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CAPITULO 61

FARMACOS QUE AFECTAN LA CALCIF ICACION

y EL RECAMBIO OSEO

Calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D,

calcitonina y otros compuestos

Robert Marcus

En ediciones previas. este capítulo se enfocaba a .las hormonas que participan en la ho­

r
meostasis del calcio. los m�canismos por los cuales actúan para conservar las concentra­

.a
ciones sanguíneas de Ca'+ dentro de límites normales. y las alteraciones de la fisiología del

om
Ca'+ relacionadas COII insuficiencia de esas hormonas o exCeso de las mismas. Durante los
años recientes. se ha observado una desviación de la importancia relativa de la prevalencia
de esos trastornos y la gravedad de los mismos. El hiperparatiroidismo primario se diagnos­

s.c
tica con mayor frecuencia que en años previos. pero en la actualidad suele presentarse
como un trastorno leve que no requiere tratamiento por necesidad. En contraste. la fractura
por osteoporosis. en particular de la cadera. ha surgido como un importante problema de
ico
salud pública. y como un contribuidor de importancia a minusvalidez. mortalidad. y costos
de la atención en salud en países industrializados. Se ha obtenido considerable información
ed

respecto a la adquisición de hueso y a la pérdida subsecuente del mismo. asi corno en cuanto
a las contribuciones de factores genéticos. dieta. actividad fisica
re a las hormonas de la reproducción y ola salud del esqueleto. Se ha obtenido conoe/mien­
sm

to importante. aunque incompleto. con respecto a la porticipación central del rernodelamiento

Óseo como la vía final de la pérdida de hueso en adultos.
te

Cada vez hay más pruebas que apoyan el concepto de que la actividad fisica
ingestión adecuada de Ca'+, sea por medio de dieta o con complementos, y el uso oportuno
un

de tratamiento de restitución de estrógenos disminuirán el remodelamiento óseo, la pérdida

de hueso y el riesgo de fracturas. Sin embargo, la terapéutica de la osteoporosis establecida
ap

persiste como un destiflo formidable. Al igual que los estrógenos y el Ca'+, otros tratamientos
creados a últimas fechas. corno calcitonina y bisfosfonatos. actúan de manera primaria al
tornar lenta la resorción ósea más que mediante estimulación de formación de hueso nuevo.
w.

Aun cuando esos compuestos son adiciones útiles. no resuelven el problema de restituir la
masa ósea normal. En realidad. dado que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado.
ww

los compuestos que suprimen la resorción ósea disminuyen finalmente la formación de hue­
so. El desafio primario para la investigación fotura en este campo es crear medicamentos
que incrementen la masa ósea sin riesgos. El fiuoruro persiste como un compuesto en poten­
cia útil, aunque tiene una ventana terapéutica muy estrecha. Estudios recientes que com­
prenden dosis bajas permiten ser optimista en cuanto a que elfiuoruro
1411 compuesto útil para lograr incrementos significativos de la masa ósea y disminuir el
riesgo defractura. En la actualidad. hay considerable Interés por la creación de análogos de
la hormona paratiroidea y de la vitamina D,factores del crecimiento del esqueleto tradicionales
como la hormona del crecimiento y el factor del crecimiento parecido a la insulina l. y diver­
sas proteínas morfogenétlcas óseas. como terapéuticas potenciales para osteoporosis.
Otro avance reciente es el reconocimiento de que la vitamina D puede tener una participa­
ción importante como un factor de diferenciación celular en sistemas no relacionados de
manera directa con el metabolismo del calcio. El cale/triol. laforma hormonal de la vitamina
D, se muestra muy promisorio como tratamiento de la psoriasis. y se encuentra también en

1615
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1616 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
es-tudio para diversas enfermedades malignas. La utilidad terapéutica del calcitriol queda
limitada por sus efectos calcémicos. pero se encuentran en investigación análogos del calcitriol
no calcémicos. Esos análogos pueden ofrecer un nuevo método para tratar pacientes con
diversas enfermedades, que varían desde hiperparatiroidismo primario y secundario, hasta
cáncer y leucemia.
CALCIO
El Ca'+ es el principal catión bivalente extracelular. El va­
rón y la mujer adultos normales poseen alrededor de I 300
Y 1 000 g de Ca'+, respectivamente, de los cuales más de
99% se encuentra en el hueso. Hay pequeñas cantidades
de Ca'+ en líquidos extracelulares y, en menor grado, den­
tro de las células donde su concentración ionizada en si­
tuaciones basales es de alrededor de 0.1 ,uM. En reacción
a estímulos hormonales, eléctricos o mecánicos, un incre­
mento temporal del flujo de Ca'+ aumenta su concentra­
ción hacia I ,uM, lo cual permite interacciones con proteínas
de unión a Ca'+ específicas, que activan muchos procesos.
ico
La principal proteína de unión al Ca'+ en todos los orga­
nismos es la calmodulina, una proteína altamente conser­
vada que se une a cuatro mol de Ca'+ por mol de proteína.
ed
E! Ca'+ es esencial para muchos procesos importantes, entre
ellos excitabilidad neuronal, liberación de neurotransmisor,
sm
contracción muscular, integridad de membrana y coagula­
ción de la sangre. Además, el Ca'+ muestra una función de
segundo mensajero para las acciones de muchas hormonas.
te
Para llevar a cabo esas diversas funciones, el Ca'+ debe
estar disponible en la concentración apropiada. En plasma
un
humano, este ion circula a una cifra de alrededor de 8.5 a
10.4 mgldl (2.1 a 2.6 mM). De esto, casi 45% está unido a
ap
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, y aproxi­
madamente 10% forma complejos con amortiguadores
w.
aniónicos, como citrato y fosfato. La fracción restante, el
Ca'+ ionizado, es el componente que ejerce efectos fisio­
ww
lógicos y, cuando se reduce, origina síntomas de hipocal­
cemia. Por consecuencia, es imposible interpretar cualquier
valor dado de calcio plasmático total sin corregir para la
concentración de proteínas plasmáticas. Como aproxima­
ción, es posible esperar que un cambio en la concentración
plasmática de albúmina de 1 mgldl desde un valor nomi­
nal de 4 gldl, modifique el calcio total hacia 0.8 mgldl.
La regulación de las concentraciones extracelulares de
Ca'+ se encuentra bajo control endocrino estrecho, que in­
fluye sobre su entrada en el intestino y su salida por los
riñones, y que regula un reservorio esquelético grande para
retiros en momentos de necesidad.
Reservas de calcio. El esqueleto contiene 99% del cal­
cio corporal total en una forma cristalina que semeja al
mineral hidroxiapatita [CalO(PO,MOH),], pero el enreja­
do de cristales también contiene otros iones, entre ellos
Na+, K+, Mg'+ Y F·. E! contenido de estado estable de cal-
cio en el hueso refleja la acción neta de la resorción y la
formación de hueso, dos aspectos acoplados del remode­
lamiento óseo (véase adelante). Además, un fondo común
lábil de Ca'+ óseo es fácilmente intercambiable por líqui­
do intersticial. Las velocidades de intercambio están regu­
r
ladas por fármacos, hormonas, vitaminas y otros factores
.a
que alteran de manera directa el recambio óseo, o que in­
fluyen sobre la concentración de Ca'+ en el líquido inters­
om
ticial.
Absorción y elíminación de calcio. En Estados Unidos,
alrededor de 75% del calcio de la dieta se obtiene a partir
s.c
de la leche y productos lácteos. La ración recomendada en
la dieta para adolescentes y adultos de hasta 24 años de
edad es de 1 200 mgldía, y para adultos de mayor edad, de
800 mgldía. Aun cuando la ingestión de calcio por varo­
nes estadounidenses se aproxima a la ración recomendada
en la dieta a todas las edades, las ingestiones medias por
niñas y mujeres no satisfacen las cifras recomendadas ha­
cia los 1 1 años de edad, y nunca se recuperan (Carroll y
col., 1983).
En la figura 6 1 -1 se muestran los elementos del recamo
bio diario de calcio en todo el organismo. Este elemento
sólo entra en el organismo por el intestino. Dos mecanis­
mos contribuyen a este proceso relativamente ineficaz. En
la parte proximal del duodeno ocurre transporte activo de­
pendiente de vitamina D . Además, lo que explica una
fracción grande de la captación total de Ca'+ en todo el
intestino delgado es la difusión facilitada. También hay
una pérdida diaria obligatoria de calcio por el intestino, de
unos 150 mg/día, que refleja el mineral contenido en las
secreciones mucosas y biliares, así como en las células
intestinales desprendidas.
La eficacia de la absorción intestinal de Ca'+ guarda re­
lación inversa con la ingestión de calcio, de modo que una
dieta con bajo contenido de este elemento genera un in­
cremento compensatorio de la absorción fraccionaria de­
bido, en parte, a activación de vitamina D. La potencia de
esta respuesta disminuye de manera sustancial con la edad.
Fármacos como los glucocorticoides y la difenilhidantoí­
na deprimen el transporte intestinal de Ca'+. Algunos cons­
titutivos de la dieta, por ejemplo, fitato y oxalato, depri­
men la absorción de Ca'+ al favorecer la formación de
complejos no absorbibles. Los estados patológicos vil1cu­
lados con esteatorrea, diarrea o mal absorción intestinal
crónica también favorecen la pérdida fecal de calcio.
La excreción urinaria de Ca'+ es el resultado neto de la
cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad resorbida.
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Capítulo 61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1617

en la leche; el sudor también hace una pequeña contribu­

Intestino:
Ingestión de 800 mg
Hueso: ción a las pérdidas diarias.

Remodelamiento óseo. El crecimiento y desarrollo del hueso

endocondral están impulsados por un proceso que se denomina
modelado. Una vez que se deposita hueso nuevo, está sujeto a
300mg 300mg un proceso continuo de desintegración y renovación llamado
remode/amiento que continúa toda la vida. Después de que el

":�::== absorción de 300mg

pérdida endógena de 150 mg
crecimiento lineal ha cesado y se ha alcanzado la masa ósea
máxima, el remodelamiento se convierte en la vía común final
por la cual la masa ósea se ajusta durante toda la vida adulta. El
remodelamiento se lleva a cabo por muchísimas "unidades de
remodelamiento óseo" individuales e independientes en todo el
Riñones:
esqueleto (fig. 61-2); tiene lugar en las superficies óseas, alrede­
filtración de 9 000 mg
dor de 90% de las cuales normalmente es inactivo, cubiertas por

r
resorción de 8 850 mg
una capa delgada de células de recubrimiento. En reacción a se­

.a
ñales fisicas o bioquímicas, el reclutamiento de células precur­
�oras de la médula ósea a un sitio en la superficie del hueso da

pérdida fecal de 650 mg
om
por resultado su fusión a los osteoclastos multinucleados carac­
terísticos que resorben, o hacen una cavidad en el hueso. Prue­
excreción de 150mg
bas recientes identifican al menos algunas de esas señales como

Fig. 61-1. Representación esquem6tica del recambio diario de calcio
en todo el organismo. (Con autorización de Yanagawa y Lee, 1991.)
ico
ed
Cada día se filtran unos 9 g de Ca'·. La resorción tubular
es muy eficaz; más de 98% del Ca'· filtrado regresa a la
circulación. La eficacia de la resorción está altamente re­
m
s.c
citocinas, en particular interleucinas
1 y 6, que son liberadas por
osteoblastos (Boyce y col., 1989; Lowik y col., 1989; Feyen y
col., 1989; Ishimi y col., 1990). En el hueso cortical, la resor­
ción crea túneles dentro de los conductos de Havers, en tanto la
resorción trabecular crea áreas festoneadas en la superficie ósea,
llamadas lagunas de Howship. Cuando termina la fase de resor­
ción, persiste una cavidad que posee unos 60 ,um de profundi­
dad, y que está bordeada en su punto más profundo por una línea
de cemento, una región de fibrillas de colágeno organizadas de

gulada por la hormona paratiroidea (PTH), pero también manera laxa.

está influida por el Na· filtrado, la presencia de aniones no
es

La terminación de la fase de resorción va seguida por ingreso

resorbidos y lus diuréticos. Estos últimos, los que actúan de preosteoblastos derivados del estroma de la médula ósea ha­
sobre la rama ascendente del asa de Henle, aumentan la cia la base de la cavidad de resorción. ESl1s células presentan el
t

calciuresis. En contraste, los diuréticos tiazídicos desaco­ fenotipo osteoblástico característico, y empiezan a reemplazar
un

el hueso resorbido al elaborar nuevos constitutivos de matriz

plan de modo singular la relación entre la excreción de
ósea, como colágeno, osteocalcina y otras proteinas. Una vez
Na· y de Ca'+, lo cual genera reducción de la calciuria
ap

que el osteoide recién formado alcanza un grosor de unos 20

(Lemann y col., 1985). Parece ser que la regulación de un
pm, empieza la mineralización. En circunstancias normales, un
mi nuto a otro del Ca'· plasmático se debe al efecto de la
ciclo de remodelamiento requiere aproximadamente seis meses
w.

hormona paratiroidea sobre los túbulos renales (Nordin y para que se complete.
Peacock, 1969). En personas normales, el calcio en la die­ Si el reemplazo del hueso resorbido fuera igual a la cantidad
ww

ta sólo influye levemente sobre el Ca'· urinario. Durante que se eliminó, el remodelamiento no conduciría a un cambio
la lactancia se secretan cantidades importantes de calcio neto de la masa ósea. Empero, persisten pequeños déficit óseos

Matriz
t:i nueva
[ill) calcificada
A B e o E F G

Fig. 61-1. Ciclo de remode/amiento óseo.

