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Secreciones digestivas 4:
Función hepática y
secreción biliar
Dr. Fernando D. Saraví
El hígado (Fig. 1) es la glándula más grande del
cuerpo y recibe un caudal sanguíneo de ~ 25 %
del gasto del ventrículo izquierdo. Tiene una
masa de 1.2 a 1.8 kg, que guarda relación con la
masa corporal (Fig. 2) y también con la
superficie corporal.
Su situación única en el aparato
circulatorio permite que el hígado reciba sangre
venosa procedente del estómago, páncreas,
intestino delgado, colon y bazo, a través de la
vena porta. Por ello, el hígado es el primer
órgano que entra en contacto con la mayoría de
los nutrientes absorbidos en el intestino, los
cuales pueden entonces ser en parte
incorporados a los hepatocitos y modificados
según las necesidades del organismo (por ej., el
almacenamiento de glucosa como glucógeno).
Los fármacos absorbidos luego de su
administración oral también llegan al hígado
antes que a la circulación general, y pueden ser
incorporados a los hepatocitos y sufrir allí una
biotransformación presistémica (llamada
coloquialmente “metabolismo de primer paso”).
Por la misma razón, el hígado se
comporta como un filtro para microorganismos
y antígenos procedentes del tubo digestivo, que
interactúan con los macrófagos presentes en los
sinusoides hepáticos (células de Kupffer). En
situaciones patológicas, las células tumorales
que alcanzan la circulación portal con
frecuencia se alojan en el hígado, donde pueden
ser destruidas o – de lo contrario – desarrollar
metástasis.
El hígado sintetiza casi todas las
proteínas plasmáticas, con excepción de las
inmunoglobulinas. Tiene además un papel
central en el metabolismo de proteínas, lípidos
e hidratos de carbono, el metabolismo
intermedio y la regulación de la glucemia.
Almacena glucógeno, hierro, cobre y vitaminas.
Es el principal órgano para la metabolización de
hormonas esteroides. Es una glándula
endocrina que secreta hormonas como el IGF-
1, que media la acción de la somatotropina y la
hepcidina, que regula el metabolismo del hierro.
Es, finalmente, una glándula exocrina que
produce bilis, que es a la vez importante para la
digestión intestinal de lípidos pero además
permite que el hígado funcione como un
emuntorio u órgano de eliminación de desechos,
como la bilirrubina. La bilis es la única vía de
eliminación del exceso de colesterol y también
posibilita la excreción de fármacos
liposolubles.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
El parénquima hepático se caracteriza porque
todas sus partes cumplen las mismas funciones.
Este hecho, sumado a la extraordinaria
capacidad regenerativa del hígado, permite el
trasplante hepático parcial de donantes vivos.
Generalmente, se trasplanta al receptor el
lóbulo derecho del donante. Tanto en el donante
como en el receptor, en un período de 6 a 8
semanas el hígado se reconstituye por completo,
estructural y funcionalmente, en proporción al
tamaño corporal (en roedores, la regeneración se
completa dentro de los 7 días).
La estructura del árbol biliar se describe
más adelante, a propósito de la formación y
modificación de la bilis.
Hepatocitos
Se estima que existen en término medio 1011
hepatocitos en un hígado adulto, lo que
corresponde a 80 % de la masa del parénquima.
Los hepatocitos son células epiteliales
especializadas y metabólicamente muy activas,
como lo sugiere la abundante cantidad de
 2

intracelularmente a las proteínas ZO1 y ZO2

(que a su vez están vinculadas al citoesqueleto).
A diferencia de otros epitelios, los
hepatocitos carecen de una verdadera membrana
basal. No obstante, existe una matriz
extracelular compleja, compuesta por
colágeno, proteoglicanos, fibronectina, undulina
y laminina. Los hepatocitos se adhieren a esta
matriz mediante proteínas de adhesión presentes
en la membrana basolateral. Además de
proporcionar sostén mecánico, la matriz
contribuye a mantener las características
fenotípicas de los hepatocitos y las células
endoteliales.

El lobulillo hepático
Existen varias formas de conceptualizar la
unidad funcional del hígado. Aquí se adoptará la
manera clásica, según la cual la unidad
funcional es el lobulillo hepático, una estructura
aproximadamente hexagonal en una sección
mitocondrias y el gran desarrollo del retículo transversal, con un diámetro de ~ 2 mm (Fig. 4).
endoplásmico y del aparato de Golgi (Fig. 3). Los hepatocitos reciben un aporte
Forman cordones de una sola célula de espesor sanguíneo mixto. Aproximadamente 75 % del
que separan dos compartimientos de caudal proviene de ramitas de la vena porta; el
composición muy diferente: por una parte los resto es provisto por arteriolas que provienen de
sinusoides, que contienen sangre, y por otra los ramas de la arteria hepática. La sangre portal
conductillos biliares. solamente irriga a los lobulillos, mientras que la
Los hepatocitos están estructural, arteria hepática también da ramas para la
química y funcionalmente polarizados, ya que cápsula de Glisson, los conductillos y conductos
las propiedades de la membrana relacionada con biliares, los nervios y los vasa vasorum de las
los vasos sanguíneos (llamada basolateral) ramas de las venas hepáticas.
difieren de las propiedades de la membrana
(llamada apical) que relaciona los hepatocitos
entre sí y forma los canalículos biliares. Los
sistemas transportadores de la membrana apical
y basolateral difieren entre sí y permiten el
transporte vectorial (en un único sentido) de
diversas sustancias.
La membrana basolateral presenta
microvellosidades que aumentan enormemente
el área de contacto con el líquido intersticial; se
estima que la membrana basolateral corresponde
a más de 80 % de la superficie del hepatocito.
En la membrana apical existen varios tipos de
uniones intercelulares: Desmosomas que
vinculan mecánicamente los hepatocitos entre
sí, uniones estrechas que forman una barrera
difusional entre el compartimiento intersticial y
la luz de los canalículos biliares, y uniones
comunicantes que vinculan entre sí los
citoplasmas de hepatocitos vecinos, permitiendo
el paso de sustancias de hasta ~ 1 kDa (Fig. 3).
Las uniones estrechas entre los hepatocitos están
formadas por ocludina anclada
 3
La sangre que ingresa a los lobulillos
circula por los sinusoides hepáticos desde la
periferia del lobulillo hasta su centro, donde
drena en una ramita de la vena hepática. Entre
los hepatocitos se forman los canalículos
biliares, cuyo contenido drena hacia los ductos
biliares situados en la periferia. De esta forma,
el sentido de circulación de la sangre en el
lobulillo es opuesto al sentido neto de
circulación de la secreción biliar: centrípeta en
el caso de la sangre y centrífuga para la bilis.
Los canalículos tienen un diámetro de solamente
1 m y carecen de pared propia, ya que están
formados por la aposición de las membranas
apicales de hepatocitos vecinos. Los canalículos
biliares forman una red anastomótica
tridimensional que conecta los diferentes niveles
del lobulillo (Fig. 4). Se estima que, en un
adulto, los canalículos tienen en conjunto una
superficie total de ~ 10 m2. Los canalículos
desembocan en los conductillos biliares,
formados por una única capa de colangiocitos
rodeada de una membrana basal.
Microcirculación hepática
El sector de la irrigación hepática denominada
microcirculación comprende todos los vasos de
calibre inferior a 300 m, lo cual incluye las
ramas terminales de la vena porta, las arteriolas
procedentes de la arteria hepática, los sinusoides
y las venas centrales de los lobulillos (Fig. 5 A).
Las ramitas de la vena porta y las arteriolas
hepáticas transcurren por el denominado espacio
de Mall. En el espacio de Mall, ambos tipos de
vaso forman, junto con los conductillos biliares,
las llamadas tríadas portales.
Las ramas terminales de la vena porta,
de 15 a 35 m de diámetro y 50 a 70 m de
longitud, se continúan en los sinusoides y éstos
drenan radialmente hacia la vena central del
lobulillo en un trayecto de ~ 250 m. El
diámetro medio de los sinusoides es de
solamente 7 m en su extremo portal, pero crece
hasta 15 m de diámetro en su extremo central.
Los sinusoides de un lobulillo también se
anastomosan entre sí mediante ramas laterales.
Las arteriolas hepáticas emiten ramitas muy
delgadas que se anastomosan con las ramas
terminales de la vena porta.
 4

