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CAPITULO 56

FARMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS

Alan P. Farwell y Lewis E. Braverman

En este capítulo se describe lafonción de las hormonas tiroideas, tiroxina (T,J y triyodotironina
(T3) en el crecimiento y metabolismo, así como la regulación de lafunción tiroidea por parte
de la hormona estimulante del tiroides (TSH) secretada a partir de la hipófisis. La calcitonina,
también secretada por el tiroides, se expone en el capítulo 61. La valoración de las concen­
traciones de tiroxina libre y de hormona estimulante del tiroides, como un medio para eva­
luar la función tiroidea, se proporciona como un preludio para la exposición del tratamiento

r
del paciente hipotiroideo con restitución de hormona, y del hipertiroideo con uno de diver­

.a
sos antitiroideos, como propiltiouracilo y metimazol, y otros inhibidores del tiroides, entre

om
el/os inhibidores iónicos que interfieren en la concentración de yodo por dicha glándula, y
el yodo radiactivo, que se usa tanto para diagnóstico como para tratamiento del hipotiroi­
dismo. Si bien los trastornos del tiroides sor. frecuentes, se dispone de tratamiento eficaz

s.c
para la mayor parte de el/os.

ico
Las hormonas tiroideas, los únicos compuestos que con­ puede ser obvio en clínica, las presentaciones sutiles re­
tienen yodo, con actividad biológica, poseen dos funcio­ quieren pruebas bioquímicas de la función tiroidea. Las
ed

nes importantes. En animales y seres humanos en desa­ pruebas de detección de hipotiroidismo congénito en re­
rrollo, estos compuestos son determinantes cruciales del cién nacidos, seguidas por tratamiento de restitución apro­
m

desarrollo normal, especialmente en el sistema nervioso piado de hormona tiroidea, han disminuido mucho la inci­
central (SNC). En adultos, las hormonas tiroideas con­ dencia de retraso mental y cretinismo en Estados Unidos.
es

servan la homeostasia metabólica, al afectar la función En todo el mundo, el hipotiroidismo congénito debido a
de casi todos los sistemas. Para satisfacer esos reque­ deficiencia de yodo persiste como la principal causa pre­
nt

rimientos, hay grandes reservas de hormona prefor­ venible de retraso mental.

mada dentro del tiroides. El metabolismo de las hormonas Se cuenta con tratamiento eficaz para casi todos los tras­
pu

tiroideas ocurre principalmente en hígado, aunque también tornos tiroideos. La terapéutica del paciente hipotiroideo
hay metabolismo local en algunos tejidos blanco, como el es sencillo y consta de restitución de hormona. Hay más
.a

cerebro. Las concentraciones séricas de hormonas tiroi­ opciones para tratar el hipertiroidismo, entre ellas, el uso
deas se regulan con precisión mediante la hormona hipo­ de fármacos antitiroideos para disminuir la síntesis y se­
w

fisaria, tirotropina, en un sistema de retroalimentación creción de hormona por la glándula, y destrucción de esta
negativa clásico. Los efectos predominantes de la hormo­ última mediante la administración de yodo radiactivo o
ww

na tiroidea están mediados por unión a receptores de hor­
mona tiroidea nucleares, y regulación de la transcripción
de genes específicos. A este respecto, las hormonas tiroi­
deas comparten un mecanismo de acción con las hor­
monas esteroides, vitamina D, y retinoides, cuyos recep­
tores conforman una superfamilia de receptores nucleares
(cap. 2).
Los trastornos del tiroides son frecuentes; constan de
dos presentaciones generales: cambios del tamaño o de la
forma de la glándula, o cambios de la secreción de hormo­
nas a partir de esta última. Los nódulos tiroideos y el bo­
cio, en pacientes eutiroideos, constituyen las endocrino­
patías más frecuentes y pueden originarse por neoplasias
benignas y malignas. El paciente con hipertiroidismo o
hipotiroidismo manifiesto suele llegar al médico con ma­
nifestaciones clínicas notorias. En tanto el diagnóstico
extirpación quirúrgica. En general, la terapéutica de los
trastornos tiroideos, es en extremo satisfactoria, puesto que
en la mayoría de los afectados es posible la curación o el
control de las enfermedades (Braverman y Utiger, 1991;
Braverman y Refetoff, 1994).
TIROIDES
Es la fuente de dos tipos de hormonas que muestran dife­
rencias fundamentales. Las hormonas yodotironinas inclu­
yen tiroxina y 3,5,3'-triyodotironina; son esenciales para
el crecimiento y desarrollo normales y tienen importancia
en el metabolismo de energía. El otro producto secretor
conocido del tiroides, la ca1citonina, se produce en las cé­
lulas parafoliculares (C-), y se comenta en el capítulo 61.

14M
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1470 Sección XIII Hormnnas)' SIIS antagonistas

Historia. Galeno describió por vez prímera el tiroides, y, en
1656, Wharton lo denominó "glandulae thyroidaeae". Harington
(193'5) revisó muchas opiniones más antiguas respecto de la fun­
ción de esta glándula. Por ejemplo, Wharton consideraba que el
líquido viscoso dentro de los folículos lubricaba la tráquea. Tam­
bién creía que la glándula era más grande en mujeres para satis­
facer una función estética de dar gracia al contorno del cuello.
Observadores posteriores, influidos por el aporte sanguíneo li­
beral de la glándula, creyeron que proporcionaba un cortocircui­
to vascular para el cerebro. Con esta función en mente, en 1820,
Rush expresó la creencia de que el tamaño más grande de la
glándula en mUJ'eres era "necesario para proteger al sistema fe­
menino contra la influencia de las más abundantes causas de
irritación y fastidio de la mente, a las cuales están expuestas, en
comparación con el sexO masculino". Sin embargo, Hofrichter
yodo, derivados de la tironina: tiroxina (T4) y T3 (triyodotironina;
3,5,3' -triyodotironina; lig, 56-1). En 1915, Kendal! aisló por vez
primera la tiroxina en forma cristalina a partir de un hidrolizado
de tiroides; este investigador encontró que el producto cristalino
ejercía los mismos efectos fisiológicos que el extracto a partir
del cual se obtuvo. Once años más tarde, Harington elucidó la
fónnula estructural de la tiroxina y, en 1927, Harington y Barger
sintetizaron la honnona.
Después del aislamiento de la tiroxina y la identificación
química de la misma, en general se creyó que toda la actividad
hormonal del tejido tiroideo podía explicarse por su conte­
nido de tiroxina. Aun así, �studios cuidadosos revelaron que las
preparaciones brutas de tiroides poseían mayor actividad calo­
rígena que la que podría explicarse por el contenido de ti.ro­
xina. El enigma se resolvió con la detección ee la triyodotironina,

r
se opuso a esta teoría el mismo año, al señalar que "si en reali­ así como con el aislamiento y la síntesis de la misma (Gross

.a
dad fuera verdadera y el tiroides contuviera más sangre en unas y Pitt-Rivers, 1952; Roche y col., 1952a, 1952b). Estudios adi­

ocasiones que en otras, este efecto sería visible a simple vista;
en este caso, sin duda, desde hace mucho las mujeres habrían
dejado de andar con el cuello descubierto, puesto que los espo­
sos habrían aprendido a reconocer la tumefacción de esta glán­
om
cionales revelaron que la triyodotironina es cualitativamente
similar a la tiroxina en su efecto biológico, pero que es mucho

s.c
dula como una señal de peligro de problemas inminentes por
parte de sus medias n aranjas .
Tironina
"

El tiroides se reconoció por vez primera como un órgano de

ico 5' 6'

HO*O *H2CNH2,HCOOH
5 6
importancia cuando se observó que el agrandamiento del mismo
se relacionaba con cambios en los ojos y el corazón, en el padeci­
miento que hoy se denomina hipertiroidismo. Despierta interés
ed

que este padecimiento, cuyas manifestaciones a veces pueden

3' 2' 3 2
ser tan notorias como las de cualquier otro en medicina, escapó a
m

la descripción hasta que Parry observó su primer caso en 1786. Tiroxina

,

HO -y
fi 0-0 �H2C,HCOOH
Dicha descripción no se publícó sino hasta 1825, y fue seguida, ,
es

en 183 5 y \840, por las de Graves y Basedow, cuyos nombres se

� NH2
aplicaron al trastorno. En 1874, Gull relacionó por vez primera la
nt

atrofia de la glándula con los síntomas que ahora se sabe son

característicos de deficiencia tiroidea, y la hipofunción del tiroi­ , ,
pu

des, hipotiroidismo; en adultos, se conoció como enfermedad de 3,5,3'-triyodotironina

Gull. En 1878, Ord aplicó el término mixedema al síndrome clí­ ,
nico, con la creencia de que el engrosamiento característico de
HOyO -9rH2CNH2HCOOH
,
.a

los tejidos subcutáneos se debía a formación excesiva de moco.

Los experimentos con extirpación para elucidar la función del

, ,
w

tiroides se interpretaron de modo erróneo al principio. debido a

paratiroides. Empero, la investi­
,
ww

la extirpación simultánea de las

3,3',5'-triyodotironina
gación pionera a finales del siglo xix en cuanto a estos últimos ,
órganos, efectuada por Gley, permitió la diferenciación funcio­
nal de esas dos glándulas endocrinas. No fue sino hasta después HO-O O --b---c H2�HCOOH
NH2
del descubrimiento de la calcitonína, en 1961, cuando se supo
que el tiroides en sí también participa en la regulación del Ca2+.
En 1891, Murray fue el primero en tratar un caso de hipotiroi­
dismo mediante inyección de un extracto del tiroides; durante el
,
-y
Diyodotirosina

año siguiente, Howitz, Mackenzie y Fax descubrieron de mane­

ra independiente que el tejido tiroideo era por completo eficaz
cuando se administraba por vía oral.
En J 895, Magnus-Levy descubrió el efecto del tiroides sobre
el índice metabólico; encontró que la enfermedad de Gull se ca­

HO -fi-cH2C HCOOH
Yodotirosina

¡
racterizaba por índice metabólico bajo, y que la administración

NH2
de tiroides a individuos hipotiroideos o nonnales aumentaba el
consumo de oxígeno.
r
,
Propiedades químicas de las hormonas tiroideas. Las prin­
cipales hormonas del tiroides son aminoácidos que contienen Fig. 56-1. 1ironina, hormonas tiroideas y precursores.
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más pOlente con una base molar (Gross y Pitt·Rivers, 1953a,
1953b).
Relación elltre estructura y actividad. La naturaleza estereo·
química de las homl0nas tiroideas tiene importancia en la defi­
nición de la actividad de la hormona. Se han sintetizado muchos
análogos estructurales de la tiroxina para: definir la relación en­
tre estructura y actividad, detectar antagonistas de hormonas ti­
roideas, o encontrar compuestos que muestran un tipo deseable
de acción en tanto no generan efectos indeseables. El único re·
sultado satisfactorio importante ha sido la separación parcial entre
el efecto de la disminución de colesterol y los efectos calorígenos
o cardiacos de los análogos de la tiroxina. Por ejemplo, la intro·
ducción de grupos arilmetil específicos en la posición 3' de la
triyodotironina dio por resultado análogos que son tiromiméticos
selectivos para el hígado y que no afectan al corazón (Leeson y
col., 1989). El isómero o de la tiroxina alguna vez se utilizó para
disminuir la concentración plasmática de colesterol, pero los
efectos adversos cardiacos originaron suspensión de los usos
clínicos de esta hormona. Los análogos más nuevos ofrecen es·
peranzas en cuanto a que todavía puede ser alcanzable la sepa­
ración más eficaz de esas actividades (Underwood y colo, 1986;
Sherman y Ladenson, 1992).
Se han definido los requerimientos estructurales para un gra­
do importante de actividad de hormona tiroidea (Jorgensen, 1964;
Cody, 1980, 1991). Los compuestos 3' ·monosustituidos son más
ico
activos que las moléculas 3',5'-disustituidas. De este modo. la
ed
Iriyodotironina es cinco veces más potente que la tiroxina, en
tanto que la 3' -isopropil-3,5-diyodotironina tiene siete veces la
actividad.
m
Aun cuando la naturaleza química de los sustitutivos 3,5,3'
y 5' son importantes, sus efectos sobre la conformación de
es
la molécula lo son aún más. En la tironina, los dos anillos po·
seen un ángulo de alrededor de 1200 en el oxígeno éter, y están
t
libres para girar sobre sus ejes. Como se describe de manera
un
esquemática en la figura 56-2, cuando los yodos 3,5 se hallan en
su sitio, la rotación de los dos anillos está un poco restringida, y
tienden a adoptar posiciones perpendiculares entre sí. En tanto
ap
no son potentes, incluso los derivados libres de halógeno po­
seen alguna actividad si tienen la confonnación apropiada. En
w.
general, la afinidad de las yodolironinas por el receptor de hor­
mona tiroidea corre parejas con su potencia biológica (Oppen­
heimer y col., 1987), pero otros factores, entre ellos afinidad por
ww
proteínas plasmáticas,' velocidad de entrada a los núcleos de cé-
Fig, 56-1, Fdrmula estrul'tural de la 3,5-diyodotironina, dibujada para
mostrar la conformación en la cual llls planos de los anillos aromáti­
cos son perpendiculares en/re sí. Con autorización de Jorgensen, 1964.
Véase también Cody, 1980.
Capltu/o 56 Fármacos tiroideos y antitiroideos 1471
lulas, y tasa de metabolismo, pueden afectar la potencia tera­
péutica.
Correlaciones recientes entre eSlmctura y actividad indican
que algunos flavonoides de plantas que son remedios folclóricos
usados desde hace mucho tiempo, pueden mostrar propiedades
antihorrnonales, incluso inhibición de la enzima que cataliza la
5' (anillo externo, o tirosil) desyodación de T.. (yodotironina 5'­
desyodinasa tipo 1; Cody, 1991). Esos compuestos también son
competidores potentes de la unión de la tiroxina a la transtirretina.
El modelado gráfico computadorizado sugiere que la mejor
homología estructural entre hormonas tiroideas y flavonoides
comprende sus anillos fenólicos respectivos.
Síntesís de hormonas tíroídeas. Esta es singular, com­
r
pleja y, al parecer, a grandes rasgos ineficaz. Las honno­
.a
nas tiroideas se sintetizan y almacenan como residuos de
aminoácidos de tiroglobulina, proteína que constituye la
om
mayor parte del coloide folicular del tiroides. Esta última
glándula es singular porque almacena grandes cantidades
de hormona potencial de esta manera, y la tiroglobulina
s.c
extracelular puede constituir una porción grande de la masa
de la glándula. La tiroglobulina es una glucoproteína com­
pleja fonnada de dos subunidades al parecer idénticas, cada
una con masa molecular de 330 kDa. La clonación mole·
cular ha mostrado que la tiroglobulina pertenece a una
superfamilia de serina hidrolasas, incluso acetilcolineste­
rasa (cap. 8).
Los principales pasos en la síntesis, el almacenamiento,
la liberación e interconversión de honnonas tiroideas son:
1) captación del ion yoduro por la glándula; 2) oxidación
del yoduro y yodación de grupos tirosil de la tiroglobulina;
3) acoplamiento de residuos de yodotirosina mediante en­
lace éter para generar las yodotironinas; 4) proteólisis de
la tiroglobulina y liberación de tiroxina y triyodotironina
hacia la sangre, y 5) conversión de tiroxina en triyodotiro­
nina en tejidos periféricos. Esos procesos se resumen en la
figura 56-3.
l. Captació" de yoduro. El yodo ingerido en la dieta al­
canza la circulación en forma de yoduro. Bajo circunstan­
cias nonnales, su concentración sanguínea es muy baja (0.2
a OAl'gldl; alrededor de 15 a 30 nM), pero el tiroides trans­
porta con eficacia y de manera activa el ion. Como resul­
tado, la proporción entre la concentración tiroidea y plas'
mática de yoduro por lo general es de 20 a 50, y puede
exceder con mucho 100 cuando se estimula la glándula. El
mecanismo de transporte de yoduro queda inhibido por
diversos iones como el tiocianato y el perclorato (fig. 56-
3). El sistema de transporte es estimulado por la tirotropi­
na (homJOna estimulante del tiroides [TSH): véase más
adelante), y controlado también por un mecanismo auto­
regulador. De este modo, las reservas disminuidas de yodo
tiroideo aumentan la captación de yoduro, y la.administra­
ción de este último puede revertir esta situación.
Si el metabolismo adicional del yoduro se bloquea por
medio de antitiroideos, puede estudiarse con mayor facili­
dad su mecanismo de concentración. Aislado de esta mane-
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1472 Sección X/Il Hormonas y sus antagonistas

TPO Tg TPO Tg de anillos aromáticos, la yodación de residuos de tirosina

1-
+
necesita que las especies yodantes se encuentren en un es­
H,O, or Tg
I- _ HOI_ tado más alto de oxidación que el anión. La naturaleza
Luz
or B exacta de las especies yodantes fue incierta muchos años.
EOI
Sin embargo, Magnusson y colaboradores (1984) han pro­
porcionado pruebas convinccntes de que ésta es el hipo­
yodato, sea como ácido hipoyodoso (HOl) O como una
especie ligada a enzimas (E-Ol).
Membrana apical La oxidación del yoduro hacia su forma activa se logra
Célula mediante la peroxidasa tiroidea, enzima que contiene hem,
que utiliza peróxido de hidrógeno (H,O,) como oxidante
(Taurog, 1991; Magnusson y col., 1987). La peroxidasa
tiroidea ha sido objeto de clonación y ha sido identificada

r
como un autoantígeno cn la enfermedad tiroidea autoin­

.a
munitaria (McLachlan y Rapoport, 1992). La peroxidasa
está unida a membrana y parece estar concentrada en la

om
superficie apical de la célula tiroidea o cerca de la misma.
La reacción da por resultado formación de residuos mo­
noyodotirosil y diyodotirosil en la tiroglobulina, justo an­

s.c
ECF
�tt
A
____ �M�e�m�b:r.�n:.�ba�.�.�I __ t-1-__
--- tes de su almacenamicnto en la luz del folículo tiroideo.
Se cree que el H,O" que sirve como sustrato para la
1-
peroxidasa, se forma en proximidad estrecha con su sitio
ico
PASO METABOLlCO INHIBIDOR de utilización y comprende la oxidación de fosfato de di­
nucleótido de nicotinamida y adenina reducida (NADPH).
A Transporte de yoduro
ed
CIO,-, SCN­ Un incremento de la generación de H,O, puede ser una
B Yodación PTU, MMI
C Acoplamiento PTU, MMI faceta importante del mecanismo por el cual la hormona
O Resorción de coloide Colquicina, Li2, 1- estimulante del tiroides estimula la organificaci6n de yo­
sm

Citocalasín B duro en las células tiroideas. Esta hipótesis ha surgido a

E Proteólisis 1-
F Oesyodación de OTI Dinitrotirosina
partir de observaciones de que la hormona estimulante del
tiroides activa la síntesis de inositol tri fosfato y aumcnta
te

G Oesyodación de T. HOI o EOI

las concentraciones citosólicas de Ca" en las células foli­
culares tiroideas (Corda y col., 1985; Field y col., 1987;
un

Fig. 56-3. Principales vías de la biosíntesis y liberación de hormona

tiroidea. Laurent y col., 1987); un incremento del Ca'+ citosólico
estimula la formación de H,O, (Takasu y col., 1987).
ap