A, superficie trabecular en reposo; B, osteoclastos "1II1/inllcleados hacen una cavidad de unos 20 pm; e, losfagoci/os mononucleares completan
la rc:sorción hasta 60 ,um; D, se reclutan precursores de osteablas/os en la base de la cavidad de resorción; E, los osleoblastos secretan matriz
nueva; F, se sigue secretando matriz, con inicio de calcificación, y G, se completa la mineralización de la matriz nueva. El hueso ha vuelt,:, a un
estado latente, pero persiste un pequeño déficit de la masa ósea. (Con autorización de Marcus, 1987.)
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1618 Sección X/lI Hormonas y sus antagonistas
cuando se completa cada ciclo, lo cual refleja una ineficacia de
la dinámica de remodelamiento. Por consecuencia, la acumula­
ción durante toda la vida de déficit de remodelarniento, funda­
menta el fenómeno bien documentado de pérdida de hueso vin­
culada con la edad, proceso que empieza poco después de que
cesa el crecimiento. Las alteraciones de la actividad de remode-­
lamiento constituyen la vía final por la cual diversos estímulos,
como la insuficiencia en la dieta, hormonas y fármacos. influ­
yen sobre el equilibrio óseo. Distintas perturbaciones de la di­
námica de remodelamiento pueden desencadenar un cambio en
la velocidad de éste en todo el organismo. Las alteraciones del
medio hormonal a menudo incrementan la activación o la velo­
cidad de aparición de unidades de remodelamiento. Los ejem..
plos comprenden hipertiroidismo, hiperparatiroidismo e hipervi­
taminosis D. Otros factores pueden alterar la adecuación
funcional osteoblástica, como dosis altas de corticosteroides o
etanol. Por último, parece ser que la deficiencia de estr6genos
aumenta la capacidad de resorción osteoclástica (Marcus, 1987;
Dempster, 1 992).
En cualquier momento, hay un déficit transitorio en el hueso,
llamado espacio de remodelamiento, que constituye sitios de
resorción ósea que todavía no se han llenado. En respuesta a
cualquier estimulo que altere la velocidad de aparición de nue­
vas unidades de remodelamiento, el espacio de remodelamiento
aumentará o disminuirá por consecuencia, hasta que se define
un nuevo estado estable, y este ajuste se observará como un in­
ed
cremento o decremento de la masa ósea.
sm
Acciones fisiológicas y farmacológica,
Sistema neuromuscular. Los aumentos moderados de la con­
te
centración de Ca'· en el liquido extracelular pueden no influir
sobre el sistema neuromuscular de manera detectable en clinica.
un
Aun asi, cuando la hipercalcemia se hace grave, el umbral de
excitación de nervios y músculos está aumentado. Esto se mani­
fiesta en clínica por debilidad muscular, letargia e incluso coma.
ap
En contraste, las reducciones moderadas de la actividad de Ca2+
pueden aminorar los umbrales de excitación, lo cual da pie a
w.
signos de Chvostek y Trousseau. crisis convulsivas tetánicas y
laringospasmos. No se entiende'por completo la participación
del Ca'· en la regulación de la excitabilidad de los tejidos. Se
ww
cree que el flujo de Ca2+ hacia el interior de las células se efec­
túa por medio de difusión facilitada mediada por acarreador, y
mediante intercambio de Ca2+ por Na+. Varios canales de Ca2+
en las membranas celulares están regulados por hormonas y
neurotransmisores, así como por el potencial de membrana. En
hígado y músculo estriado, la actividad de Ca2+ está controlada
en gran parte por el retículo endoplásmico y sarcoplásmico, res­
pectivament�, que secuestran a este elemento.
El Ca2+ tiene importancia en el acoplamiento entre excitación
y contracción muscular. El potencial de acción estimula la libe­
ración de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico. El Ca2+ libera­
do activa la contracción al unirse a troponina, se suprime la ac­
ción inhibidora de esta última sobre la interacción entre actina y
miosina. Hay relajación muscular cuando el Ca2+ se bombea de
regreso al retículo sarcoplásmico, lo cual restituye el bloqueo
por troponina.
El Ca2+ se requiere para la exocitosis; de este modo, posee
importancia en el acoplamiento entre estimulo y secreción en
casi todas las glándulas exocrinas y endocrinas. La liberación
de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal, neurotrans­
misores en sinapsis, y algunos autacoides (p. ej., histamina a
partir de las células cebadas), requiere Ca'·.
Sistema cardiovascular. El Ca2+ es esencial en el acoplamiento
entre excitación y conducción en el músculo cardiaco, así como
en la conducción de impulsos eléctricos en algunas regiones del
corazón, en particular, por el nodo auriculoventricular (AV). La
despolarización de fibras miocardicas abre canales de Ca2+ re­
guladas por voltaje y genera la corriente "lenta" hacia adentro,
que sobreviene durante la meseta del potencial de acción. Esta
corriente permite la penneación de suficiente Ca2+ para desen­
cadenar la liberación de más de este elemento a partir del retícu­
lo sarcoplásmico, lo cual origina la contracción. El paso de Ca2+
por canales similares en tejidos como el nodo AV transporta casi
r
.a
toda la corriente hacia adentro (despolarizante) en el transcurso
del potencial de acción.
om
El Ca2+ se encarga del inicio de la contracción en músculos
vasculares y otros músculos lisos y suele portar una fracción im­
portante de corrientes despolarizantes en esos tejidos. Por ende,
s.c
los bloqueadores de los canales del Ca'· muestran profundas ac­
ciones sobre la contractilidad del músculo liso cardiaco y vascu­
lar, así corno en la conducción de impulsos dentro del corazón.
ico
Esos medicamentos tienen usos importantes en la terapéutica de
angina, arritmias cardiacas e hipertensión (caps. 32, 33 Y 35).
Efectos diversos. El Ca'· participa en la conservación de la
integridad de las mucosas, la adherencia celular y en funciones
de las membranas celulares individuales. Comoquiera que sea,
el uso de sales de calcio para prevenir derrames a partir de las
membranas endoteliales de capilares no genera beneficio demos­
trado. El Ca'· participa en la coagulación de la sangre, pero el
ion no se utiliza para tratar trastornos de la coagulación. El clo·
ruro de calcio es una sal acidificante y favorecerá la diuresis; de
cualquier modo, las sales de amonio son acidificantes mucho
más eficaces.
Anormalidades del metabolismo del calcio
Estados de hipocalcemia. Los signos y síntomas notorios de
la hipocalcemia incluyen tetania y fenómenos relacionados como
parestesias, in�remento de la excitabilidad neuromuscular, larin­
gospasmo, calambres musculares y convulsiones tonicoclónicas.
A continuación se comentan algunas causas de la hipocalcemia.
La privación combinada de Ca2+ y vitamina D favorece mu­
cho la hipocalcemia. Esta combinación de fenómenos se obser­
va en los diversos estados de malabsorción y sobreviene tam­
bién por dietas inadecuadas. Cuando se debe a malabsorción, la
hipocalcemia se acompaña de una concentración disminuida de
fosfato; las proteínas plasmáticas totales están bajas y suele ha­
ber hipomagnesemia. Durante la deficiencia de Mg2+, la hipo­
calcemia puede acentuarse por decremento de la secreción de
�
hormona paratiro� acción de la misma (véase adelante).
La hipocalcemia estimula la liberación de dicha hormona, qlJe
incrementa el recambio óseo, lo cual da por resultado aumento
de la liberación de calcio desde el esqueleto hacia el líquido ex­
tracelular. En lactantes con malabsorción o ingestión inadecua­
da de calcio, por lo general hay depresión de las cifras de Ca",
hipofosfatemia, y la enfennedad ósea resultante es el raquitismo
(véase " Vitamina D").
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El hipoparatiroidismo es más a menudo una consecuencia de
intervención quirúrgica de tiroides o cuello, pero también puede
deberse a trastornos genéticos o autoinmunitarios. En el hipopa­
ratiroidismo, la hipocalcemia se acompaña de hiperfosfiltemia,
lo que refleja decremento del efecto de la hormona paratiroidea
sobre el procesamiento renal de fósforo. Aun cuando otros pa­
decimientos con hipocalcemia pueden relacionarse con opaci­
dad del cristalino, papile!t,,!!!a y calcificación de los ganglios
basales, esos padecimientos ocurren con mayor frecuencia en
hipoparatiroidismo. El seudohipoporatiroidismo (PHP) se carac­
teriza por múltiples defectos somáticos y falta de reacción a la
hormona paratiroidea exógena. Las características somáticas
comprenden cara redonda, estatura corta, y acortamiento de los
huesos del metacarpo y el metatarso (osteodistrofia hereditaria
deAlbright). En su forma clásica, el seudohipoparatiroidismo se
debe a una proteína de unión a guaninnucleótido mutante que,
en situaciones normales, media la activación de adenilil ciclasa
inducida por hormona (cap. 2). Este tipo de seudohipoparatiroi­
dismo se ha relacionado con toda una gama de anormalidades
bonnonales, pero ninguna es tan grave como la respuesta defi­
ciente de hormona paratiroidea. A últimas fechas, Levine y co­
laboradores (1994) han revisado el seudohipoparatiroidismo.
Durante los primeros días ulleriores a la extirpación de un
adenoma paratiroideo, con alguna frecuencia se observa hipo­
calcemia. Esto puede deberse a insuficiencia temporal de las
pamtiroides restantes para compensar el tejido adenomatoso fal·
tanteo En este caso, también se observa hiperfosfatemia, y el
padecimiento consta de hipoparatiroidismo funcional. En suje·
ed
tos con osteopatía paratiroidea, la hipocalcemia posoperatoria
puede reflejar captación rápida de calcio hacia hueso, el llama­
sm
do "síndrome de hueso hambriento". Aquí, la concentración sé­
rica de fosfato inorgánico también es baja, lo cual refleja su cap­
tación concurrente hacia el hueso, y la hipocalcemia persistente
te
y grave quizás requiera administración de vitamina D y comple­
mentos de calcio durante varios meses.
un
A veces se observa tetania neonatal en lactantes de madres
con hiperparatiroidismo; en realidad, puede ser la tetania lo que
llame la atención con respecto al trastorno materno. Esle proble­
ap
ma por lo general es transitorio y desaparece cuando las parati­
roides del lactante muestran reacción apropiada.
w.
La hipocalcemia se relaciona con insuficiencia renal avanzada
acompañada por hiperfosfatemia. Por razones oscuras, muchos
ww
enrennos con este padecimiento no presentan tetania a menos
que se trate la acidosis grave acompañante. Las concentraciones
plasmáticas altas de fosfato inhiben la conversión de 25-hidroxi­
colecalciferol en 1,25-dihidroxicolecalciferol (Haussler y McCain,
1977). El uso excesivo de fosfato de potasio en el tratamiento de
cetoacidosis diabética puede causar hipocalcemia e hipomagne­
semia; se prefiere el cloruro de potasio.
El tluoruro de sodio forma una sal insoluble con Ca2+ y, si se
ingiere en cantidades suficientemente grandes. puede inducir hi­
pocalcemia y tetania (véase adelante). Asimismo, sObreviene
hipocalcemia luego de transfusiones masivas de sangre citratada.
Zaloga y Chernow (1986) han revisado las diversas causas de la
hipocalcemia y la terapéutica de la misma.
Tratamiento de la hipoealeemia y otras aplicationes terapéu­
ticas del caltio. Este elemento se utiliza en la terapéutica de
estados de deficiencia del mismo y como complemento de la
dieta. Las sales de Ca2+ son específicas en el tratamiento inme-
61 Fármacos que afectan la caLcificación y el recambio óseo 1619
diato de tetania de origen hipocalcémico, independientemente
de la causa. En la tetania manifiesta grave, los síntomas se con­
trolan mejor por medio de administración de medicamentos por
vi. intravenosa. El cloruro de calcio (CaCI,'2H,O) contiene 27%
de Ca"; es útil para tratar tetania y laringospasmo de origen
hipocalcémico. La sal puede administrarse por vía intravenosa,
pem nunca se aplicará en los tejidos. Es irritante para el tubo
digestivo. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan
de vasodilatación periférica y sensación de ardor cutáneo. La
sal por lo general se administra por via intravenosa en un. con­
centración de 10% (equivalente a 1.36 meq de Ca"'ml). La ve­
locidad de inyección debe ser lenta (no más de 1 mVmin) para
evitar que una concentración alta de Ca" llegue al corazón y
origine síncope. La inyección puede acompañarse de decremen­
to moderado de la presión arterial por vasodilatación. Dado que
el cloruro de calcio es una sal acidificanle, suele ser inaplicable
r
en la terapéutica de hipocalcemia causada por insuficiencia re­
.a
nal. El gluceplalo de calcio en inyección (una solución a 22%;
18 mg o 0.9 meq de Ca"'ml) se administra por via intravenosa,
om
5 a 20 mi para tratar tetania grsve de origen hipocalcémico; la
inyección puede producir una sensación transitoria de honni­
gueo. Cuando es imposible la vía intravenosa, las inyecciones
s.c
pueden aplicarse por via intramuscular, hasta 5 mI, que tal vez
originen una reacción local leve. El gluconato de calcio en in­
yección (una solución al 10"10; 9 mg de Ca"'ml) es una fuente
ico
fácilmente disponible de calcio, y la administración de esta sal
por via intravenosa es el tratamiento más adecuado en la letania
grsve de origen hipocalcémico. Los pacientes con hipocalcemia
de moderada a grave se tratan mediante suministro lento, por via
intravenosa, de gluconato de calcio, 10 . 15 mglkg de peso cor­
poral de Ca" durante cuatro a seis horas. Dado que el frasco
ámpula habitual de 10 mI de una solución al 10"10 sólo contiene
90 mg de Ca'" es posible que se requieran muchos frascos ám­
pula. No se empleará la vía intramusculbr, porque pueden for­
marse abscesos en el sitio de la inyección.
Para controlar síntomas más leves de hipocalcemia, bastan
los medicamentos por vi. oral, a menudo en combinación con
vitamina D o uno de sus metabolitos activos. Se dispone de
muchas sales de Ca" por via oral. Las dosis promedio para pa­
cientes con hipocalcemia constan de gluconato de calcio, 15 g!
día en dosis divididas; lactato de calcio, 4 g más 8 g de lactosa,
con cada comida; así como carbonato o fosfato de calcio, 1 a 2 g
con las comidas.
El carbonato y el acetato de calcio se utilizan para restringir
la absorción de fosfato en sujetos con insuficiencia renal cróni­
ca, y la absorción de oxalato en quienes tienen enfermedad in·
testinal inflamatoria. La administración aguda de calcio puede
salvar la vida en personas con hiperpotasemia extrema. El glu­
conato de calcio (10 a 30 mI en una solución al 10%) puede
revertir algunas de las acciones cardiotóxicas de la hiperpotase­
mia, en tanto otros esfuerzos están en proceso para disminuir las
cifras plasmáticas de K'.
El uso de complementos de calcio para prevenir osteoporosis
y tratarla se comenta más adelante.
Estados de hiper.aleemia. Esta última sobreviene en muchos
padecimientos clínicos diversos y exige diagnóstico diferencial
y medidas correctivas apropiadas. La ingestión de grandes can·
tidades de una sal de Ca2+ casi nunca causa por sí sola hipf'fcal.
cernía; una excepción son los enfermos con hipotiroidismo que
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1620 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
absorben este ion con mayor eficacia (Benker y col., 1 988).
Asimismo. el infrecuente trastorno con hipercalcemia deno­
minado sindrome de . leche-álcalis depende de la ingestión
concurrente de grandes cantidades de leche y polvos alcalini­
zantes. situación en la cual hay alteraciones de la excreción
renal de Ca2+.
La causa más habitual de hipercalcemia en pacientes ambula­
torios es el hiperparatiroidismo primario (HPT), que suele acom­
pañarse de hipofosfatemia importante; esta última refleja decre­
mento de la resorción de fósforo en los túbulos renales por
hipersecreción de hormona paratiroidea. Algunos individuos tie­
nen cálculos renales y ulceración péptica. y algunos aun mues­
tran enfermedad esquelética paratiroidea clásica. No obstante,
en la actualidad, la mayoria de los enfermos tiene pocos sinto­
mas, si es que los presenta, y los que se manifiestan a menudo
son vagos e ¡nespecíficos. El uso contemporáneo de valoracio­
nes inmunorradiométricas (lRMA) para la molécula intacta de
hormona paratiroidea obvia muchas de las dificultades con las
valoraciones previas, y se relaciona con exactitud diagnóstica
mayor de 90% (Endres y col., 1991).
Lahipercalcemia benignafamiliar (o hipercalcemia hipocal­
ciúrica familiar) es un trastorno hereditario caracterizado por
hipercalcemia, que regularmente se acompaña de excreción en
extremo baja de Ca2+ en la orina. La hipercalcemia por lo gene­
ral es leve, y la hormona paratiroidea circulante muchas veces
es normal o un poco alta. La importancia de hacer este diagnós­
ed
tico yace en que los individuos con diagnóstico erróneo de hi­
perparatiroidismo primario pueden ser enviados a exploración
quirúrgica sin descubrimiento de un adenoma, y sin beneficio
sm
terapéutico. Los sujetos no experimentan consecuencias clíni­
cas a largo plazo; la excepción primaria son los lactantes homo­
cigóticos que pueden tener hipercalcemia grave, a menudo letal.
te
El diagnóstico se establece al demostrar hipercalcemia en fami­
liares de primer grado. La base molecular para la hipercalcemia
un
benigna familiar quizá es una mutación en el detector de Ca2+
recién descubierto (Pollak y col., 1993).
ap
La mayor parte de los casos de hipercalcemia descubiertos en
hospitales se relaciona con una enfermedad maligna sistémica,
con metástasis óseas o sin ellas. La proteína relacionada con hor­
w.
mona paratiroidea (PTHrP) es una proteína primitiva, altamente
conservada, que puede expresarse de manera anormal en tejido
ww
maligno, particulannente en cánceres de células escamosas Y otros
tumores epiteliales (Martin, 1 990; Strewler y Nissenson, 1990;
Broadus, 1992). La presencia de homología sustancial de secuen­
cia de la porción aminoterminal de la proteína relacionada con
hormona paratiroidea con el aminotenninal de esta última hor­
mona, natural, pennite que esta molécula interactúe con el recep­
tor de hormona paratiroidea en tejidos blanco y fundamenta la
hipercalcemia y la hipofosfatemia que se observan en hipercal­
cemia humoral propia de enfermedad maligna (Grill y Martin,
1994). Otras neoplasias liberan citocinos o prostaglandinas que
estimulan la resorción ósea. La hipercalcemia vinculada con en­
fermedad maligna regularmente es más grave que en el hiperpa­
ratiroidismo primario (muchas veces, mayor de 13 mgldl), y pue­
de relacionarse con letargia, debilidad, náusea, vómito, polidipsia
y poliuria. A últimas fechas, han quedado disponibles en el co­
mercio valoraciones para proteína relacionada con honnona pa­
ratiroidea y pueden ayudar en el diagnóstico. En algunos pacien­
tes con linfomas, la hipercalcemia se debe a producción excesiva
de 1 ,25-dihidroxivitamina D por las células neoplásicas. Un me-
canismo similar explica la hipercalcemia que se observa en oca­
siones en la sarcoidosis.
El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia. En estas
circunstancias, hay suficiente 2S-hidroxivitamina D para estimu­
lar la hiperabsorción intestinal de Ca2+, lo cual genera
hipercalcemia y supresión de la producción de hormona para­
tiroidea y de 1,25-dihidroxivitamina D. Así, la medición de la 25-
dihidroxivitamina D es diagnóstica. Algunos enfermos con hiper­
tiroidismo muestran hipercalcemia leve, quizá debido a una acción
directa de la hormona tiroidea sobre el recambio óseo. La inmovi­
lización puede conducir a hipercalcemia en niños en crecimiento
y adultos jóvenes, pero es una causa infrecuente de hipercalcemia
en sujetos de mayor edad, en quienes esta última suele relacio­
narse con estados de incremento del recambio óseo, como enfer­
medad de Paget ósea o hipertiroidismo. En ocasiones, se nota hi­
r
percalcemia en la deficiencia suprarrenocortical, como en la
.a
enfermedad de Addison, o después de extracción de una neopla­
om
sia suprarrenocortical hiperfuncionante. Luego de trasplante re­
nal, aparece hipercalcemia debido a tejido paratiroideo hiperfun­
cionante persistente que surgió por la insuficiencia renal previa.
s.c
El diagnóstico diferencial de las diversas causas de hipercal­
cernía puede plantear dificultades, pero avances recientes en las
pruebas séricas para honnoDa paratiroidea, proteína relacionada
ico
con esta última, 25·hidroxivitamÍna D, y 1 ,2S-dihidroxivitamina
D, han facilitado el diagnóstico exacto en la mayoría de los pa­
cientes. La hipercalcemia de cualquier causa puede tener conse­
cuencias muy graves. La lesión predominante y más desastrosa
ocurre en los riñones, con reducciones de la función renal y ne­
frocalcinosis.
Tratamíento de la hiper.aleemla_ La hipercalcemia en oca­
siones puede poner en peligro la vida. Esos enfermos a menudo
muestran deshidratación grave porque la hipercalcemia ha alte­
rado los mecanismos de concentración renales. De este modo, la
reanimación con grandes volúmenes de solución salina isotóni­
ca debe ser temprana y enérgica (6 a 8 Udía). Los compuestos
que aumentan la secreción de Ca2+. como los diuréticos de asa,
pueden ayudar o contrarrestar el efecto de la expansión del volu­
men plasmático por la solución salina, pero están contraindica­
do usarlos solos puesto que pueden agravar la deshidratación e
hipercalcemia. Bilezikian ( 1 993) ha revisado el tratamiento de
esta última.
Los corticosteroides a dosis altas (p. ej., 40 a 80 mgldla de
prednisona) son útiles cuando la hipercalcemia depende de eo­
fermedades como sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D. La
respuesta a la terapéutica con esteroides es lenta; es posible que
se requieran, una a dos semanas antes de que disminuya el Ca2+
plasmático.
La calcitonina (CALCIMAR, MIACALCIN) actúa de manera espe­
cífica sobre los osteoclastos para inhibir la resorción ósea y pue­
de ser útil en el tratamiento de hipercalcemia. A una dosis de
100 U cada 12 h, la reducción del Ca" puede ser rápida, aunque
en varios días por lo general ocurre escape de la hormona.
la plicamicina (mitramicina; MITHRACIN) es un antibiótico
citotóxico que también reduce las cifras plasmáticas de Ca2+ al
inhibir la resorción ósea. Hay decremento 'de las concentracio­
nes plasmáticas de Ca2+ en el transcurso de 24 a 48 h cuando se
administra una dosis relativamente baja de este compuesto (15 a
2S ,uglkg de peso corporal) para minimizar la toxicidad sistémi­
ca alta del medicamento.
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Los bis/as/anatas por vía intravenosa (etidronato, pamidro­
nato) han resultado muy eficaces en la terapéutica de la hiper­
calcemia. Esos compuestos actúan como inhibidores potentes
de la resorción ósea osteoclástica. El etidronato por via oral, que
se prescribe en la enfermedad de Paget ósea, se ha utilizado para
tratar osteoporosis posmenopáusica y ha sido relativamente
ineficaz en la terapéutica de la hipercalcemia. Para este último
propósito, el etidronato (DIDRONEL I.V.) (7.5 mglkgldia) se admi­
nistra por vía intravenosa durante varias horas, tres dias conse­
cutivos o más. El pamidronato (AREOlA) se aplica por vía intra­
venosa lenta, 60 a 90 mg durante cuatro a seis horas. Con los
bisfosfonatos, la hipercalcemia desaparece en el transcurso de
varios días y la acción suele persistir varias semanas.
El nitrato de galio (GANITE) es un inhibidor potente de la re­
sorción ósea que a últimas fechas se ha aprobado para uso en el
tratamiento de hipercalcemia relacionado con enfermedad ma­
ligna (Warrell y col., 1988). Algunas pruebas sugieren que tam­
bién puede estimular la función de osteoblastos. Es posible pro­
porcionarlo por vía intravenosa lenta a dosis únicas o múltiples
(200 mglm2 durante 24 h) en la terapéutica intensiva de la hiper­
calcemia. La reacción es expedita y la normocalcemia puede
durar una a dos semanas. Como fármaco contra la resorción, el
nitrato de galio también se ha administrado por medio de inyec­
ciones subcutáneas diarias para conservar la masa ósea en suje­
tos con mieloma múltiple (Warrell y col., 1993). El nitrato de
galio no ha sido probado de manera extensa en otras formas de
hipercalcemia, de modo que su uso aprobado en la actualidad se
restringe a hipercalcemia por enfermedad maligna. El nitrato de
ed
galio puede ser nefrotóxico y no se proporcionará en pacientes
con alteraciones de la función renal.
El fosfato sódico por vía oral disminuye las concentraciones
sm
plasmáticas de Ca2i- y puede dar control a corto plazo de la
ca1cemia en algunos individuos con hiperparatiroidismo prima­
rio que están en espera de intervención quirúrgica. Aun así, el
te
riesgo de precipitación de sales de fosfato de calcio en los teji­
dos blandos de todo el organismo despierta preocupación. A la
un
luz de respuestas satisfactorias a otros compuestos, es imposi­
ble iecomendar la administración de fosfato de sodio por vía
ap
intravenosa como un medio para tratar hipercalcemia.
El ede/ato disódico (EDTA disódico; ENDRATE, otros) es un
quelante que fonna complejos solubles con Ca2+. Se menciona
w.
aquí sólo con propósitos históricos y en la actualidad no se reco­
mienda para uso terapéutico alguno que comprenda Ca2+. La
ww
quelación en la sangre disminuye con rapidez el Ca2+, con ries­
go sustancial de toxicidad cardiaca, renal y neurológica. El EDTA
(como la sal di sódica de calcio) aún puede usarse en el trata­
miento quelante de toxicidad por metales pesados (cap. 66).
FOSFATO
Además de su función como constitutivo dinámico del
metabolismo intermediario y de energía, el fosfato modi­
fica las concentraciones tisulares de Ca'+ y posee impor­
tancia en la excreción renal de H+.
Absorción, destino y eliminación. El fosfato se absor­
be desde el tubo digestivo y se excreta en un grado limita­
do hacia el mismo. El transporte de fosfato desde la luz
61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1621
intestinal es un proceso activo, dependiente de energía, mo­
dificado por varios factores. La presencia de grandes can­
tidades de Ca'+ o Al'+ puede conducir a la formación de
grandes cantidades de fosfato insoluble y disminuir la ab­
sorción neta de fosfato. La vitamina D estimula la absor­
ción de fosfato, efecto que se informa precede a su acción
sobre el transporte de Ca'+ (Birge y Miller, 1 977). En adul­
tos, se absorbe alrededor de 66% del fosfato ingerido, y el
que se absorbe se excreta casi por completo hacia la orina.
En niños en crecimiento, el balance de fosfato es positivo.
Las concentraciones plasmáticas de fosfato son más altas
en niños que en adultos. Esta "hiperfosfatemia" disminu­
ye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, y esto se
ha propuesto como una hipótesis para explicar la "ane­
mia" fisiológica de la niñez (Card y Brain, 1973).
r
El fosfato se encuentra en plasma y líquido extracelu­
.a
lar, en membranas celulares y en líquido intracelular, así
como en colágeno y tejido óseo. En el líquido extracelu­
om
lar, casi todo el fosfato existe en forma inorgánica como
los dos constitutivos, NaH,PO, y Na,HPO,; la proporción
entre fosfato disódico y monosódico es de 4: 1 a pH de
s.c
7040. Esta proporción varía con el pH; sin embargo, debi­
do a su concentración relativamente baja, el fosfato con­
ico
tribuye poco a la capacidad amortiguadora del líquido
extracelular. La concentración plasmática de fosfato inor­
gánico varía con la edad (Greenberg y col., 1960). Las
concentraciones plasmáticas de fosfato varían de modo
inverso con respecto a la velocidad de hidroxilación renal
de 25-hidroxicolecalciferol (véase adelante). Una reduc­
ción de las cifras plasmáticas de potasio permite la pre­
sencia de más Ca'+ en sangre, sin precipitación mineral.
La excreción renal de fosfato se ha estudiado de manera
extensa. Más de 90% del fosfato plasmático es sensible de
filtración, del cual 80% se resorbe de modo activo. Casi
toda la resorción ocurre en el segmento inicial de los túbu­
los proximales, con un componente menor en la parte rec­
ta. Persisten las controversias con respecto a la magnitud
de la resorción de fosfato en sitios más distales (Yanagawa
y Lee, 1992). Hay pocas pruebas de secreción tubular de
fosfato en los riñones de mamíferos. El fosfato excretado
en la orina representa la diferencia entre la cantidad filtra­
da y la resorbida. La expansión del volumen plasmático
incrementa la excreción urinaria de fosfato (Steele, 1970).
La hormona paratiroidea aumenta la excreción urinaria de
fosfato al bloquear la resorción. La vitamina D y sus me­
tabolitos estimulan de manera directa la resorción de fos­
fato en los túbulos proximales (Puschett y col., 1972).
Función del fosfato en la acidificación de la orina_ Aun
cuando la concentración de fosfato es baja en líquido ex­
tracelular, el anión se concentra de manera progresiva en
los túbulos renales, y constituye el sistema amortiguador
más abundante en los túbulos distales. En este sitio, la se­
creción de H+ por la célula tubular en intercambio por Na+
en la orina tubular, convierte el fosfato hidrógeno disódi-
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1622 Sección XIlJ Hormonas y sus antagonistas
co en fosfato dihidrógeno sódico. De esta manera, se pue­
den excretar grandes cantidades de ácido sin disminuir el
pH de la orina, hasta un grado que bloquearía el transporte
de H+ mediante un gradiente de concentración alto entre
la célula tubular y el liquido luminal.
Acciones del ion fosfato. Una vez que el fosfato entra en los
liquidos y los tejidos cOrPorales, ejerce poca acción farmacoló­
gica. Si el ion se introduce en el intestino, el fosfato absorbido
se excreta con rapidez. Cuando se administrao cantidades gran­
des por vía, gran parte puede escapar a la resorción. Dado que
esta propiedad genera un efecto catártico, las sales de fosfato se
emplean como laxantes leves. Se ha infonnado intoxicación por
fosfato inorgánico después de ingestión de laxantes que contie·
nen fosfato en adultos y niños (MeConnell, 1971). La ingestión
de grandes cantidades de fosfato dibidrógeno sódico disminuye
el pH urinario. Cuando se introduce un exceso de sales de fosfa­
to por vía intravenosa u oral, pueden resultar róxicas al reducir
la concentración de Ca" en la circulación, y por precipitación
de fosfato de calcio en tejidos blandos (Yemava y col., 1987).
Disminución de fosfato. El fosfato es un componente omni­
presente en los alimentos ordinarios; así, es poco probable que
la inadecuación simple de la dieta cause disminución de fosfato.
Empero, el abuso sostenido de antiácidos que contienen alumi­
nio puede limitar gravemente la absorción de fosfato y dar por
ed
resultado disminución clínica del mismo, que se manifiesta como
malestar general, debilidad muscular y osteomalacia. La hipo­
sm
fosfalemia familiar es un rasgo ligado a X debido a procesa­
miento intestinal, o renal, o ambos, defectuoso de fosfato, que
genera raquitismo y enimismo. La bipofosfatemia puede dismi­
te
nuir de modo notorio el contenido de ATP y 2,3-difosfoglicerato
en los eritrocitos. En bipofosfatemia grave, pueden sobrevenir
un
anemia hemolítica aguda y alteraciones de la oxigenación tisu­
lar (Jacob y Amsden, 1971), lo cual suscita la posibilidad de que
también haya agotamiento de las reservas celulares de otros
ap
fosfatos de alta energía.
El fosfato presente en alimentos ordinarios es una fuente ade­
w.
cuada del ion. El uso de ''tónicos'' costosos que contienen fosfatos
orgánicos, no posee validez nutricional.
ww
Estados patológicos vinculados con alteraciones del metabo­
lismo de fosfato. RlIlJuitislllo. A continuación se describen
las consecuencias de la deficiencia de vitamina D con respecto
al metabolismo tanto de fosfato como de calcio, al igual que
otras formas de raquitismo. Como se mencionó, la hipofosfatemia
familiar se debe a defectos de absorción, o de excreción, o de
ambas, de fosfato.
Osteomalacia. Se caracteriza por mineralización insuficiente
de la matriz ósea. Puede ocurrir cuando la disminución sosteni­
da de fosfato depende de inhibición de su absorción en el intes­
tino (corno sucede con los antiácidos que contienen aluminio), o
a consecuencia de hiperexcreción renal por hormona paratiroidea.
HiperparatiroidisMO pri",ario o secundario. En esos trastor­
nos, el aumento de la secreción de hormona paratiroidea favore­
ce una reducción de la resorción de fosfato en los túbulos renales
y disminuye la concentración plasmática de fosfato inorgánico.
En contraste, en el hipoparatiroidismo o el seudahipoparatiroi­
dismo, la acción deficiente de la hormona paratiroidea sobre los
túbulos renales genera un incremento de las concentraciones
plasmáticas de fosfato.
Insuficiencia renal crónica., En este padecimiento, la reten­
ción de fosfato es primaria y manifiesta el grado de alteración
renal. La reducción de Ca" por la cifra aumentada de fosfato
estimula la hipersecreción de honnona paratiroidea, pero dado
que la función renal se encuentra a grandes rasgos alterada, per­
siste la hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia continua puede mo·
dificarse mediante administración vigorosa de gel de hidróxido
de aluminio o complementos de carbonato de calcio.
Aplicacion.. terapéuticas. Los fosfatos poseen utilidad tera·
péutica limitada. El fosfato de sodio se ha empleado para dismi·
nuir la hipercalcemia (véase antes). Los fosfatos muestrao una
participación en la terapéutica del síndrome de disminución de
r
fosfato, y en el tratamiento prolongado de pacientes con osteo­
.a
malacia y por raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina
om
D. Las sales de fosfato también son catárticos eficaces (cap. 38).
s.c
HORMONA PARATIROIDEA
(PTH)
ico
Historia. El descubrimiento de las paratiroides por lo general
se atribuye a Sandstrom, quien en 1880 publicó un informe ana·
tómico que atrajo poca atención. Un decenio más tarde, Gley
redescubrió las glándulas; detenninó las acciones de su extirpa­
ción con el tiroides. Vassale y Generali extirparon después con
buenos resultados sólo las paratiroides y notaron que prevenían
con rapidez tetania, convulsiones y muerte.
MaeCallum y Voegtlin (1909) notaron por vez primera la ac­
ción de la paratiroidectomía sobre la concentración plasmática
de Ca". Pronto se apreció el vínculo entre Ca" plasmático redu­
cido y síntomas, y empezó a formarse un cuadro completo de la
función de las paratiroides. A la postre, se prepararon extractos
activos de las glándulas (Berman, 1924; CoUip, 1925; Hanson,
1925), y se demostró que aliviaban la tetania de origen hipocal­
cémico en animales con paratiroídectomía, y que aumentaban la
concentración de Ca2+ en el plasma de animales nonnales. Por
vez primera, se apreció la relación entre anormalidades clínicas
e hiperfunción paratiroidea.
En tanto investigadores estadounidenses y británicos utiliza­
ron métodos fisiológicos para explorar la función de las parati·
roides, patólogos alemanes y austriacos relacionaron los cam­
bios en el esqueleto propios de la osteítis fibrosa quística con la
presencia de neoplasias paratiroideas. En una excelente revisión
histórica, Albright (1948) rastreó la manera en la cual esos dos
tipos diversos de investigaciones llegaron finalmente a la mis­
ma conclusión.
Propiedad.. quimicas. Las hormonas paratiroideas humanas,
bovinas y porcinas son cadenas de polipéptidos únicas de 84
aminoácidos., Sus masas moleculares se aproximan a 9 500 Da,
y se ha establecido la secuencia de aminoácidos completa para
cada una. La actividad biológica se relaciona con la porción N­
terminal del péptido; se requieren los residuos 1 a 27 para unión
óptima al receptor de hormona paratiroidea y actividad hormo­
nal. Los derivados que carecen del primer o segundo residuo se
unen a receptores de honnoDa paratiroidea, pero son casi inertes
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61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1623