Los sinusoides
son vasos capilares
especializados, cuya
pared está formada por
células endoteliales
que, al igual que los
hepatocitos – y a
diferencia de otros
capilares – carecen de
una membrana basal
en el hígado sano.
Son aplanadas y su
volumen es escaso,
por lo cual aunque son
numerosas (~ un tercio
del total de células del
hígado) solamente
ocupan 3 % del
volumen hepático. Las
células endoteliales de
los sinusoides poseen
fenestraciones de 170 nm de diámetro, llamadas células de Ito), que son análogas a las
carentes de diafragma, que se agrupan en células estrelladas del páncreas. Estas células
almacenan lípidos y vitamina A. Además
acúmulos de 10 a 50, llamados placas de
cribado. Las placas de cribado corresponden a poseen actividad contráctil, de modo que
~ 7 % de la superficie de las células pueden funcionar como pericitos que, al
endoteliales. Las fenestraciones son estructuras contraerse, aumentan la resistencia
dinámicas, reguladas por el citoesqueleto, cuyo hidrodinámica de los sinusoides.
diámetro puede variar según la presión de la luz, En el espacio de Disse también se
diversas sustancias vasoactivas y ciertas toxinas. encuentran células dendríticas, que son células
presentadoras de antígeno “profesionales” y
Las fenestraciones permiten el pasaje de
macromoléculas circulantes e incluso linfocitos granulares grandes con actividad tipo
remanentes de quilomicrones. Además, el natural killer (NK).
endotelio posee receptores de distintos tipos,
como receptores Fc para complejos inmunes, CAUDAL SANGUÍNEO HEPÁTICO
receptores para transferrina, receptores
barrenderos y receptores para apolipoproteínas. Como se mencionó previamente, el hígado
Estas y otras sustancias pueden atravesar el recibe ~ 25 % del gasto cardíaco en reposo. Esto
endotelio por pinocitosis. corresponde a 1200 a 1500 mL de sangre por
En la luz endotelial, adheridas a las minuto, de modo que el caudal sanguíneo en los
células endoteliales, están los macrófagos fijos sinusoides es próximo a 1 mL/min/g de tejido.
conocidos como células de Kupffer, que Normalmente, el caudal de la vena porta es
derivan de monocitos (Fig. 5 B). Su número es responsable por 75 % del flujo total; el 25 %
estable en el hígado sano, pero puede aumentar restante es aportado por la arteria hepática. La
por reclutamiento y diferenciación de monocitos presión en las ramas terminales de la vena porta
circulantes ante un estímulo inflamatorio. Las es de 3 a 4 mmHg; en las arteriolas hepáticas de
células de Kupffer son capaces de remover 22 a 30 mmHg. Como en los sinusoides las
eficientemente – por endocitosis o fagocitosis – presiones son muy bajas (entre 0.7 y 1.5
diversas partículas, toxinas y microorganismos mmHg), se infiere que los sinusoides presentan
que ingresan a los sinusoides. una elevada resistencia hidrodinámica en su
El ambiente intersticial delimitado por ingreso. Esta resistencia es proporcionada por
las células endoteliales y la membrana células endoteliales especializadas, carentes de
basolateral de los hepatocitos se denomina fenestraciones, ya que no existen genuinos
espacio de Disse. En el espacio de Disse se esfínteres precapilares.
encuentran las células estrelladas (también
 5
Mantener una baja presión hidrostática
en los sinusoides es importante, porque la
elevada permeabilidad de los sinusoides permite
fácilmente la filtración neta de líquido. Por esta
razón se produce ascitis (acumulación de
líquido en la cavidad abdominal) cuando la
presión de los sinusoides se eleva crónicamente,
como ocurre en la cirrosis hepática y en la
insuficiencia cardíaca derecha.
Cuando aumenta en forma sostenida la
presión en la vena porta (por ej., cirrosis),
aumenta la presión en las venas esofágicas, con
las cuales la vena porta establece anastomosis, y
ello produce várices esofágicas y hemorragia
(agravada porque los pacientes cirróticos suelen
tener déficit en los factores de la coagulación).
En el ser humano vivo, el hígado
contiene ~ 500 mL de sangre (10 % de la
volemia). Tanto la vena porta como la arteria
hepática poseen inervación vasoconstrictora
simpática. Frente a una hipotensión arterial, el
aumento reflejo de la descarga simpática hace
que hasta la mitad de la sangre presente en el
hígado – 250 mL- se desplace hacia el sistema
arterial, contribuyendo a combatir la hipotensión
(en el perro, esta función es cumplida por el
bazo, como principal reservorio de sangre que
puede desplazarse en forma refleja hacia el
sector arterial).
Respuesta amortiguadora arterial hepática
La proporción del caudal total debido a la vena
porta no es fija. Cuando cae de manera aguda el
caudal en la vena porta, aumenta el caudal en las
arteriolas hepáticas. Este fenómeno se conoce
como respuesta amortiguadora arterial
hepática, ya que atenúa significativamente la
reducción del caudal causada por reducción del
flujo portal. La respuesta amortiguadora arterial
hepática normal (en ratas) se ilustra en la Fig. 6
A. En la cirrosis hepática, el caudal portal está
crónicamente reducido, pero si se lo reduce
adicionalmente de manera aguda, se observa
que la respuesta amortiguadora se conserva
(Fig. 6 B). Debe notarse que el caudal
sanguíneo porta no está regulado directamente,
de modo que si hay una reducción del caudal en
la arteria hepática ello no produce ningún
aumento recíproco del caudal venoso portal.
La respuesta amortiguadora se debe
principalmente que la reducción del caudal
venoso portal causa un aumento de la
concentración de adenosina en el espacio de
Mall. La adenosina, producto de la actividad
metabólica de los hepatocitos, es un eficaz
vasodilatador de las arteriolas hepáticas. Es
posible que participen también otros
vasodilatadores, como óxido nítrico y
neuropéptidos liberados por terminaciones
nerviosas, pero su importancia relativa no está
 6
determinada aún.
Regulación microcirculatoria
Para una presión de perfusión constante, el
caudal sanguíneo en los sinusoides hepáticos es
principalmente regulado por factores locales.
Las células endoteliales, las células estrelladas,
las células de Kupffer y los propios hepatocitos
son fuente de sustancias vasoactivas como
óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO),
sulfuro de hidrógeno (H2S) y endotelina-1, entre
las más importantes (Fig. 7). Con excepción de
la endotelina-1, las sustancias mencionadas son
gases vasodilatadores. El óxido nítrico es
producido por las sintasas de óxido nítrico 2 y 3.
El monóxido de carbono es producido por el
metabolismo del grupo hemo por las
hemooxigenasas 1 y 2. El sulfuro de hidrógeno
es producido por la cistationina--liasa. Se cree
que el principal blanco de los agentes
vasoactivos en los sinusoides son las células
estrelladas.
La liberación tónica de óxido nítrico
mantiene normalmente un estado de
vasodilatación en los sinusoides, ya que la
inhibición de su síntesis aumenta la resistencia
hemodinámica. Probablemente el monóxido de
carbono producido por la hemooxigenasa 2 de
los hepatocitos contribuye a mantener el estado
basal. El papel del sulfuro de hidrógeno es al
presente menos claro. La endotelina-1 no
contribuye sustancialmente en la situación
normal, pero puede tener un papel importante en
la isquemia y reperfusión hepáticas.
Vasos linfáticos
El hígado posee una vasta red de vasos
linfáticos, que son una parte integral de la
circulación en el órgano. El sistema linfático del
hígado se clasifica en una red superficial y otra
profunda. La mayor parte de la linfa circula por
esta última y proviene principalmente del
parénquima.Se estima que la linfa procedente
del hígado constituye el 25 % al 50 % de linfa
que drena por el conducto torácico. El caudal
linfático del hígado adulto es de 25 a 50 mL/h,
es decir 600 a 1200 mL/día. El caudal linfático
puede aumentar mucho cuando aumenta la
presión en los sinusoides, como acontece en la
cirrosis y la insuficiencia cardíaca derecha. El
aumento crónico de la presión sinusoidal
estimula incluso la formación de nuevos
linfáticos (linfangiogénesis). El drenaje linfático
aumentado retarda el desarrollo de ascitis.
Los capilares linfáticos parten como
extremos ciegos situados en el espacio de Disse,
que se dirigen hacia vasos colectores situados en
torno de las venas centrolobulillares o en el
espacio de Mall, donde se encuentran las tríadas
portales. En realidad, las tríadas portales
debieran llamarse “tétradas” (conjunto de cuatro
elementos), ya que los conductillos biliares y las
ramas terminales de la vena porta y la arteria
hepática también son acompañadas por un vaso
linfático. No obstante, este vaso linfático no es
fácilmente visible al microscopio, de modo que
 7

el término “tríada” está fijado por el uso.