Tg, tiroglobulina; DIT. diyodotirosina; MIT, monoyodotirosina; TPO,

peroxidasa tiroidea; HOI, ácido hipoyodoso; EOI, especie ligada a
3, Formación de tiroxina y triyodotirollillo a partir de
enzima; PTU, propiltiouracilo; MMI, metimazol; EeF, líquido exlra­ yodotirosinas. El paso restante es el acoplamiento de dos
w.

celular. Con autorización de Taurog, 1991. residuos diyodotirosil para formar tiroxina, o de residuos
monoyodotirosil y diyodotirosil para constituir triyodoti­
ww

ronina. Esas también son reacciones oxidativas y parecen

ra, el mecanismo semeja al que se encuentra en otras estruc­
turas que concenlran yoduro, entre ellas glándulas saliva­
les, mucosa gástrica, parte media del intestino delgado,
plexo coroides, piel, glándulas mamarias, y quizá la placen­
ta, todos éstos conservan una concentración de yoduro
mayor que la de la sangre. Se ha sugerido que la acumula­
ción de yoduro por la placenta y la glándula mamaria pue­
de tener importancia en el suministro adecuado para el feto
y el lactante, pero la acumulación en otros sitios no tiene
un propósito obvio. Es evidente que el sistema de acumula­
ción de yoduro del tiroides no es singular para la glándula
y no explica la función específica de síntesis de hormona
tiroidea.
2. Oxidación y yodaciólI. Congruente con las circuns­
tancias que casi siempre se requieren para la halogenación
estar catalizadas por la misma peroxidasa mencionada. El
mecanismo comprende la transferencia enzimática de gru­
pos, quizá como radicales libres yodotirosil o iones con
carga positiva, dentro de la tiroglobulina. Si bien muchas
proteínas pueden servir como sustratos para la peroxidasa,
ninguna es tan eficaz como la tiroglobulina para generar
tiroxina. De este modo, se cree que la configuración de la
proteína tiene importancia "en la facilitación de esta reac­
ción de acoplamiento. La tiroxina se forma de manera pri­
maria cerca del aminoterminal de la proteína, en tanto casi
toda la triyodotirosina se sintetiza cerca del carboxiterminal
(Dunn y col., 1987). Las tasas relativas de actividad sinté­
lica en los diversos sitios depcnden de la concentración de
hormona estimulante del tiroides y de la disponibilidad de
yoduro. Esto puede explicar, al menos en partc, la rela­
ción, desde hace mucho conocida, entre la proporción de
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tirosina y triyodotironina formada en el tiroides, y la dis­
ponibilidad de yoduro, o las cantidades relativas de las dos
yodotirosinas. Por ejemplo, cuando en el tiroides de la rata
hay deficiencia de yodo, la proporción entre tiroxina y
triyodotironina disminuye desde 4: 1 hasta 1:3 (Greer y col.,
1968). Dado que la triyodotironina es al menos cinco ve­
ces más activa que la tiroxina y sólo contiene tres cuartas
partes del yodo de esta última, un decremento del yodo
disponible necesita tener poco efecto sobre la cantidad efec­
tiva de hormona tjrojdea elaborada por la glándula. Aun
cuando un decremento en la disponibilidad de yoduro y el
aumento relacionado de la proporción de monoyodotirosina
favorecen la formación de triyodotironina sobre la tiroxi­
na, una deficiencia de diyodotirosina puede alterar la sín­
tesis de ambas formas de la hormona. Además de la reac­
ción de acoplamiento, la triyodotironina intratiroidea y
secretada se genera mediante la 5' -desyodación de la ti­
roxina (Chanoide y col., 1993).
4. Secreción de hormonas tiroideas. Dado que la tiroxi­
na y la triyodotironina se sintetizan y almacenan dentro de
la tiroglobulina, la proteólisis es una parte importante del
proceso secretor. Este último se inicia con endocitosis del
coloide desde la luz folicular, en la superficie apical de la
célula. La tiroglobulina "ingerida" aparece como gotas de
coloide intracelulares, que al parecer después se fusionan
ed
con lisosomas que contienen las enzimas proteolíticas indis­
pensables. En general, se cree que la tiroglobulina debe
sm
desintegrarse por completo hacia sus aminoácidos constitu­
tivos para que se liberen las hormonas. Puesto que la masa
molecular de la tiroglobulina es de 660 kDa, y la proteína
te
está compuesta de unos 300 residuos de carbohidrato y
5 500 residuos de aminoácidos, sólo dos a cinco de los
un
cuales son tiroxina, éste es un proceso exagerado. La hor­
mona estimulante del tiroides parece aumentar la desinte­
ap
gración de tiroglobulina al incrementar la actividad de va­
rias tiol endopeptidasas de los lisosomas (Dunn y Dunn,
J988). Las endopeptida&as desdoblan de manera selectiva
w.
a la tiroglohulina, 10 cual origina intermediarios que con­
tienen hormona, los cuales después son procesados por
ww
exopeptidasas (Dunn y col., 1991). A continuación, las
hormonas liberadas salen de la célula, quizás en su mem­
brana basal. Cuando se hidroliza la tiroglobulina, también
se liberan monoyodotirosina y diyodotirosina, pero casi
nunca salen del tiroides. En su lugar, se metabolizan de
manera selectiva, y el yodo, liberado en forma de yoduro,
se reincorpora hacia la proteína; en situaciones normales,
todo este yodo se vuelve a utilizar; empero, cuando la hor­
mona estimulante del tiroides activa intensamente la proteó­
lisis, algo del yoduro llega a la circulación, a veces junto
con volúmenes ínfimos de yodotirosinas.
5. Conversión de tiroxina en triyodotironina en los teji­
dos periféricos. Se ha calculado que la producción dia­
ria normal de tiroxina varía de 70 a 90 lig, en tanto que la
de triyodotironina es de 15 a 30 lig. Aunque el tiroides
secreta triyodotironina, el metabolismo de la tirosina me-
Capillita 56 Fármacos tiroideos )' antitiroideos 1473
diante monodesyodación secuencial en los tejidos perifé­
ricos origina cerca del 80% de la triyodotironina circulan­
te (fig. 56-4). La eliminación del yodo de la posición 5' - , o
fuera del anillo, conduce a la formación de triyodotironina,
y es la via metabólica "activadora". El principal sitio de
conversión de tiroxina en triyodotironina fuera del tiroi­
des es el hígado. De este modo, cuando se administra ti­
roxina a pacientes con hipotiroidismo a dosis que produ­
cen concentraciones plasmáticas normales de tiroxina, la
clfra plasmática de triyodotironina también a1canza el lí­
mite normal. Casi todos los tejidos blanco periféricos uti­
lizan triyodotironina que se deriva de la hormona circu­
lante. Las excepciones notables son el cerebro y la hipófisis,
para los cuales la generación local de triyodotironina es
r
una importante fuente de la hormona intracelular. La eli­
.a
minación del yodo en posición 5 del anillo interno produ­
om
ce la 3,3',5'-triyodotironina inactiva, desde el punto de vista
metabólico (T 3 inversa, rT 3; fig. 56-1). En situaciones nor­
males, alrededor de 41 % de la tiroxina se convierte en
s.c
triyodotironina, aproximadamente 38% se convierte en T3
inversa, y 2 1 % se metaboliza por medio de otras vías, como
conjugación en hígado y excreción en bilis. Las concen­
ico
traciones circulantes normales de tiroxina en plasma va­
rían de 4.5 a 1 1 lig/dI, en tanto que las de triyodotíronína
son unas 100 veces menores (60 a 180 ng/dl).
La enzima que se encarga de la conversión de tiroxina en
triyodotironina es la yodotironina 5' -desyodasa, que existe como
dos isozimas distintas, que se expresan y regulan de modo dife­
rencial en los tejidos periféricos (fig. 56-5; Leonard y Visser,
1986). La 5'-desyodasa tipo 1 (5'0-1) se encuentra en hígado,
riñones y tiroides, y genera triyodotironina circulante que se uti­
liza en casi todos los tejidos blanco periféricos. Aun cuando
la 5'-desyodación es la principal función de esta isozima, la 5'­
desyodasa tipo 1 también cataliza la 5-desyodación. Asimismo,
la 5'-desyodasa tipo 1 es inhibida por diversos factores (cuadro
56-1), entre ellos el antitiroideo propi/tiouraci/o. Las concentra­
ciones plasmáticas disminuidas de triyodotironina que se obser­
van en enfermedades no tiroideas dependen de inhibición de la
5'-desyodasa tipo 1 (Kaptein, 1986), y de entrada reducida la
tiroxina en las células. La 5' -desyodasa tipo 1 es objeto de regu­
lación "ascendente" en hipertiroidismo y "descendente" en hi­
potiroidismo. La clonación de la 5' -desyodasa tipo 1 ha identifi­
cado a la enzima como una selenoproteína, y ha demostrado la
presencia de una selenocistina en el sitio activo (Beny y col.,
1991; Beny y Larsen, 1992), La distribución de la 5' -desyodasa
tipo Il (S'D-I1) se limita al cerebro, a la hipófisis y, en ratas, a la
grasa parda, y funciona para aportar triyodotironina intracelular
a esos tejidos (Visser y col., 1982). La 5' -desyodasa tipo 1I tiene
una constante de Michaelis (Km) para la tiroxina mucho más baja
que la 5' -desyodasa tipo 1 (valores de Km de nM en contraposi­
ción a,uM), y el propiltiouracilo no afecta esta actividad. La 5'­
desyodasa tipo 11 es regulada dinámicamente por su sustrato, la
tiroxina, de modo que se observan cifras altas en hip oti roidis­
mo, y suprimidas en el hipertiroidismo (Leonard y coL, 1981).
De este modo, la 5'-desyodasa tipo 11 parece regular el aporte
intracelular de triyodotironina en el cerebro y la hipófisis. La 5'-
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1474 Sección XIII Hormonas y SIIS antagonistas
-9-" HO O O
T4
5
,
" ,
T3
Ho-ó-a--p-R ,
/r---'--�"
/ /,---'--""",'-.
HO
Fig. 56�4. Vías de la desyodadón de yodotironina.
desyodasa tipo 1I es una proteína multimérica y no constituye
te
una selenoenzima (Safran y col., 1991). La desyodación del ani�
110 interno, o 5�desyodación, es catalizada principalmente por la
un
yodotironina desyodasa tipo III (5D) que se encuentra en pla­
centa, piel y cerebro. Hay controversias con respecto a si la
yodotironina desyodasa tipo III es una selenoproteína o no.
ap
Transporte de hormonas tiroideas en sangre. En si­
w.
tuaciones normales, el yodo en la circulación tiene varias
formas; 95% como yodo orgánico, y alrededor de 5% como
ww
yoduro. Casi todo el yodo orgánico es tiroxina (90 a 95%),
en tanto que la triyodotironina constituye una fracción re�
lativamente menor (alrededor de 5%). Las hormonas tiroi­
deas se transportan en la sangre en relación fuerte, pero no
covalente, con algunas proteínas plasmáticas.
La globulina unida a tiroxina es el principal acarreador
de hormonas tiroideas. Esta es una glucoproteína acídica
con masa molecular de alrededor de 63 kDa y se une a una
molécula de tiroxina por molécula de proteína, con afini­
dad muy alta (la constante de relación de equilibrio, Ka, es
de alrededor de 1010 M·l). La triyodotironina está unida
con menos avidez. La tiroxina, pero no la triyodotironina,
también se une mediante transtiretina (también denomina­
da prealbúmina de unión a tiroxina). Esta proteína se en­
cuentra a una concentración más alta que la globulina de
unión a tiroxina, pero se une a la tiroxina y a triyodotironina
con constantes de relación de equilibrio de casi 107 M·l y
�
CH2 HCOOH
5
, NH2
r
" ,
"
Ho�o-Q-R
.a
-{:}-o-b-R
om
, 3',5'-T2
3,3'-T2
',---.---,/
s.c
ico
ed
sm
106 M·l, respectivamente. La transtiretina tiene cuatro
suhunidades al parecer idénticas, pero sólo presenta un si­
tio de unión de afinidad alta. La albúmina también puede
servir como acarreador para tiroxina cuando los acarrea­
dores más ávidos se encuentran saturados. Con todo, es
dificil estimar su importancia cuantitativa o fisiológica, con
la excepción del síndrome conocido como hipertiroxinemia
disalbuminémicafamiliar, trastorno hereditario autosómi­
co dominante, caracterizado por afinidad aumentada de la
albúmina por la tiroxina (Ruiz y col., 1 982). La tiroxina
también se une a las apolipoproteínas de las lipoproteínas
de alta densidad, HDL2 y HDL3, cuya importancia no está
clara (Benevenga y co1., 1992).
La unión de las honnonas tiroideas a las proteínas plas­
máticas protege a las honnonas contra metabolismo y ex­
creción, lo cual origina vidas medias prolongadas en la
circulación. La honnona libre (no unida) es un pequeño
porcentaje (alrededor de 0.03% de la tiroxina, y de 0.3%
de la triyodotironina) de la hormona total en plasma (Larsen
y col., 198 1 ). La afinidad de unión diferencial para proteí­
nas plasmáticas también se manifiesta en la diferencia de
l O a 100 veces de las concentraciones de hormona circulan­
te, y de las vidas medias de la tiroxina y la triyodotironina.
El concepto de "hormona libre" es esencial para enten­
der la regulación de la función tiroidea: únicamente la hor­
mona no unida tiene actividad metabólica (Mendel, 1989).
De este modo, debido al grado alto de unión de las hormo-
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Capí¡¡¡/o 56 Fármacos tiroideos y un/ilimideos 1475

5'0-11 Cuadro 56-2. Factores que alteran la unión de tiroxina

a la globulina de unión a tiroxina
Cerebro
Hipófisis Incremento
de la unión Unión disminuida
BAT
Fármacos
rT3�1-. T4 • T3 Estrógenos Glucocorticoides
Metadona Andrógenos
50 5'0-1 Clofibrato L-asparaginasa
Placenta Hígado 5-Fluorouracilo Salicilatos
Heroína Acido mefenámico
Piel Riñón
Tamoxifeno Anticonvulsivos
Cerebro Tiroides (fenilhidantoína, carbamazepina)
Furosemida
Fig. 56M5. Isoenzimas de la desyodasa.
Fac(()res sistémicos
1;

r
5'0-1, yodotironina 5'-desyodasa tipo 5'0-11. yodotironina 5'­
..
Hepatopatía Herencia

.a
desyodasa tipo 11; 50, yodotironina 5-desyoclasa tipo III; BAT, tejIdo
adiposo pardo. Portiria Enfermedades aguda y crónica
Infección por VIH

om
Herencia

nas tiroideas a las proteínas plasmáticas, los cambios de

s.c
las concentraciones de estas últimas, o de la afinidad de
unión de las hormonas por las proteínas, tendrían efectos
seis a siete días. En presencia de hipertiroidismo, la vida
ico
importantes sobre las cifras plasmáticas totales de hormo­
media se acorta a tres o cuatro días, en tanto que en el
na. Algunos fármacos y diversos estados patológicos y fi­
hipotiroidismo puede ser de nueve a 10 días. Esos cam­
siológicos, como los cambios de las concentraciones cir­
bios probablemente se deben a tasas alteradas de meta o­ �
ed

culantes de estrógenos durante el ciclo menstrual, pueden

lismo de la hormona. En situaciones relacionadas con lll­
alterar tanto la unión de hormonas tiroideas a las proteínas
cremento de la unión a proteínas plasmáticas, como el
plasmáticas, como las cantidades de esas proteínas (cua­
sm

embarazo, hay retraso de la depuración; se observa lo con­

dro 56-2). Aun aSÍ, puesto que la hipófisis reacciona a las
trario cuando hay decremento de la unión de hormonas
concentraciones circulantes de hormona libre, y las regu­
tiroideas a proteínas, o cuando dicha unión es inhibid3: por
la, se observan cambios mínimos de las cifras de hormona
te

algunos fármacos (cuadro 56-2). La vida media de la

libre. Por ende, las pruebas de laboratorio que sólo miden
triyodotironina, que está unida con menos avidez a las pro·
las concentraciones de hormona total, pueden estar suje­
un

teínas, es de aproximadamente un día.

tas a interpretación errónea. Las pruebas de función tiroi­
El hígado es el principal sitio de desintegración de hor­
dea apropiadas se comentan más adelante en este capítulo.
ap

monas tiroideas sin desyodación de las mismas; la tiroxina

y la triyodotironina se conjugan con ácidos glucurónico y
Desintegración y eliminación (fig. 56-6). La tiroxina
sulfúrico por medio del grupo hidroxilo fenólico, y se ex­
w.

se elimina con lentitud del organismo, con vida media de

cretan en la bilis. Hay una circulación enterohepática de
hormonas tiroideas, estas últimas se liberan mediante
ww

hidrólisis de los conjugados en el intestino y se resorben.

