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ar
CAPITULO 52

INMUNOMODULADORES:
FARMACOS INMUNOSUPRESORES
E INMUNOESTIMULANTES

Robert B. Diasio y Albert F. LoBuglio

En el capítulo presente se hace una revisión breve de la respue,ta inmunitaria. para aportar
datos generales sobre los sitios en que puede producirse inmunomodulación. La inmunosu­
presión farmacológica se describe en términos de principios generales, "objetivos" poten­

r
ciales, indicaciones mayores y efectos adversos, secundarios y no deseados. Se expone lo

.a
referente a cuatro categorías de inmunosupresores: ciclosporina y tacrolimo (antes FK506),
esteroides corticosuprarrenales (véase también cap. 59), citotóxicos (véanse caps. 51 y 64)

om
y reactivos a anticuerpos. Se ofrece una revisión del campo de los inmunoestimulantes far­
macológicos; se analizan los principios generales y los objetivos posibles antes de señalar

s.c
las indicaciones clínicas de la inmunoestimulación y describir los agentes con que se cuenta
para uso terapéutico, incluso citocinas como la interleucina-2, agentes sintéticos como el
levamisol (cap. 42), y la isoprinosina, el dipéptido muramilo y otros coadyuvantes natura­
ico
les. El capítulo concluye con un comentario breve sobre fármacos que están en estudio
clínico, y se mencionan nuevos métodos que quizá se perfeccionen en los próximos años.
ed
sm

RESPUESTA INMUNITARIA La figura 52-2 muestra las fases o etapas decisivas en la

generación de una respuesta inmunitaria. El reconocimiento
La inmunidad específica ha evolucionado hasta convertir­ de antígenos específicos por parte de los linfocitos T com­
te

se en un mecanismo de defensa extraordinariamente com­ prende un receptor en la superficie de dichas células (re­
plejo en organismos súperiores. En el ser humano, la res­ ceptor propio de células T), que reconoce y se liga a se­
un

puesta inmunitaria está compuesta de dos mecanismos cuencias breves de péptidos unidos al complejo mayor de
principales:
inmunidad mediada por células, e inmunidad histocompatibilidad (MHC) (Ohno, 1994) en la superficie
ap

humoral (por anticuerpos) (Nossal, 1987). Ambas respues­ de las células "de presentación del antígeno" (APC) (Ger­
tas poseen un alto nivel de especificidad orientado a epito­ main, 1986). Para generar o inducir una respuesta inmuni­
pos antigénicos expresados en componentes moleculares taria mediada por células T CD4, las células especiales de
w.

de agentes infecciosos, células heterólogas (de trasplante) presentación del antígeno (células dendríticas, macrófa­
o transformadas (cancerosas), e incluso células autólogas gos y células B activadas), intemalizan la proteína activa­
ww

(autoinmunidad). En la figura 52-1 se detallan los compo­
nentes celulares que intervienen en la respuesta inmunita­
ria. Las poblaciones celulares que participan en dicha res­
puesta liberan diversos factores de crecimiento y activación
solubles (citocinas) (cuadro 52-1), e intervienen de mane­
ra decisiva en el inicio y la regulación de estas respuestas
inmunitarias (Bellanti y col., 1994; Kroemer y col., 1993).
Los genes de estas citocinas han sido clonados y expresa­
dos in vitro para producir preparados puros de citocina.
En términos generales las citocinas poseen múltiples efec­
tos en diferentes tipos celulares; a menudo comparten efec­
tos similares o sinérgicos y quizás actúen en la respuesta
inmunitaria en muy diversos mensajes moleculares que
"orquestan" las interacciones y el control de las células
individuales que componen dicha respuesta.
da, con ulterior proteólisis y generación de péptidos (que
tienen ocho a 14 aminoácidos de longitud) que más tarde
son armados (ensamblados) con moléculas MHC clase II
y expuestos en la superficie cel1:'lar. La unión de recepto­
res específicos de los linfocitos T del complejo de pépti­
do-MHC clase II activa la célula CD4 para que prolifere y
con ello libere linfocinas; estas células CD4 inmunitarias
median la hipersensibilidad tardía (reacción inflamatoria)
cuando establecen contacto con el mismo MHC II y pépti­
dos. Además, esta respuesta por parte de los linfocitos T
CD4, con la generación de linfocinas, es una condición
necesaria para que se originen lbs otros dos componentes
de la respuesta inmunitaria, que son linfocitos T citolíticos,
y la respuesta de anticuerpos. Por tanto, las células CD4
han sido llamadas "auxiliares".

1371
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1372 Sección XI Fármacos para inmunomodulació"

médula precursores - eritrocitos

,
osea eritroides neutrófilos
basófilo
y
eosinófilos
mieloides
plaquetas
_células cebadas

..

- células presentadoras de antígeno (APC)

'----- 1 células dendríticas
célula precursora macrófagos
_

pluripotencial

r
.a
célula
célula CD8
citotóxica

om
CDa
APC
célula
supresora

s.c
l CDa
I IL-2
célula T I
ico célula auxiliar CD4
"preparada" ,..;� célula
inmunitaria

precursores IL-1 CD4

ed

linfoides APC célula

IL-1
m

célula CD4 anamnésica

I IL-4
I IL-5
es

I
,IL-6 célula
t

plasmática
un

'-/� I _

anticuerpo
ap

célula
célula B anamnésica
célula pre-B
w.

Fig. 52�1. Esqul!md simplificado dl!l origeny la rl!lación dI! las células qUI! participan I!n la respuesta inmunitaria.
ww

En el esquema se advierte que la médula 6sea genera células "presentadoras" 'de antígeno (APC; macrófagos y células dendríticas), células que
participan en la inflamaci6n, y precursores linfocíticos. Se muestra por las flechas azules de guiones la importancia de la célula CD4 "preparada"
o activada (célula "auxiliar" CD4) con su influencia en otras células T y B. También se muestran algunas de las linfocinas (interleucinas: IL-I,
-2, -3, -4, -S, -6. Véase también el cuadro 52-1) que participan en la respuesta inmunitaria.

El receptor de célula T de las células CD8 es específico
para complejos de péptido-MHC clase 1 en la superficie
de las células presentadoras del antígeno. En el organismo
casi todas las células de este último tipo expresan también
MHC clase 11. El componente peptídico del MHC clase 11
deriva de proteínas endógenas sintetizadas dentro de las
células (como infecciones virales, transformación malig­
na o antígenos de trasplante). Las proteínas exógenas son
expresadas por las células presentadoras de antígeno y se
ligan dentro del surco de los péptidos de MHC clase 1,
para su presentación. El reconocimiento y la unión del re­
ceptor de células T CD8 al complejo péptido-MHC clase
1, en forma concertada con las linfocinas de las células
auxiliares CD4, hacen que se produzcan células T citolíticas
capaces de hacer lisis directa de las células predetermina­
das o "células objetivo", si estas últimas poseen en su su­
perficie el complejo específico de péptido-MHC.
La respuesta inmunitaria humoral es mediada por linfo­
citos B y sus receptores de superficie (inmunoglobulinas
de membrana), que reconocen epitopos expresados en la
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Capitulo 52 1l1/11l1llomoduladores: Iimnacos inmllnosllpresores e inmunoestirmdantes 1373

Cuadro 52-1. Efectos seleccionados de las citoclnas en la respuesta inmunitaria

Interleucina-I (IL-I) Estimulación de células precursoras tempranas de médula ósea y

precursores linfociticos
,
Interleucina-2 (IL-2) Proliferación de células T y generación de células "asesinas"
Interleucina-3 (IL-3) Proliferación de líneas celulares de médula ósea; células B y T
Interleucina-4 (IL-4) Activación de células B y T Y macrófagos
Interleucina-5 (IL-5) Generación de eosinófilos por médula ósea
Interleucina-6 (IL-6) Proliferación de médula ósea y células plasmáticas
Interleucina-7 (lL-7) Estimulación de células B y T; función sinérgica con IL-2
Interleucina-8 (IL-8) Función quimiotáctica en neutrófilos, células B y T
Interleucina-9 (IL-9) Proliferación de células cebadas
Interleucina-10 (IL-10) Inhibición de células T
Interleucina-lI (IL-lI) Acción sinérgica con IL-3

r
Interleucina-12 (IL-12) Acción sinérgica con IL-2

.a
Interferón a Activación de macrófagos, linfocitos T y actividad de células
asesinas naturales

om
Interferón y (IFN-y) Activación de macrófagos, y células T, mayor expresión de MHC
Factor estimulante de colonias de granu­ Proliferación de médula ósea y activación de células presentadoras

s.c
locitos y macrófagos (GM-CSF) de antigeno
Factor de necrosis tumoral (TNFa,p) Efecto citotóxico de células tumorales; estimulación de inflamación

ico
ed
superficie de moléculas proteínicas intactas. La genera­ secundarias. Las primeras fases en la respuesta inmu­
ción de una respuesta de anticuerpos necesita de la activa­ nitaria primaria descrita en párrafos anteriores, es de­
ción de las células T auxiliares CD4 (como se describió cir, el procesamiento antigénico, la proliferación celu­
sm

antes) por interacción de las células CD4 y por linfocinas lar, la síntesis de linfocina y su diferenciación, son más
con células B cuyo receptor superficial de inmunoglobuli­ sensibles a la terapia inmunosupresora. En cambio, una
te

na se ha ligado al antígeno proteínico (Powrie y Coffinan, vez que se establece la memoria inmunitaria, el trata­
1993). Si se produce esta respuesta coordinada, las células miento inmunosupresor tendrá, en términos generales,
un

B proliferan, se diferencian en plasmacitos y secretan sólo efectos modestos.

m oléculas de anticuerpo que se ligan a epitopos en las su­ 2. Los agentes inmunosupresoresno tienen el mismo efecto
perficies de las moléculas proteínicas. en todas las respuestas inmunitarias. La dosis necesa­
ap

La respuesta inmunitaria inicial (primaria) evoluciona ria para inhibir una respuesta inmunitaria a un antígeno
en un lapso de ocho a 14 días. Parte de ena incluye la ge­ puede diferir de la requerida para producir el mismo
w.

neración de linfocitos B y T "anarnnésicos", que permiten efecto con otro distinto.

contar con un sistema a largo plazo para una respuesta in­ 3_ Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmuni­
ww

munitaria rápida con la nueva exposición al antígeno (res­
puesta anamnésica o secundaria); esto permite que se ori­
ginen células T inmunitarias y anticuerpos en términos de
uno a tres días de exposición al antígeno para control rápi­
do o destrucción del estímulo inmunitario.
INMUNOSUPRESION
taria se inhiba cuando la terapia inmunosupresora se
comienza antes de la exposición al inmunógeno. en vez
de después de ocurrida ésta. Resulta irónico que casi
todas las enfermedades experimentales humanas se tra­
�
tan después de oc rrida la exposición, es decir, des­
pués de que la autoinmunidad se estableció y es clíni­
camente manifiesta, o después de colocar los injertos.