La linfa procedente de la mayoría de los Tabla 1: Zonificación de las funciones de
órganos y tejidos posee una concentración de los hepatocitos
proteínas de 25 % de la concentración
plasmática. Por el contrario, la linfa procedente Zona I (periportal) Zona III (perivenosa)
de los sinusoides tiene una concentración de Metabolismo Captación de glucosa
proteínas mucho mayor (80 % de la energético oxidativo Síntesis de
plasmática), debido a que la elevada Liberación de glucógeno
glucosa Cetogénesis
permeabilidad de los sinusoides causa una alta Glucogenólisis Liponeogénesis
concentración de proteínas plasmáticas en el Gluconeogénesis Formación de
espacio de Disse. Producción de urea glutamina
Síntesis de Oxidación de
Consumo hepático de oxígeno proteínas fármacos
El consumo de oxígeno del organismo en reposo plasmáticas Conjugación de
es de 250 a 300 mL/min. El hígado es Albúmina, fármacos
responsable por ~ 25 % de dicho consumo (62 a fibrinógeno, 2- Síntesis de proteínas
75 mL/min). La sangre venosa portal tiene una macroglobulina plasmáticas
pO2 media de 40 mmHg (saturación = 75 %) y Síntesis de Angiotensinógeno,
colesterol -fetopro-
la sangre arterial una pO2 media de 95 mmHg
Producción de bilis teína, 1-antitripsina
(saturación = 98 %). Por esta razón, aunque la
Síntesis de ácidos
arteria hepática proporciona solamente un biliares
cuarto del caudal, 75 % del oxígeno que
consume el hígado es normalmente aportado por
la sangre arterial.
La pO2 cae notablemente a lo largo de cuyo papel es actualmente menos claro, son
los sinusoides. Es de 60 a 65 mmHg en el sonic hedgehog y. como señal extracelular, el
extremo portal y de 30 35 mmHg en el extremo factor de crecimiento hepatocítico (HGF).
centrolobulillar. La pO2 media en los En la Tabla 1 se muestran algunas de
hepatocitos es ~ 15 mmHg inferior a la presión las funciones de los hepatocitos que muestran
en los sinusoides (45 a 50 mmHg en el extremo zonificación. Debe notarse que, en general, la
portal y 15 a 20 mmHg en el extremo opuesto). especialización en las diferentes funciones
mencionadas no es excluyente de las otras
Zonificación del metabolismo hepático funciones, sino que existe un gradiente de
Si bien todos los hepatocitos tienen, en actividad creciente o decreciente (según el caso)
principio, propiedades metabólicas semejantes, entre las tres zonas, como se diagrama en la Fig
la expresión y función de diversas enzimas varía 8 para el metabolismo de la glucosa. Una
de manera diferencial dependiendo de la excepción a esta regla es la síntesis de
presión de oxígeno prevalente. Esto permite glutamina, que se produce exclusivamente en
clasificar los hepatocitos por zonas con las dos o tres capas de células más próximas a la
diferentes propiedades funcionales vena central del lobulillo.
(zonificación): la zona I (periportal) está La zonificación también afecta a las
formada por los hepatocitos más próximos al células de los sinusoides. Por ejemplo, las
extremo portal del sinusoide y la zona III células endoteliales tienen mayor capacidad
(pericentral) por los hepatocitos más próximos endocitótica en la zona I, pero mayor
a la vena central del lobulillo. La zona II permeabilidad (fenestraciones) en la zona III.
corresponde a un área de transición entre I y III. Las células de Kupffer poseen mayor capacidad
Más recientemente se ha notado que, además de fagocítica en la zona I, pero mayor capacidad
la pO2, diversos nutrientes, metabolitos, citotóxica en la zona III. Los linfocitos
hormonas y citokinas pueden modular la granulosos tienen mayor capacidad citotóxica en
zonificación. la zona I. Finalmente, las células estrelladas
A nivel celular, la señalización por la tienen mayor capacidad de almacenamiento de
vía Wnt/-catenina aparece como un regulador vitamina A y de síntesis de matriz extracelular
central de la zonificación. La actividad de esta en la zona I.
vía es mayor en los hepatocitos próximos a la
vena central del lobulillo. Otros reguladores,
 8

FUNCIONES METABÓLICAS DEL HÍGADO y, secundariamente, de las neuronas. Su

Muchas de las numerosas funciones del hígado
han sido tratadas en capítulos precedentes. Por
ejemplo, la síntesis de proteínas plasmáticas y la
eliminación de bilirrubina en LA SANGRE:
COMPOSICIÓN Y FUNCIONES;
ERITROCATERESIS; la síntesis de factores de
coagulación en HEMOSTASIA y el papel del
hígado en el metabolismo intermedio en
METABOLISMO INTERMEDIO, PÁNCREAS
ENDOCRINO Y REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA.
Por consiguiente, aquí se tratará solamente de
aspectos importantes de la función hepática que
no se han tratado previamente.
Detoxificación del amoníaco y síntesis de urea
El hígado tiene un papel central en la
eliminación del amoníaco (NH3) que se produce
en el organismo. En solución, el amoníaco está
en equilibrio con su forma ionizada, el amonio
(NH4+) según la reacción:
NH3 + H+ ↔ NH4+
acumulación causa una encefalopatía
metabólica grave, potencialmente mortal, que se
produce en pacientes cirróticos con insuficiencia
hepática severa.
La concentración plasmática normal de
amoníaco es de 20 a 35 mol/L, y no debe
superar 40 mol/L. El amoníaco circulante
proviene principalmente (50 %) del tracto
digestivo, en particular el colon, y del riñón (40
%), donde es producido a partir de la
desaminación de glutamina (ver ESTADO
ÁCIDO-BÁSICO). El resto (10 %) procede en
partes iguales del metabolismo del ácido
adenílico en el músculo esquelético y de la
liberación de glutamina por eritrocitos
envejecidos.
La sangre venosa portal posee
normalmente una concentración de amoníaco
hasta 10 veces mayor que la sangre venosa
periférica. En el tracto digestivo hay dos
procesos capaces de producir amoníaco: la
degradación enzimática de la urea por una
ureasa y la desaminación de aminoácidos.

El pK’ de esta reacción es 9.25, por lo cual el

amonio es la forma predominante al pH de los
líquidos corporales en una proporción de
aproximadamente
100:1. La
concentración
plasmática de
“amoníaco” en general
incluye tanto el
amoníaco como el
amonio. El amoníaco
difunde fácilmente a
través de las
membranas. La
difusión de la forma
iónica (amonio) es
muy limitada, de modo
que su transferencia a
través de la membrana
requiere algún
mecanismo de
transporte.
El amoníaco
circulante no tiene
ninguna función
fisiológica conocida,
pero es tóxico para el
sistema nervioso
central, donde afecta la
función de la astroglia
 9
Las células intestinales carecen de
ureasa, pero muchas bacterias poseen esta
enzima, entre ellas el Helicobacter pylori.1
Se estima que 20 a 30 % de la urea
producida en el hígado es degradada en el tracto
digestivo.
La desaminación de aminoácidos, en
particular glutamina, pero también alanina y
leucina, por el epitelio del intestino delgado
produce amoníaco, que difunde hacia la sangre.
En el colon, 90 % del amoníaco es producido
por acción bacteriana. Debido al pH
relativamente bajo de la luz del colon, parte del
amoníaco producido queda atrapado como
amonio y se elimina con las heces.
El riñón es, cuantitativamente, la
segunda fuente importante de amoníaco. La
producción renal de amoníaco es importante en
la regulación del estado ácido-básico, mediante
la metabolización de glutamina con producción
de novo de bicarbonato (que es reabsorbido) y
de amoníaco, que permite la excreción de
protones como NH4+. La excreción renal de
amonio es normalmente responsable por 10 %
de la eliminación de nitrógeno (el resto se
elimina como urea), pero en la acidosis crónica
puede aumentar hasta 10 veces (ver ESTADO
ÁCIDO-BÁSICO).
Ahora bien, solamente 50 % del
amoníaco producido en los riñones es excretado
1
La acción de la ureasa de H. pylori es la base de un
método para diagnosticar la infección. Se administra
urea marcada con 13C. En pacientes infectados,
rápidamente se puede detectar 13CO2 en el aire
espirado, producto de la acción bacteriana.
en la orina. El resto alcanza la circulación
sistémica, de modo que la sangre venosa renal
tiene mayor concentración de amonio que la
sangre arterial renal.
Si bien pequeñas cantidades de amonio
pueden ser utilizadas por el músculo y el
sistema nervioso en la síntesis de glutamina, el
hígado es, con mucho, el principal sitio de
biotransformación. El hígado extrae 85 % del
amoníaco que le llega por la sangre. Esto se
debe a que los hepatocitos son las únicas células
que poseen todos los componentes del ciclo de
la urea (también conocido como ciclo de
Krebs-Henseleit); Fig. 9 A. El amonio es
transformado en las mitocondrias en carbamoil
fosfato, que es incorporado a la ornitina para
producir citrulina. La citrulina es exportada al
citosol, donde reacciona con aspartato. El
compuesto resultante es produce fumarato (que
puede ingresar al ciclo de Krebs) y arginina, que
es transformada a ornitina y urea. La ornitina es
incorporada a las mitocondrias y la urea difunde
a la circulación.
El hígado también puede disponer del
amoníaco mediante la síntesis de glutamina,
catalizada por la glutamina sintetasa.
La metabolización del amoníaco está
zonificada (Fig. 9 B). La urea es producida por
los hepatocitos periportales, que incorporan
normalmente la mayor parte del amoníaco
(como amonio) mediante un sistema de baja
afinidad pero gran capacidad, de modo que la
mayor parte del amoníaco que llega al hígado se
incorpora a los hepatocitos periportales. Estas
mismas células incorporan glutamina y, por
medio de la glutaminasa, producen amonio que
se incorpora al ciclo de la urea.
 10

apolipoproteínas. El conjunto de las

apolipoproteínas y los lípidos transportados
con ellas se le denomina lipoproteínas. El
papel de las apolipoproteínas incluye:

1. Proporcionar estabilidad estructural a

las lipoproteínas;
2. Ligarse de manera específica y con alta
afinidad a receptores presentes en la
membrana plasmática celular (dicha
unión determinará el posterior curso
metabólico de los lípidos
componentes); y
3. Actuar como cofactores para las
enzimas encargadas del metabolismo
lipoproteínico.

