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TEMA 4: Modelo bicompartimental

1. Administración por vía intravenosa rápida (Bolus)
1.1. Microconstantes y constantes de disposición
1.2. Curva de niveles plasmáticos: expresión matemática
1.3. Volumen de dilución inicial
1.4. Volumen aparente de distribución total
1.5. Volumen en el estado estacionario
2. Perfusión endovenosa a velocidad constante
2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario
2.2. Administración de una dosis de choque simultánea al comienzo de la perfusión
2.3. Estimación del modelo a estudiar
3. Vía extravasal
3.1. Cálculo del área bajo la curva de nivel plasmático
3.2. Método de Loo-Riegelman

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TEMA 4: Modelo bicompartimental

1. Administración por vía intravenosa rápida (Bolus)

El modelo bicompartimental supone que el fármaco, una vez que se encuentra en la
circulación general, se distribuye de forma muy rápida a ciertos sectores del organismo
(englobados en el compartimento central) de tal forma que el equilibrio de distribución entre la
sangre y esos sectores se alcanza de forma prácticamente instantánea y que, además, el fármaco
se distribuye de forma más lenta a otros tejidos (sectores). El equilibrio de distribución entre el
compartimento central, y los órganos y tejidos (que serán el compartimento periférico) tarda un
cierto tiempo (existe dinámica de distribución). Estos sectores a los cuales se accede de forma
más lenta, se engloban dentro de un compartimento denominado compartimento periférico.

¿Por qué tarda un tiempo en alcanzarse el equilibrio de distribución? Sencillamente porque

la ​velocidad de acceso del fármaco a un tejido u órgano determinado es función de la irrigación
sanguínea (los sectores bien irrigados tendrán mejor perfusión) y el ​coeficiente de reparto del
fármaco (entre la sangre y cada uno de esos sectores. Habrá un coeficiente de reparto entre la
sangre y el hígado; entre la sangre y el cerebro, etc. Se representa como K​p​). El tiempo necesario
para alcanzar la homogeneidad cinética es función de ese coeficiente de reparto según la
Kp
expresión t= φ/V t . (donde K​p es el coeficiente de reparto, φ es el flujo sanguíneo y V​t es el
volumen físico del tejido). Es decir, el tiempo de consecución del equilibrio es función del
coeficiente de reparto, del flujo sanguíneo y del ​volumen físico ​(a mayor coeficiente de reparto,
mayor volumen físico y menor flujo; mayor será el tiempo necesario para que se alcance el
equilibrio). También es función de la permeabilidad de las membranas​, que depende a su vez
de las características fisicoquímicas de ese fármaco y de las características fisicoquímicas de la
membrana (barrera hematoencefálica tiene características concretas: solo la atraviesan fármacos
muy liposolubles). El más importante es el primero, la irrigación sanguínea.

Si representamos la evolución temporal del fármaco con respecto al tiempo, en cada uno de
los tejidos, cada uno de esos tejidos tendría su propia curva. Un tejido muy bien irrigado
alcanzaría muy rápido la concentración máxima y bajaría de nuevo rápidamente. Uno con mala
irrigación alcanza la concentración máxima más despacio y a su vez la concentración disminuye
lentamente. Por tanto, habría que considerar cada sector como un compartimento distinto (pero
esto es muy complicado en la práctica).

Tomamos un tejido cualquiera: llamamos Q​S a la cantidad de fármaco en sangre y Q​T a la

cantidad de fármaco en tejido. Represando C​T o Q​T frente al tiempo obtendríamos una recta
similar a la extravasal, dividida en 3 partes:
a. El tramo a (en la que hay predominio de la velocidad de entrada frente a la de salida).
b. El tramo b (en la que se iguala la velocidad de entrada con la de salida).
c. E tramo c (la velocidad de retorno comienza a ser mayor, puesto que el fármaco se elimina
por metabolismo y/o excreción, es decir, la cantidad de fármaco en sangre va a ser menor).
tramo a → k​ST​ · Q​S​ > k​TS​ · Q​T
tramo b → k​ST​ · Q​S​ = k​TS​ · Q​T
tramo c → k​ST​ · Q​S​ < k​TS​ · Q​T
¿Podemos afirmar que el cerebro formará parte del compartimento central para todos los
fármacos? ​NO, por las ​características ​que tiene el propio ​órgano ​(aunque esté muy bien irrigado,

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presenta la barrera hematoencefálica (BHE) que impide que un fármaco que no sea liposoluble no
acceda).

1.1. Microconstantes y constantes de disposición

En el modelo bicompartimental se consideran las siguientes constantes de velocidad: k​12 y
k​21 se denominan ​constantes de ​transferencia compartimental (transferencia entre
compartimentos: central y periférico). Hay una 3ª constante de velocidad que sería la que
denominamos k​10​: es la constante de eliminación del fármaco desde el compartimento central (el
fármaco no se elimina desde el periférico, por eso no existe una k​20​).

Las constantes se denominan así porque 1 es el compartimento central; 2 es el

compartimento periférico; y 0 no representa ningún compartimento (eliminación). Por tanto, una
constante que sea k​12​, está indicando que hay paso de fármaco desde el compartimento 1
(central) al 2 (periférico). Una constante que sea k​10 está indicando que hay paso de fármaco
desde el compartimento 1 hacia ningún compartimento, es decir, que se está eliminado desde el
compartimento 1 (si no va a ningún compartimento es porque se está eliminando).

Estudiamos 2 fases en la curva. Si representamos los logaritmos, se observan mejor las dos
fases: a partir de un cierto valor de tiempo, se alcanza una relación lineal entre los logaritmos de
las concentraciones y los tiempos.

Esto representa que a partir de ese valor de tiempo t, existe equilibrio de distribución entre el
fármaco que se encuentra en sangre y el sector periférico (y por tanto, el equilibrio se da en todo
el sistema). Cualquier cambio en la concentración plasmática reflejará cambios a nivel de todos
los sectores. Se estudian dos fases o tramos:

1. La ​primera fase, donde todavía ​no ​existe relación ​lineal​, se conoce como fase ​distributiva
de la curva o fase de ​disposición rápida.
2. La ​segunda fase​, en la que sí existe relación ​lineal​, se denomina fase ​postdistributiva ​de
la curva o fase de ​disposición lenta​.

