el tratamiento de la mayor
parte de los casos de insuficiencia cardiaca grave. Tanto la
dobutamina como la dopamina tienen efectos inotrópicos y
lusitrópicos sobre el miocardio insuficiente, comparables a
los de esos tres fármacos, así como una gama mejorada de
actividades vasculares. La dobutamina también genera
menos taquicardia y parece ser menos arritmógena que las
catecolaminas endógenas o el isoproterenol.
Dobutamina. La dobutamina (DOBUTREX), en la formu­
lación disponible para uso clínico, es una mezcla racémica
que estimula a los subtipos de receptores tanto f31 como f3z­
adrenérgicos, y se une también a los receptores a-adrenér­
gicos (enantiómero [+]) pero no los activa, y estimula a los
subtipos de receptores a I y a (enantiómero [ - D. A tasas
2
de administración que dan como resultado un claro efecto
inotrópico positivo en seres humanos, parece predominar
el efecto f3 1 -adrenérgico, en tanto los efectos agonistas a­
adrenérgicos del enantiómero ( - ) en la vasculatura y en
el miocardio parecen, al menos en seres humanos, quedar
anulados por el antagonismo de receptor a del enantiómero
(+). La dobutamina no activa a los receptores dopaminér­
gicos y no aumenta de manera selectiva el flujo sanguíneo
renal. Es importante que, además de sus efectos inotrópi­
cos positivos, la dobutamina racémica actúa como un va­
sodilatador para reducir la impedancia aórtica y la resis-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
890 Sección V Fármacos que afectan las filllciones renal y cardiovascl/lar

Cuadro 34-7. Vasodilatadores en insuficiencia cardiaca

Reducción Reducción
de la de la
Fármaco Mecanismos precarga poscarga Dosis habitual

Nitrovasodilatadores
Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbide
(IsoRDIL, otros)
Nitroprusiato de sodio
Donadores de óxido nítrico +++ + 0.2 a 10 J.lg/kg/min, IV
5 a 6 mg por vía transdérmica
+++ + l O a 60 mg cada cuatro horas
+++ +++ 0.1 a 3 J.lg/kg/min, IV

Inhibidores de la ECA
Captopril (CAPOTEN) Inhibición de la generación renal ++ ++ 6.25 a 50 mg por vía oral cada ocho
sistémica e hística de angio- horas
Enalapril (VASOTEC) tensina 11 por la enzima con- ++ ++ 2.5 a l O mg por vía oral cada 12 h
Enalaprilat (VASOTEC IV) vertidora de angiotensina; de- ++ ++ 0.5 a 2 mg IV cada 12 h

r
Quinapril* (ACCUPRlL) cremento del metabolismo de ++ ++ 5 a 30 mg por vía oral una vez al día

.a
Lisinopril (PRlNIVIL, ZESTRlL) bradicinina ++ ++ 2.5 a 1 0 mg por vía oral cada 12 h, o 20
mg por vía oral una vez al día

om
Ramipril* (ALTACE) ++ ++ 1.25 a 5 mg por vía oral una vez al día

Antagonista de los receptores

de angiotensina

s.c
Losartánt (COZAAR) Bloqueo de los receptores de an- ++ ++ 25 a 50 mg cada 12 h
giotensina 11 (AT,)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Amrinonal (INocoR) Inhibición de la(s) cAMP
co ++ ++ 0.5 mg/kg, después 2 a 20 J.lg/kglmin,
fosfodiesterasa(s) tipo I1I, y IV
i
50 J.lg/kg, después 0.25 a 1 J.lg/kglmin, IV
ed
Milrinonal (PRlMACOR) otros mecanismos ++ ++

Vesnarinonat ++ ++ 60 mg por vía oral una vez al día

Vasodilatadores "directos"
m

Hidralazina (APRESOLlNE) No claro + +++ l O a 100 mg por vía oral cada seis horas
Nicorandilt Incremento de la conductancia ++ +++ No determinada
es

de los canales del K+ y otros

mecanismos
nt

Antagonistas de los receptores

adrenérgicos
u

Prazosina (MINIPRESS, y otros Antagonista de los receptores +++ ++ 1 a 5 mg por vía oral cada seis horas
ap

derivados de la quinazolina) a ,-adrenérgicos

Fentolamina* (REGITINE) Bloqueo a-adrenérgico no ++ ++ 50 mg por vía oral cada cuatro a seis
selectivo horas
w.