Principios �enerales Indicaciones clínicas para utilizar

Los principios siguientes son fundamentales para el logro
de una inmunosupresión clínicamente eficaz.
1. Las respuestas inmunitarias primarias iniciales se pue­
den suprimir con mayor facilidad y eficacia que las
terapia inmunosupresora
En varias situaciones clínicas, el tratamiento se orienta a
suprimir una respuesta inmunitaria indeseable. Las princi­
pales indicaciones actuales para la inmunosupresión in­
cluyen trasplantes de órganos, reacción de enfermedad
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1374 SeccilÍn XI Fármacos para inmuJlomodulación

Presentación del antígeno Interacción con el receptor Fase efectora

MHC de clase I/péptido ---�.� Receptor de células T COS, • Células T

células alógenas
• además de la interacción asesinas CD8
·células infectadas por virus molecular accesoria
·células cancerosas

Citocinas

I I
citocinas
MHC clase II/péptido ----�.� Receptor de células T C04 ) Célula inmunitaria CD4/
·células dendriticas además, interacción hipersensibilidad
macrófagos
• molecular accesoria; tardía
.células B activadas

r
I I

.a
citocinas

om
Antfgeno proteínico ----�.� Receptor Ig de células B
� •

s.c
�'"'''" r ''�

ico
anticuerpo
ed

Pig. 52-2. Resumen de la generación de respuestas inmunitarias especificas.

sm

MHC :== complejo mayor de histocompatibilidad .

te

hemolítica de Rh en el neonato y tratamiento de trastornos del tacrolimo, se han evitado muchos de los efectos tóxi­
un

autoinmunitarios. cos señalados. Más que a cualquier otro agente, a la ci­

closporina se debe el gran aumento en el número de tras­
ap

Trasplante de órganos. Para trasplantar tejidos de una plantes de órganos que se llevan a cabo venturosamente.
persona a otra se necesita suprimir la respuesta inmunita­ Los regímenes actuales utilizados para el trasplante de
w.

ria normal en el receptor, a fin de evitar el rechazo del riñones, corazón, hígado, pulmones, páncreas y médula
tejido donado "heter6logo". En los últimos 30 años ha sido ósea incluyen ciclosporina y prednisona (Barry, 1992).
ww

factible hacer con buenos resultados trasplantes de aloin­
jertos, más bien porque se ha dispuesto de agentes inmu­
nosupresores eficaces. Al principio se incluían cito­
tóxicos inespecíficos (corno azatioprina ycie/ofosfamida)
y corticosteroides (comolaprednisona). Más tarde, a todo
ese arsenal se agregaron ciclosporina y tacrolimo, y en
fecha más reciente el mofetilo micofenolato.
Las sustancias citot6xicas inespecíficas logran su efecto
inmunosupresor por inhibición de la proliferación linfo­
cítica, pero también producen un efecto tóxico indesea­
ble en otras células en etapa de proliferación rápida, como
las de la médula ósea y las de las vías gastrointestinales.
Ello puede ocasionar efectos adversos graves que inclu­
yen supresión de la médula e infecciones. Cuando se agre�
gan corticosteroides se incrementa todavía más el peli­
gro de infecciones graves y de otras complicaciones. Con
la introducción de ciclosporina, y en fecha más reciente,
La azatioprina se empleó en combinación con ambos
agentes, en particular en trasplantes de riñones y cora­
zón. En el caso de rechazo agudo son eficaces las globu­
linas inmunitarias linfocítica y antitimocítica (equina) y
el muromonab-CD3, un anticuerpo monoc1onal. En el
trasplante de médula ósea ha sido útil la ciclofosfamida
para el tratamiento inicial. Ha habido interés en la utili­
zación de anticuerpos monoclonales antes del trasplante
para eliminar a la médula ósea de células tumorales in­
deseables o linfocitos T que intervienen en la enferme­
dad de injerto contra huésped.
Inmunosupresión selectiva: prevención -dé la enferme­
dad hemolitica por Rh en el neonato. Uno de los trata­
mientos inmunosupresores más eficaces y específicos con
que se cuenta es el régimen para evitar la enfermedad he­
molítica por Rh en el neonato. Este método tiene por objeto
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Capítulo 52 lllmullomoduladores: fármacos inf/Jullosupresorcs e inl/lW1Oestimulantes
controlar selectivamente la respuesta inmunitaria que swge
en una mujer Rh-negativa que se sensibiliza al antígeno O
en los eritrocitos de su feto Rh-positivo en el momento de
nacer (o en <!l aborto espontáneo o el embarazo ectópico),
cuando los eritrocitos fetales pueden cruzar la placenta y
llegar a la circulación de la gestante. Con cada nuevo emba­
razo aumentará el título de anticuerpos contrn células Rh­
positivas, con gran posibilidad de transferir el anticuerpo al
feto durante el tercer trimestre (Hadley y Kumpel, 1993), lo
que puede culminar en la eritroblastosis fetal o la enferme­
dad hemolítica del neonato (Ouerbeck y Seeds, 1993).
En esta situación, la base de la inmunosupresión es el
h echo de que la respuesta de anticuerpos primaria a este
aotígeno heterólogo (antígeno O) puede bloquearse si se
administra en forma pasiva anticuerpo contrn O en el mo­
mento de exposición al antígeno. La g/obu/ina inmunitaria
a Rh(D) es una soluci6n de globulina IgG humana que con­
tiene una fracción enriquecida de anticuerpos contra el an­
tígeno O. Si se administra el anticuerpo contra Rh(O) a la
gestante Rh-negativa en término de 72 h de nacer un pro­
ducto Rh-positivo (o cualquier otra exposición al antígeno
en la circulaci6n materna, como sería después del aborto
espontáneo o provocado, o el embarazo ectópico), es posi­
ble suprimir la respuesta de anticuerpos en la mujer, a las
icoinmunitaria que es posible bloquear por sustancias especí­
células Rh-positivas del feto. Este método terapéutico ha
ed
permitido evitar la enfermedad hemolítica del neonato, in­
cluso en múltiples embarazos (Contreras y de Silva, 1994).
sm
Tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Las en­
fennedade s autoi1Ununitarias surgen cuando el sistema in­
te
munitario es sensibilizado por proteínas endógenas que son
reconocidas como antígenos "heterólogos"; con ello se
un
forman anticuerpos o células T inmunitarias que reaccio­
nan con dichos antígenos, presentes en los tejidos, para
ap
ocasionar cambios destructivos. Se ha demostrado que la
terapia inmunosupresora resulta eficaz para suprimir las
reacciones autoinmunitarias (Bach, 1993).
w.
La eficacia de la terapia inmunosupresora en enferme­
dades inmunitarias ha sido variable, y en términos genera­
ww
les no ha sido tan fructífera como en el caso del trasplante
de órganos o el tratamiento de cuadros inmunitarios especí­
ficos (como sería la prevenci6n de enfermedad hemolítíca
por Rh en el neonato). Varios trastornos autoinmunitarios,
Como la púrpura trombocitopénica idiopática, la anemia
hemolítica autoinmunitaria y la g/omeru/onefriti. aguda,
reaccionan razonablemente bien a los regímenes inmunosu­
presores, que incluyen en forma típica corticosteroides so­
los, o en casos más graves, en combinación con citotóxicos.
tfectos secundarios adversos
de la inmunosupresión
Se tienen dos limitaciones importantes al uso general de
agentes inmunosupresores. La primera es el mayor peli-
1375
gro de infecciones de todos los tipos, que abarcan no sólo
los pat6genos bacterianos, virales y micóticos usuales, sino
también las causadas por oportunistas poco comunes. La
segunda limitación es el mayor peligro de Iinfomas y cán­
ceres similares (Cleary, 1984; Swinnen y col., 1990), que
se han identificado en casos de trasplante, y de los cuales
por lo menos algunos guardan relación con perturbacio­
nes de la respuesta inmunitaria al virus de Epstein-Barr
(Katz y col., 1989), además de otros mecanismos que no
se han identificado.
Objetivos de la inrnunosupresión con fármacos
r
La descripción de la respuesta inmunitaria (véase antes)
.a
permite tener una idea de los sitios que es posible manipu­
lar para obtener inmunosupresi6n; esto ha permitido aislar
om
y sintetizar diversos agentes que, además de delimitar las
fases o etapas particulares de la respuesta inmunitaria, han
sido también el punto de partida para la obtenci6n de otros
s.c
productos de posible utilidad en estos casos. La figura
52-3 ilustra las etapas reguladoras críticas en la respuesta
ficas para producir inmunosupresi6n. La figura en cues­
tión demuestra que existen algunos niveles en que pudie­
ran tener efecto los agentes inmunosupresores. Algunos
de estos fármacos tienen manifestaciones relativamente es­
pe.cíficas, como serían los anticuerpos muromonab-C03
(llamada también OKT3), la globulina antitimocítica o la
anli-CD4, que agotan o inhiben la población de células T,
en tanto que otros, Como los citot6xicos relativamente ines­
pecíficos (azatioprina, ciclofosfamida o metotrexato), pue­
den tener efectos más generalizados que inhiben la proli­
feración de células T y B. El ácido micofen6lico es un
citotóxico que ejerce el efecto selectivo de inhibir la sínte­
sis de purina de novo y, de este modo, es más selectivo
para inhibir los linfocitos T y B que pueden depender de la
vía mencionada, que otras células que usan la vía de "re­
cuperación" en la síntesis de purina (véase más adelante).
En párrafos siguientes se describirán de los sitios especifi­
cos de acci6n de los inmunosupresores. En la figura 52-3
no se ilustra en detalle el requisito de una "segunda señal"
para el procesamiento, el reconocimiento y la respuesta al
antígeno, que muchos sistemas aportan por medio de mo­
léculas de adherencia o accesorias. Esas moléculas, como
la glucoproteína C03, se aprecian cada vez más como "ob­
jetivos" importantes de inmunosupresión, y se exponen al
final de este capítulo.
AGENTtS ¡"IMlINOSUPRESORES
ESI'EClFICOS
En la práctica clínica actual se utilizan cuatro tipos de in­
munosupresores: 1) ciclosporina y tacrolimo (antes llama-
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1316 Sección XI Fármacos para inmunomodu/acion

célula CD8

IL-2
� células T
citotóxicas

E
antlgeno
,

••
_1 3 célula

'I' m *­
auxiliar
IL-2
CD4

A "presensibilizada"

gluco· célula
proteína auxiliar
CD3 ---' CD4

r
.a
Inhibidores en
� células

om
cada etapa que plasmáticas
citoci nas
actúan como
agentes inmu­
E
nosupresores célula B

s.c
Fig. 51-3. Sito
i s de acció" de/tI,
ico
MltC, complejo mayor de histocompatibilidad; IL, interleucina; ATG, globulina antitimocítica; OKT3, muromonab-CD3.
ed

do FK506), 2) cQrticosterQides suprarrenales, 3) agentes demás fracciones metilamidas están en la forma transo La ci­
m

citotóxicos, y 4) anticuerpos específicos (reactivos), Se closporina es lipófila y muy hidrófoba. Por tal motivo, para ad­
analizarán en párrafos siguientes cada una de estas clases, ministración clínica es necesario solubilizarla.
es

Mecanismo de acción. La ciclosporina posee un efecto

t

Ciclosporina y tacrolimo inhibidor altamente selectivo en los linfocitos T y suprime

un

la respuesta celular temprana a estímulos antigénicos y re­

En la figura 52-4 se incluyen las estructuras de la cic/os­ guladores. El efecto inmunosupresor aparece después de
ap

porina (SANDlMMUNS; SANDlMMUNE NEORAL) y el lacrolimo que se forma un complejo heterodimérico que consiste en
(FK506). A pesar de que no tienen estructuras químicas ciclosporina ligada a una proteína receptora citoplásmica,
similares y reaccionan con blancos bioquímicos distintos, la ciclofilina, como se indica en forma esquemática en la
w.