(Aurbach, 1988). Las hormonas paratiroideas bovina y porcina
difieren por siete residuos de aminoácidos, y el segmento ami­
noterminal de la hormona paratiroidea humana difiere de sus
equivalentes bovino y porcino en sólo cuatro y tres residuos,
respectivamente. Las tres hormonas difieren poco en cuanto a
actividad biológica, pero son distinguibles en el aspecto inmu­
nitario. Cort todo, muestran reacción cruzada con un antisuero
único, característica que se ha utilizado para crear radioinmuno­
valoraciones para la hormona.
Síntesis, secreción e inmunovaloración. La hormona parati­
roidea se sintetiz� en una forma de prehormona. El producto de
traducción de 1 15 aminoácidos que está destinado a convertirse
en hormona paratiroidea se denomina preproharmana parati­
roidea. Este péptido de cadena única se convierte con rapidez en
prohormona paratiroidea mediante desdoblamiento de 25 resi­
duos amino terminales a medida que el péptido se transfiere al
en líquido extracelular. Los procesos regulados compren­
den la absorción intestinal de Ca'+' movilización de Ca'+
óseo, y excreción de este mineral en orina, heces, sudor y
leche (fig. 6 1 -3). Los efectos de la hormona paratiroidea
sobre sus tejidos blanco están mediados por un receptor
de superficie celular acoplado a proteína G (cap. 2); por
medio de clonación molecular, se ha establecido su secuen­
cia de aminoácidos predicha y probablemente siete topo­
grafias transmembrana (Jüppner y col., 1991).
Regulación de la secreción. La concentración plasmáti­
ca del Ca'+ es el factor más potente que regula la actividad
secretora de las paratiroides. Cuando la concentración de
Ca2+ es baja, aumenta la secreción de hormona paratiroi­
dea, y si la hipocalcemia es sostenida, sobrevienen hiper-

r
espacio intracistemal del retículo endoplásmico. La prohormona

.a
paratiroidea, que persiste un poco más tiempo que su precp.rsor
-----

om
; � � � -> . . .....
(20 min, en comparación con dos minutos) pasa al aparato de
Golgi y se convierte en hormona paratiroidea mediante desdo­
blamiento de seis aminoácidos predominantemente básicos. La , ,
.,....... . .
"

,
... ... ...

/' Paratiroidas ......

s.c
hormona paratiroidea se encuentra dentro de gránulos secreto­
/ "

res, hasta que se secreta hacia la circulación. En situaciones nor­ I

I ,
,
males, casi toda la hormona paratiroidea se desintegra por me­ I
I ,

dio de proteólisis antes de que pueda secretarse. Durante periodos

de hipocalcemia. se secreta más hormona paratiroidea y se
ico
" Riñones ,
;PTH,
' \

\
hidroliza menos. Este mecanismo proporciona un aporte de
í
ed

honnona que puede movilizarse con rapidez en reacción a nece­ I

I
\ I
sidades agudas, sin el retraso que comprende la síntesis aumen­ I
I
I
tada de proteína. En hipocalcemia prolongada, también hay au­
:
sm

\ � del Ca'+
mento de la síntesis de hormona paratiroidea, y la glándula
muestra hipertr-.,l'fia. Ni la preprohormona paratiroidea, ni la
prohormona paratiroidea aparece en plasma. Kronenberg y co­
\ urinario
\
\
( I
I
:
te

laboradores (1994) han revisado la
roidea y el procesamiento de la misma.
\ I
\ I
síntesis de hormona parati­
\ t del fosfato
un

La hormona paratiroidea intacta tiene vida media plasmática

de dos a cinco minutos; la eliminación por higado y riñones ex­
"
,,
"
urinario

"
- --
ap

plica alrededor de 90% de su depuración. El metabolismo de la ' ca lcitrio l

hormona paratiroidea libera fragmentos que circulan en la san­
gre. Los fragmentos también se liberan por proteólisis de hor­
w.