La¡'1lol* (NoRMODYNE, Bloqueo f3 y a,-adrenérgico + ++ 25 a 200 mg al día

TRANDATE) no selectivo
+ ++
ww

Carvedilol* Bloqueo f3 y a ,-adrenérgico 12.5 a 50 mg por vía oral dos veces al

no selectivo día
Bucindolol* Antagonista f3-adrenérgico no + ++ 6.25 a l OO mg por vía oral dos veces al
selectivo que funciona por día
otros mecanismos

Bloqueadores de los canales

del Ca1+
Nifedipina* Inhibición de los canales del Ca2+ + +++ l O a 30 mg por vía oral tres veces al
(ADALAT, PROCARDIA) sensibles a voltaje, tipo L día
Amlodipina* (NORVASC) + +++ 1.25 a 10 mg por vía oral una vez al
día

Simpaticomiméticos
Dobutamina (DOBUTREX) Agonista f3-adrenérgico + ++ 2 a 20 J.lg/kg/min, IV ;
miocárdico y vascular

* No aprobado en la indicación de insuficiencia cardiaca.

t Estado experimental.
t Sólo aprobado para uso intrahospitalario a corto plazo.
IV, administración por vía intravenosa; ECA, enzima convertidora de angiotensina; AMP, adenosinmonofosfato.
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Capítulo 34
!encia vascular sistémica, lo cual mejora el acoplamiento
ventricular-vascl!lar y reduce la poscarga. En contraste,
dependiendo de la tasa de administración, la dopamina
puede tener efecto nulo sobre la poscarga ventricular o
aumentarla. Por ello, la dobutamina es superior a la dopami­
na para la recuperación de los pacientes con insuficiencia
cardiaca avanzada que no han mejorado con formulacio­
nes de vasodilatadores por vía oral, digoxina y diuréticos.
El proporcionar de manera continua la dobutamina hasta
por varios días por lo general es bien tolerado, aunque la
tolerancia farmacológica casi siempre limita la utilización
a largo plazo. Las tasas de administración regularmente se
inician a 2 a 3 ,uglkglmin (sin una dosis de saturación) y se
titulan en dirección ascendente según los síntomas y la ca­
pacidad de respuesta a los diuréticos. Es posible que la
presión arterial aumente, no cambie o disminuya, depen­
diendo del grado de vasodilatación y del cambio del gasto
cardiaco que se logran. La frecuencia cardiaca a menudo
declina después de varias horas si hay gran incremento del
gasto cardiaco y el tono simpático central declina. La me­
dición de la presión en cuña pulmonar, así como del gasto
cardiaco con el uso de catéteres dirigidos por flujo permi­
te el uso más eficaz de dobutamina sola o con otros vaso­
dilatadores y diuréticos.
i
ed
El tratamiento ambulatorio continuo con dobutamina,
mediante una bomba de administración portátil por un ca­
téter venoso central, se ha evaluado en sujetos con insufi­
m
ciencia cardiaca en etapa terminal y síntomas resistentes a
es
otras clases de fármaco, pero no ha ganado aceptación clíni­
ca difundida. La administración periódica de dobutamina
(esto es, "día bajo dobutamina") puede ser apropiada para
nt
pacientes seleccionados. En quienes presentan tolerancia a
la dobutamina en tanto reciben administraciones continuas,
u
el cambio hacia un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa
ap
clase III por vía intravenosa (p. ej., milrinona; véase más
adelante) durante varios días puede permitir que se reinstitu­
w.
ya la dobutamina.A menudo es dificil suspender esta última,
y quizá se requiera el empleo combinado de más de una
ww
clase de vasodilatador, así como de digoxina y diuréticos.
Dopamina. Tiene utilidad limitada en la terapéutica de
la mayoría de los pacientes con disfunción ventricular sis­
tólica que no se encuentran en choque debido a insuficien­
cia cardiaca primaria, hemorragia o deshidratación, o toxi­
cidad por vasodilatadores. La dopamina, una catecolamina
endógena que origina vaso dilatación mediante estimula­
ción directa de receptores dcípaminérgicos posinápticos tipo
1 y presinápticos 11 (o sea, O 1 Y 02) en la vasculatura peri­
férica' causa vasodilatación relativamente selectiva de los
lechos esplácnico y de la arteria renal a dosis por vía intra­
venosa de 2 ,uglkglmin o menos (con base en el peso cor­
poral magro estimado). Esto quizá resulte útil para favore­
cer el flujo sanguíneo renal y conservar la tasa de filtración
glomerular en pacientes que se toman resistentes a los diu­
réticos, o cuya tasa de filtración glomerular ha empezado