Las diferentes fracciones liproteínicas

contienen ciertas apolipoproteínas que les son
específicas. En las lipoproteínas, los lípidos
menos hidrosolubles – como los ésteres de
colesterol y los triacilglicéridos – se
Por su parte, los hepatocitos
encuentran en el centro de la micela, mientras
pericentrales no producen urea, sino que
que los fosfolípidos y el colesterol libre, que son
sintetizan glutamina mediante la enzima
más polares, forman una monocapa superficial
glutamina sintetasa. Parte del amoníaco que
junto con las apolipoproteínas (Fig. 11). La
permanece en los sinusoides después de
densidad de las lipoproteínas depende
atravesar la zona periportal es captado como
directamente de la proporción de
amonio por la glicoproteína Rhesus B (RhBG),
apolipoproteínas y de lípidos que contengan. A
que posee alta afinidad.
mayor proporción de lípidos, menor la densidad
En condiciones normales, la producción
(Fig. 12).
hepática neta de glutamina es nula, porque la
El hígado produce lipoproteínas de muy
cantidad de glutamina consumida por los
baja densidad (VLDL, del inglés Very Low
hepatocitos periportales es similar a la cantidad
Density Lipoproteins) , cuya principal
de glutamina sintetizada por los hepatocitos
apolipoproteína se denomina B-100. Las VLDL
pericentrales. No obstante, cuando existe
poseen una densidad inferior a 1.006 g/cm3, son
acidosis se reduce la síntesis de urea y adquiere
la forma de transporte de lípidos desde el hígado
importancia la síntesis pericentral de glutamina.
hacia los tejidos periféricos, y su secreción
La producción neta de glutamina durante la
hepática aumenta con dietas ricas en calorías.
acidosis permite una mayor producción renal de
amoníaco y consecuentemente mayor
+
excreción de H como amonio, lo cual tiende a
compensar la acidosis y restablecer el estado
ácido-básico.
En la Fig. 10 se resume la homeostasis
del amoníaco en el organismo. La mayor parte
se elimina como urea en la orina, y una
fracción menor (aunque pasible de ser
aumentada) como amonio.

Metabolismo del colesterol y triacilglicéridos

Debido a su baja solubilidad en el medio
acuoso del plasma, los lípidos deben
transportarse asociados a macromoléculas de
naturaleza proteínica, llamadas
 11

En el endotelio capilar del tejido

muscular y adiposo existe una enzima
ligada a la membrana, la
lipoproteínolipasa que reconoce y se
liga a una de las apolipotroteínas (apoC-
II) de las VLDL. La lipoproteínolipasa
hidroliza triacilglicéridos, y los ácidos
grasos liberados pasan al músculo,
donde sirven como sustrato metabólico,
o al tejido adiposo, donde son
reesterificados a triacilglicéridos.
El remanente de la partícula de
lipoproteínas posee menor tamaño y
mayor densidad (1.006 a 1.019 g/cm3) y
se denomina IDL , es decir intermediate
density lipoprotein. Aproximadamente
50 % de las IDL son metabolizadas
adicionalmente a lipoproteínas de baja
densidad (= LDL; densidad 1.019 a
1.063 g/cm3), las cuales en condiciones
normales son responsables por 2/3 del
colesterol plasmático total.
El resto de las partículas de IDL son
recuperadas por el hígado mediante interacción
con receptores presentes en la membrana de los
hepatocitos, llamados LDLR y PRL, capaces de
interactuar con la apoliproteína E de las IDL y
LDL. Los receptores, y por tanto la tasa de
extracción de LDL e IDL, están regulados en
parte por las necesidades de colesterol de los
hepatocitos.
Una vez dentro del hepatocito, las
lipoproteínas pueden ser nuevamente cargadas y
recicladas, o bien degradadas a sus
componentes. La regulación de la concentración
de estos receptores es el mecanismo principal
por el cual se ajusta la concentración plasmática
de LDL.
Los lípidos procedentes de la dieta que
son absorbidos en el tracto digestivo son
incorporados por las células del epitelio
intestinal o enterocitos a partículas de
lipoproteínas muy grandes y de muy baja
densidad (menor que 0.950 g/cm3) y 80 a 500
nm de diámetro denominadas quilomicrones.
La principal apolipotroteína de los quiomicrones
es la llamada B-48. Los quilomicrones alcanzan
la circulación fundamentalmente por vía
linfática. Una vez en la sangre, los
quilomicrones adquieren otras apolipoproteínas,
como apo-C, apo-C III y apo-E. En estas
condiciones, por medio de su unión a apo-E, los
quilomicrones pueden ser atacados por la
LPLasa del endotelio.
Cuando las VLDL y los quilomicrones
son privados de parte de sus triacilglicéridos, el
exceso de colesterol libre (no esterificado) y
fosfolípidos se transfiere a las lipoproteínas de
muy alta densidad (HDL o high density
lipoproteins, densidad 1.063 a 1.210 g/cm3) .
Las HDL se producen en el hígado y en el
intestino y actúan como sumideros capaces de
incorporar colesterol no esterificado, el cual es
reesterificado por la enzima lecitina-colesterol
acil-transferasa (LCAT). Los ésteres de
colesterol se acumulan en el núcleo de las HDL,
cuya superficie puede entonces ligar más
colesterol libre. Las HDL transportan así el
colesterol desde la periferia hacia el hígado,
siguiendo el camino inverso de las VLDL. El
colesterol recuperado por esta vía puede ser:
1. Reciclado para la síntesis de VLDL
2. Utilizado en la síntesis de ácidos biliares, o
3. Eliminado en la bilis.
Las principales relaciones entre las
lipoproteínas y su interacción con los tejidos se
esquematizan en la Fig. 13.
El hígado es el sitio de síntesis del
colesterol circulante en forma de lipoproteínas.
La enzima que constituye el paso limitante de la
síntesis de colesterol es la 3-hidroxi- 3-
metilglutaril coenzima A reductasa. Los
inhibidores competitivos de esta enzima,
llamados estatinas (por ej., simvastatina y
atorvastatina) son los fármacos más eficaces
para reducir el colesterol LDL (hasta 60 %). La
menor disponibilidad de colesterol en el
 12

transformación puede dar

lugar a un metabolito
tóxico, como ocurre en la
intoxicación con
paracetamol.
La
biotransformación es
asimismo un sitio
potencial de interacción
entre fármacos. Por
ejemplo, dos compuestos
pueden competir por el
mismo sistema de
biotransformación. Por
otra parte, la
administración crónica de
ciertos fármacos, como el
fenobarbital, producen el
fenómeno de inducción
enzimática, que consiste
en un aumento de la
actividad de
biotransformación que
puede acortar la vida
media de muchos
hepatocito produce una disminución en la fármacos.
síntesis de VLDL y un incremento Las formas de biotransformación se
compensatorio en el número de receptores de clasifican en reacciones de fase I, que son
membrana (LDLR). A su vez, el mayor número diversas formas de oxidación, y reacciones de
de receptores aumenta la tasa de depuración de fase II, que son reacciones de conjugación (Fig.
LDL e IDL y reduce sus concentraciones 14). Algunos fármacos pasan sucesivamente por
plasmáticas. ambas fases, otros por solamente una de ellas y
otros no sufren biotransformación. En general,
Biotransformación de fármacos ambos tipos de reacciones de biotransformación
El hígado es el principal órgano en el cual los tienden a reducir la liposolubilidad y aumentar
fármacos incorporados al organismo son
modificados. La biotransformación de
fármacos es importante para finalizar
el efecto de muchas drogas, cuyos
productos metabólicos carecen de
actividad biológica. No obstante,
algunos de estos productos pueden
conservar actividad o incluso ser más
activos que el fármaco original (por ej.,
el 4-glucurónido de morfina posee
mayor actividad que la morfina
misma). Con menor frecuencia una
sustancia (llamada profármaco)
necesita ser biotransformado para
adquirir actividad biológica. Por ej., el
enalapril es en sí mismo inactivo, pero
es transformado en enalaprilat, que es
un eficaz inhibidor de la enzima de
conversión de angiotensina.
Ocasionalmente, una vía de
 13

