SÍNTESIS DE UNPOLIANHÍDRIDO A PARTIR DE ÁCIDO TRIDECANOICO Y

SUCCÍNICO MEDIANTE POLIMERIZACIÓN ASISTIDA POR MICROONDAS

PARA SU EVALUACIÓN COMO POSIBLE ENCAPSULANTE DE DROGAS

ROBERTO LUIS SANTOS RIVERA

UNIVERSIDAD DE CARTAGENA

FACULTAD DE INGENIERÍA

PROGRAMA DE INGENIERÍA QUÍMICA

CARTAGENA DE INDIAS D. T. y C.

2017
SÍNTESIS DE UN POLIANHÍDRIDO A PARTIR DE ÁCIDO TRIDECANOICO Y
SUCCÍNICO MEDIANTE POLIMERIZACIÓN ASISTIDA POR MICROONDAS
PARA SU EVALUACIÓN COMO POSIBLE ENCAPSULANTE DE DROGAS

Grupo de Modelación de Partículas y Procesos

Línea de Investigación: Polímeros

ROBERTO LUIS SANTOS RIVERA

MARÍA TERESA ACEVEDO MORANTES, MSc.

Ingeniera Química

UNIVERSIDAD DE CARTAGENA
FACULTAD DE INGENIERÍA
PROGRAMA DE INGENIERÍA QUÍMICA
CARTAGENA DE INDIAS D. T. y C.

2017
 Nota de aceptación:

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Firma del Director del Programa

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Firma del Evaluador

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Firma del Evaluador

Cartagena de indias, D.C. y T., Octubre 2 de 2017

 DEDICTORIA

A Dios por permitirme seguir viviendo y brindarme tantas oportunidades en la vida.

A mi madre LUBERTINA RIVERA RAMIREZ por haberme dado la vida, por brindarme
su apoyo incondicional y ser mi mayor motivación para avanzar en la vida.

A mis hermanas Karen y Alejandra quienes me dan ánimos para seguir y no desfallecer,
ustedes estuvieron ahí para ser mis nubes a superar.

A mis amigos por ser mi apoyo incondicional, por su amistad y por tantos momentos que
hemos compartido todos estos años.

A ti Jhosselyn acuña “mi gordi” que has sido una novia fenomenal todo este tiempo y que
ha estado en tantos momentos, preocupándote porque juntos salgamos a un mejor mañana,
me ayudaste tanto y lo sigues haciendo en la vida diaria y en este camino de ser un
ingeniero.

A mi tutora María T. Acevedo por su guía y acompañamiento, y tenerme tanta paciencia.

A mis profesores por educarme y no solo por educarme como ingeniero sino también como
persona, y sabiendo que en el futuro podre contar con ellos.

ROBERTO LUIS SANTOS RIVERA

 AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Dios por las bendiciones que nos ha dado, por permitirnos sacar adelante
este proyecto que nos permitirá culminar una etapa más en nuestras vidas.

A nuestra directora de tesis María T. Acevedo, muchas gracias, por la dedicación y apoyo
brindado para la realización de este trabajo, y por depositar su confianza en nosotras. A
Betty Julio y Yair Tejedor por su colaboración.

Por su colaboración en el proceso de evaluación y mejora de este proyecto, nuestros más

sinceros agradecimientos a nuestros evaluadores Adriana Herrera y Álvaro Realpe.

Gracias a nuestras familias por siempre estar ahí para nosotros y brindarnos apoyo cuando
lo necesitamos.
 CONTENIDO
pág.