\llana paratiroidea dentro de las paratiroides. El principal frag­

mento hormonal circulante es un fragmento carboxiterminal de
ww

unos 6 kDa. Aunque este péptido no muestra actividad biológi­

ca, reacciona con anticuerpos'preparados contra la hormona intac­
ta. En contraste, el péptido activo, PTH( 1-27), muestra menos
reactividad inmunitaria. Aun así, se han informado inmunovalo­
raciones de hormona paratiroidea satisfactorias para uso clíni­
co. En fecha más reciente, valoraciones inmunorradiométricas
con el uso de dos anticuerpos monoclonales, uno dirigido contra
el aminoterminal, y otro contra la porción carboxiterminal de la
hormona, permiten la detección precisa y sensible de la hormo­
na paratiroidea intacta. Esas valoraciones de}:len reemplazar a
las radioinmunovaloraciones estándar para propósitos de diag­
nóstico clínico (Nussbaum y Potts, 1 992).
Características fisiológicas. La función primaria de la
hormona paratiroidea es desencadenar los cambios adap­
tativos que conservan una concentración constante de Ca'+
t absorción t
de fosfato del Ca'+
Fig. 6]-3. Homwstasia del caldo y su reglllaci611 por hormo".
pllrtltiroldea (PTH) y 1,25..¡J¡hidrox;lIittlllfin" D.
La hormona paratiroidea muestra ercc'tos estimulantes sobre los hue­
sos y los riñones, entre ellos la estimulación de la actividad de la­
hidroxilasa en las mitocondrias renales. que incrementan la produc­
ción de l,25-dihidroxivitamina D (caleitriol) a partir del
2S-hidroxicolecalciferol, el metabolito monohidroxilado de la vita­
mina D (véase también fig. 61-6). El calcitriol es el metabolito
biológicamente activo de la vitamina D. Las líneas. continuas indi­
can una acción positiva; las líneas punteadas se refieren a retroali­
mentación negativa. Véase una explicación adicional en el texto.
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1624 Sección XIII Ho,monas y sus antagonistas
trofia e hiperplasia de la glándula. Cuando la concentra­
ción de Ca'+ es alta, disminuye la secreción de hormona
paratiroidea. Estudios in vitro muestran que el transporte
de aminoácidos, la síntesis de ácidos nucleicos y proteí­
nas, el crecimiento citoplásmico y la secreción de hormo­
na paratiroidea se estimulan mediante exposición a cifras
bajas de Ca'+ y quedan suprimidas por concentraciones
altas durante un periodo prolongado. De este modo, el Ca'+
en sí parece regular el crecimiento de las paratiroides, así
como la síntesis de hormona y la secreción de la misma.
Pruebas recientes indican que los cambios del Ca2+ circulante
regulan la secreción de hormona paratiroidea por medio de un
detector de calcio relacionado con la membrana plasmática so­
bre la superficie de células paratiroideas (Brown y col., 1993).
La unión de Ca2+ a Su detector bloquea la secreción de hormona
paratiroidea, en tanto la ocupación reducida del detector favore­
ce la secreción de hormona. Aun no se establece la base molecu­
lar para esas respuestas. La hipercalcemia se relaciona con dis­
minución de las cifras de AMP cíclico (cAMP) y la actividad de
proteincinasa C (PKC) intracelulares, y el Ca" circulante redu­
cido genera activación de la proteincinasa C. De cualquier modo,
no se ha elucidado el enlace preciso entre esos cambios y altera­
ciones de la secreción de hormona. Otros compuestos que incre­
mentan las cifras de cAMP en las células paratiroideas, como
ed
los agonistas ,B-adrenérgicos y la dopamina, también incremen­
tan la secreción de hormona paratiroidea, pero la reacción es de
mucho menor magnitud que la que se observa en hipocalcemia.
sm
El metabolito activo de la vitamina D, 1.25-dihidroxivitamina D
(calcitriol), suprime de manera directa la expresión del gen que
codifica para la hormona paratiroidea. No parece haber relación
te
entre las cifras extracelulares de fosfato y la secreción de hor­
mona paratiroidea, salvo hasta donde los cambios de las con­
un
centraciones de fosfato alteran el Ca2+ circulante. La hiper­
magnesemia e hipomagnesemia graves pueden inhibir la se­
ap
creción de hormona paratiroidea (Rude y col., 1976).
La concentración extracelular de Ca'+ está controlada
w.
por un sistema de retroalimentación complejo, cuyo extre­
ww
mo aferente es sensible a la actividad de Ca'+ en el am­
biente; el extremo eferente libera hormona paratiroidea.
La hormona actúa sobre diversos tejidos blanco periféri­
cos para movilizar Ca'+ hacia líquido extracelular y, así,
restituir las cifras a lo normal.
Efectos en el hueso. La acción de la hormona paratiroi­
dea sobre el hueso aumenta la liberación de Ca'+ hacia
líquido extracelular al incrementar la resorción ósea gene­
ral, proceso que comprende la liberación de componentes
orgánicos, así como minerales, de la matriz. La célula blan­
co esquelética para la hormona paratiroidea quizá es el
osteoblasto. Con la excepción de células de aves, no se
han descrito receptores específicos para hormona parati­
roidea en osteoclastos; la incubación de esta última hor­
mona con osteoclastos dispuestos en capas sobre hueso
desvitalizado tampoco va seguida por un incremento de la
resorción. Aparece capacidad de respuesta a hormona si
los osteoclastos se cultivan en medio acondicionado de
osteoblastos que primero han quedado expuestos a hor­
mona paratiroidea, lo cual sugiere que los osteoblastos tie­
nen importancia en la resorción ósea dependiente de dicha
hormona (McSheehy y Chambers, 1986; Perry y col., 1987;
Takahashi y col., 1988).
La hormona paratiroidea recluta células precursoras
hacia la formación de nuevas unidades de remodelarniento
óseo. Los incrementos sostenidos de la hormona paratiroi­
dea circulante originan cambios histológicos característi­
cos en el hueso, entre ellos un aumento de la prevalencia
de sitios de resorción osteoclástica, y de la proporción de
la superficie ósea que está cubierta con matriz no minera­
lizada. Si bien las superficies osteoides excesivas pueden
indicar mineralización defectuosa, en este caso significan
r
.a
un incremento de la superficie formadora de hueso, debi­
do a un incremento general de la actividad de remodela­
om
miento.
Las acciones directas de la hormona paratiroidea sobre
osteoblastos individuales incubados por lo general son in­
s.c
hibidoras e incluyen reducciones de la formación de colá­
geno tipo 1, fosfatasa alcalina y osteocalcina. No obstante,
ico
la reacción sensible de medición in vivo a la hormona pa­
ratiroidea no sólo refleja la acción de la hormona sobre
células individuales, sino también el número total aumen­
tado de osteoblastos activos debido al inicio de nuevas
unidades de remodelamiento. De este modo, es posible que
en realidad haya aumento de las concentraciones de os­
teocalcina y de la actividad de fosfatasa alcalina en plas­
ma. Todavía no se ha ofrecido una hipótesis satisfactoria
para explicar los efectos de la hormona paratiroidea sobre
el esqueleto a nivel molecular. La hormona paratiroidea
estimula la adenilil ciclasa e incrementa las concentracio­
nes de cAMP en osteoblastos, pero también hay pruebas
de una participación para el Ca2+ intracelular en la media­
ción de las acciones de la hormona paratiroidea sobre el
hueso.
Efectos en los riñones. La hormona paratiroidea actúa
sobre los riñones para aumentar la eficacia de la resorción
de Ca'+, inhibir la resorción tubular de fosfato, y estimular
la conversión de la vitamina O a su forma hormonal, 1,25-
dihidroxivitamina O, o calcitriol (fig. 6 1 -3; véase adelan­
te). Como resultado, el Ca'+ filtrado se retiene con avidez,
y se observa incremento de su concentración plasmática;
se excreta fosfato, y las cifras plasmáticas del mismo dis­
minuyen. Al mismo tiempo, se secreta calcitriol hacia la
circulación, el cual interactúa con receptores de alta afini­
dad específicos en intestino y esto contribuye al incremento
de la concentración plasmática de Ca'+ al mejorar la efica­
cia de la absorción intestinal de este último.
Calcio. La hormona paratiroidea aumenta la resorción
tubular de Ca'+ en un sitio distal (Agus y CQI., 1973). Cuan­
do la concentración plasmática de Ca'+ es normal, la extir­
pación de la glándula disminuye la resorción tubular de
Ca2+ y, así, incrementa la excreción de este ion en la orina.
Cuando las cifras plasmáticas disminuyen por debajo de 7
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo
mg/dl ( 1 . 75 mM), sobreviene un decremento de la excre­
ción de Ca'" porque la cantidad de este elemento filtrada
a través de los glomérulos disminuye hasta el grado que el
catión se resorbe casi por completo a pesar de la capaci­
dad tubular reducida, Cuando se administra hormona pa­
ratiroidea a animales o seres humanos con hipoparatiroi­
dismo, hay incremento de la resorción tubular de Ca'+ y
disminución de la excreción de este último, Dicha acción
j unto con movilización del calcio desde el hueso e incre­
mento de la absorción desde el intestino dan por resultado
una concentración plasmática aumentada de Ca'+. Cuando
el valor aumenta por arriba de lo normal, la filtración glo­
memlar incrementada de Ca'+ anula el efecto estimulante
de la hormona paratiroidea sobre la resorción tubular, y
sobreviene hipercalciuria.
Fosfato. La hormona paratiroidea aumenta la excre­
ción renal de fosfato inorgánico al disminuir su resorción.
Los enfermos con hiperparatiroidismo primario de manera
característica muestran resorción tubular baja de fosfato.
Las acciones renales de la hormona paratiroidea están media­
das por cAMP (Aurbach, 1988). La adenilil ciclasa sensible a
hormona paratiroidea está localizada en la corteza renal, y el
cAMP sintetizado en respuesta a la hormona influye sobre los
mecanismos de transporte tubulares. Una porción del nucléotido
cíclico sintetizado en este sitio se escapa hacia la orina, y su
valoración sirve como una medida de la actividad de las parati­
ed
roides y la capacidad de reacción de las mismas.
Otros iones. La honnona paratiroidea reduce la excreción
sm
renal de Mg2o/-. Este acción refleja el resultado neto del incre­
mento de la resorción renal de Mg2+, y de la movilización au­
mentada del ion desde los huesos (Maclntyre y col., 1 963). La
te
hormona paratiroidea aumenta la excreción de agua, aminoáci­
dos, citrato, K bicarbonato, Na+, el- y S042-, en tanto disminu­
j',
un
ye la excreción de H+. Aun cuando los efectos de la hormona
paratiroidea sobre el metabolismo acidobásico renal son simila­
ap
res a los de la acetazolamida, son independientes del sistema de
anhidrasa carbónica.
Síntesis de calcitriol. El paso final de la activación de vita­
w.
mina O hacia su forma hormonal, calcitriol. ocurre en la célula
tubular renal (véase adelante la sección acerca de vitamina D).
ww
La actividad de la hidroxilasa comprendida en este paso depen­
de de tres reguladores primarios: fosfato inorgánico, hormona
paratiroidea, y Ca2+. Las reducciones del contenido circulante o
tisular de fosfato aumentan con rapidez la producción de calci­
triol, en tanto la hiperfosfatemia la suprime. La hormona parati­
roidea es un potente iniciador de la producción de calcitriol, mien­
tras que la hipercalcemia la suprime. De este modo, cuando la
hipoca1cemia causa un incremento de la concentración de hor­
mona paratiroidea, tanto la disminución del fosfato inorgánico
circulante (dependiente de honnona paratiroidea), como una ac­
ción más directa de la honnona sobre la hidroxilasa aumentan
las cifras de calcitriol en la circulación.
Efectos diversos. La hormona paratiroidea disminuye la con·
centración de Ca2 en la leche y la saliva., Esas acciones son
j tomas más tempranos de hipocalCemia son parestesias en las
opuestas a las que se esperarían a partir de los cambios concu­
rrentes de la concentración plasmática de Ca2+, Por ende, parece
ser que la hormona también puede conservar el Ca2+ en el liqui-
1625
do extracelular al reducir la velocidad de transporte de Ca2+ ha­
cia la leche y la saliva.
Regulación integrada de la concentración extracelular
de CaH por la hormona paratiroidea. La respuesta de
las células paratiroideas a reducciones incluso moderadas
del Ca'+ aparece en el transcurso de minutos, Para la regu­
lación del Ca'+ de un minuto a otro, los ajustes de la mani­
pulación renal de este catión son más que suficientes para
conservar la homeostasis plasmática del calcio. En estrés
más prolongado de origen hipocalcémico, la activación del
sistema renal de l a-hidroxilasa incrementa la secreción
de calcitriol, que estimula de manera directa la absorción
intestinal de calcio (fig. 6 1 -3). Además, se estimula la li­
beración aumentada de calcio lábil desde el hueso hacia el
r
líquido extracelular. En una exposición más prolongada y
.a
grave a hipocalcemia, la activación de nuevas unidades
remodeladoras de hueso ayuda a restituir las concentra­
om
ciones circulantes de Ca'+' aunque a expensas de la inte­
gridad esquelética.
Cuando surge actividad plasmática de Ca'+' se suprime
s.c
la secreción de hormona paratiroidea y disminuye la re­
sorción tubular de Ca'+. La reducción de la hormona para­
ico
tiroidea circulante favorece la conservación renal de fos­
fato, y esos dos fenómenos disminuyen la producción de
ca\citriol, con lo que hay decremento de la absorción in­
testinal de Ca'+. Por último, se suprime el remodelamiento
óseo. De este modo, es posible construir un modelo cohe­
rente para la homeostasis del calcio con base en la partici­
pación de las dos hormonas, hormona paratiroidea y 1,25-
dihidroxivitamina O, y que comprende las contribuciones
jerárquicas de los riñones, el intestino y los huesos (fig.
6 1 -3). Todavía no se establece la importancia en seres hu­
manos de otras hormonas, como la calcitonina, para este
esquema, pero es probable que regulen el eje de Ca'+-pa­
ratiroides-vitamina D, en lugar de funcionar como regula­
dores primarios.
Hipoparatiroidismo. Es sólo una de las muchas causas de hi­
pocaleemia (véase antes) y es infrecuente. El estado de deficien­
cia aparece más a menudo después de intervenciones quirúrgi­
cas en el tiroides o las paratiroides. Con menor frecuencia, el
trastorno se deriva de una causa genética o auto inmunitaria. El
seudohipoparatiroidismo (PHP) es un trastorno que se manifies­
ta por datos bioquímicos de hipoparatiroidismo, pero con cifras
circulantes altas de honnona paratiroidea. En este padecimien­
to, hay alteración grave de la capacidad de reacción de órgano
terminal a la honnona paratiroidea, a menudo por mutaciones
del complejo de adenilil cielasa-proteína G (Chase y col., 1969;
Levine y col., 1 994).
En todas las variedades de hipoparatiroidismo, se encuentran
en clínica hipocalcemia y sus síntomas acompañantes. Los sín­
extremidades: La estimulación mecánica de nervios periféricos
durante el examen flsico puede producir contracción de los
músculos estriados apropiados (signo de Chvostek). Esos sig-
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1626 Sección XllI Hormonas y sus antagonistas
nos y síntomas pueden ir seguidos de tetania, que consta de es­
pasmos musculares, en particular de las manos y los pies, así
como laringospasmo. A la postre, aparecen convulsiones gene­
ralizadas y otras manifestaciones del sistema nervioso central.
También hay afección del músculo liso. La hipocalcemia puede
acompañarse de espasmo de músculo ciliar, iris, esófago, intes­
tino, vejiga urinaria y bronquios. Los cambios electrocardiográ­
ficos y una taquicardia notoria indican afección del corazón.
También suele observarse espasmo vascular en los dedos de las
manos y los pies. En hipoparatiroidismo crónico, se encuentran
cambios ectodérmicos, que constan de pérdida de pelo, surcos y
fragilidad de las uñas de los dedos de las manos, defectos del
esmalte dental y cataratas; es posible que se observe calcifica­
ción de los ganglios basales en radiografías sistemáticas del crá­
neo. A menudo hay síntomas psiquiátricos como labilidad emo­
cional, ansiedad, depresión y delirios.
El hipoparatiroidismo se 'trata de manera primaria con vitami­
na D (véase adelante). También pueden requerirse complemen­
tos de Ca2+ en la dieta.
Hlperparatiroidismo. El hiperparatiroidismoprimario (HPT)
depende de hipersecreción de hormona paratiroidea por una glán­
dula paratiroidea o más. Las concentraciones plasmáticas de Ca2+
en ocasiones pueden ser normales en hiperparatiroidismo pri­
mario, pero regulannente se encuentran altas. Las cifras plas­
máticas de fosfato inorgánico por lo general son normales bajas
° están disminuidas. La excreción urinaria de Ca2+ suele hallar­
ed
se aumentada, lo cual manifiesta la acción dominante de la car­
ga filtrada sobre el efecto conservador de la hormona paratiroi­
sm
dea sobre la resorción tubular de Ca2+. De cualquier modo, para
cualquier cifra plasmática dada de Ca2+, la excreción urinaria de
este último en hiperparatiroidismo primario no es tan alta como
te
lo sería en estados de hipercalcemia de origen no paratiroideo.
El hiperparatiroidismo secundario sobreviene como compensa­
un
ción de reducciones del Ca2+ circulante, y no se relaciona con
hipercalcemia. En esas circunstancias, la concentración de fos­
ap
fato inorgánico es en particular baja (salvo cuando se relacíona
con insuficiencia renal), y la actividad de fosfatasa alcalina séri­
ca es muy alta.
w.
El hiperparatiroidismo primario o secundario puede relacio­
narse con un trastorno del esqueleto, conocido como osteítis fi­
ww
brosa quistica. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
hiperparatiroidismo primario tienen pocos datos en el esqueleto,
si es que los presentan. Esos regularmente se restringen a una
disminución moderada de la densidad mineral ósea general, so­
bre todo en sitios donde hay hueso cortical. En contraste, los
individuos con hiperparatiroidismo primario, por lo general
muestran conservación razonable de la densidad del hueso tra­
becular (Bilezikian y col., 1994).
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se ha simpli­
fica90 por la introducción de valoraciones inmunorradiométricas
específicas para la molécula de hormona paratiroidea intacta.
La combinación de hipercalcemia y una concentración alta de
hormona paratiroidea intacta basta para establecer el diagnósti­
co de hiperparatiroidismo primario con exactitud de más de 90%.
Tratamiento del hiperparatiroidismo primario. En manos de
un cirujano paratiroideo experimentado, la resección de un ade­
noma único (alrededor de 80% de los pacientes), o de las glán­
dulas hiperplásicas (aproximadamente 15% de los sujetos), ge­
nera curación del hiperparatiroidismo primario. La hipocalcemia
posoperatoria transitoria puede significar alteración temporal del
aporte sanguineo al tejido paratíroideo restante o avidez del es­
queleto por el calcio. El hipoparatiroidismo permanente es una
complicación grave, pero poco habitual de la intervención qui­
rúrgica paratiroidea, que requiere terapéutica de por vida con
vitamina D y complementos de calcio.
Usos cUnlcos de la hormona paratiroidea. En la actualidad,
esta hormona no posee un uso terapéutico válido. Aunque se
utilizó en el pasado para aumentar la concentración plasmática
de Ca2+, esto puede lograrse con mayor seguridad y eficacia
mediante la administración de este mineral o de vitamina D, o
de ambos. Se ha demostrado que la administración diaria de
PTH(I-34) quizá resulta útil en el tratamiento de sujetos con
osteoporosis espinal. Si bien todavía es una estrategia experi­
r
mental, se han observado ganancias sustanciales de la masa ósea
.a
axil en personas con osteoporosis tratadas con PTH(1-34) a diario
(Marcus, 1 994). La PTH(I -34) puede utilizarse con fines diag­
om
nósticos para distinguir entre seudohipoparatiroidismo e hipo­
paratiroídismo. Dado que en la primera enfermedad hay re­
sistencia de órgano blanco a la hormona, en individuos con
s.c
seudohipoparatiroidismo no hay incremento de la excreción de
cAMP en respuesta- a la administración intensiva del péptido.
Aun cuando esta prueba es útil para caracterizar anonnalidades
ico
específicas en pacientes o familias con seudohipoparatiroidismo,
por 10 general puede hacerse el diagnóstico clínico mediante
medición de las concentraciones circulantes de honnona parati­
roidea intacta.
VITAMINA D
Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participa­
ción pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su
presencia a concentraciones adecuadas permitía la absor­
ci6n eficaz de calcio en la dieta. así como la expresión
completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Hoy
se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más
activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se deno­
"
mina "vitamina D, es una hormona que, junto con la hor­
mona paratiroidea, es un importante regulador de las ci­
fras plasmáticas de Ca2+. Las características que siguen de
la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormo­
nal: se sintetiza en la piel, y bajo circunstancias ideales
quizá no se requiere en la dieta; se transporta en la sangre
hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por
medio de una enzima estrechamente regulada; su forma
activa se une a receptores específicos en tejidos blanco, lo
cual origina finalmente un incremento de la concentración
de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los recepto­
res para la forma activada de la vitamina D se expresan en
muchas células del organismo, entre ellas células hemato­
poyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreá­
ticos, músculo y neuronas; esas receptores median diver­
sos efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+.
Historia. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustan­
cias liposolubles relacionadas, colecalciferol y ergocalciferol,
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Capítulo 61
que muestran en común la capacidad para prevenir raquitismo o
curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto por­
centaje de niños que vivían en zonas templadas urbanas presen­
taban raquitismo. Algunos investigadores creyeron que la enfer­
medad se debía a falta de aire fresco y de luz solar; otros afinnaron
que la enfermedad dependia de un factor en la dieta. Mellanby
(1919) y Huldschinsky ( 1 9 19) mostraron que ambas ide... eran
correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o
la exposición a la luz solar prevenía la enfennedad o la curaba.
En 1924, se encontró que la radiación ultravioleta de raciones de
alimentos para animales era igual de eficaz para curar el raqui­
tismo que la radiación del animal mismo (Hess y Weinstock,
1924; Steenbock y Black, 1924). Esas observaciones conduje­
ron a la elucidación de las estructuras del colecalciferol y el
ergocalciferol, y a la postre al descubrimiento de que esos com­
puestos requieren procesamiento adicional en el organismo para
hacerse activos. El descubrimiento de la activación metabólica
es atribuible de manera primaria a estudios efectuados en los
laboratorios de DeLuca en Estados Unidos, y de Kodicek en In­
glaterra (Kodicek, 1974; DeLuca y Schnoes, 1976).
Propiedades químicas y aparición. La radiación ultravioleta
de varios esteroles de origen animal y vegetal da por resultado
su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El
ico
desdoblamiento del enlace entre los carbonos e 9 y e 10 es la
alteración esencial producida por el proceso fotoquímico, pero
no todos los estero les que sufren este desdoblamiento poseen
ed
actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que se
encuentra en tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que
se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar
sm
convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina O])
(lig. 6 1 -4). Holick y colaboradores han encontrado un interme­
diario en la reacción de fotólisis: la previtamina O], un isómero
te
6,7-cis que se acumula en la piel después de exposición a radia­
ción ultravioleta (Holick, 1 98 1 ). Este isómero se convierte con
un
lentitud de manera espontánea en vitamina D, y puede propor­
cionar una fuente sostenida de D] durante algún tiempo después.
ap
El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina
para la vitamina D, (ergoca1ciferol). El ergosterol y la vitamina
D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la vitamina D), respec­
w.
tivamente, sólo porque cada uno posee un doble enlace entre e
22 y e 23, y un grupo metil en e 24. La vitamina D, es el cons­
ww
titutivo activo en diversas preparaciones comerciales de vitami­
nas, así como en pan y leche radiados. Más tarde se mostr-ó que
el material denominado históricamente vitamina DI era una mez­
cla de sustancias contra el raquitismo. En algunas especies, las
potencias de la vitamina O2 y D] contra el raquitismo difieren
mucho entre sÍ. En seres humanos no hay una diferencia prá9ti­
ca entre ambas, y en la exposición que sigue se usará vitamina D
como el término colectivo para los dos vitámeros (lig. 61-5).
Activación metabólica
La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sinteti­
zada de manera intrínseca, requiere activación para hacer­
se biológicamente activa. El metabolito activo primario de
la vitamina es el calcitriol ( I ,25-dihidroxivitamina D), el
producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1627
D. La via de activación se muestra en la figura 61-6.
DeLuca y Schnoes ( 1 976), asi como Fraser ( 1 988) han re­
visado este tema.
25-Hidroxilación de la vitamina D_ El paso inicial en
la activación de la vitamina D ocurre en el hígado, y el
producto es el 25-hidroxicolecalciferol (25-0HD, o calci­
fediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de
la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las
fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneiza­
dos, y requiere la fonna reducida del fosfato de dinucleó­
tido de nicotinamida y adenina (NADPH), y oxígeno mo­
lecular.
r
l-Hídroxilación de la 25-hídroxicolecalciferol. Después
.a
de la producción en higado, el 25-hidroxicolecalciferol
entra en la circulación, donde es transportado por la glo­
om
bulina de unión a vitamina D. La activación final hacia
calcitriol ocurre de modo primario en los riñones, pero tam­
bién tiene lugar en la placenta y las deciduas (Weisman y
s.c
col., 1 979), así como en macrófagos (Reichel y col., 1989).
Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol
en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de
la I -hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol se relacio­
na con mitocondrias en los túbulos proximales. Es una
oxidasa con función mixta, y requiere oxígeno molecular
y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una fla­
voproteína, así como la ferredoxina, son componentes del
complejo de enzimas.
La la-hidroxilasa está sujeta a controles reguladores
estrechos, que originan cambios de la secreción de calcitriol
apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La acti­
vidad enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vita­
mina D, calcio y fosfato en la dieta; se estimula por medio
de la honnona paratiroidea, y quizá también por la prolac­
tina y los estrógenos. Al contrario, su actividád queda su­
primida cuando ocurre una ingestión alta de calcio, fosfa­
to y vitamina D. La regulación es tanto crónica (lo cual
sugiere cambios de la síntesis de proteinas enzima), como
aguda (fig. 6 1 -6). En el caso de la honnona paratiroidea,
un incremento rápido de la producción de calcitriol está
mediado por cAMP, al parecer mediante una estimulación
indirecta de una fosfoproteinfosfatasa que actúa sobre el
componente de ferredoxina de la hidroxilasa (Siegel y col.,
1 986). Hay pruebas de que la hipocalcemia puede activar
de modo directo a la hidroxilasa, además de afectarla indi­
rectamente al desencadenar secreción de honnona parati­
roidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de
hidroxilasa (Haussler y McCain, 1977; Fraser, 1980; Rosen
y Chesney, 1983). El calcitriol ejerce control mediante re­
troalimentación negativa de la enzima, que refleja una ac­
ción directa sobre los riñones, así como inhibición de la
producción de honnona paratiroidea. Se desconoce la na­
turaleza de los mecanismos reguladores de los estrógenos
y la prolactina sobre la l a-hidroxilasa.
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1628 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

HO 7-Des hid rocolesterol

PIEL
+ H9
UV

HO #
Colesterol Previtamina D3
H,C
j

r
TEMPERATURA

.a
CUTANEA
DIETA

om
OH j ABSORCION
INTESTINAL
HIGADO

s.c
CIRCULACION ------

ico
ed

25-Hidroxivitamina 03 Vitamina D3
[25-0H-D,J
sm

¡ HO
o/RIÑONES�
te

OH OH
un
ap

CH, CH,
w.

OH
ww

1,25-Dihidroxivitamina Dl 24R,25-0ihidroxivitamina Dl
[1,25-(OH),-D,J [24R,25-(OH),-D,J

Fig. 61-4. Fotobioginesis y vías Metabólicas ptlNl la producción de la vitamina D y el metabolismo de la misma.

Las letras y los números encerrados en círculos denotan enzimas específicas: 7, 7-deshidrocolesterol reductasa; 25, vitamina D-25 hidroxilasa;
la, 25-0HD- l a hidroxilasa; 24R. 25-0HD-24R hidroxilasa. (Con outorización de Holiek. 1981.)