la hidrosolubilidad de los
fármacos, facilitando así su
excreción renal.
La principal vía de
biotransformación de fase I
es el sistema de la oxidasa
de función mixta. En ella
tienen un papel central la
enzima citocromo C
reductasa y diversos
citocromos P450 que se
abrevian CYP. Los CYP se
agrupan en familias y
subfamilias según una
nomenclatura convencional.
Por ej., CYP3A4 indica el
citocromo 4 de la subfamilia
A de la familia 3.
En la Fig. 15 se
esquematiza el ciclo de conjugado ionizado entre el glucurónido y el
reacción de la oxidasa de función mixta, que fármaco.
tiene lugar en la superficie de las membranas del Conjugación con sulfato. Las
retículo endoplásmico liso. El fármaco a ser sulfotransferasas son enzimas citosólicas que
metabolizado se combina con el citocromo, que requieren fosfoadenosina fosfosulfato como
posee un ión Fe3+ (paso A). La citocromo C donante de sulfato. Hay dos familias principales.
reductasa cataliza la reducción del Fe3+ a Fe2+ La sulfoconjugación puede ocurrir en los
mediante la donación de un electrón (paso B). A compuestos fenólicos y las aminas aromáticas.
continuación, la citocromo C reductasa El producto final de esta reacción es el ester de
transfiere un segundo electrón, que reacciona sulfato ionizado del fármaco. Si bien esto
con oxígeno molecular (paso C) para dar anión generalmente es un mecanismo detoxificante,
superóxido. Uno de los átomos del oxígeno una excepción importante es el tamoxifeno
forma una molécula de agua y el otro átomo de (modulador selectivo del receptor de estrógeno
oxígeno se emplea para oxidar el fármaco, que empleado en el tratamiento del cáncer de mama)
entonces es liberado (paso D), con lo cual el cuyo conjugado de sulfato es cancerígeno.
citocromo con Fe3`+ queda libre para repetir el Conjugación con glutatión (-
ciclo. glutamil-cisteinilglicina). Las glutatión S-
La Fase II del metabolismo de los transferasas tienen como sustratos a epóxidos,
fármacos involucra diversas transferasas que cetonas insaturadas, compuestos halogenados y
conjugan a los fármacos con compuestos otras sustancias. Los productos pueden
ionizables. Esta conjugación da generalmente excretarse por la bilis o por el riñón. En este
como resultado la inactivación del fármaco último caso, son procesados adicionalmente
original o de sus catabolitos activos y facilita su para formar conjugados de ácido mercaptúrico.
excreción por los riñones. La conjugación con Estas transferasas son importantes en el
sulfato y con ácido glucurónico son las dos metabolismo de citostáticos como tiotepa,
reacciones de conjugación principales de la Fase cisplatino y clorambucilo.
II.
Conjugación con glucuronato. Es PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA
mediada por enzimas microsomales llamadas
UDP-glucuronil transferasas, de las cuales Desde el punto de vista bioquímico, existen
existen 15 en el ser humano. La formación del muchas determinaciones en plasma (suero) que
conjugado con ácido glucurónico representa uno se utilizan para evaluar la integridad funcional y
de los principales procesos de degradación estructural de los hepatocitos y las vías biliares.
involucrados en la detoxificación y la Las pruebas más utilizadas, cuyos valores
inactivación de los fármacos. El producto final
de estas reacciones es la formación del
 14

normales se presentan en la Tabla 2, exploran

los siguientes cuatro aspectos: Tabla 2: Pruebas de función hepática*

Determinación Rango
1. Función excretora del hígado. En forma
normal
rutinaria se determina la concentración
sérica de bilirrubina total, no conjugada y
Bilirrubina (mg/dL)
conjugada. La bilirrubina no conjugada
(“indirecta”) aumenta cuando hay Total 0.3 a 1.3
sobreproducción de bilirrubina, como ocurre No conjugada 0.2 a 0.9
en la anemia hemolítica y la eritropoyesis
Conjugada 0.1 a 0.4
ineficaz. La bilirrubina no conjugada
también aumenta cuando está reducida – de Albúmina (g/L) 35 a 55
manera congénita o adquirida – la capacidad Tiempo de
hepática de captar o conjugar la bilirrubina.
La bilirrubina conjugada o “directa” Protrombina (s) 12 a 15
aumenta (junto con la no conjugada) cuando Aspartato aminotrasferasa
hay lesión hepatocelular, defecto en la
(AST = GOT), U/L 12 a 38
excreción canalicular de bilirrubina u
obstrucción de la vía biliar (colestasis). La Alanina aminotransferasa
elevación de la bilirrubina total por encima (ALT = GPT), U/L 7 a 41
de 2 mg/dL causa ictericia. La elevación de
la bilirrubina conjugada, que filtra por los Fosfatasa alcalina, U/L 33 a 96
capilares glomerulares, se acompaña de -Glutamil transpeptidasa, U/L 9 a 58
coluria. 0 a 11
5-Nucleotidasa, U/L
2. Función sintética del hígado. Se evalúa
mediante la concentración de proteínas * Según www.valoresnormales.com. Los
plasmáticas, en particular la albúmina, y el valores de referencia varían levemente
tiempo de protrombina, relacionado con según el laboratorio.
los factores de la coagulación (ver
HEMOSTASIA).
3. Integridad de los hepatocitos. Se valora
mediante la determinación en suero de dos -glutamil transpeptidasa y la 5-
enzimas sintetizadas por los hepatocitos: nucleotidasa.
aspartato aminotransferasa (AST), antes
llamada transaminasa glutámico-oxalacética
(GOT) y alanina aminotransferasa (ALT), Secreción biliar
antes llamada transaminasa glutámico-
pirúvica (GPT). La ALT es más específica La bilis es la secreción exocrina del hígado, que
de los hepatocitos, pero ambas produce diariamente entre 600 y 1200 mL. La
transaminasas suelen determinarse juntas. bilis es una solución que contiene micelas
Las transaminasas pueden determinarse en formadas por los ácidos biliares y
forma seriada para evaluar el curso de una fosfatidilcolina (lecitina) que permiten
enfermedad hepática. Un descenso de las solubilizar compuestos poco hidrosolubles. La
transminasas suele indicar mejoría. No bilis es fundamental para la eliminación de
obstante, en la enfermedad hepática muy colesterol y bilirrubina y para la normal
avanzada (cirrosis terminal) un nivel muy digestión y absorción de los lípidos en el
bajo de transaminasas puede indicar, intestino. Dado el papel central de los ácidos
ominosamente, que existen muy pocos biliares en la composición y funciones de la
hepatocitos funcionantes. bilis, a continuación se reseñará su
4. Integridad de la vía biliar. Ciertas enzimas metabolismo.
de los colangiocitos aumentan en suero
cuando hay daño y obstrucción en la vía
biliar. Entre ellas está la fosfatasa alcalina
(que no es muy específica, ya que también
es producida por el hueso y la próstata), la
 15

ÁCIDOS BILIARES: SÍNTESIS Y

METABOLISMO

Los ácidos biliares son compuestos

anfipáticos, con porciones hidrófilas
y lipófilas, que les permiten formar
micelas en soluciones acuosas. En el
hígado, los ácidos biliares son
sintetizados a partir del colesterol,
predominantemente en los
hepatocitos pericentrales (Fig. 16).
Existen dos vías de síntesis, llamadas
clásica y alternativa. El paso limitante
de la síntesis de ácidos biliares es la
hidroxilación del colesterol (o de un
oxiesterol en la vía alternativa) en
posición 7 por la 7 -hidroxilasa
(CYP7a1). Además, el hidroxilo ya
presente en el colesterol en posición 
es epimerizado, es decir, movido a
posición . Sobre el 7 -
hidroxicolesterol resultante actúa la
C27 dehidroxilasa que acorta la
cadena lateral e introduce un grupo
carboxilo para dar ácido
quenodeoxicólico, con dos grupos
hidroxilos. Si antes de la C27
dehidroxilasa actúa una 12 - colon, la flora bacteriana los modifica por
hidroxilasa, el resultado es el ácido cólico, con deshidroxilación y desconjugación, originando
tres grupos hidroxilos. La presencia de 2 o tres el ácido desoxicólico a partir del ácido cólico y
grupos hidroxilos orientados hacia el mismo el ácido litocólico a partir del ácido
lado de la molécula le confiere a los ácidos quenodeoxicólico (este último también puede
biliares una solubilidad en agua ausente en el ser transformado a ácido ursodeoxicólico). Los
colesterol. La hidrosolubilidad es ácidos desoxicólico y litocólico se denominan
adicionalmente aumentada por la conjugación ácidos biliares secundarios.
de los ácidos biliares con taurina (75 %) o Una vez sintetizados y conjugados, los
glicina (25 %). La reacción de conjugación ácidos biliares son secretados hacia los
forma un enlace amida entre el carboxilo del canalículos biliares mediante un transportador
ácido biliar y el extremo amino de la taurina o la específico llamado BSEP (Bile Salt Export
glicina. La hidroxilación y la posterior Pump, también llamado ABCB11). Este
conjugación de los ácidos biliares son análogas transportador pertenece a la familia ABC (ATP-
a las reacciones de Fase I y de Fase II Binding Cassette) y emplea ATP como fuente
mencionadas sobre el metabolismo de los de energía para el transporte.
fármacos. Debido a su bajo pKa’ (~ 4 para el
ácido glicocólico y ~ 2 para el ácido CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE
taurocólico), se encuentran predominantemente ÁCIDOS BILIARES
ionizados al pH de los líquidos corporales y
forman sales con diversos cationes, En la mayor parte del intestino delgado
particularmente Na+. A pesar de este hecho, (duodeno, yeyuno y la porción inicial del íleon),
generalmente se habla de manera indistinta de los ácidos biliares pueden reabsorberse en forma
“sales biliares” y “ácidos biliares”. pasiva (difusional) en una medida muy limitada
Los ácidos cólico y quenodeoxicólico por su elevado grado de ionización. No
son los únicos sintetizados en el hígado y se obstante, la mayor parte de los ácidos biliares
denominan ácidos biliares primarios. Ya en el
 16