La constante de velocidad que rige la disminución de los niveles plasmáticos en la fase

distributiva es ​alfa ​( α ) y la que rige la disminución en la fase postdistributiva es ​beta ​( β ) que es la
fase que representa homogeneidad cinética en todo el sistema. Estas constantes se denominan
constantes de velocidad de disposición​ (reflejan distribución, metabolismo y excreción).

¿Qué procesos cinéticos vamos a poder estudiar en la representación (concentración frente

a tiempo) de la curva del modelo bicompartimental? Sólo distribución y eliminación. No sabemos
qué trozo de la curva se corresponde únicamente a la eliminación, o únicamente a la distribución,
puesto que todos los procesos ADME son simultáneos (la curva refleja a la vez los procesos de
distribución, metabolismo y excreción). El significado de fase distributiva y postdistributiva nada
tiene que ver con la distribución (NO es que en la distributiva se distribuya el fármaco y en la
postdistributiva no).
● A la fase distributiva, que viene representada por la constante alfa, se le denomina fase
alfa y a la fase postdistributiva, que viene representada por la constante beta, se le
denomina fase beta. A la fase alfa se le denomina fase de distribución rápida y a la beta,
fase de distribución lenta.
● La constante ​alfa​, por definición, es siempre ​mayor que ​la constante ​beta ​( α > β ).

¿Por qué la primera caída es más rápida que la segunda? Lo que ocurre es que el fármaco

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al principio está en el compartimento central y hay pérdidas por paso al compartimento periférico
(k​12​) y por el proceso de eliminación (k​10​). En la segunda parte, como se ha alcanzado el equilibrio
de distribución, las pérdidas sólo se producen por el proceso de eliminación.

El compartimento muestreable será el central.

Estudio de la fase postdistributiva

Llamamos valores de B a todos los valores de concentración que se encuentren en la fase
postdistributiva (incluso los valores de la recta extrapolada hasta el eje Y) y llamamos B​0 al punto
β
de corte con el eje Y. La pendiente de la recta es − .
2.303
La ecuación es: B = B 0 ·e−β·t
β
Tomando logaritmos: logB = logB 0 − 2.303 ·t

Estudio de la fase distributiva

Restamos, a los valores de concentración de la parte distributiva, los valores de la recta
extrapolada (los experimentales quedan encima de los extrapolados a diferencia de la
administración extravasal. A la hora de calcular k​a por el método de los residuales, los valores
extrapolados quedaban por encima) y los representamos de nuevo: la recta discontinua más
vertical que la otra, es la de residuales): estamos representando los valores residuales que se
representan como A (existe relación lineal entre todos los valores residuales representados).
α
Llamaremos A​0​ al punto de corte con el eje de ordenadas. La pendiente de la recta valdrá − 2.303 .
−α·t
La ecuación sería: A = A0 ·e
α
Con logaritmos: logA = logA0 − 2.303 ·t

1.2. Curva de niveles plasmáticos: expresión matemática

Los valores de A se calculan por diferencia como hemos dicho:
A = C exp − B
Despejamos los valores experimentales:
C exp = A + B
Siendo: A = A0 ·e−α·t y B = B0 ·e−β·t . Entonces:

C exp = A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t

Hay dos ​constantes ​( α y β ) de velocidad implicadas que rigen la velocidad de
disposición ​durante la fase distributiva y postdistributiva. Son ​constantes híbridas ​porque son
de los dos procesos de eliminación.
A​0 tiene valor de concentración pero NO es la concentración inicial (a tiempo 0) sino que ​A​0 y
​
B​0 ​son ​coeficientes asociados a cada ​una de las fases​, por lo que no son constantes
verdaderas.

Demostración matemática de la ecuación

Q​C es la cantidad de fármaco en el compartimento central después de administrar un bolus.
Q​P​ es la cantidad que existe en el compartimento periférico.
Planteamos 2 ecuaciones: la ecuación que indica el cambio de la cantidad de fármaco en el
compartimento central y la que indica en el periférico.
La ​cantidad ​de fármaco en el compartimento ​central ​cambia porque se distribuye al periférico
y se elimina (ganancias menos pérdidas).

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dQC
dt = k 21 · Qp − k 12 · Qc − k 10 · QC
La ​cantidad ​de fármaco en el compartimento ​periférico ​cambiará porque entra parte de
fármaco desde el compartimento central, pero también sale fármaco hacia el central:
dQp
dt = k 12 · QC − k 21 · Qp
Se integran por el método de las transformadas de Laplace. Se utiliza el ​operador s de
Laplace para poder realizar la integración. En el transcurso de esa integración se llega a este
polinomio:
1. s2 + (k 12 + k 21 + k 10 )·s + k 21 ·k 10
● Podemos reescribir el polinomio en función de sus raíces:
(s + α)·(s + β )
● Toda esta expresión sustituye al polinomio anterior. Realizamos la multiplicación del
paréntesis y nos queda:
2. s2 + s·(α + β ) + α·β .
● Esta expresión sustituye a la ​primera​. Si las comparamos, vemos que la suma de
alfa y beta es la suma de las microconstantes (el resto de la ecuación es idéntica).
Comparación:
s2 + (k 12 + k 21 + k 10 )·s + k 21 ·k 10
s2 + s·(α + β ) + α·β
● Por tanto, α + β = k 12 + k 21 + k 10 ​y α·β = k 21 ·k 10 . En las curvas solo podemos calcular
alfa y beta y nos servirán para calcular las constantes verdaderas del modelo.