Características fisiológicas, mecanismo
de acción y propiedades farmacológicas
La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador
positivo de la homeostasis del Ca" . La vitamina afecta el
metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del
Ca'+. Aun cuando se considera que la regulación de la ho­
meostasia del Ca'· es su función primaria, hay cada vez
más pruebas que indican que la vitamina D posee impor­
tancia en varios otros procesos (véase adelante)_
Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para
conservar concentraciones plasmáticas normales de Ca'+
y fosfato constan de: facilitación de su absorción por el
intestino delgado, interacción con la hormona paratiroidea
para aumentar su movilización desde los huesos, y decre­
mento de su excreción por los riñones. Ha sido dificil valí-
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Capítulo 61 Fármacos que aféctan la calcificación y el recambio óseo 1629

7-Deshidrocolesterol Colecalciferol 25-0HD

21 22 21 22 2.
20
25 20 25
OH
23 23
" "
27

HO
"
CH,

HO'

,JPTH tPTH
Ergosterol Ergocalciferol tCa2·,t fosfato .Ca2+, . fosfato

r
.(estrógenos, prolactina)

.a
•

28 28 1 ,25-(OH)2D

om
OH

I
s.c
PROVITAMINA D, VITAMINA D,
ico
HO
ed

CH,
A
"
sm

HO'

Fig. 61·5. Estructuras deI 7·deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferoly ergocalciferol. Fig. 61·6. Regulación de la actividad de la la­
te

hidroxilasa.
Se muestra el sistema de numeración para moléculas esteroides.
25-0HD, 25-hidroxicolecalciferol; 1 ,25-(OH),­
un

D, calcitriol; PTH, hormona paratiroidea.