RESUMEN ................................................................................................................................ 11
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 13
1. OBJETIVOS............................................................................................................ 15
1.1. OBJETIVO GENERAL .......................................................................................... 15
1.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS .................................................................................. 15
2. ALCANCE Y DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN ............................... 16
3. MARCO TEÓRICO REFERENCIAL .................................................................... 17
3.1. MARCO CONCEPTUAL ....................................................................................... 17
3.1.1. Ácido Dicarboxílico ................................................................................................ 17
3.1.2. Ácido Succínico ...................................................................................................... 17
3.1.3. Ácido Tridecanoico ................................................................................................. 18
3.1.4. Polianhídridos.......................................................................................................... 19
3.1.5. Obtención de Polianhídrido..................................................................................... 22
3.1.5.1. Polimerización por Fusión ...................................................................................... 22
3.1.5.2. Polimerización Asistida por Microondas (MAOS) ................................................. 22
3.1.6. Biopolímeros para modificar la liberación de fármacos ......................................... 23
3.1.7. Sistemas de liberación controlada por el ambiente fisiológico ............................... 23
3.1.8. Determinación de viscosidad intrínseca mediante el método de un solo punto ...... 24
3.2. ANTECEDENTES .................................................................................................. 25
3.3. ESTADO DEL ARTE ............................................................................................. 27
4. METODOLOGIA ................................................................................................... 31
4.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN.................................................................................. 31
4.2. RECOLECCION DE INFORMACION ................................................................. 31
4.2.1. Fuente Primaria ....................................................................................................... 31
4.2.2. Fuente Secundaria ................................................................................................... 31
4.3. MATERIALES Y REACTIVOS ............................................................................ 32
4.4. VARIABLES .......................................................................................................... 32
4.5. DISEÑO DE EXPERIMENTOS ............................................................................ 34

6
4.6. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL................................................................. 36
4.6.1. Adecuación Del Microondas Empleado .................................................................. 36
4.6.2. Síntesis de Polianhídrido a Partir de Ácido Succínico y Ácido Tridecanoico Por
Medio de Radiación de Microondas .......................................................................................... 36
4.6.3. Mediciones de viscosidad intrínseca ....................................................................... 37
4.6.4. Caracterización del polímero obtenido ................................................................... 38
4.6.4.1. Análisis Termogravimétrico (TGA) ........................................................................ 39
4.6.4.2. Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) ............................................................ 39
4.6.4.3. Espectroscopia de Infrarrojo con Transformada de Fourier (FTIR) ....................... 39
4.6.4.4. Microscopia Electrónica de Barrido (SEM) ............................................................ 39
4.6.4.5. Análisis de Degradación.......................................................................................... 39
5. ANALISIS Y DISCUSION DE RESULTADOS ................................................... 41
6. CONCLUSIONES .................................................................................................. 41
7. RECOMENDACIONES ......................................................................................... 41
REFERENCIAS ........................................................................................................................ 42
ANEXOS 46

7
 LISTADO DE TABLAS
Pág.

Tabla 1. Variables para la síntesis ....................................................................................... 30

Tabla 2. Variables para la prueba de degradación ............................................................... 31
Tabla 3. Diseño experimental .............................................................................................. 32
Tabla 4. Experimentos a realizar en la etapa de síntesis...................................................... 32
Tabla 5. Experimentos a realizar para evaluar la degradación del material. ....................... 36

8
 LISTA DE FIGURAS
Pág.

Figura 1. Estructura molecular del ácido Succínico. ........................................................... 16

Figura 2. Estructura molecular del ácido Tridecanoico....................................................... 16
Figura 3. Estructura General de los Polianhídridos. ............................................................ 19
Figura 4. Representación sistemática de polianhídridos como y sus aplicaciones. ........... 21

9
 LISTA DE ANEXOS
Pág.

Anexo A. Descripción detallada del presupuesto ................................................................. 36

10
 RESUMEN

En el presente documento se evaluó la síntesis de un polianhídrido, a partir de ácido

tridecanoico y acido succínico, con características adecuadas para desempeñarse en
sistemas de liberación controlada de medicamentos. Para este fin, la síntesis se realizó
mediante la aplicación del método de polimerización asistida por microondas, teniendo
como agente entrecruzante el anhídrido acético. Durante el proceso de síntesis se realizaron
combinaciones de ácidos a distintas concentraciones (25:75, 50:50, 75:25 en porcentaje
molar del ácido tridecanoico y succínico, respectivamente) a dos tiempos de reacción en el
microondas (3 y 5 minutos). Posterior a la etapa de síntesis, se realizó un ensayo de
viscosimetría a los seis copolímeros obtenidos. El polianhídrido con mayor peso molecular
es el sintetizado a una relación 25:75 con un tiempo de reacción de 3 minutos. Los cálculos
de viscosidad intrínseca se realizaron al aplicar el método de un solo punto usando las
ecuaciones de Solomon-Ciuta y Kuwahara arrojando similares resultados en la
determinación del tamaño molecular para las seis combinaciones desarrolladas en este
estudio.