Al final llegamos a esta expresión:

Q0 · (α − k 21 ) Q0 · (k 21 − β)
Qc = (α − β) · e−α·t + (α − β) · e−β·t
Esta ecuación indica ​la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el
compartimento central​. Nosotros no medimos cantidades, sino concentraciones. Tenemos que
transformar esta ecuación en una ecuación que indique la evolución temporal de la
concentración ​central.
QC
VC = C
El volumen se define como la constante de proporcionalidad entre la cantidad total de
fármaco en el compartimento central y la concentración plasmática de fármaco cuando se alcanza
el equilibrio.
Si dividimos entre el volumen (V​C será el volumen aparente de distribución del fármaco en el
compartimento central):
Q0 · (α − k 21 ) Q0 · (k 21 − β)
C= V C · (α − β) · e−α·t + V C · (α − β) · e−β·t
Los coeficientes que multiplican a e−α·t y e−β·t se denominan A​0 y​ B​0 respectivamente, por
tanto, la ecuación de la curva de concentraciones de niveles plasmáticos quedaría como:
C = A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t

Premisas generales para el cálculo de parámetros en la fase postdistributiva

Alfa siempre es mayor que beta ( α > β ) por definición, pero en un determinado tiempo, e−α·t
va a tender a cero antes que e−β·t y podemos despreciar el primer término con respecto al
segundo, quedando la expresión como:

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C = B 0 ·e−β·t
Que se corresponde con la fase postdistributiva (la fase final de la curva). Esta ecuación nos
da los valores de B que veíamos ​al principio de tema​.
Tomando logaritmos:
β
logC = logB 0 − 2.303 ·t

Premisas generales para el cálculo de parámetros en la fase distributiva

Los valores de A se corresponden a los valores residuales que se calculan como:
C res = A0 ·e−α·t
α
logC res = logA0 − 2.303 ·t

Cálculo del volumen aparente de distribución del compartimento central (V​C​)

C exp = A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t
cuando t = 0 → C exp = C 0
C​0 =
​ A​0 +
​ B​0
Es decir, los coeficientes se calculan por extrapolación y C​0 se calcula como la suma de A​0 y
B​0​. Sustituimos A​0​ y B​0​ por sus correspondientes valores.
Q0 ·(α−k 21 ) Q0 ·(k 21 −β)
C0 = V c ·(α−β) + V c ·(α−β)
Podemos simplificar Q​0​·k​21​ y (α − β )
Q0 D D
Llegamos a que​ C0 = VC = VC → VC = C0

Cálculo de α , β , A​0​ y B​0

1. Usando ​regresión no lineal​: C = A0 · e−α·t + B 0 · e−β·t
α
2. Usando ​regresión lineal​: logC res = logA0 − 2.303 ·t (para la fase distributiva) y
β
logC = logB 0 − 2.303 ·t (para la fase postdistributiva).
3. Gráficamente​:
β
● Ecuación para la postdistributiva: logC = logB 0 − 2.303 ·t
● Cálculo de β : Cogemos dos valores de la fase postdistributiva y calculamos la
−β
tangente de ese ángulo: tgα = 2.303 → β = tgα · 2.303 (no confundir α con la
constante α , aquí alfa es el ángulo).
● Alfa y beta llevan asociadas una semivida cada una:
○ t ½β = ln2 ln2
β ; t ½α = α

○ t ½β = Tiempo que tiene que transcurrir para que cualquier concentración

plasmática de la curva se reduzca a su mitad.
○ Si queremos calcularla gráficamente: cogemos una concentración
plasmática de la recta postdistributiva (B​0 por ejemplo) y su concentración
mitad. El tiempo que hay entre las dos concentraciones sería t ½β .
α
● A​0 se calcula a partir del método de los residuales logC res = logA0 − 2.303 ·t siendo
α
el punto de corte A​0 y la pendiente − 2.303 . La pendiente será
−α
tgα = 2.303 → α = tgα·2.303
ln2
● Conociendo α podemos calcular la semivida como t ½α = α . También se puede
calcular primero t ½α (gráficamente) y luego calcular α .

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Constantes de velocidad de distribución intercompartimentales

Las microconstantes se calculan:
● Cálculo ​k​21​ ​(constante de paso desde el periférico al central)
Q0 · (k 21 − β)
○ B0 = V C · (α − β) → Q​0​=D
D D D
○ Por otro lado, V c = C0 = (A0 +B 0 ) → A0 + B 0 = VC
○ La segunda parte de la expresión está en la primera ecuación, por lo tanto,
sustituimos:
(A0 + B 0 ) · (k 21 − β)
B0 = (α − β)
○ Multiplicamos el paréntesis y sacamos factor común k​21​ y β :
k​21​·(A​0​+B​0​) = B​0 ·​ ( α - β ) + β · (A​0​+B​0​)
B 0 · α + β · A0
k 21 = A0 + B 0
B 0 · α + β · A0
k 21 = C0
● Cálculo de ​k​10​ ​(constante de eliminación desde el central)
○ α·β = k 21 ·k 10
○ Despejamos k​10​ de esta ecuación:
α·β
k 10 = k 21
● Cálculo de ​k​12
○ α + β = k 12 + k 21 + k 10
○ Despejamos k​12​ de esta ecuación:
k 12 = α + β − k 21 − k 10
● Cálculo de ​AUC
∞ ∞ A0 B0
○ AUC = ∫ C ·dt → ∫ (A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t )·dt → AU C = α + β
0 0
○ Estos dos cocientes son áreas parciales, A​0​/ α se corresponde a la fase distributiva
y B​0​/ β a la fase postdistributiva (hasta el infinito). El sumatorio de estos dos
cocientes dará lugar al área total.
● Cálculo de ​Cl
○ Q​e​ representa la cantidad eliminada total.
○ Nosotros sabemos que el aclaramiento por definición es:
dQe /dt
Cl = C
○ Reescribimos:
dQe
dt = C l·C
○ Pasamos el diferencial de tiempo al otro miembro:
dQe = C l·C·dt
○ Integramos entre 0 e infinito:
∞
Qe∞ = C l· ∫ C ·dt
0
D = C l·AU C
○ Despejamos Cl:
D
Cl = AU C