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 891
a declinar debido a perfusión renal marginal. La d9pamina
también genera efectos directos sobre las células epitelia­
les de los túbulos renales que favorecen la natriuresis. A
tasas de administración por vía intravenosa intermedias (2
a 10 ,uglkg/min), la dopamina induce liberación de nora­
drenalina a partir de las neuronas simpáticas vasculares, lo
cual incrementa la activación de receptores ,B-adrenérgicos
en el corazón, y a tasas de administración más altas (5 a 20
,uglkglmin), vasoconstricción periférica causada por esti­
mulación de los receptores a-adrenérgicos. Incluso con
tasas de administración intermedias, muchos pacientes
muestran datos de cierto incremento de la resistencia vas­
cular sistémica. La taquicardia, que es más pronunciada
con la dopamina que con la dobutamina, tal vez empeore
r
la función sistólica y diastólica en pacientes con cardio­
.a
miopatías isquémicas. Cabe hacer hincapié en que los lí­
om
mites de dosificación señalados se basan en el peso corpo­
ral magro estimado, mas no en el peso real del paciente. La
taquicardia inexplicable o las arritmias de aparición reciente
s.c
en un sujeto que está recibiendo entre otros fármacos
dobutamina, "dentro de límites renales" debe generar sos­
pecha de una tasa de administración inapropiadamente alta
co
de dopamina.
Se han creado varios análogos orales de la dopamina.
Estos incluyen levodopa e ibopamina. Si bien se ha demos­
trado que ambos fármacos disminuyen los síntomas en al­
gunos pacientes con insuficiencia cardiaca, aquéllos no han
sido objeto de examen riguroso en estudios prospectivos
grandes cuando se agregan al tratamiento estándar. Con base
en los datos disponibles, la ibopamina quizá resulte útil en
pacientes seleccionados con función renal marginal o re­
sistencia a diuréticos en insuficiencia cardiaca, al aumentar
el flujo sanguíneo renal. Empero, es necesario confirmar su
seguridad y eficacia en estudios clínicos adicionales.
INHIBIDORES
DE LA FOSFODIESTERASA
Si bien fármacos como la teofilina y la cafeína se habían
identificado como inhibidores inespecíficos de la cGMP y
cAMP fosfodiesterasa (POE), hace más de 30 años, no fue
sino hasta el decenio de 1 980 que quedaron disponibles
diversos inhibidores específicos para subclase de isoenzi­
ma de fosfodiesterasa. En el cuadro 34-8 se resume breve­
mente el esquema de clasificación sugerida por Beavo y
Reifsnyder ( 1 990) para esas isoenzimas, cada una de las
cuales es el producto de familias de genes distintas pero
relacionadas con base en la secuencia primaria de aminoáci­
dos o cONA conocida. También ha quedado disponible
mucha información acerca de la distribución celular y de
isoenzimas de fosfodiesterasa (que pueden variar un poco
de una especie a otra), así como su localización subcelular
y enlaces con vías de emisión de señales dependiente de
GMP y AMP cíclicos. Muchos órganos, entre ellos el
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892 Sección V Fármacos que a(fxtan las (imciones renal y cardiovascular
Cuadro 34-8. Isoenzimas de nucleótido ciclico fosfodiesterasa
Familia de
isoenzima Características reguladoras
Regulada por Ca2+, calmodulina, con
diferentes valores del Km para
hidrólisis de cGMP y cAMP
11 Hidrólisis del cAMP estimulada por
el cGMP, con Km alta para cAMP
III Hidrólisis del cAMP inhibida por el
cGMP; Km baja para cAMP y
cGMP
IV Km baja para hidrólisis de cAMP
V Isoformas con Km alta y baja para
hidrólisis especifica para cGMP
VI La actividad está regulada por inte-
ed
racción con transducina
VII Km baja para hidrólisis de cAMP
m
es
cGMP, guanosinmonofosfato ciclico; cAMP, adenosinmonofosfato ciclico; Km, constante de Michaelis-Menten;
SNC; sistema nervioso central.
* Informada sólo para la vesnarinona; no se ha probado que se relacione con inhibición de la fosfodiesterasa.
nt
Con autorización de Nicholson et al., 1 99 1 .
u
ap
músculo cardiaco, contienen miembros de todas las fami­
lias de isoenzimas de fosfodiesterasa conocidas (Bode y
w.
col., 1 99 1 ; Nicholson y col., 1 99 1 ). La especificidad de
los inhibidores "selectivos" anotados en el cuadro 34-8 se
ww