[Mediante la aplicación de técnicas como Análisis Termogravimétrico (TGA) y

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se evaluó la estabilidad térmica del polímero,
mostrando que éste presenta una alta estabilidad térmica y una temperatura de fusión de x
°C. El análisis de Espectroscopia de Infrarrojo de Fourier (FTIR) permitió determinar los
componentes orgánicos en el polianhídrido sintetizado; el enlace anhídrido (-CO-O-CO-) se
observó en los picos a B y A cm-1. La superficie del polímero fue observada haciendo uso
del análisis de Microscopía Electrónica de Barrido (SEM).La degradación del material fue
evaluada frente a cambios de pH (X y Y) y temperatura (X y Y), encontrando que el
porcentaje de degradación se da en mayor medida a pH X y a N°C. Las propiedades
observadas en el poli (succínico-co-tridecanoico) anhídrido sugieren que posee un alto
potencial para ser usado en aplicaciones biomédicas.] (Esperado)

Palabras claves: polianhídrido, ácido tridecanoico, ácido succínico, liberación controlada

de medicamentos, microondas, polimerización.

11
 ABSTRACT

The present document evaluated the synthesis of a polyanhydride, from tridecanoic acid
and succinic acid, with characteristics suitable for performing in controlled drug delivery
systems. To this end, the synthesis was carried out by the application of the microwave
assisted polymerization method, with the acetic anhydride having as a crosslinking agent.
During the synthesis process combinations of acids at various concentrations (25:75, 50:50,
75:25 in mole percent of tridecanoic and succinic acid, respectively) were performed at two
reaction times in the microwave (3 and 5 minutes). After the synthesis step, a viscosimetry
test was performed on the six copolymers obtained. The polyanhydride with the highest
molecular weight is the one synthesized at a 25:75 ratio with a reaction time of 3 minutes.
Intrinsic viscosity calculations were performed by applying the single-point method using
the Solomon-Ciuta and Kuwahara equations yielding similar results in molecular size
determination for the six combinations developed in this study.

The thermogravimetric analysis (TGA) and Differential Scanning Calorimetry (DSC)

techniques were used to evaluate the thermal stability of the polymer, showing a high
thermal stability and a melting temperature of 65.84 ° C. The Fourier Infrared Spectroscopy
(FTIR) analysis allowed the determination of the organic components in the synthesized
polyanhydride; the anhydride bond (-CO-O-CO-) was observed at peaks at 1812.20 and
1741.80 cm -1. The degradation of the material was evaluated against changes in pH (1.2
and 7.4) and temperature (37 ° C and 42 ° C), and found that the surface of the polymer was
observed using Scanning Electron Microscopy (SEM). percentage of degradation is given
most to basic pH and 42 ° C. The properties observed in poly (succinic-co-sebacic)
anhydride suggest that it possesses a high potential for use in biomedical applications.

Keywords: polyanhydride, sebacic acid, succinic acid, controlled release of drugs,

microwaves, polymerization.

12
 INTRODUCCIÓN

Algunas de las drogas farmacéuticas utilizadas en el tratamiento de graves enfermedades

son hidrofóbicas, lo cual origina problemas en el proceso de liberación y la administración
de medicamentos en el organismo, esto es agravado por las interacciones con el pH y la
temperatura del medio las cuales en gran medida son las variables que más determinan el
comportamiento del medicamento una vez éste haya sido ingerido. (Kim, et al. 2005). Esta
situación ha orientado estudios sobre la comprensión del impacto colateral de múltiples
fármacos en el organismo (efectos secundarios) y su relación con las tipologías de diseño
de los mismos (Wang et al., 2011). Esta desventaja, es común por ejemplo, en drogas
anticancerígenas(Vila et al., 2009) o en general en la nueva generación de drogas
farmacéuticas de alta potencia preparadas biotecnológicamente, como los péptidos o las
proteínas (Bodmeier, 2007), esto se debe a dos factores: la naturaleza de las drogas, que en
ocasiones dificulta su transporte en el torrente sanguíneo, lo que lleva a un pobre suministro
del fármaco en la zona o zonas afectadas y genera un contacto del resto de células sanas
con el medicamento en cuestión; y a la fisiología del cuerpo humano en sí, que obstaculiza
el acceso a ciertas zonas específicas, por ejemplo, la barrera hematoencefálica, que protege
al cerebro y restringe la permeación de medicamentos y/o compuestos naturales en las
direcciones de la sangre al cerebro y del cerebro a la sangre (Tamai et al., 1996).

