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CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP
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(GLP-1), la pérdida de peso a las 52 semanas fue similar en los dos grupos (-2,29 y -
2,22 kg para dulaglutida 1,5 mg y metformina, respectivamente) [ 34].
●En el estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus siglas
en inglés), los pacientes obesos que fueron asignados inicialmente a
recibir metformina en lugar de sulfonilurea o terapia con insulina tuvieron un
riesgo menor del punto final relacionado con la diabetes agregada (los puntos
finales incluyeron complicaciones tanto macrovasculares como microvasculares)
y todos causa mortalidad [ 38 ]. Durante el período de observación post-
intervención del UKPDS, las reducciones en el riesgo de complicaciones
macrovasculares se mantuvieron en el grupo de metformina. (Consulte "Control
glucémico y complicaciones vasculares en la diabetes mellitus tipo 2", sección
sobre 'UKPDS' ).
●En otro ensayo, 390 pacientes tratados con insulina fueron asignados
aleatoriamente a metformina versus placebo [ 35 ]. Después de cuatro años, la
media de A1C (7.5 versus 7.9 por ciento) y el peso corporal (85 versus 90 kg)
fueron significativamente menores en el grupo de metformina. Además, hubo una
disminución en el riesgo del punto final macrovascular secundario, que fue un
compuesto de 13 eventos vasculares que incluyeron infarto de miocardio (IM),
insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, amputación y muerte súbita
(tasas de eventos 15 versus 18 por ciento, ajustadas) cociente de riesgo [HR] 0.6,
IC 95% 0.4-0.9).
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EFECTOS SECUNDARIOS
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La acidosis láctica inducida por metformina puede ocurrir en pacientes con función
renal y hepática normal. Una de estas situaciones es una sobredosis
de metformina intencionada [ 60,61 ]. Además, los pacientes con el síndrome de
diabetes genética conocido como diabetes hereditaria y sordera (MIDD) tienen un
mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica con terapia con
metformina. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos
diabéticos", sección sobre 'Defectos genéticos en el ADN mitocondrial' y "Causas de
acidosis láctica".)
La muy baja incidencia de acidosis láctica con metformina se confirmó mediante una
revisión sistemática de 347 ensayos aleatorios y estudios prospectivos de cohorte que
representan 70,490 pacientes-año de uso de metformina y 55,451 pacientes-año en el
grupo comparador [ 63 ]. No hubo casos de acidosis láctica. Casi la mitad de los
estudios permitió la inclusión de pacientes con una creatinina sérica por encima de
1,5 mg / dL (133 micromol / L),y casi todos permitieron la inclusión de pacientes con al
menos una contraindicación estándar para el tratamiento con metformina. Sin
embargo, no se presentó el número de pacientes que realmente tenían estas
contraindicaciones y, por lo tanto, no se pudo evaluar la seguridad de la metformina en
presencia de contraindicaciones estándar. En un estudio de cohorte retrospectivo
posterior que evaluó el riesgo de hospitalización por acidosis en usuarios de
metformina en todo el espectro de la función renal, el riesgo de acidosis fue similar en
los usuarios y no usuarios de metformina cuando la tasa de filtración glomerular
(eGFR) estimada fue ≥30 ml / min [ 65 ]. Un menor eGFR se asoció con un mayor
riesgo de acidosis tanto en usuarios de metformina como en no usuarios; sin embargo,
hubo un mayor riesgo de acidosis en los usuarios de metformina cuando la eGFR era
<30mL / min . (Ver 'Contraindicaciones' a continuación.)
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Sin embargo, esto puede no aplicarse a la acidosis láctica asociada con metformina,
ya que, en pacientes con insuficiencia renal concurrente, la hemodiálisis con
bicarbonato puede corregir la acidosis y eliminar la metformina [ 74,75 ]. El tratamiento
de la acidosis láctica inducida por metformina se discute en otra
parte. (Ver "intoxicación por metformina" ).
Los umbrales de eGFR precisos para el uso seguro de metformina siguen siendo
inciertos. Se han informado mejores resultados clínicos con metformina en estudios
observacionales de pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca [ 76-78 ],
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●Para los pacientes con una eGFR <30 ml / min, no prescribimos metformina .
●Para los pacientes con una eGFR ≥45 mL / min, prescribimos la dosis completa.
