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FACULDADE DE VETERINÁRIA
Porto Alegre
2011
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FACULDADE DE VETERINÁRIA
COMPANHIA
Monografia apresentada à
do grau de Especialista em
Porto Alegre
2011
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FACULDADE DE VETERINÁRIA
Aprovado por:
........................................................................................
.......................................................................................
.......................................................................................
Porto Alegre
2011
4
Resumo
Abstract
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO............................................................................................... 07
2 IMUNIDADE................................................................................................... 08
5 COMPONENTES DA VACINA................................................................... 19
6 CONCLUSÃO................................................................................................ 39
REFERÊNCIAS............................................................................................. 40
6
LISTA DE FIGURAS
Figura 2. Diapedese...................................................................................................... 09
1 – INTRODUÇÃO
Nos tempos atuais, buscar informações sobre novos rumos na Medicina Veterinária se
faz necessário uma vez que os animais de companhia são cada vez mais introduzidos nos
grupos familiares. Neste aspecto, o papel do veterinário é fundamental como veículo de
auxílio médico, assim como orientador e informador dos males que podem afetar os animais
e, indiretamente, os humanos. A gama de doenças que envolvem os animais de companhia é
extensa e precisa ser tratada com seriedade e responsabilidade, uma vez que a desinformação
sobre prevenção de tais doenças por parte dos proprietários pode contribuir para a
disseminação das doenças.
2 – IMUNIDADE
(1) (2)
Neutrófilo
Oligossacarídeo Vaso
específico Sanguíneo
Lectina
Célula endotelial
Sítio de infecção
Antígeno é toda partícula, seja ela, vírus, bactéria, protozoário, substâncias químicas,
qualquer substância estranha ao organismo que seja capaz de estimular o sistema
imunológico. Quando um agente infeccioso penetra em um organismo, existem vários
detectores que irão desencadear a secreção de anticorpos específicos para este agente. O fato
de que para cada antígeno existe um anticorpo específico é chamada especificidade
(GUYTON & HALL, 1996).
Existem cinco classes de anticorpos, as imunoglobulinas IgM, IgG, IgA, IgD e IgE
(Figura 3). A imunoglobulina IgG compreende 75% dos anticorpos séricos de um animal
normal e a IgE, que constitui uma pequena porcentagem dos anticorpos mas está envolvido
com a alergia. A classe IgM também é importante porque uma grande parte dos anticorpos
produzidos durante a resposta primária é deste tipo. Estes anticorpos possuem 10 sítios de
ligação, o que os torna eficazes na proteção do organismo contra invasores (GUYTON &
HALL, 1996).
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Figura 4: Estrutura de Anticorpos IgG, IgA, IgE, IgD e IgM. Fonte: Ivan Roitt, Fundamentos da Imunologia
Muitas vezes, as células são invadidas por microrganismos, porém existe uma célula
chamada de linfócito T citotóxico ou CD8 (Figura 5) que monitora estas invasões. Quando a
célula CD8 reconhece uma célula que tenha sido invadida por um vírus ou que esteja alterada
no caso de um tumor, o linfócito T se liga a esta célula e a destrói. Logo, a finalidade da
célula CD8 é identificar células que não pertencem ao organismo, que tenham sido alteradas
ou que sofreram uma infecção viral (UNIFESP, 2004).
Imunização ativa acontece quando há o contato direto com o antígeno e esta induz a
resposta imune. A imunização pode ser natural ou artificial. A imunização é ativa natural
porque houve contato direto com o antígeno que causa a doença. Imunização ativa artificial é
o contato induzido pelo homem, em geral com o antígeno não patogênico. Um antígeno
inofensivo (não patogênico) contém epítopos semelhantes aos apresentados por um patógeno
que pode ser, por exemplo, um vírus ou bactéria que seja incapaz de causar doença. Sendo
assim, uma reação é induzida no sistema imunológico contra epítopos inoculados. Quando um
antígeno não atenuado entra em contato com o organismo que recebeu o antígeno atenuado,
desenvolverá uma resposta imunológica mais rápida evitando assim, que desenvolva a doença
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Imunização passiva é aquela em que o anticorpo é fornecido antes do animal ter contato
com o Ag, por exemplo, no contato com veneno de um animal peçonhento, neste caso não a
tempo do organismo reconhecer o antígeno e produzir os anticorpos, logo, é administrado o
soro que é uma solução de anticorpos que foi produzido por outro animal. O antígeno
atenuado é injetado em animais de laboratório e o sistema imune deste animal produz os
anticorpos. Esses anticorpos são retirados e purificados e é produzido o soro que, com esses
anticorpos, dará combate imediato ao antígeno peçonhento. Neste caso o organismo não é
capaz de produzir células de memória (GUYTON & HALL, 1996).