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○ Esta expresión la vimos en el modelo monocompartimental. Hay otras que son

propias de este modelo:
○ 2 fórmulas:
dQe
■ dt = k 10 ·Qc cuando​ Qc = V c ·C
■ Sustituimos Q​c​ en la primera:
∞ ∞
dQe
dt = k 10 ·V c ·C → dQe = k 10 ·V c ·C·dt → ∫ → Q∞e = k 10 ·V C · ∫ C ·dt
0 0
■ D = k 10 ·V c ·AU C
D
AU C = k 10 ·V c → C l = k 10 ·V c
■ Existe otro valor equivalente para el área bajo la curva:
■ D = k 10 ·V c ·AU C
■ Despejamos AUC:
D C0
AU C = k 10 ·V c → AU C = k 10

1.3. Volumen de dilución inicial

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1.4. Volumen aparente de distribución total

Existen diferentes formas para calcular el volumen de distribución total. Los resultados
pueden variar significativamente entre las distintas situaciones.
1. Supongamos que se llega al estado de equilibrio entre los compartimentos, la relación
entre C y Q es constante. A partir de este momento podemos calcular el volumen total de
Qβ
distribución como: C . Este cociente será el ​volumen aparente de distribución en fase
β

postdistributiva​ o en fase β y se representa como V β .

Qβ
Vβ = Cβ

2. Representando cantidades de fármaco en el periférico frente al tiempo (log Q​P frente a t).
Existe un máximo en la curva, en el que un poco después se alcanza el equilibrio de
distribución (en el máximo no hay equilibrio). La relación logQ​P frente a t se hace lineal
poco después de alcanzar el máximo.
A partir de cuando se da el máximo de cantidades en el periférico, existe una relación
lineal entre logQ y logQ​P​. Esta relación se escribe como: Qe /C e . Llamamos ​Q​e ​a la
cantidad de fármaco en el organismo cuando se alcanza el estado de equilibrio
estacionario entre los dos compartimentos y ​C​e ​a la concentración que existe en ese
momento. Este cociente es el ​volumen aparente de distribución en el estado de
equilibrio estacionario ​y se representa como V
​ ​ee​.
Representando Q/C, V β se sitúa en la recta horizontal que se alcanza cuando hay
equilibrio de distribución y V​ee se situaría justo antes de alcanzar el equilibrio de
distribución.
Qe
V ee = Ce

3. Estas dos formas son las más habituales, pero hay una tercera que se denomina ​volumen
calculado por extrapolación​. Este volumen se calcula en ciertas situaciones, no es para
todos los fármacos. Hay que asumir que no existe la fase distributiva para ese fármaco (se
desprecia). Este volumen se calcula cuando la fase distributiva o fase alfa es muy poco
significativa. Se representa como V​ex (el “ex” significa que está calculado por
extrapolación). Si representamos logC frente a t y vemos que la fase distributiva es muy
pequeña, podemos despreciarla y tratar el fármaco como si fuera monocompartimental
(como si desde tiempo 0 los niveles estuvieran regidos por beta). La despreciamos para
simplificar los cálculos, ya que el volumen se calcularía simplemente dividiendo la dosis
entre B​0​, es decir:
D
V ex = B0
En los tres casos el volumen es el mismo, pero se calcula de diferentes maneras.

1.5. Volumen en el estado estacionario

Vamos a encontrar una ecuación que nos de la evolución temporal de V frente a t. En
cualquier momento tras la administración intravenosa rápida, la dosis administrada será igual a la
cantidad que exista en el central, más la del periférico, más la que se haya eliminado en ese
momento.
D = QC + QP + QE

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Q total = QC + QP
Si despejamos la cantidad total:
Q total = D − QE
Por otra parte, la cantidad eliminada en cualquier momento es el aclaramiento por el área
bajo la curva entre tiempo 0 y el tiempo t.
QE = C l·(AU C)0t
Sustituimos Q​E​ ​en la primera fórmula​:
Q = D − Cl·(AU C)0t
La relación Q/C en cualquier momento tras la administración por vía intravenosa rápida es
(dividimos entre C):
Q D − Cl·(AU C)t0
C = C
Q/C será el volumen aparente de distribución total. A este volumen le llamamos V​t . Esta es
una ecuación general que la vamos a desarrollar:
D Cl·(AU C)0t
Vt = C − C
t
D D (AU C)0
Vt = C − ·
C AU C
D (AU C)t
Vt = C ·[1 − AU C 0 ]
Cálculo de (AU C)0t : Las concentraciones plasmáticas a diferentes tiempos se predicen a
partir de la curva de niveles plasmáticos:
C = A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t
t
(AU C)0t = ∫ C ·dt → (AU C)0t = ∫ (A0 ·e−α·t + B 0 ·e−β·t ) ·dt
0
t A0 A0 −α·t B0 B0 −β·t
(AU C)0 = α − α ·(e ) + β − β ·(e )
La ecuación que obtenemos nos permite predecir la evolución temporal del volumen de
distribución total. Encontramos varias situaciones:
1. Primera situación​: Si t es 0 → e−α·t y e−β·t tienden a 1.
D D
Vt = A0 + B 0 = C0
Este volumen total coincide con el volumen aparente de distribución en el compartimento
central. A este volumen se le denomina volumen inicial o valor mínimo.