(80 a 90 %) se reabsorbe en
forma activa en el íleon
terminal (Fig. 17).
La membrana
apical de los enterocitos del
íleon terminal tiene un
transportador de ácidos
biliares dependiente de Na+
llamado ASBT (Apical
Sodium-dependent Biliary
acid Transporter). El
ASBT media un transporte
activo secundario que
permite el ingreso de ácidos
biliares conjugados
empleando el gradiente
electroquímico del Na+, con
una estequiometría 2:1. En
el citosol, los ácidos biliares
se unen a una proteína
ligadora de ácidos biliares
llamada IBABP (Ileal Bile median la reabsorción de ácidos biliares
Acid Binding Protein). La salida de los ácidos presentes en el filtrado glomerular.
biliares hacia el intersticio acontece por difusión
facilitada por un transportador de la membrana El transportador de la membrana
basolateral llamado OST (Organic Solute basolateral de los hepatocitos se denomina
Transporter). Hay dos formas de OST, llamadas NTCP (Na-Taurocholate Cotransporting
alfa y beta. En su forma funcional, el Polypeptide) y es diferente de ASBT, aunque
transportador es un heterodímero . pertenece a la misma familia. En el ser humano,
Los ácidos biliares que no son NTCP es una glicoproteína de 349 aminoácidos
reabsorbidos en el intestino delgado son con siete dominios transmembrana que permite
atacados por enzimas de la flora bacteriana del el ingreso de un ácido biliar en cotransporte con
colon que los desconjugan y los deshidroxilan a Na+, impulsado por el gradiente electroquímico
ácidos biliares secundarios. Parte de estos es del catión.
reabsorbido de manera pasiva y parte se elimina Los hepatocitos recaptan tanto los
por las heces. ácidos biliares conjugados como los no
Los ácidos biliares reabsorbidos en conjugados. Estos últimos sufren conjugación
forma activa o pasiva alcanzan la circulación antes de ser secretados nuevamente en la bilis,
portal. En la sangre, 85 % de los ácidos biliares de modo que todos los ácidos biliares
circula unido a las proteínas del plasma (primarios o secundarios) que secreta el hígado
(mayormente a la albúmina). Esta fracción está están conjugados. Uno de los ácidos biliares
en equilibrio con la fracción que circula libre secundarios, el ácido litocólico, es citotóxico.
(15 %). En los sinusoides hepáticos, los En el hígado, además de ser conjugado con
hepatocitos recuperan ~ 99 % del total de ácidos taurina o glicina, el ácido litocólico es
biliares del plasma, de manera que sólo 1 % conjugado con sulfato. El ácido litocólico
llega a la vena cava inferior. Por esta razón, la sulfatado ya no se reabsorbe en el intestino, sino
sangre venosa porta tiene una concentración de que es eliminado en las heces.
ácidos biliares 6 a 8 veces mayor (15 mol/L La cantidad total (pool) de ácidos
en el ayuno y 45 mol/L luego de una comida) biliares en el organismo es de 2 a 3 g. No
que la sangre venosa periférica (2.5 mol/L y 5 obstante, diariamente se secretan entre 12 y 36 g
mol/L, respectivamente). Cabe notar que de ácidos biliares en la bilis, de modo que el
ASBT y OST también se encuentran en la pool recicla entre 6 y 12 veces cada día. La
membrana apical y basolateral, respectivamente, eliminación fecal diaria de ácidos biliares es de
del epitelio del túbulo contorneado proximal y 400 a 600 mg, y esta misma cantidad debe ser
 17

expresión de la 7 -hidroxilasa que

es el paso limitante de dicha síntesis.
El FXR también contribuye a
regular el recambio de ácidos biliares
por sus efectos en los enterocitos del
íleon terminal. En estas células, los
ácidos biliares reabsorbidos activan
FXR, el cual por una parte facilita el
egreso de los ácidos biliares hacia el
intersticio por activación de OST,
y por otra aumenta la secreción del
factor de crecimiento fibroblástico
19 (FGF19). En los hepatocitos, el
FGF19 activa receptores con
actividad de tirosina kinasa llamado
FGFR4 (Fig. 18), en una interacción
facilitada por la proteína de
membrana -klotho (klotho también
participa en la señalización por
FGF23, que regula el recambio de
fosfato; ver FISIOLOGÍA DEL HUESO
Y RECAMBIO FOSFOCÁLCICO). La
activación de los receptores FGFR4
reprime, mediante una vía en la que
sintetizada diariamente por el hígado para participan kinasas Janus (JNK), la
mantener el pool constante. expresión de la 7 -hidroxilasa (CYP7a1). Esta
vía inhibitoria no depende del represor SHP.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS Llamativamente, los mismos hepatocitos pueden
BILIARES secretar FGF19, que entonces actuaría en forma
autocrina o paracrina para limitar la síntesis de
La constancia del pool de ácidos biliares se ácidos biliares.
mantiene por varios mecanismos que
regulan su síntesis a nivel hepático. El
principal mecanismo involucra un
receptor nuclear llamado receptor X de
farnesoide o FXR (Farnesoid X
Receptor); Fig. 18. Los receptores
nucleares son una familiar de factores
de transcripción activados por
ligandos, que cumplen papeles
diversos en la embriogénesis, el
desarrollo y el metabolismo. Los
ligandos capaces de activar el FXR son
los ácidos biliares. Cuando FXR liga
ún ácido biliar, se dimeriza con el
receptor X para retinoides (RXR).
En el núcleo del hepatocito, el
heterodímero FXR-XRX activa la
transcripción de BSEP, facilitando la
excreción de ácidos biliares hacia los
canalículos. De manera más indirecta
(por inducción del represor nuclear
SHP), FXR reduce la síntesis de
ácidos biliares por inhibición de la
 18

En resumen, la
síntesis de ácidos biliares es
regulada según el grado de
expresión de la 7 -
hidroxilasa, el cual es
reducido
independientemente tanto
por la concentración de
ácidos biliares en el
hepatocito (vía FXR) como
en el epitelio del íleon
terminal (vía FGF19).
Si se aumenta la
eliminación de ácidos
biliares, su síntesis hepática
se incrementa. Los fármacos
conocidos como resinas
secuestradoras de ácidos
biliares (colestiramina,
colestipol y coleveselam)
ligan ácidos biliares en la luz
intestinal e impiden su
reabsorción. Estas resinas
pueden reducir el colesterol
plasmático de la fracción
LDL en hasta 30 %. La falta
de reciclaje de ácidos
biliares resulta en una
mayor utilización hepática
de colesterol para la síntesis enzima canalicular llamada MDR3 (en
de novo de dichos compuestos. Además, el humanos) o “flipasa” utiliza ATP para hacer
mayor consumo hepático de colesterol aumenta girar (to flip) las moléculas de fosfatidilcolina
el número de receptores para LDL en ese de la membrana, permitiendo la formación de
órgano, y en consecuencia crece la tasa de vesículas en la luz canalicular, a las que luego se
depuración de LDL. incorporan ácidos biliares (Fig. 19).
Actualmente se reconoce que, además El colesterol es exportado hacia el
de su conocido papel en la digestión y absorción canalículo por un tercer transportador,
de lípidos, los ácidos biliares también funcionan ABCG5/G8, que también hidroliza ATP en el
como hormonas. Los ácidos biliares activan proceso. El colesterol forma micelas mixtas con
receptores intracelulares como FXR y sobre los ácidos biliares y los fosfolípidos y asimismo
receptores de membrana de la superfamilia se incorpora a las vesículas. De esta manera,
GPCR (como TGR5 y S1PR2). Mediante la pese a su muy limitada hidrosolubilidad, el
activación de receptores de membrana los colesterol puede alcanzar una concentración
ácidos biliares intervienen en las vías de elevada en la bilis, que está formada por agua en
señalización de otras hormonas, como la 95 %.
insulina, en el hígado y probablemente en otros
órganos y tejidos. EXCRECIÓN DE BILIRRUBINA