ambos producen efectos semejantes en la transducción de figura 5-2-5. Después de lo anterior el compuesto se liga a
señales de los linfocitos T, que culminan en un efecto in­ calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de serina!
ww

munosupresor deseable (Fliri y col., 1993; Liu, 1993). En
la actualidad la ciclosporina constituye el agente inmuno­
supresor más importante en trasplantes en el tratamiento
de cuadros autoinmunitarios específicos. El tacrolimo, que
es un inmunosupresor relativamente nuevo, es más poten­
te que la ciclosporina, y quizá también adquiera mayor
trascendencia en los próximos años.
Ciclosporina. Propiedades químicas. La ciclosporina per­
treonina estimulada por calcio, que es de máxima impor­
tancia para la desfosforilación de proteínas reguladoras
cilosólicas, las que después de eliminar el fosfato son
translocadas al núcleo para servir como subunidades del
complejo de factor de transcripción (Schreiber, 1992). La
activación de células T intensifica la transcripción de di­
versos genes de dichas células, que codifican citocinas es­
pecíficas, en particular la interleucina-2 (IL-2, fig. 52-1), Y
algunos protooncogenes (p. ej., c myc y H-Ras) en recep­
-

tenece a una familia de polipéptidos cíclicos obtenidos del hon­

go Tolypoc/adium inflatum Gams. Consiste en 11 residuos ami­
noácidos (que incluyen un ácido singular de nueve carbonos en
posición 1), dispuestos en una estructura cíclica como se mues­
tra en la figura 52-4. Todos los nitrógenos amídicos muestran
ligaduras con hidrógeno o están metilados. La ciclosporina CQll­
tiene un. solo residuo de D-aminoácido en posición 8, y la metila­
mida entre los residuos 9 y 10 posee configuración cis; todas las
tores de citocina escogidos (como receptor de lL-2). La
consecuencia de la unión de ciclosporina con su receptor
ciclofilina es la inhibición de la actividad de cakineurina y
la supresión de los fenómenos estimulados por esta última.
La ciclosporina también atenúa la producción de lL-2, por
una mayor expresión del factor transformante de crecimien­
to fJ (TGF-fJ), que es un inhibidor potente de la prolifera-
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Capitulo 52 /nmllllomodu{adnres: jarmacos inmunoslIpresores e inmunoestimu{antes 1377

CH3....... /H
C
11
/C
H ....CH2
...
H
CH3 CH3
............ HO, / 6�
CH CH CH H-C CH, CH
I
CH, CH, CH CH, CH, CH,
l,H I o
CH,-N-C-CO-N-C-C-N-C-CO-N-C-C-N-CH, H,C ,
I (10) (11) 11 (1) I OH
CH,

/'
CH,
,
CO
H I
- (9)
CH-CH,-G
I
CH,-� (8)
<;>
.
!
,
.
j
"
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j
? CO
I
N-CH,
0-/ N
o
CH,
(7)
OC-C-N-CO-s.;-N-C-s.;-N-C-C-N-CO-C
� (6) �(5) �(4) I,..H o
"
¡ H 'CH,
. .....H I I
CH, t;t CH, <;> CH, CH, ....-CH, CH, "
CH,

r
I CH, CH, I 'OCH,

.a
....-CH, ,...H
.e ,
CH, CH, CH, CH, OCH,

om
CICLOSPORINA TACROLlMO

Fig. 52-4. EstructurllS qu{micllS de la ciclosporina y el tacrolimo (FK506).

s.c
ción de células T estimuladas por IL-2, y la generación de ico biar las dos fórmulas de ciclosporina, sin necesidad de
linfocitos T citotóxicos con especificidad de antígenos. La ajustar dosis.
mayor expresión de TGF-,B puede contribuir al efecto in­ Las concentraciones máximas de ciclosporina en el plas­
ed

munosupresor global producido por la ciclosporina (Suthan­ ma suelen detectarse 1.3 a 4 h después de administración
thiran y Strom, 1994; Wiederrecht y col., 1993). oral (Kovarik y col., 1993). El consumo de alimentos gra­
sm

Biotransformación y farmacocinética. La ciclospori­ sos retrasa de modo considerable la absorción de la ciclos­

na se administra por vía intravenosa en una solución de porina presentada en cápsula de gelatina, pero no en la
50 mglml en una mezcla de etanol-aceite de ricino polio­ fórmula de microemulsión; esta diferencia es determinan­
te

xietilado. También se administra por vía oral, en una cáp­ te en la elección del régimen individual de dosificación en
sula de gelatina blanda con 25 o 100 mg (SANDIMMUNE) o pacientes ambulatorios (Mueller y col., I 994b ).
un

una nueva microemulsión ingerible (SANDIMMUNE, NEO­ Una vez que la ciclosporina se incorpora en la circula­
RAL). La ciclosporina que se administra en la presenta­ ción, ya sea por la vía oral o por la intravenosa, se distri­
ap

ción original en cápsula de gelatina blanda se absorbe buye ampliamente, como lo sugiere el volumen de distri­
con lentitud y de modo incompleto, y su biodisponibili­ bución aparente relativamente grande (13 L/kg). En la
w.

dad varía de 20 a 50%. La microemulsión fue preparada sangre entera 50 a 60% del fármaco se acumula en los
para mejorar la absorción del fármaco, y en 1995 recibió eritrocitos. Los leucocitos también lo acumulan con avi­
ww