2. Segunda situación: ​Supongamos un tiempo tal que e−α·t tienda a 0 y pueda despreciarse
frente a e−β·t . Ese tiempo, es el tiempo en el cual se alcanza el equilibrio de distribución
(estaríamos en la fase postdistributiva).
D
Vt = β·AU C =Vβ
El volumen aparente de distribución total es igual al cociente entre la dosis y el área total
bajo la curva por la constante β . De esta forma, se puede calcular el volumen aparente de
distribución en la fase postdistributiva (se le puede llamar volumen en función del área).
Cálculo del aclaramiento, expresiones equivalentes:
C l = V β ·β
C l = V C ·k 10
D
Cl = AU C
Por tanto, para esta segunda situación, podríamos reescribir la ecuación como:
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Cl
Vt = β

3. Tercera situación: ​t​ee ​es el tiempo al cual se alcanza el máximo (representando logQ​P
frente a t). ​(Q​P​)​e ​es la cantidad que se alcanza en el máximo. A un tiempo t​ee habrá una
cantidad también en el central que será (Q​C​)​e​. La cantidad que existe en el organismo
cuando en el periférico se alcanza ese máximo es Q​e (C​e es su correspondiente cantidad
cuando t=t​ee​).
En el momento en que se alcanza el estado de equilibrio estacionario (en el
periférico), la velocidad de entrada de fármaco es igual a la de salida: ​k​12​·(Q​C​)​e =
​ k​21​·(Q​P​)​e
QC = V C ·C; cuando t = tee → entonces : (QC )e = V C ·C e
Llevamos esta expresión a la ​primera​:
k 12 ·V C ·C e = k 21 ·(QP )e
Pasamos C​e​ y k​21​ al otro lado de la ecuación:
k 12 ·V C (QP )e
k 21 = Ce
Por otro lado, sabemos que por definición:
Qe
V ee = Ce
Además: Q = QC + QP ; cuado t = tee → entonces : Qe = (QC )e + (QP )e .
Sustituyendo Q​e​ en ​la expresión anterior​:
(QC )e (QP )e
V ee = Ce + Ce
(QC )e k 12 ·V C (QP )e
Siendo Ce = V C y sustituimos el otro sumando ( k 21 = Ce ) queda:

V ee = V C · [ k 12 + k 21
k 21 ]
V ee = V C · 1 + [ k 12
k 21 ]
Cálculo del volumen aparente de distribución en el compartimento periférico​ (no se usa)
k 12 ·V C (QP )e
k 21 = Ce = (V P )ee

Relación entre V​ß​ y V​ee

V​ß ​es el volumen en función del área y ​V​ee ​el volumen aparente en el estado de equilibrio
estacionario. A partir de la expresión que obtengamos, podremos ver cómo se modifica una, si se
modifica la otra.
C l = V ß ·β
C l = V C ·k 10
Igualamos las dos expresiones del aclaramiento:
V ß ·β = V C ·k 10
V C ·k 10
Vß = β
Por otro lado:
k
V C = V ee · k12 +k
21
21

Sustituimos V​C​ en la de V​ß​:

V ee ·k 21 ·k 10
Vβ = (k 12 +k 21 ) · β
Como α · β = k 21 ·k 10 :

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V ee ·α
Vβ = k 12 +k 21

Comprobación de que V​ß​ > V​ee

La suma de las ​constantes verdaderas ​es igual a la de las ​constantes híbridas​.
k​12​+k​21​+k​10​ ​=​ α + β
Se dice que β < k 10 y sabemos que:
β VC
V β ·β = V C ·k 10 → k 10 = Vβ

Para que se cumpla esta igualdad, β tiene que ser menor que k​10​ ( β < k​10​).
Si β necesariamente es menor que k​10​, alfa tiene que ser mayor que la suma de k​12​+k​21​, es
decir: α > k 12 + k 21 .
V ee ·α
Entonces necesariamente V​ß >
​ V​ee ​siempre (observar​ Vβ = k 12 +k 21 ).
Explicación matemática: si alfa es mayor que la suma k 12 + k 21 quiere decir que el cociente
α
k 12 +k 21 será mayor que 1 (matemáticamente si el numerador es mayor que el denominador, el
resultado es siempre mayor que 1). Por tanto, tenemos que V​ee multiplicado por un número mayor
que 1, será igual a V β . Matemáticamente, si multiplicas un número (V​ee​) por otro que es mayor de
uno, el resultado es siempre mayor que ese número, es decir, mayor que V​ee​. Por tanto, como V β
es la multiplicación de un número (V​ee​) por otro mayor que uno, V​ee​ es menor V β .

Relación entre V​ex​ y V​ß

Recordando:
A0 B0
AU C = α + β
Cada uno de los cocientes del sumatorio corresponde a las áreas asociadas a cada parte de
la curva (fase alfa y fase beta).
V ex = BD0
B0
(AU C)ß = ß → B 0 = (AU C)ß · β
Llevamos B​0​ a la de V​ex​:
D
V ex = (AU C)ß ·β

Por otro lado:

D
Vß = AU C·β
Si dividimos V​ex​ entre V​ß​:
D
V ex (AU C)ß ·β AU C
Vß = D = (AU C)ß
AU C·β
AU C
V ex = V ß · (AU C) ß
Siempre es mayor V​ex que
​ V​ß (V​
​ ex > V​ß​) porque el área total será mayor que el área en la fase
beta AUC > (AUC)​ß​. Es lo mismo de antes: si el cociente entre las áreas, que es lo que multiplica a
V β , es mayor que 1 (y es mayor porque el numerador del cociente es el área total; y el
denominador es un área parcial, que siempre será menor que la total), entonces V β es menor
que V​ex​.

Valores relativos de los volúmenes aparentes de distribución en fármacos

bicompartimentales
Siempre se cumple esta secuencia:

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V C < V ee < V ß < V ex

V​ee​ y V​ß​ ¿Parámetros primarios que dependen de las características de distribución?
● V​ee se modifica únicamente si se modifican las características de distribución del
fármaco (está en función de las constantes de distribución).
V ee = V C · [ k 12 + k 21
k 21 ]
● V​ß ​se modificará cuando se modifiquen las ​constantes de distribución y cuando se
modifique ​alfa ​(es una constante híbrida de los 3 procesos: distribución, retorno y
eliminación, es decir, hay una k​10 que es una constante de eliminación, que dependerá del
aclaramiento), es decir, se modifica cuando se modifiquen las características de
distribución pero también las de eliminación.
V ee ·α
Vβ = k 12 + k 21
k​12 +
​ k​21 +
​ k​10 =
​ α+β
Cl
k​10 =
​ VC
Quien mejor representa las características del concepto volumen de distribución es V​ee​.