restringe para casi todas las isoenzimas de fosfodiesterasa
a un límite de concentración relativamente estrecho, con
inhibición inespecífica manifiesta a cifras más altas. Ade­
más, casi todos esos inhibidores poseen otras actividades
farmacológicas conocidas. Por ejemplo, el dipiridamol es
un antagonista de la captación de adenosina y del metabo­
lismo de la misma. Varios inhibidores de la familia de
fosfodiesterasa tipo III son útiles en la terapéutica de insu­
ficiencia cardiaca.
Amrinona y m ilrinona. Si bien las formulaciones pa­
renterales de amrinona (lNoeoR) y milrinona (PRIMACOR)
se han aprobado para apoyar a corto plazo la circulación
en insuficiencia cardiaca avanzada! en estudios prospecti­
vos a plazo más largo con el uso de formulaciones orales,
ambos medicamentos a menudo causaron efectos adver-
Inhibidores Efectos funcionales conocidos
selectivos de la inhibición de isoenzima
Vinpocetina Regulación del SNC; vasorrelajación
Ninguno
Milrinona Inotropismo positivo; dilatación vas­
Amrinona cular y de las vías respiratorias;
Pimobendán bloqueo de la agregación plaqueta­
Cilostamida ria; estimulación de la lipólisis; in­
Enoximona hibición de la producción de cito-
r
Peroximona cina*
.a
Vesnarirona
om
Rolipram Relajación del músculo liso de las
R020- 1 724 vías respiratorias; inhibición de la
liberación de mediadores inflama­
torios; regulación del SNC; secre­
s.c
ción de ácido gástrico
Zaprinast Inhibición de la agregación plaqueta­
co
Dipiridamol
i ria
Ninguno Fotorreceptor de fosfodiesterasa
Ninguno Abundante en músculo estriado; pre­
sente en corazón y riñones
sos intolerables, mostraron eficacia mínima a largo plazo
y, a las dosis usadas, incrementaron la mortalidad en pa­
cientes con insuficiencia cardiaca. Los dos fármacos son
derivados de la bipiridina e inhibidores relativamente se­
lectivos de la familia de la cAMP fosfodiesterasa (tipo I1I)
inhibida por el cGMP; originan vasodilatación con decre­
mento subsecuente de la resistencia vascular sistémica e
incrementan tanto la fuerza de contracción como la rapi­
dez de relajación del músculo cardiaco. Ambos compues­
tos son eficaces cuando se proporcionan como monoterapia
o, más a menudo, en combinación con otros medicamen­
tos por vía oral, o intravenosa, o ambas, para tratar a corto
plazo enfermos con insuficiencia cardiaca grave debida a
disfunción sistólica de uno u otro ventrículo. Las aplica­
ciones por vía intravenosa de los dos fármac!)s han de ini­
ciarse mediante una dosis de saturación seguida por admi­
nistración por vía intravenosa lenta y continua. Para la
amrinona, de manera característica, una inyección rápida
de 0.5 ,ug/kg va seguida por una administración de 2 a 20
,uglkg/min. La milrinona es unas 1 0 veces más potente que
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CapÍflllo.34
la arnrinona. Una dosis de saturación de milrinona por lo
general es de 5 0 .uglkg, y la tasa de administración por vía
intravenosa lenta y continua varía de 0.25 a 1 .uglkg/min.
Las vidas médias de eliminación de la amrinona y la
milrinona son de dos a tres horas y de 30 a 60 min, respec­
tivamente, y casi se duplican en sujetos con insuficiencia
cardiaca grave. En 1 0% de los individuos que reciben
arnrinona, sobreviene trombocitopenia importante en clí­
nica pero es infrecuente con la milrinona.
Debido a su mayor selectividad por las isoenzimas de la
fosfodiesterasa I1I, vida media más breve, y menos efectos
colaterales, la milrinona constituye el fármaco más ade­
cuado entre los inhibidores de la fosfodiesterasa disponi­
bles en la actualidad para apoyo inotrópico parenteral a
corto plazo en insuficiencia cardiaca grave. La investiga­
ción adicional de formulaciones orales de esta clase de
compuestos, incluso los fármacos relacionados, enoximona
y piroximona, se suspendió después de la terminación pre­
matura del estudio Prospective Randomized MIlrinone
Survival Evaluation (PROMISE) (Packer y co1., 1 99 1), que
documentó incremento de 53% de la mortalidad en pacien­
tes con insuficiencia cardiaca clase IV de la NYHA asig­
nados al azar a milrinona. Además, los enfermos con insu­
ficiencia cardiaca moderada, así como grave tenían más
i