Cuadro 56-1. Padecimientos y factores que inhiben
Parte del material conjugado llega al colon sin cambios, se
la actividad de la S'-desyodasa tipo 1 hidro liza ahí, y se elimina en heces como los compuestos
libres. En seres humanos, alrededor de 20% de la tiroxina
Enfermedad aguda y crónica
se excreta en las heces.
Privación calórica (en especial carbohidratos)
Como se mencionó, la principal vía de metabolismo de
Desnutrición
la tiroxina es desyodación hacia triyodotironina o T3 in­
Glucocorticoides
versa. Esta dos últimas sufren desyodación hacia tres
Bloqueadores ,B-adrenérgicos (p. ej., propranolol a dosis altas)
diyodotironinas distintas (fig. 56-4), metabolitos inactivos
Medios colecistográficos por vía oral (p ej., ácido yopanoico,
que son constitutivos normales del plasma humano. Tanto
¡podato de sodio)
in vitro como in vivo se han detectado otros metabolitos
Amiodarona
(monoyodotirosina y diyodotirosina), en los cuales el en­
Propiltiouracilo
lace éter difenil está roto.
Acidos grasos
Periodo fetal/neo natal
Regulación de la función tiroidea. Durante el último
Deficiencia de selenio
siglo, se observó que en la parte anterior de la hipófisis
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1476 Sccciim XJJ/ Hormonas \' SIIS ml/{/¡.;oni.l'laS
_�MIT
DIT
DIT
56-6. (Ti y
Fig. Vías del metabolismo de la li,.oxina
(TJIJ.
orT, diyodotirosina; MIT, monoyodotirosina; T4S, T4 sulfato; T4G,
T4 glucurónido; T1S, T) sulfato; T)G, T1 glucurónido; T4K, T4 ácido
pirúvico; TJK, T1 ácido pirúvico; Tretrac, ácido tetrayodotiroacético;
Triac, triyodotiroacético.
sobrevienen cambios celulares en relación con bocio en­
démico o después de tiroidectomía. Las observaciones ex­
perimentales clásicas de Cushing ( 1 9 1 2) y los hallazgos
clínicos de Simmonds ( 1 9 1 4) establecieron que la destruc­
ción de la hipófisis o la enfermedad de la misma causa
un
hipoplasia tiroidea. A la postre, se determinó que los
tirotropos de la parte anterior de la hipófisis secretan tiro­
tropina u hormona estimulante del tiroides. Esta última es
ap
una hormona glucoproteínica con subunidades a y {J aná­
logas a las de las gonadotropinas. Su estructura se comen­
w.
ta junto con la de las otras hormonas glucoproteínicas en
el capítulo 55. Si bien hubo pruebas de que la hormona
ww
tiroidea o la falta de la misma genera cambios celulares en
la hipófisis, el control de la secreción de hormona estimu­
lante del tiroides mediante el efecto de retroalimentación
negativa de la hormona tiroidea, no se apreció por com­
pleto sino hasta que a principios del decenio de 1940 se
elucidó su participación central en la patogenia del bocio.
La hormona estimulante del tiroides se secreta de manera
pulsátil y con un patrón circadiano. Sus concentraciones
en la circulación son más altas durante el sueño, por la
noche. En la actualidad, se reconoce que la tasa de elimi­
nación de hormona estimulante del tiroides es controlada
por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y por la
cantidad de hormonas tiroideas libres en la circulación. Si
se administra más hormona tiroidea, disminuye la trans­
cripción del gen que codifica para la tirotropina (Samuels
y coL, 1988), se suprime la secreción de hormona estimu­
lante th:i tiroides, y esta glándula se torna inactiva y mues-
tra regresión. Cualquier decremento de la tasa normal de
eliminación del tiroides desencadena incremento de secre­
ción de hormona estimulante del tiroides en un intento por
estimular a dicha glándula para que secrete más hormona.
Otros mecanismos del efecto de la hormona tiroidea sobre
la secreción de hormona estimulante del tiroides parecen
ser reducción de la secreción de hormona liberadora de
tirotropina por el hipotálamo, y decremento del número de
receptores para hormona liberadora de tirotropina sobre
células hipofisarias. -
Hormona liberadora de tirotropina (TRH). Esta hormo­
na estimula la liberación de hormona estimulante del tiroi­
des preformada a partir de las glándulas secretoras, y esti­
r
mula la síntesis subsecuente de subunidades a y {J de la
.a
hormona estimulante del tiroides. La somatostatina, la do­
om
pamina y los glucocorticoides a dosis farmacológicas in­
hiben la secreción de hormona estimulante del tiroides
activada por hormona liberadora de tirotropina.
s.c
triyodot;ronina La TRH es un tripéptido con grupos tanto amino como
carboxilterminal bloqueados (L-piroglutamil-L-histidil-L­
prolina amida). La hormona madura se deriva de una pro­
ico
teína precursora que contiene seis copias del tripéptido,
flanqueadas por residuos dibásicos. La hormona liberadora
de tirotropina se sintetiza en el hipotálamo, y se libera ha­
ed
cia la circulación porta hipofisaria, donde entra en contac­
to con receptores para hormona liberadora de tirotropina
sm
sobre tirotropos. La unión de esta última hormona a su
receptor, un receptor acoplado a proteína G, desencadena
estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidilinositoles,
te
y activación de la proteincinasa C (Gershenghom, 1986).
Por último, la honnona liberadora de tirotropina estimula
la síntesis de hormona estimulante del tiroides y la libera·
ción de la misma por el tirotropo.
La hormona liberadora de tirotropina también se ha lo·
calizado en el sistema nervioso central, en regiones de la
corteza cerebral, estructuras circunventriculares, neurohi­
pófisis, glándula pineal (epífisis) y médula espinal. Estos
datos, así como su localización en terminaciones nervio.
sas, sugieren que la TRH puede actuar como neurotrans­
misor o neurorregulador fuera del hipotálamo. La admi­
nistración de hormona liberadora de tirotropina a animales
produce efectos (mediados por el sistema nervioso cen­
tral) sobre la conducta, la termorregulación, el tono del
sistema nervioso autónomo, y la función cardiovascular, e
incluso incrementos de la presión arterial y la frecuencia
cardiaca. La hormona liberadora de tirotropina también se
ha identificado en células de los islotes pancreáticos, y en
algunas partes del tubo digestivo. Se desconoce su fun­
ción fisiológica en esos sitios.
Acciones de la hormona estimulante del tiroides sobre el
tiroides. Cuando se administra esta hormona a animales
de experimentación, el primer efecto sobre el metabolis­
mo de las honnonas tiroideas que puede medirse es incre­
mento de la secreción, el cual se presenta en minutos. Al
final de cuentas, hay estimulación de todas las fases de
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síntesis y liberación de hormona: captación y organificación
de yoduro, síntesis de hormona, endocitosis y proteólisis
de coloide. Ocurre incremento de la vascularidad de la glán­
dula, así como hipertrofia de las células tiroideas e hiper­
plasia de las mismas. Tales efectos siguen a la unión de la
hormona estimulante del tiroides con su receptor en la
membrana plasmática de células tiroideas.
El receptor de hormona estimulante del tiroides es un
miembro de la familia de los receptores acoplados a pro­
teína G, y muestra similitud estructural con los receptores
para la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimu­
lante del folículo o foliculostimulante (FSH) (cap. 55;
Pannentier y col., 1989; Vassart y Dumont, 1992; Nagaya­
ma y Rapoport, 1992). Esos receptores comparten secuen­
cias de aminoácidos importantes, y poseen dominios ex­
tracelulares grandes que participan en la unión de hormona.
Cuando la hormona estimulante del tiroides se une a su
receptor, se estimula la adenilil ciclasa, y aumentan las
concentraciones de cAMP en las células. A concentracio­
nes más altas que las que se requieren para estimular la
formación de cAMP, la hormona referida causa activación
de la fosfolipasa e, con hidrólisis resultante de polifosfa­
tidilinositoles, incremento del Ca2+ citoplásmico, y activa­
ción de la proteincinasa C (Manley y col., 1988; van Sande
y col., 1990). Las vías de emisión de señales tanto de la
ed
adenilil ciclasa como de la fosfolipasa C, parecen mediar
los efectos de la hormona estimulante del tiroides sobre la
función tiroidea en seres humanos, aunque la vía de la
sm
adenilil cic1asa puede ser la única vía mediadora en otras
especies (Vassart y Dumont, 1992).
te
Relación del yodo con la función tiroidea. Es obvio que
la función normal del tiroides requiere ingestión adecuada
un
de yodo; sin esta última, no pueden sintetizarse cantidades
normales de hormona, se secreta hormona estimulante del
ap
tiroides en exceso, y esta glándula se torna hiperplásica e
hipertrófica. El tiroides agrandado y estimulado se hace
w.
notoriamente eficaz para extraer las cantidades mínimas
residuales de yoduro a partir de la sangre. El mecanismo
ww
de concentración de yoduro crea un gradiente para el ion,
que puede ser 10 veces mayor que 10 normal, y ante defi­
ciencia leve a moderada de yodo, el tiroides casi siempre
genera suficiente hormona. En caso de deficiencia más
grave de yodo, pueden sobrevenir hipotiroidismo en adul­
tos, así como cretinismo en niños.
En algunas áreas del mundo, el bocio simple o no tóxico
prevalece porque el yodo en la dieta es insuficiente (Delange
y col., 1993). Hay regiones importante� con deficiencia de
yodo en Centroamérica y Sudamérica, Africa, Europa, Su­
reste de Asia, y China. El requerimiento diario de este ele­
mento en adultos es de I a 2 ,uglkg de peso corporal. En
Estados Unidos, la ración diaria recomendada de yodo es
de 40 a 120 f.1g para niños, y de 150 f.1g para adultos; se
sugiere agregar 25 y 50 f.1g durante el embarazo y la lac­
tancia, respectivamente. Los vegetales, la carne y las aves
el/pi/II/o 56 Fúrmac()\'/¡roideos v anritiroideos 1477
de corral contienen cantidades mínimas de yodo, en tanto
que los productos lácteos y el pescado poseen contenido
relativamente alto (cuadro 56-3; Braverman, 1994). Por lo
general, el agua potable contiene cantidades insignifican­
tes de yodo.
Durante 150 años, el yodo se ha utilizado de manera
empírica para tratar bocio por deficiencia de esta sustan­
cia. Sin embargo, su uso moderno dependió de los estu­
dios extensos efectuados por Marine, que culminaron en
el uso de yodo para prevenir bocio en escolares de Akron,
Ohio, región donde prevalecía el bocio endémico por de­
ficiencia de dicho elemento (Marine y Kimball, 1917). Los
resultados satisfactorios de esos experimentos condujeron
a la adopción de profilaxia con yodo y al tratamiento con
r
el mismo en muchas regiones del mundo, donde el bocio
.a
por deficiencia de tal sustancia es endémico.
El método más práctico para proporcionar complemen­
om
tos pequeños de yodo a grandes segmentos de la pobla­
ción es la adición de yoduro o yodato a la sal de mesa; en
la actualidad, se prefiere el yodato. En algunos países, la
s.c
ley exige utilizar sal yodada; en otros, incluso Estados
Unidos, el uso es opcional. En dicho país, cada gramo de
ico
sal yodada proporciona 100f.1g de yodo. Otros medios para
suministrar yodo a grandes poblaciones con deficiencia
de dicho elemento comprenden administración de aceite
yodado por vía oral o intramuscular (Thilly y col., 1973),
abastecimiento de agua de bebida yodada, así como siste­
mas de riego yodados, y alimentos yodados para animales.
Acciones de las hormonas tiroideas. Se han comenza­
do a entender los mecani�mos bioquímicos precisos a tra­
vés de los cuales las hormonas tiroideas ejercen sus accio­
nes vinculadas con el desarrollo, y las específicas para
tejidos; desde mediados del decenio de 1980, se ha acep­
tado el concepto de que la mayor parte de los efectos de
las hormonas tiroideas son mediados por receptores nu-
Cuadro 56-3. Contenido de yodo en algunos alimentos, en
Estados Unidos (1982 a 1989)
Afimento Yodo!ración, flg
Cereales listos para comer 87
Postres fabricados con productos lácteos 70
Pescado 57
Leche 56
Productos lácteos 49
Huevos 27
P,n 27
Frij oles (fréjoles), chícharos (guisantes), 17
tubérculos
Carne 16
Avcs de corral 15
FUENTE: Con autorización de Braverman, 1994.
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1478 Sección X/J/ fiort/lDllas r srls lllItagollistas
cleares (Oppenheimer y coL, 1987; Brent, 1994). En este
modelo, la triyodotironina se une a receptores nucleares
de alta afinidad, que a continuación se unen a una secuen­
cia de DNA específica (elemento de respuesta a honnona
tiroidea) en la región promotora/reguladora de genes es­
pecíficos. De esta manera, la triyodotironina regula la trans­
cripción de genes y, a la postre, la síntesis de proteínas.
En general, el receptor sin honnona está unido al elemen­
to de reacción al tiroides en el estado basal. De manera
característica, esto reprime la transcripción de genes, aun­
que hay algunos ejemplos de activación de genes constitu­
tivos. La unión mediante triyodotironina puede activar la
transcripción de genes por la liberación de tal represión.
Los receptores relacionados con hormona también pue­
den tener efectos de activación o represivos directos. La
tiroxina también se une a esos receptores, pero lo hace con
afinidad mucho más baja que la triyodotironina. Quizá
la tiroxina sirva principalmente como una "prohonnona";
de modo esencial, todas las acciones de la honnona tiroi­
dea a nivel de transcripción son originadas por la triyodoti­
ronina.
ico
En 1986, se logró la clonación de receptores nucleares de
hormona tiroidea en varios laboratorios (Weinberger y col., 1986;
Sap y col., 1986). Se descubrió que eran los homólogos celula­
ed
res de una oncoproteína retroviral aviaria, llamada c-erb A. Hay
considerable homología entre los receptores de hormona tiroi­
sm
dea y los receptores nucleares de esteroides, y en conjunto con­
forman una superfamilia de genes que también incluye a los re­
ceptores nucleares de ácido retinoico y vitamina D (caps. 2 y 63;
Mangelsdorf y coL, 1994). Los receptores de hormona tiroidea
te
se derivan de dos genes, c-erb A a (TRa) y c-erb A {3 (TR,B), Y
se han identificado múltiples isoformas (fig. 56-7: Lazar, 1993).
un
TRa, Y TR,B¡ se encuentran en casi todos los tejidos que mues­
tran reacción a la hormona tiroidea, en tanto que las otras ¡so­
ap
formas tienen distribución más específica para tejido. Por ejem­
plo, TR,82 sólo se expresa en la hipófisis anterior. c-erb A a2,
w.
ww
Región Región de unión
h ip er
varia b le a DNA
TR�2
TR�1
TRu1
c-erb A u2
Fig. 56-7. Isoformas de receptoref" de hormona tiroidea.
Se indica el porcentaje de identidad de aminoácidos en la región de unión a DNA. Los patrones idénticos en las
regiones de unión hipervariable y de ligando indican homología de
tiroidea (TR) se unen a esta última (TR,B¡, TR,82 Y TRal), no así c-erb A a2.
una isoforma que se une al elemento de respuesta al tiroides,
pero no a la triyodotironina, es la isoforma más abundante en el
cerebro (Strait y coL, 1 990).
Además de acciones mediadas por receptores nucleares, hay
varios efectos no genómicos, bien caracterizados, de las hormo­
nas tiroideas, entre ellos los que ocurren a nivel de la membrana
plasmática (Davis y col., 1989) y sobre la citoarquitectura celu­
lar (Farwell y �ol., 1990; Siegrist-Kaiser y col., 1 990). Sumado
a esto, hay sitios de unión a hormona tiroidea bien caracteriza­
dos en las mitocondrias (Sterling, 1989). En varios de estos pro­
cesos, la tiroxina es la honnona que produce la respuesta. Quizá
la contribución general de los sitios extracelulares a la regula­
ción celular por honnonas tiroideas sea menor.
Crecimiento y desarrollo. Como se mencionó, en gene­
r
.a
ral se cree que las honnonas tiroideas producen la mayor
parte de sus efectos, sino es que todos, mediante control
om
de la transcripción de DNA y, por último, la síntesis de
proteína. Esto es sin duda cierto para las acciones de las
honnonas sobre el crecimiento y desarrollo normales del
s.c
organismo. Quizás el ejemplo más notorio se encuentra en
el renacuajo, que se transfonna casi mágicamente en una
rana por medio de la honnona tiroidea. No sólo aparecen
extremidades, pulmones y otros avíos terrestres en el ani­
mal, sino que la honnona también estimula la síntesis de
diversas enzimas y, aSÍ, influye sobre la cola, que se digie­
re y se utiliza para construir tejido nuevo en otro sitio.
La honnona tiroidea es crítica en el desarrollo cerebral
(Dussaul! y Ruel, 1987; Porterfield y Hendrich, 1993). La
aparición de receptores funcionales, unidos a cromatina,
para la honnona tiroidea, coincide con la neurogénesis en
el cerebro (Strait y col., 1990). La falta de honnona tiroi­
dea durante el periodo de neurogénesis activa (hasta seis
meses posparto) conduce a retraso mental irreversible (cre­
tinismo) y se acompaña de múltiples alteraciones morfo­
lógicas en el cerebro (Legrand, 1979). Esos trastornos
morfológicos graves dependen de anormalidades de la
Región de unión
a ligando
100%. Tres isoformas de receptores de hormona
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emigración neuronal, alteraciones de las proyecciones
axónicas, y decremento de la sinaptogénesis. Los comple­
mentos de honnona tiroidea durante las primeras dos se­
manas de vida evitan la aparición de esos cambios morfo­
lógicos alter'ados.
La proteína básica de mielina, un componente importante de
esta última, es el producto de un gen específico regulado por
hormona tiroidea durante el desarrollo (Farsetti y col., 1991). La
expresión disminuida de dicha proteína origina mieiinización
defectuosa del cerebro hipotiroideo. Se ha informado que la hor­
mona tiroidea ejerce regulación (vinculada con el desarrollo) de
otros genes menores específicos para el cerebro (Porterfield y
Hendrich, 1993). Una característica común de esas proteínas es
que su expresión parece estar meramente retrasada en el animal
hipotiroideo; en el adulto, a la postre se alcanzan concentracio­
nes normales.
Los efectos de las honnonas tiroideas sobre la síntesis
de proteína y la actividad enzimática no están limitados al
cerebro, y la administración de dichas honnonas o su de­
ficiencia influye sobre muchos tejidos. Los defectos ex­
tensos del crecimiento y desarrollo que se encuentran en
cretinos proporcionan un vívido recordatorio de los efec­
tos penetrantes de las honnonas tiroideas en individuos
normales.
ed
Casi siempre, el cretinismo se clasifica como endémico o es­
sm
porádico. El cretinismO endémico se observa en regiones donde
hay bocio endémico y, por lo general, se origina por deficiencia
extrema de yodo. Puede haber bocio o no. El cretinismo esporá­
dico es una consecuencia del desarrollo anormal del tiroides, o
te
el resultado de un defecto de la síntesis de hormona tiroidea, y
esto último genera bocio.
un
El cretinismo es detectable en el momento del nacimiento,
pero casi nunca se identifica sino hasta los tres a cinco meses
ap
de edad. Sin tratamiento, el padecimiento origina cambios tan
notorios que son inconfundibles. El niño presenta enanismo,
con extremidades cortas, y retraso mental, y es inactivo, impasi­
w.
ble y apático. La cara tiene aspecto hinchado y es inexpresiva,
y la lengua agrandada puede mostrar protrusión por los labios
ww
engrosados de la boca semiabierta. La piel quizá presente un
matiz amarillento y tal vez tenga aspecto pastoso, seco y frío
al tacto. La frecuencia cardiaca es baja, la temperatura corpo­
ral puede serlo también, ei cierre de las fontanelas está retra­
sado, y la erupción de los dientes es tardía. El apetito es inade­
cuado; la alimentación, lenta, la cual se interrumpe por sofoca­
ción; el estreñimiento es frecuente, y puede haber una hernia
umbilical.
Para que la terapéutica sea eficaz, es necesario elaborar el
diagnóstico mucho antes de que se manifiesten esos cambios
obvios. En Estados Unidos y casi todos los países industrializa­
dos, se llevan a cabo pruebas de detección en recién nacidos
