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Acadêmica Ana Carolina Lopes de Souza

Prof Dr Marcos Valério Zschornack


Capítulo 13 – Robbins & Cotran

Doenças de Leucócitos, linfonodos, baço e timo:

Patologia

Os distúrbios leucocitários podem ser classificados em duas amplas categorias: distúrbios


proliferativos, nos quais há uma expansão dos leucócitos, e leucopenias, definidas como
uma deficiência de leucócitos. As proliferações leucocitárias podem ser reativas ou neoplásicas.
Uma vez que a principal função d os leucócitos é a defesa do hospedeiro, proliferações
reativas em resposta a uma doença subjacente, frequentemente microbiana, são
relativamente comuns. Transtornos neoplásicos, apesar de menos frequentes, são muito
mais importantes clinicamente. Na discussão a seguir, primeiro são descritos os estados
leucopênicos, resumindo os distúrbios reativos comuns, e depois serão abordados um pouco
mais detalhadamente as proliferações malignas dos leucócitos.

Leucopenia

O número de leucócitos circulantes pode ser notavelmente reduzido em uma variedade


de doenças. Uma contagem de leucócitos anormalmente baixa (leucopenia) geralmente
resulta de números reduzidos de neutrófilos (neutropenia, granulocitopenia). A linfopenia
é menos comum; além da associação com doenças de imuno-deficiência congênitas, ela é mais
comumente observada em determinadas condições, como em infecções por H IV avançadas,
subsequentes a terapia com glico-corticoides ou drogas cito -tóxicas, em doenças auto-
imunes, desnutrições e infecções virais agudas específicas.

Proliferações reativas (inflamatórias) de leucócitos e linfonodos

Proliferações neoplásicas de leucócitos

As doenças proliferativas malignas constituem o transtorno mais i portante de leucócitos.


Estas doenças podem ser classificadas em várias categorias:

As neoplasias linfoides formam um grupo de entidades diversificado. Em muitos casos, mas


não em todos, o fenótipo das células neoplásicas se assemelha àquele de um determinado
estágio de diferenciação linfocítica normal, e este aspecto é utilizado no diagnóstico e na
classificação desses transtornos.

As neoplasias mieloides surgem de células-tronco hematopoéticas que dão origem a células


da linhagem mieloide (i. e., eritroide, granulocítica e/ou trombocítica). São reconhecidas
três categorias de neoplasias mieloides: leucemia mieloide aguda, na qual há o acúmulo
d e células progenitoras imaturas na medula óssea; síndromes mielo-displásicas, associadas
a hematopoese deficiente e consequentes citopenias no sangue periférico; e doenças mielo
-proliferativas crônicas, nas quais a produção aumentada de um ou mais elemento s
mieloides diferenciados (e.g., granulócitos) leva geralmente a uma contagem elevada no
sangue periférico.

As histiocitoses são lesões proliferativas incomuns de macrófagos e células dendríticas.


Apesar de “histiócito” (literalmente, célula de teci do”) ser um termo morfológico obsoleto,
ainda é frequentemente utilizado par células da linhagem dendrítica ou de macrófagos.
Raramente os tumores “histiocíticos” se apresentam como massas semelhantes a linomas
malignos. Uma categoria especial de células dendríticas imaturas, denominadas células de
Langerhans, dá origem a uma gama d e transtornos neoplásicos, incluindo alguns que se
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comportam como tumores mali gnos disseminados, e outros que se manifestam como
proliferações benignas localizadas. Esse grupo é denominado histiocitoses de células de
Langerhans.

Baço Normal

O baço está para o sistema circulatório assim como os linfonodos estão ara o sistema
linfático. Entre suas funções está a filtragem de todas as partículas estranhas da corrente
sanguínea, incluindo células do sangue obsoletas e lesionadas, e a participação na resposta
imune contra antígenos provenientes do sangue. Projetado adequadamente par a essas
funções, o b aço é um importante reservatório de células fagocíticas mono-nucleares na
polpa vermelha, e de células linfoides na polpa branca. Normalmente pesa cerca de 150g
no adulto, tendo em torno de 12cm de comprimento, 7cm de largura e 3cm de espessura.
O baço é envolto por uma cápsula de tecido conjuntivo, fina, brilhante e cinza-azulada,
através d a qual o parênquima esplênico friável vermelho-escuro é visível. A superfície de
corte do baço é pontilhada p or nodulações cinzas: os folículos esplênicos ou de Malpighi
d a polpa branca. A polpa branca consiste em agregações de células linfoides que circundam
artérias esplênicas de tamanho médio. Um corte transversal de uma destas artérias revela
um colar que as envolve, as chamadas bainhas linfáticas peri-arteriolares. Em alguns pontos
essas bainhas linfáticas se expandem, geralmente em um dos lados da artéria, formando
o nódulos linfoides compostos principalmente por linfócitos B. Ao ocorrer a estimulação
antigênica, os centros germinativos típicos se formam no interior dessas regiões de células
B . Finalmente, o sistema arterial termina em finas arteríolas.