ap
w.
ww

dar una participación directa de la vitamina en la minerali­
zación ósea; más bien, la opinión que predomina es que
ocurre formación de hueso normal cuando las concentra­
ciones plasmáticas de Ca'+ y fosfato son adecuadas. Sin
embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra ac­
ciones tanto directas como indirectas sobre las células que
intervienen en el remodelamiento óseo.
El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las
hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol se une a re­
ceptores citosólicos dentro de células blanco, y el comple­
jo de receptor-hormona interactúa con el DNA , ya sea para
aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El aná­
lisis estructural del receptor de calcitriol indica que perte­
nece a la misma familiar de supergenes que los receptores
de hormonas esteroides y tiroideas (Evans, 1988; Pike,
1992; cap. 2). El calcitriol también parece ejercer efectos
que ocurren con tanta rapidez que se interpretan como fe-
nómenos demasiado veloces, como para explicarse por
acciones genómicas (Barsony y Marx, 1988).
Absorción intestinal de calcio. Hace más de 50 años se de­
mostró un defecto de la absorción de Ca1+ en ratas con deficien­
cia de vitamina D. La terapéutica de esos animales con la hor­
mona activada origina, en el transcurso de dos a cuatro horas,
incremento del movimiento de Ca2• desde la superficie mucosa
hacia la serosa del intestino. Quedan por aclarar (os mecanis­
mos que fundamentan este aspecto. Un fenómeno relativamente
temprano es la introducción de una familia de proteínas peque­
ñas de unión a Ca" (CaBP, o calbindina). Algunos investigado­
res proponen que la CaBP actúa para facilitar el paso del Ca'+
por el borde en cepillo, y su difusión hacia la membrana basola­
teral de células de la mucosa; otros afinnan que la acumulación
de CaBP se correlaciona poco con el transporte de Ca2+ (Nemere
y Norman, 1986 y 1 988). En su lugar, se propone que el calcitriol
aumenta la captación endocitótica de Ca2+ desde la luz intestinal
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1630 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
hacia vesículas dentro del borde en cepillo de las células de la
mucosa. Esas vesículas se fusionan con lisosomas, que liberan
Ca2+ hacia la membrana basolateral para extrusión (Cancela y
col., 1988). No se han definido los mecanismos por los cuales el
calcitriol podría favorecer ese transporte mediado por vesículas.
Aun cuando el tiempo para que empiecen las acciones en ani­
males con deficiencia de vitamina D sugiere la participación de
mecanismos genómicos, el ca1citriol también causa una estimu­
lación rápida (en el transcurso de minutos), mediada por recep­
tor, del transporte de Ca2+ en animales repletos de cifras norma­
les de vitamina D (Cancela y col., 1988).
Movilización del mineral óseo. Si bien los animales con de­
ficiencia de vitamina D muestran déficit obvios de mineral óseo,
hay pocas pruebas de que la vitamina D favorezca de modo di­
recto la mineralización; así, se cree que el depósito normal de
mineral se sostiene mediante conservación de concentraciones
plasmáticas óptimas de Ca2+ y fosfato, favoreciéndose así su
absorción intestinal (Stem, 1980). De hecho, los niños con ra­
quitismo resistente a vitamina D, tipo n, se han tratado con bue­
nos resultados mediante administraciones de Ca2+ y fosfato por
vía intravenosa lenta (véase adelante). En contraste, la vitamina
D a dosis fisiológicas favorece la movilización de Ca2+ desde
los huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo.
Aunque en animales con paratiroidectomía es posible disminuir
la resorción ósea inducida por calcitriol, la reacción se restituye
cuando se corrige la hiperfosfatemia (Stem, 1980). De este modo,
ed
tanto la hormona paratiroidea como el calcitriol actúan de ma­
nera independiente para aumentar la resorción ósea.
Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales
sm
el ca1citriol aumenta el recambio óseo, y comprenden interac­
ción de múltiples factores (Haussler, 1986; Reichel y col., 1989).
te
El calcitriol no parece influir de manera directa sobre los osteo­
clastos maduros mismos, y estos últimos nO contienen recepto­
un
res de ca1citriol. En su lugar, el ca1citriol favorece el recluta­
miento de células precursoras de osteoclastos hacia sitios de
resorción, así como el desarrollo de funciones diferenciadas que
ap
caracterizan a los osteoclastos maduros (Mimura y coL, 1994).
La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorción
w.
ósea deficiente, en la cual hay alteraciones profundas de la ca­
pacidad de respuesta de los osteoclastos al calcitriol y otros agen­
tes que producen resorción del hueso. Las células que se encar­
ww
gan de la formación de hueso (osteoblastos) contienen receptores
de ca1citriol, y este último hace que elaboren varias proteínas,
entre ellas osteocalcina, una proteína dependiente de vitamina
K que contiene residuos de ácido y-carboxiglutámico, e inter­
leucina 1 , una linfocina que favorece la resorción ósea (Spear y
col., 1988).
Retención renal de calcio y fosfato. Los efectos de la vitami­
na D sobre el procesamiento renal del Ca2+ y fosfato tienen im­
portancia dudosa. La vitamina D aumenta la retención de Ca2+
independientemente del fosfato, y quizá incrementa la resorción
de cada uno en los túbulos proximales.
Otros efectos del calcitriol. En la actualidad es evidente que
las acciones del calcitriol se extienden más allá de la homeosta­
sia del calcio. Los receptores del calcitriol están distribuidos
ampliamente en todo el organismo (Pike, 1992). El calcitriol in­
fluye sobre la maduración de células mononucleares y la dife-
renciacióri de las mismas, así como sobre la producción de cito­
cinas. Amento (1987) ha revisado sus efectos sobre el sistema
inmunitario. Uno de los enfoques de la investigación actual es la
aplicación terapéutica potencial de la capacidad del calcitriol
para inhibir la proliferación, e inducir la diferenciación de célu­
las malignas (Haussler, 1 986). La posibilidad de disociar la ac­
ción hipercalcémica del calcitriol, de sus acciones sobre la dife­
renciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que
podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhi­
be la proliferación de la epidermis y favorece la diferenciación
de la misma, 10 cual establece una base para valorarlo como una
terapéutica potencial en la psoriasis vulgar (véase adelante; véa­
se también Ho1ick, 1993; Kragballe, 1992).
Boland (1986) ha revisado el vínculo entre vitamina D y la
función del músculo estriado, y Luine y colaboradores (1987)
han analizado los posibles efectos de la vitamina D en el cerebro.
r
.a
Signos y síntomas de deficiencia_ La deficiencia de vi­
om
tamina D se origina por absorción inadecuada de Ca'+ y
fosfato. El decremento subsecuente del Ca'+ plasmático
estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa
s.c
para restituir el Ca', plasmático a expensas del hueso; las
concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen sub­
ico
normales debido a la acción fosfatúrica de la hormona pa­
ratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es
la falta de mineralización del hueso y la matriz de cartíla­
go recién formados, lo cual suscita el defecto del creci­
miento conocido como raquitismo. Como consecuencia de
calcificación inadecuada, los huesos de individuos con ra­
quitismo son blandos, y la tensión propia de la carga de
peso da lugar a las deformidades características.
En adultos, la deficiencia de vitamina D origina osteo­
malacia, que se caracteriza por acumulación generalizada
de matriz ósea submineralizada. La osteomalacia grave
puede relacionarse con dolor ósec e hipersensibilidad ex­
tremos. Es característico que haya debilidad muscular, en
particular de los músculos proximales grandes. No se en­
tiende por completo su base, pero puede reflejar hipofos­
fatemia y acción inadecuada de la vitamina D sobre los
músculos. La deformidad macroscópica de los huesos sólo
aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. Las con­
centraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por
debajo de 8 ng/ml son altamente predictivas de osteoma­
lacia.
Hipervitaminosis D_ La administración excesiva o pro­
longada de cantidades abundantes de vitamina D o la ca­
pacidad de reacción aumentada a cantidades normales de
la vitamina conducen a alteraciones del.metabolísmo del
calcio manifiestas en clínica. Las respuestas a la vitamina
D reflejan la producción endógena de la misma, la reacti­
vidad de los tejidos y la ingestión de vitamina D. Algunos
lactantes pueden mostrar hiperreactividad a dosis peque­
ñas de vitamina D. En adultos, la hipervitaminosis D de­
pende de tratamiento excesivo de hipoparatiroidismo, y
de uso de dosis excesivas a consecuencia de modas. En
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Capítulo 61
niños, también puede sobrevenir toxicidad luego de inges­
tión accidental de dosis para adulto.
La cantidad de vitamina D necesaria para causar hiper­
vitaminosis varia mucho entre los individuos. Como aproxi­
mación gruesa, la ingestión continua de 50 000 U o más al
día, por una persona con función paratiroidea y sensibili­
dad a la vitamina D normales, puede originar intoxicación.
La hipervitaminosis D es en particular peligrosa en suje­
tos que están recibiendo digitálicos porque la hipercalce­
mia aumenta las acciones tóxicas de los glucósidos car­
diacos (caps. 34 y 35).
Signos y síntomas. Los signos y síntomas iniciales de la toxi­
cidad por vitamina D son los relacionados con hipercalcemia
(véase antes). La hipercalcemia con hipervitaminosis D se debe
únicamente a cifras de 25-hidroxicolecalciferol muy altas en la
circulación, y las concentraciones plasmáticas tanto de hormo­
na paratiroidea como de calcitriol están suprimidas.
En niños, un episodio único de hiperca1cemia moderadamen­
te grave puede suspender por completo el crecimiento durante
seis meses o más, y es posible que el déficit de talla nunca se
corrija completamente.
La toxicidad por vitamina D puede manifestarse en el feto.
ico
Hay una relación entre ingestión materna excesiva de vitamina
D ósensibilidad extrema a esta última y estenosis aórtica supra­
valvular congénita no familiar. En lactantes, esta anomalía suele
ed
relacionarse con otros estigmas de hipercalcemia. La hipercal­
cernia materna también puede originar supresión de la función
paratiroidea en recién nacidos, con hipocalcemia, tetania y cri­
sm
sis convulsivas resultantes.
Tratamiento. El de la nipervitaminosis D consta de suspen­
sión inmediata de la vitamina, dieta con bajo contenido de cal­
te
cio, administración de glucocorticoides, y apoyo vigoroso con
líquidos. Con este régimen, el Ca2+ plasmático disminuye a lo
un
normal, y el Ca2+ en los tejidos blandos tiende a movilizarse.
Hay mejoría notoria de la función renal, a menos que el daño de
ap
los riñones haya sido grave.
w.
Absorción, destino y eliminación. La vitamina D por
lo general se administra por vía oral, y la absorción intes­
ww
tinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias.
Las vitaminas tanto D, como D, se absorben a partir del
intestino delgado, aunque la vitamina D, puede absorberse
con mayor eficacia. La porción exacta del intestino que es
más eficaz en la absorción de vitamina D refleja el vehí­
culo en el cual está disuelta la vitamina. La mayor parte de
'
la vitamina aparece primero dentro de quilomicrones en Ia
linfa.
La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitami­
na D; el ácido desoxicólico es el principal constitutivo de
la bilis a este respecto. Así, la disfunción hepática o biliar
altera mucho la absorción de vitamina D.
La vitamina D absorbida circula en la sangre en rela­
ción con proteína de unión a vitamina D, una a-globulina
específica. La vitamina desaparece del plasma con una vida
media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de gra­
sa en periodos prolongados.
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1631
Como se mencionó, el hígado es el sitio de conversión
de vitamina D en 25-hidroxicolecalciferol, que circula con
la misma proteína de unión. En realidad, el 25-hidroxico­
lecalciferol muestra mayor afinidad por la proteína qúe el
compuesto original. El derivado 25-hidroxi posee vida
media biológica de 19 días y constituye la principal forma
circulante de vitamina D. Las concentraciones normales
de estado estable de 25-hidroxicolecalciferol en seres hu­
manos son de 15 a 50 ng/ml, aunque las cifras menores de
20 ng/ml pueden relacionarse con incremento de la hor­
mona paratiroidea circulante y mayor recambio óseo. Se
estima que la vida media plasmática del calcitriol es de
tres a cinco días en seres humanos, y 40% de una dosis
administrada se excreta en el transcurso de 1 0 días (Mawer
r
y col., 1976). El calcitriol se hidroxila a 1 ,24,25-(OH),D,
.a
mediante una hidroxilasa renal inducida por el calcitriol y
suprimida por los factores que estimulan a la 25-0HD,­
om
la-hidroxilasa. Esta enzima también hidroxila el 25-hi­
droxicolecalciferol para formar 24,25-(OH),D,. Ambos
compuestos 24-hidroxilados son menos eficaces que el
s.c
calcitriol, y probablemente constituyen metabolitos desti­
nados a excreción. También ocurre oxidación de la cadena
lateral de calcitriol.
La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bi­
lis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis admi­
nistrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus me­
tabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.
Se ha demostrado una interacción importante entre vi­
tamina D y fenilhidantoína o fenobarbital. Se han infor­
mado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben tera­
péutica anticonvulsiva prolongada. Con mayor frecuencia,
los fármacos inducen un estado de osteoporosis con re­
cambio alto, a consecuencia de disminución de la absor­
ción intestinal de Ca'+ (Weinstein y col., 1 984). Las con­
centraciones plasmáticas de 25-hidroxicolecalciferol están
disminuidas en quienes reciben esos fármacos, y se ha pro­
puesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el
metabolismo de la vitamina D hacia productos inactivos
(Hahn y col., 1972). Con todo, las cifras plasmáticas de
calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tra­
tamiento anticonvulsivo (Jubiz y col., 1 977). Los fárma­
cos también aceleran el metabolismo hepático de la vita­
mina K y reducen la síntesis de proteínas dependientes de
la vitamina K, como osteocalcina (cap. 20).
Requerimientos humanos y unitage. El Committee on Nu­
trition de la American Academy of Pediatrics (Cornmittee on
Nutrition, 1963) ha compilado un resumen exhaustivo y crítico
de los requerimientos profilácticos de vitamina D. Han transcu­
rrido muchos años desde que, en 1919, Mellanby demostrara la
eficacia del aceite de hígado de bacalao en la prevención de ra­
quitismo, enfermedad que se ha convertido en una rareza clínica
en Estados Unidos. Aunque la luz solar proporciona profilaxia
adecuada en el cinturón ecuatorial, en climas templados, la ra­
diación solar cutánea insuficiente durante el invierno puede exi­
gir complementos de vitamina D en la dieta.
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1632 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
Anteriormente, la ración recomendada de vitamina D sólo
podía alcanzarse al agregar complementos de vitamina D por
vía oral a una dieta nonnal. Desde el advenimiento de la adición
de la vitamina a los. alimentos (en especial 1eche, proouctos lác�
teos, cereales y dulces), los individuos de todas las edades reci­
ben cantidades variables e incluso excesivas de vitamina D, sin
una adición especial a la dieta. De este modo, los requerimien­
tos de complementos varían no sólo con la edad, el embarazo y
la lactancia, sino también con la calidad de la dieta. Es posible
que sobrevenga toxicidad grave por ingestión excesiva de v¡ta�
mina D, e incluso apenas 1 800 U USP (véase adelante la equi­
valencia) al día en lactantes pueden inhibir el crecimiento. Por
ende, cualquier recomendación para complementos de vitamina
D sólo debe efectuarse después de escrutinio cuidadoso de l.
dieta.
En lactantes tanto prematuros como normales, un total de 400
Vldía de vitamina D asegura la profilaxia completa coutra el
raquitismo y el crecimiento óptimo, independientemente de cómo
se obtenga. Esta cantidad quizá también baste durante la adoles­
cencia y más allá. Hay algunas pruebas de que los requerimien­
tos de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia,
aunque en esas circunstancias también basta una ingestión dia­
ria de 400 U (cuadro XIV- l ).
La unidad USP es idéntica a la unidad internacional (IU), y es
equivalente a la actividad biológica especifica de 0.025 /lg de
vitamina D, (esto es, 1 mg es igual a 40 000 U).
Los procedimientos de biovaloración que se utiJizaban en el
ed
pasado dependían del alivio del estado de raquitismo, y todavía
se usan para propósitos experimentales.
sm
Formas modificadas de vitamina D )' Varios derivados de la
..
vitamina O despiertan considerable interés experimenta\ y teTa·
te
péutico. El dihidrotaquisterol (DHT) es un análogo de la vitami­
na D que puede considerarse como un producto de la reducción
un
de la vitamina O2 (y a veces se denomina OHT2); su fórmula
estructural es como sigue:
ap
w.
ww
H,C._
2
OIHIOROTAQUISTEROL (OHT)
El dihidrotaquisterol muestra alrededor de 1/450 de la actividad
de la vitamina D en la valoración contra raquitismo. pero a dosis
altas es mucho más eficaz que la vitamina D para movilizar el
mineral óseo. Esta última acción fundamenta el uso de dihídro­
taquisterol para conservar cifras plasmáticas normales de Ca2+
en hipoparatiroidismo.
El dihidrotaquisterol sufre 25-hidroxilación que da por resul­
tado 25-hidroxidihidrotaquisterol (25-0HDHT), que parece ser
la forma activa tanto en el intestino como en los huesos. El 25-
hidroxidihidrotaquisterol es activo en ratas con nefrectomía, lo
cual indica que no requiere l-hidroxilación en riñones. Una com­
paración de las estructuras del dihidrotaquisterol y del 1 ,25-
(OH),D muestra que el anillo A del dihidrotaquisterol presenta
un giro, de modo que su grupo 3-hidroxil queda casi en la misma
posición geométrica que el grupo l -hidroxil del I ,25-(OH),D. Por
consecuencia. parece razonable suponer que el 25 -hidroxidi­
hidrotaquisterol podría interactuar con sitios receptores para 1.25·
(OH),D sin sufrir I -hidroxilación. De este modo, el dihidro­
taquisterol evita los mecanismos renales de control metabólico.
El la-hidroxicolecalciferol ( l -OHD,) es un derivado sintéti­
co de la vitamina D3 hídroxílado en la posición la. Se hidroxila
con facilidad en la posición 25 por el sistema microsómico he·
pático, para formar 1 ,25-(OH),D y, por ende, se introdujo como
un sustitutivo para este último compuesto . En valoraciones en
r
polluelos para estimular la absorción intestinal de Ca2+ y la mi·
.a
neralización ósea, posee igual actividad que la del calcitrioL Dado
que no requiere hidroxilación en los riñones, se ha utilizado para
om
tratar osteodistrofia de origen renal. Este fármaco se encuentra
disponible en Estados Unidos para propósitos experimentales.
Aná/ogos experimenta/es del ca/citrio/. El ca/cipo/río/ con­
s.c
tiene un doble enlace 22-23, un grupo funcional 24(S)-hidroxi, y
carbones 25-27 incorporados en un anillo de ciclopropano. Este
compuesto tiene afinidad de re'ceptor similar al del calcitriol.
ico
pero muestra menos de 1 % de la actividad del ca1citriol en la
regulación del metabolismo del calcio. El calcipotriol se ha es­
tudiado de modo extenso como una terapéutica potencial en pso·
riasis. En estudios clínicos, se ha encontrado que el ca1cipotriol
por via local es un tratamiento seguro y eficaz, un poco más
eficaz que los gtucocorticoides. Se desconoce el modo de ac­
ción del ca1cipotriol en la psoriasis.
El 22·oxacalcitriol es un potente supresor de la expresión del
gen que codifica para la hormona paratiroidea, pero muestra ac­
tividad muy limitada en el intestino y los huesos. Por conse­
cuencia� es un compuesto atractivo para uso en pacientes con
producción excesiva de hormona paratlroidea, como ocurre en
insuficiencia renal crónica o incluso en el hiperparatíroidismo
primario (Finch y coL, 1 993).
Aplicaciones terapéuticas
Se dispone en el comercio de muchas preparaciones que
contienen vitamina O. El ergocalciferol (calciferol: ORtS­
DOL) es vitamina O, pura. Está disponible para administra­
ción por vía oral o intramuscular El dihidrotaquisterol
.
(DHT; HVTAKEROL) es el compuesto cri stalinp puro obteni­
do mediante reducción de la vitamina O" y está disponi­
ble para administrar por vía oral. El calcifediol (25-hidroxi­
colecalciferol; CALDEROL) también se encuentra disponible
para suministrar por vía oral. El calcitriol (1,25-dihidroxi­
colecalciferol; CALCtJEX, ROCALTROL) está disponible para
administrar por vía oral o por inyección.
Los principales usos terapéuticos de la vitamina O pue­
den dividirse en cuatro categorías: 1) profilaxia de raqui­
tismo nutricional y curación del mismo; 2) terapéutica de
raquitismo y osteomalacia de origen metabólico, en parti­
cular en insuficiencia renal crónica; 3) tratamiento de hi-
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Capítulo 61
poparatiroidismo, y 4) prevención y terapéutica de osteo­
porosis.
Raquitismo nuíricionaJ. Depende de exposición inadecuada
a la luz solar o de deficiencia de vitamina D en la dieta. El pade­
cimiento es en extremo infrecuente en Estados Unidos y otros
países donde se practica enriquecimiento de alimentos con la
vitamina. Los lactantes y niños que reciben cantidades adecua­
das de alimentos enriquecidos con vitamina D no requieren vi­
tamina O adicional; con todo, los lactantes alimentados al seno
materno o con fórmula enriquecida deben recibir 400 U de vita­
mina D al día como complemento. La práctica habitual consiste
en proporcionar vitamina A en combinación óon vitamina D. Se
dispone de diversas preparaciones de vitaminas A y D bien equi­
libradas para este propósito. Los prematuros son en especial sen­
sibles al raquitismo, y pueden requerir complementos de vita­
mina D, puesto que el feto adquiere más de 85% de sus reservas
de calcio durante el tercer trimestre.
La dosis curativa de vitamina D en el tratamiento de raquitis­
mo establecido por completo es mayor que la dosis profiláctica.
Mil unidades al día normalizarán las concentraciones plasmáti­
cas de Caz+ y fosfato en unos 10 días, y en alrededor de tres
semanas se observan datos radiográficos de curación. Aun así, a
menudo se prescribe una dosis diaria de 3 000 a 4 000 U para
ico
obtener curación más rápida; esto posee importancia particular
en casos graves de raquitismo torácico cuando hay alteraciones
respiratorias.
ed
Se sabe que algunos padecimientos generan absorción inade­
cuada de vitamina D. Cuando no se da terapéutica con comple­
mentos de vitamiria, puede aparecer una deficiencia manifiesta.
sm
La vitamina D puede tener utilidad profiláctica definida en tras­
tornos como diarrea, esteatorrea, obstrucción biliar, y cualquier
otra anormalidad de la función gastrointestinal en la cual hay
te
disminución apreciable de la absorción. En esas circunstancias
puede utilizarse administración por vía parenteral.
un
Raquitismo y osteomalacia metabólicos. Este grupo de tras­
ap
tornos se caracteriza por anormalidades de la síntesis de ca1citriol
o de la reacción al mismo.
El raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D, en su
w.
forma más característica, es un trastorno (ligado a X) del meta­
bolismo del calcio y el fosfato (XLH). Si bien las cifras de
ww
calcitriol son normales, se predeciría que fueran más altas para
el grado de hipofosfatemia que se observa. Los pacientes pre­
sentan mejoría clínica cuando reciben tratamiento con dosis gran­
des de vitamina D, regularmente en combinación con fosfatos
inorgánicos. De cualquier modo, incluso con terapéutica a base
de vitamina D, las concentraciones de ca1citriol pueden perma­
necer más bajas que las esperadas. Se desconoce la mutación
específica que da lugar a XLH. Se han descrito síndromes estre­
chamente relacionados con XLH� entre ellos raquitismo hipo­
fosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH) y raquitismo
hipofosfatémico Qutosómico dominante. Tambü�n se desconocen
los mecanismos precisos de la transmisión y la fisiopatología de
esos padecimientos variantes (Econs y Drezner. 1 992).
El raquitismo dependiente de vitamina D es una enfermedad
uutosómica recesiva causada por un error congénito del metabo­
lismo de la vitamina D, que comprende conversión defectuosa
de 25-hidroxicolecalciferol en calcitriol. El padecimiento mues­
tra respuesta a dosis fisiológicas de calcitriol (Fraser y col., 1973).
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1633
La resistencia hereditaria a la 1,25-dihidroxivitamina D (tam­
bién llamada raquitismo dependiente de vitamina D tipo JI) es
un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por hipocal­
cemia, osteomalacia y raquitismo, así como por alopecia com­
pleta. En estudios de fibroblastos cutáneos de esos enfermos, se
han identificado mutaciones del receptor de calcitriol, que con­
ducen a unión defectuosa a hormona o a unión defectuosa del
complejo de hormona-receptor al DNA. Estas últimas mutacio­
nes dependen de sustituciones de aminoácido único en la por­
ción de dedo de zinc del dominio de unión a DNA del receptor
de vitamina D (Pike, 1 992). Los niños afectados muestran capa­
cidad de reacción nula a dosis muy grandes de vitamina D y
calcitriol, y pueden requerir tratamiento prolongado con Ca2+
por vía parenteral. Se ha observado alguna remisión de los sín­
tomas durante la adolescencia, pero se desconoce la base de la
mejoría.
r
La osteodistrofia de origen renal (raquitismo de origen re­
.a
nal) se relaciona con insuficiencia renal crónica, y se caracteriza
por decremento de la conversión de 25-hidroxicolecalciferol en
om
calcitriol. La retención de fosfato disminuye las concentracio­
nes plasmáticas de Ca2+, lo cual da pie a hiperparatiroidismo
secundario. Además, la deficiencia de calcitriol altera la absor­
s.c
ción intestinal de Ca2+ y la movilización de Ca2+ desde los hue­
sos. El resultado por lo general es hipocalcemia (aunque en al­
gunos individuos el hiperparatiroidismo prolongado y grave a la
postre puede conducir a hipercalcemia). El depósito de aluminio
en los huesos también participa en la génesis de la enfermedad
esquelética (cap. 37).
Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesiones son
características de hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa), deficien­
cia de vitamina D (osteomalacia), o una mezcla de ambos. En
personas con insuficien.:;:ia renal crónica que no están recibien­
do diálisis, se ha hecho hincapié en la terapéutica de la hiperfos­
[atemia con compuestos de unión a fosfato y complementos de
calcio; esos objetivos pueden lograrse mediante la administra­
ción de carbonato de calcio por vía oral, combinado con restric­
ción de fosfato en la dieta (Cobum y Salusky, 1 989). El uso de
análogos de la vitamina D en pacientes que todavía no reciben
diálisis es experimental, pero es útil en quienes se realizan diáli­
sis. La administración de calcitriol aumenta las cifras plasmáti­
cas de Ca2+, disminuye la concentración de honnona paratiroi­
dea, y ayuda a conservar la mineralización ósea y el crecimiento
en niños (Ber! y col., 1 978; Chesney y col., 1979). El calcitriol
por vía intravenosa puede ser eficaz en sujetos resistentes al tra­
tamiento por vía oral (Andress y col., 1 989). También es posible
utilizar con eficacia dihidrotaquisterol y l -OHD], puesto que no
se requiere hidroxilación renal para su actividad. Aun cuando el
25-hidroxicolecalciferol también puede resultar eficaz, es indis­
pensable utilizar dosis altas.
Hipoparatiroidismo. Se caracteriza por hipocalcemia e hiper­
fosfatemia (véase antes). Desde hace mucho se ha utilizado
dihidrotaquisterol para tratar este padecimiento, ya que tiene
inicio de acción más rápido, duración de acción más breve, y
mayor efecto sobre la movilización ósea que la vitamina D. El
calcitriol es eficaz para tratar hipoparatiroidismo. y al menos
algunas formas de seudohipoparatiroidismo en las cuales las con­
centraciones endógenas de calcitriol son anonnalmente bajas.
No obstante, la mayoría de los enfermos con hipoparatiroicismo
muestra respuesta a cualquier forma de vitamina D. El cakitriol
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1634 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas
puede ser el compuesto más adecuado en la terapéutica tempo­
ral de la hipocalcemia en tanto se espera que una forma de vita­
mina D de acción más lenta se haga eficaz.
Usos diversos de ]a vitamina D. Esos incluyen tratamiento
de la hipofosfatemia que se observa en síndrome de Fanconi. El
uso de dosis grandes de vitamina D (más de \ O 000 Vldía) en
pacientes con osteoporosis es inútil y puede resultar peligroso.
Sin embargo, se ha demostrado que la administración de 400 a
800 U/día de vitamina D en ancianos frágiles de ambos sexos
suprime el remodelamiento óseo, protege la masa ósea y reduce
la incidencia de fracturas (véase adelante la sección sobre os­
teoporosis). Estudios clínicos sugieren que el calcitriol puede
convertirse en un compuesto de importancia para la terapéutica
de psoriasis (Holick, 1993, Kragballe, 1992). A medida que se
descubren estos usos no tradicionales de la vitamina D, adquiri­
rá importancia la creación de análogos no calcémicos del calci­
triol, que influyan sobre la diferenciación celular sin el riesgo de
hipercalcemi'a.
CALCITONINA
Historia y fuentes. En 1 962, Copp (Copp, 1 964) descubrió
una hormona hipocalcémica, cuyos efectos en general se opo­
nen a los de la hormona paratiroidea, y la denominó calcitonina.
ed
Eso se demostró como resultado de perfusión de paratiroides y
tiroides caninas con sangre hipercalcémica, que originó una ac­
sm
ción hipocalcémica aguda y transitoria que ocurrió mucho antes
que la hipocalcemia propia de la paratiroidectomía total. Copp
concluyó que las paratiroides secretaban calcitonina en reacción
te
a hipercalcemia, y que de esta manera normalizaban las concen­
traciones plasmáticas de Ca2+. Munson y colaboradores (Hirsch
un
y col., 1963) notaron que la paratiroidectomia en ratas efectuada
mediante cauterización causaba hipocalcemia más grave que la
tiroparatiroidectomía y sospecharon la existencia de un princi­
ap
pio hipocalcémico en el tiroides. Hallaron que los extractos de
tiroides producían hipocalcemia y nombraron a este factor
w.
tirocalcitonina. Hoy se sabe que ambos factores son 10 mismo.
y que la honnona se origina a partir del tiroides; empero. el nom­
bre que se utiiiza regularmente es calcitonina (CT).
ww
Las células e parafoliculares del tiroides, cuyo origen em­
brionario es el ectodermo de la cresta neural. son el sitio de pro­
ducción de calcitonina y de secreción de la misma. En vertebrados
no mamíferos. la calcitonina se encuentra en los cuerpos ultimo­
branquiales, que son órganos separados del tiroides. En seres
humanos. las células C están ampliamente distribuidas en el tiM
reides, las paratiroides y el timo.
Propiedades químicas e inmunorreactividad. La calcitonina
es un péptido de cadena única, de 32 residuos de aminoácidos.
Ocho de esos residuos son invariables. e incluyen una prolina­
mida carboxil terminal, y un puente disulfuro entre las cisteínas
en las posiciones 1 y 7. Esas dos características estructurales
son esenciales para la actividad biológica. Los residuos en la
porción media de la molécula (posiciones l O a 27) son variables
y parecen influir sobre la potencia. o la duración de acción, o
ambas. Las calcitoninas derivadas de los cuerpos ultimobran­
quiales del salmón y de la anguila son más potentes que las de
tiroides de mamíferos tanto in vivo como en in vitro. y difieren
de la hormona humana por los residuos de aminoácidos 1 3 y 16.
respectivamente. Desde el punto de vista terapéutico, la calcito­
Dina de salmón parece ser más potente que la humana. debido en
parte a que se depura con mayor lentitud de la circulación.
La calcitonina humana se procesa a partir de un propéptido de
135 residuos de aminoácidos; se generan otros dos péptidos. pero
se desconoce su importancia biológica. El gen que codifica para
la calcitonina contiene seis exones. La calcitonina en sí es codifi­
cada por el exón 4. En las células C, el RNA mensajero (mRNA)
se procesa de modo que los exones 1 a 4 están representados en
la transcripción final. En el tejido neural, se elimina la secuencia
que corresponde al exón 4. y quedan incluidas las que correspon­
den a los exones 1 a 3, 5 Y 6. Después de traducción y de desdo­
blamiento proteolítico de una molécula precursora, se genera un
r
péptido maduro de 37 aminoácidos, el péptido relacionado con el
.a
gen que codifica para la calcitonina (CGRP), que imita a algunas
de las acciones de la calcitonina en algunas especies, pero causa
om
efectos parecidos a los de la hormona paratiroidea en otras, y á1
parecer actúa sobre receptores distintos a los que median las ac­
ciones de la calcitonina. Dado que las células C del tiroides pro­
s.c
ducen poco o ningún péptido relacionado con el gen que codifica
para la calcitonina, es poco probable que funcione en la homeos­
tasis del calcio. Este último péptido y sus sitios de unión están
ico
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, donde
se cree sirven como un neurotransmisor. El péptido relacionado
con el gen que codifica para la calcitonina se encuentra en mu­
chas neuronas bipolares en ganglios sensitivos, y produce vaso­
dilatación notoria. Maclntyre y colaboradores (1 987) han revisa­
do la estructura de la calcitonina y el péptido relacionado con el
gen que codifica para dicha hormona. y la síntesis de los mismos.
En el plasma se encuentran múltiples formas de calcitonina,
entre ellas agregados de peso molecular alto o productos con
enlace cruzado. Este hecho ha impedido la creación de inmuno­
valoraciones útiles para la calcitonina. Se han introducido valo­
raciones para el péptido monomérico intacto (Body y Health,
1983).
Regulación de la secreción. La biosíntesis y secreción
de la calcitonina están reguladas por la concentración de
Ca'+. Cuando el Ca'+ plasmático es alto, aumenta la secre­
ción de calcitonina y, cuando es bajo, dicha secreción se
reduce o es indetectable. Las concentraciones circulantes
normales de calcitonina en seres humanos son en su ma­
yor parte menores de 1 0 pglml (Body y Heath, 1 983). Las
cifras medias de calcitonina en mujeres son más bajas que
en varones, al igual que las respuestas a los secretagogos,
pentagastrina y Ca'+. La vida media de la calcitonina en la
circulación es de unos 1 0 mino
La secreción de calcitonina puede estimularse median­
te diversos compuestos, entre ellos catecolaminas, gluca­
gon, gastrina y colecistocinina, pero hay pocas pruebas
para una participación fisiológica para la secreción en
reacción a esos estímulos. Incluso se desconoce si la
calcitonina posee importancia o no en la homeostasis del
calcio en seres humanos. Los pacientes con tiroidectomía,
sin calcitonina detectable tienen metabolismo del calcio y
masa ósea normales. Se han encontrado concentraciones
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Capítulo 61
altas (50 a 5 000 veces lo normal) de ca1citonina en el
plasma, la orina y el tejido tumoral de pacientes con carci­
noma medular del tiroides. Las células tumorales se origi­
nan a partir de las células parafoliculares del tiroides, y la
enfermedad constituye un síndrome verdadero de exceso
de calcitonina. La medición de la reacción de la calcitonina
plasmática a administraciones de gluconato de calcio y
pentagastrina es el procedimiento estándar para detectar
el padecimiento (Wells y col., 1 978). Dado que una forma
de esta enfermedad se hereda como un rasgo dominante
(neoplasia endocrina múltiple tipo II [MEN lID, los fami­
liares de los pacientes deben ser objeto de exámenes repe­
tidos desde etapas tempranas de la niñez (Tashjian y col.,
1974). A últimas fechas, la localización de la mutación
para neoplasia endocrina múltiple tipo II en el protoonco­
gén RET ofrece esperanzas con respecto a que las pruebas
de detección genéticas suplantarán a las pruebas con cal­
cio/pentagastrina (Donis-Kellery col., 1993; Carlson y col.,
1994).
Mecanismo de acción. Los efectos hipoca1cémicos e
hipofosfatémicos de la calcitonina dependen de modo pre­
dominante del bloqueo directo de la resorción ósea por
osteoclastos (Maclntyre y col., 1 987). Algunos datos su­
gieren que la calcitonina estimula la formación de hueso
ed
por los osteoblastos (Farley y col., 1988).
sm
Aun cuando la calcitonina bloquea las acciones de la hormona
paratiroidea sobre la osteólisis, no actúa como un inhibidor glo­
bal de esta última hormona. No bloquea la activación de la
te
adenilil ciclasa de células óseas por la hormona paratiroidea, ni
inhibe la captación de Ca" hacia los huesos inducida por hor­
un
mona paratiroidea. Los inhibidores de la síntesis de RNA y pro­
teína no bloquean los efectos de la calcitonina. La calcitonina
ap
interactúa de manera directa con los receptores en osteoclastos
para producir un decremento rápido y profundo del área de su­
perficie con borde alechugado, lo cual disminuye la actividad de
w.
resorción.
La resorción ósea deprimida genera decremento de la excre­
ww
ción urinaria de Ca2+, Mg2+ e hidroxiprolina. Asimismo, hay dis­
minución de las concentraciones pla�máticas de fosfato, también
debido a incremento de la excreción urinaria de fosfato. Las ac­
ciones renales directas de la calcitonina varían con la especie.
En seres humanos, la calcitonina favorece la excreción de Ca2+,
fosfato y Na'. Al menos parte de los efectos de la ca1citonina
sobre los riñones y el hueso está mediada por el cAMP (Murad
y col., 1970; Heersche y col., 1 974; Chambers y col., 1985). La
biovaloración de preparaciones de calcitonina se efectúa median­
te evaluación de su capacidad para disminuir las cifras plasmá­
ticas de Ca2+ en ratas. Las calcitoninas de salmón y de anguila
son más potentes que las calcitoninas humana y porcina (véase
antes).
Aplicaciones terapéuticas. La calcitonina disminuye las con­
centraciones de Ca2+ y fosfato en pacientes con hipercalcemia;
la acción de una dosis única dura de 6 a 10 h. Este efecto se
origina por decremento de la resorción ósea y es mayor en pa-
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1635
cientes en quienes las velocidades de recambio óseo son altas.
Si bien la calcitonina es eficaz en el tratamiento inicial de la
hipercalcemia, después de algunos días se observa escape de la
reacción. El uso de este compuesto no sustituye la reanimación
enérgica con líquidos, y la respuesta a otros medicamentos, como
los bisfosfonatos, puede ser más satisfactoria (véase antes la
sección acerca de hipercalcemia).
La calcitonina es eficaz en trastornos con remodelamiento
aumentado del esqueleto, como enfennedad de Paget, asi como
en algunos individuos con osteoporosis (véase adelante). En la
enfennedad de Paget, el uso crónico de calcitonina produce re­
ducción a largo plazo de los síntomas y de la actividad de fosfa­
tasa alcalina sérica. Con la terapéutica a largo plazo aparecen
anticuerpos contra calcitonina, pero esto no se relaciona por ne­
cesidad con resistencia clínica. Después de tratamiento inicial a
100 U/día, regularmente se obtienen resultados favorables cuando
r
la dosificación se disminuye a 50 U tres veces a la semana. Las
.a
acciones adversas de la calcitonina comprenden náusea, turne·
om
facción de las manos, urticaria y, rara vez, cólicos intestinales.
Los efectos adversos parecen ocurrir con igual frecuencia con la
calcitonina humana y con la de salmón. La calcitonina de sal­
s.c
món está aprobada para uso clínico como CALCIMAR o MIACALCIN.
Se han utilizando dosis por vía subcutánea o intramuscular des­
de lOO hasta 8 Ulkg de peso cada 1 2 h para tratar hipercalcemia.
ico
En enfermedad de Paget, se utiliza una dosis inicial de lOO UI
día, con reducción a 50 U tres veces cada semana una vez que
ha ocurrido reacción. La calcitonina de salmón también está apro­
bada para la terapéutica de la osteoporosis posmenopáusica (véa·
se adelante). La calcitonina humana sintética está disponible
como CIBACALCIN. La dosis diaria inicial por via subcutánea en
la enfermedad de Paget es de 0.5 mg.
BISFOSFONATOS
Bisfosfonato es el nombre adjudicado a un grupo de fár­
macos que se caracterizan por un enlace bisfosfonato
geminal (fig. 6 1 -7). Cuando se agregan esos compuestos a
soluciones y suspensiones apropiadas de fosfato de cal­
cio, ellos toman lenta la formación de cristales de hidro­
xiapatita y la disolución de los mismos. El primer bisfos­
fonato que se creó para uso clínico fue el etidronato (fig.
6 1 -7), el inhibidor más potente de la mineralización de
este grupo. Experiencia clínica subsecuente ha mostrado
que el bloqueo de la mineralización en realidad constituye
una desventaja que conduce con el tiempo a osteomalacia
De este modo, se han creado bisfosfonatos de segunda y
tercera generación que minimizan este acción. La utilidad
clínica de los bisfosfonatos reside en su capacidad para
inhibir la resorción ósea. No se conoce por completo el
mecanismo por el cual ocurre este efecto contra la resor­
ción, pero se cree que el bisfosfonato queda incorporado
en la matriz ósea y que impregna a los osteoclastos duran­
te la resorción. El osteoclasto queda entonces incapacita­
do, y disminuye la resorción.
En la actualidad, se dispone de dos bisfosfonatos en
Estados Unidos: el etidronato sódico (DlDRoNEL), que se
utiliza para tratar enfermedad de Paget ósea y puede ad-
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1636 Sección X/JI Hormonas y sus antagonistas