ed
probabilidades de requerir hospitalización o de presentar
efectos adversos graves (p. ej ., hipotensión o síncope) que
m
los pacientes que recibieron placebo. Estos resultados des­
favorables habían sido presagiados por un estudio más pe­
es
queño en el que se comparó la milrinona por vía oral con la
digoxina o placebo (DiBianco y co1., 1 989). No sólo no
nt
ocurrió mejoría hemodinámica sostenida en el grupo que
recibió milrinona, sino que la incidencia de fenómenos
u
adversos, en particular arritmias cardiacas, fue mayor en
ap
quienes recibieron dicho fármaco, sea solo o combinado
con digoxina.
w.
Inhibidores de la fosfodiesterasa benzimidazol. Se han crea­
do derivados benzimidazol con actividad inhibitoria de la fosfo­
ww
diesterasa clase I1I, y se han evaluado en pacientes con insufi­
ciencia cardiaca. El pimobendán ha sido objeto de pruebas
clínicas extensas y parece ser eficaz y en general bien tolerado
en sujetos con insuficiencia cardiaca de moderada a grave (Rec­
tor y Cohn, 1 992). Es importante que las mejorías de la toleran­
cillal ejercicio y la disminución de la frecuencia de síntomas de
insuficiencia cardiaca parecen ser sostenidas en pacientes que
reciben pimobendán, al contrario de lo que ocurre con amrinona
o milrinona. Esto tal vez se deba a un segundo mecanismo de
acción de esos compuestos, quizá no relacionado con inhibición
de la fosfodiesterasa, que comprenden "sensibilización" de los
elementos contráctiles cardiacos al Ca2+ intracelular. En tanto el
potencial proarrítrnico del pimobendán puede ser más bajo que
el de otros inhibidores de la fosfodiesterasa, los datos adversos
en cuanto a supervivencia informados para la milrinona parecen
haber desalentado la investigación adicional del pimobendán para
tratamiento de la insuficiencia cardiaca en Estados Unidos. En
la actualidad, se encuentran en investigación varios fármacos
nuevos similares al pi¡-'K/b.;ndán y que poseen "actividad sensi-
Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca 893
bilizante al Ca2+", pero que muestran menos actividad inhibido­
ra de la fosfodiesterasa I1I, y se encuentran en estudios clínicos.
Vesnarinona. La vesnarinona (OPC-82 12) es un inotrópico po­
sitivo activo por vía oral, con actividad vasodilatadora moderada
que parece actuar por medio de múltiples mecanismos. Es un
inhibidor relativamente selectivo de una iso forma de una cAMP
fosfodiesterasa, inhibida por cGMP, que se encuentra en tejidos
miocárdico y renal humanos (Meacci y col., 1 992), pero es un
inhibidor 10 veces menos potente de la isoforma de fosfodieste­
rasa III que se encuentra en tejido aórtico y plaquetas de seres
humanos (Masuoka y col., 1 993). También se ha demostrado que
la vesnarinona afecta los canales de Na+ y el K+ activados por
voltaje, de la membrana sarcolémica, acciones que quizá contri­
buyan al efecto inotrópico positivo del fármaco. También aumenta
r
.a
de manera indirecta el flujo hacia adentro de calcio a través de
los canales del Ca2+ activados por voltaje, debido a su actividad
om
inhibitoria de la fosfodiesterasa clase III. La suma de esos efec­
tos reduce la frecuencia cardiaca y prolongación de la duración
del potencial de acción, efectos contrarios a los que se observan
s.c
con otros inhibidores de la fosfodiesterasa clase III. Asimismo,
se ha demostrado que la vesnarinona, mediante un mecanismo
desconocido, disminuye la producción de algunas citocinas in­
co
flamatorias por linfocitos.
En un estudio multicéntrico, con asignación al azar, controla­
do por placebo, se demostró que la vesnarinona disminuye la
mortalidad (Feldman y col., 1 993). Los pacientes que ya estaban
recibiendo tratamiento médico óptimo, la mayoría de los cuales
tenía síntomas clase III de la NYHA, quedaron asignados al azar
con placebo o con vesnarinona en una de dos dosis (60 o 120
mgldia). El extremo del estudio con administración de dosis más
altas se concluyó en etapas tempranas debido a la mortalidad
aumentada de quienes recibieron el fármaco activo. Sin embar­
go, los individuos que recibieron 60 mgldía de vesnarinona, pre­
sentaron reducción de más de 50% de la mortalidad a las 1 2 se­
manas en comparación con quienes recibieron placebo. Además