En esta investigación se plantea la síntesis de polianhídridos basados en ácido tridecanoico

y ácido succínico, para la liberación controlada de fármacos. El ácido tridecanoico se
encuentra presente en los lácteos por lo cual es viable su interacción con el cuerpo humano;
por otro lado, el ácido succínico ha sido ampliamente usado en la industria alimenticia,
productos farmacéuticos y en polímero biodegradables (Bai, et al., 2015).

En búsqueda de generar nuevos polímeros biodegradables, esta investigación se direcciona

a un polianhídrido, obtenido a partir de ácidos dibásicos (Tridecanoico y Succínico) usando
la tecnología de microondas. El polianhídrido obtenido a partir de los ácidos dibásicos, es
sintetizado por medio de policondensación con radiación de microondas para su posterior
caracterización.

13
Esto conlleva a la necesidad de utilizar mayores dosis de medicamento para obtener efectos
terapéuticos, por lo que estas cantidades circulan por todo el torrente sanguíneo sin
discriminar entre células sanas y afectadas, perjudicando severamente tejidos sanos. La
baja biodisponibilidad de estas drogas ocasiona la necesidad de diseñar encapsulantes y
transportadores usando biopolímeros biodegradables de acceso controlado, lo que permite
una mejor liberación del fármaco en el organismo, una mejor evacuación de los residuos
del material encapsulante y a la vez una buena liberación de la droga, dando como resultado
una disminución en la cantidad de la dosis requerida (Rojas, et al. 2008).

En los últimos años se ha estudiado e investigado sobre el uso de biopolímeros como

sistemas de liberación controlada de fármacos. Wang et al. demostraron que es posible
obtener un copolímero sensible a estímulos externos, como pH, temperatura y potencial
redox. Esto lo aplicaron en la obtención del biopolímero mediante policondensación en
estado fundido usando ácido sebácico, ácido 3,3’-ditiodipropiónico y 1, 3-Bis-
(carboxifenoxi) propano; la droga usada para liberación fue curcumina, la cual es un
fármaco usado principalmente en terapias anticancerígenas. La velocidad de liberación fue
constante, las pruebas se realizaron en ratones obteniendo resultados muy favorables
(Wang, et al., 2014).

Otros estudios como los de Carrillo-Conde y colaboradores en el año 2015, sintetizaron

nanopartículas de polianhídrido usando polimerización en estado fundido. Las
nanopartículas se hicieron con el fin de liberar anticuerpos terapéuticos, luego de las
respectivas caracterizaciones se demostró que era aplicable como vehículo en la liberación
controlada de drogas (Carrillo-Conde, et al., 2015).

Este proyecto presenta avances en el uso de polianhídridos con propiedades aptas para su
uso en sistema de liberación controlada de fármacos. A la vez, los resultados encontrados
aportan conocimiento en los proyectos relacionados que se están adelantando en el
Programa de Ingeniería Química de la Universidad de Cartagena. Este proyecto es de la
línea de investigación de polímeros del Grupo de Investigación de Modelación de
Partículas y Procesos.

14
1. OBJETIVOS

1.1. OBJETIVO GENERAL

 Sintetizar un polianhídrido a partir de ácido tridecanoico y succínico mediante

polimerización asistida por microondas para su evaluación como encapsulante de
drogas.

1.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS

 Determinar la viscosidad intrínseca de los polianhídridos sintetizados para la

evaluación del efecto de la concentración de los co-monómeros y el tiempo de
polimerización sobre el tamaño molecular de los mismos.

 Caracterizar propiedades fisicoquímicas del polianhídrido obtenido mediante

análisis de TGA, DSC, SEM y análisis de composición por FTIR con el propósito
de obtener información sobre estabilidad térmica, propiedades intrínsecas, tamaño
de partícula y composición molecular.

 Evaluar la degradación del polianhídrido con respecto a cambios de pH y

temperatura a través de ensayos en solución buffer.