Significado de β y k​10
β : es la que rige la ​disminución de los niveles plasmáticos en fase postdistributiva. Es
la constante de velocidad de disposición lenta (constante híbrida).
dC
dt = − β ·C
β es una constante de velocidad que rige la desaparición del fármaco del plasma durante la
fase postdistributiva, por lo que también regirá la desaparición del fármaco del compartimento
central en fase postdistributiva. Si multiplicamos la ​expresión anterior por el volumen, la
dQ
concentración la tendremos en forma de cantidades dt = − β ·Q . β : rige la eliminación de
fármaco del organismo en fase postdistributiva.

k​10​: es la constante de velocidad de eliminación desde el compartimento central (es

una constante verdadera o microconstante) tanto en fase distributiva como postdistributiva (es
independiente de la fase​).

Semivida de eliminación
En fármacos bicompartimentales no hay una semivida de eliminación, sino dos semividas de
disposición. ​¿Qué valor cogemos si no tenemos una semivida biológica de eliminación? Tenemos
que ver a cuál de las dos semividas le podemos adjudicar el papel de semivida de eliminación (se
toma a efectos prácticos como semivida de eliminación pero es de distribución). ​De forma
general, para fármacos bicompartimentales, se toma la semivida en ​fase beta ​porque
generalmente la fase beta o la fase postdistributiva es donde se elimina la mayor cantidad de
fármaco (se toma la que mayor fármaco se elimine). Tendremos que saber qué cantidad de
fármaco se elimina en cada fase (saber cuánto se elimina en fase alfa y en fase beta).
Para estimar la cantidad en fase alfa y en fase beta:
dQe
dQe
Cl = C
dt
→ dt = Cl · C
Pasamos diferencial al otro miembro:
dQ​e​ = Cl · C · dt
Integramos entre 0 e infinito:

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∞
Q∞e = C l· ∫ C ·dt
0
∞
A0 B0
Sabemos que​ AU C = ∫ C ·dt = α + β :
0
A B0
Q∞e = C l·( α0 + β )
A0 B0
Qe∞ es la dosis; α es AUC asociada a la fase distributiva y β es AUC asociada a la fase
postdistributiva:
A B0
Q∞e = C l· α0 + C l· β
A B
Los sumandos ( C l· α0 y C l· β0 ) son la cantidad de fármaco eliminada en cada fase:
Q∞e = Qe,α + Qe,β
¿A qué fase iría asociada la semivida de eliminación?​ Tendremos que saber cuánto se
elimina en cada fase. Dividimos lo que se elimina en fase beta entre la eliminación total:
B0
Qe,β Cl· β
Qe∞ = A0 B
Cl· α
+Cl· β0
El aclaramiento se va y queda el área en fase beta entre el área total::
B0
β
A0 B 0
α
+β
A la fase que tenga asociada MAYOR ÁREA bajo la curva se le asignará la semivida de
eliminación​. Se puede preguntar el porcentaje de volumen eliminado en cada fase.
Atendiendo a estas relaciones pueden ocurrir 3 cosas:
1. Si el cociente se ​aproxima a 1​: la semivida de eliminación del fármaco ​se asociará a la
fase beta (tiene más peso). Esto quiere decir que casi todo el área total es 1. Esto ocurre,
a priori, cuando la fase alfa se puede despreciar. Tratamos al fármaco como si fuera
monocompartimental (interesante a la hora de calcular V​ex​). Decimos que es a priori porque
en otras circunstancias no se puede aplicar: si tratamos al fármaco como
monocompartimental puede que la gráfica toque la raya de la concentración tóxica (y esto
en realidad no es así). En resumen: hay que estudiar bien si despreciamos o no, puesto
que igual se excede la concentración tóxica (realmente) pero nosotros no lo estamos
considerando porque estamos teniendo en cuenta al fármaco como monocompartimental.
2. Si el cociente es ​mayor que 0.5​: la semivida de eliminación del fármaco se asociará a la
fase beta​. En este caso, la fase ​alfa ​tiene un área más significativa y no se puede
despreciar​, por tanto, lo estudiaremos como bicompartimental.
3. Si el cociente es menor que 0.5​. El peso de la eliminación del fármaco recae sobre el área
distributiva o alfa. La semivida de eliminación se asociará a la ​fase alfa y el área será
mayor en la fase alfa.
Si un fármaco de características del segundo caso (​mayor de 0.5​), que a priori se asocia el área a
la fase beta pero no podemos despreciar la fase distributiva y la concentración mínima eficaz está
por encima de la fase beta (el fármaco ​no es eficaz en la fase postdistributiva​); en este caso
tomaremos ​la ​semivida ​de eliminación como la ​alfa ​(pero esto es una excepción).

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2. Perfusión endovenosa a velocidad constante

Lo único que cambia es la entrada de fármaco al compartimento central. En este caso, es
una incorporación de orden 0. ​K​0​ ​representa la velocidad de perfusión (no es una constante).
Para la administración por ​vía intravenosa rápida​, si representamos logC frente a t
tendríamos que ver una biexponencial, pero si el cociente ​A​0​/B​0 es muy bajo​, será muy difícil
distinguir las dos fases ​(se parece más a una monoexponencial).
(ver gráfica)
Sin embargo, si representamos logC frente a t tras la administración por ​perfusión
endovenosa a velocidad constante​, nos encontramos con que tanto ​mayor ​es el cociente ​R/S​,
mejor se apreciarán las características bicompartimentales​ del fármaco.
(ver gráfica)
● *Observar que logR y logS no cortan con el eje Y ​sino que lo hacen con un eje imaginario
(verde) que empieza a partir de T (tiempo de cese de infusión).
● R ​y ​S ​son dos coeficientes.
● LogS es el coeficiente asociado a la fase beta de la fase de postinfusión. LogS no es
igual a B​0​. Es el punto de corte de la extrapolación de la fase postdistributiva a un eje
cuando lo trasladamos a tiempo de cese de infusión.
● LogR ​sería el ​punto de corte de la extrapolada de la recta de residuales cuando corta
al eje desplazado.
● R y S son iguales cuando se alcanza la fase estacionaria.