aprobación en Estados Unidos para el consumo en seres
humanos. La biodisponibilidad de la ciclosporina en la
microemulsión mejora en relación con la de la cápsula
de gelatina blanda; los estudios clínicos con SANDIMMUNE
NEORAL en voluntarios sanos y en individuos estables que
han recibido riñón en trasplante han demostrado una dis­
minución de la variabilidad entre individuos y en cada
persona, en todos los parámetros farmacocinéticos (Kova­
rik y col., 1993; Mueller y col., 1994a). La mayor absor­
ción de la ciclosporina de la microemulsión permite que
haya un factor de conversión de 0.9 aproximadamente,
en la dosis necesaria para lograr niveles plasmáticos si­
milares a los obtenidos después de administración de la
cápsula original de gelatina blanda en personas estables
que han recibido riñones en trasplante (dicho coeficiente
es menor en voluntarios sanos). Con vigilancia adecuada
de las concentraciones plasmáticas es posible intercam-
dez, y \O a 20% de la cantidad de éste en la circulación
está dentro de la fracción de leucocitos relativamente pe­
queña; esto se debe al contenido mayor de ciclofilina en
tales células. El resto de los fármacos en la circulación
está unido a las lipoproteínas plasmáticas. La ciclosporina
desaparece del torrente circulatorio con una vida media de
unas seis horas (apéndice II).
El hígado metaboliza ampliamente la ciclosporina, para
generar más de 30 metabolitos, aunque se advierte enor­
me variación interindividual en este fenómeno (Fahr, 1993;
Christians y Sewing, 1993). La estructura peptídica cícli­
ca de la cic\osporina es relativamente resistente al meta­
bolismo, pero el sistema 3A del citocromo P450 metaboli­
za en forma extensa las cadenas laterales. Se piensa que el
metabolismo ocasiona inactivación de las propiedades
inmunosupresoras de la cic\osporina, pero tal vez algunos
de los metabolitos del fármaco pudieran contribuir a la in-
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1378 Sección XI Fármacos para inmunomodlllación
MHC clase 11
Fig. 52-5. Mecanismos celulares de acción de la ciclosporinay el tacrolimo.
antígeno ..
receptor de célula T � de señales activadas por receptores de células T. La activación del recep­
otras.vfas
U'kCl
• de calcineurina regula la transcripción de muchos genes que incluyen los
/FFATIII
������
otros
factores de
L transcripción
, para inhibir la actividad catalítica de ellas y, en consecuencia, la transloca·
núcleo
ed
m
munosupresión O la toxicidad. La ciclosporina y sus meta­
bolitos se excretan más bien por la bilis, y de ahí a las
es
heces; cerca de 6% se elimina por la orina. En presencia
de disfunción hepática pueden requerirse ajustes en las
t
dosis.
un
Interacciones farmacológicas. La ciclosporina interac­
túa con varios fármacos de uso común. No se ha dilucida­
ap
do el mecanismo o mecanismos de los que dependen mu­
chas de estas interacciones. La eliminación del fármaco se
apresura si se administra junto con fenobarbital, fenilhi­
w.
dantoína, trimetoprim-sulfametoxazol y rifampicina, más
bien como consecuencia de inducción del sistema de cito­
ww
cromo P450 en el hígado. Tal interacción disminuye los
niveles de ciclosporina, con lo cual se produce rechazo de
los órganos trasplantados. La depuración de este antineo­
plásico disminuye cuando se utiliza junto con anfotericina
B, eritrornicina o ketoconazol; dicha interacción ha incre­
mentado el peligro de intoxicación por ciclosporina. En
términos generales, se necesita medir con gran minuciosi­
dad los niveles plasmáticos de ciclosporina en sujetos que
reciben cualquiera de los fármacos mencionados, y en quie­
nes reciben otros medicamentos de los que se sospechan
interacciones.
Aplicaciones terapéuticas. La ciclosporina es uno de los
fármacos fundamentales para lograr la inmunosupresión
necesaria para evitar y tratar el rechazo de un órgano tras­
plantadQ, Se emplea sistemáticamente junto con otros in­
munosupresores (muy a menudo corticosteroides) en los
La ciclosporina y el tacrolimo se difunden fácilmente en el citoplasma de
las células "blanco". Entre las vías que inhiben están la de transducción
tor de células T tiene, entre otros efectos, un incremento en el calcio intrace­
lular, que activa la fosfatasa de serinaltreonina dependiente de dicho mine­
ral, conocida como calcineurina. Un sustrato de la calcineurina, que es el
componente citosólico de NFAT (NFATc; factor nuclear de células T activa­
das) se desplaza del citoplasma al núcleo, con la desfosforilación. Al aso­
ciarse con otros componentes nucleares de NFAT (NFATn) dicho sustrato
que codifican la interleucina�2 (IL-2), el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor a de necrosis tumoral
(TNF..a), el interferón r (lFN--y) y otras interleucinas. La calcineurina
desfosforila otra proteína reguladora citosólica que es la activadora de
r
octámero (OAP), la cual también necesita la desfosforilación para ser trans­
.a
portada al núcleo y servir como factor de transcripción (no se señala la
vía). La ciclosporina, junto con su proteína ligadora ciclofilina, y el
om
tacrolimo, junto con su proteína de adherencia FKBP, se asocian en forma
estable con la calcineurina en la superficie endofacial de las células T,
ción nuclear de NFAT y OAP. La glucoproteína CD3 está muy junto del
s.c
receptor de célula T de reconocimiento antigénico. Los anticuerpos dirigi­
dos contra CD3 (p. ej., muromonab-CD3) bloquean el exceso del antígeno
al receptor de célula T, lo cual constituye la base para utilizar murornonab­
ico CD3 como inmunosupresor. MHC, complejo mayor de histocompatibili­
dad; CaM, calmodulina. (Con autorización de Rao, 1994, y Liu, 1993.)
Injertos de riñones, corazón e hígado, y oon frecuencia
creciente en el trasplante de otros órganos, como médula
ósea, pulmón, corazón-pulmón y páncreas. Se le ha consi­
derado el motor de los principales adelantos en el tras­
plante renal, al grado de que se logra supervivencia de di­
chos órganos, después de 36 meses, en casi 80% de los
pacientes (Burke y col., 1994).
La administración oral de ciclosporina se emprende cua­
tro a 24 h antes del trasplante, con una dosis de 15 mg!kg;
esta dosis (una vez al día) se continúa por una a dos sema­
nas durante el posoperatorio. Después de esa fecha, la do­
sis se disminuye cada semana hasta llegar a una dosis de
sostén de 3 a !O mglkg/día. La orientación respecto a la
dosis se basa en signos de toxicidad renal, a juzgar por
cambios en la depuración de creatinina. En los sujetos con
riñones injertados hay que tener gran cuidado de no con­
fundir el rechazo, con los efectos de toxicidad renal de la
ciclosporina. En personas que no toleran el fármaco por
vía oral, la fórmula diluida se introduce lentamente por
vía intravenosa en un lapso de dos a seis horas o más. La
dosis diaria (por lo común 5 a 6 mglkg) debe ser 33% de la
dosis ingerida. A menudo ocurren reacciones al vehículo
en la presentación intravenosa de ciclosporina, de manera
que hay que interrumpir la aplicación por esa vía, tan pronto
el paciente tolera la ingestión del fármaco.
La ciclosporina posee también utilidad terapéutica en
diversos cuadros en que se sospechan fallas de la inmuno­
regulación (Faulds y 001., 1993). Se ha demostrado que
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Capitulo 52 111111//llomodllladores: fármacos illml/llo.'ilIpresores e il1ll!lIlloesrill1l1lilll!('S
este antineoplásico es un agente eficaz en el síndrome ocu­
lar agudo de Behget, la uveítis endógena, la psoriasis, la
dermatitis atópica, la artritis reumatoide, la enfermedad
de Crohn áctiva y el síndrome nefrótico, y se utiliza cuan­
do la terapia usual resulta ineficaz contra los cuadros men­
cionados. En muchos casos de ese tipo, la cidosporina se
combina con un corticosteroide. Además, se le ha usado
como tratamiento de primera línea en individuos con ane­
mia aplásica moderada o intensa, que no son aptos para
recibir trasplante de médula ósea. Datos recientes sugie­
ren su posible utilidad en la cirrosis biliar primaria. Hay
pruebas de que es activa en la piodermia gangrenosa re­
belde, la polimiositis/dermatomiositis, y el asma intensa
corticodependiente.
Toxicidad. El principal efecto adverso de la ciclospori­
na es la toxicosis renal, complicación que ocurre hasta en
75% de los pacientes que la reciben. Suele ser uno de los
principales factores que obligan a interrumpir o modificar
su administración (Burke y col., 1994). Otros fenómenos
tóxicos son hipertensión, hepatotoxicosis, neurotoxicosis,
hirsutismo, hiperplasia gingival y toxicosis de vías gastro­
intestinales (náusea, vómito, diarrea, anorexia y dolor ab­
dominal).
Tacrolimo. Propiedades quimicas. El tacrolimo (PROGRAF,
ed
FK506) es un antibiótico macrólido extraído del caldo de fer­
mentación del microorganismo de los suelos Streptomyces tsu­
kubaensis. Su estructura se muestra en la figura 52-4.
sm
Mecanismo de acción. El tacrolimo, a semejanza de la
te
ciclosporina, inhibe la activación de células T al ligarse a
una proteína citosólica FKBP (proteína de unión FK506).
un
"
El complejo del fármaco y FKBP se "asocia de manera
estable a la calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa
ap
de serina/treonina de esta enzima que depende de calcio y,
por consiguiente, inhibe la activación de la expresión de
tinfocinas, que depende de calcineurina, y con ello la apop­
w.
tosis y la desgranulación (fig. 52-5; Wiederrecht y col.,
1993). Por tanto, si bien los receptores intracelulares del
ww
tacrolimo son bioquímicamente diferentes de los que li­
gan cidosporina (ciclofilinas), ambos productos inhiben
la calcineurina y a su vez bloquean los análogos de des­
fosforilación, que son de suma importancia para la expre­
sión temprana del gen de la linfocina.
Biotransformacióny farmacocinética. El tacrolimo pue­
de administrarse por vía intravenosa (goteo breve o conti­
nuo) u oral. Los límites de la dosis intravenosa en el adulto
van de 25 a 50 �glkg/día, y para niños, de 50 a 100 �g/kg/
día. Las dosis ingeribles para adultos varían de 150 a 200
¡.tg/kg/día, y la dosis por esta vía en niños va de 200 a 300
¡.tg/kg/día. Después de goteo intravenoso breve que dura
dos a cuatro horas, las concentraciones de tacrolimo ini­
cialmente descienden con rapidez, y después de ese lapso
parece haber una vida media de eliminación terminal
relativamente larga de 11.7 h (± 3.9) en personas con hí-
1379
gado en trasplante y 21.2 (± 8.5) h, en voluntarios sanos.
Los datos al parecer concuerdan con un modelo bicom­
partamental (Hooks, 1994). Los estudios del tacrolimo in­
gerido demuestran enorme variación en su biodisponibili­
dad, que va de 6 a 56% (Ventkataramanan, 1991). El
tacrolimo parece metabolizarse ampliamente en el híga­
do, y se sabe que menos de 1% del fármaco se excreta sin
modificaciones.
Aplicaciones e1/nicas. Estas parecen ser semejantes a las
de la ciclosporina, y casi toda la experiencia hasta la fecha
se ha acumulado en el campo del trasplante de órganos, en
particular de hígado (pero también de riñones y corazón).
El tacrolimo es unas 100 veces más potente que la cidos­
parina.
r
Toxicidad. El tacrolimo posee un espectro de toxicida­
.a
des semejante al de la cidosporina. Como ocurre con esta
om
última, el principal problema previsto con el empleo clíni­
co del fármaco es su nefrotoxicidad. Además, pueden sur­
gir neurotoxicidad (cefalea, temblor, insomnio, dolor y
s.c
otros signos); toxicidad de vías gastrointestinales (diarrea,
náusea y otros), de aparato cardiovascular (hipertensión)
y metabólica (hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiper­
ico glucemia). La inmunosupresión a largo plazo produce las
mismas secuelas que se observan con muchos de otros in­
munosupresores.
Esteroides corticosuprarrenales
Los esteroides corticosuprarrenales (glucocorticoides) si­
guen usándose solos o en combinación con otros inmuno­
supresores para evitar el rechazo de trasplantes y para tra­
tar cuadros autoinmunitarios. Los glucocorticoides de uso
más común con estas indicaciones son prednisona (DELTA­
SaNE, y otros nombres) y prednisolona (HYOELTRASOL y otros
nombres). Las propiedades químicas y farmacocinéticas y
las interacciones medicamentosas de dichos agentes se
describen en detalle en el capítulo 59.
Mecanismo de acción. Desde hace muchos años se sabe
que los corticosteroides producen una disminución rápida
y transitoria de los leucocitos en sangre periférica, en
particular después de la administración de dosis grandes.
Este efecto, que dura típicamente unas horas, se consi­
dera secundario a la redistribución de los linfocitos circu­
lantes. Después de 24 h, el número de estas células suele
volver a las cifras previas a la administración de corticos­
teroides.
Estudios recientes sugieren que los corticosteroides pue­
den inhibir la proliferación de células T, la inmunidad que
depende de dichas células, y la expresión de genes que
codifican las citocinas (IL-I, IL-2, IL-6, ¡nterferón a y
factor de necrosis tumoral TNF-a) (Knudsen y col., 1987;
Zanker y col., 1990; Arya y col., 1984; Vacca y col., 1992).
En conjunto, estas citocinas parecen revertir la inhibición
(inducida por corticosteroides) de la proliferación de cé-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1380 Sección XI Fármacos para inmunomodulación
lulas T estimulada por mitógeno (Almawi y col., 1991); se
ha demostrado que muchos genes que codifican citocinas
tienen un elemento de respuesta a glucocorticoides en la
"
secuencia 5' reguladora que es el "objetivo del complejo
formado por la unión del corticosteroide y su proteína re­
ceptora intracelular (Sutbanthiran y Strom, 1994; véanse
también caps. 2 y 59). La unión del complejo al elemento
de respuesta del glucocorticoide bloquea la transcripción
del gen de IL-2 (Vacca y col., 1992). En la figura 52-3 se
muestran algunas de las etapas en que al parecer los cor­
ticosteroides suprimen la respuesta inmunitaria. Los com­
puestos de este tipo producen también los efectos antiinfla­
matorios inespecíficos, así como otros contra la adherencia
(evitan el desplazamiento de células de inflamación de la
circulación hacia los tejidos), lo cual puede contribuir to­
davía más a la inmunosupresión.
Aplicaciones terapéuticas. Los corticosteroides suelen
utilizarse junto con otros inmunosupresores, para evitar el
rechazo del trasplante. La reversión del rechazo agudo
puede obligar a usar dosis extraordinariamente grandes de
corticosteroides durante varios días. En forma típica se
emplean dosis un poco menores, para evitar la enferme­
dad aguda de injerto contra huésped que a veces surge
después del trasplante de médula ósea.
Los corticosteroides se utilizan para llevar al mínimo
las reacciones alérgicas que a veces surgen con el empleo
de globulina antilinfocítica o anticuerpos monoclonales.
sm
Y, por último, estos compuestos también se utilizan para
tratar algunas enfermedades autoinmunitarias.
te
Toxicidad. La administración prolongada de esteroides,
como se requiere para lograr la inmunosupresión necesa­
un
ria para impedir el rechazo del órgano trasplantado, suele
vincularse con efectos adversos que incluyen un mayor
peligro de infecciones, úlceras, hiperglucemia y osteopo­
ap
rosis. La toxicidad de los corticosteroides se expone en
detalle en el capítulo 59.
w.
ww
Citotóxicos
Se ha observado que muchos de los citotóxicos utilizados
en la quimioterapia oncológica (cap. 51) producen inmu­
nosupresión, lo que ha llevado a investigar su utilidad como
inmunosupresores a fin de impedir el rechazo de un órga­
no trasplantado y dar tratamiento a cuadros autoinmunita­
rios. Se piensa que estos fármacos tienen un mecanismo
común de acción con los inmunosupresores, en el sentido
de que impiden la expansión clonal de los linfocitos B y T
(fig. 52-3).
Azatioprina. Propiedades qu/micas. La azatioprina es un
antimetabolito purinico. Es el profármaco de la 6-mercaptopurina
que contiene un grupo imidazol unido a un átomo de azufre en la
posición 6 del anillo purínico. La estructura de este compuesto
se muestra en seguida.
AZATIOPRINA
Mecanismo de acción. Después de exposición a varios
nucleófilos, como el glutatión, la azatioprina se desdobla
en la forma de 6-mercaptopurina, que a su vez puede ser
transformada en nucleótido de 6-mercaptopurina, todo lo
cual culmina en inhibición de la síntesis de purina de novo
o anabolismo, hasta dar Tio-IMP que, como un nucleótido
r
fraudulento, interfiere en la vía de "recuperación" de frag­
.a
mentos en la síntesis de purina. Tio-IMP se transforma más
om
adelante en Tio-GMP y al final en Tio-GTP, todo lo cual
culmina en daño de DNA, al intercalar Tio-GMP en el es­
queleto de DNA (cap. 51). Es interesante que, en estudios
s.c
in vitro, la azatioprina ha sido un inmunosupresor más efi­
caz que la propia 6-mercaptopurina. No se ha esclarecido
la razón de la superioridad de la azatioprina, pero pudiera
ico
reflejar referencias en la captación del fármaco en células
"objetivo"; la conversión local de azatioprina en mercap­
ed
topurina en las células objetivo, encargadas de los efectos
inmunitarios, o de diferencias farmacocinéticas en el me­
tabolismo de la azatioprina y la 6-mercaptopurina.
Biotransformación y farmacocinética. La azatioprina
(IMURAN) se surte en preparados ingeribles e intravenosos.
Por la vía oral se absorbe adecuadamente de vías gastroin­
testinales y alcanza sus niveles máximos en plasma en tér­
mino de una o dos horas. El fármaco y sus metabolitos se
excretan más bien por la orina.
Interacciones farmacológicas. Como ocurre con la 6-
mercaptopurina sola, la administración conjunta de alopu­
rinol y azatioprina puede intensificar la toxicidad de ésta,
debido a que el alopurinol inhibe la xantina oxidasa, una
enzima de suma importancia en el catabolismo de varias
purinas, incluida la 6-mercaptopurina. Por tal razón, la
administración conjunta de ambos ocasiona una mayor
exposición de las células a la 6-mercaptopurina, con lo
cual se intensifica la toxicidad. En términos generales es
mejor no utilizar uno y otro productos juntos. Cuando haya
necesidad de darlos juntos se recomienda disminuir en 65
a 75% la dosis de azatioprina respecto de la dosis usual de
este producto solo.
Aplicaciones terapéuticas. En los últimos 20 años la aza­
tioprina ha sido uno de los principales agentes utilizados
para evitar el rechazo de órganos trasplantados. Se le sigue
empleando hoy en día, en combinación con cic)osporina,
prednisona o ambas. En muchos centros se le reserva para
pacientes que no mejoran con los dos fármacos recién men­
cionados (Schulak y Hricik, 1994). La administración pro­
filáctica de azatioprina suele iniciarse con dosis diarias de
3 a \O mglkg uno a dos días antes del trasplante de riñón o
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Capítulo 52 lnnJul7omuduladores: fármacos inmllnosllprcsores e innlll110estimululltes
en el mismo día de la operación. La dosis habitual de sos­
tén es de 1 a 3 mglkg/día. Además de impedir el rechazo
del órgano trasplantado, la azatioprina se ha utilizado tam­
bién para ttaiar enfermedades autoinmunitarias, como ar­
tritis reumatoide grave y refractaria.
Toxicidad. Como ocurre con otros citotóxicos, la azatio­
prina afecta rápidamente células en proliferación que in­
cluyen médula ósea y de vías gastrointestinales, lo que da
lugar a leucopenia, trombocitopenia y efectos tóxicos gas­
trointestinales. También se han señalado casos de hepato­
toxicosis (colestasis), además de muchos de los proble­
mas generales de la inmunosupresión, como un mayor
peligro de infecciones. Aún más, hay datos de mutage­
nicidad y posible carcinogenicidad.
Mofetil micofenolato. Propiedades químicas. El mo­
feti/ micofenolato es el éster 2-morfolinoetilo del ácido
micofenólico. Su estructura es la siguiente:
s.c
o OH
OCH,
ico de adultos.
CH,
ed
MOFETIL MICOFENOLATO
sm
Mecanismo de acción. El ácido micofenólico (MPA),
metabolito activo del mofetil micofenolato, es un inhibi­
dor potente de la deshidrogenasa de monofosfato de inosi­
te
na, enzima de importancia decisiva para la síntesis de novo
de purina. El efecto funcionalmente selectivo de MPA en
un
el sistema inmunitario se explica porque los linfocitos T y
B dependen de la vía de novo y no de la vía de recupera­
ap
ción de fragmentos que utiliza este mecanismo por acción
de la fosforribosiltransferasa de hipoxantina-guanina, para
la biosíntesis de purina. Los linfocitos que no poseen vía
w.
de recuperación de fragmentos o que la tienen de bajo gra­
do, son más afectados por este fármaco que otros elemen­
ww
tos de la médula roja y células del parénquima que depen­
den más de la vía de recuperación de fragmentos para la
biosíntesis de purina.
El mofetil micofenolato suprime la proliferación de lin­
focitos y la formación de anticuerpos por las células B.
También puede inhibir el reclutamiento de linfocitos en
sitios de inflamación, al agotar los nucleótidos de guanina
de estas células e inhibir la glucosilación de sus glucopro­
