MARCO TEORICO

El término epilepsia es una ocurrencia transitoria de signos o síntomas debidos

a la actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el cerebro. La
epilepsia es una enfermedad, que se caracteriza por presentar crisis
epilépticas, estas son descargas súbitas, sincrónicas y descontroladas de una
gran cantidad de neuronas, donde se observan despolarizaciones e
hiperpolarizaciones de sus membranas; las descargas pueden ser focales o
dispersas y llevan a cambios en el electroencefalograma y a manifestaciones
clínicas

Alrededor del 70% de las crisis epilépticas son de causa desconocida; la

mayoría de las causas identificables son secundarias a alteraciones cerebrales
vasculares, traumatismos, tumores y enfermedades degenerativas. En el 30%
de los casos, el curso de la epilepsia es auto limitada, un 50% responde a
terapia de un fármaco o a la combinación de varios medicamentos para
controlar las crisis, y en un 20% de los pacientes no es posible lograr
suprimirlas. Los principales neurotransmisores que intervienen en la generación
de las convulsiones son: glutamato, GABA y acetilcolina.

El principal neurotransmisor excitatorio es el glutamato, mientras que el

principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA (por las siglas en inglés de
gammaaminobutyric acid). Estas descargas pueden tener varios orígenes,
como: neuroquímicos, anatómicos, electrofisiológicos, iónicos, metabólicos y
endocrinos. La descarga paroxística PDS (por las siglas en inglés de
paroxysmal depolarization shift) que desencadena un cuadro epiléptico tiene su
origen en uno o varios defectos en la regulación del ciclo excitación/inhibición
neuronal.

Aunque no se conocen a fondo los elementos celulares y moleculares del

desarrollo de la epilepsia, en sus bases fisiopatológicas hay implicados tres
mecanismos: primero, la capacidad de las neuronas de generar la descarga
eléctrica; luego, la capacidad de amplificar esta señal por parte de un sistema
llamado sistema excitador glutamatérgico, por los receptores N-metil-D-
aspartato (NMDA) y, finalmente, la capacidad de regulación de los receptores
NMDA a cargo del sistema de inhibición GABAérgico para controlar el inicio de
las descarga y de su expansión. Por lo tanto, no es inusual que algunos de
fármacos antiepilépticos también se utilicen como sedantes, para tratar el dolor
neuropático, las migrañas y las condiciones psiquiátricas

Los medicamentos anticonvulsivantes, conocidos también como antiepilépticos,

son sustancias destinadas a prevenir o disminuir la frecuencia y la severidad de
las crisis epilépticas. Los anticonvulsivantes tienen amplia variedad de efectos
y actúan directa o indirectamente sobre el origen y la propagación de las crisis.
Los fármacos antiepilépticos fueron de las primeras clases de fármacos
monitoreados en laboratorio para establecer la dosificación apropiada, en parte
porque tanto las subdosis y las sobredosis pueden manifestarse con actividad
convulsiva, lo que hace más difícil optimizar su uso desde el punto de vista
clínico

MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIEPILEPTICOS

La mayor parte de los medicamentos anticonvulsivos tienen poco efecto sobre

el foco epiléptico. Su efecto consiste en evitar la propagación de la descarga a
estructuras vecinas normales. Los efectos antiepilépticos más importantes
sobre la causa y la propagación de las crisis son:

1. la inhibición de los canales de sodio

2. la inhibición de los canales de calcio

3. promover la inhibición GABAérgica

4. inhibir la excitación glutamatérgica.

Inhibición de los canales de sodio Los medicamentos que actúan de esta

manera se unen a la forma inactiva de los canales de sodio, se unen al canal
dependiente de voltaje y lo cierra. La fenitoína, carbamazepina y valproato
sódico son antiepilépticos que actúan por este mecanismo. Inhibición de los
canales de calcio Existen varios tipos de canales de calcio con diferentes
características eléctricas.