para buscar deficiencia de la función del tiroides. Se miden las
concentraciones de hormona estimulante del tiroides y tiroxina
en sangre de cordón umbilical u obtenida mediante punción en
"
el talón. La incidencia de disfunción congénita dei tiroides es de
alrededor de 1 : 4 000 nacimientos (Fisher, 1991).
Capitlllo 56 FlÍunacus tiroideos \ " alltifllmdeos 1479
Acción calorígena. Una reacción característica de los
animales homeoténnicos a la hormona tiroidea consta de
incremento del consumo de oxígeno (Oppenheimer, 1991).
Casi todos los tejidos periféricos contribuyen a esta res­
puesta; la honnona tiroidea estimula de modo notorio a
corazón, músculo esquelético, hígado y riñones. En reali­
dad, 30 a 40% del incremento del consumo de oxígeno
(dependiente de la hormona tiroidea) puede atribuirse a
estimulación de la contractilidad cardiaca. Varios órganos,
entre ellos el cerebro, las gónadas y el bazo no muestran
respuesta a los efectos calorígenos de la hormona tiroidea.
El mecanismo de estas últimas acciones ha sido dificil de
aclarar. En una ocasión, se creyó de modo erróneo que la
honnona tiroidea desacoplaba la fosforilación oxidativa
r
mitocondrial. La lipogénesis dependiente de hormona ti­
.a
roidea puede constituir un sumidero de energía importante
desde el punto de vista cuantitativo, y estudios en ratas
om
han mostrado que alrededor de 4% del incremento del gasto
calórico inducido por hormona tiroidea se debe a la lipo­
génesis. Un enlace entre lipogénesis y tennogénesis es la
s.c
estimulación de la lipólisis por la triyodotironina. Además,
la hormona tiroidea induce la expresión de varias enzimas
lipógenas, entre ellas, la enzima málica y la ácido graso
ico
sintetasa. Aunque no está claro el cuadro completo, pare­
ce haber un programa integrado de respuesta a la hormona
tiroidea para regular el valor establecido de gasto de ener­
gía, y conservar la maquinaria metabólica necesaria para
sostenerlo.
Efectos cardiovasculares. La honnona tiroidea influye
sobre la función cardiaca mediante efectos directos e indi­
rectos; los cambios en el aparato cardiovascular son con­
secuencias clínicas notorias en estados de disfunción ti­
roidea. En el hipertiroidismo, hay taquicardia, incremento
del volumen sistólico, aumento del índice cardiaco, hiper­
trofia cardiaca, decremento de la resistencia vascular pe­
riférica y aumento de la presión del pulso. En el hipotiroi­
dismo, se observan taquicardia, índice cardiaco disminuido,
derrame pericárdico, incremento de la resistencia vascu­
lar periférica, disminución de la presión de pulso, y au­
mentos de la presión arterial media (véase una revisión de
los efectos de la honnona tiroidea sobre el corazón en
Bravennan y col., 1994).
Las hormonas tiroideas poseen una función directa en la re­
gulación de la expresión de genes en el miocardio. La triyodoti­
ronina regula los genes que codifican para las isoformas de las
cadenas pesadas de miosina sarcomérica, al incrementar la ex·
presión del gen a y disminuir la del genf3 (Everett y col., 1 986).
Un elemento de respuesta a la hormona tiroidea se ha localizado
en la región corriente arriba 5' del gen que codifica para las ca­
denas pesadas de miosina a. La triyodotironina también ejerce
regulación ascendente sobre el gen que codifica para la Ca2+­
ATPasa de miosina, que es crítica en la contracción miocárdica
(Rohrer y DilIman, 1989). La regulación de esos dos genes ori­
gina cambios de la contractilidad, los cuales se observan ante
hipertiroidismo e hipotiroidismo.
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1480 Sección XiII Hormollas y sus anlay;onislas
Las hormonas tiroideas también influyen de manera indirecta
sobre la función cardiaca. La sensibilidad de los miocitos del
corazón a las catecolaminas aumenta en el hipertiroidismo,
está deprimida en el hipotiroidismo, quizá debido a modifica·
ciones de la expresión de receptores p.adrenérgicos miocárdi·
cos; ésta es la base del uso de antagonistas de los receptores p­
adrenérgicos para aliviar algunas de las manifestaciones cardiacas
del hipertiroidismo. El hipertiroidismo aumenta la generación
de impulsos eléctricos y la conducción, y el hipotiroidismo los
disminuye. Esas dos acciones probablemente explican los efec·
tos cronotrópicos de la triyodotironina. Esta última origina alte­
raciones hemodinámicas en la periferia, que suscitan trastornos
del estado cronotrópico e inotrópico del miocardio.
Efectos metabólicos. Las hormonas tiroideas estimulan el me­
tabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, y la hipercoleste­
remia es un dato característico de estados hipotiroideos. Se ha
demostrado que las hormonas tiroideas incrementan la unión
específica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las célu­
las hepáticas (Salter y col., 1988), y cuando hay hipotiroidismo,
ocurre decremento de la concentración de receptores hepáticos
para LOL (Scarabottolo y col., 1986; Gross y col., 1987). El
número de receptores de LOL disponibles en la superficie de
hepatocitos es un gran determinante de la concentración plas­
mática de colesterol (cap. 36).
Las hormonas tiroideas aumentan las respuestas lipolíticas
de las células adiposas a otras hormonas, por ejemplo, catecola­
minas, y en el hipertiroidismo se observan concentraciones plas­
ed
máticas altas de ácidos grasos libres. En contraste con otras hor­
monas lipófilas, las tiroideas no incrementan de modo directo la
sm
acumulación de cAMPo Empero, pueden regular la capacidad de
otras hormonas para aumentar la acumulación de nucleótido cí­
clico mediante disminución de la actividad de la fosfodiesterasa
microsómica que hidroliza el cAMP (Nunez y Correze, 1 9 8 1 ) .
te
También hay pruebas de que las hormonas tiroideas actúan para
conservar el acoplamiento normal del receptor p·adrenérgico a
un
la subunidad catalítica de la adenilil cic\asa en células adiposas.
En ratas con hipotiroidismo, estas últimas células muestran in­
ap
cremento de las concentracíones de proteinas reguladoras de
unión a guaninanucleótido (proteínas G ) que median el control
inhibidor de la adenilil ciclasa (cap. 2). Esto puede explicar tan­
w.
to la reacción disminuida a hormonas lipolíticas como la sensi·
bilidad aumentada a reguladores inhibidores, como la adenosi­
ww
na, que se encuentran en el hipotiroidismo (Ros y col., 1988).
La tirotoxicosis es un estado de resistencia a la insulina
(Gottlieb y Braverman, 1 994). Los defectos posreceptor en hí·
gado y tejidos periféricos, manifestados por agotamiento de las
reservas de glucógeno e incremento de la glucogénesis, dan por
resultado insensibilidad a la insulina. Además, hay aumento de
la absorción de glucosa a partir del intestino. Sobrevienen ¡ncre·
mentos compensatorios de la secreción de insulina para conser­
var la euglucemia. Esto puede originar "desenmascaramiento"
de diabetes clínica en pacientes no diagnosticados con anteriori­
dad, y aumento de los requerimientos de insulina en los diabéticos
que ya reciben esta última. El hipotiroidismo genera decremen­
to de la absorción de glucosa a partir del intestino y disminución
de la secreción de insulina. En el hipotiroídismo también
se toma lenta la captación periférica de glucosa, aunque no se
trastorna la utilización de glucosa en el cerebro. Los requeri­
mientos de insulina se hallan disminuidos en hipotiroideos con
diabetes.
Hiperfunción tiroidea. La tirotoxicosis es un padeci­
miento causado por cifras altas de honnonas tiroideas li­
y bres circulantes. Varios trastornos de diferentes causas
pueden originar este síndrome. El término hipertiroidismo
se restringe a padecimientos en los cuales hay liberación
excesiva de honnonas tiroideas a consecuencia de hiper­
función de la glándula. Existe incremento de la captación
de yodo por el tiroides, según se detennina por la medi­
ción de la captación porcentual de 1231 o 1 3 \1 en una prueba
de captación de yodo radiactivo (RAIU) durante 24 h. En
contraste, la inflamación del tiroides o la destrucción del
mismo que produce "escape" excesivo de honnonas tiroi­
deas, o el ingreso exógeno de estas últimas, da por resulta­
r
do una baja captación de yodo radiactivo de 24 horas.
.a
La enfermedad de Graves, o bocio difuso tóxico, es la causa
om
más frecuente de tirotoxicosis con captación de yodo radiactivo
alta. Explica 60 a 90% de los casos, dependiendo de la edad y
región geográfica. La enfermedad de Graves es un trastorno au­
s.c
toinmunitario caracterizado por hipertiroidismo, bocio difuso y
anticuerpos IgG que se unen al receptor de hormona estimulante
del tiroides y lo·activan (Burman
ico y Baker, 1985; Bottazzo y
Ooniach, 1986). Este es un trastorno relativamente frecuente,
con incidencia de 0.02 a 0.4% en Estados Unidos. Las áreas en­
démicas de deficiencia de yodo tienen incidencia más baja de
enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Al igual que en casi todos
los tipos de disfunción tiroidea, predomina en mujeres, a una
proporción de 5: 1 a 7: l . La enfermedad de Graves es más fre·
cuente entre los 20 y 50 años de edad, pero puede sobrevenir a
cualquier edad. Los haplotipos HLA B� Y DR� se relacionan con
enfermedad de Graves en caucásicos. Estf\ última suele vincu­
larse con otras enfermedades autoinmunitarias. El exoftalmos
característico relacionado con enfermedad de Graves es una
oftalmopatía infiltrativa, y se considera como una inflamación
del tejido conectivo periorbitario y de los músculos extraocula­
res mediada por factores autoinmunitarios. Este trastorno se
manifiesta en clínica con diversos grados de gravedad en alre­
dedor de 50% de los individuos con enfermedad de Graves, pero
se observa en estudios radiográficos, como ultrasonografla o
tomografia computadorizada, en la mayoría de los pacientes.
Recientemente se han publicado dos revisiones acerca de la pa­
togenia y el tratamiento de la oftalmopatía de Graves (Burch y
Wartofsky, 1 993; Bahn y Heufelder, 1 993).
El bocio tóxico uninodular y multinodular origina 10 a 40%
de los casos de hipertiroidismo y es más frecuente en individuos
de mayor edad. No hay oftalmopatía infiltrativa.
Se observa captación de yodo radiactivo baja en tiroiditis des­
tructivas y en tirotoxicosis originada por ingestión de hormona
tiroidea exógena. La tirotoxicosis con captación de yodo radiac­
tivo baja causada por tiroiditis subaguda (dolorosa ) y silenciosa
(indolora o linfocitica), constituye alrededor de 5 a 20% de to­
dos los casos. en Estados Unidos, la tiroiditis silenciosa aparece
en 7 a 10% de las mujeres posparto, (Roti y Emerson, 1 992).
Otras causas de tirotoxicosis son mucho menoS" hábituales.
Casi todos los signos y síntomas de la tirotoxicosis se derivan
de la producción excesiva de calor, y de incremento de la activi­
dad motora, así como de aumento de la función del sistema ner­
vioso simpático. La piel está enrojecida, y se siente caliente y
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húmeda; los músculos son débiles y se observa temblor; la fre­
cuencia cardiaca es rápida, y los latidos cardiacos son potentes;
as:mismo, los pulsos arteriales son notorios y saltones. El incre­
mento del gaf¡j:o-de energía da lugar a aumento del apetito y, si la
ingestión es insuficiente, a pérdida de peso. También puede ha­
ber insomnio, dificultad para permanecer quieto. 3Mienad-yapre­
hensión, intolerancia al calor e incremento de la frecuencia de
las defecaciones. En pacientes de mayor edad puede haber angi­
na, arritmias e insuficiencia cardiaca. Es posible que algunos
individuos muestren emaciación muscular extensa como resul­
tado de miopatía tiroidea. Las personas con tirotoxicosis de lar­
ga evolución, no diagnosticada o con tratamiento inadecuado,
pueden presentar osteoporosis por incremento del recambio óseo
(Baran, 1994).
Hipofunción tiroidea. El hipotiroidismo, conocido como
mixedema cuando es grave, es el trastorno más frecuente
de la función tiroidea. En todo el mundo, el hipotiroidismo
depende más a menudo de deficiencia de yodo. En áreas
no endémicas, donde el yodo es suficiente, la tiroiditis au­
toinmunitaria crónica (tiroiditis de Hashimoto) origina la
mayor parte de los casos. El fracaso del tiroides para pro­
ducir suficiente hormona tiroidea es la causa más común
de hipotiroidismo, y se denomina hip otiroidismo primario.
El hipotiroidismo central es menos frecuente y depende de
estimulación disminuida del tiroides por la hormona esti­
ed
mulante del tiroides debido a insuficiencia hipofisaria (hi­
potiroidismo secundario) o hipotalámica (hipotiroidismo
terciario). El hipotiroidismo presente al nacimiento se co­
sm
noce como hipotiroidismo congénito, y es la causa preve­
oible más habitual de retraso mental en el mundo. Como se
mencionó, el diagnóstico y la intervención temprana con
te
restitución de honnona tiroidea evitan la aparición de cre­
tinismo.
un
El hipotiroidismo sin bocio se relaciona con degeneración y
ap
atrofia del tiroides. Aparece el mismo padecimiento después de
extirpación quirúrgica de esta glándula o su destrucción por yodo
radiactivo. También puede ocurrir años después de farmacC'tera­
w.
pia antitiroidea contra enfermedad de Graves; por ello, algunos
han especulado que el hipotiroidismo puede ser la etapa termi­
ww
nal de este trastorno (enfermedad de Graves "consumida"). El
hipotiroidismo con bocio sobreviene en tiroiditis de Hashimoto,
y cuando hay un defecto grave de la síntesis de hormona tiroi­
dea. Si la enfermedad es leve, la presentación quizá sea sutil.
Sin embargo, hacia el momento en que se torna grave, todos los
signos son manifiestos. El aspecto del paciente es patognomó­
nica. La cara es muy inexpresiva, con aspecto hinchado y páli­
da. La piel es fría y seca, el cuero cabelludo muestra descama­
ción, y el pelo es áspero, quebradizo y escaso. Las uñas de los
dedos de las manos se hallan engrosadas y quebradizas, el tejido
subcutáneo parece engrosado y tal vez haya edema verdadero.
La voz es ronca y de tono bajo, el habla es lenta, a menudo hay
alteraciones auditivas, y los procesos mentales se hallan altera­
dos y puede haber depresión. El apetito es inadecuado, la activi­
dad gastrointestinal se encuentra disminuida, y suele haber es­
treñimiento. La atonía de la vejiga urinaria es infrecuente, y esto
sugiere que tal vez haya alteraciones de la función de otros
Capítulo 56 Fármacos tiroideos y antitiroideos 1481
músculos liso!'>. tos músculos voluntarios son débiles y se ob­
serva retraSO" oe la fase de relajación de los reflejos tendinosos
profurWos. El corazón puede estar dilatado, y a menudo hay de­
n:arfle pericárdico, aunque esto rara vez tiene importancia clíni­
ca. También es posible que ocurran derrames pleurales y ascitis.
Con frecuencia hay anemia, más a menudo normocrómica, nor­
mocítica, aunque las irregularidades menstruales con menorra­
gia pueden originar anemia ferropénica. Los pacientes muestran
letargia y tienden a dormir mucho y suelen quejarse de intole­
rancia al frío.
Pruebas de función tiroidea. Las técnicas de radioinmuno­
valoraciones y, en fecha más reciente, inmunovaloraciones
quimioluminiscentes y ligadas a enzimas para hormonas tiroi­
deas han mejorado mucho el diagnóstico de laboratorio de tras­
r
tornos del tiroides (Surks y col., 1990). Con todo, la medición
.a
de la concentración plasmática total de hormona quizá no pro­
porcione un cuadro exacto de la actividad del tiroides. La con­
om
centración total de hormona cambia en alteraciones de la canti­
dad de globulina de unión a tiroxina (TBG) o de la afinidad de
unión entre las hormonas y la TBG en el plasma. Si bien la diá­
s.c
lisis de equilibrio de suero no diluido, y la radioinmunovaloración
para tiroxina libre en el dializado constituyen el estándar para
determinar las cifras de tiroxina libre, esta evaluaci6n es labo­
ico
riosa y casi nunca está disponible en laboratorios clínicos siste­
máticos (Nelson yTomei, 1988). El índice de tiroxina libre es un
estimado de la concentración de esta misma y se calcula al mul­
tiplicar la concentración total de tiroxina por la proporci6n de
unión a hormona tiroidea, que estima el grado de saturación de
la TBO (Nelson y Tomei, 1989). Otros procedimientos para cal­
cular las cifras de tiroxina libre incluyen radioinmunovaloraci6n
con el uso de análogos radiomarcados de tiroxina, que no per­
turban la globulina de unión a tiroxina y tiroides como el trazador
(Nelson y Weiss, 1 9 85), y una evaluaci6n de competencia se­
cuencial de uni6n a tiroxinaltiroxina radiomarcada, denominada
valoración de T4 de dos pasos. Esta evaluación se correlaciona
con las concentraciones de tiroxina libre medidas por la deter­
minación de la concentración de tiroxina con diálisis de equili­
brio, que es más engorrosa, y es fácilmente adaptahle al uso eI1
el laboratorio clínico sistemático (Wilke, 1986).
Los estimados de las concentraciones de tiroxina libre deben
complementarse con mediciones plasmáticas de hormona esti­
mulante del tiroides. En realidad, en individuos cuya funci6n
hipofisaria y secreción de hormona estimulante del tiroides son
normales, las mediciones plasmáticas de esta última pueden se¡:­
la prueba de función tiroidea más adecuada, porque la secreción
hipofisaria de hormona estimulante del tiroides está regulada de
manera sensitiva en respuesta a las concentraciones circulantes
de hormonas tiroideas. La American Thyroid Association ha
publicado un informe en el que se esboza, para médicos, un
método sugerido, utilizando un número limitado de pruebas en
el diagnóstico de laboratorio de trastornos tiroideos; se sugieren
los estimados de tiroxina libre y una valoración sensible de hor­
mona estimulante del tiroides (Surks y col., 1990).
En 1965, quedaron disponibles las mediciones plasmáticas
de hormona estimulante del tiroides, y se han convertido en la
prueba más adecuada de función tiroidea. Las primeras evalua­
ciones fueron radioinmunovaloraciones con anticuerpo único y
constituyeron el estándar durante 20 años; éstas sólo fueron úti­
les para diagnosticar hipotiroidismo primario, dado que no era
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1482 Sección XliI Hormonas y sus antagonistas
posible determinar de manera confiable un límite normal infe­
riot. La primera valoración "sensible" de hormona estimulante
del tiroides se creó en 1985, usando un método con doble anti­
cuerpo. La aplicación de dicho método dio por resultado expan­
sión del límite de detección de la evaluación por debajo del nor­
maL De este modo, cualquier prueba de este tipo se denomina
valoración sensible de hormona estimulante dei tiroides (Nicoloff
y Spencer, 1990). Un uso importante de esta última es diferen­
ciar entre pacientes normales y tirotóxicos, quienes deben mos­
trar cifras de hormona estimulante del tiroides suprimidas. La
respuesta de esta última hormona a una inyección de hormona
liberadora de tirotropina sintética (prueba mediante estimulación
con TSH) puede ser útil para determinar insuficiencia hipofisa­
ria o hipotalámica como una causa de hipotiroidismo. Se dispo­
ne de preparaciones sintéticas de hormona liberadora de tirotro­
pina (protirelina, RELEFACf TRH, THYPINONE) inyectada, para la
prueba mediante estimulación con hormona liberadora de tiro­
tropina.
La tirotropina (THYTROPAR) era una preparación inyectable,
fabricada a partir de hipófisis de bovino. Ya no está disponible
debido a la alta incidencia de anafilaxia. Esta preparación se
usaba para probar la capacidad del tejido tiroideo a fin de captar
yodo radiactivo. Pronto se dispondrá de hormona estimulante
del tiroides humana recombinante (THYROGEN) para este uso
(Meier y col., 1 994).
Aplicaciones terapéuticas de la hormona tiroidea. Las
ed
principales indicaciones son honnonoterapia de restitución