Se estudia la fase de infusión y la fase de postinfusión. Se plantean dos ecuaciones, una

para cada fase:
Durante la​ fase de infusión:

k​10​·V​C​ = Cl
A un tiempo t suficientemente largo (infinito) nos encontraremos en la meseta terapéutica.

K0
La concentración se recalcula como: C = Cl puesto que todo el corchete se hace 1.

Durante la​ fase de postinfusión​ se distinguen dos fases dependiendo de si alcanzamos o

no la meseta. Si​ no se alcanza la meseta terapéutica​:

Los valores de R y S no son los mismos valores que A​0 ​y B​0​.

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2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario

Si ​se alcanza la meseta​:

T​ es el tiempo de infusión (estamos incorporando el fármaco).

De las curvas solo podemos saber S, R, alfa y beta. El resto de parámetros se calculan con
las siguientes expresiones:
D
VC = C0
C l = V C ·k 10
α·β
k 10 = k 21
k 12 = α + β − k 21 − k 10
B 0 ·α+A0 ·β
k 21 = A0 +B 0

Relaciones entre R, S, B​0​ y A​0

A​0 B​0 R S

Si ​NO ​se
alcanza la
meseta

Si se alcanza
la ​meseta

2.2. Administración de una dosis de choque simultánea al comienzo de la perfusión

Dosis de choque: la administramos en los fármacos que tienen una semivida larga y se tarda
un tiempo largo en alcanzar la meseta. La dosis de choque depende del volumen en el cual se
vaya a distribuir el fármaco y de C​ee en el caso de los fármacos monocompartimentales. En los
bicompartimentales se calcula o bien teniendo en cuenta el volumen del compartimento central o
bien teniendo en cuenta el volumen total (es decir, hay 2 formas de calcularlo).
1. En función del ​volumen aparente de distribución​ en el compartimento ​central ​(V​C​)
D*=C​ee​·V​C
Para el caso 1, si representamos concentraciones frente a tiempo, vemos que la dosis de
choque la calculamos en función de un volumen menor del que después se va a distribuir el
fármaco (inicialmente baja pero luego sube para mantener la meseta).

2. En función del ​volumen ​aparente de distribución en​ fase beta

D*=C​ee​·V​ß
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Para el caso 2, el volumen se distribuye en un volumen más pequeño (y por tanto, la

concentración será más alta) y la dosis se calcula para un volumen más grande, se observa que
C​ee​<C​inicial​ (baja y luego se mantiene - no sube).
Habitualmente se calcula de las dos maneras y se obtiene el valor medio, que será el valor
más ajustado.

2.3. Estimación del modelo a estudiar

¿En qué curva (perfusión o bolus) vemos mejor la bicompartimentalidad de un fármaco? La
fórmula para R y S cuando no se alcanza la meseta cambia significativamente: se multiplica por -1
el numerador.
Para las curvas de nivel plasmático tras la administración por ​vía intravenosa​, si ​A​0​/B​0 es
​
elevado​, mejor se observarán las características bicompartimentales del fármaco (mejor se
observan las 2 fases de la curva). Puede ocurrir una cosa: si administramos un bolus y
representamos concentraciones frente a tiempo y el método analítico tiene un límite de
cuantificación (por encima de ese límite los valores que obtenemos son precisos. Por debajo de
este límite no son fiables los valores que obtenemos) que es superior a las concentraciones que
hay de fármaco. Si representamos logC frente a t vemos que el fármaco es monocompartimental.
Si conseguimos disminuir el L.C. podremos ver concentraciones que antes no veíamos y al
representar logC frente a t vemos que ahora el fármaco es bicompartimental (estamos viendo qué
curva es mejor para saber si el fármaco que estudiamos es bicompartimental o no, y aquí vemos
que si las concentraciones están por debajo del L.C. no podemos estar seguros de que el fármaco
es bicompartimental 100% - ahora vemos qué pasa si lo administramos por ​perfusión​).

En perfusión nos referimos a los otros 2 coeficientes R y S. Cuanto ​mayor ​sea el cociente
R/S​, tanto mejor se apreciarán las características bicompartimentales del fármaco. Si lo
administramos por perfusión tendremos dos situaciones dependiendo de si se alcanza la meseta o
no:
● Si ​se alcanza la meseta​: Dividimos R entre S en la meseta (igual que en bolus pero: por
alfa y entre beta). Puesto que beta es menor que alfa en la meseta, el cociente A​0​/B​0 será
mayor que R/S y lo podemos confundir con un fármaco monocompartimental (en la
práctica, si se alcanza la meseta es ​complicado ver las dos fases a pesar de que el
fármaco es bicompartimental).
β < α
Rmeseta A0
S meseta < B0
● Si lo perfundimos un tiempo pero tal que ​no ​llegue a la ​meseta ​(T es inferior al necesario
para alcanzar la meseta terapéutica): atendemos al cociente R/S. Si dividimos R entre S,
1−e−α·T
vemos que es igual a R/S en la meseta pero multiplicado por
1−e−β·T . Por tanto, al haber
un término más, el cociente R/S, cuando no se alcanza la meseta, será mayor que el
cociente R/S, cuando se alcanza la meseta. El orden por tanto es:
Rmeseta Rno−meseta A0
S meseta < S no−meseta < B0
Conclusión​: las ​mejores curvas para estudiar el perfil cinético de un fármaco
bicompartimental son las del bolus intravenoso porque el cociente A​0​/B​0 es el mayor de todos.
Después le sigue la perfusión cuando no se alcanza la meseta y por último cuando se alcanza.