El calcio interviene en la liberación de neurotransmisores y da paso a la

despolarización continua de la membrana y los cambios en la descarga
paroxística. El valproato y la etosuximida inhiben estos canales de calcio al
reducir la entrada de calcio y la liberación de neurotransmisores. Aumentar la
inhibición GABAérgica

El efecto inhibitorio de GABA se puede lograr por distintos mecanismos:

aumentando la síntesis, promoviendo la liberación, facilitando la acción sobre el
receptor, impidiendo la recaptación e inhibiendo su degradación. Las
benzodiacepinas, por ejemplo, facilitan la unión del GABA con su receptor.
Inhibición de la excitación glutamatérgica La excitación mediada por el ácido
glutámico puede inhibirse limitando su liberación, bloqueando el efecto sobre el
receptor NMDA; este receptor tiene la acción de amplificar la respuesta al
repolarizar neuronas que estaban despolarizadas. Fármacos como la
lamotrigina actúan por este mecanismo.
  CARBAMAZEPINA

Relacionada con los antidepresivo tricíclicos, es un derivado iminoestilbeno con

un grupo carbamilo en posición 5 que le confiere su actividad antiepiléptica

Mecanismo de acción:

La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe

las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos
excitatorios. Su principal mecanismo de acción puede ser la prevención de
descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en
neuronas despolarizadas vía uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaje
dependientes. Por otra parte, la reducción del glutamato y la estabilización de
las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos
antiepilépticos, mientras que los efectos antipsicóticos se deben a la reducción
de la producción de dopamina y de la noradrenalina. El alivio del dolor puede
ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo trigémino. Posee
adicionalmente propiedades anticolinérgicas, antiarrítmicas, relajantes
musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares.

Farmacocinética

 Biodisponibilidad: Del 75 al 85% por vía oral. La absorción es variable,

con marcadas diferencias intraindividuales.
 Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De cuatro a ocho horas.
 Tiempo en alcanzar la concentración estable: De 21 a 28 días.
 Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 4 a 12 μg/ml.
 Unión a las proteínas: Del 75 al 85%.
 Vida media de eliminación: De 5 a 26 horas.
 Metabolismo y excreción: Es metabolizada en el hígado, con formación
de un epóxido activo frente a la epilepsia. Se elimina por vía renal.

 FENOBARBITAL:

Barbitúrico con propiedades depresoras del sistema nervioso central. Se utiliza

como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas como anticonvulsivante.

Mecanismo de acción:

Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura

prolongada del canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en
el cerebro, aumentando la carga negativa y alterando el voltaje en las
neuronas. Este cambio en el voltaje hace a las neuronas resistentes a los
impulsos nerviosos ocasionando su depresión.
El fenobarbital es capaz de afectar al sistema nervioso central en todos los
niveles van desde alteraciones del humor, a la excitación a la sedación leve,
la hipnosis y el coma profundo. A dosis terapeúticas altas, el fenobarbital
induce la anestesia. El fenobarbital deprime la corteza sensorial, disminuye la
actividad motora, altera la función del cerebelo, y produce somnolencia,
sedación, y la hipnosis.

En dosis subanestésicas los barbitúricos exhiben una actividad

anticonvulsivante pero sólo el fenobarbital, mefobarbital y metarbital son
eficaces como anticonvulsivos orales en dosis subhipnóticas.

Farmacocinética

 Biodisponibilidad: Del 80 al 100% por vía oral.

 Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De una a tres horas.
 Tiempo en alcanzar la concentración estable: De 15 a 21 días.
 Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 15 a 40 μg/ml.
 Unión a las proteínas: Del 45 al 60%.
 Vida media de eliminación: De 75 a 120 horas.
 Metabolismo y excreción: Biotransformación hepática. Actúa como
inductor hepático. Eliminación por vía renal. La acidificación de la orina
aumenta la velocidad de eliminación.