en el grupo que recibió 60 mgldía de vesnarinona, disminuyeron
los síntomas de insuficiencia cardiaca y mejoró la calidad de vida,
10 cual confirma los resultados de estudios más tempranos y más
pequeños. Se encuentran en proceso investigaciones de vigilan­
cia para determinar si esos datos pueden replicarse y para definir
más el límite de dosis óptimo, y subgrupos de pacientes con in­
suficiencia cardiaca en quienes hay más probabilidades de que
este fármaco resulte beneficioso.
Antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos
Se analizan en detalle en el capítulo 1 0. La introducción de
esos medicamentos en el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca se basó en gran parte en datos empíricos prove­
nientes de estudios clínicos pequeños, a pesar de datos clí­
nicos y en animales de experimentación de que esos fárma­
cos tenían efecto inotrópico negativo y empeoraban la
función ventricular. Durante el decenio de 1 970, Waagstein
y colaboradores, en Suecia, informaron que los bloqueado­
res ¡J-adrenérgicos (más a menudo, el antagonista de los
receptores adrenérgicos relativamente selectivo para los ¡JI
metoprolol) disminuyeron los síntomas y mejoraron la to-
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894 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovasclllar
lerancia al ejercicio y varias medidas de la función ventri­
cular durante un periodo de varios meses en sujetos con
insuficiencia cardiaca de leve a grave (clases 11 a IV de la
NYHA) debida a cardiomiopatía dilatada idiopática (revisa­
do por Swedberg, 1 993). Con varias excepciones, diversos
estudios clínicos pequeños efectuados durante el decenio
siguiente reforzaron esas observaciones iniciales (revisado
por Fowler, 1 993, y Doughty y col., 1 994), aunque ningu­
no de dichos estudios fue suficientemente grande como para
ser definitivo con respecto a los síntomas o a la tolerancia
al esfuerzo, o como para tener la potencia estadística de
detección de un cambio de mortalidad.
El estudio Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC)
(Waagstein y col., 1 993) fue multicéntrico, prospectivo, con asig­
nación al azar, en el cual fue examinado el metoprolol en contra­
posición a placebo en 383 pacientes que sólo presentaban car­
diomiopatías dilatadas idiopáticas de leves a moderadas (es decir,
sin arteriopatía coronaria o miocarditis activa manifiesta en clí­
nica), que ya estaban recibiendo tratamiento médico óptimo, in­
cluso inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Aunque no hubo diferencia de la mortalidad a los 1 2 meses de
vigilancia entre los grupos con placebo y metoprolol, 1 9 enfer­
mos en el grupo que recibió placebo presentó deterioro hasta el
grado de ingresar a las listas de espera para trasplante cardiaco
i co
(un punto terminal primario del estudio) en comparación con dos
ed
individuos que recibieron metoprolol. Hubo gran mejoría de la
fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, la tolerancia al
m
ejercicio, el estado de clasificación de la NYHA, y de la evalua­
ción propia del enfermo con respecto a su calidad de vida cuan­
es
do fueron evaluados después de 12 meses (Waagstein y col., 1993;
Andersson y col., 1994). La dosis media de metoprolol alcanza­
da fue de aproximadamente 1 00 mg/día después de un periodo
nt
de seis semanas de titulación gradual en dirección ascendente,
empezando con 1 0 mg/día. Pocos pacientes en dicho estudio pre­
u
sentaron insuficiencia cardiaca avanzada (clase IV de la NYHA)
ap
en el momento del inicio del estudio, aunque alrededor de 50%
tuvo fracciones de expulsión basales menores de 20%. Si bien
w.
estos autores recomendaron precaución al extrapolar esos datos
a pacientes con insuficiencia cardiaca que presentan cardiomio­
patía isquémica, en un estudio pequeño reciente, con asignación
ww
al azar, prospectivo y transversal, en el que se comparó con pla­
cebo al metoprolol a dosis similares a las que usaron en el estu­
dio MDC en esta población de individuos, se encontraron mejo­
rías similares de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
y del estado funcional después de seis meses de farmacoterapia