Em 1796, Edward Jenner, um médico inglês, num período de epidemia, observou que
um número expressivo de pessoas mostrava-se imune a varíola. Todas eram ordenhadoras e
tinham se contaminado com o cowpox, uma doença do bovino semelhante à varíola, pela
formação de pústulas, mas que não causava a morte dos animais. Após uma série de
experiências, constatou que estes indivíduos mantinham-se refratários à varíola, mesmo
quando inoculados com o vírus. Neste período, Jenner inoculou Jammes Phipps, um menino
de oito anos com o pus retirado de uma pústula de Sarah Nelmes, uma ordenhadora infectada
com o cowpox. O garoto contraiu uma infecção extremamente benigna e, dez dias depois
estava recuperado. Meses depois, Jenner inoculava Phipps com pus varioloso (Figura 7). O
menino não adoeceu. Era a descoberta da vacina. A partir de então, Jenner começou a
imunizar crianças com material retirado diretamente das pústulas dos animais. Em 1798,
divulgava sua descoberta no trabalho Um Inquérito sobre as Causas e os Efeitos da Vacina da
Varíola (ABBAS et al., 2008).
humana pela contaminação com material bovino: a vacalização ou minotaurização, como foi
chamada. Mas, em pouco tempo, a vacina conquistou a Inglaterra. Em 1799, era criado o
primeiro instituto vacínico em Londres e, em 1802, sob os auspícios da família real, fundava-
se a Sociedade Real Jenneriana para a Extinção da Varíola (PLOTKIN, 2005).
Louis Pasteur já era famoso quando salvou Meister. Desenvolvera pesquisa sobre
fermentação, elaborando um método para a conservação da cerveja, a pasteurização.
Formulou a teoria da origem microbiana das doenças. Comprovou que o carbúnculo era
causado por um microrganismo e descobriu o estafilococo. Desenvolveu imunizações contra a
cólera das galinhas e o carbúnculo no gado. As vacinas de Pasteur foram às primeiras obtidas
seguindo uma metodologia científica. Portanto, o desenvolvimento racional de vacinas
seguras e eficazes foi dado por Louis Pasteur e seus colaboradores. Pasteur observou que as
bactérias de uma cultura de aviseptica Pasteurella parecia menos virulenta sobre o cultivo
prolongado e que os animais inoculados com esta cultura estavam protegidos contra a cepa
virulenta. Desde então, o princípio geral tornou-se para adaptar o patógeno em uma cultura in
vitro e, posteriormente, testar sua eficácia e segurança através da vacinação de animais de
laboratório. Quase que imediatamente após a descoberta de que utilizando bactérias atenuadas
poderiam ser usadas como vacinas, se descobriu que, em alguns casos, bactérias mortas pelo
calor também eram eficazes. Estes foram os pilares para o desenvolvimento de vacinas e
muitas das vacinas atuais são baseadas nestes princípios (SCHTTERS, 2008).
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Schatzmayr (2003) relata que os objetivos principais das imunizações são prevenir o
desenvolvimento do quadro clínico do indivíduo e, ao se alcançar um nível de imunidade
elevado em grandes segmentos da população, se obter o controle ou mesmo a eliminação de
determinada doença. Em relação ao ser humano, essa eliminação foi alcançada nas Américas
com a varíola e poliomielite. O desenvolvimento de vacinas depende fundamentalmente do
conhecimento dos mecanismos imunológicos envolvidos na resposta às infecções, bem como
dos mecanismos de patogênese das infecções.
Atualmente o uso de vacinas em animais pode ser dividido nas seguintes classes: 1-
vacinas para animais de produção, aqui se incluem vacinas aplicadas na forma injetável, típica
para bovinos, suínos, ovinos e caprinos; vacinas injetáveis ou administradas na água, para
peixes; vacinas administradas na água ou via aspersão, para aves; 2 – vacinas para animais de
companhia, onde se incluem cães, gatos e equinos, são usualmente injetáveis, mas existem
também de aplicação intra-nasal; 3 – vacinas para controle de animais silvestres que possam
ser reservatório de microorganismos patogênicos para o homem, como é o caso da raposa em
relação à raiva (CRAVEIRO, 2008).