 DIFENILHIDANTOINA (FENITOINA)

Mecanismo de acción:

Se sabe que FNT/ DFH ejerce un efecto estabilizador sobre las membranas
excitables de diversas células como neuronas y miocitos del miocardio. Puede
reducir los flujos de reposo de Na+ así como las corrientes de este ion que
fluyen durante los potenciales de acción o la despolarización inducida
químicamente. Estos efectos se deben a la inhibición de los canales de Na+
voltaje dependiente.

Cuando las concentraciones de terapéuticas superan 10 mM, la FNT/ DFH

afecta aspectos de la excitabilidad de la membrana como son el retardo de la
activación de la corriente de K+ hacia el exterior durante la acción de los
nervios, los que hacen que el periodo refractario sea mayor. Inhibe la entrada
de Ca+2 y la potenciación postetánica.

Farmacocinética

 Biodisponibilidad: 95% oral. Grandes variaciones individuales en la

absorción.
 Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De 4 a 12 horas.
 Tiempo en alcanzar la concentración estable: Varía con las
concentraciones plasmáticas, hasta 28 días.
  Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 10 a 20 μg/ml.
 Unión a las proteínas: Del 70 al 95%.
 Vida media de eliminación: De 7 a 42 horas.
 Metabolismo y excreción: Metabolizada en el hígado por el citocromo
P450. Se excreta por el riñón.

 DIAZEPAN:

Mecanismo de acción:

Las benzodiacepinas basan su acción anticonvulsivante en su capacidad de

actuar a nivel del complejo receptor GABA A-canal de cloro

La unión de las BZD a su sitio receptor es saturable, reversible y estéreo

específica. Una vez ligadas a su sitio receptor, las BZD aumentan la frecuencia
de apertura del canal de cloro y la afinidad del GABA por su sitio de unión. A
través de este mecanismo potencian la actividad inhibitoria gabaérgica. Las
BZD poseen también otras acciones, tales como bloquear la descarga neuronal
repetitiva de alta frecuencia, pero esta acción solo se observa a
concentraciones supraterapéuticas. Las benzodiacepinas (BZD) son
especialmente potentes para prevenir las convulsiones inducidas por
pentilenetetrazol, picrotoxina y bicuculina.
 RESULTADOS

TABLA Nº 1

CONVULSIONES METRAZÓLICAS Y SUS MODIFICACIONES

Ratón Peso Fármaco Dosis Periodo Intensidad de Muerte Observaciones

(g) ( ml ) de las
latencia convulsiones
Control 26,6g Estricnina 37s ++++ Si, después Antes de
de 90 s convulsionar la
cola se pone tiesa
Cabeza 29,8g Fenobarbital 0,298ml 50s +++ Si, después Las convulsiones
50 mg/Kg de 2min duraron por más
47s tiempo
Lomo 26,6g Diazepan 0,532ml 53s + Si, después Los efectos
10mg/Kg de 8min iniciaron
30s lentamente: cola
tiesa, relajación
de esfínteres, y
convulsiones
menos intensas
Cola 28,4g Difenilhidantoína 0,1734ml 49s +++ Si, después Convulsiones de
30 mg/Kg de 1 min manera rápida e
47s intensa
Pata 30,6g Carbamazepina 0,306ml 32s +++ Si, después Las convulsiones
10 mg/Kg de 1min se presentaron
10s muy rápidamente
e intensa
Escala de intensidad: Mínima + Moderada ++ Severa +++
 TABLA Nº 2

ANTICONVULSIVANTES FRENTE AL

ELECTROCHOQUE SUPRA MÁXIMO

Rata Peso Fármaco Dosis Periodo Intensidad de las Observaciones

(g) ( ml ) de convulsiones
latencia
Blanco ---- 7mv +++ Contracción tónico-clónico,
depresión post-paroxismal
Cabeza 157 Fenobarbital 1,57 9-10mv ++ Lumbral de voltaje alto con una
convulsión parcial
Cuello 187 Difenilhidantoína 1,12 >10mv + No se conoce el umbral supra
máximo. No se observó presencia
de convulsione, gran efecto
anticonvulsionante
Lomo 197 Carbamezapina 1,97 10mv + Se quedó en contracción con
cierto grado de tranquilidad
Cola 137 Diazepan 2,74 >10mv + No hubo tanto licitación como el
resto. Posible protección
específica selectiva
Escala de intensidad: Mínima + Moderada ++ Severa +++