15
 2. ALCANCE Y DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

En el presente estudio se sintetiza un polianhídrido usando acido succínico y ácido

tridecanoico mediante polimerización asistida por microondas. Se determinaran las
propiedades fisicoquímicas del polianhídrido obtenido a partir de análisis
termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), espectroscopia
infrarroja (FTIR) y microscopia de diferencial de barrido (SEM). Se evalúa el efecto del pH
mediante ensayos con una solución buffer, usando dos pH (1.2 y 7.4) diferentes y además
se evalúa el efecto de la temperatura (37 y 42°C).

El desarrollo experimental de este proyecto se realizó en las instalaciones del laboratorio de

operaciones unitarias, del Programa de Ingeniería Química ubicado en el Campus Piedra de
Bolívar de la Universidad de Cartagena. Este proyecto se realizó en un periodo de 18 meses
no se llevaron a cabo pruebas biológicas ni estudios cinéticos.

16
 3. MARCO TEÓRICO REFERENCIAL

3.1. MARCO CONCEPTUAL

3.1.1. Ácido Dicarboxílico

Los ácidos dicarboxílicos son compuestos orgánicos que contienen dos grupos de ácido
carboxílico (-COOH) funcionales. Industrialmente, son importantes en la producción de
poliéster, polioles, poliamidas, y nylon, y como precursores de ingredientes y aditivos
farmacéuticos activos. Los ácidos dicarboxílicos son importantes componentes solubles en
el agua de los aerosoles atmosféricos (Parmar, 2014).

3.1.2. Ácido Succínico

El ácido succínico, también conocido como ámbar o ácido butanoico, ha sido ampliamente
utilizado en la industria alimentaria, la agricultura, productos farmacéuticos y polímeros
biodegradables. Además, es un compuesto esencial para la producción de productos
químicos a granel como 1,4-butanodiol, tetrahidrofurano, ácido adípico y γ-butirolactona.
Actualmente, el ácido succínico se produce principalmente por vías químicas
convencionales (Baiet al., 2015), (Gunnarson, et al., 2015).

El ácido succínico está presente naturalmente en los tejidos vivos, esta característica hace
que sus polímeros sean considerados como potencialmente biocompatibles y por lo tanto es
útil en aplicaciones médicas. Pueden ser también utilizados para formar matriz reticulada
con propiedades físicas, mecánicas, mejoradas.(Jascz & Lukaszczyk, 2010). La estructura
molecular del ácido succínico se presenta en la Figura 1, donde se observa los dos enlaces
carboxílicos que este acido contiene.

17
Figura 1. Estructura molecular del ácido succínico.

Fuente: (Hong, et al., 2012) Hydrogenation of succinic acid to tetrahydrofuran (THF) over rhenium
catalyst supported on H2SO4-treated mesoporous carbon.

3.1.3. Ácido Tridecanoico

El ácido tridecanoico, también llamado ácido trideciclico es un ácido graso de formula

química CH3(CH2)11COOH.Esta definición deriva de que no posee enlaces doble carbono-
carbono. El tamaño de su cadena le confiere una importante región hidrofóbica, lo que lo
hace menos soluble que ácidos grasos de cadenas más cortas (L. William. 1940).

Este acido lo podemos encontrar generalmente en productos lácteos. En la leche solo

representa el 0,1% lo cual es mucho menos de lo que hay de ácido palmítico o ácido oleico
(R. del Castillo. “Productos lácteos: tecnología”). En la Figura 2 se muestra la cadena del
ácido tridecanoico.

Figura 2. Estructura molecular del ácido tridecanoico.

Fuente: Tomada de (L. William. 1940).

18
 3.1.4. Polianhídridos

Los polianhídridos son polímeros biodegradables que se caracterizan porque sus enlaces
anhídridos están unidos a unidades de repetición de la cadena principal del polímero
(Mariano, 2013). Son usadas en innumerables aplicaciones como lo son los biomateriales,
y cada vez se utilizan más en las aplicaciones médicas (Guo et al., 2004). Son altamente
sensibles a la hidrólisis lo cual provoca que presenten una erosión superficial lo cual los
hace más apropiados para ser administradores de fármacos que los poliésteres (Smith,
Morton, & Ulery, 2015)(Snyder, Anastasiou, & Uhrich, 2015).