teínas que intervienen en la adherencia a células endote­
liales. En animales de experimentación, el mofetil mico­
fenolato ha sido eficaz para inhibir el rechazo de trasplante,
prolongar la aceptación del órgano injertado y disminuir
el rechazo agudo y el crónico.
Biotransformación yfarmacocinética. El mofetil mico­
fenolato se absorbe rápidamente por la vía oral, y es hi­
drolizado hasta dar el ácido micofenólico libre que es el
1381
metabolito activo MPA. Este es metabolizado más bien por
la glucuroniltransferasa; el metabolito glucurónido fenólico
de MPA no es farmacológicamente activo. Se excretan
cllIitidades insignificantes « 1%) en la forma de MPA; en
promedio, 90% del compuesto administrado se elimina en
la orina en la forma de glucurónido del ácido micofenólico.
Por la vía oral, la biodisponibilidad de una dosis de
mofetil micofenolato es de 94%, con un volumen de dis­
tribución detectable de 4 (± 1 .2) Llkg de peso. En concen­
traciones clínicamente importantes, 95% de MPA se liga a
la albúmina plasmática. El metabolito glucurónido fenólico
de MPA se acumula en pacientes con deterioro renal o fun­
ción tardía del injerto, y puede disminuir la unión de MPA
a albúmina plasmática en una forma aparentemente com­
r
petitiva, con lo que aumenta la velocidad de eliminación
.a
de MPA. Las concentraciones plasmáticas de ácido mico­
fenólico que se observan poco después de trasplante renal
om
(antes de 40 días) son 50% de las que se observan en vo­
luntarios sanos o pacientes estables que han recibido
injerto renal. Los datos de farmacocinética en niños que
han recibido riñones en transplante son demasiado esca­
sos como para hacer comparaciones significativas con los
Interacciones medicamentosas. Se han hecho estudios
de interacciones del mofetil micofenolato con otros fár­
macos. La administración simultánea del producto con
aciclovir o con ganciclovir por lo común no señala inte­
racción farmacocinética alguna entre tales agentes; sin em­
bargo, dado que en casos de función renal deficiente au­
mentan las concentraciones de glucurónido de MPA, así
como las concentraciones de aciclovir y ganciclovir, es
posible que estos agentes compitan por la secreción tubu­
lar. La administración concomitante de mofetil micofeno­
lato y antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y
de aluminio, hace que disminuya la absorción del fármaco
mencionado, lo cual sugiere que ambos agentes no deben
administrarse simultáneamente. La colestiramina aminora
en grado considerable la concentración de MPA plasmáti­
co que se alcanza después de la administración de una sola
dosis de mofetil micofenolato. La farmacocinética de la
ciclosporina no se alteró con una o varias dosis de 1 .5 g de
mofetil micofenolato dos veces al día en 1 0 sujetos esta­
bles con trasplantes renales; las concentraciones plasmáti­
cas de MPA alcanzadas fueron semejantes a las de volun­
tarios sanos sometidos al mismo régimen posológico. No
se detectaron alteraciones medicamentosas con trimeto­
prim-sulfametoxazol. Tampoco se advirtieron interaccio­
nes farmacocinéticas entre una sola dosis de mofetil mico­
fenolato y los anticonceptivos orales. No se cuenta aún
con datos de las posibles interacciones entre otros fárma­
cos que se administran a menudo a receptores de trasplan­
te renal.
Aplicaciones terapéuticas. El mofetil micofenolato
(CELLCEPT) fue aprobado por the Food and Drug Adminis­
tration en Estados Unidos para usar por la vía oral después
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1382 SeccirJlI Xl Fármacos para inmlfllol/JOdlllación
de trasplante renal. Está en investigación su empleo en otros
aloinjertos y otras situaciones clínicas.
La dosis inicial del mofetil micofenolato debe adminis­
trarse en termino de 72 h de colocado el trasplante. Se
recomienda dar una dosis de 1.0 g dos veces al día, en
combinación con ciclosporina y corticosteroides. Las in­
vestigaciones clínicas no han demostrado ventaja terapéu­
tica de usar una dosis diaria de 3.0 g Y las personas que
reciben una dosis de 2.0 g/día tienen un mejor perfil de
innocuidad (seguridad) que quienes reciben 3.0 g. Es me­
jor no utilizar en individuos con deficiencia renal crónica
grave dosis mayores de I g dos veces al día (filtración
glomerular < 25 mI/mini!. 73 m'), más allá del periodo in­
mediato al trasplante.
Ciclofosfamida. Propiedades químicas. La ciclofosfamida
(CVTOXAN) pertenece a la subclase de la mostaza nitrogenada, de
los agentes de alquilaciÓn. Su estructura se señala en la figura
5 1 -3 . En el capítulo 5 1 se incluye más información detallada
sobre sus propiedades químicas, pues son datos de la farmacoci­
nética del producto y los efectos que tiene en el metabolismo
mediado por el citocromo P450.
Mecanismo de acción. El mecanismo por el cual la ci­
clofosfamida actúa como inmunosupresor es semejante al
que muestra como agente antineoplásico; alquila el DNA
particularmente en células en proliferación (pero también
en las que no están en proliferación) con lo cual interfiere
sm
en la síntesis y en la función de DNA (cap. 5 1). Los linfo­
citos B y T son afectados por la ciclofosfamida (fig. 52-3),
te
aunque la toxicidad generada es mayor en los linfocitos B
porque es más lento su ritmo de recuperación. En conse­
un
cuencia, el fármaco ejerce su efecto máximo al suprimir la
inmunidad humoral. Cuando se administra en dosis muy
grandes ocasiona tolerancia específica a un nuevo antíge­
ap
no al cual se exponga simultáneamente. La ciclofosfami­
da tiene un efecto más variable en la inmunidad mediada
w.
por linfocitos T e inhibe algunas respuestas mediadas por
células, en tanto que estimula otras.
ww
Aplicaciones terapéuticas. Las grandes dosis de ciclo­
fosfamida se han utilizado como medio inmunosupresor,
más bien por su efecto supresor de los elementos linfoides
en sujetos que están por recibir medula ósea en trasplante.
En dosis menores, la ciclofosfamida es útil para tratar di­
versos cuadros autoinmunitarios, lupus eritematoso sisté­
mico, granulomatosis de Wegener, púrpura trombocitopé­
nica idiopática y artritis reumatoide.
Toxicidad. En el capítulo 51 se detallan las toxicidades
típicas de la ciclofosfamida. Las grandes dosis de ella uti­
lizadas en el trasplante de órgano, en particular el de mé­
dula ósea, se han acompañado de cistitis hemorrágica,
cardiotoxicidad y pancitopenia intensa.
Otros citotóxicos. Se han utilizado en inmunosupresión
otros citotóxicos antineoplásicos, como metotrexato, clo-
rambucil, vincristina, vinblastina y dactinomicina. (Véase
el cap.5 1 , para detalles específicos). De este grupo sola­
mente el metotrexato (FOLEX, MEXATE, y otros nombres) se
ha usado ampliamente en inmunosupresión. Constituye un
agente de segunda línea para tratar artritis reumatoide. Se
ha demostrado que es útil para combatir la psoriasis re­
fractaria a medidas corrientes. Una diferencia importante
del uso del metotrexato en la quimioterapia oncológica es
que a largo plazo en dosis relativamente pequeñas, como
ocurre en la artritis reumatoide y la psoriasis puede produ­
cir toxicidad hepática progresiva que depende de la dosis,
y según algunos estudios clínicos, incluso 40% de los pa­
cientes terminan por mostrar fibrosis y cirrosis hepática.
El peligro aumenta significativamente si se utilizan en for­
r
ma concomitante hepatotoxinas como el etanol.
.a
om
Anticuerpos específicos
Se cuenta en la actualidad con varios anticuerpos específi­
s.c
cos ("reactivos") aprobados para utilizar como inmunosu­
presores en seres humanos . Muchos d e l o s anticuerpos que
ico
se preparaban en épocas pasadas se obtenían en la forma
de antisueros contra un estímulo antigénico. La globulina
antilinfocítica (o antitimocítica) se preparaba como un
ed
antisuero contra linfocitos o timocitos por inyección repe­
tida de células humanas en un receptor no humano (caba­
llos en este caso). El antisuero reunido o la fracción
inmunoglobulínica purificada (como serían IgG o globuli­
na y) se usan para producir la inmunosupresión buscada.
La eficacia de estos antisueros policlonales suele ser va­
riable de un lote a otro. Surge riesgo notable de que ocurra
una respuesta de anticuerpos y reacciones alérgicas a es­
tas proteínas heterólogas, incluso en personas con inmu­
nodeficiencia (inmunosuprimidas).
Un avance importante en la preparación de los anticuer­
pos ha sido el uso de la tecnología de hibridoma. Las célu­
las de éste se forman por la fusión de células murinas pro­
ductoras de anticuerpo, con células de plasmacitoma para
generar preparados de anticuerpos altamente purificados
y específicos. Las células de hibridoma pueden ser culti­
vadas de manera continua, por lo cual es factible producir
grandes cantidades de anticuerpos como "reactivos" far­
macológicos estandarizados.
Los anticuerpos específicos constituyen una estrategia
terapéutica atrayente porque permiten la disminución rápi­
da del número de células linfoides (linfocitos o timocitos),
así como la supresión de la función de poblaciones de lin­
focitos específicos. Por fortuna, las tecnologías en evolu­
ción, con anticuerpos humanos recombinantes llevarán al
mínimo y quizá eliminaran la respuesta de anticlferpos y la
reacción alérgica a los anticuerpos específicos ("reactivos").
Globulina antitimocítica. La globulina antitimocítica
(ATGAM) es una inmunoglobulina purificada producida co-
 Cap/filio 52 Inll1l11lO/IIodllladores: fármacos inmlmosl/presores e inmlllloestimulantes
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mercialmente a partir del suero hiperinmunitario de caba­
llos, conejos, corderos o cabras después de inmunizar a
estos animales con linfocitos tímicos humanos. La globu­
lina antitimocítica se liga a la superficie de los linfocitos T
que están el! la circulación y, como consecuencia, surge
linfopenia y disminución de las respuestas inmunitarias de
células T.
Biotransformación .v farmacocinética. La globulina
antitimocítica se expende en la forma de solución inyecta­
ble para vía intravenosa. Por lo común se administra a tra­
vés de una gran vena o una vena central en una dosis dia­
ria de \ O a 30 mg!kg de peso en solución salina, en un
lapso de varias horas. La vida media de las inmunoglobu­
linas mencionadas es de tres a nueve días.
Aplicaciones terapéuticas. La globulina antitimocítica se
usa más bien para tratar el rechazo del injerto durante epi­
sodios de rechazo agudo; ello incluye su empleo en el tras­
plante de riñones, corazón, y también en otros tipos de
injertos de órganos sólidos. Se le ha utilizado también para
evitar el rechazo (Parlevliet y Shellekens, 1992; Schwin­
gharnmer y Bloom, 1993).
s.c
Toxicidad. La toxicidad principal es consecuencia de que
la globulina antitimocítica sea reconocida como una pro­
teína heteróloga o extraña, con lo cual surgen enfermedad
del suero y nefritis. Otros síntomas tóxicos incluyen esca­
ico tica y cefalalgia. Los efectos tóxicos de la inmunosupresión
lofríos y fiebre, leucopenia, trombocitopenia y erupciones
ed
cutáneas. En raras ocasiones aparece anafilaxia.
sm
Anticuerpo monoclonal muromonab-CD3. El muromo­
nab CD3 es un anticuerpo monoclonal murino que por su
naturaleza monoclonal genera una respuesta supresora de
te
la inmunidad más constante y predecible que, por ejem­
plo, anticuerpos policlonales como la globulina antitimo­
un
cítica.
Mecanismos de acción. La glucoproteina CD3 en los lin­
ap
focitos T está muy cerca del complejo de reconocimiento
de antígeno (fig. 52-5). Cuando muromonab CD3 se liga a
la glucoproteína mencionada se bloquea el antígeno y no
w.
puede ligarse al complejo de reconocimiento antigénico
(fig. 52-3, 52-5). Muromonab-CD3 también se liga a lin­
ww
focitos T, lo cual hace que se libere citocina, por la activa­
ción de dichas células. Como consecuencia de esas accio­
nes, se inhibe la participación de los linfocitos T en la
respuesta inmunitaria y este efecto es rápido; hay deple­
ción total de los linfocitos T circulantes de la sangre, en
términos de minutos de administrar muromonab-CD3. Al
reaparecer las células mencionadas faltan CD3 y el com­
plejo de reconocimiento antigénico. Los efectos anterio­
res impiden el rechazo de un injerto de órgano.
Aplicaciones terapéuticas. No se dispone de datos
completos de la biotransformación y cinética de este anti­
cuerpo. Se advierte que se alcanzan rápidamente niveles
más eficaces conforme disminuye el número de células T
positivas de CD3, en término de minutos de su administra­
ción.
1383
El muromonab-CD3 (ORTHOCLONE OKT3) se ha utilizado
más bien para evitar el rechazo agudo de riñones, hígado y
corazón trasplantados (Waid y col., 1992; Norman y col.,
1993). Además, ese anticuerpo se ha usado para eliminar
células T de la médula ósea de donante antes de trasplan­
tarla.
Toxicidad. Entre las reacciones adversas que surgen con
muromonab-CD3 están el síndrome de liberación de cito­
cinas, reacciones anafilactoides, y toxicidades y efectos
adversos en el sistema nervioso central por supresión del
sistema inmunitario. El síndrome de liberación de citod­
na guarda relación cronológica y temporal con la adminis­
tración de la dosis inicial de muromonab-CD3, y sus ma­
nifestaciones van desde un cuadro leve similar al resfriado
hasta una reacción similar al choque que puede ser mortal;
r
estas reacciones adversas se llevan al minimo con trata­
.a
miento previo que incluya grandes dosis de esteroides, una
a cuatro horas antes de la primera dosis de muromonab­
om
CD3. Las reacciones anafilactoides no representan anafi­
laxia general, sino que reflejan un síndrome de liberación
de citocina que ocurre una a cuatro horas después de ad­
ministrar este producto. Los efectos en SNC incluyen con­
vulsiones, encefalopatía, edema cerebral, meningitis asép­
incluyen una mayor incidencia de infecciones (en particu­
lar las causadas por virus) y un mayor peligro de neopla­
sias (en particular cuadros proliferativos y cáncer de piel)
(Kreis, 1992).
lnmunoglobulina anti-Rh.(D). El preparado comer­
cial de la inmunoglobulina Rh(D) (RHOGAM, GAMULIN Y
otros nombres) consiste en una solución IgG humana que
contiene un título alto de anticuerpos contra el antígeno
Rh(D) de los eritrocitos. Dicho anticuerpo se prepara
por fraccionamiento alcohólico del plasma de donadores,
en quienes se ha identificado la ausencia de virus de hepa­
titis B.
La razón para utilizar la inmunoglobulina Rh.(D) es que
el anticuerpo primario que se forma por reacción a un an­
tígeno heterólogo puede ser bloqueado si se administra en
forma pasiva un anticuerpo específico en el momento de
la primera exposición al antígeno. La gestante Rh-negati­
"
va puede ser sensibilizada al antígeno D "heterólogo de
su neonato o feto Rh-positivo, en el momento del naci­
miento, aborto espontáneo o embarazo ectópico, ocasión
en que los eritrocitos del feto pueden pasar a la circula­
ción de la madre (Gibble y Ness, 1992).
De modo típico, el preparado con anticuerpos se admi­
nistra por vía intramuscular. Son incompletos los datos de
que se dispone sobre la biotransformación y la farmacoci­
nética del agente. La vida media de la inmunoglobulina,
según los expertos, es de 21 a 29 días.
Aplicación terapéutica. La inmunoglobulina Rho(D) se
utiliza específicamente en gestantes Rh-negativas para
evitar la sensibilización al antígeno Rho(D) que en la nue-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1384 S(:'L'U(JI1 Xl Fármacos para inl1lww!I1odlllación
va exposición puede ocasionar al final eritroblastosis fetal
o enfermedad hemolítica del neonato.
Toxicidad. En contadas ocasiones se advierten molestias
locales en el sitio de la inyección, o febrícula. En casos
raros se ha señalado choque anafiláctico. Al igual que ocu­
rre con cualquier producto obtenido de sangre humana de
varios donadores hay preocupación por posible contami­
nación con los virus de hepatitis o de inmunodeficiencia
humana (VIH).
Diversos age n tes i nmu nosu presores
Metoxaleno. El metoxaleno (OXSORALEN-ULTRA) se ha uti­
lizado para tratar la fase eritrodérmica del linfoma de célu­
las T cutáneo resistente a las medidas corrientes. Dos horas
después de que el sujeto ha ingerido una dosis de metoxaleno,
se extrae sangre y se expone a la luz ultravioleta, por empleo
de fotoforesis extracorporal. Más adelante las células radia­
das, incluso las células T "objetivo", son devueltas al indi­
viduo y el proceso se repite en las siguientes 24 h. Los ciclos
de dos días se repiten a intervalos de cuatro a ocho semanas.
El metoxaleno se intercala en el DNA en la oscuridad y
cuando se expone a luz ultravioleta participa en uno de los
dos tipos de fotorreacciones que modifican la estructura del
ed
ácido desoxirribonucleico (cap. 65). Otros efectos fotoquí­
micos del metoxaleno pueden contribuir a la inhibición de
la función de células T. Se piensa que la fotosensibilización
sm
de los linfocitos T cancerosos producida por el metoxaleno
facilita todavía más una reacción inmunitaria contra células
te
T malignas en el cuerpo (Edelson y col., 1 987).
un
Talidomida. Durante muchos años no se utilizó la tali­
domida por sus efectos teratógenos conocidos. Se obtuvo
inicialmente como sedante; pero en fecha reciente se le ha
ap
revalorado por sus efectos inmunosupresores en estudios
preclínicos. En la actualidad es objeto de evaluación para
w.
empleo en seres humanos en casos de trasplante de médu­
la ósea (Ehninger y col., 1993).
ww
INMUNOESTIMULANTES
Principios generales
Las bases en que se funda la obtención de los inmunoesti­
mulantes es que dehen ser beneficiosos para personas con
inmunodeficiencia. Los agentes de esta categoría pueden
producir su efecto por inmunidad celular o humoral, o por
ambos mecanismos. Hasta fecha reciente un factor limi­
tante en el empleo de estos fármacos había sido su efecto
generalizado en todo el sistema inmunitario, y no especí­
fico de un tipo particular de célula o de anticuerpo. Otra
limitación ha sido la magnitud del efecto logrado que en
forma típica ha sido relativamente pequeño, lo cual ha res­
tringido su utilidad.
Indicaciones
Las tres situaciones clínicas en que pudieran tener utilidad
los inmunoestimulantes son: 1) cuadros de inmunodeficien­
cia como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), 2) enfermedades infecciosas crónicas, y 3) cán­
cer, en particular cuadros que afecten el sistema linfático.
Coadyuvantes naturales
BacUo de Calmette-Guérin. Este bacilo (BCG) y su compo­
nente activo el dipéptido muramilo, comprende productos bac­
terianos que producen un efecto inmunoestimulantc. BCG (THE­
r
RACYS; TICE BCO) es una cepa viable atenuada de Mycobacterium
.a
hovis; el muramilo (dipéptido) es un componente activo de BCG.
En la actualidad se dispone de dicho bacilo en tres preparados
om
diferentes: vivo no liofilizado, vivo liofilizado y muerto liofili­
zado. Se aplica por vías intradérmica, intravenosa, intralesional,
intravesical u oral, o por escarificación. Las dosis utilizadas son
s.c
muy variables.
Aplicaciones terapéuticas. BCG ejerce su efecto primario en
el linfocito T. Se piensa que también estimula las células citoli­
ico
ticas naturales. A pesar de que se le ha empleado en neoplasias
muy diferentes, su principal efecto se observa en el cáncer de
vejiga, y en él es eficaz cuando se usa como agente intravesical
(Friberg, 1 993).
Toxicidad. Entre los efectos adversos están hipersensibilidad
y choque, escalofrias, fiebre, malestar general y enfermedad por
complejos inmunitarios.
Otros coadyuvantes naturales. Se han utilizado otros agen·
tes bacterianos como Corynebacterium parvum (preparación no
viable), que a semejanza de BCG, posee también propiedades
inmunoestimulantes específicas. Se ha usado con beneficio cues­
tionable en varios cánceres y es un agente en fase de investi­
gación.
I n mun oglo b uli n a
La globutina inmunitaria se prepara comercialmente de plasma
humano obtenido de varios donadores. Contiene todas las sub·
clases de inmunoglobulinas y, en modo típico, posee titulo de
anticuerpos demostrables contra patógenos bacterianos, micóti·
cos y virales comunes (Cometta y col., 1 994; Siber y Snydman,
1992). Los anticuerpos disponibles en esta fracción son sumi·
nistrados "pasivamente" al receptor inmunodeficiente. De ma­
nera típica la inmunoglobulina se da por vía intramuscular o in­
travenosa y su vida media es de tres semanas.
Aplicaciones terapéuticas. La inmunoglobulina se utiliza en
diversos estados de inmunodeficiencia, como agammaglobuli­
nemia, inmunodeficiencia variable combinada, e inmunodeficien­
cía tumoral primaria. También se le emplea en cua..dros hemato­
lógicos, como púrpura trombocitopénica idiopática y anemia
hemolitica autoinmunitaria, y enfermedades infecciosas como
sarampión y hepatitis. Además, la inmunoglobulina se usa para
evitar infecciones �n leucemia linfocitica crónica, mieloma múl­
tiple y enfermedad de Kawasaki (Schwartz, 1 992).
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Capítulo 52 lnmunomodll{adorcs: jarmacos inmzl1Iosllpresores e inmllnoestimulantes 1385