Aplicacione. terapéutica.. Enfermedad de Pagel. Es un pa·

oA, O decimiento del esqueleto, con focos únicos o múltiples de alte­
HO " II I " / OH
P-C- P raciones del remodelamiento óseo. Las lesiones se caracterizan
NaO / I " ONa
por muchos osteoclastos multinucleados anormales en relación
A, con un patrón "en mosaico" desordenado de formación de hue­
BISFOSFONAlO so. El hueso muestra engrosamiento y posee microarquitectura
anormal. Las alteraciones de la estructura ósea pueden producir
O CH, O problemas secundarios, como sordera, compresión de la médula
HO " II I II / OH espinal, insuficiencia cardiaca con gasto alto y dolor. La dege­
p-c- p
/ " ONa neración maligna hacia sarcoma osteógeno es una complicación
NaO I
OH infrecuente pero letal de la enfermedad de Pagel. Los bisfosfo­
ETIDRONAlO natos y la calcitonina disminuyen los marcados bioquímicos al­
tos de recambio óseo, como la actividad plasmática de fosfatasa
CH,CH,NH2 alcalina y la excreción urinaria de hidroxiproJina.
O OI Con tratamiento, la mayoría de los enfermos presenta dismi­
HO " II " / OH

r
P - C - P" nución del dolor óseo en el transcurso de varias semanas a me­

.a
NaO / I ONa ses. La dosis inicial habitual del etidronato en la enfermedad de
OH Paget es de 5 mg/kg de peso. administrada una vez al día duran­

om
PAMIDRONAlO te periodos de no más de seis meses. Ese tipo de terapéutica
puede inducir remisión duradera. Si hay recurrencia de los sín­
tomas, resultan eficaces otros periodos de tratamiento. Cuando

s.c
O O
HO " II " / OH el etidronato se administra a dosis más altas ( l O a 20 mg/kgl
P - O - P" día), hay riesgo sustancial de osteomalacia. A dosis más bajas (5
NaO / ONe a 7.5 rnglkgldía), se ha observado en ocasiones osteomalacia
ico
PIROFOSFAlO focal. Ni el pamidronato ni la calcitonina inducen mineralización
defectuosa.
Fig. 61-7. EstructuI'IIs de los bis/os/onatos. La elección de la terapéutica óptima para enfermedad de Pa­
ed

get varía entre los pacientes. El etidronato plantea la ventaja de

administración por vía oral, costo más bajo, ausencia de antige­
sm

nicidad y que en general muestra menos tendencia a causar ac­

ciones adversas en comparación con la calcitonina. Empero, esta
ministrarse por vía parenteral para tratar hipercalcemia, y
última es muy confiable, puede tener una propiedad distintiva
te

elpamidronato (AREDIA) (fig. 61 -7), que está aprobado para de analgesia esquelética y no produce osteomalacia. Algunas
el tratamiento de la hipercalcemia, pero se ha encontrado pruebas sugieren que el control de la enfermedad de Paget
un

que también es eficaz en la enfermedad de Pagel. El puede ser más eficaz cuando se utilizan bisfosfonato y calcito�
pamidronato sólo está disponible en Estados Unidos para nina en combinación (O'Donoghue y Hosking, 1987). A veces
administración por vía parenteral. En la terapéutica de hi­
ap

se ha empleado mitramicina en casos difíciles de enfermedad

percalcemia, el etidronato (7 .5 mglkg de peso) se admi­ de Paget. La eficacia terapéutica de este compuesto queda limi­
nistra por vía intravenosa durante varias horas, tres o más tada por un potencial alto de toxicidad y casi nunca se reco­
w.

días consecutivos, en tanto el pamidronato puede propor­ mienda.

Hipercalcemia. El etidronato y el pamidronato se han usado
cionarse por vía intravenosa lenta, 60 a 90 mg durante cua­
ww