Figura 3. Estructura General de los Polianhídridos.

Fuente: (Göpferich & Tessmar, 2002)

Los polianhídridos son polímeros que se erosionan de forma heterogénea, son hidrofóbicos
y a su vez contienen enlaces sensibles al agua. Estos se someten a la escisión del enlace
hidrolítico para obtener productos que son degradables en medio acuoso. La velocidad de
degradación varía con la composición del polímero (Uhrich, Cannizano, Langer, &
Shakesheff, 1999).

Los polianhídridos representan una nueva clase de polímeros en la familia de los

biomateriales, los cuales resaltan porque su degradación hidrolitica puede ser controlada al
manipular la composición del polímero. Son de gran interés debido a que no muestran
evidencia de reacción inflamatoria. Se degradan in vitro, no son mutagénicos ni citotóxicos;
son biocompatibles y tienen excelentes características de liberación controlada(Kumar,
Langer, & Domb, 2002).

19
Las propiedades de cada polianhídrido dependen en gran medida de la naturaleza de las
unidades de repetición. Ácidos dicarboxílicos alifáticos cortos, por ejemplo, ácido adípico,
proporcionan polianhídridos con puntos de fusión bajos y tasas relativamente rápidas de
degradación hidrolitica. Por otra parte, la incorporación de anhídridos aromáticos rígidos en
la estructura del polianhídrido proporciona aumento de puntos de fusión y la disminución
de la tasa de degradación (Mehtiö, Nurmi, Rämö, Mikkonen, & Harlin, 2015).La Figura 4
presenta la clasificación de los polianhídridos, donde se puede observar los que son viables
para el uso en liberación controlada de fármacos y además los diferentes usos que se les
pueden dar a estos materiales en el campo de la biomedicina.

20
 Polianhídridos

Tipos Transportadores Liberación de drogas

Convencional Avanzado Particulado Matrix Biotecnolgia No-biotecnologia

*Alifatico
*Aromatico *Polianhídridos *Implante
*Alifatico- basados en amino *Nanopartículas Películas *Drogas
*Proteínas anticancerigenas
aromatico ácidos *Microesferas *Láminas *Peptides
*Insaturado *Poli(anhídrido *Perlas *Antibióticos
imides) *Oligonucleotidos *Anestecia Local
*Heterociclico
*Polianhídridos *Genes
basados en ácido
ricinoleico
*Polianhídrido con
polietilenglicol

Figura 4.Representación sistemática de polianhídridos y sus aplicaciones. Adaptado de: (Prakash, Modi, Domb, & Kumar, 2005)

21
 3.1.5. Obtención de Polianhídrido

3.1.5.1. Polimerización por Fusión

La polimerización en estado fundido ocurre a altas temperaturas, lo cual no es muy

recomendable para monómeros sensibles al calor, es decir, que requieren condiciones más
leves (Kumar, Langer, & Domb, 2002). Este proceso utiliza disolventes los cuales hacen
más complejo controlar el proceso, lo que da lugar a la formación de subproductos, además,
incrementa de manera significativa la viscosidad del material fundido, y no se forma un
polímero con un peso molecular suficientemente alto(Maharana, Mohanty, & Negi, 2009)

Las reacciones de policondensación en estado fundido se pueden dividir en dos etapas; en

la primera los ácidos dicarboxílicos se someten a reflujo con una cantidad en exceso de
anhídrido acético resultando los prepolímeros y en el segundo paso el prepolímero se
polimeriza en un ambiente seco, al vacío y a temperaturas elevadas, típicamente 150-
200°C(Sywassink Determan, 2006) . Se usan en este método catalizadores tales como
acetato de cadmio, óxidos de metales de y ZnEt 2⋅H2O(Eameema, Duvvuri, Khan, & Domb,
2014).

3.1.5.2. Polimerización Asistida por Microondas (MAOS)

Este método se basa en utilizar como fuente de energía la radiación microondas (MW); la
radiación electromagnética maneja un intervalo de frecuencia entre 0,3 y 300 GHz. Para
que estas ondas electromagnéticas no interfieran con las telecomunicaciones, las
frecuencias manejadas se encuentran entre 2 y 8 GHz. Debido a una serie de ventajas
únicas, tales como tiempos de reacción más cortos, rendimientos más altos, la generación
limitada de los subproductos y el relativamente fácil escalado sin efectos perjudiciales, esta
tecnología se ha convertido en una herramienta atractiva (Sosnik, Gotelli, & Abraham,
2011).