Las posibles toxicidades de la inmunoglobulina incluyen re­
acciones alérgicas como anafilaxia. Además, como se mencio­
nó, el contacto o exposición a los virus de hepatitis o VIH es
peligro posible .de los agentes aislados de plasma humano de
varios donadores.
Agentes sintéticos
Levamisol. El levamisol (ERGAMISOL) fue sintetizado ori­
ginalmente como antihelmíntico (cap. 42). Estu�ios ulte­
.
riores en seres humanos demostraron que puede mtenslfi­
car la hipersensibilidad tardía o la inmunidad mediada por
células T. Se le ha utilizado en enfermedad de Hodgkin,
artritis reumatoide y, en fecha más reciente, en la quimio­
culminan en imunoestimulación, e incluyen activación de
macrófagos, linfocitos T y células asesinas naturales. El
un
interferón ha producido efecto clínico en algunos cánce­
res, como serían la leucemia de células vellosas, la leuce­
mia mieloide crónica y el sarcoma de Kaposi (Einhom y
Strander, 1993), así como varias infecciones por virus
(Johnson y col., 1994). La farmacología de dicho com­
puesto se describe con mayor detalle en los capítulos 50
y 5 1.
Interleucina-2. Este compuesto (lL-2; PROLEUKIN) se dis­
tribuye en la forma de proteína recombinante. Original­
mente fue llamado factor de crecimiento de células T, por
su capacidad de estimular la producción de linfocitos T