con buenos resultados en el tratamiento de hipercalcemia vincu­

tro a seis horas. Para tratar enfermedad de Paget, el etidro­
nato se administra por vía oral a dosis diarias de 5 a 7.5
mglkg de peso. En situaciones experimentales, se ha de­
mostrado que la administración de pamidronato por vía
intravenosa lenta, 60 a 90 mg en dosis única, producen
disminución de los síntomas y mejoría de los resultados de
pruebas bioquímicas en enfermedad de Pagel. Todos los
bisfosfonatos se absorben muy poco a partir del intestino.
De este modo, tiene importancia administrar esos medica­
mentos al menos 90 min antes y después de las comidas, y
tomarlos sólo con agua.
En la actualidad, varios bisfosfonatos nuevos (p. ej..
alendronato. residronato. teludronato) se encuentran en
estudios clínicos para usarlos en enfermedad de Paget y
osteoporosis. No bloquean la mineralización, de modo que
es posible que algunos o todos reemplazarán al etidronato
en algunos años.
lada con enfermedad maligna. El etidronato se ha utilizado
con la esperanza de que su acción antimineralizante resultaría
beneficiosa en sujetos con formación heterotópica de hueso o
miositis osifícante. Hasta la fecha, los resultados no han sido
notorios.
Osteoporosis posmenopállsica. En la actualidad, ha desper­
tado mucho interés la posible participación de los bisfosfonatos
en la terapéutica de osteoporosis (véase adelante la sección de
osteoporosis). Estudios controlados recientes en cuanto a eti­
dronato en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis mues­
tran que el tratamiento se relaciona con incrementos mode­
rados de la masa ósea espinal y, en mujeres con afección más
grave, protección contra fractura por compresión vertebral
(Storm y col., 1990; Harr;s y col.. 1 993). En este padecimien­
to, el etidronato se ha administrado de manera cíclica, dos
semanas cada tres meses, durante tres años, para evitar los
defectos de mineralización que se observan en la terapéutica
continua.
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Capítulo 61
FLUORURO
Esta sustancia despierta interés debido a sus propiedades tóxi­
cas y su acción sobre la dentición y el esqueleto. El fluoruro está
distribuido ampliamente en la naturaleza, y el contenido de éste
en el suelo de diferentes regiones del mundo varía mucho. Las
fuentes de fluoruro atmosférico incluyen la combustión de car­
bón bituminoso o graso, y la fabricación de superfosfato, alumi­
nio, acero, plomo, cobre y n�quel. Los seres humanos obtienen
fluoruro en particular a partir de la ingestión de vegetales y agua.
Absorción, destino y eliminación. Los fluoruros se absorben
a partir de intestino, pulmones y piel. El intestino es el principal
sitio de absorción. El grado de absorción de un compuesto de
fluoruro se correlaciona mejor con su solubilidad. Los compues­
tos relativamente solubles, como el fluoruro de sodio, se absor­
ben casi por completo, en tanto los relativamente insolubles,
corno la criolita (Na3A IF6) y el fluoruro que se encuentra en
harina de huesos (fertilizante) (f1uoroapatita) se absorben poco.
La segunda vía de absorción más frecuente es por medio de los
pulmones. La inhalación del fluoruro presente en polvos y gases
constituye la principal vía de exposición industrial.
Se ha detectado f1uoruro en todos los órganos y tejidos y se
concentra en huesos, tiroides, aorta y quizá riñones. El fluoruro
se deposita de manera primaria en huesos y dientes, y la carga
esquelética se relaciona con la ingestión y la edad. El almacena­
miento en el hueso manifiesta el recambio esquelético; el hueso
en crecimiento muestra mayor depósito que el de animales ma­
ed
duros.
La principal vía de excreción de fluoruro es por medio de los
sm
riñone's; de cualquier modo, aparecen pequeñas cantidades de
esta sustancia en sudor, leche y secreciones intestinales. Cuan­
do la sudación es excesiva, la fracción de excreción total de
te
fluoruro en el sudor puede alcanzar casi la mitad. Alrededor de
90% del f1uoruro filtrado por los glomérulos se resorbe en los
un
túbulos renales.
ap
Acciones farmacológicas. Las del fluoruro, con la posible ex­
cepción de sus acciones sobre los huesos y los dientes, pueden
clasificarse como tóxicas. El fluoruro es un inhibidor de varios
w.
sistemas de enzima y disminuye la respiración tisular y la glu­
cólisis anaerobia. El fluoruro también es un anticoagulante útil
ww
in vitro porque se une al Ca2+. También inhibe la glucólisis en
eritrocitos. Por ello, se agrega fluoruro a los tubos para especÍ­
menes destinados a cuantificaciones de la glucemia.
El fluoruro es un mitógeno para los osteoblastos y estimula la
formación de hueso (Baylink y col., 1970). De este modo, este
fánnaco ha resultado un compuesto atractivo para uso potencial
en osteoporosis. Muchos de los enfennos tratados con sales de
fluoruro muestra incremento sustancial de la masa de hueso tra­
becular, en tanto el hueso cortical tiene poca respuesta, si es que
la presenta (Briancon y Meunier, 1981). Queda por establecer si
los incrementos del mineral óseo axil favorecen o no la fuerza
del hueso y protegen contra fractura (véase adelante "Osteopo­
rosis"). El radionúclido ISF se ha utilizado en la obtención de
imágenes del esqueleto (Jones y col., 1973).
Intoxicación aguda. La intoxicación aguda por fluoruro se ob­
serva con alguna frecuencia. Regularmente depende de inges­
tión accidental de insecticidas o raticidas que contienen fluoruro.
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1637
Los síntomas iniciales (salivación, náusea, dolor abdominal,
vómito y diarrea) son consecutivos al acción local del fluoruro
sobre la mucosa intestinal. Los síntomas sistémicos son varia­
dos y graves. Hay aumento de la irritabilidad del sistema ner­
vioso, congruente con el efecto de unión de Ca2+ del fluoruro;
hipocalcemia e hipoglucemia. La presión arterial disminuye,
quizá debido a depresión vasomotora central, así como a cardio­
toxicidad directa. Al principio se estimula la respiración, y más
tarde queda deprimida. La muerte por 10 general es el resultado
de parálisis respiratoria o insuficiencia cardiaca. La dosis letal
de f1uoruro de sodio para seres humanos es de alrededor de 5 g,
aunque hay considerable variación. La terapéutica comprende
la administración de glucosa en solución salina por vía intrave­
nosa, y lavado gástrico con agua de cal (solución de hidróxido
de calcio al 0 . 1 5%) u otras sales de Ca2+ para precipitar el
fluoruro. Se administra gluconato de calcio por vía intravenosa
r
en tetania; la diuresis se conserva alta por medio de reanimación
.a
vigorosa con líquidos.
om
Intoxicación crónica. En seres humanos, las principales ma­
nifestaciones de la ingestión crónica de fluoruro excesivo son la
osteosclerosis y el esmalte moteado. La osteosclerosis es un fe­
s.c
nómeno en el cual hay incremento de la densidad del hueso a
consecuencia de actividad osteoblástica alta, así como por re­
ico
emplazo de la hidroxiapatita por fluoroapatita que es más densa.
Aún se desconoce el mecanismo de su aparición. El grado de
afección del esqueleto varía desde cambios apenas detectables
en radiografias hasta engrosamiento notorio de la corteza de
huesos largos, abundantes ex6stosis dispersas en todo el esque­
leto y calcificación de ligamentos, tendones y fijaciones muscu­
lares. En su forma más grave es una enfermedad minusvalidante.
El esmalte moteado,·o fluorosis dental, es una enfermedad
bien reconocida y descrita por vez primera hace más de 60 años.
Los cambios macroscópicos en moteado muy leve constan de
pequeñas áreas opacas, de color blanco papel, dispersas de ma­
nera irregular sobre la superficie de los dientes. En casos gra­
ves, hoyuelos separados confluentes, de color pardo profundo a
negro, dan al diente un aspecto corroído. El esmalte moteado se
origina de una insuficiencia parcial de las células formadoras de
esmalte para elaborar esmalte y depositarlo. Es una reacción ines­
pecífica a diversos estímulos, uno de los cuales eS la ingestión
de cantidades excesivas de fluoruro.
Dado que el esmalte moteado es una lesión vinculada con el
desarrollo, la ingestión de fluoruro después de la erupción de los
dientes no genera efectos. El moteado es uno de los primeros
signos visibles de la ingestión excesiva de este elemento duran­
te la niñez. El consumo continuo de agua que contiene alrededor
de una parte por millón (ppm) de f1uoruro puede originar motea­
do muy leve en 10% de los niños; cuando hay 4 a 6 ppm, l.
incidencia se aproxima a 100%, con notorio incremento de la
gravedad.
La fluorosis dental grave en el pasado ocurría con frecuencia
alta en regiones del mundo (p. ej., Pompeya, Italia y Pike's Peak,
Colorado) donde el abastecimiento local de agua tenía un conte·
nido muy alto de fluoruro. El abastecimiento de agua en algunas
regiones del suroeste americano árido contiene concentraciones
muy altas de fluoruro, y la fluorosis esquelética es frecuente en
animales que pastan en esas áreas. En la actualidad, los regla�
mentas federales de Estados Unidos exigen disminuir el conte­
nido de fluoruro del abastecimiento de agua, o proporcion�r una
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1638 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
fuente alternativa de agua de bebida aceptable para comunida­
des afectadas. Se ha demostrado que el consumo sostenido de
agua con contenido de fluoruro de 4 mg/L se relaciona con défi­
cit de la masa ósea cortical e incremento de las velocidades de
pérdida de hueso con el tiempo (Sowers y col., 1991).
Fluoruro y caries dental. Los experimentos para controlar el
contenido de fluoruro en el agua dieron un giro inesperado e
importante cuando se observó que los niños nacidos en Bauxite,
Arkansas, después de que se habia obtenido un nuevo abasteci­
miento de agua, mostraron incidencia mucho más alta de caries
que quienes habían quedado expuestos al agua previa que con­
tenía fluoruro. Esto condujo a estudios extensos efectuados por
el United Stales Public Health Service para verificar si la fluori­
dación del agua podria ser UDa medida práctica para reducir la
incidencia de deficiencia dental. En la actualidad se encuentra
establecido en definitiva, con base en muchos estudios a gran
escala, que la reglamentación del contenido de fluoruro en el
agua a I ppm es una medida segura y práctica de salud pública
que reduce de manera sustancial la incidencia de caries en dien­
tes pennanentes.
Hay beneficios parciales para niños que empiezan a tomar
agua fluorurada a cualquier edad; empero, se obtienen benefi·
cios óptimos a edades previas a la erupción de los dientes per­
manentes. La aplicación de soluciones de fluoruro por via local
por personal de odontología, parece ser en particular eficaz en
dientes de erupción reciente, y permite reducir la incidencia de
ed
caries hacia 30 a 40%. Debe considerarse la prescripción de com­
plementos de fluoruro en la dieta para niños menores de 12 años
sm
de edad cuya agua de bebida contiene menos de 0.7 ppm de
fluoruro. Se han informado resultados contradictorios a partir de
estudios con respecto a dentífricos que contienen esta sustancia.
te
La incorporación adecuada de fluoruro en los dientes hace
que las capas externas de esmalte sean más duras y más resis­
un
tentes a la desmineralización. El depósito de fluoruro parece ser
un proceso de intercambio aniónico, con iones hidroxil o citrato.
El fluoruro ocupa los espacios aniónicos en la superficie de cris­
ap
tales de apatita del esmalte. No se entiende por completo el me·
canismo de la prevención de caries mediante el fluoruro. No hay
w.
pruebas convincentes de que este último, de cualquier fuente,
reduzca la aparición de caries después de que los dientes perma­
nentes están por completo fonnados (por lo general, alrededor
ww
de los 1 4 años de edad).
Las sales de fluoruro que suelen emplearse en dentífricos son
fluoruro de sodio y fluoruro estañoso; el primero también está
disponible en diversas preparaciones para usar por vía oral y
local, entre ellas tabletas, gotas, enjuagues y geles. El fluoruro
de sodio, el fluorosilicato de sodio (Na,SiF,) y la criolita son las
sales que suelen emplearse en insecticidas.
Desde su inicio, los reglamentos acerca de la concentración de
fluoruro en abastecimientos de agua comunitarios han encontra�
do periódicamente oposición clamorosa por parte de diversos gru­
pos. La naturaleza de esa oposición ha variado desde estricta­
mente retórica y política, hasta argumentos en cuanto a las
consecuencias adversas putativas para la salud del agua fluorurada.
El examen cuidadoso de esos temas en estudios patrocinados por
el Natianal Cancer Institute y por el United States Public Health
Service indican que la mortalidad por cáncer y la mortalidad por
todas las causas no difieren mucho entre comunidades con agua
fluorurada y no fluorurada (Hoover y col., 1976; Erickson, 1 978).
OSTEOP OROSIS
Es un padecimiento que consta de masa ósea baja y altera­
ción de la microarquitectura, que origina fracturas por trau­
matismos mínimos. Los sitios característicos de fractura
comprenden cuerpos vertebrales, parte distal del radio y
la porción proximal del fémur, pero los individuos con os­
teoporosis presentan fragilidad esquelética generalizada,
y son también frecuentes las fracturas en otros sitios, como
las costillas y los huesos largos.
La osteoporosis es un problema importante y cada vez
mayor de salud pública, para mujeres y varones de mayor
edad en la sociedad occidental. Por lo general, se describe
como primaria o secundaria. La osteoporosis secundaria
r
se debe a enfennedad sistémica o a medicamentos como
.a
glucocorticoides o difenilhidantoína. El método más satis­
factorio para tratar la osteoporosis secundaria es la supre­
om
sión expedita de la causa fundamental. Con todo, todos los
mecanismos de la osteoporosis secundaria pueden relacio­
s.c
narse en ténninos de alteraciones del remodelamiento óseo,
de modo que es posible aplicar a esos padecimientos las
mismas estrategias terapéuticas apropiadas para la osteo­
ico
porosis primaria.
En 1 948, Albright y Reifenstein concluyeron que la os­
teoporosis primaria estaba compuesta de dos factores se­
parados: uno relacionado con la pérdida menopáusica de
estrógenos, y el otro con el envejecimiento. Riggs y cola­
boradores ( 1 982) han publicado datos que apoyan este
concepto; propusieron que la osteoporosis primaria repre­
senta dos padecimientos fundamentalmente distintos: os­
teoporosis tipo J, pérdida de hueso trabecular debida a fal­
ta de estrógeno s en el momento de la menopausia, y
osteoporosis tipo JJ, pérdida del hueso cortical y trabecu­
lar en ambos sexos, debida a ineficacia del remodelamiento
a largo plazo, falta de adecuación de la dieta, así como
activación del eje paratiroideo con la edad. No se han pre­
sentado pruebas precisas de que esas dos enfennedades
sean en realidad distintas, y el modelo no explica el decre­
mento de la masa ósea originado por adquisición esquelé­
tica inadecuada durante el crecimiento. Aun cuando mu­
chas mujeres con osteoporosis sin duda han experimentado
pérdida excesiva de hueso relacionada con la menopausia,
puede ser más apropiado considerar a la osteoporosis como
el resultado de múltiples factores fisicos, honnonales y
nutricionales que actúan solos o en conjunto.
Organización del esqueleto. Dado que las velocidades de re­
cambio óseo difieren de una parte del esqueleto a otra, es útil
considerar por separado el esqueleto apendicular o periférico y
el axiI o central. Los huesos apendiculares constituyen 80% de
la masa ósea de todo el organismo y están compuestos de mane­
ra predominante de hueso cortical compacto. Los huesos axiles,
como la columna vertebral y la pelvis, contienen cantidades sus­
tanciales de hueso trabecular dentro de una corteza delgada. El
hueso trabecular consta de placas óseas altamente conectadas
que semejan un panal de abejas. Los intersticios intertrabeculares
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Capítulo 61
contienen médula ósea y grasa. Por varias razones, las alteracio­
nes del recambio óseo se observan primero y de manera más
extensa en el hueso axil más que en el esqueleto apendicular.
Estas incluyen los hechos de que el remodelamiento óseo se lle­
va a cabo en las superficies de los huesos, que hay una densidad
de superficie más alta en el hueso trabecular en comparación
con el cortical, y que las células precursoras de la mé'dula ósea
que finalmente participan en el recambio óseo yacen en estrecha
proximidad con las superficies trabeculares.
Masa ósea. La densidad ósea y el riesgo de fractura a
edades avanzadas reflejan el contenido mineral máximo
de los huesos durante el periodo de madurez del esqueleto
(masa ósea máxima) y la velocidad subsecuente de pérdi­
da de hueso. Durante la adolescencia, principalmente en el
transcurso de los años en que la rapidez del crecimiento es
mayor, ocurren aumentos de importancia de la masa ósea
que explican alrededor de 60% de las cifras finales propias
del adulto. La adquisición de hueso está casi completa ha­
cia los 1 7 años de edad en niñas, y hacia los 20 en niños.
La herencia es la causa de gran parte de la variación de la
adquisición ósea; otros factores incluyen estrógenos y an­
drógenos circulantes, actividad fisica y calcio en la dieta.
ico
Durante la vida adulta se pierde hueso. En las medicio­
nes radiográficas de los huesos del metacarpo efectuadas
por Gam y colaboradores ( 1 966), se describió una trayec­
ed
toria característica de la masa ósea durante toda la vida,
por la cual la masa ósea se nivela en el transcurso del ter­
sm
cer decenio, permanece estable hasta los 50 años de edad
y después declina de manera progresiva. Ocurren trayec­
torias similare� para varones, mujeres y todos los grupos
te
étnicos. La exactitud fundamental de este modelo se ha
confirmado ampliamente para el hueso cortical, aunque la
un
pérdida de hueso trabecular quizás empieza antes de los
50 años de edad en algunos sitios. En mujeres, la pérdida
ap
de estrógenos en el momento de la menopausia acelera la
velocidad de pérdida de hueso durante varios años.
w.
Los reguladores primarios de la masa ósea propia de
adultos comprenden actividad fisica, estado endocrino del
ww
sistema reproductor e ingestión de calcio. La conserva­
ción óptima del hueso requiere suficiencia en las tres áreas,
y la deficiencia en un área no se compensa mediante aten­
ción excesiva a otra. Por ejemplo, las atletas amenorreicas
pierden hueso a pesar de ejercicio frecuente y de alta in­
tensidad (Marcus y col., 1985).
P reven ció n y tr ata mie nto de osteoporosis
Las consideraciones anteriores han dado pie a una estrate­
gia racional para prevenir osteoporosis. Se recomienda
actividad fisica regular de intensidad razonable a todas las
edades. Para niños y adolescentes, el calcio adecuado en
la dieta posee importancia para que la masa ósea máxima
alcance la cifra apropiada para la dotación genética. Pue­
de requerirse atención al estado nutricional durante el sép-
Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1639
timo decenio y después, lo cual adopta la forma de incre­
mento de calcio en la dieta o de complementos de calcio, o
vitamina D, o ambos. Para mujeres que están en la meno­
pausia, la administración oportuna de estrógenos es la in­
tervención más potente para preservar el hueso y proteger
contra fractura. De hecho, a cualquier edad, la prevención
del hipogonadismo, o la corrección del mismo es una con­
sideración importante. Con atención apropiada durante toda
la vida a esos factores preventivos, es posible lograr gran­
des reducciones del riesgo de fractura.
Los fármacos que se utilizan para tratar osteoporosis
actúan al disminuir la velocidad de resorción ósea, lo cual
toma lenta la velocidad de pérdida de hueso, o al favore­
cer la formación de este último. Los únicos medicamentos
aprobados en la actualidad en Estados Unidos para uso en
r
.a
osteoporosis son los que disminuyen la resorción. Dado
que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado, los
om
fármacos contra la resorción disminuyen finalmente la
velocidad de formación de hueso. De este modo, la tera­
péutica contra la resorción no puede conducir a un aumen­
s.c
to sustancial de la masa ósea. Los incrementos moderados
de la masa ósea que característicamente se observan en el
transcurso del primer año de tratamiento contra�resorción,
representan una constricción del espacio de remodelamien­
to hasta alcanzar una nueva cifra de estado estable, des­
pués de lo cual la masa ósea alcanza una meseta. Una con­
secuencia de este fenómeno es que los estudios terapéuticos
en osteoporosis deben ser de duración suficiente para de­
terminar si un incremento de la masa ósea manifiesta
algo más que una simple reducción del espacio de remo­
delamiento. Parece ser que se requieren al menos dos años
para este propósito.
Fármacos contra la resorción. Calcio. Ya se comentaron
las caracteristicas fisiológicas del Ca'+ y su uso en la terapéutica
de los trastornos con hipocalcemia. El fundamento para utilizar
complementos de calcio con el fin de proteger la masa ósea va­
ría según sea el periodo de la vida. Para preadolescentes y ado­
lescentes, se requiere calcio sustrato adecuado para la acreción
de hueso. Estudios controlados indican que los complementos
de calcio favorecen la adquisición de hueso en adolescentes
(Johnston y col., 1992; Lloyd y col., 1993), pero se desconoce
su efecto sobre la masa ósea máxima. La ingestión más alta de
calcio en el transcurso del tercer decenio de la vida muestra re­
lación positiva con la fase final de adquisición de hueso (Recker
y col., 1992). Hay controversias acerca de la función del calcio
en el transcurso de los primeros años después de la menopausia,
cuando el estímulo primario para la pérdida de hueso es la falta
de estrógenos. Aun cuando no se han informado acciones' del
calcio sobre el hueso trabecular, se ha observado alguna 'reduc­
ción de la pérdida de hueso cortical por medio de complementos
de calcio, incluso en poblaciones caracterizadas por contenido
alto de calcio en la dieta (Riis y col., 1987). En ancianos, los
complementos de este mineral suprimen el recambio óseo, mUes­
tran acción beneficiosa sobre la masa ósea, y en un estudio cH·
nico grande se ha demostrado que disminuyen la incidencia de
fracturas (Chapuy y col., 1992).
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1640 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
Los pacientes que son incapaces de aumentar el calcio en la
dieta por medio de recursos dietéticos solos o que no están dis­
puestos a hacerlo, pueden elegir una de muchas preparaciones
de calcio agradables y económicas. Se dispone de muchas sales
de Ca2+ para usar en seres humanos; la que se prescribe con mayor
frecuencia es el carbonato. Otras sales disponibles incluyen
lactato, gluconato y citrato de calcio, así como hidroxiapatita.
La contaminación por plomo de algunos lotes de hueso en polvo
disminuye la aceptabilidad de este producto. El citrato de calcio
puede absorberse con mayor eficacia que otras sales. No obs­
tante, la eficacia de la absorción de los productos con calcio
prescritos con mayor frecuencia es razonable, y para muchos
enfermos, el costo y el sabor agradable superan diferencias mo­
deradas de la eficacia. La dosificación tradicional de calcio es
de unos 1 000 mgldía, casi la cantidad que se encuentra en 946
mI de leche. Sumados a los 500 a 600 mg de calcio en la dieta
que tipifican a la dieta de ancianos de ambos sexos, esto propor­
ciona una ingestión diaria total de unos 1 500 mg. Quizá se re­
quiera una cantidad mayor a ésta para superar las pérdidas intes­
tinales endógenas de calcio, pero las ingestiones diarias de
2 000 mg o más, a menudo se acompañan de estreñimiento. Los
complementos de calcio se toman más a menudo con las comi­
das. El fundamento razonado para consumir parte del comple­
mento al acostarse es suprimir los incrementos de la secreción
de hormona paratiroidea a horas avanzadas de la noche, aunque
no se ha valorado por completo la utilidad de este método.
Vitamina D y sus análogos� Ya se comentó la participación
ed
fisiológica de la vitamina D y sus metabolitos, así como sus usos
en el tratamiento de trastornos con hipercalcemia, raquitismo y
sm
osteomalacia. Los complementos moderados de vitamina D (400
a 800 lUldía) pueden mejorar la absorción intestinal de Ca'"
suprimir el remodelamiento óseo, y mejorar la masa ósea en in­
te
dividuos con estado marginal o deficitario de vitamina D. En
dos estudios europeos se ha demostrado que los complementos
un
de vitamina D reducen la incidencia de fracturas (Chapuy y col.,
1992; Heikinheimo y col., 1992). El uso de calcitriol para tratar
osteoporosis difiere del aseguramiento de la adecuación nutrí­
ap
cional de la vitamina D. Aquí, el fundamento razonado es supri­
mir de manera directa la función de las paratiroides, y reducir el
w.
recambio óseo. El calcitriol y otro metabolito polar de la vitami­
na D, el la-hidroxicolecalciferol, se utilizan con frecuencia en
ww
Japón y otros países (Fujita, 1 992; Tilyard y col., 1992), pero la
experiencia en Estados Unidos ha sido limitada y mixta. Las
dosis más altas de calcitriol parecen plantear más probabilida­
des de mejorar la masa ósea, pero con el riesgo de hipercalciuria
e hiperca1cemia, de modo que se requieren escrutinio estrecho
de los pacientes y modificación de las dosis. La restricción del
calcio en la dieta puede reducir la toxicidad durante terapéutica
con calcitriol (Gallagher y Goldgar, 1 990). Una incidencia baja
de complicaciones hipercalciúricas e hipercalcémicas del trata­
miento en Japón puede significar ingestión relativamente inade­
cuada de calcio en ese país. Los metabolitos polares de la vita­
mina D se muestran promisorios para estudio futuro, pero su
toxicidad hace que resulte prematuro respaldarlos para usar de
modo difundido.
Estrógenos. Pruebas abrumadoras provenientes de estudios clí­
nicos confirman una participación importante para el reemplazo
de estrógenos después de la menopausia en la conservación de
la masa ósea y la protección contra fracturas de origen osteopo­
rótico (Lindsay y col., 1976; Horsman y col., 1977; Recker y
col., 1977; Hutchinson y col., 1 979; Weiss y col., 1980). Estu­
dios recientes indican que el 1 7p-estradiol actúa sobre el hueso
al disminuir la producción osteoblástica de interleucina 6, lo cual
interfiere con el reclutamiento de precursores de osteoclastos
(Girasole y col., 1992).
Como terapéutica única, la dosis mínima eficaz de estrógenos
para la protección del esqueleto es de 0.625 mg/día de estrógenos
equinos conjugados. o su equivalente. Los estrógenos por vía tanto
oral como transcutánea disminuyen el recambio óseo y conser­
van la masa ósea. La protección contra fractura de cadera parece
requerir al menos cinco años de tratamiento (Weiss y col., 1980).
El cese de los estrógenos origina a la postre pérdida de hueso, de
modo que la terapéutica debe ser a largo plazo. La práctica están­
dar recomienda administración cíclica o continua de fármacos
progestacionales a mujeres con útero intacto. Las progestinas C-
r
2 1 (p. ej., acetato de medroxiprogesterona) no interfieren con los
.a
efectos de los estrógenos sobre el esqueleto, en tanto las proges­
tinas androgénicas (p. ej.. noretisterona) en realidad pueden in­
om
crementar la masa ósea y proporcionan beneficio adicional para
el esqueleto cuando se agregan a los estrógenos (Christiansen y
Riis, 1 990). Para mujeres sin útero, el tratamiento con estrógenos
s.c
es continuo y no requiere agregar una progestina.
El momento óptimo para iniciar la restitución de estrógenos
es la menopausia en etapas tempranas. cuando se acelera el re­
ico
cambio óseo. Comoquiera que sea, incluso para mujeres de más
de 65 años de edad, se observan acciones beneficiosas de los
estrógenos en el esqueleto. Muchas mujeres de mayor edad no
aceptarán el sangrado cíclico u otros efectos adversos anticipa­
dos de los estrógenos. De este modo, el inicio de terapéutica con
estas hormonas en ancianas, en tanto es racional, debe indivi­
dualizarse. En el capitulo 57 se presenta otra exposición acerca
de los estrógenos y las progestinas.
Calcitonina (Cn. Ya se comentaron la participación fisioló­
gica y el uso terapéutico de la calcitonina en la hipercalcemia y
enfermedad de Pagel. Como inhibidor potente de la resorción
ósea por osteoclastos, la calcitonina produce incrementos mo­
derados de la masa ósea en pacientes con osteoporosis (Gruber
y col., 1984; Civitelli y col., 1988; Mazzuoli y col., 1986). Los
aumentos son más notorios en pacientes con velocidades intrín­
secas altas de recambio óseo (Civitelli y col., 1988), y se aproxi­
man a l O a 1 5% antes de alcanzar una meseta. Esos constituyen
reducciones simples de1 espacio de 'remodelamiento. No está
claro si la calcitonina disminuye o no el riesgo de fracturas.
Muchas mujeres no pueden aceptar el tratamiento de restitución
de estrógenos, o no lo harán. Aquí, la calcitonina proporciona
preservación de la masa ósea.
Bisfosfonatos. Se expuso inicialmente el uso de esos compues­
tos contra la resorción para tratar hipercalcemia y enfermedad
de Paget. Como se mencionó, la osteomalacia es una acción ad­
versa preocupante del etidronato. Por consecuencia, está justifi­
cado ser cauto al aplicar este fármaco en la osteoporosis. El fun­
damento de la estrategia terapéutica actual es proporcionar
suficiente fármaco para inhibir la resorción, seguido por un in­
tervalo sostenido sin medicamentos para permitir la mineraliza­
ción normal. En dos estudios clínicos, (Storro y col.. 1990; Harris
y col., 1 993), se ha encontrado que la terapéutica con etidronato
cíclico (400 mg/día durante 14 días, seguidos por tres meses sin
tratamiento) aumenta moderadamente la masa ósea durante dos
a tres años, y reduce la tasa de fracturas vertebrales. Aun hay
duda con respecto a la seguridad a largo plazo del etidronato, y
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Capítulo 61
es probable que varios bisfosfonatos más nuevos que no bIo·
quean la mineralización lo suplanten en el futuro cercano.
Aun cuando el etidronato puede reducir,]a incidencia a corto
plazo de fracturas vertebrales por compresión, en contraste con
los estr6genos, todavía no se ha demostrado que aminore el ries­
go de fracturas de cadera o de otros huesos corticales. De este
modo, no se ha demostrado que la protección del esqueleto me­
diante bisfosfonatos sea equivalente a la que se obtiene con es­
trógenos. Por ende. es necesario estimular a las mujeres que
pueden tomar estrógenos para que lo hagan. Se descoDOce si la
adición de etidronato a los estrógenos confiere mayor beneficio.
El bisfosfonato podría resultar beneficioso en muchos pacientes
que no pueden tomar estrógenos o que no lo harán. Estos inclu­
yen mujeres con antecedente de cáncer mamario y varones. La
terapéutica con bisfosfonato resulta muy útil en pacientes que
toman glucocorticoides a largo plazo.
Diuréticos tiazldicos. Aunque no son estrictamente fánnacos
contra la resorción, las tiazidas reducen la excreción urinaria de
Ca" y refrenan la pérdida de hueso en sujetos con hiperca\ciuría.
No está claro si resultarán útiles en personas sin hipercalciuria,
pero los datos sugieren que disminuyen el riesgo de fractura de
cadera. La hidroclorotiazida, 25 rog una o dos veces al día, pue­
de proporcionar reducciones sustanciales de la calciuria. Las
dosis eficaces de tiazidas para disminuir la excreción urinaria de
Ca2+ regularmente son más bajas que las necesarias para contro·
lar la presión arterial. Véase, en el capítulo 29, una exposición
más detallada con respecto a los diuréticos tiazídicos.
ed
Fármacos formadores de hueso. Fluoruro. Se menciona­
ron las consecuencias del exceso de fluoruro sobre el esqueleto,
sm
y la participación de la fluoridación del agua para prevenir ca­
fies dental. El fluoruro de sodio incrementa el volumen óseo,
efecto debido especificamente a incremento de la actividad
te
osteoblástica (Baylink y col., 1 970; Bríancon y Meunier, 1981).
A dosis de 30 a 60 mg/día, el fluoruro aumenta la masa de hueso
un
trabecular en muchos enfermos. En un estudio cHnico controla­
do (Riggs y col., 1990), no se informó acción protectora contra
ap
fracturas vertebrales por compresión, aunque el fluoruro aumentó
la densidad de la parte lumbar de la columna vertebral. En ese
mismo estudio, Riggs y colaboradores ( 1 990) mostraron aumento
w.
importante de la aparición de fracturas periféricas, así como de
fracturas por estrés en el grupo que recibió fluoruro. Dicho estu·
ww
dio ha sido objeto de críticas por la dosis alta de fluoruro que se
utilizó (75 mgldía), y en otra investigación (Mamelle y col., 1 988)
se encontró que 30 a 50 mgldía de fluoruro de sodio disminuían
el riesgo de fracturas. En un estudio reciente acerca de fluoruro
de liberación sostenida, que se relacionó con cifras sanguíneas
más bajas de fluoruro, se mostraron resultados favorables sobre
la incidencia de fracturas (Pak y col., 1 994). Sin embargo, los
resultados obtenidos por Riggs y colaboradores ( 1 990) mues­
tran con claridad que la masa ósea aumentada no es sinónimo de
incremento de la fuerza de los huesos y que, si alguna dosis de
fluoruro resulta útil, habrá una ventana terapéutica estrecha.
Andrógenos. El tratamiento de restitución de testosterona au­
menta la masa ósea en varones con hipogonadismo. Los andróge­
nos también mejoran la masa ósea en mujeres con osteoporosis,
pero la terapéutica queda limitada por acciones adversas virili­
zantes. El decanoato de nandrolona (50 mg mediante inyección
cada tres semanas) aumenta la masa ósea periférica y axil, sin
efectos adversos molestos en mujeres con osteoporosis. La proges-
Fármacos que afectan la caLcificación y el recambio óseo 1641
tina androgénica, acetato de noretisterona, actúa de manera sinér­
gica con los estrógenos para incrementar la masa ósea en muje·
res con osteoporosis (Christiansen y Riis, 1990). Todavía no se
dispone de datos adecuados acerca de fracturas para llegar a una
conclusión acerca de la utilidad clínica de este método (cap. 58).
Hormona paratiroidea (PTH). Ya se describieron las accio­
nes nocivas de la honnona paratiroidea sobre el esqueleto en
sujetos con hiperparatiroidismo grave. Se ha demostrado una
acción anabólica de la administración intermitente de dicha hor­
mona sobre el hueso trabecular. Por consecuencia, en varios la­
boratorios se han examinado los efectos de la hormona parati�
roidea sobre la masa ósea en sujetos con osteoporosís. En esos
estudiós, el análogo sintético hPTH(I-34) incrementó el mine­
ral óseo axil, aunque las acciones sobre el hueso cortical fueron
desalentadores. La coadministración de hPTH(\-34) con estró­
genos o andrógenos sintéticos condujo a incrementos notorios
r
.a
del mineral axil, sin pérdida del hueso cortical. En espera de un
estudiÓ clínico controlado, la hPTH(I-34) sigue siendo idónea
om
para estudios futuros (Marcus, 1994).
Métodos experimentales en el tratamiento de la osteo­
s.c
porosls. La terapéutica contra la resorción conserva, con
buenos resultados, al hueso más que aumentarlo. Los com­
ico
puestos que estimulan la formación de hueso nuevo son pro­
blemáticos o aún están en etapa experimental, de modo que
las estrategias para incrementar la masa ósea en pacientes
con osteoporosis todavía son esquivas. Un método que ha
despertado considerable interés ha sido manipular la secuen­
cia de remodelación ósea para optimar la formación de hue­
so. Este método, llamado ADFR (repetición libre, de acti­
vación y depresión) o "tratamiento de coherencia", despierta
interés teórico, pero hasta la fecha únicamente se ha aplica­
do de manera casual. La terapéutica empieza mediante la
administración de un compuesto que incrementa la veloci­
dad de aparición de unidades remodeladoras activas, como
hormona paratiroidea, fósforo inorgánico, calcitriol O triyo­
dotironina, durante varios días. A continuación, se adminis­
tra un compuesto como bisfosfonato o calcitonina que inhi­
be la función de los osteoclastos y disminuye la resorción.
Esta fase va seguida por un intervalo libre de medicamen­
tos, para permitir que se complete. la formación de hueso, y
se repite el ciclo. Se espera que la combinación de remode­
lamiento estimulado y resorción inhibida permitirá que la
formación de hueso genere un balance óseo positivo. A pe­
sar de algunos resullados estimulantes, no está clara la efi­
cacia final de este método. Varias hormonas y sustancias
biológicas peptídicas muestran potencial para el tratamien­
to de osteoporosis. Se ha comentado ya la hormona parati­
roidea. El factor del crecimiento transformado f3 no se ha
utilizado en protocolos de terapéutica, pero es una posibili­
dad atractiva, puesto que bloquea la resorción ósea e incre­
menta la formación de hueso. La hormona del crecimiento
humano recombinante activa el remodelamiento óseo. De
este modo, también podría usarse hormona del crecimiento
o su subrogado, el factor del crecimiento parecido a la insu­
lina-l, para aumentar la masa ósea.
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1642 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
Véase una descripción más completa del metabolismo óseo y mineral en los capítulos 356 a 362 en Harrison: Principios
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s.c
Agradecimiento
ico
El autor desea agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autpr de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
ed
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