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5 – COMPONENTES DA VACINA
A produção industrial de vacinas envolve uma série de etapas. Para que se tenha uma
produção eficiente, cada uma dessas etapas deve ser otimizada, para que o processo industrial
resulte numa vacina com qualidade e preço competitivo (Figura 8). 1- Cepas: é essencial
dispor-se de cepas eficientes, ou seja, que sejam produtoras dos antígenos de interesse. Essas
estirpes devem passar por programas de melhoramento genético para serem cada vez mais
eficientes. É fundamental estruturar de modo adequando o Banco de Cepas, de modo a não
perder as características requeridas dos microorganismos, visto que eles representam um
patrimônio da empresa; 2 – Cultivo em escala de bancada: nesta etapa estabelecem-se as
melhores condições ambientais para o máximo crescimento celular ou de produção do
antígeno de interesse (proteína). As condições a serem otimizadas, a depender do processo
ser conduzido na presença de oxigênio (aeróbio) ou na sua ausência (anaeróbio), são:
temperatura, pH, potencial redox, concentração da fonte de carbono, concentração de macro-
nutrientes, concentração de micro-nutrientes. Algumas substâncias geradas no metabolismo
microbiano, ao longo do processo fermentativo também podem precisar ter suas
concentrações controladas, pois podem ser fontes inibidoras dos processos, aqui se inclui o
amônio, o lactato, etc. Para que se alcance altas taxas de conservação dos substratos no
produto desejado, o tipo de biorreator onde será conduzido o processo também pode ser um
fator determinante da viabilidade do processo. Busca-se um comportamento cinético que
assegure a máxima produção do produto de interesse, bem como que tal ocorra no menor
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tempo possível; isso é importante para que o volume dos equipamentos de produção, bem
como o gasto com insumos, sejam os menores possíveis, de forma a contribuir para o menor
custo de produção possível. Os biorreatores podem ser muito diferentes, principalmente
quando se compara a produção das vacinas virais com as bacterianas. Biorreatores, dotados de
sistemas de agitação são normalmente empregados para produção de vacinas bacterianas. A
produção de vacinas virais é mais complexa, pois se tem que, inicialmente, produzir as células
(de mamífero, tipo BHK, ou de insetos, como de Spodoptera frugiperda), para posteriormente
infectar e promover a produção massiva de vírus. Diversos sistemas podem ser utilizados,
desde biorreatores dotados de sistema de agitação, quando as células não precisam ficar
ancoradas (caso da vacina anti-aftosa), ou sistemas ancorados (caso dos antígenos da vacina
para proteção contra doenças do complexo respiratório/reprodutivo), como garrafas roller,
bandejas “cell factories”, cubos “cell cubes” e biorreatores com micro-carregadores; 3 –
Cultivo em escala industrial: nesta etapa, faz-se ajustes do processo para que o aumento de
escala efetuado não implique em perda de eficiência. Para tanto, o próprio projeto do
biorreator industrial deve ser feito mediante critérios adequados de escalonamento
considerando relações geométricas, coeficientes de transferência de oxigênio, potência para a
agitação fornecida ao meio líquido por unidade de volume, etc; 4 – Inativação do agente:
para vacinas inativadas, é necessário proceder à inativação do agente, o que pode ser feito por
via química ou térmica. Em ambos, os casos é necessário determinar a cinética de inativação,
de forma a ter uma vacina inócua; 5 – Separação, purificação e concentração do produto:
não basta produzir bem os antígenos de interesse, é necessário que as operações unitárias
utilizadas no processo sejam eficientes, para que não se perca parte do antígeno nessas
operações subsequentes; 6 – Formulação: Esta última etapa consiste em se adicionar o
adjuvante e eventuais preservantes, de modo que a vacina tenha a máxima eficiência e seja
estável por longos períodos de armazenamento. As condições de armazenamento são de 2 a
8°C. Existem vários tipos de adjuvantes comerciais utilizados em vacinas aquosas ou vacinas
em emulsão. Alguns deles são de tal modo eficientes que pode-se obter a resposta imune
desejada, mesmo com quantidades muito pequenas de antígeno; isto tem evidentemente um
grande impacto no custo da vacina produzida; 7 – Controle de qualidade: Os controles de
qualidade são efetuados durante o processo de produção e também no produto final obtido. Os
controles de processo incluem o pH, confirmação de inativação, quantificação do antígeno e
pureza (ou seja a ausência de outros microorganismos contaminantes). No produto final faz-se
controle do pH, aspectos visuais, esterilidade/pureza, inocuidade e teste de potência. O teste
de potência é feito através de métodos imunoquímicos: in vivo – realizado em animais de
biotério (camundongos, cobaios e coelhos) e nas espécies-alvo para as quais a vacina é
indicada; in vitro – ELISAs, soro-neutralização, Lf, ToBI, etc (CRAVEIRO, 2008).