DISCUSION

 En el experimento 1 Se observó que la experiencia otorgo los

resultados esperados, la inducción convulsiva te efectiva fue en el
control el cual es un potente fármaco que actúa uniéndose al sitio para
picrotoxina en el receptor GABA, alterando el canal de cloro e
bloqueando la actividad inhibitoria de este neurotransmisor central
Siendo así, al ratón control se le administró estricnina a dosis supra letal
vía intraperitoneal. permitió observar el curso natural de la convulsión y
determinar el período de latencia, con el fin de comparar el efecto
protector de los fármacos anticolvulsivantes.

Al ratón de cabeza pintada, es decir aquel al que se le administró

fenobarbital a dosis de 50 mg/kg vía intraperitoneal, El período de
latencia fue de 50s, con convulsiones clónicas de intensidad moderada.
El mecanismo de acción de este barbitúrico es no selectivo, aumentando
la actividad de los receptores GABA, aperturando los canales de Cl- y
produciendo una hiperpolarización de la membrana más prolongada y
además es un fármaco común. De acuerdo con la literatura, este
fármaco debió tener un efecto farmacológico más prolongado que los
demás, y se observó uno de los mayores periodos de latencia y una
intensidad de convulsiones severas.
 El ratón que le inyectaron diazepan se observó periodo latencia mayor
con una intensidad de convulsión mínima y con una muerte más
prolongada, porque las benzodiacepinas basan su acción
anticonvulsivante en su capacidad de actuar a nivel del complejo
receptor GABA A-canal de cloro

Y los ratones que se le administró carbamazepina y difenilhidantoína,

se observó casi la misma intensidad de convulsiones, y casi el mismo
tiempo de muerte, la carbamazepina estabilizando las membranas
neuronales y sobre los canales de sodio dependientes de voltaje,
haciendo más lenta la recuperación de las despolarizaciones y
reduciendo los potenciales de acción repetitivos y la difenilhidantoína
puede reducir los flujos de reposo de Na+ así como las corrientes de
este ion que fluyen durante los potenciales de acción o la
despolarización inducida químicamente

 En el experimento 2 inicialmente, a la rata control se indujo a

electrochoque supramaximo a 7mv que es lo normal con una intensidad
severa con una contracción tónico-clónica. La descarga eléctrica por
electrochoque actúa despolarizando las membranas de grandes grupos
neuronales de manera descontrolada, lo que se observa con
hiperexcitación y las convulsiones descritas en la experiencia. Lo
observado tiene asidero en la teoría, por lo que el período en que se
produjeron las convulsiones sirve como parámetro para medir la
protección de los diversos anticonvulsivantes.

El diazepam fue fármaco que ofreció mayor protección al espécimen,

puesto que actúa de manera generalizada, actuando sobre gran
cantidad de neuronas despolarizadas, aumentando la actividad de
receptores GABAa y produciendo hiperpolarización de las membranas
neuronales. Es considerado como fármaco de primera elección frente a
crisis convulsivas mayores a 30 minutos, preferentemente en status
epiléptico.
 CONCLUSIONES

 El fenobarbital tiene una protección mucho mayor en las crisis

epilépticas, inoculados por dosis de Estricnina.
 El diazepan es el fármaco que genera mayor protección, puesto que en
el experimento el ratón demoró en morir, con una intensidad mínimo.
 La carbamazepina y difenilhidantoina poseen los efectos protectores
casi similares con la misma escala de intensidad de convulsiones

BIBLIOGRAFÍA
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