en sujetos con hipotiroidismo o cretinismo, y para trata­
sm
miento de supresión de honnona estimulante del tiroides
en pacientes con bocio no tóxico o después de oncoterapia
tiroidea (Roti y coL, 1993; Toft, 1 994). La honnonotera­
te
pia tiroidea no está indicada para tratar el "síndrome de T4
baja" ("síndrome del eutiroideo enfenno") que depende
un
de un trastorno no tiroideo (Brent y Hershman, t 986).
ap
Se cuenta con preparaciones sintéticas de sales de sodio de
los isómeros naturales de las hormonas tiroideas y se utilizan
ampliamente en la hormonoterapia tiroidea. La levotiroxina
w.
sódica ( L-T4, SYNTHROID, LEVOTHROID, otras) está disponible en
tabletas y como un polvo liofilizado para inyección. Laliotironina
ww
sódica (L-T,) es la sal de triyodotironina y se expende en table­
tas (CYTOMEL) y en presentación inyectable (TRIOSTAT). Una mez­
cla de tiroxina y triyodotironina se comercializa como Jiotrix
(THYROLAR). Las preparaciones de tiroides desecado, derivadas
de tiroides entero de animales, contienen tanto tiroxina como
triyodotironina, y muestran actividad biológica muy variable, lo
cual hace que esas preparaciones sean mucho menos deseables.
Hormonoterapia de restitución de tiroides. La tiroxina (Ievo­
tiroxina sódica) es la hormona más adecuada para hormonotera­
pia de restitución de tiroides. debido a su potencia constante y
acción prolongada. La absorción de tiroxina ocurre en intestino
delgado y es variable e incompleta; se absorbe 50 a 80% de la
dosis (Hays, 1 99 1 ; Hays y Nielson, 1994). La absorción aumen­
ta cuando la hormona se toma con el estómago vacio. Además,
algunos medicamentos pueden interferir en la absorción de le­
votiroxina en el intestino, entre ellos sucralfato. resina de coles­
tiramina. complementos de hierro e hidróxido de aluminio. La
triyodotironina (liotironina sódica) puede usarse, en ocasiones,
cuando se desea un inicio de acción más rápido, por ejemplo, en
la infrecuente presentación de coma por mixedema, o al prepa­
rar a un sujeto para administración de 1311 en el tratamiento de
cáncer tiroideo. Es menos deseable en la terapéutica de restitu­
ción a largo plazo debido al requerimiento de dosificación más
frecuente, costo más alto y aumentos transitorios de las concen­
traciones plasmáticas de triyodotironina por arriba de los límites
normales.
La dosis de restitución diaria promedio de levotiroxina sódica
en un adulto de 68 kg es de 1 1 2 ,ug; la de Iiotironina sódica es de
25 a 50 ,ug. Comenzar el tratamiento en individuos más jóvenes
saludables incluye dosis de restitución completas. Debido a la
vida media prolongada de la tiroxina (siete días), no se alcanza­
rán nuevas cifras de estado estable de la hormona sino hasta
cuatro a seis semanas después de un cambio de la dosis. De este
r
.a
modo, es innecesario efectuar revaloración con cuantificación
de las cifras plasmáticas de hormona estimulante del tiroides a
om
intervalos de menos de cuatro a seis semanas. El objetivo de la
terapéutica restitutiva de tiroxina es lograr una concentración de
hormona estimulante del tiroides dentro de límites normales,
puesto que la restitución excesiva, que suprime los valores de
s.c
hormona estimulante del tiroides hasta límites subnormales,
puede inducir osteoporosis y causar disfunción cardiaca (Ross,
1991). En personas de más de 60 años de edad está indicada la
ico
terapéutica a una dosis diaria más baja de levotiroxina sódica
(25 ,ug al día), para evitar exacerbación de cardiopatía subya­
cente y no diagnosticada. Se ha informado muerte debida a arrit­
mias durante el inicio de hormonoterapia de restitución tiroidea
en pacientes con hipotiroidismo. La dosis puede aumentarse a
una tasa de 25 ,ugldía cada algunos meses, hasta que la hormona
estimulante del tiroides se normalice. En sujetos con cardiopatía
preexistente está indicada una dQsis inicial de 12.5 ,ug/día con
incrementos de 12.5 a 25 ,ugldía, cada seis a ocho semanas. Las
dosis diarias de tiroxina pueden interrumpirse periódicamente
debido a enfermedades médicas o quirúrgicas intercurrentes que
prohíben la ingestión de medicamentos. Es poco probable que
un periodo de varios días sin reemplazo de hormona tenga cua­
lesquiera consecuencias metabólicas importantes. Sin embargo,
cuando se requiere interrupción más prolongada del tratamiento
por vía oral, la levotiroxina puede administrarse por vía parente­
ral a una dosis 25 a 50% menor que los requerimientos diarios,
por vía oral, del paciente.
La decisión de usar levotiroxina en sujetos con cifras plasmá­
ticas altas de hormona estimulante del tiroides, pero concentra­
ciones séricas de tiroxina y triyodotironina dentro de límites
normales, síndrome denominado hipotiroidismo subciínico, debe
túmarse de manera individual (Cooper, 199Ia). El tratamiento
con levotiroxina puede resultar beneficioso en sujetos con hipo­
tiroidismo y bocio subclínicos, enfermedad tiroidea autoinmu­
nitaria, hipercolesteremia o síntomas de hipotiroidismo.
A menudo, es necesario aumentar la dosis de levotiroxina en
pacientes que se embarazan y que padecen hipotiroidismo, qui­
zá debido a las concentraciones plasmáticas aumentadas de glo­
bulina de unión a tiroides inducidas por los estrógenos (Kaplan,
1992; Glinoer, 1993). Además, el embarazo puede... "desenmas­
'
carar" hipotiroidismo en personas con enfermedad tiroidea au­
toinmunitaria preexistente, o en aquellas que residen en una re­
gión donde hay deficiencia de yodo (Glinoer y col., 1994). De
este modo, en dichas pacientes es necesario cuantificar las ci­
fras plasmáticas de hormona estimulante del tiroides durante el
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primer trimestre, y vigilarlas cada tres meses cuando existe hi­
potíroídísmo documentado, así como ajustar la dosis de levoti­
roxina para conservar la hormona estimulante del tiroides plas­
mática dentro de límites normales.
Respuestas /omparativas a preparaciones de tiroides. No hay
gran diferencia de la reacción cualitativa del paciente con mixe­
dema a triyodotironina, tiroxina o tiroides desecado. Sin embar­
go, hay diferencias cuantitativas obvias. Despues de la adminis­
tración de una dosis experimental grande por vía subcutánea de
triyodotironina, es posible detectar una respuesta metabólica en
el transcurso de cuatro a seis horas, momento en el cual se ob­
serva aumento de la temperatura de la piel e incremento de la
frecuencia de! pulso y de la temperatura. Con esa dosis, es posi­
ble restituir a lo normal un decremento de 40% del índice meta­
bólico en 24 h. La reacción máxima ocurre en dos días o menos,
y los efectos desaparecen con un tiempo medio de unos ocho
días. La misma dosis única de tiroxina ejerce mucho menos efec­
to. Empero, si la tiroxina se administra unas cuatro veces la do­
sis de triyodotironina, puede alcanzarse un incremento compa­
rable del índice metabólico. El efecto máximo de una dosis única
queda de manifiesto en alrededor de nueve días, y esto declina a
50% del máximo en I I a 1 5 días. En ambas circunstancias, los
efectos duran más que la presencia de cantidades detectables de
hormona; estas desaparecen de la sangre con vidas medias, en
promedio, de aproximadamente un día para la triyodotironina y
siete días para la tiroxina.
Coma por mixedema. Es un síndrome infrecuente que consti­
tuye la expresión extrema de hipotiroidismo grave y de larga
ed
evolución (Gavin, 1 99 1 ; Smallridge, 1992). Esta es una urgen­
cia médica, e incluso con diagnóstico y tratamiento tempranos,
sm
la mortalidad puede ser hasta de 60%. El coma por mixedema
sobreviene más a menudo en sujetos de avanzada edad durante
los meses de invierno. Los factores precipitantes habituales in­
te
cluyen infecciones pulmonares, enfermedades cerebrovascula­
res e insuficiencia cardiaca congestiva. La evolución clínica de
letargia que avanza hacia estupor, y después hacia coma, a me­
un
nudo se acelera por fánnacos, en especial sedantes, narcóticos,
antidepresores y tranquilizantes. En realidad, muchos casos de
ap
coma por mixedema han ocurrido en hipotiroideos que han que­
dado hospitalizados por otros problemas médicos.
Las características cardinales del coma por mixedema son: 1 )
w.
hipotermia, que puede ser profunda; 2 ) depresión respiratoria, y
3) pérdida del conocimiento. Otros datos clínicos comprenden
ww
bradicardia, macroglosia, reflejos tardíos, así como piel seca y
áspera. La hiponatremia por dilución es común y puede ser gra­
ve. Las concentraciones plasmáticas altas de creatinfosfocinasa
(CPK) y lactato deshidrogenasa (LDH), así como acidosis y ane­
mia son datos frecuentes. La punción lumbar revela incremento
de la presión de abertura y contenido alto de proteínas. El hipo­
tiroidismo se confirma al medir el índice de tiroxina libre y las
cifras de hormona estimulante del tiroides en plasma. Por últi­
mo, el coma por mixedema es un diagnóstico clínico.
La piedra angular de la terapéutica es el cuidado dc sostén,
con apoyo ventila torio, restitución de la temperatura, corrección
de la hiponatremia, y tratamiento del hecho precipitante. Debi­
do a una incidencia de 5 a 10% de disminución coexistente de 1a
reserva suprarrenal en sujetos con coma por mixedema, antes de
iniciar la terapéutica con tiroxina, están indicados esteroides por
vía intravenosa. Se requiere administración parenteral de hor­
mona tiroidea debido a que la absorción es incierta en todo el
Capitulo 56 ¡:úrmaco.\" limiJeos y ill1/i/iroideos 1483
intestino. Con la disponibilidad actual de preparaciones por vía
intravenosa de levotiroxina y liotironina, un método razonabie
es una dosis de saturación inicial por vía intravenosa de 200 a
300 ¡,tg de levotiroxina, con una segunda dosis de 100 ¡,tg aplica­
da 24 h más tarde. Junto con la dosis inicial de levotiroxina,
algunos médicos recomiendan agregar liotironina, 1 0 ¡,tg por vía
intravenosa cada ocho horas, hasta que el paciente se encuentre
estable y consciente. La dosis de hormona tiroidea debe ajustar­
se con base en la estabilidad hemodinámica, presencia de car­
diopatía coexistente, y el grado de desequilibrio de electrólitos.
Tratamiento del cretinismo. Los resultados dependen de la
edad a la cual se inicia la terapéutica. Debido a ello, en Estados
Unidos, Canadá y muchos otros países, se efectúan pruebas sis­
temáticas de detección en recién nacidos para hipotiroidismo
congenito. En niños que no reciben atención medica, sino hasta
que el retraso del desarrollo es obvio en clínica, no se superarán
r
los efectos nocivos de la deficiencia de hormona tiroidea sobre
.a
el desarrollo mental. Por otro lado, si la terapéutica se instituye
om
en el transcurso de las primeras semanas de vida posnatal, casi
siempre se alcanza desarrollo fisico y mental normal. El pronós­
tico tambien depende de la gravedad del hipotiroidismo en el
momento del nacimiento, y puede ser peor para lactantes con
s.c
agenesia tiroidea. La necesidad más crítica de hormona tiroidea
ocurre durante el periodo de rnielinización del sistema nervioso
central, alrededor del momento del nacimiento. Para normalizar
ico
con rapidez la concentración plasmática de tiroxina en lactantes
con hipotiroidismo congénito, se recomienda una dosis diaria
inicial de levotiroxina de 10 a 1 5 /-lg/kg de peso (Fischer, 1991).
Esta dosis incrementará la concentración sérica total de tiroxina
hasta la mitad superior del límite normal en la mayoría de los
lactantes, en el transcurso de una a dos semanas. Las dosis indi­
viduales de levotiroxina se ajustan a intervalos de cuatro a seis
semanas, en los primeros seis meses, a intervalos de cada dos
meses durante el periodo de los seis a los 1 8 meses, y luego a
intervalos de tres a seis meses; a partir de entonces el propósito
es conservar cifras plasmáticas de tiTOxina de 10 a 16 ,ug/dl , Y
concentraciones séricas de hormona estimulante del tiroides por
debajo de 20 mUlL. Las cifras de tiroxina libre deben conservar­
se en el límite normal superior o alto. Las valoraciones, que son
guías importantes en el reemplazo apropiado de hormona, com­
prenden crecimiento fisico, desarrollo motor, maduración ósea
y progreso del desarrollo.
Enfermedad tiroidea nodular. Es la endocrinopatía más fre­
cuente. La prevalencia de nódulos manifiestos en clínica es de 4
a 7% en Estados Unidos; la frecuencia aumenta durante toda la
vida adulta. Cuando se incluyen datos de ultrasonografia y ne­
cropsia, la prevalencia de nódulos tiroideos se aproxima a 50%
hacia los 60 años de edad. Al igual que con otras enfennedades
tiroideas, los nódulos son más frecuentes en mujeres. Se estima
que éstos aparecen a una tasa de 0.1 % al año. En individuos
expuestos a radiación ionizante, la tasa de aparición de nódulos
es 20 veccs más alta. En tanto la presencia de un nódulo suscita
la pregunta de si hay enfermedad maligna, únicamente R a 10%
de los enfermos con este tipo de lesión tiene cáncer del tiroides.
Cada año se diagnostican unos 1 2 000 casos nuevos de cáncer
tiroideo, con alrededor de 1 000 muertes por la enfennedad al
año. Aun así. muchas personas portan cáncer tiroideo clínica­
mente silencioso; hasta 35% de los tiroides extirpados en el
momento de la necropsia {) de intervención quirúrgica, alberga
un cáncer papilar oculto pequeño « 1 cm).
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1484 Sección Xl/1 Hormonas y sus antagonistas
La valoración de pacientes con enfermedad tiroidea nodular
incluye un examen físico cuidadoso, análisis bioquímico de la
función tiroidea, y evaluación del potencial maligno del nódulo
(Mazz.aferri, 1993; Gharib y Goellner, 1993). Esta última a me·
nudo comprende examen de una biopsia por aspiración con agu·
ja fina del nódulo, y gammagrafia con radioisótopos con 123{ o
1311 para determinar si un nódulo particular está funcionando. La
terapéutica supresora de hormona estimulante del tiroides con
levotiroxina es una opción en pacientes con diagnóstico de un
nódulo solitario benigno. El fundamento razonado que está por
detrás del tratamiento con levotiroxina es que el nódulo benigno
dejará de crecer o disminuirá de tamaño después de que se ha
suprimido la estimulación del tiroides con hormona estimulante
de dicha glándula. La tasa de resultados satisfactorios de ese
tipo de tratamiento varía de O a 68% en diferentes estudios. Los
pacientes en quienes hay más probabilidades de que la hormo­
noterapia tiroidea resulte beneficiosa pueden identificarse al
medir de la concentración plasmática de hormona estimulante
del tiroides y gammagrafía con radioisótopos. La terapéutica
supresora es inútil sí el nódulo tiroideo es autónomo, según que·
da de manifiesto por una cifra subnormal de hormona estimu·
lante del tiroides y captación de todo el isótopo en el nódulo.
Los nódulos funcionantes poseen más probabilidades de respues·
ta al tratamiento supresor. Comoquiera que sea, una vez que se
suprimen las concentraciones de hormona estimulante del tiroi·
des, debe obtenerse otra gammagrafia con radioisótopos (gam­
magrafla de supresión). Cuando persiste captación importante
en una gammagrafía de supresión, el nódulo no es sensible de
supresión, y debe suspenderse el tratamiento con levotiroxina.
sm
Es necesario considerar con sumo cuidado la terapéutica de su­
presión en sujetos de mayor edad, o en aquéllos con arteriopatía
coronaria y, en general, ese tipo de tratamiento se evitará en ta­
te
tes individuos. Los nódutos hipofuncionantes poseen muchas
menos probabilidades de mostrar reacción a la terapéutica de
un
supresión. No obstante, es razonable un intento de supresión con
levotiroxina durante seis a 12 meses. Si se administra esta últi·
ma, se continúa el tratamiento en tanto el nódulo esté disminu­
ap
yendo de tamaño. Una vez que el tamaño de un nódulo penna·
nece estable durante un periodo de seis a 12 meses, es posible
suspender la terapéutica y observar el nódulo por si hubiera cre­
w.
cimiento recurrente. Cuando cualquier nódulo crece en tanto el
enfermo recibe tratamiento de supresión, es necesario repetir la
ww
biopsia, o proceder a extirpación quirúrgica, o ambas cosas.
FARMACOS ANTITIROIDEOS y OTROS
INHIBIDORES DEL TIROIDES
Muchos compuestos poseen la capacidad para interferir,
de manera directa o indirecta, en la síntesis, liberación o el
efecto de las hormonas tiroideas (cuadro 56-4). Varios
poseen gran utilidad clínica en el control transitorio O pro­
longado de estados de hipertiroidísrno. Tales medicamen­
tos se analizarán en detalle. Otros tienen principalmente
interés en investigación o toxicología, y sólo se mencio·
nan brevemente. Los principales inhibidores pueden cla­
sificarse en cuatro categorías: 1) antitiroideos, que inter­
fieren de modo directo en la síntesis de hormonas tiroideas;
2) inhibidores iónicos, que bloquean el mecanismo de trans­
porte de yoduro; 3) concentraciones altas de yodo en sí,
que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas a par­
tir de la glándula, y pueden también reducir la síntesis de
honnona, y 4) yodo radiactivo, que daña a la glándula con
radiación ionizante. La terapéutica coadyuvante con me­
dicamentos que no poseen efectos específicos sobre la
hormonogénesis tiroidea es útil para controlar las mani­
festaciones periféricas de la tirotoxicosis. Esos compues­
tos incluyen: inhibidores de la desyodación periférica de
tiroxina hacia la honnona activa, triyodotironina; antago­
nistas de los receptores ¡3-adrenérgicos, y bloqueadores de
los canales del CaH. Green (1991) y Cooper (1984) han
r
revisado los antitiroideos. Los fármacos adrenérgicos se
.a
comentan con mayor detalle en el capítulo 10, y los blo­
queadores de los canales del Ca2+, en el 35.
om
Fármacos antitiroideos
s.c
Los que tienen utilidad clínica son los tioureilenos, que
pertenecen a la familia de las tionamidas. El propiltiouracilo
ico
puede considerarse como el prototipo.
ed
Historia. Los estudios acerca del mecanismo de la aparición
de bocio empezaron con la observación de que los conejos que
recibían una dieta compuesta en gran parte de col (repollo) a
menudo presentaban bocios. Este resultado quizá se debía a la
presencia de precursores del ion tiocianato en hojas de col (véa­
se más adelante). Más tarde, se demostró que dos compuestos
puros producen bocio: sulfaguanidina y fenihiourea,
La investigación de los efectos de los derivados de la
tiourea reveló que las ratas presentaron hipotiroidismQ a
pesar de cambios hiperplásicos en el tiroides, que fueron
característicos de estirnulación tirotrópica intensa. Después
de que se inició el tratamiento, no se sintetizó honnona
nueva, y el bociógeno no tuvo efecto visible sobre el tiroi­
des después de hipofisectomia o la administración de hor­
mona tiroidea. Esto sugirió que el bocio era un cambio
compensador originado por el estado inducido de hipoti­
roidismo, y que el efecto primario de los compuestos era
inhibir la fonnadón de hormona tiroidea (Astwood, 1945).
Las posibilidades terapéuticas de ese tipo de compuestos
en hipertiroidismo fueron evidentes, y las sustancias utili­
zadas de esa manera llegaron a conocerse como fármacos
antitiroideos.
Relaciones entre estructura y actividad. Los dos bocióge­
nos que se encontraron a principios del decenio de 1940 resulta­
ron ser prototipos de dos clases de antitiroideos. Es� dos, con
una adición posterior, conforman tres categorías generales a las
cuales pueden asignarse casi todos los medicamentos: 1) tiou­
rei/enos, que incluyen todos los compuestos que se utilizan en
la actualidad en clínica (fig. 56·8); 2) derivados de la anilina, de
los cuales las sulfonamidas conforman el mayor número, com-
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Capítulo 56 Fármacos tiroideos y antitiroideos 1485