A polpa vermelha do b aço é atravessadas peniciladas revestidas por um fino manto de


linfócitos, que desaparece completamente á medida que esses vasos entram na polpa vermelha.
a por numerosos sinusoides vasculares de parede fina, separados por cordões esplênicos
ou “cordões de Billroth”. O revestimento endotelial do sinusoide é do tipo aberto ou
descontínuo, permitindo a passagem de células do sangue entre os sinusoides e os cordões.
Os cordões esplênicos tê m aspecto esponjoso, consistindo em um labirinto de macrófa
gos fracamente conectados através d e longas projeções dendríticas, criando um filtro
físico e funcional, através do qual o sangue flui lentamente. Ao atravessar a polpa vermelha,
o sangue pode tomar dois caminhos para atingir as veias esplênicas. Uma parte p assa
através de capilares para atingir os cordões esplênicos, de onde sera gradualmente filtrado
para os sinusoides esplênicos, para atingir as veias; essa é a chamada circulação aberta
ou de compartimento lento. No outro caminho o sangue passa diretamente dos capilares
para as veias esplênicas. Esse “circuito fechado” é compreensivelmente o compartimento
com maior velocidade de fluxo sanguíneo. Ainda que apenas uma pequena fração do
sangue que perfunde o baço em um dado instante siga a rota “aberta”, durante o período
de um dia, todo o volume do sangue passa pelos leitos de filtragem dos cordões
esplênicos, onde ocorre um a “triagem” feita pelos macrófagos sinusoidais, particularmente
sensíveis e eficientes.

A maior parte das alterações anatômicas no baço são aumentos de tamanho causados
por doenças sistêmicas que exacerbam algum aspecto da função esplênica normal.

Essas funções podem ser divididas em quatro categorias:

A remoção de elementos indesejáveis do sangue por fagocitose esplênica nos cordões é


uma importante função. Como se sabe, 1/120 avos de todas as hemácias são removidas
diariamente pelos fagócitos do sistema fagocítico mono -nuclear. Isso resulta em uma
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remoção de cerca de 200 bilhões de hemácias por dia em um adulto de 70k g, d as quais
50 % são fagocitadas no baço. Os fagócitos esplênicos também são notavelmente eficientes
em selecionar hemácias e leucócitos danificados, hemácias tornadas estranhas pelo
revestimento de anticorpos e hemácias anormais encontradas em várias anemias
hemolíticas hereditárias (e.g., esferocitose heredit ária). As hemácias sofrem deformações
extremas durante a passagem dos cordões para os sinusoides. Em situações em que a
elasticidade da hemácia encontra-se diminuída, elas ficam retidas no interior do s cordões,
sendo mais prontamente fagocitadas pelos macrófagos do cordão. O s macrófagos esplêni
cos também são responsáveis por formação de orifícios nas h emácias, processo em que
as inclusões das hemácias, como os corpos de Heinz, são cuidadosamente excisa dos. Os
fagócitos esplênicos também removem ativamente outros materiais particulados do sangue,
como bactérias, restos celulares e macro-moléculas produzidas por alguns erros inatos do
metabolismo (e..g, doença de Gaucher, do ença de Niemann-Pick). O baço é um dos principais
órgãos secundários do sistema imune. As células dendríticas na bainha li nfática peri-
arteriolar capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos T. As células T e B intera
gem nas margens dos folículos da polpa branca, estimulando a geração de plasmócitos
secretores de anticorpos, encontrados principalmente no interior dos seios na polpa
vermelha. O baço pode ser uma fonte de células hematopoéticas. A hematopoese
esplênica é normalmente interrompida antes do nascimento, mas em casos de an emia
grave a hematopoese esplênica extra-medular ode ser reativada. Por conta d e sua abunda
nte vascularização e lenta circulação, o b aço sequestra elementos do sangue. Em animais
com baços contráteis, como o cachorro, esses ele mentos podem ser mobilizados,
constituindo assim um estoque de reserva. No entanto, o b aço humano não é contrátil,
o que limita seu funcionamento nesse aspecto. Em humanos, o baço contém apenas cerca
d e 30% a 40% da massa total d e plaquetas do corpo. Com a espleno -megalia, até 80%
a 90% da massa total de plaquetas pode estar isolada nos interstícios da polpa vermelha,
produzindo trombo-citopenia. D e maneira semelhante, o baço aumentado pode imobilizar
um número de leucócitos suficiente para induzir leucopenia.