.
activa (Fisher y col., 1 994).
En diversos estudios clínicos prospectivos, con asignación al
azar, controlados por placebo, están siendo examinadas la segu­
ridad y eficacia en pacientes con insuficiencia cardiaca de los
antagonistas más nuevos de los receptores ,B-adrenérgicos que
también tienen actividad vasodilatadora. El carvedi/o/, un anta­
gonista no selectivo de los receptores ,B-adrenérgicos, con acti­
vidad bloqueadora de los receptores a.-adrenérgicos, similar al
labetalol pero de acción más prolongada, se encuentra en eva­
luación prospectiva en sujetos con cardiomiopatías dilatadas tanto
isquémica como idiopática. Bristow y colaboradores ( 1 994) han
informado una experiencia inicialmente favorable con el bucin­
d% /, un antagonista no selectivo para subtipo, de los recepto-
res ,B-adrenérgicos que también posee actividad vasodilatadora
debida a un mecanismo no bien explicado en pacientes con
cardiomiopatías tanto idiopática como isquémica.
Ni el estudio MDC, ni las otras experiencias publicadas hasta
la fecha con bloqueadores ,B-adrenérgicos indican que esos fáJ'..
macos disminuyan la mortalidad general o reduzcan la inciden­
cia de muerte repentina de origen cardiaco en insuficiencia car­
diaca. En cualquier caso, los datos disponibles sugieren que en
sujetos con cardiomiopatía dilatada idiopática, y probablemente
también con una cardiomiopatía isquémica, los antagonistas de
los receptores ,B-adrenérgicos sun razonablemente seguros si se
utilizan con precaución apropiada, si mejoran la función ventri­
cular y la tolerancia al ejercicio, y si disminuyen el deterioro
clínico hasta el grado en que se requiera trasplante cardiaco. En
todas las investigaciones informadas por parte de investigadores
r
con e,xperiencia sustancial en el tratamiento de insuficiencia car­
.a
diaca, las dosis iniciales fueron bajas (p. ej ., 1 0 mg/día para el
metoprolol) y se titularon en dirección ascendente al menos de
om
cuatro a seis semanas. Se encuentran en proceso estudios pros­
pectivos grandes acerca de carvedilol y bucindolol en pacientes
con insuficiencia cardiaca que ya reciben tratamiento óptimo con
s.c
vasodilatadores, con digoxina y diuréticos o sin ellos; tales estu­
dios incluyen mortalidad como un punto terminal primario. No
está claro si el antagonismo no selectivo de los receptores p­
adrenérgicos, y las actividades vasodilatadoras moderadas de uno
u otro fármaco proporcionarán cualquier ventaja importante o no
sobre el metoprolol.
Cabe hacer hincapié en que los bloqueadores p-adrenér­
gicos pueden ser peligrosos en personas con insuficiencia
cardiaca avanzada. En la actualidad, este método es expe­
rimental y en Estados Unidos no ha recibido aprobación
por la Food and Drug Administration para aplicarlo en la
insuficiencia cardiaca.
PERSPECTIVAS
Desde la publicación de la edición previa de este tratado,
ha evolucionado la farmacoterapia de la insuficiencia car­
diaca. La documentación de la seguridad y eficacia de los
vasodilatadores, y en particular de los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina, mediante diversos
estudios grandes, con asignación al azar, controlados con
placebo, ha establecido con firmeza la participación cen­
tral de esta clase de fármacos. Se reafirmó la eficacia de
los glucósidos cardiacos, si bien queda por determinar el
efecto a largo plazo de la digoxina sobre la mortalidad. La
administración cauta de antagonistasp-adrenérgicos tal vez
disminuya los síntomas, incluso de insuficiencia cardiaca
avanzada, debidos a disfunción ventricular sistólica aun­
que, de nuevo, no está claro si esos' medicantentos mejoran
la supervivencia de pacientes con insuficiencia cardiaca.
A pesar de dichos avances y de otros recientes en la far­
macoterapia de la insuficiencia cardiaca, la mortalidad aún
es alta y hasta ahora las nuevas farmacoterapias han influi­
do poco sobre la misma debido en parte a la población en
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Capítulo 34
envejecimiento de los países occidentales (Armstrong y
Moe, 1 994). De este modo, las estrategias preventivas, in­
cluso el control enérgico de los factores de riesgo de enfer­