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Nelson & Couto (2006) relatam que vacinas estão disponíveis para algumas doenças
infecciosas de cães e gatos e podem ser administradas para prevenir infecções ou limitar a
doença. A vacinação estimula as respostas imunes, humoral, mucosal ou mediada por células.
A resposta imune humoral é caracterizada pela produção de anticorpos das classes IgM, IgG e
IgA, que são produzidos pelos linfócitos B ou plasmócitos, após a apresentação de antígenos
pelas células apresentadoras de antígenos. A ligação do anticorpo com o agente infeccioso ou
sua toxina auxilia na prevenção de infecções ou de doenças porque facilita a aglutinação (dos
vírus), melhora fagocitose (devido à opsonização que é o processo que facilita a ação do
sistema imune por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana,
permitindo a fagocitose), neutraliza toxinas, bloqueia a ligação na superfície celular, inicia a
cascata de complemento (é composto por proteinas de membrana plasmática e solúveis no
sangue e participam das defesas inatas e adquiridas e promove a toxicidade celular
dependente de anticorpos). As respostas dos anticorpos são mais eficazes no controle de
agentes infecciosos durante a replicação extracelular ou a produção de toxinas. A resposta
imune mediada por células depende, principalmente dos linfócitos T. Os linfócitos específicos
para o antígeno podem mediar à destruição dos agentes infecciosos ou a eliminação dos
antígenos pela produção de citocinas, que estimulam os outros leucócitos, incluindo
macrófagos, neutrófilos e células NK. A imunidade mediada por células é necessária para o
controle da maioria das infecções associadas a células.
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Os autores também descrevem sobre as vantagens das vacinas atenuadas que se referem
a proteção rápida, imunidade prolongada, podem requerer apenas uma dose, adjuvantes não
são necessários, baixo custo de produção, induzem boa resposta mediada por células, induzem
potencialmente respostas com IgA, importante na proteção de mucosas, e podem estimular a
produção de interferon (uma proteína produzida por todos os animais vertebrados para
defendê-los de agentes externos como vírus, bactérias e células de tumores); as desvantagens
estão relacionadas à reversão potencial da virulência, virulência potencial para os
imunossuprimidos, potencialmente imunodepressoras e efeitos adversos fatais, conservação
mais difícil.
para rotina de vacinação. Vacinas atenuadas existem contra parvovirose, cinomose, hepatite
infecciosa, bordetelose, parainfluenza, panleucopenia, calicivirose, rinotraqueíte e raiva
(Figura 9).
O sarcoma pós-vacinal felino, também chamado sarcoma das partes moles, sarcoma de
locais de injeção, é uma patologia de ocorrência crescente na clínica de pequenos animais e é
um desafio para os médicos veterinários, pois é de difícil tratamento e potencialmente
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Para Azevedo (2002), calor e luz costumam destruir a antigenicidade das vacinas
inativadas. As vantagens da vacina inativada em relação às atenuadas é o fato de não reverter
à virulência, tem sua atividade aumentada com adjuvantes e maior estabilidade na estocagem.
Como desvantagem, a vacina inativada precisa de, no mínimo, duas doses para conferir
proteção, aumenta o risco de alergias, pela maior massa antigênica, duração da imunidade é
mais curta, restrita às vias parenterais e, frequentemente, necessita de adjuvantes. Segundo
Azevedo, está indicada na prenhez, animais debilitados ou imunossuprimidos e neonatos
privados de colostro que não receberam soroterapia. Vacinas inativadas existem contra
coronavirose, parvovirose, hepatite infecciosa, bordetelose, leptospirose, panleucopenia,
calicivirose, rinotraqueíte, leucemia viral felina e raiva (Figura 10).