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3. Vía extravasal
Añadimos un nuevo “compartimento” que sería el lugar de absorción. Se añaden, por tanto,
la correspondiente constante de absorción y la cantidad de absorción en ese lugar (k​a y Q​a​).
Dividiendo entre el volumen, llegamos a la concentración de la curva de niveles plasmáticos (el
perfil de la curva: primero sube y luego baja):

C= { F ·D·k a ·(k 21 −α)

(V C ·(k a −α)·(β−α) } ·e−α·t + { F ·D·k a ·(k 21 −β)
V C ·(k a −α)·(α−β) } ·e−β·t − { F ·D·k a ·(k a −k 21 )
V C ·(α−k a )·(β−k a ) } ·e −k a ·t

A cada uno de los coeficientes asociados se les denominan ​L ​(asociado a fase distributiva),
M ​(asociado a la fase postdistributiva) y ​N ​(asociado a la nueva fase de absorción).
C = L·e−α·t + M ·e−β·t − N ·e−ka ·t
Es una ecuación ​triexponencial​. Pueden darse ​2 casos​:
1. Si k​a​>alfa>beta​. Esto es lo normal. Si la ​constante de absorción es mayor que la
constante de distribución rápida​, llega un punto en el que e−α·t y e−ka ·t se hacen 0 antes
de que lo haga e−β·t y nos queda que C = M ·e−β·t
La porción terminal de la curva sería C = M ·e−β·t . Si tomamos logaritmos:
β
logC = logM − 2.303 ·t
Si extrapolamos la fase final hasta cortar el eje de ordenadas, se nos quedan niveles
por encima de la extrapolada ​(esto no ocurría en los fármacos monocompartimentales,
en el que el máximo quedaba siempre por debajo de la extrapolada - esto se ve, por tanto,
cuando hay más de 1 compartimento).
¿Quiénes son gráficamente L, M y N?​: ​log M es la ​intersección de la fracción
extrapolada de la porción terminal de la curva ​(correspondiente a la fase de disposición
beta, fase lenta o fase postdistributiva) con el eje de ordenadas. log L ​es otro coeficiente
que se corresponde con la ​intersección de la recta representativa de la fase de
disposición rápida​, o fase alfa, o fase distributiva con el eje de ordenadas. ​log N es la
intersección de la recta representativa del proceso de absorción con el eje de
ordenadas (proceso regido por la constante de absorción k​a​).
Podemos afirmar que​ logN > logL > logM
ka α
Las pendientes de las rectas extrapoladas serían − 2.303 para
logN , − 2.303 para
β
logL y − 2.303 para logM .
Observación: siempre se cumple que:
N =L+M
F ·D·k a ·(k a −k 21 )
N= V C ·(α−k a )·(β−k a )

2. Si k​a es similar a alfa pero mayor que beta→k​a​≈alfa>beta​. El modelo tricompartimental

se muestra ​enmascarado​. Si estudiaramos la curva la confundiríamos con la del
bicompartimental porque hay una fase que está enmascarada (la fase distributiva o fase
alfa).
Realmente la curva que tenemos es esta: C = (L − N )·e−ka ·t + M ·e−β·t . El término
(L − N ) es − M y, por tanto, la expresión quedaría, después de sacar factor común M :
C = M ·(e−β·t − e−ka ·t ) ; esta ecuación es biexponencial. Si representamos el logC frente

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a t no veríamos la fase distributiva (aparentemente el fármaco es monocompartimental).

3.1. Cálculo del área bajo la curva de nivel plasmático

∞ ∞
∞
(AU C)0 = ∫ C ·dt = ∫ [L·e−α·t + M ·e−β·t − N ·e−ka ·t ] ·dt
0 0
∞ L M N F ·D F ·D
(AU C)0 = α + β − ka = V C ·k 10 = Cl
∞ F ·D
(AU C)0 = Cl
Cálculo del aclaramiento y del volumen en fase beta:
Si conocemos F Si NO conocemos F

F ·D Cl D
Cl = (AU C)0
∞
F = ∞
(AU C)0

F ·D Vβ
Vβ = ∞
β · (AU C)0 F = D
∞
β · (AU C)0

3.2. Método de Loo-Riegelman

Este método se utiliza para el ​cálculo de la k​a de los modelos bicompartimentales​. Es un
método que también se denomina de los ​porcentajes sin absorber​. Se representan los
porcentajes sin absorber frente al tiempo.
Para aplicar este método, se debe presuponer dos cosas​: la ​administración ​del fármaco
debe ser por ​vía extravasal y por vía intravenosa (no podemos aplicar este método sobre la vía
extravasal únicamente; requiere las dos vías). También presupone que debemos hallar un
cociente​: la estimación del cociente entre la cantidad de fármaco en el compartimento periférico
(Q​p​) y el volumen aparente de distribución en el compartimento central (V​C​), a distintos tiempos
tras su administración por vía extravasal.
No podemos medir la cantidad de fármaco en el periférico, por eso se dice que es una
estimación del cociente.
No presupone que el fármaco ​tenga que absorberse ​con una cinética de orden 1 o de orden
1 aparente. Es independiente de la cinética del proceso de absorción​, es decir, no se
presupone que el proceso de absorción se produzca de acuerdo a una cinética determinada.
La ​representación gráfica de los porcentajes de fármaco (absorbible) remanentes ​en el
lugar de absorción frente a los correspondientes tiempos, ​refleja el proceso de absorción ​del
fármaco.
[
Se representa 100· 1 −
At
A∞ ] frente a t. La curva es monoexponencial y su ecuación es:
100· 1 − [ At
A∞ ] = 100· [e −k a ·t
]
Para conocer el cociente ​necesitamos​: ​concentraciones plasmáticas experimentales
(obtenidas después de administrar el fármaco por vía extravasal), ​áreas parciales ​bajo la curva
entre 0 y t, el ​área total bajo la curva entre 0 e infinito de niveles plasmáticos ​extravasal​, el
cociente ​Q​P​/V​C ​(cociente entre la cantidad de fármaco en el compartimento periférico y el volumen
aparente de distribución en el compartimento central) a distintos tiempos tras su administración
por vía extravasal (para su estimación son también necesarios datos intravenosos)​, k​10 (constante
de eliminación desde el compartimento central; que se calcula a partir de datos de nivel plasmático

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intravenoso para que la estimación sea rigurosa).

At
Todos estos parámetros salen del cociente​
A∞

FIN PARCIAL

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