Cuadro 56-4. Compuestos antitiroideos

Proceso ajéctado Ejemplos de inhibidores

Transporte activo de yoduro Aniones complejos: perclorato, fluoborato, pertecnetato,

tiocianato
Yodación de tiroglobulina Tionamidas: propiltiourac ilo, meti mazol, carbimazol
Tiocianato
Derivados de anilina; sulfonamidas
Yoduro
Reacción de acoplamiento Tionamidas
Sulfonamidas
¿Todos los otros inhibidores de la yodación?
Liberación de hormona Sales de litio
Yoduro
Desyodación de yodotirosina Ni trotirosinas
Desyodación periférica de yodot ironina Derivados del tiouracilo

r
Medios colecistográficos por vía oral

.a
Amíodarona
Excreción/inactivación de hormona Inductores de enzimas hepáticas que metabolizan

om
fármacos: fenobarbital, rifampic i na, carbamazepina,
feni lhidantoína
Efecto de hormona Análogos de la tirox ina

s.c
Amiodarona
¿Fenilhidantoina?

FUENTE: Con autorización de Green, 1991. ico

ed

prenden algunas sustancias que inhiben la síntesis de hormona tiouracilo en seres humanos. VanEUen ( 1 969) ha revisado las
tiroidea, y 3) fenoles polihídricos, como el resorcinol, que han propiedades químicas de los bociógenos que se hallan de mane­
causado bocio en seres humanos cuando se aplican en piel con ra natural.
sm

abrasiones. Algunos otros compuestos, que se mencionan bre­ Como resultado de exposición industrial, estudios toxicoló­
vemente más adelante, no caben dentro de alguna de esas cate­ gicos o clínicos para diversos propósitos, se ha notado que va­
godas. rios compuestos poseen actividad antitiroidea (Gaitan, 1989;
te

La tiourea y sus derivados alifáticos más simples y compues­ McKinney y WaJler, 1994). El tiopental y los hipoglucemiantes
tos heterocíclicos que contienen un grupo tioureileno, compren­ por vía oral de la clase sulfonilurea poseen efecto antitiroideo
un

den casi todos los antitiroideos conocidos que son eficaces en débil en animales de experimentación. Esto no es importante a
seres humanos. Aunque la mayor parte de esos medicamentos las dosis habituales en seres humanos. Sin embargo, se han ob­
ap

incorpora el grupo tioureileno completo, en algunos, un átomo servado efectos antitiroideos en el hombre por la administración
de nitrógeno queda reemplazo por oxígeno o azufre, de modo de dimercaprol, aminoglutetimida y sales de litio. La amiodaro­
que únicamente el grupo tionamida es común a todos. Entre los na, el fármaco con alto contenido de yodo que se utiliza para
w.

compuestos heterocíclicos, los representantes activos son los tratar arritmias cardiacas, genera efectos complejos sobre la fun­
derivados azufre de imidazol, oxazol, fenilhidantoína, liazol, ción tiroidea (Gammage y Franklyn, 1 987). En áreas donde hay
ww

tiadiazol, uracilo y ácido barbitúrico.
El bocio que sobreviene por consumir nabos o las semillas o
las partes verdes de plantas crucíferas depende de la L-5-Vinil-
2-tiooxazolidona (goitrina). Las vacas comen esas plantas, y el
compuesto se encuentra en la leche de vaca en áreas de bocio
endémico en Finlandia, y es casi igual de activo que el propil-
suficiente yodo, se observa con alguna frecuencia hipotiroidis­
mo inducido por amiodarona, en tanto en regiones donde hay
deficiencia de yodo. predomina la tirotoxicosis inducida por
amiodarona. sea debido al exceso de yodo o a la tiroiditis indu­
cida por el fármaco. La amiodarona es un potente inhibidor de la
desyodación de la yodotironina. lo cual da por resultado decre­
mento de la conversión de tiroxina hacia triyodotironina. Ade­
más, su principal metabolito, la desmetilamiodarona, disminuye
la unión de triyodotironina a sus receptores nucleares.

Propiltiouracilo Metimazol Carbimazol

� eH, eH, Mecanismo de acción. Taurog ( 1 9 9 1 ) ha analizado el
CH,eH2CH2)'NyA I
'(SH I mecanismo de acción de los fármacos tioureilenos. Los

�N L L'('COOC2Hs antitiroideos inhiben la formación de hormonas tiroideas

al interferir en la incorporación de yodo hacia residuos
O
tirosil de la tiroglobulina; también bloquean el acoplamien­
to de esos residuos yodotirosil para formar yodotironi nas .
Fig. 56-8. Fármaco.� antitiroideos del tipo (iamida. Esto indica que interfieren en la oxidación del ion yodo y
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1486 Sección XIII Hormonas .r sus ilntagonistal'
los grupos yodotirosil. Taurog ( 1 976) propuso que los
me4icamentos bloquean la peroxidasa, lo cual evita la oxi­
dación de yoduro o de grupos yodotirosil hacia el estado
activo requerido. En estudios subsecuentes se ha confir­
mado que éste es en realidad el mecanismo de acción, y
que los antitiroideos sólo se unen a la peroxidasa y la
inactivan cuando el hem de la enzima se encuentra en el
estado oxidado (Davidson y col., 1978; Englery col., 1982).
Durante un periodo, la inhibición de la síntesis de hormo­
na origina el agotamiento de las reservas de tiroglobulina
yodada a medida que la proteína se hidroliza y las hormo­
nas se liberan hacia la circulación. Unicamente cuando la
hormona preformada se agota y las concentraciones de
hormonas tiroideas circulantes empiezan a declinar, los
efectos clínicos se hacen notables.
Hay algunas pruebas de que la reacción de acoplamien­
to puede ser más sensible a un antitiroideo, como el pro­
piltiouracilo, que la reacción de yodación (Taurog, 1991).
Esto puede explicar el porqué los pacientes con hipertiroi­
dismo muestran respuesta adecuada a dosis del fármaco
que únicamente suprimen de manera parcial la organi­
ico
ficación.
Cuando la enfermedad de Graves se trata con antitiroi­
deos, a menudo disminuye la concentración de inmuno­
ed
globulinas estimulantes del tiroides en la circulación. Esto
ha dado pie a que algunos propongan que esos medica­
sm
mentos actúan como inmunosupresores. Burman y Baker
( 1 985) señalan que el percJorato, que actúa mediante un
mecanismo por completo distinto, también reduce las in­
te
munoglobulinas estimulantes del tiroides, lo cual sugiere
que la disminución del hipertiroidismo puede, por sí sola,
un
influir de manera favorable sobre el estado inmunitario
humoral anormal.
Además de bloquear la síntesis de hormona, el propil­
ap
tiouracilo inhibe la desyodación periférica de tiroxina ha­
cia triyodotironina. El metimazol no tiene este efecto y
w.
puede antagonizar la acción inhibidora del propiltiouracilo.
Aun cuando no se ha establecido la importancia cuantita­
ww
tiva de esta inhibición, aquello proporciona un fundamen-
Cuadro 56-5. Características farmacocinétícas seleccionadas de
los fármacos antitiroideos
Unión a proteinas plasmáticas
Vida media plasmática
Volumen de distribución
Metabolismo del fármaco durante enfermedad
Hepatopatia grave
Nefropatia grave
Paso transplacentario
Concentraciones en la leche materna
FUENTE: Con autorización de Cooper, 1991b.
to razonado teórico para la elección de propiltiouracilo en
lugar de otros antitiroideos en la terapéutica de estados de
hipertiroidismo grave o de tormenta tiroidea. En esta si­
tuación aguda, una velocidad disminuida de conversión
de tiroxina circulante hacia triyodotironina resultaría be­
neficiosa.
Absorción, metabolismo y eliminación. Los antitiroi­
deos que se utilizan actualmente en Estados Unidos son el
propiltiouracilo (6-n-propiltiouracilo) y el metimazol ( 1 -
metil-2-mercaptoimidazol; TAPAZOLE). En Gran Bretaña y
Europa, está disponible el carbimazol (NEO-MERCAZOLE),
un derivado carbetoxi del metimazol, y su efecto antitiroi­
r
deo se debe a su conversión en metimazol después de la
.a
absorción. En el cuadro 56-5 se ilustran algunas propieda­
om
des farmacológicas del propiltiouracilo y el metimazol. Las
mediciones del periodo de organificación de yodo radiac­
tivo por el tiroides muestran que en el transcurso de 20 a
s.c
30 min luego de una dosis por vía oral, hay absorción de
volúmenes eficaces de propiltiouracilo. También muestran
que la duración de acción de los compuestos utilizados en
clínica es breve. El efecto de una dosis de 100 mg de
propiltiouracilo empieza a disminuir en dos a tres horas,
e incluso una dosis de 500 mg es por completo inhibi­
dora durante sólo seis a ocho horas. Una dosis de metima­
zol de apenas 0.5 rng reduce de modo similar la organifi­
cación de yodo radiactivo en el tiroides, pero se requiere
una dosis única de l O a 25 mg para extender la inhibición
a 24 horas.
La vida media del propiltiouracilo en plasma es de alre­
dedor de 75 min, en tanto que la del metimazol es de cua­
tro a seis horas. Los fármacos parecen concentrarse en el
tiroides, y después de que se administra carbirnazol se acu­
mula metimazol, derivado del metabolismo del carbimazol.
Los medicamentos y los metabolitos aparecen en su ma­
yor parte en la orina.
Si bien tanto el propiltiouracilo como el metimazol cru­
zan la placenta y pueden encontrarse también en la leche
materna, el segundo lo hace en un mayor grado que el pri-
Propiltiouracilo Metimazof
-75% Nula
75 min --4 a 6 h
-20 L -40 L
Normal Disminuida
Normal Normal
Bajo Aumentado
Bajas Aumentadas
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mero (Marchant y col., 1 977). El uso de esos medicamen­
tos durante el embarazo se comenta más adelante.
ReaCClOnd adversas. La incidencia de efectos adver­
sos del propiltiouracilo y el metimazol, según se utilizan
en la actualidad, es relativamente baja. La incidencia ge­
neral compilada a partir de casos publicados por los pri­
meros investigadores fue de 3% para el propiltiouracilo y
de 7% para el metimazol; 0.44 y 0.12% de los casos, res­
pectivamente, presentaron la reacción más grave: agranu­
locitosis (Meyer-Gessner y col., 1994). La aparición de
agranulocitosis por metimazol puede relacionarse con la
dosis, pero no existe ese tipo de vínculo con el propiltiou­
racilo. En observaciones adicionales se ha encontrado poca
diferencia, si es que la hay, de los efectos adversos entre
esos dos compuestos, y esto sugiere que una incidencia de
agranulocitosis de alrededor de 1 :500 es una cifra máxi­
ma. Casi siempre la agranulocitosis sobreviene durante las
primeras semanas o meses de tratamiento, pero puede su­
ceder más tarde. Dado que la agranulocitosis puede apare­
cer con rapidez, las cuantificaciones periódicas de leuco­
citos por lo general son poco útiles. Los pacientes deben
infonnar de inmediato la aparición de mal de garganta o
fiebre, que casi siempre anuncia el inicio de esta reacción.
La agranulocitosis es reversible al suspender el fámlaco
ed
lesivo, y la administración de factor estimulante de colo­
nias de granulocitos humano recombinante puede acelerar
la recuperación (Magner y coL, 1994). La granulocitopenia
sm
leve, cuando se nota, puede deberse a tirotoxicosis, o ser
el primer signo de esta respuesta farmacológica peligrosa.
te
En esas circunstancias, se requieren precaución y cuanti­
ficaciones frecuentes de leucocitos.
un
La respuesta más habitual es un exantema papular urti­
cariano leve, en ocasiones purpúrico. Suele desaparecer
solo, sin interrumpir el tratamiento, pero a veces necesita
ap
la administración de un antihistamÍnico o el cambio por
otro fánnaco porque la sensibilidad cruzada es infrecuen­
w.
te. Otras complicaciones menos comunes son dolor y rigi­
dez en las articulaciones, parestesias, cefalalgia, náusea,
ww
pigmentación cutánea y pérdida de pelo. La fiebre, hepati­
tis y nefritis por fármacos son infrecuentes, si bien cuando
se administran dosis más altas de propiltiouracilo se ob­
servan con alguna frecuencia pruebas de función hepática
anormales.
Aplicaciones terapéuticas. Los medicamentos antitiroideos se
utilizan en la terapéutica de hipertiroidismo de las tres maneras
que siguen: 1 ) como tratamiento definitivo, para controlar el tras­
torno, anticipándose a una remisión espontánea de la enferme­
dad de Graves; 2� junto con yodo radiactivo, para acelerar la
recuperación en tanto se esperan los efectos de la radiación, y 3)
para controlar el trastorno en preparación para tratamiento qui­
rúrgico. No hay uniformidad de las opiniones respecto a qué
modalidad terapéutica es la más deseable (Saloman y col., 1990),
y esto suele estar influido por diversas consideraciones, como
se menciona más adelante.
Capítulo 56 Fármacos tiroideos y antitiroideos 1487
La dosis inicial habitual de propiltiouracilo es de 100 mg cada
ocho horas, o 150 mg cada 1 2 h. Cuando se requieren dosis
mayores de 300 mgJdía, en ocasiones es útil la subdivisión adi­
cional del tiempo de administración a cada cuatro a seis horas.
El metimazol es eficaz cuando se administra como una dosis
diaria única, debido a su vida media plasmática e intratiroidea
relativamente prolongada, así como a su mayor duración de ac­
ción. La falta de respuesta al tratamiento diario con 300 a 400
mg de propiltiouracilo o 30 a 40 mg de metimazol se debe más a
menudo a falta de apego a la prescripción. También se notan
reacciones tardías en sujetos con bocios muy grandes, o en quie­
nes se ha administrado de antemano yodo en cualquier forma.
Una vez que se alcanza eutiroidismo, por lo general en el trans­
curso de 1 2 semanas, es posible reducir la dosis de fármaco
antitiroideo.
r
Reacción al tratamiento. El hipertiroidismo puede ser de dos
.a
clases: enfermedad de Graves, e hipertiroidismo por uno o más
nódulos tiroideos hiperfuncionantes; independientemente de la
om
causa, el hipertiroidismo parece reaccionar de la misma manera
a los antitiroideos. Después de que se instituye terapéutica, casi
siempre hay un periodo latente de varias semanas antes de que
s.c
la mejoría se manifieste con claridad. En sujetos con bocios gran­
des, y en particular si son nodulares, la respuesta puede ser más
lenta. La velocídad de reacción está determinada por la cantidad
ico
de hormona almacenada, la velocidad de recambio de hormona
en el tiroides, la vida media de la hormona en la periferia, y lo
completo del bloqueo de la síntesis impuesto por la dosificación
administrada. Cuando se continúa proporcionando dosis gran­
des, y a veces con la dosis habitual, puede aparecer hipotiroidis­
mo como resultado de tratamiento excesivo. Los signos más tem­
pranos de hipotiroidismo exigen reducción de la dosis; si por
casualidad éstos han avanzado hasta el grado de generar moles­
tias, puede administrarse hormona tiroidea para acelerar la recu­
peración. Es posible proporcionar una dosis completa de levoti­
roxina. En el tratamiento continuo, se instituye la dosis de sostén
más baja del fármaco antitiroideo comentado. Se ha informado
que la terapéutica con levotiroxina junto con antitiroideos incre­
menta las tasas de remisión de enfermedad de Graves en Japón
(Hashizume y col., 1991). Empero, esto puede representar di­
ferencias de la población de pacientes, así como la mayor inges­
tión de yodo en ese país.
Una vez iniciado el tratamiento, es necesario examinar a los
pacientes y llevar a cabo pruebas de función tiroidea (índice de
tiroxina libre en plasma y concentraciones totales de triyodoti­
ronina) cada dos a cuatro meses. Cuando se establece eutiroidis­
mD, la vigilancia cada cuatro a seis meses es razonable.
Por lo general, el control del hipertiroidismo se relaciona con
decremento del tamaño del bocio, pero si el tiroides se agranda
quizá se induzca hipotiroidismo. Cuando ocurre esto, el agran­
damiento nuevo se revierte con rapidez al administrar hormona
tiroidea. Por ende, se considera que se secretan volúmenes ex­
cesivos de hormona estimulante del tiroides en respuesta al hi­
potiroidismo, y puede suprimirse mediante hormona tiroidea.
Remisiones. Se han utilizado medicamentos antitiroideos en
muchos pacientes para controlar el hipertiroidismo propio de la
enfermedad de Graves hasta que ocurre una remisión. Los pri­
meros investigadores informaron que 50% de los individuos tra­
tados de esta manera durante un año permaneció bien sin más
tratamiento durante periodos prolongados, quizá por tiempo in­
definido. Informes más recientes han indicado que un porcenta-
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1488 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas
je mucho más pequeño de sujetos presenta remisiones después
de ese tipo de terapéutica. El incremento del yodo en la dieta ha
quedado comprendido en estas últimas tasas que son menos fa·
vorables.
Lamentablemente, no hay manera de predecir antes del inicio
del tratamiento qué pacientes alcanzarán a la postre una remi·
sión duradera, y quiénes presentarán recaída. Está claro que es
poco probable un resultado favorable cuando el trastorno es de
larga evolución, el tiroides es bastante grande, y diversas moda­
lidades terapéuticas han fracasado. Para complicar más el pro­
blema, se cree que la remisión y el hipotiroidismo posterior pue­
den constituir la evolución natural de la enfermedad de Graves.
Durante el tratamiento, un signo bastante seguro de que pue­
de haber ocurrido remisión, es un decremento del tamaño del
bocio. La persistencia de este último por 10 general indica fraca­
so, a menos que el paciente se tome hipotiroideo. Otra indica­
ción favorable es la ausencia continua de todos los signos de
hipertiroidismo cuando la dosis de sostén es pequeña. Por últi­
mo, un decremento de las inmunoglobulinas estimulantes del
tiroides, la supresión de la captación de I 2lI cuando se adminis­
tra tiroxina o triyodotironina, y una respuesta normal de la hor­
mona estimulante del tiroides plasmática a la hormona liberadora
de tirotropina son útiles para predecir una remisión en algunos
pacientes, aunque esas pruebas no se llevan a cabo de manera
sistemática.
Elección del tratamiento. Dado que la farmacoterapia antiti­
ed
roidea, el yodo radiactivo y la tiroidectomia subtotal son tera­
péuticas eficaces en la enfermedad de Graves, no hay un con­
senso mundial entre los endocrinólogos respecto al mejor método
sm
de tratamiento. En dos revisiones recientes se han discutido las
opciones disponibles (Franklyn, 1994, Klein y col., 1 994). La
farmacoterapia prolongada de la enfermedad de Graves en anti­
te
cipación de una remisión da mejor resultado en sujetos con bocios
pequeños o hipertiroidismo leve. Quienes portan bocios gran­
un
des o enfermedad grave casi siempre requieren tratamiento defi­
nitivo con intervención quinírgica o yodo radiactivo (1311). Este
último persiste como' la terapéutica más adecuada que utilizan
ap
muchos endocrinólogos en Estados Unidos (Saloman y col.,
1990). Una contraindicación..relativa para el tratamiento con yodo
w.
radiactivo es la oftalmopa\ia coexistente grave, puesto que se ha
informado empeoramiento de la oftalmopatía después de admi­
nistrar este elemento (Tallstedt y col., 1992; Kung y col., 1 994).
ww
En individuos de mayor edad, es recomendable agotar la hormo·
na preformada en el tiroides mediante terapéutica antitiroidea
antes de administrar yodo radiactivo, de modo que se prevenga
una exacerbación grave del estado hipertiroideo durante la apa­
rición subsecuente de tiroiditis por radiación. Se recomienda
tiroidectomía subtotal en la enfermedad de Graves, en pacientes
jóvenes con bocios grandes, niños alérgicos a los fármacos anti­
tiroideos, embarazadas (por lo general, durante el segundo tri­
mestre) alérgicas a sustancias antitiroideas, y personas que pre­
fieran la intervención quinírgica en lugar de los antitiroideos o
el yodo radiactivo. Este último o la intervención quinírgica está
indicado en la terapéutica definitiva del bocio nodular tóxico,
puesto que no ocurren remisiones después de farmacoterapia
antitiroidea.
Tirotoxicosis durante el embarazo. Sobreviene tirotoxicosis
en alrededor de 0.2% de las embarazadas, y se origina más a
menudo por enfermedad de Graves. Los fármacos antitiroideos
constituyen la terapéutica más adecuada; el yodo radiactivo está
claramente contraindicado (Momotani y col., 1986). El propil·
tiouracilo se prefiere sobre el metimazol porque cruza menos la
placenta (Marchant y col., 1977). Es necesario minimizar la do­
sificación de propiltiouracilo para conservar el índice de tiroxi­
na libre en el plasma en la mitad superior del limite normal o un
poco alto. A medida que progresa el embarazo, la enfermedad
de Graves suele disminuir. En realidad, con alguna frecuencia,
las pacientes requieren dosis diarias de propiltiouracilo de me­
nos de 100 mg o que se suspendan los antitiroideos hacia el final
del embarazo, de ahí la necesidad de reducir la dosis de propil­
tiouracilo, y de medir con frecuencia la función tiroidea materna
para disminuir las probabilidades de hipotiroidismo fetal. Des­
pués del parto es frecuente la recaída o el empeoramiento de la
enfermedad de Graves, y se requiere vigilancia estrecha. El
r
propiltiouracilo es el fármaco más adecuado en mujeres que
.a
amamantan; las cantidades muy pequeñas del medicamento que
aparecen en la leche materna no parecen afectar la función tiroi­
om
dea del lactante. A últimas fechas, se publicó una revisión de la
farmacoterapia antitiroidea durante el embarazo (Mandell y col.,
1 994).
s.c
Tratamiento coadyuvante. Varios fármacos que no poseen ac­
tividad antitiroidea intrínseca son útiles en la terapéutica sinto­
mática de la tirotoxicosis. Los antagonistas de los receptores ¡J­
ico
adrenérgicos (cap. 10) son eficaces para antagonizar los efectos
catecolaminérgicos de la tirotoxicosis al reducir la taquicardia,
el temblor y la mirada fija, y aliviar palpitaciones, ansiedad y
tensión. Por lo regular, al principio se administra propranolol,
20 a 40 mg, cuatro veces al día, o atenolol, 50 a 100 mg/día. Si
es necesario, se administra propranolol y esmolol por vía intra­
venosa. El propranolol, además de su efecto antagonista de los
receptores ¡1-adrenérgicos, tiene acciones inhibidoras leves so­
bre la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina. Pue­
den usarse bloqueadores de los canales del Cal. (diltiazem. 60
a 120 mg, cuatro veces al día) para controlar la taquicardia y
disminuir la incidencia de taquiarritmias supraventriculares (cap.
35). Esos medicamentos deben suspenderse una vez que el indi­
viduo es eutiroideo.
Otros compuestos útiles en la terapéutica rápida de pacientes
con tirotoxicosis grave son los que inhiben la conversión perifé­
rica de tiroxina en triyodotironina. La dexametasona (0.5 a 1 mg,
dos a cuatro veces al día) y los medios de contraste radiográficos
yodados. ácido yopanoico (TELEPAQUE, 500 a 1 000 mg, una vez
al día) e ipodato de sodio (ORAGRAFIN, 500 a 1 000 mg, una vez al
dial son eficaces a corto plazo, pero no deben usarse de manera
prolongada.
Preparación preoperatoria. Es necesario hacer eutiroideos a
los pacientes antes de tiroidectomia subtotal como tratamiento
definitivo del hipertiroidismo. con el fin de disminuir la morbili·
dad y mortalidad operatorias. Es posible llevar a casi 100% de
los pacientes a un estado eutiroideo; la mortalidad quinírgica en
esos enfermos, en manos de un cirujano experimenta40 en ciru­
gía de tiroides, es en extremo baja. La terapéutica)l revia con
antitiroideos casi siempre genera eutiroidismo para la interven·
ción quinírgica. Se agrega yodo al régimen durante siete a 1 0
días antes de la operación con objeto de disminui"la vasculari­
dad de la glándula. hacerla menos friable, y reducir las dificulta·
des para el cirujano. Si hay alergia a los medicamentos antitiroi­
deos o falta de apego a la prescripción, casi siempre puede
alcanzarse eutiroidismo con tratamiento a base de ácido yopa­
noico, dexametasona y propranolol durante cinco a siete días.
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antes de la intervención quinírgica. Todos esos medicamentos
deben suspenderse después de la operación.
Tormenta tiroidea. Es una complicación infrecuente de la ti·
rotoxicosis, pe¡o que pone en peligro la vida. en la cual un pro­
blema médico intercurrente por lo general precipita una fonna
grave de la enfermedad (Smallridge, 1992; Gavin, 1991). Sobre­
viene en pacientes tirotóxicos no tratados o con terapéutica par­
cial. Los factores precipitantes relacionados con crisis tirotóxica
incluyen: infecciones, estrés, traumatismo, intervención quirúr­
�
gica tiroidea o tiroidea, cetoacidosis diabética, trabajo de parto,
cardiopatía y ratamiento con yodo radiactivo.
Los dato clínicos son similares a los de la tirotoxicosis, pero
más exagerados. Las características cardinales comprenden fie­
bre (temperatura por lo general de más de 38.5°C) y taquicardia
fuera de proporción con la fiebre. Náusea, vómito, diarrea, agi­
tación y confusión son signos que se presentan habitualmente.
En hasta 20% de los enfermos pueden sobrevenir coma y muer­
te. Las anormalidades de la función tiroidea son similares a las
que se encuentran en hipertiroidismo no complicado. En conse­
cuencia, la tonnenta tiroidea constituye sobre todo un diagnósti­
co clínico.
La terapéutica incluye medidas de sostén, como líquidos por
vía intravenosa, antipiréticos, frazadas enfriadoras y sedación.
Se administran fármacos antitiroideos a dosis grandes. Se pre­
fiere propiltiouracilo en lugar de metimazol debido a su efecto
adicional de alteración de la conversión periférica de tiroxina en
triyodotironina. La dosis inicial recomendada de propiltiouracilo
es de 200 a 300 mg cada seis horas. El propiltiouracilo y el
ed
metimazol pueden proporcionarse mediante sonda nasogástrica
o por vía rectal si es necesario. En Estados Unidos, ninguna de
sm
esas preparaciones está disponible para administración por vía
parenteral.
Después de la primera dosis de un antitiroideo, se utilizan
te
yoduros por vía oral o intravenosa (véase más adelante). Los
colorantes de contraste radiográfico pueden usarse para bloquear
la liberación de hormona tiroidea (como resultado de la libera­
un
ción de yoduro a partir de esos compuestos) y para inhibir la
conversión de tiroxina en triyodotironina. Los antagonistas de
ap
los receptores ,B-adrenérgicos, como propranolol y esmolol, y
los bloqueadores de los canales del Ca2+, también pueden utili­
zarse para controlar taquiarritmias. Se recomienda dexametaso­
w.
na (O.5 a 1 mg por vía intravenosa, cada seis horas) como trata­
miento de sostén y como inhibidor de la conversión de tiroxina
ww
en triyodotironina. Por último, cs esencial tratar la enfermedad
precipitante fundamental.
Inhihidnfe" iúnicos
Con este ténnino se designa a las sustancias que interfieren en
la concentración de yoduro por el tiroides. Los compuestos efi­
caces son aniones que semejan en algunos aspectos al yoduro;
todos son aniones monovalentes hidratados, de un tamaño simi­
lar al del yoduro. El ejemplo más estudiado, el tiocianato, difie­
re de los otros, desde el punto de vista cualitativo; no se concen­
tra en el tiroides, y en cantidades grandes inhibe la organificación
del yodo. El tiocíanato se produce después de la hidrólisis enzi­
mática de algunos glucósidos de plantas. De este modo, algunos
alimentos (p. ej., col [repollo]), y el tabaquismo a base de ciga­
rrillos dan por resultado incremento de la concentración de
liocianato en sangre y orina, al igual que la administración de
Capítulo 56 Fármacos tiroideos y an(jttroideos 1489
nitroprusiato de sodio. Los precursores del tiocianato en la dieta
pueden constituir un factor que contribuya al bocio endémico en
algunas partes del mundo, especialmente en la región central de
Africa, donde la ingestión de yodo es muy baja (Delange y col.,
1993).
Entre otros aniones, el perclorato (CI04- es 10 veces más ac­
tivo que el tiocianato. Aun cuando puede utilizarse perclorato
para controlar el hipertiroidismo, ha causado anemia aplásica
letal cuando se administra en cantidades excesivas (2 a 3 g/día).
Con todo, durante los últimos años, se ha utilizado perc1orato,
750 mg/día, para tratar enfermedad de Graves y tirotoxicosis
inducida por amiodarona. El perclorato puede adminístrarse para
"liberar" yoduro inorgánico del tiroides en una prueba diagnós­
tica de organificación. También se ha encontrado que otros iones,
seleccionados con base en su tamaño, son activos; el fluoborato
(BF4') es igual de eficaz que el perclorato. El litio tiene muchos
r
.a
efectos sobre la función tiroidea; su principal acción consta de
secreción disminuida de tiroxina y triyodotironina (Takami,
om
1994).
Yoduro
s.c
Es el tratamiento más antiguo contra los trastornos del ti­
roides. Antes del uso de medicamentos antitiroideos, era
ico
la única sustancia disponible para controlar los signos y
síntomas de hipertiroidismo. Este uso en realidad es para­
dójico, y la explicación de esta paradoja todavía es incom­
pleta.
Mecanismo de acción. Las concentraciones altas de yo­
duro parecen influir sobre casi todos los aspectos impor­
tantes del metabolismo de yodo por el tiroides (Ingbar,
1 972). Ya se mencionó la capacidad del yoduro para limi­
tar su propio transporte. Asimismo, se conoce bien la inhi­
bición aguda de la síntesis de yodotirosinas y yodotironinas
por el yoduro (el efecto de Wolff- Chaikojj). Este bloqueo
transitorio, durante dos días, únicamente, se observa por
arriba de concentraciones intracelulares, más que extrace­
Iulares, críticas de yoduro. Con el tiempo hay "escape" de
este bloqueo, que se relaciona con decremento adapta­
tivo del transporte de yoduro, y concentración intracelular
disminuida de este último (Braverman e Ingbar, 1963).
El mecanismo del efecto de Wolff-Chaikoff puede com­
prender inhibición de las vías de emisión de señales me­
diante inositol fosfato dentro del tirocito (Corvilain y col.,
1994).
Un efecto clínico muy importante de la concentración
plasmática alta de yoduro es una inhibición de la libera­
ción de hormona tiroidea. Esta acción es rápida y efIcaz
en tirotoxicosis grave. El efecto se ejerce de manera di­
recta sobre el tiroides y puede demostrarse a sujetos y ani­
males de experimentación eutiroideos, así como en pacien­
tes con hipertiroidismo. Estudios recientes en una línea de
células tiroideas en cultivo sugieren que algunos de los
efectos inhibidores del yoduro sobre la proliferación de
tirocitos puede estar mediada por acciones del yoduro 50-
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1490 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