Apesar das diferentes funções do baço, o funcionamento esplênico deficiente resultante


de esplenectomia ou auto-esplenectomia por infarto (como na anemia falciforme)
apresenta uma manifestação clínica importante: elevada suscetibilidade a infecções
disseminadas por bactérias capsuladas, como pneumococos, menigococos e Haemophilus
influenzae. A diminuição d as funções de filtragem e produção de anticorpos do baço
provavelmente contribui para essas infecções, o que frequentemente causa sepse fatal em
indivíduos asplênicos. Patologia Sendo a maior unidade do sistema fagocítico mono-
nuclear, o baço está envolvido em todas as inflamações sistêmicas, transtornos
hematopoéticos generalizados e muitos distúrbios metabólicos. Em todas essas doenças o
baço é aumentado, e esta é a principal manifestação de transtornos envolvendo esse órgão.
Raramento o baço é o local primário da doença.

Esplenomegalia

O aumento esplênico pode ser um importante indício diagnóstico da existência de alguma


doença subjacente, mas a própria esplenomegalia pode também causar problemas. Quando
suficientemente aumentado, o baço causa uma sensação de tração no quadrante superior
esquerdo e desconforto após comer, por exercer pressão no estômago. Além disso, se u
aumento pode provocar o isolamento de números significativos de elementos do sangue.
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Isso acarreta uma síndrome conhecida como hiper-esplenismo, que se caracteriza pela
tríade (1) espleno-megalia; (2) anemia, leucopenia, trombo-citopenia ou qualquer
combinação destas, associada a hiper-plasia do s precursores medulares do tipo celular
deficiente; e (3) correção da citopenia(s) do sangue por esplenectomia. A causa provável
das citopenias nesta síndrome é o elevado sequestro dos elementos do sangue, e a
consequente elevação na fagocitose por macrófagos esplênicos.

Neoplasias

O acometimento neoplásico do baço é raro, exceto em tumores do sistema linfo -


hematopoético. Quando presentes, provocam espleno-megalia. Os seguintes tipos de
tumores benignos podem surgir no baço: fibromas, osteomas, condromas, linfangiomas e
hemangiomas. Esses dois últ imos sã os mais comuns, sendo frequentemente do tipo
cavernoso. Alguns dos hemangiomas são provavelmente mais corretamente classificados
como hamartomas do que neoplasias. O comprometimento esplênico ocorre em uma
variedade de neoplasias linfoides e mieloides.

Anomalias congênitas

A ausência completa do baço é rara, e está geralmente associada a outras anormalidades


congênitas, como situs inversus e mal-formações cardíacas. A hipo-pl asia é um achado
mais comum. Baços acessórios (esplenículos) são comuns, podendo ser únicos ou
múltiplos, e sã encontrados em cerca de um quinto a um terço de todos os exames post-
mortem. São estruturas pequenas e es féricas, histológica e funcionalmente idênticas ao
baço normal, e reagindo a diversos estímulos da mesma maneira. Estão geralmente
localizados no li gamento gastro -esplênico ou na cauda do pâncreas, mas algumas vezes
estão situados no omento ou mesentério do intestino grosso ou delgado. Os baços
acessórios podem ser de grande importância clínica. Em alguns transtornos hematológicos,
como esferocitose hereditária e púrpura trombo-ci topênica idiopática, a esplenectomia é
um méto do-padrão de tratamento. Se um dos baços acessórios passar despercebido, os
benefícios da remoção do baço definitivo poderão ser em vão.

Ruptura

A ruptura esplênica é geralmente causada por uma lesão contusa ou golpes fortes. É
bastante rara n a ausência de trauma aparente.