medad cardióvascular adquieren importancia trascenden­
tal. Han ocurrido varios fracasos costosos de los fármacos
recién introducidos. El incremento inesperado de la mor­
talidad entre sujetos inscritos en estudios clínicos, que
recibieron antagonistas de los receptores ¡3-adrenérgicos,
milrinona, o flosequinán, por nombrar algunos, recalca la
importancia de obtener datos en cuanto a mortalidad du­
rante un periodo extenso a partir de estudios con asigna­
ción al azar, controlados con placebo. No ha de suponerse
que los puntos terminales o "subrogados" de eficacia y se­
guridad de un fármaco o tratamiento nuevo predigan los
efectos sobre la supervivencia, sin importar 10 convincen­
te de los argumentos que puedan aducirse con base en el
conocimiento mejorado de la fisiopatología de la insufi­
ciencia cardiaca (Lipicky y Packer, 1 993). Cada una de las
clases de medicamentos mencionados incrementaron la to­
lerancia al ejercicio, redujeron las hospitalizaciones por in­
suficiencia cardiaca en empeoramiento o mejoraron la fun­
ción del ventrículo izquierdo, entre otros criterios de punto
terminal. No obstante, experiencia reciente en la investi­
i co
gación farmacológica indica que está justificado incremento
ed
del tamaño, duración y costo de los estudios clínicos con
supervivencia como el punto terminal.
m
Se ha cuestionado 10 prudente de utilizar la optimación
de la hemodinámica circulatoria en estudios piloto de farma­
es
coterapias promisorias nuevas como el principal criterio para
seleccionar una dosis que se usaría entonces en un estudio
nt
más grande en cuanto a eficacia crónica o supervivencia
(Packer, 1 993). Una dosis más alta quizás incremente el
u
riesgo de efectos secundarios indeseables a pesar de la me­
ap
joría del espectro hemodinámico, en tanto que una más baja
pero aún eficaz en clínica, cuando se combina con otros
tratamientos farmacológicos convencionales, tal vez dismi-
w.
Véase una descripción adicional de la función cardiaca normal y anormal, así como de la insuficiencia cardiaca en los
ww
capítulos 1 94 y 1 95 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 33 ed., McGraw-Hill Interamericana de España,
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por un mecanismo no anticipado, quizá no relacionado con
su mecanismo de acción primario probable. Por ende, ten­
drá importancia diseñar estudios de supervivencia con esas
consideraciones en mente puesto que ni las agencias regula­
doras ni las firmas farmacéuticas se mostrarán entusiastas
en cuanto a repetir un estudio prospectivo grande con res­
pecto a supervivencia, con una dosis más baja de un fárma­
co nuevo para el cual un estudio previo ya ha mostrado
efecto nulo sobre la supervivencia o incremento de la mis­
ma en comparación con placebo.
Teniendo presente esas advertencias, varias intervencio­
r
nes farmacológicas nuevas contra la insuficiencia cardiaca
.a
parecen promisorias. Estas incluyen, pero no se limitan a
fármacos "sensibilizantes al Ca2+" (p. ej ., levosimendán),
om
clases nuevas de vasodilatadores como los compuestos que
favorecen el incremento de la conductancia de los canales
del K+ (p. ej., nicorandil), y medicamentos como la vesna­
s.c
rinona, un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa tipo I1I,
cuya eficacia en insuficiencia cardiaca puede deberse a otros
mecanismos no relacionados. Una comprensión mejorada
de la fisiopatología de la muerte repentina en pacientes con
insuficiencia cardiaca (y la habilidad para tratarla sin ries­
gos) debida a arritmias cardiacas primarias también debe
mejorar la capacidad para aumentar la supervivencia de
esos pacientes. Como quiera que sea, tal vez los avances
terapéuticos importantes se fundamenten en el progreso
futuro de la elucidación de las anormalidades celulares y
metabólicas fundamentales (que aún se entienden poco)
que fundamentan las alteraciones contráctiles, hemodiná­
micas y neurohormonales propias de la insuficiencia car­
diaca (Lenfant, 1 994). La experiencia obtenida durante
muchos decenios sugiere que el progreso en la mejoría de
la supervivencia en este síndrome prevaleciente se logrará
con lentitud.
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