Las ventajas del calentamiento por microondas surgen de interacciones específicas del
material en particular con ondas electromagnéticas de alta frecuencia. Los materiales como

22
agua, alcoholes, líquidos iónicos y carbono absorben fácilmente la energía de microondas.
Los materiales sensibles a la energía de microondas se calientan de manera selectiva y
rápida. Otro aspecto importante de calentamiento por microondas es su naturaleza
volumétrica, que puede ayudar a superar las dificultades de transferencia de calor, que a
menudo se presentan en los procesos donde se calienta el material por medio de conducción
o convección de calor a través de los límites sólidos del sistema. Por ende los tiempos de
calentamiento pueden ser de varios órdenes de magnitud más cortos que con el
calentamiento convencional en base a la entrada de igual energía eléctrica (Komorowska-
Durka, Dimitrakis, Bogdał, & Stankiewicz, 2015)

3.1.6. Biopolímeros para modificar la liberación de fármacos

El empleo de los biopolímeros en la liberación controlada busca la dosificación de un

fármaco a través de la matriz polimérica en flujos dentro de su ventana terapéutica, esto
presenta una reducción de efectos adversos por fluctuación en las concentraciones
plasmáticas del fármaco y la disminución del número de dosis necesarias del medicamento
(Sáenz et al., 2004; Lastres, 2002).

3.1.7. Sistemas de liberación controlada por el ambiente fisiológico

La denominación de “inteligentes” se le ha dado a algunos polímeros puesto que responden

súbitamente a alteraciones de las condiciones físicas o químicas en el ambiente con
cambios pronunciados en sus propiedades. Los estímulos a los que responden los polímeros
pueden ser: físicos, como la temperatura, la fuerza iónica, los solventes, radiaciones,
campos eléctricos, estrés mecánico, presión, radiaciones sónicas y campos magnéticos;
químicos, como el pH, iones específicos y agentes químicos; y bioquímicos, como sustratos
de enzimas, ligandos afines y otros agentes biológicos. (Rojas et al., 2008).

Los polímeros sensibles al pH son de gran interés en la modificación de la liberación de

fármacos, debido a los diferentes pH presentes en el cuerpo que pueden modular su
localización en lugares específicos o en condiciones fisiológicas especiales, los polímeros

23
como el quitosano o hidrogeles de ácidos acrílicos (polianhídridos) son algunos ejemplos
(Rojas et al., 2008).

3.1.8. Determinación de viscosidad intrínseca mediante el método de un solo punto

En la literatura pueden encontrarse diversas ecuaciones matemáticas disponibles para la

determinación de la viscosidad intrínseca de un polímero. Entre las ecuaciones más
utilizadas se encuentra la relación de Huggins, Kraemer y Schulz-Blaschke. Sin embargo,
estas ecuaciones son válidas solo a bajas concentraciones de solución polimérica y requiere
la realización de extrapolaciones gráficas. Su proceso de aplicación conlleva a utilizar una
gran cantidad de tiempo, materiales y esfuerzo, y, aun así, puede ocurrir que las soluciones
gráficas no brinden una estimación certera de la viscosidad intrínseca (Abdel-Azim, et al.,
1998). Debido a esto, se desarrollaron varias ecuaciones con las que se puede estimar el
valor de viscosidad intrínseca haciendo uso de solo una concentración y eliminando la
necesidad de implementar un gráfico para la misma; estas ecuaciones son conocidas como
métodos de un solo punto. En la literatura pueden encontrarse correlaciones como las
ecuaciones de Solomon-Ciuta (1962) (Delpech, 2004) y Kuwahara (1963) (Masuelli &
Sansone, 2012). Este método tiene como ventaja la simplicidad y el poco tiempo que
requiere para ser aplicado (Delpech, 2004).