Essas “rupturas espontâneas” nunca ocorrem em baços verdadeiramente normais, pois


geralmente surgem como consequência de pequenos d anos físicos a baços que já se
encontravam em estado frágil, em função de alguma condição subjacente. As condições
mais comuns que tornam o indivíduo mais propenso a sofrer ruptura esplênica são mono-
nucleose infecciosa, malária, febre tifoide e neoplasias linfoides. Essa diferentes entidades
podem causar aumento esplênico acelerado, resultante em uma cápsula esplênica
tensionada, fina e suscetível á ruptura. Esse evento dramático geralmente é segui do de
uma hemorragia intra -peritoneal extensa, por vezes maciça, que deve ser tratada
imediatamente por esplenectomia, evitando assim a morte por perda de sangue e choque.
A ruptura espontânea de baços aumentados de maneira crônica é menos provável, por causa
da fibrose reativa que reforça a cápsula e a polpa.

Timo

Normal
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Originalmente tido como um órgão de pouc a evidência situado no mediastino, o timo
assumiu um papel de destaque na imunidade mediada por células. Os interesses, nessa
descrição , se concentram na própria glândula.

O timo, assim como o par inferior de glândulas para -tireoides, deriva embriologicamente
do terceiro par de bolsas faríngeas, e inconstantemente, do quarto par. Não é s urpreendente
que uma ou duas para-tireoides ocasionalmente fiquem envoltas pela cápsula do ti mo,
uma aberração que persegue os cirurgiões. O timo, ou uma porção dele, pode ser
encontrado em locais ectópicos no pescoço ou na superfície pleural. Ao nascimento, o timo
pesa de 10 a 35 g; ele continua a crescer em tamanho até a puberdade, quando atinge um
peso máximo de 20 a 50g. Daí em diante, passa a sofrer uma atrofia crescente, tendo
pouco mais de 5 a 15g nos indivíduos mais velhos. Essa involução relacionada com a idade
é acompanhada da substituição do parênquima tí mico por tecido fibro-gorduroso. A tax a
de crescimento tímico em crianças e a involução nos adultos são extremamente variáveis,
sendo, portanto, difícil determinar o peso apropriado para a idade. O timo pode também
involuir em crianças e adultos jovens como resposta a episódios de estresse profundo,
incluindo infecção por HIV.

O timo desenvolvido completamente possui o formato de uma pirâmide, sendo


integralmente encapsulado e composto por dois lobos fusionados. Extensões fibrosas da
cápsula dividem os lobos em numerosos lóbulos, cada um tendo uma camada cortical
mais externa envolvendo a medula central. Uma diversidade de tipos celulares ocupa o
timo, mas as células epiteliais tímicas e os linfócitos imaturos da linhagem de células T
predominam. Logo abaixo da cápsula, as células epiteliais estão dispostas em uma fileira
quase contínua, mas na região mais profunda do córtex se organizam em uma frouxa
rede, no interior da qual os linfócitos de desenvolvem e amadurecem. Essas células
epiteliais corticais possuem abundante citoplasma e pálidos núcleos vesiculares, cm
cromatina fina dividida e apenas um pequeno nucléolo; as extensões citoplasmáticas
entram em contato com as células adjacentes. Por outro lado, as células epiteliais da
medula estão aglomeradas de forma mais densa; podem estar organizadas em feixes, com
núcleos ovais e corados em escuro; e possuem apenas um citoplasma escasso, desprovido
de projeções inter- conectantes. Espirais dessas células formam os corpúsculos de Hassal,
com seus característicos centros queratinizados.

Uma vez mais amadurecidas, as células progenitoras originárias da medula óssea migram
para o timo, onde dão origem a células T madura s que são exportadas para a periferia.
A produção tímica das células T decresce lentamente durante a idade adulta, á medida que o
órgão se atrofia.

Além de timócitos e células epiteliais, macrófagos, células dendríticas, uma pequena


população de linfócitos B, poucos neutrófilos e eosinófilos e células mioides dispersas
(semelhantes a células musculares) são encontrados no interior do timo. As células mioides
são de especial interesse porque o timo possui uma relação pouco clara com a miastenia
grave, uma doença músculo-esquelética de origem imune.

Patologia

Lesões morfológicas no timo estão associadas a uma diversidade de condições sistêmicas,


variando desde condições imunes até hematológicas e neoplásicas. Felizmente, as
alterações no interior do próprio timo são relativamente limitadas, e podem ser
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adequadamente consideradas seguindo-se as seguintes denominações: (1) doenças do
desenvolvimento, (2) hiper-plasia tímica, e (3) timomas.

Doenças do desenvolvimento

A hipo-plasia ou a aplasia tímica são vistas na síndrome de DiGeorge, acompanhadas de


defeitos no desenvolvimento das para-tireoides. A síndrome de DiGeorge se caracteriza
por graves deficiências na imunidade mediada por células, e por hipo -paratireoidismo
variável. A síndrome de DiGeorge está frequentemente associada a outros distúrbios no
desenvolvimento, como parte da síndrome de deleção do 22q11.