FOSFATIDILCOLINA Y COLESTEROL El metabolismo de la bilirrubina se describió a

BILIARES
La fosfatidilcolina (lecitina) es un componente
importante de la bilis, que forma micelas con los
ácidos biliares. Ingresa a la bilis procedente de
la propia membrana de los canalículos. Una
propósito de la eritrocateresis. En esta parte se
dará mayor detalle al transporte de bilirrubina
en los hepatocitos (Fig. 20) que, como otras
funciones, presenta zonificación. La bilirrubina
libre ingresa a los hepatocitos periportales ya
sea por difusión o por transporte mediado por
 19
los transportadores OAT1B1 y OAT1B3. En los
hepatocitos periportales la bilirrubina es
conjugada con ácido glucurónico por la uridina
difosfato glucuronil transferasa UGT1A1. En
los hepatocitos periportales, parte de la
bilirrubina conjugada es transportada hacia los
canalículos por los transportadores ABCC2 y –
en menor medida – ABCG2. No obstante, una
parte de la bilirrubina conjugada vuelve al
sinusoide mediante el transportador ABCC3.
Esta bilirrubina conjugada puede ser captada por
hepatocitos más cercanos a la vena central. La
ventaja de esta transferencia de bilirrubina
conjugada de hepatocitos periportales hacia
hepatocitos perivenosos es que impide la
saturación de los transportadores canaliculares
en los hepatocitos periportales, distribuyendo la
excreción de bilirrubina de manera más
uniforme y presumiblemente más eficaz.
EL ÁRBOL BILIAR INTRAHEPÁTICO
La vía biliar se divide en una porción
intrahepática y una porción extrahepática. La
porción intrahepática incluye todos los
conductos desde su inicio hasta las ramas que
desembocan en los ductos hepáticos derecho e
izquierdo (Fig. 21 A). Los canalículos
desembocan en los canales de Hering, formados
por hepatocitos y colangiocitos (que se
describen luego), y a partir de éstos, se disponen
los ductos biliares.
La vía biliar intrahepática tiene un
volumen muy pequeño (~ 20 m3) pero su
superficie estimada es de 400 cm2. Las
microvellosidades de la membrana apical de los
colangiocitos aumentan considerablemente la
citada superficie.
Los conductos intrahepáticos del ser
humano fueron clasificados por Jurgen Ludwig
según su diámetro, como sigue (Fig. 21 B):
Vias biliares pequeñas:
Dúctulos o colangiolos (< 15 m)
Ductos interlobulillares (15 a 100 m)
Ductos septales (100 a 300 m)
Vías biliares grandes
Ductos zonales (300 a 400 m)
Ductos segmentarios (400 a 800 m)
Ductos hepáticos (> 800 m).
Si bien tanto las vías intrahepáticas pequeñas
como las grandes están formadas por
colangiocitos, la morfología y las propiedades
funcionales de cada sector son diferentes.
Los colangiocitos de las vías pequeñas
son de menor altura (< 10 m) y carecen de
receptores para secretina, aunque poseen
receptores purinérgicos cuya función se describe
más adelante. Los colangiocitos de esta región
también poseen células troncales que permiten
el mantenimiento del epitelio del árbol biliar y,
llegado el caso, su regeneración.
Los colangiocitos de las vías más
grandes son más altos (hasta 14 m) y expresan
receptores para secretina y otros agentes
neurohumorales en su membrana basolateral.
Las vías biliares son irrigadas por ramas
de la arteria hepática. La sangre capilar drena
hacia la vena porta o directamente hacia los
sinusoides.
 20
Aunque los colangiocitos forman
solamente 4 % de las células parenquimatosas
del hígado, son responsables de ~ 25 % de la
secreción biliar, como se explica a continuación.
FORMACIÓN Y MODIFICACIÓN DE LA BILIS
La bilis no es un ultrafiltrado de plasma. De
hecho, puede secretarse bilis contra presiones
hidrostáticas superiores a las presentes en los
sinusoides. El volumen de la secreción biliar
que se forma en los canalículos responde a un
mecanismo osmótico. La secreción activa de
ácidos biliares al canalículo aumenta la
osmolaridad canalicular. Las uniones estrechas
entre los hepatocitos son relativamente
permeables y permiten el pasaje de agua, que a
su vez arrastra con ella solutos cristaloides por
transporte convectivo (Fig. 22).
Además de conducir la bilis hacia las
vías extrahepáticas, las vías biliares cumplen la
doble función de tornar la bilis menos viscosa y
más alcalina.
Entre los colangiocitos hay uniones
estrechas menos permeables a los solutos que
las existentes entre los hepatocitos, aunque
dejan pasar agua libremente. Estas estructuras
permiten que la bilis, inicialmente hipertónica,
se torne isotónica con el plasma.
Además, los ductos poseen sistemas de
transporte que permiten la reabsorción de la
glucosa y los aminoácidos, lo cual es
importante para evitar el crecimiento de
bacterias en la vía biliar, que puedan
emplearlos como substratos. También
secretan inmunoglobulina A a la bilis
por medio del receptor multimérico, lo
cual contribuye a mantener la vía biliar
libre de microorganismos.
En la membrana apical de los
ductos hay una enzima llamada -
glutamiltranspeptidasa, que hidroliza al
glutatión, cuyos aminoácidos son luego
reabsorbidos. El aumento de la
concentración de esta enzima en el
plasma indica daño de las células de las
vías biliares.
Los ductos tienen en su
membrana apical el transportador de
ácidos biliares ASBT y en su membrana
basolateral el transportador OST, de
modo que pueden reabsorber, en forma
limitada, parte de los ácidos biliares (Fig.
23). Los ácidos biliares reabsorbidos luego
retornan a la circulación portal y mediante ella,
a los hepatocitos.
Los colangiocitos pequeños poseen
canales de cloro de tipo TMEM16A, que son
activados por Ca2+ y regulados por calmodulina.
Dos clases de estímulos aumentan la actividad
de estos canales en la vía biliar.
Por una parte, en la membrana apical de
los colangiocitos pequeños hay receptores
purinérgicos tipo P2Y, que pueden ser
activados por el ATP presente en la bilis en
concentración micromolar. La activación de
estos receptores estimula la fosfolipasa C unida
a la membrana y esto resulta en un aumento del
Ca2+ intracelular. El Ca2+ activa los canales
TMEM16A de la membrana apical y
 21

relativamente constante, y alcanza hasta 25 %

del flujo total máximo de bilis.
Aproximadamente 75 % del volumen de bilis
procede de los canalículos. Se distingue en ellos
un flujo de bilis independiente de sales biliares
y un flujo dependiente de sales biliares. Para
este último, la tasa de secreción de bilis aumenta
linealmente con la tasa de ácidos biliares
secretados. En el ser humano, normalmente la
tasa de producción de flujo independiente de
sales biliares es similar a la del flujo que
depende de éstos.
El flujo independiente de sales biliares
es relativamente constante, Se debe al efecto
osmótico de la secreción de otros solutos, en
particular glutatión reducido, oxidado y
conjugado con aniones orgánicos. Esta
secreción es dependiente de ATP y está mediada
por un transportador de la familia ABC
(ABCC2), también conocido como
simultáneamente canales de K+ modulados por transportador multiespecífico de aniones
Ca2+. La salida de K+ hiperpolariza la célula, lo orgánicos canalicular (cMOAT) y proteína de
cual incrementa el gradiente electroquímico para resistencia a múltiples drogas 2 (MRP2).
la salida apical de Cl-, la cual a su vez facilita la La relación normal entre la
salida de bicarbonato por el intercambiador concentración de ácidos biliares, fosfatidilcolina
aniónico AE2 (Fig. 24). y colesterol en la bilis canalicular es ~ 10:3:1.
Un segundo estímulo para la apertura de Esta relación puede alterarse en la bilis
estos canales es mecánico, proporcionado por la almacenada en la vesícula.
tasa de corte de la bilis que circula por los
canalículos. En ambos casos, el Cl- secretado se FUNCIÓN DE LA VESÍCULA BIIIAR
intercambia luego por bicarbonato, lo que
contribuye a alcalinizar la bilis. Se denomina bilis hepática a aquélla que fluye
Los colangiocitos grandes
también pueden secretar bicarbonato a la
vía biliar, en intercambio con Cl- , que en
este caso sale de la célula por el canal
CFTR (la secreción de bilis está alterada
en los pacientes con fibrosis quística). El
bicarbonato secretado, acompañado por
Na+ que ingresa por la vía paracelular,
alcaliniza moderadamente la bilis (Fig.
23).
Las vías biliares mayores
secretan mucinas que cumplen una
función lubricante y protectora, pero por
lo demás no modifican
significativamente la composición de la
bilis.
El caudal de bilis que circula por
el conducto hepático común tiene tres
componentes, de los cuales dos se
originan en los canalículos y el tercero en
los conductillos (Fig. 25).
La contribución de los
conductillos al flujo biliar también es
 22