●Para los pacientes que toman metformina cuyo eGFR cae por debajo de 45 ml /
min, reducimos la dosis de metformina a la mitad (no más de 1000 mg por día)
con pruebas más frecuentes de eGFR, aunque hay pocos datos que respalden la
eficacia y seguridad de este enfoque.
●Para los pacientes que toman metformina cuya eGFR cae por debajo de 30 ml /
min, descontinuamos la metformina.
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(p. Ej., Influenza, infección del tracto urinario) hasta que la afección haya
resuelto. (Consulte "Insuficiencia cardíaca en la diabetes mellitus", sección sobre
'Metformina' .)
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La metformina está disponible en tabletas de 500, 850 o 1000 mg y debe tomarse con
las comidas. Comenzamos con 500 mg una vez al día con la comida de la noche y, si
es tolerado, agregamos una segunda dosis de 500 mg con el desayuno. La dosis se
puede aumentar lentamente (una tableta cada una o dos semanas) [ 27 ].
Para los pacientes que toman metformina , medimos la A1C cada tres a seis
meses; creatinina sérica al año; y los índices de hemoglobina, hematocrito y glóbulos
rojos en el momento del diagnóstico y en otras ocasiones si el paciente presenta
síntomas que sugieren anemia, neuropatía o deterioro de la función renal. Si hay
anemia, la vitamina B12 y el folato se deben medir y tratar en consecuencia. Debido a
que los datos sugieren que la anemia no es un indicador sensible de la deficiencia de
B12 y con una prevalencia de la deficiencia de B12 que puede acercarse al 10 por
ciento con el tiempo en pacientes tratados con metformina [ 52 ], se puede considerar
la monitorización rutinaria de B12. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
deficiencia de folato y vitamina B12" .)
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Versión inmediata: Oral: Inicial: 850 mg una vez al día durante 1 mes, luego
aumente a 850 mg dos veces al día; a menos que los efectos adversos GI
justifiquen un período de titulación más largo (Knowler 2002)
Diabetes mellitus, tipo 2, tratamiento: Nota: Para los pacientes que no cumplen con
los objetivos glucémicos a pesar de la dieta, el ejercicio y la metformina, la terapia
de combinación es necesaria para lograr resultados óptimos (McCulloch 2018b).
Inicial: 500 mg una o dos veces al día o 850 mg una vez al día (Nathan
2009)
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Utilizar
Diabetes mellitus, tipo 2: manejo de la diabetes mellitus tipo 2 cuando la
hiperglucemia no se puede controlar con dieta y ejercicio solo.
Mecanismo de acción
Disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de
glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina (aumenta la captación y utilización de
glucosa periférica)
Farmacodinamia / Cinética
Inicio de la acción: en unos días; Efectos máximos hasta 2 semanas.
Reacciones adversas
> 10%:
Gastrointestinal: diarrea (tableta IR: 12% a 53%, tableta ER: 10% a 17%),
náuseas y vómitos (tableta IR: 26%, tableta ER: 7%), flatulencia (4% a 12%)
1% a 10%:
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Múltiples series de casos informan altas tasas de mortalidad entre los pacientes que
desarrollan acidosis láctica asociada con el uso de metformina [ 11,14,15 ]. En una
serie de casos de 49 pacientes tratados con metformina, la mortalidad fue del 45 por
ciento [ 14 ]. Ni los niveles de lactato arterial ni las concentraciones plasmáticas de
metformina predijeron la mortalidad. La muerte en estos pacientes se correlaciona más
estrechamente con las condiciones comórbidas subyacentes. Otra serie de casos de
42 pacientes informó una tasa de mortalidad del 48 por ciento entre los pacientes con
intoxicación no intencional por metformina [ 15].]. En este estudio, el predictor de
muerte más preciso fue la disfunción hepática, como lo demuestra un tiempo de
protrombina elevado. En una serie de casos de 66 pacientes con acidosis láctica
asociada con metformina, las concentraciones de metformina se correlacionaron con
los niveles de creatinina y lactato, aunque las concentraciones absolutas de
metformina y lactato no fueron diferentes en los supervivientes y los no supervivientes
[ 11 ].