r
auxiliares y citotóxicos.
terapia coadyuvante del cáncer colorrectal (Chirigos, 1992;

.a
Mecanismo de acción. · IL-2 se liga a los receptores
Kurman, 1993), aunque no se sabe en detalle si el efecto
que le corresponden (lL-2) en la superficie de las células

en esta última neoplasia es inmunitario.
Isoprinosina. La isoprinosina (INOSIPLEX) es un agente
om
reactivas, y en ellas induce proliferación y diferencia­
ción de células auxiliadores T y citotóxicas T. Se ha de­
mostrado que IL-2 induce la proliferación de células B,

s.c
sintético que incrementa la citotoxicidad de las células ase­
estimula la actividad en macrófagos e intensifica la toxici­
sinas naturales y también la actividad de las células T y los
dad de las células asesinas naturales (Whittington y Faulds,
monocitos. Se ha sugerido, en algunas investigaciones, que
genera beneficios mínimos en sujetos con SIDA (Benson,
ico
1993).
Aplicación terapéutica. IL-2 se ha administrado por go­
1993).
teo intravenoso rápido, por goteo intravenoso continuo, en
ed
plano subcutáneo y por vía intramuscular; en la actualidad
son incompletos los datos de su farmacocinética.
Citocinas Se ha demostrado que la actividad antitumoral de lL-2
sm

es más constante en el melanoma metastásico y en el car­

Las citocinas son un grupo de proteínas producidas por cinoma de células renales. En estos casos se utiliza típica­
leucocitos y células similares. Poseen funciones precisas
te

mente en un régimen con venoclisis de células asesinas

en la regulación del sistema inmunitario y también en la activadas por linfocinas, autólogas (IL-2 se analiza en
hematopoyesis (cuadro 52-1). La tecnología de DNA re­
un

mayor detalle en el capítulo 5 1 ).

combinante ha permitido la producción de citocinas puri­
ficadas, todo lo cual ha posibilitado a su vez la realización
ap

Toxicidad. IL-2 produce hipotensión intensa con toxici­

de estudios de los efectos inmunorreguladores de estas
dad cardiovascular que puede ser mortal. La toxicidad
sustancias. El cuadro 52-1 incluye las principales citoci­
principal que limita la dosificación es el edema pulmonar
w.

nas reconocidas como interferones, factores estimulantes

consecutivo a síndrome de derrame capilar. Otras ma­
de colonias e interleucinas. Los factores estimulantes de
nifestaciones tóxicas son las de riñones (incremento de
ww