Cistos tímicos isolados são lesões incomuns, geralmente descobertas por acaso no post -
mortem ou durante cirurgias. Eles raramente ultrapassam 4 cm de dIâmetro, podendo ser
esféricos ou ramificados, e estão revestidos por um epitélio colunar. O conteúdo líquido
pode ser seroso o umucinoso, e são frequentemente modificados por hemorragia. Enquanto
os cistos isolados não são importantes clinicamente, as massas neoplásicas tímicas
(independentemente de sua origem) estão frequentemente associadas a cistos que
possivelmente se desenvolvem em consequência de deformação e compressão do timo
normal adjacente. D essa maneira, a presença de uma lesão cística tímica em um paciente
sintomático deve justificar uma pesquisa abrangente por neoplasias, principalmente linfomas
ou timomas.

Hiper-plasia tímica

O termo “hiper-plasia tímica” é um pouco equivocado, uma vez que se refere, em geral,
á aparência dos folículos linfoides no interior do timo, um estado que é denominado
hiper-plasia folicular tí mica. Os folículos linfoides são semelhantes a centros germinativos
reativos e contêm predominantemente linfócitos B, que estão presentes apenas em pequ
enos números no timo normal. Ainda que a hiper-plasia folicular tímica possa ocorrer em
vários estados imunológicos e inflamatórios crônicos, ela é mais frequentemente
encontrada n a miastenia grave, estando presente em cerca de 65% a 75% dos casos.
Alterações tímicas semelhantes são algumas vezes encontradas na doença de Graves, no
lúpus eritematos o sistêmico, em escleroderma e artrite reumatoide, bem como em outras
doenças auto-imunes.

Timomas

Uma diversidade de neoplasias pode surgir no ti mo – tumores de células germinativas,


linfomas e carcinoides, assim como outros tipos – mas a designação “timoma” é limitada
a tumores de células epiteliais tímicas. Esses tumores tipicamente apresentam também
um contexto de células T imaturas (timócitos). Os timomas foram classificados e re -
classificados numa tentativa de c riar sub-grupos com aplicação clínica e prognóstica. Não
procuramos apresentar aqui diversas classificações; iremos recorrer a uma que possui as
qualidades da simplicidade e aplicação clínica. De acordo com esta abordagem, os timomas
podem ser divididos nas seguintes categorias:

Timoma benigno ou encapsulado: citológica e biologicamente benignos;

Timoma maligno: Tipo I, também chamado timoma invasivo: benigno citolo gicamente, mas
biologicamente agressivo, capaz de invasão local e, raramente, propagação distante;
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Tipo II, também chamado “carcinoma tímico”: citologicamente maligno, com todas as
características biológicas do câncer Todas as categorias, benignas ou malignas, são de
tumores de adultos, geralmente com mais de 40 anos de idade, sendo rara a ocorrência
em crianças.

Homens e mulheres são igualmente afetados. A maior parte surge no mediastino superior
anterior, mas algumas vezes pode ocorrer no pescoço, tireoide, hilo pulmonar ou em
outros locais. Não são comuns no mediastino posterior.

Eles respondem por apenas 20% a 30% dos tumores no mediastino ântero-superior, uma
vez que esta é também uma região propícia ao linfoma de Hodgkin do tipo esclerose nodular,
e algumas formas d e linfoma não-Hodgkin.

Curso clínico: Cerca de 40% dos timomas são levados a atenção médica por causa dos
sintomas originados de lesões em estruturas mediastinais, e outros 30% a 45% recebem
atenção por sua associação com a miastenia grave. Os restantes são descobertos por
acaso durante exames por imagem ou cirurgias car díacas. Além da miasteni a grave, outras
síndromes para-neoplásicas, como a hipo- gama-globulinemia adquirida, aplasia eritrocitária
pura, doença de Graves, anemia perniciosa, dermato-miosite-polimiosite e síndrome de
Cushing podem ser vistas. A base dessas associações ainda é desconhecida, mas os
timócitos que surgem no interior de timomas dão origem a células CD4+ e CD8 + de longa
duração, e timomas corticais ricos em timócitos são mais propensos a estarem associados
a doenças auto -imunes. Assim, é possível que essas anomalias na seleção ou na “e
ducação” das células T no ambiente alterado da neoplasia contribuam para o
desenvolvimento de doenças auto-imunes.