bre puntos reguladores cruciales en el ciclo celular (Smer· nen yodo prescritos más a menudo son algunos expectorantes,
de1y y col., 1 993). antisépticos de uso local y medios de contraste radiográficos.

En individuos eutiroideos, la administración de 1 .5 a 150 mgl Respuesta al yoduro en hipertiroidismo. La respuesta

día de yoduro da por resultado decrementos pequeños de las
concentraciones plasmáticas de tiroxina y triyodotironina, e in·
crementos compensatorios pequeños de las cifras plasmáticas
de honnona estimulante del tiroides; todos los valores pennane·
cen dentro de límites normales. Con todo, los individuos eutiroi·
deos con antecedente de una amplia variedad de padecimientos
tiroideos fundamentales pueden presentar hipotiroidismo indu·
cido por yodo cuando quedan expuestos a los volúmenes gran·
des de yodo presentes en muchos fánnacos que se prescriben
con frecuencia (cuadro 56·6), y esos enfermos no escapan al
a los yoduros en pacientes con hipertiroidismo a menudo
es notoria y rápida. El efecto casi siempre es discernible en
el transcurso de 24 h, y el índice metabólico basal puede
disminuir a un ritmo comparable al que se observa después
de tiroidectomía. Esto proporciona pruebas de bloqueo rá·
pido de la liberación de honnonas hacia la circulación.
Además, también puede haber decremento de la síntesis de
honnonas tiroideas. El efecto máximo se alcanza después
de l O a 15 días de tratamiento continuo, cuando pueden
haber disminuido mucho los signos y síntomas de hiperti­

r
efecto de Wolff·Chaikoff agudo (Braverman, 1994). Entre las
roidismo.

.a
anonnalidades que predisponen a hipotiroidismo inducido por
yodo están: enfermedad de Graves tratada, tiroiditis de Hashi· Los cambios en el tiroides se han estudiado en detalle;

om
moto, tiroiditis linfocitica posparto, tiroiditis dolorosa subaguda la vascularidad se reduce, la glándula se hace mucho más
y lobectomía por nódulos benignos. Los fármacos que contie· finne, las células se tornan más pequeñas, se vuelve a acu·

s.c
Cuadro 56·6. Fármacos que contienen yodo y que se u tilizan con frecuencia

Fármacos
ico Contenido de yodo

Por vía oral o local

ed

Amiodarona 75 mg/tableta
Yoduro de calcio (p. ej. , CALCIDRINE SYRUP) 26 mglml
Yodoquinol (diyodohidroxiquina) 134 a 4 1 6 mgltableta
sm

Ecotiofato de yoduro en solución oftálmica 5 a 4 1 Ilglgota

Jarabe de ácido yodhídrico 1 3 a 1 5 mglml
Yodoclorohidroxiquina 104 mgltableta
Vitaminas que contienen yodo 0 . 1 5 mgltableta
te

Glicerol yodado 1 5 mg/tableta

Idoxiuridina en solución oftálmica 1 8 Ilg/gota
un

Alga marina 0 . 1 5 mgltableta

Yoduro de potasio (p. ej. , QUADRINAL) 145 mgltableta
Solución de Lugol 6.3 mg/gota
ap

Hidroyoduro de niacinamida + yoduro de potasio 1 1 5 mg/tableta

(p. ej., YODO-NIACIN)
Emoliente nasal PONARIS 5 mg/0.8 mI
w.

Solución saturada de yoduro de potasio 38 mglgota

ww

Preparaciones por vía parenteral

Yoduro de sodio, solución al 10% 85 mg/ml

Antisépticos tópicos
Yodoquinol (diyodohidroxiquina) en crema 6 mg/g
Tintura de yodo 40 mg/ml
Yodoclorhidroxiquina en crema 12 mg/g
Yodoformo en gasa 4.8 mgJlOO mg de gasa
Yodopovidona (yodopolivinilpirrolidona) 10 mg/ml

Medios de contraste radiográficos

Diatrizoato meglumina sódico 370 mg/ml
Propiliodona 340 mg/ml
Acido yopanoico 333 mg/tableta
Ipodato 308 mg/cápsula
Yodotalamato 480 mg/ml
Metrizamida 483 mg/ml antes de dilución
Yohexol 463 mg!ml

FUENTE: Con autorización de Braverman, 1994.