colonias, en particular el estimulante de colonias de gra­

creatinina sérica); en elementos figurados de la sangre (que
nulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el de granulocitos (G­
se manifiestan por supresión de médula ósea); en el siste­
CSF), se exponen en el capítulo 53. G-CSF ha sido apro­
ma nervioso central que incluyen somnolencia o delirio y
bado para empleo en seres humanos en la profilaxia de la
en la piel con cambios inflamatorios locales, con el em­
neutropenia inducida por quimioterápicos antineoplásicos.
pleo subcutáneo. No se ha definido la dosis óptima. Al
GM-CSF se utiliza para el tratamiento en caso de fracasos
parecer, muchos de los efectos tóxicos mejoran si se iden­
de injerto de médula ósea, y puede apresurar la recupera­
tifica la velocidad de venoclisis.
ción del injerto después del trasplante de médula ósea au­
tóloga (cap. 51). De las citocinas restantes, las más utili­
zadas en la terapéutica actual son el interferón a y la
interleucina-2. Es probable que otras tengan utilidad clíni­ PERSPECTIVAS
ca en lo futuro, ante todo por las interrelaciones que pri­
van entre todos estos factores. Hoy en día se analiza la posibilidad de utilizar algunos
fármacos como inmunosupresores, en particular para tras­
Interferón a. Se ha demostrado que el interferón a re­ plante de órganos (Thomson y Starzl, 1993). Incluyen in­
combinante humano (cap. 50) posee algunos efectos que hibidores de la acción de citocinas como el macrólido
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1386 S¡,¡ú¡i¡¡ XI Fúrn/(/('()s I'ara illll1l1l1oll1odll!aci¡'J/1
rapamicina (MOrTiS, 1992) Y la leflunomida (derivado
isoxazólico); inhibidores de la síntesis de DNA como
mizoribina (BREDININ) y brequinar (Makowka y col., 1993);
inhibidores de la activación y maduración celulares como
la poliamina desoxispergualina (Thomas y col., 1993); e
inductores de células supresoras inespecíficas, como azas­
pirano (SKF 1 05685).
Véase una descripción más completa del trasplante de órganos en los capítulos 196 (corazón), 238 (riñones) y 271
(hígado) en Harrison: Principios de Medicina Interna, 138 ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFIA
Almawi, W.Y., Lipman, M.L., Stevens, A.C., Zanker, B., Hadro. E.T., and
Strom, T.B. Abrogation of glucocorticoid·mediated inhibition of T cell
proliferation by the synergistic action of IL· I , IL·6 and IFN·'Y. J. 1m·
munoJ., 1991, 146:3523-3527.
Arya, S.K., Wong·Staal, F., and Gallo, R.C. Dexamethasone·mediated in·
hibition of human T cell growth factor and gamma interferon messen·
ger RNA. J. Immunol., 1984, 133:273-276.
Barry, J.M. lrnmunosuppressive drugs in renal transplantation. A review
of the regimens. Drugs, 1992, 44:554-566.
Benson, E.M. Immune modulation in HIV infection: fact or fantasy? J.
Acquir. Immune Defic. Syndr., 1993, 6:561-S67.
Burke, 1.F, Jr., Pirsch, J.D., Ramos, E.L., Salomon, D.R., Stablein, D.M.,
ed
Van Buren, D.H. and West, J.c. Long·term efficacy and safety of cy­
closporine in renal-transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1994,
331358-363.
sm
Christians, U., and Sewing, K.F. Cyclosporin metabolism in transplant
patients. Pharmacol. Ther., 1993, 57:291-345.
Cleary, M.L. and Sklar, J. Lymphoproliferative disorders in cardiac trans­
te
plant recipients are multiclonal lymphomas. Lancet, 1984, 2:489-493.
Cometta, A, Baumgartner, 1.0., and Glauser, M.P. Polyclonal intravenous
un
immune globulin for prevention and treatment of infections in criti­
cally iIl patients. CUno Exp. Immunol., 1994, 97 Suppl. 1:69-72.
Contreras, M. and de Silva, M. The prevention and management of
ap
haemolytic disease ofthe newbom. /. R. Soco Med., 1994,87:256-258.
Duerbeck, N.B. and Seeds, 1.W. Rhesus immunization in pregnancy: a
review. Obstet. Gynecol. Su",., 1993, 48:801-810.
w.
Edelson, R., Berger, C., Gasparro, F, Jegasothy, B., Heald, P., Wintroub,
B., Vonderheid, E., Knobler, R., Wolff, K., Plewig, G., McKieman, G.,
ww
Christiansen, l., Oster, M., Honigsmann, H., Wilford, H., Kokoschka,
E., Rehle, T., Perez, M., Stingl, G., and Laroche, L. Treatment of cu­
taneous T-ceIl lymphoma by extracoporeal photochemotherapy. Pre­
Iiminary results. N. Engl. J. Med., 1987, 316:297-303.
Ehninger, G. Eger, K, Stuhler, A., and Schuler, U. Thalidomide-the
need for a new clinical evaluation of an old drug. Bone Marrow Trans­
plant, 1993, 12:526-S28.
Einhom, S. and Strander, H. lnterferon treatment of human malignan­
cies-a short review. Med. Oncol. Tumor Pharmacother., 1993,
10,25-29.
Fahr, A. Cyclosporin clinical pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet.,
1993, 24,472-495.
Fliri, H., Baumann. G., Enz. A., Kallen, J., Luyten, M., Mikol, V., Mowa,
R., Quesniaux, V., Schreier, M., Walkinshaw, M. Cyclosporins: struc­
ture--activity relationships. Ann. N.Y. Acad. Sd., 1993, 696:47-53.
Friberg, S. BCG in the treaUllent of superficial cancer of the bladder: a
review. Med. Oncol. Tumor Pharmacother., 1993, 10:31-36.
Hadley, A.G. and Kumpel, B.M. The role of Rh antibodies in haemolytic
disease of the newbom. Baillieres CUno Haematol., 1993, 6:423-444.
Katz, B.Z., Raa},.Traub, N., and MilIer, G. Latent and replicating forms
El interés incesante por la evaluación de otras interleu­
cinas recombinantes se prevé como estrategia para lograr
inmunoestimulación. Para nuevos estudios clínicos tam­
bién se dispone de otros inmunoestimulantes definidos
químicamente, que incluyen péptidos, análogos del lípido
A, fármacos timomiméticos y agentes inductores de inter­
ferón (Hadden, 1994).
r
.a
of Epstein-Barr virus ONA in Iymphomas and Iymphoproliferative dis­
eases. J. Infect. Dis., 1989, 160:589-598.
om
Knudsen, P.J., Dinarello, C.A., and Strom, T.B. Glucocorticoids inhibit
transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin-l in
U937 cells. J. Immunol., 1987, 139:4129-4134.
s.c
Kovarik, J.M., Mueller, E.A, Johnston, A, Hitzenberger, O., and Kutz,
K. Bioequivalence of soft geJatin capsules and oral solution of a new
cyclosporine formulation. Pharmacotherapy, 1993, 13: 613-617.
Kreis, H. Antilymphocytic globuliRS in kidney transplantation. Kidney
ico
Int.• 1992, 42,SI 88-S192.
Kroemer, G., Moreno de Alboran, l., Gonzalo, J.A., and Martinez, C. 1m·
munoregulation by cytokines. Cril. Rey. lmmunol. . 1993, 13:163-191.
Kurman, M.R. Recent clinical trials with levamisole. Ann. N. Y. Acad.
Sci., 1993, 685,269-277.
Makowka, L., Sher, L.S., and Cramer, D.V. The development of Bre­
quinar as an immunosuppressive drug for transplantation. Immunol.
Rey., 1993, 136: 5 1-70.
Mueller, E.A., Kovarik, 1.M., van Bree, J.B., Lison, A.E., and Kutz, K.
Pharmacokinetics and tolerability of a microemulsion formulation of
cycIosporine in renal allograft recipients--a concentration-controlled
comparison with the commercial formulation. Transplantation, 1994a,
57,¡ 178-1 182.
Mueller, E.A., Kovarik, J.M., van Bree, J.B., Grevel, J., Lücker, P.W., and
Kutz, K. Influence of a fat-rich mea! on the pharmacokinetics of a new
oral formulation of cyclosporine in a crossover comparison with the
market formulation, Pharm. Res., 1994b, 11:151- 155.
Norman, D.J., Kahana, L., Stuart, F.P., Jr., Thistlethwaite, 1.R., Jr., Shield,
c.F., 111, Monaco, A., Dehlinger, J., Wu, S-c., Van Hom, A., and
Haverty, T.P. A randomized clinical trial of induction therapy with
OKT3 in kidney transplantation. Transplantation, 1993, 55:44-50.
OhRO, S. MHC evolution and development of a recognition system. Ann.
N.Y. Acad. Sci., 1994, 712: 13-19.
Parlevliet, K.J. and 5chellekens, P.T. Monoclonal antibodies in renal
lransplantation: a review. Transplant. 1m., 1992, 5:234-246.
Powrie, F and Coffman, R.L. Cytokine regulation of T-cell function: po-­
tential for therapeutic intervention. Trends Pharmacol. Sci.. 1993,
14,164-168.
Schulak, J.A. and Hricik, D.E. Steroid withdrawal after renal transplan·
tation. CUno Transplant. . 1994, 8:211-216.
Schwartz, S.A Clinical use of immune serum globulin as replacement
therapy in patients with primary immunodeficiency syndromes. CUno
Rey. Allergy, 1992, 10: 1-12.
5chwinghammer, T.L. and Bloom, E.l. Pharmacologic prophylaxis of
acute graft·versus-host disease after allogeneic marrow transplantation.
Clin. Plumn.. 1993, 12,736-761.
Suthanthiran, M. and Strom, T.B. Renal transplantation. N. Engl. J. Med.,
1994, 331,365-376.
Swinnen, L.J., Costanzo-Nordin, M.R., Fisher, S.G., O'Sullivan, E.J.,
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 52 Inmunomoduladores: fármacos inmunosupresores e inmunoestiml¡lantes
Johnson, M.R., Heroux A.L., Dizikes, G.J., Pifarre, R., and Fisher,
R.1. Increased incidence of Iymphoproliferative disorder after irn­
munosuppression with the rnonoclonal antibody OKT3 in cardiac­
transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1990, 323: 1723-1728.
Vacca, A.• Felli. M.P., Farina.AR., Martinotti, S., Maroder, M., Screpanti,
l Meco, D Petrangeli, D., Frati, L., and Gulino, A. Glucocorticoid
.• .•
receptor-rnediated suppression of the interleukin 2 gene expression
through impainnent of the cooperativity between nuclear factor of
activated T cells and AP-I enhancer elements. J. Exp. Med., 1992,
175:637-646.
Venkatararnanan, R., Jain, A, Warty, V.W., Abu-Elrnagd, K., Furakawa,
H., Irnventarza, O., Fung, J., Todo, S., and Starzl, T.E. Phannacoki­
netics of FK506 following oral adrninistration: a cornparison of FK560
and cyclosporine. Transplant. Proc., 1991, 23:93 1 -933.
Waid, T.H., Lucas, B.A., Thornpson, J.S., Brown, S.A., Munch, L., Pre­
beck. R.J., and Jezek, D. Treatrnent of acute cellular rejection with
TIOB9.IA-31 or OKT3 in renal allograft recipients. Transplantation,
1992, 53:80-86.
Zanker, B., Walz, G., Wieder. K.J.• and Strom, T.B. Evidence that glu­
cocorticosteroids block expression of the human interleukin-6 gene by
accessory cells. Transplantation, 1990, 49: 183-185.
MONOGRAFIAS y REVISIONES
Bach, J.E Immunosuppressive therapy of aotoirnrnune diseases. Trends
Pharmacol. Sci., 1993, 14:213-216.
BcUanti, J.A, Kadlec, J.V., and Escobar-Gutierrez, A. Cytokines and the
irnrnune response. Pediatr:. CUno North A m. , 1994, 41:597-62 1 .
Chirigos, M.A. Irnrnunornodulators: current and future development and
ico anisrn of aclion of FK·506 and cyclosporin A. Ann. N. Y. Acad. Sci.,
application. Thymus, 1992, 19:57-S20.
ed
Faulds, D., Goa, K.L., and Benfield, P. Cyclosporin. A review of its phar­
macodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in
immunoregulatory disorders. Drugs, 1993, 45:953-1040.
sm
Germain, R.N. Immunology: the ins and outs of antigen processing and
presentation. Nature, 1986, 322:687.
te
Agradecimiento
un
Los autores desean agradecer al Dr. Robert E. Handschumacher, autor de este capítulo en la octava edición de Goodman
& Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
ap
w.
ww
1387
Gibble, J.W. and Ness, P.M. Maternal immunity to red ceU antigens and
fetal transfusion. CUn. Lab. Med.• 1992, 12:553-576.
Hadden, J.W., Irnrnunostirnulants. lmmunology Today, 1994, 14:275-280.
Hooks. M.A., Tacrolimus, a new immunosuppressant-a review of the
literature. Ann. Pharmacother:., 1994, 28:501-5 1 1 .
lohnson, H.M., Bazer, F.W., Szente, B.E., and larpe, M.A. How inter­
ferons fight disease. Sci. Am.• 1994, 270:68-75.
Liu, J. FK-506 and cyclosporin. mol�ular probes for studying intracel­
lular signal transduction. lmmunol. Today, 1993, 14:290-295.
Morris, R.E. Rapamycins: antifungal, antitumor, antiproliferative, and ¡m­
munosuppressive macrolides. Transplant Rev., 1992, 6:39-87.
Nossal, G.J.V. Current concepts: immunology. The basic components of
the immune systern. N. Engl. J. Med., 1987,316:1320-1325.
Rao, A. NF-ATp: a transcription factor required for the co-ordinate in­
duction of several cytokine genes. lmmunol. Today, 1994, 15:274-281.
Schreiber. S.L. lmmunophilin·sensitive protein phosphatase action in cell
signaling pathways. Cell, 1992, 70:365-368.
r
Siber, O.R. and Snydman, D.R. Use of immune globulins in the preven­
.a
tion and treatment of infections. Curro Clin. Top. lnfect. Dis., 1992,
/2:208-256.
om
Thomas, F.T., Tepper, M.A, Thomas. J.M., and Haisch. C.E. 15-De­
oxyspergualin: a novel immunosuppressive drug with clinical poten­
tial. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1993, 685: 175-192.
Thomson. AW. and Starzl, T.E. New immunosupppressive drugs: mech·
s.c
anistic insights and potential therapeulic advances. lmmunol. Rev.,
1993, /36:71-98.
Wiederrecht. G., Lam. E., Hung. S., Martin. M., and Sigal, N. The mech­
1993, 696:9- 19.
Whittington, R. and Faulds, D. Interleukin-2. A review of ilS phannaco­
logical properties and therapeutic use in patients with cancer. Drugs,
1993, 46:446--5 14.