Para Juliano (2004), com os avanços científicos, uma nova geração de vacinas,
conhecidas como recombinantes, decorrentes de manipulação genética, tem sido
implementadas. Como estas vacinas não apresentam o patógeno íntegro, elas são altamente
seguras e são capazes de centralizar a resposta do sistema imune em antígenos específicos que
estão relacionados com a proteção imunológica contra a doença, ou seja, não é necessário
expor o sistema imune a uma série de antígenos. Além disso, as vacinas recombinantes
permitem diversas rotas de administração. Podem também funcionar como vacinas
marcadoras, ou seja, podem ser usadas em conjunto com um teste diagnóstico que permite
diferenciar o animal vacinado do animal que entrou em contato com o patógeno.
Nos dias atuais vacinas recombinantes (indicadas com um “r” antecedendo o antígeno,
p.ex. rCDV para o vírus da cinomose canina), encontram-se autorizadas e disponíveis para
administração a várias espécies, incluindo cães, gatos, cavalos, furões e humanos.
Diferentemente das vacinas com vírus morto ou com vírus vivo-modificado, pelo fato do
agente patogênico não estar presente na vacina, não há possibilidade das vacinas
recombinantes dos tipos I ou III induzirem a doença que pretendem prevenir.
Fundamentalmente, o que distingue uma vacina recombinante das convencionais (vírus morto
e MLV), é a habilidade da vacina recombinante em induzir uma resposta protetora utilizando
apenas frações selecionadas do vírus ou bactéria patogênica. Na realidade, vírus vivos
modificados (p.ex., CDV) e bactérias (p.ex., B. bronchiseptica) replicam-se no paciente e são
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capazes de causarem os sinais de infecção que a vacina pretendia prevenir. Além disso, a
vacina de vírus vivo atenuado (p.ex., cinomose) replica-se no interior do hospedeiro e pode
aparecer em locais distantes daquele onde fora inoculado (FORD, 2009).
Atualmente, não existem vacinas comerciais atenuadas pela deleção de genes para
animais de companhia, porém pesquisas estão sendo feitas com sucesso usando-se esta
tecnologia na tentativa de se proteger contra diversas doenças nestes animais, como por
exemplo, contra coronavírus felino e herpes vírus felino tipo 1 (HAIJEMA, et al.; 2004).
anticorpos anti-gE os animais infectados sejam identificados como positivos, e os vacinados não
positivos (SIMSON, 2009).
Os vetores podem ser tanto homólogos nos quais a espécie alvo da vacina é um
hospedeiro natural para o vírus vetor, ou heterólogos, quando a espécie alvo da vacina não é o
hospedeiro natural para o vetor. Essas proteínas do patógeno que são secretadas pelo vetor
estimulam a produção de anticorpos ou são quebradas em pequenos peptídios que são
transportados para a superfície celular levando a uma resposta celular por linfócitos T
citotóxicos CD8. O sinal imunogênico pode ser ampliado quando o vetor vivo inicia múltiplos
ciclos de replicação (ELLIS apud JULIANO, 2004).
Bactérias e vírus têm sido muito estudados para sua utilização como vetores. Os vírus
são excelentes vetores, pois infectam as células de forma eficiente, incluindo as células
apresentadoras de antígeno (APCs) evitando, portanto, a necessidade de apresentação cruzada.
Além disso, as proteínas do vetor podem atuar como potentes adjuvantes na imunização. A
principal desvantagem decorre dos animais que são imunes ao vetor onde a memória
imunológica limita a sua replicação reduzindo a resposta imune contra a proteína
recombinante. Isto pode ser parcialmente contornado escolhendo-se um vetor o qual o
hospedeiro não foi previamente exposto (BABIUK, 1999).
A escolha do vetor viral é determinada por muitos fatores, dentre os quais, o grupo de
hospedeiros do vetor, replicação no alvo animal, expressão de antígenos estranhos, tamanho
do genoma, indução da imunidade protetora, duração de imunidade, custo de produção,
segurança e estabilidade do vírus recombinante, são alguns dos mais importantes
(YOKOYAMA et al., 1997).