La acidosis láctica asociada con metformina también puede ocurrir después de una
sobredosis aguda [ 16-21 ]. En una serie de casos, 11 de 13 pacientes con sobredosis
aguda tenían niveles elevados de lactato [ 22 ]. Una revisión sistemática de estudios
con sobredosis aguda confirmada de metformina encontró que un pH sérico más bajo
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Para alcanzar un objetivo de A1C <7 por ciento, se proponen convencionalmente los
siguientes objetivos de glucosa, pero pueden ser suficientes niveles ligeramente más
altos [ 4,5 ]:
Después de una respuesta inicial exitosa a la terapia oral, los pacientes no logran
mantener los niveles de A1C objetivo (<7 por ciento) a una tasa de 5 a 10 por ciento
por año ( figura 2 ) [ 6-8 ]. Un análisis del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino
Unido (UKPDS) encontró que el 50 por ciento de los pacientes "recién
diagnosticados", identificados clínicamente y originalmente controlados con un solo
medicamento, requirieron la adición de un segundo medicamento después de tres
años; en nueve años, el 75 por ciento de los pacientes necesitaron medicamentos
adicionales para alcanzar el objetivo de nivel de glucosa plasmática en ayunas
<108 mg / dL (6 mmol / L) y un valor medio de A1C del 7 por ciento [ 9 ]. Se
desconoce si los pacientes con una diabetes de inicio reciente, identificados mediante
cribado, se comportan de manera similar.
●Ganancia de peso.
●Es posible que el equipo de atención médica del paciente no haya realizado los
cambios apropiados en la terapia con la frecuencia suficiente ("inercia
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Como ejemplos, para los pacientes que toman metformina en monoterapia a 2000 mg
por día o una dosis máxima más baja tolerada que tienen:
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•Insuficiencia renal leve : para pacientes con insuficiencia renal leve (tasa
de filtración glomerular estimada [eGFR]> 45 ml / min) que se tratan
con metformina como terapia inicial, se pueden usar muchas clases de
medicamentos de acuerdo con el etiquetado de su paquete con la dosis
adecuada reducción. Una opción que aún no se ha discutido es
la repaglinida , que actúa en el receptor de sulfonilurea para aumentar la
secreción de insulina, pero tiene una acción mucho más corta que las
sulfonilureas. La repaglinida se metaboliza principalmente en el hígado, con
menos del 10 por ciento de excreción renal. Por lo tanto, se puede utilizar de
forma segura en pacientes con enfermedad renal crónica. (Ver "Sulfonilureas
y meglitinidas en el tratamiento de la diabetes mellitus", sección sobre
'Eficacia glucémica'y "Manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes
tipo 2 y enfermedad renal crónica en etapa pre-diálisis o enfermedad renal
en etapa terminal", sección sobre "Tratamiento" .
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Los ensayos que comparan otras combinaciones se revisan por separado en los
temas individuales. (Consulte "Agonistas del receptor del péptido 1 tipo glucagón para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Eficacia
glucémica" y "Dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) inhibidores para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2", sección sobre 'Eficacia glucémica' y ' Inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ",
sección sobre' Eficacia glucémica ' ).
Falla del agente doble : para los pacientes que no logran la terapia dual, las
opciones incluyen:
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Para los pacientes que no están bien controlados con dos agentes orales, cambiar a
insulina puede ser menos costoso que agregar un tercer agente oral o inyectable,
dependiendo de la insulina seleccionada. Esto se demostró en un estudio de 188
pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado en dos agentes orales
que fueron asignados al azar para recibir un tercer agente oral o cambiarse a insulina
dos veces al día junto con metformina [ 30]]. Los pacientes con tres agentes orales
(una sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona) tuvieron un control glucémico
similar pero más efectos secundarios, un perfil más aterogénico y costos
sustancialmente más altos que los pacientes que reciben insulina dos veces al día
junto con metformina. Estos hallazgos seguirían siendo válidos si se usa insulina de
bajo costo como la NPH, pero es posible que no pertenezcan a pacientes que
requieren altas dosis de insulina y se les prescribe formulaciones de insulina más
caras.
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Para los pacientes que continúan teniendo un control deficiente de la insulina basal
después de la titulación, se deben revisar los patrones de dieta y ejercicio. Los
siguientes pasos potenciales incluyen agregar insulina de acción rápida antes de la
comida más grande y luego dos o tres comidas (si es necesario), agregar un agonista
del receptor GLP-1 o cambiar a insulina premezclada dos veces al día ( figura 4 ). Se
encuentran disponibles varias combinaciones premezcladas de insulina basal y
prandial o insulina basal y un agonista de GLP-1. (Consulte "Terapia de insulina en la
diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Diseño de un régimen de
insulina" y "Principios generales de la terapia de insulina en la diabetes
mellitus" y "Agonistas del receptor del péptido-1 tipo glucagón para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2" .)
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