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mular coloide en los folículos, y la cantidad de yodo unido
aumenta. Los cambios son los que se esperarían si el estí­
mulo excesivo de la glándula se hubiera eliminado o
antagonizadcf de alguna manera.
Lamentablemente, la terapéutica con yoduro casi nunca
controla por completo las manifestaciones del hipertiroi­
disIDO, y después de un periodo variable, el efecto benefi­
cioso desaparece. Con el tratamiento continuo, el hiperti­
roidismo puede volver a su intensidad inicial o hacerse
aún más grave que al principio. Por ello, cuando el yoduro
era el único compuesto disponible para tratar hipertiroi­
dismo, su uso por lo general se restringía a la preparación
del paciente para tiroidectomía.
Aplicaciones terapéuticas. Los usos del yoduro en el trata­
miento de hipertiroidismo comprenden el periodo preoperato­
rio. en preparación para tiroidectomia y, junto con fármacos an­
titiroideos y propranolol, en la terapéutica de la crisís tirotóxica.
Antes de la operación, a veces se utiliza yodo solo, pero con
mayor frecuencia se emplea después de que se ha controlado el
hipertiroidismo mediante un antitiroideo. Se administra enton­
ces durante los siete a LO dias que preceden a la intervención
quirúrgica. Se alcanza control óptimo del hipertiroidismo si se
suministran primero sustancias antitiroideas solas. Cuando tam­
bién se administr�uro desde el principio, Se observan res­
puestas variables; a veces predomina el efecto del yoduro, se
ed
favorece el almacenamiento de hormonas, y se requiere trata­
miento antitiroideo prolongado antes de que se controle el hi­
pertiroidismo. Esas observaciones clínicas pueden explicarse por
sm
la capacidad del yoduro para evitar la inactivación de la peroxi­
dasa tiroidea mediante antitiroideos (Taurog, 1991).
El yodo también se utiliza para proteger al tiroides contra la
te
precipitación de yodo radiactivo en la atmósfera después de un
accidente nuclear. Dado que la captación de yodo radiactivo es
un
inversamente proporcional a la concentración plasmática de yodo
estable, la admini.stración de 30 a lOa mg de yoduro al día dis­
minuirá mucho la captación tiroidea de radioisótopos de yodo.
ap
Después del accidente del reactor nuclear en Chemobyl en 1 986,
alrededor de 10 millones de niños y adultos en Polonia recibie­
w.
ron yoduro estable para bloquear la exposición del tiroides a
yodo radiactivo a partir de la atmósfera, así como contra pro­
ductos lácteos provenientes de vacas que comieron césped con­
ww
taminado (Naumann y Wolf, 1993).
La dosificación de yoduro, o la forma en qUe se administra,
tiene poca relación con la respuesta que se logra en el hipertiroi­
dismo, siempre y cuando no se proporcione una cantidad menor
a la mínima eficaz; esta dosificación es de 6 mg!día en la mayoría
de los pacientes. La solución fuerte de yodo (solución de Lugol)
se utiliza ampliamente, y consta de yodo al 5% y yoduro de pota­
sio al J 0%, que proporciona 6.3 mg de yodo por gota. El yodo se
reduce a yoduro en el intestino antes de la absorción. También se
dispone de solución saturada de yoduro de potasio, que contiene
38 mg por gota. La dosis típica incluye tres a cinco gotas de solu­
ción de Lugol, o una a tres de solución saturada de yoduro de
potasio, tres veces al día. Esas dosis se han detenninado de ma­
nera empírica y son mucho mayores que las necesarias.
Reacciones adversas. Algunos individuos muestran sensibi­
lidad notoria al yoduro o a preparaciones orgánicas que cOntie-
Capi/lllo 56 Fármacos {imideos y Gll/itimideo.\" 1491
nen yodo cuando se aplican por vía intravenosa. Una reacción
aguda puede empezar de inmediato o varías horas después de Ca
administración. El angioedema es el síntoma más sobresaliente,
y la inflamación de la laringe puede conducir a sofocación. Es
posible que haya múltiples hemorragias cutáneas. Asimismo,
quizás aparezcan manifestaciones de hipersensibilidad tipo en­
fermedad del suero, como fiebre, artralgia, agrandamiento de
ganglios linfáticos, y eosinofilia. También se han descrito púr­
pura trombocitopénica trombótica y periarteritis nodosa letal atri­
buidas a hipersensibilidad al yoduro.
La gravedad de los síntomas de la intoxicación crónica por
yoduro (yodismo} se relaciona con la dosis. Los síntomas em­
piezan por sabor metálico y ardor en boca y garganta, así como
molestias en dientes y encías. Se nota incremento de la saliva­
ción. Por lo general se observan coriza, estornudos e irritación
r
de los ojos con inflamación de los párpados. El yodismo leve
.a
semeja un "resfriado". El paciente a menudo se queja de cefa­
lalgia intensa que se origina en los senos frontales. La irritación
om
de las glándulas mucosas de las vías respiratorias causa tos pro­
ductiva. La trasudación excesiva hacia el árbol bronquial puede
generar edema pulmonar. Además, es posible que haya agranda­
s.c
miento de las glándulas parótida y submaxilar, e hipersensibili­
dad de las mismas, y el síndrome puede confundirse con parotitis
por parotiditis. También es posible que haya inflamación de fa­
ico
ringe, laringe y amígdalas. Suele haber lesiones cutáneas, de tipo
e intensidad variables; por lo general, éstas son levemente ac­
neiformes y se hallan distribuidas en las áreas seborreicas. Rara
vez pueden sobrevenir erupciones graves y a veces letales
(yoderma) después de uso prolongado de yoduros. Las lesiones
son infrecuentes, semejan las causadas por bromismo, un pro­
blema infrecuente y como regla muestran involución rápida cuan­
do se suspende el yoduro. A menudo hay síntomas de irritación
gástrica, y tal vez aparezca diarrea, que a veces es sanguinolenta.
En ocasiones se observa fiebre y puede haber anorexia y depre­
sión. Aún se desconocen los mecanismos involucrados en la pro­
ducción de esas alteraciones.
Afortunadamente, los síntomas de yodismo desaparecen so­
los en el transcurso de algunos días después de que se suspende
la administración de yoduro. La excreción renal de l· quizás au­
mente por procedimientos que favorecen la excreción de el· (p.
ej., diuresis osmótica, diuréticos cloruréticos y carga de sal). Tales
procedimientos son útiles cuando los síntomas de yodismo son
graves.
Yodo radiactivo
Propiedades químicas y físicas. Aun cuando el yodo
posee varios isótopos radiactivos, se ha utilizado más el
1J1r. Tiene vida media de ocho días y, por ende, más de
99% de su radiación se gasta en 56 días. Las emisiones
radiactivas incluyen tanto rayos y como partículas f3. El
radionúclido de yodo, 1231, de vida breve, es principalmen­
te un emisor y, con vida media de sólo 1 3 h. Esto permite
exposición relativamente breve a radiación durante gamma­
grafías tiroideas.
Efectos sobre el tiroides. La conducta química de los
isótopos radiactivos del yodo es idéntica a la del isótopo
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1492 Sección XJ¡¡ Hormonas y sus antagonistas
estable, 1 271. El 1 3 1 1 es atrapado con rapidez y eficacia por
el tiroides, se incorpora a los yodoaminoácidos y se depo­
sita en el coloide de los folículos, a partir del cual se libera
con lentitud. De este modo, las partículas f3 destructivas se
originan dentro del folículo y actúan de manera casi ex­
clusiva sobre las células parenquimatosas del tiroides, con
poco daño o ninguno del tejido circunvecino. La radiación
y pasa a través del tejido, y puede cuantificarse mediante
detección externa. Los efectos de la radiación dependen
de la dosificación. Cuando se administran dosis trazadoras
pequeñas de 1311, no hay alteraciones de la función tiroi­
dea. De cualquier modo, cuando grandes volúmenes de
yodo radiactivo entran en la glándula, se observan los efec­
tos citotóxicos característicos de la radiación ionizante. La
picnosis y necrosis de las células foliculares van seguidas
por desaparición del coloide y fibrosis de la glándula. Con
dosis de 131} seleccionadas de manera apropiada, es posi­
ble destruir el tiroides por completo, sin lesión detectable
de los tejidos adyacentes. Después de dosis más pequeñas
parte de los folículos, casi siempre en la periferia de la
glándula, retienen su función.
Aplicaciones terapéuticas. El yoduro de sodio 1-131
(lODOTOPE THERAPEUT1C) está disponible como una solución
o en cápsulas que contienen en esencia 1 3 1 1 libre de porta­
ed
dor, idóneo para administración por vía oral. El yoduro de
sodio 1-123 está disponible para procedimientos de gam­
sm
magrafia. El yodo radiactivo encuentra su uso más amplio
en la terapéutica del hipertiroidismo y en el diagnóstico de
trastornos de la función del tiroides. La exposición se li­
te
mitará a los usos del 131 1.
un
Hipertiroidismo. El yodo radiactivo es muy útil para tratar el
hipertiroidismo y, en muchas circunstancias, es considerado como
ap
el procedimiento terapéutico más adecuado contra este padeci­
miento (Soloman y col., 1 990; véase una revisión en Farrar y
TotT, 1991). Sin embargo, el uso de yoduro como tratamiento
w.
contra hipertíroidismo puede evitar, durante meses, la terapéuti­
ca y algunos estudios de imágenes con yodo radiactivo.
ww
Dosificación y técnica. El D I I se administra por vía oral, y la
dosis eficaz difiere para pacientes individuales. Depende de
manera primaria del tamaño del tiroides, la captación de yodo
por la glándula y la tasa de liberación de yodo radiactivo desde
esta última, después de su depósito en el coloide. Para determi­
nar esas variables hasta donde sea posible, muchos investigado­
res administran una dosis trazadora de 1311, y calculan el 1311 acu­
mulado por la glándula, y la tasa de pérdida a partir de la misma.
El peso de la glándula se estima mediante palpación. Con esos
datos, se determina la dosis de isótopo necesaria para propor­
cionar 7 000 a 1 0 000 rad por gramo de tejido tiroideo. Incluso
cuando la dosificación se controla de esta manera, es dificil pre­
decir la respuesta de un individuo a un volumen dado del isótopo.
Por esas razones, la dosls óptima de 1311, expresada en términos
de microcuries captados por gramo de tejido tiroideo, varía en
diferentes laboratorios de 80 a 150 ,uCi. La dosis total habirual
es de 4 a 1 5 rnCi. Se ha recomendado tratamiento con dosis más
bajas de :'11 (80 ,uCi/g de tiroides) para reducir la incidencia de
hipotiroidismo subsecuente. En tanto la incidencia de hipotiroi­
dismo durante los primeros años tras ese tipo de terapéutica es
más baja, es posible que no se detecte a muchos pacientes con
hipotiroidismo tardío, y ta incidencia final quizá no es menor
que con las dosis más grandes (Glennon y col., 1 972). Además,
la recaída del estado hipertiroideo o el fracaso inicial para ali­
viarlo aumenta en quienes reciben dosis más bajas de l J 11.
Evolución de la enfermedad. La evolución del hipertiroidis­
mo en un paciente que ha recibido una dosis óptima de IJ I I se
caracteriza por recuperación progresiva. Es muy infrecuente que
se note alguna hipersensibilidad en la región tiroidea, y la ma­
yoría de los observadores no ha logrado detectar exacerbación
alguna del hipertiroidismo por pérdida de honnona a partir de la
glándula dañada en sujetos cuyas reservas de hormona prefor­
mada se han agotado mediante farmacoterapia antitiroidea. Luego
r
de algunas semanas después del tratamiento, los síntomas de
.a
hipertiroidismo se abaten de manera gradual durante un periodo
om
de dos a tres meses. Si la terapéutica ha sido inadecuada, la ne�
cesidad de tratamiento adicional queda de manifiesto en el trans­
curso de seis a 1 2 meses.
Dependiendo hasta cierto grado del programa de dosificación
s.c
que se adopta, 50 a 66% de los enfermos queda curado mediante
una dosis única, 33 a 20% requiere dos dosis, y el resto necesita
tres o más dosis antes de que se controle el trastorno. Los pa­
ico
cientes que reciben dosis más grandes de 1.111 siempre presentan
hipotiroidismo en el transcurso de algunos meses.
Puede usarse propranolol o fármacos antitiroideos o ambos
para acelerar el control del hipe;:t iroidismo en tanto se esperan
los efectos completos del yodifradiactivo. Empero, los medica­
mentos antitiroideos deben suspenderse algunos días antes de la
dosis terapéutica de 1311 y después de la misma.
Ventajas. El yodo radiactivo plantea muchas ventajas en el
tratamiento de la enfermedad de Graves. No se ha informado
muerte como resultado directo del uso del isótopo, y únicamen­
te sería concebible que ocurriera un fenómeno de ese tipo debi­
do a un cálculo erróneo importante de la dosis. En ausencia de
embarazo, ningún otro tejido además del tiroideo queda expues­
to a suficiente radiación ionizante como para que puedan detec­
tarse alteraciones. Con todo, la preocupación continua acerca de
los efectos potenciales de la radiación sobre las células germi­
nales da pie a que algunos endocrinólogos recomienden fánna­
cos antitiroideos o intervención quirúrgica en sujetos másjóvenes
con riesgo operatorio aceptable (Cooper, 199Ib). El hipopara­
tiroidismo es un riesgo pequeño de la operación. Con tratamien­
to mediante yodo radiactivo, se preserva a los enfermos de los
riesgos de la intervención quirúrgica y las molestias originadas
por la misma. El costo es bajo, no se requiere hospitalización y
los pacientes pueden efectuar sus actividades habituales durante
todo el procedimiento.
Desventajas. La principal desventaja del uso de yodo radiac­
tivo es la incidencia alta de hipotiroidismo tardío que se induce.
Incluso cuando se utilizan procedimientos complejos para esti­
mar la captación de yodo y el tama;o de la glándula, algún por­
centaje de enfennos recibirá tratamiento excesivo. Una caracte­
rística preocupante de esta complicación es su p�alencia cada
vez más alta con el tiempo; a mayor intervalo después de la tera­
péutica, la incidencia es más alta. Varios análisis de grupos de
pacientes tratados l O o más años antes, sugieren que la tasa final
puede exceder de 80%. Con todo. en la actualidad parece; ser que
la incidencia de hipotiroidismo también aumenta de modo pro-
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gresivo después de tiroidectomía subtotal, y esa insuficiencia de
la función glandular quizás es parte de la progresión natural de la
enfermedad de Graves, independientemente del tratamiento.
Aunque se diq,e que el hipotiroidismo no es una complicación
grave porque puede tratarse con mucha facilidad con hormona
tiroidea, es posible que su inicio sea insidioso, y que pase inad­
vertido algún tiempo. Asimismo, una vez diagnosticado es difi­
cil asegurar que los pacientes que necesitan hormona, en reali­
dad la toman. El hipotiroidismo obviamente es una complicación
grave que merece atención esmerada para asegurarse de que se
proporciona la terapéutica de restitución óptima.
Otra desventaja del tratamiento con yodo radiactivo es el pe­
riodo prolongado que a veces se requiere antes de que se contro­
le el hipertiroidismo. Si una dosis única es eficaz, la respuesta
es más satisfactoria; aun así, cuando se necesitan dosis múlti­
ples, es posible que transcurran muchos meses o un año o más,
antes de que el paciente se encuentre bien. Esta desventaja pue­
de superarse en gran parte si la dosis inicial es suficientemente
grande. Otras desventajas comprenden posible empeoramiento
de la oftalmopatía después de la terapéutica, aunque esto es con­
trovertido (Tallstedt y col., 1992). Aun cuando son en extremo
infrecuentes, se han informado casos de crisis tiroidea después
de tratamiento con 1 311.
Indicaciones. La indicación más clara para esta modalidad
terapéutica es el hipertiroidismo en pacientes de avanzada edad
y en aquéllos con cardiopatía. El yodo radiactivo también es la
mejor forma de tratamiento cuando la enfermedad de Graves ha
persistido o recurrido después de tiroidectomía subtotal, y cuan­
do la terapéutica prolongada con fármacos antitiroideos no ha
generado remis�or último, el yodo radiactivo está indicado
sm
en sujetos con bocio nodular tóxico, puesto que la enfermedad
no remite sola. El riesgo de inducir hipotiroidismo es menor en
bocio nodular que en presencia de enfermedad de Graves, quizá
te
debido a la progresión normal de esta última, y a la preservación
del tejido tiroideo no autónomo en la primera. Por lo general, se
un
requieren dosis más grandes de yodo radiactivo para tratar bo­
cio nodular tóxico que en el tratamiento de la enfermedad de
Graves.
ap
Contraindicaciones. El riesgo de causar cambios neoplásicos
en el tiroides ha estado bajo consideración constante desde que
se introdujo por vez primera el yodo radiactivo, y sólo pocos
w.
niños han recibido este tratamiento. En realidad, en muchas clí­
nicas se ha declinado tratar a pacientes más jóvenes por temor a
ww
causar cáncer, y el yodo radiactivo se ha reservado para sujetos
mayores de alguna edad arbitraria, como 25 o 30 años. Puesto
que en la actualidad la experiencia con lllI es vasta, esos límites
de edad son más bajos que en el pasado. No hay pruebas de que
en la terapéutica con yodo radiactivo en la enfermedad de Gra­
ves haya causado cáncer tiroideo o cualquier otra forma de cán­
cer en adultos, aunque las dosis muy grandes que se utilizan
para tratar tumores (véase más adelante) pueden relacionarse con
incremento de la incidencia de leucemia. Durante el embarazo,
está contraindicado el uso de yodo radiactivo; después del pri­
mer trimestre, el tiroides fetal concentraría el isótopo y, así, su­
friría daño, pero incluso durante el primer trimestre es mejor
evitar el yodo radiactivo porque la radiación puede ten:>:r efectos
adversos sobre los tejidos fetales.
Véase una descripción más completa de las enfennedades del tiroides en el capítulo 334, en Harrison: Principios de
Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.
Capírulo 56 Fármaco,\' riroideos y antitiroideos 1493
Carcinoma tiroideo metastásico. En tanto la mayor parte de
los carcinomas tiroideos bien diferenciados acumulan muy poco
yodo, a menudo se utiliza con eficacia estimulación de la capta­
ción de yodo con hormona estimulante del tiroides para tratar
metástasis. Los carcinomas foliculares, que generan l O a 15%
de las enfermedades malignas del tiroides, son en especial idó­
neos para este tipo de terapéutica. En la actualidad, la estimula­
ción con hormona estimulante del tiroides endógena se desen·
cadena mediante supresión de la hormonoterapia de restitución
tiroidea en sujetos previamente tratados con tiroidectomía casi
total, con ablación del tejido tiroideo residual mediante yodo
radiactivo, o sin ella. En el futuro, quizá sea suficiente la inyec­
ción de hormona estimulante del tiroides humana recombinante
(Meier y col., 1 994). Cuando el paciente es hipotiroideo (TSH >
35 mU/L), debe efectuarse gammagrafia de todo el cuerpo con
13 11 para identificar enfermedad metastásica o tejido residual en
r
.a
el lecho tiroideo. Dependiendo de la captación residual, o de la
presencia de enfermedad metastásica, se administra una dosis
om
ablativa de \JI!, que varía de 30 a 1 5 0 mCi, y se obtiene otra
gammagrafia corporal total una semana más tarde. Hay contro­
versias acerca de la cantidad precisa de DI 1 necesario para tratar
s.c
tejido residual y metástasis.
Después de terapéutica contra cáncer tiroideo, en todos los
pacientes está indicado el tratamiento supresor con levotiroxi­
ico
na. El objetivo terapéutico es conservar las cifras plasmáticas de
hormona estimulante del tiroides dentro del límite subnormal
(Burmeister y col., 1 992). La valoración de vigilancia cada seis
meses es razonable, junto con cuantificación de las concentra­
ed
ciones plasmáticas de tiroglobulina. Un incremento de las cifras
plasmáticas de tiroglobulina a menudo es la primera indicación
de enfermedad recurrente. El pronóstico en sujetos con cáncer
tiroideo depende de la anatomía p�tológica y del tamaño de la
neoplasia y, por lo general, es peor en sujetos geriátricos (Farid
y col., 1 994). Casi siempre la mayoría de los pacientes con cán­
cer tiroideo no morirá por dicha enfermedad. El cáncer papilar
no es una neoplasia agresiva; emite metástasis locales y tiene
supervivencia a 10 años de más de 90%. Las metástasis hacia
ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico alteran poco
el pronóstico. El cáncer folicular es más agresivo, y puede dise·
minar metástasis por medio del torrente sanguíneo. Aun así, el
pronóstico es adecuado y es frecuente que haya supervivencia a
largo plazo. El cáncer anaplásico es la excepción, puesto que es
altamente maligno, con supervivencia por lo general de menos
de un año.
Aplicaciones diagnósticas. Las pruebas con yodo radiactivo
como trazador han encontrado aplicación amplia en estudios de
trastornos del tiroides. La medición de la acumulación de la do­
sis del trazador en el tiroides es útil en el diagnóstico de hiperti·
roidismo, hipotiroidismo y bocio, y es posible valorar de esta
manera la reacción del tiroides a la hormona estimulante de esta
misma glándula o a la supresión mediante hormona tiroidea.
Después de la administración de una dosis trazadora, es posible
distinguir el patrón de localización en el tiroides mediante un
aparato explorador especial, y esta técnica a veces resulta eficaz
para definir nódulos tiroideos como funcionales ("calientes") o
no funcionales ("fríos"), así como para encontrar tejido tiroideo
ectópico y, en ocasiones, neoplasias tiroideas metastásicas.
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1494 Sección XIII Hormonas ,l' SIIS (lntagol1istas

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Agradecimiento
Los autores desean agradecer al Dr. Robert C. Haynes, lr., autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and
Gilman 's The Pharmacological Bosis ofTherapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
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