As vacinas baseadas em vetores têm suas limitações, pois tem como base os
microrganismos vivos. Os vírus, por exemplo, utilizados como vetores neste tipo de vacina
apresentam problemas quanto à proliferação, pois o crescimento de grandes quantidades
destes organismos fora do corpo do indivíduo não é fácil. Bactérias também podem ser usadas
como vetores vacinais. Neste caso o material genético inserido provoca a exibição de
antígenos de outros microrganismos na superfície bacteriana, induzindo resposta imune. No
entanto, são necessários vários ensaios com estes organismos para garantir a segurança na sua
administração em humanos e animais, pois o principal problema das vacinas vetorizadas é a
imunidade contra o vetor (vírus ou bactéria) (HARTWIG, 2006).
O gene que codifica o antígeno de interesse é inserido num plasmídeo que é purificado e
injetado por diversas vias no organismo, sendo que a mais comum é a intramuscular. O DNA
é incorporado pelas células do animal vacinado e entra para o núcleo onde o gene do antígeno
é transcrito, o mRNA é transportado para o citoplasma e, consequentemente o antígeno é
sintetizado, secretado e apresentado associado à molécula de MHC de classe I na superfície
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celular para os linfócitos T de modo a desenvolver uma resposta imune protetora (ELLIS,
2001).
A principal vantagem da vacina de DNA é que assim como as vacinas atenuadas ela
induz a produção de anticorpos e de resposta imune celular, tanto de linfócitos T auxiliares
(CD4) quanto T citotóxico (CD8). Adicionalmente as vacinas gênicas não são afetadas pelos
anticorpos maternos, não apresentam risco de reversão da atenuação e podem ser produzidas
contra agentes infecciosos de difícil cultivo e atenuação. A vacina pode ainda ser
coadministrada para multiagentes ou multiepitopos de um determinado agente infeccioso
(HAN, 1999).
• Um marcador de seleção
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Outras sequências também são importantes como intron que aumenta atividade do
promotor, peptídio sinal e sequência de seis nucleotídeos com função imunoestimulatória
(GLENTING, 2005).
Apesar deste tipo de vacina ser eficiente em levar a formação de uma resposta imune
celular, ela normalmente não desencadeia uma grande produção de anticorpos específicos.
Esta técnica ainda é nova e mais estudos são necessários para que se entenda como o
plasmídeo é agregado e como as células apresentadoras de antígeno estariam envolvidas. Um
ponto que ainda está em discussão neste tipo de vacinação é a possibilidade do plasmídeo
integrar-se ao genoma da célula do hospedeiro, levando a consequências indesejáveis, como
por exemplo, a ativação de oncogenes, inativação de genes supressores de tumores, mutações
e alterações nos cromossomos (LILJEQVIST & STAHL apud JULIANO, 2004).
Poderá haver riscos gerados com as vacinas de DNA, como a integração do plasmídeo
ao genoma hospedeiro, gerando mutagênese pela ativação protoconcogenes ou pela inativação
de genes supressores de tumor, estão sendo avaliados. Estudos têm mostrado baixa
probabilidade de ocorrer integração do plasmídeo. Outros riscos incluem a indução de
tolerância, devido à apresentação do antígeno em longo prazo, ou reações autoimunes devido
à indução de anticorpos anti-DNA. Os níveis destes anticorpos têm aumentado de 20-30% em
seres humanos, mas não induzem qualquer doença com os títulos apresentados, ao contrário
do aumento de 100-1000 vezes detectado em pacientes com doenças autoimunes (HENKE
apud KANO, 2007).
Portanto, a vacina de DNA, é um dos mais novos e mais promissores tipos de vacinas,
apesar de não ter ainda resultados em seres humanos. Experimentos com animais mostram
que a injeção intramuscular de plasmídeo contendo DNA “nu” resulta na produção da
proteína modificada por esse DNA. Essas proteínas permanecem no organismo receptor e
desencadeiam uma resposta imune. A segurança desse tipo de vacina é incerta, mas estão
sendo consideradas muitas aplicações, especialmente contra câncer e vírus que possuem altas
taxas de mutação como influenza e HIV (ANDRADE apud KANO, 2007).
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6 - CONCLUSÃO
REFERÊNCIAS
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