Tabla 3: Composición de la bilis flujo de bilis que no pasa por la vesícula es lento
y más o menos continuo, pero el flujo de bilis
Componente Bilis Bilis vesicular acontece solamente después de la
hepática vesicular ingesta de alimentos, cuando bajo control
pH 7.5 6.0 neuroendocrino la vesícula evacua hasta el 80 %
de su contenido.
Agua (%) 95 90 Desde el punto de vista de la
+
Na (mmol/L) 141 a 165 220 composición de la bilis, el almacenamiento en
+ la vesícula se asocia con reabsorción neta de
K (mmol/L) 2.7 a 6.7 14
agua y NaCl y acidificación de la bilis. La
2+
Ca (mmol/L) 1.2 a 3.2 15 absorción de Na+ y Cl- se produce por dos
-
Cl (mmol/L) 77 a 117 31 intercambiadores acoplados en la membrana
-
apical (Na+/H+ y Cl-/HCO3-), con salida al
HCO3 (mmol/L) 12 a 55 19 intersticio de Cl- por canales de la membrana
Fósforo (g/L) 0.15 1.4 basolateral y de Na+ por la Na, K- ATPasa. En
la luz vesicular, el bicarbonato secretado
Ácidos biliares (g/L) 3 a 45 32
reacciona con H+, formando CO2 (que difunde)
Colesterol (g/L) 1 a 3.2 6.3 y H2O. El agua se reabsorbe tanto por vía
Fosfolípidos (g/L) 1.4 a 8.1 34
transcelular (acuaporinas 1 y 8) como por vía
paracelular, gracias al gradiente osmótico
Ácidos grasos (g/L) 1.0 a 3.2 24 creado por la reabsorción de NaCl (Fig. 26).
Bilirrubina (g/L) 1.0 a 2.0 3 El epitelio vesicular también tiene una
capacidad limitada de reabsorber colesterol,
Proteína (g/L) 2.0 a 20 4.5 ácidos biliares y fosfolípidos, por
transportadores similares a los descriptos para
por el conducto hepático común y bilis los hepatocitos y enterocitos del íleon terminal.
vesicular a la que se ha almacenado en la
vesícula biliar. En la vesícula, la bilis se Litiasis vesicular
deshidrata, su pH disminuye y aumenta la La concentración de la bilis en la vesícula torna
concentración de casi todos sus componentes, a este órgano vulnerable al desarrollo de
excepto de los cationes cloruro y bicarbonato cálculos (litiasis), de los cuales 70 % son de
(Tabla 3). colesterol, con cantidades variables de sales
La vesícula biliar es una estructura cálcicas y proteínas. En el resto, predominan las
hueca, piriforme, distensible, cuyo volumen sales cálcicas de bilirrubina (cálculos
varía según su estado de llenado. Normalmente pigmentarios) o bien son cálculos mixtos
su capacidad es de 30 a 50 mL (puede aumentar (colesterol y bilirrubina).
mucho más en caso de obstrucción de la vía
biliar).
La pared de la vesícula está formada
por un epitelio, una lamina propria, una
capa muscular con fibras de músculo liso
dispuestas en forma entrecruzada, una
subserosa (conectiva) y, en su cara inferior
solamente, una serosa.
El epitelio de la vesícula secreta
mucus, que forma un gel protector del
epitelio. La función principal de la vesícula
es almacenar bilis durante los períodos
interdigestivos y eyectarla hacia el duodeno
luego de la ingesta de alimentos.
Se estima que de ~ 900 mL de bilis
que el humano adulto secreta en término
medio por día, la mitad fluye directamente
hacia el duodeno y la otra mitad se
almacena en la vesícula. Ahora bien, el
 23

La litiasis vesicular tiene una

prevalencia de aproximadamente 15 % en la
población de Occidente (20 % en mujeres y 10
% en varones). En muchos casos permanece
asíntomática, pero en ~ 20 % de los afectados
ocasiona cólico biliar o colecistitis. El sexo
femenino, el embarazo, los contraceptivos
orales que contienen estrógeno y la obesidad
son indicadores o factores de riesgo
independientes. Si bien puede afectar a
cualquier adulto (y niños, con frecuencia mucho
menor), la paciente típica se caracteriza en
inglés por las “4 F”: Female, Fat, Fertile and in
her Forties.
En la bilis vesicular, en condiciones
normales el colesterol puede permanecer
soluble (formando parte de micelas o vesículas)
en una concentración de hasta 7.7 g/L (20
mmol/L).
El acontecimiento fundamental para la
formación de cálculos de colesterol es el exceso mediado por el receptor estrogénico , cuya
de colesterol relativo a las concentraciones de activación lleva a un desacoplamiento de la vía
ácidos biliares y fosfolípidos. Tal exceso lleva a de señalización intracelular de la CCK sobre el
la formación de cristales de monohidrato de músculo liso de la vesícula. Durante el
colesterol. El diagrama de fases de la Fig. 27 embarazo, la progesterona puede causar
presenta diferentes concentraciones relativas de relajación del músculo liso de la vesícula.
ácidos biliares, colesterol y fosfolípidos. En la
región amarilla (A), incluyendo el óvalo rojo, el REGULACIÓN DE LA EYECCIÓN BILIAR
colesterol es completamente soluble y existe
solamente una fase micelar. No obstante, en la La bilis cumple un papel importante en la
subregión con líneas verticales el colesterol es emulsificación, digestión y absorción de lípidos
metaestable, lo que significa que puede pasar a y vitaminas liposolubles. Si bien existe un bajo
tornarse insoluble en ciertas condiciones. En las flujo de bilis más o menos continuo de manera
regiones azul (B) y celeste (C) aparecen cristales permanente, normalmente en el período
de colesterol. En las regiones verdes (D y E) no posprandial la eyección de bilis aumenta
hay cristales porque la concentración relativa de considerablemente por la evacuación de la
colesterol es muy baja. vesícula.
Otros factores importantes en el Como se verá, tanto la evacuación de la
desarrollo de cálculos vesiculares son la vesícula como su llenado están regulados por
excesiva secreción vesicular de mucus y la mecanismos neuroendocrinos (Fig. 28).
lentitud del vaciamiento de la vesícula
(“vesícula perezosa”). Evacuación posprandial
La predilección por el sexo femenino se Como ocurre para la secreción gástrica
explica (al menos en gran parte) por dos efectos y pancreática, se reconocen fases cefálica,
conocidos de los estrógenos. El primero se gástrica e intestinal de la secreción biliar. La
refiere a su metabolismo hepático. Los fase intestinal es la más importante.
estrógenos tienden a aumentar el tráfico de El incremento posprandial de ingreso de
colesterol hacia el hígado y además estimulan la bilis al duodeno se produce por la contracción
síntesis hepática de colesterol. El exceso de de la vesícula biliar y la relajación simultánea
colesterol es eliminado en la bilis. del esfínter de Oddi (ver SECRECIONES
El segundo es el efecto inhibidor de los DIGESTIVAS 3: JUGO PANCREÁTICO).
estrógenos sobre el vaciamento de la vesícula. Durante las fases cefálica y gástrica,
Los estrógenos interfieren con el efecto aumenta la descarga vagal a la vesícula, donde
estimulante de la colecistokinina (CCK) sobre el la acetilcolina activa receptores muscarínicos
músculo liso de la vesícula. El efecto es M3 del músculo liso vesicular. Durante la fase
 24
gástrica, la liberación de gastrina puede
contribuir débilmente.
En la fase intestinal, la llegada del
quimo gástrico al duodeno, en particular si es
rico en grasa, aumenta la secreción de CCK. La
CCK produce una potente contracción de la
vesícula por efecto directo sobre receptores
CCK1 del músculo liso e indirecto porque
facilita la liberación de acetilcolina de las
neuronas posganglionares parasimpáticas.
Al mismo tiempo, el quimo ácido
estimula la liberación de secretina, que estimula
la secreción de bicarbonato en los colangiocitos
grandes de la vía biliar intrahepática.
Bajo el efecto combinado de la descarga
vagal y la liberación de CCK y secretina, se
relaja el esfínter de Oddi y aumenta el flujo de
bilis y jugo pancreático hacia el duodeno.
Acumulación interprandial
En los períodos interdigestivos se produce en el
intestino el complejo motor migratorio (CMM),
en cuya producción tiene un papel central la
motilina. En la fase II del CMM hay un leve
incremento de la motilidad vesicular que
aumenta la secreción biliar basal. Como el
complejo motor migratorio tiene funciones de
barrido del contenido intestinal entre los
períodos digestivos, se cree que la bilis liberada
en esta fase contribuye a la limpieza y
preparación para la futura llegada de alimentos
al intestino.
Fuera de la fase II del CMM, en el
periodo interdigestivo la contracción tónica del
esfínter de Oddi, que se incrementa fásicamente
de manera rítmica, aumenta la resistencia a la
salida de bilis por el conducto biliar, de modo
que gran parte de la bilis (~ 50 %) circula hacia
la vesícula por la
menor resistencia del
conducto cístico.
A este efecto
meramente mecánico
de facilitación del
llenado vesicular se
añade un efecto
hormonal se le añade
un efecto hormonal,
descubierto en ratones
pero probablemente
también operativo en
el ser humano. El
FGF15 del ratón
(ortólogo del FGF19
humano) tiene un efecto relajante del músculo
liso vesicular por la activación de receptores (se
cree que de tipo FGFR 3) que aumentan el
cAMP.
Como se explicó antes, luego de su
secreción en la etapa posprandial, los ácidos
biliares que son activamente reabsorbidos en el
íleon terminal estimulan por medio de FXR la
secreción de FGF19 (o FGF15 en el ratón), que
actúa como una hormona limitante de la síntesis
de ácidos biliares.
El efecto relajante de FGF15/GF19 eb la
vesícula tiene como resultado facilitar el
almacenamiento de bilis en dicho órgano, para
ser liberada con la siguiente ingesta de
alimentos. La vesícula humana contiene
receptores para FGF19. Curiosamente, la
concentración de FGF19 en la bilis vesicular es
100 veces mayor que su concentración en el
plasma de la sangre sistémica. Este dato y la
elevada expresión de FGF19 en el tejido
vesicular humano sugieren que, además de
producirse en el íleon terminal, FGF19 podría
actuar como un regulador local (paracrino) del
estado contráctil de la vesícula.
La función vesicular contribuye a
optimizar la digestión y la absorción de grasas.
De todos modos, la función de la vesícula no es
imprescindible y este órgano debe con
frecuencia ser extirpado cuando se inflama
(colecistitis). Las personas colecistectomizadas
recuperan generalmente una función digestiva
prácticamente normal, aunque es prudente que
eviten comidas ricas en lípidos.