1
[2(𝜂𝑠𝑝 − ln 𝑛𝑟 )]2 Ec. 1
𝑆𝑜𝑙𝑜𝑚𝑜𝑛 − 𝐶𝑖𝑢𝑡𝑎 (𝑆𝐶): [𝜂] =
𝑐
(𝜂𝑠𝑝 + 3 ln 𝜂𝑟 )
𝐾𝑢𝑤𝑎ℎ𝑎𝑟𝑎 (𝐾): [𝜂] = Ec. 2
4𝑐

Donde ƞsp es la viscosidad específica, ƞr es la viscosidad relativa y c es la concentración de

la solución que se hace pasar por el capilar.

𝜌𝑡
𝜂𝑟 = Ec. 3
𝜌0 𝑡𝑜

𝜂𝑠𝑝 = 𝜂𝑟 − 1
Ec. 4

24
Con ρ y ρ0 siendo la densidad de la solución y del solvente puro respectivamente y t y t0 el
tiempo obtenido en el viscosímetro capilar de la solución y el solvente puro
respectivamente.

3.2. ANTECEDENTES

Al hablar de biopolímeros es importante destacar su uso como agentes encapsulantes, que

ofrecen la posibilidad de mantener la droga en el torrente sanguíneo de manera prolongada,
liberándola controladamente gracias a las propiedades del mismo, como lo son: Su
biodegradabilidad y sensibilidad a las condiciones externas, tales como pH, fuerzas iónicas
y temperatura del medio, mejorando así su utilidad (Kumar et al., 2002).

En cuanto a polímeros biodegradables se refiere, resalta el uso de polianhídridos en

numerosas aplicaciones de biomateriales y administración de medicamentos, tales como
tratamientos quimioterapéuticos, de antibióticos y de anestésicos (Carino et al., 2000).Esto
es evidencia de su degradación controlada, que se atribuye a la hidrólisis química de los
enlaces frágiles de las cadenas poliméricas o propiamente, la hidrolización de sus grupos
dicarboxílicos en presencia de agua (Kumar et al., 2002).

Los estudios realizados por Langer y colaboradores en 1997 sobre la síntesis de

polianhídridos de alto peso molecular a partir de monómeros aislados puros por
policondensación de fusión se puede llevar a cabo en condiciones óptimas usando técnicas
de caracterización como espectroscopia infrarroja, análisis térmico, punto de fusión y
viscosidad para aplicaciones en aéreas biomédicas, como por ejemplo una película de
poliCPP:SA (30:70) tuvo como resultado la liberación in vitro de colchicina a lo largo de 6
días y con un pH de 7.4, debido a la erosión del polímero. (Langer&Domb, 1997).

En el estudio de anhídridos mixtos y polianhídridos sintetizados por varios métodos (tales

como maleico (MALA), citraconico (CICA), dimetilmaleico (DMMA), crotónico (CACR)
y metacrílico (MEAA), Kumar y colaboradores aplicaron varias pruebas de caracterización
analíticas como HPLC de fase inversa, para la determinación cuantitativa de anhídridos
alifáticos y aromáticos, mostrando estabilidad ya que no se observó hidrólisis en la fase
móvil durante la separación. Otras técnicas como GLC para determinar la estabilidad de

25
ácidos grasos mostró que los anhídridos aromáticos fueron retenidos más tiempo que los
anhídridos alifáticos, mientras que anhídridos mixtos se eludieron a tiempos de reacción
intermedios. (Kumaret al 2002a).

Por otra parte, Kumar y colaboradores hicieron estudios sobre el desarrollo de estructuras
de polianhídridos (adipico) mediante su caracterización, métodos de síntesis
(polimerización por apertura de anillo) y debido a que se pueden preparar fácilmente a
partir de recursos de sencillo acceso, y de bajo costo que pueden ser manipulados para
cumplir con las características esperadas, y concluyeron que son biomateriales útiles como
portadores de medicamentos a diferentes partes del cuerpo como lo son el cerebro, vasos
sanguíneos, huesos entre otros. (Kumar, Langer&Domb, 2002).

Shen y colaboradores investigaron sobre la relación que existe entre la microestructura del
polímero poli [(1,6-bis - p- carboxifenoxi hexano) co - (anhídrido sebácico)] (CPH -SA) y
la cinética de liberación en el fármaco modelo: p- Nitroanilina. Los estudios se realizaron
por medio de calorimetría diferencial de barrido (DSC), ángulo amplio de difracción de
rayos X y microscopía de fuerza atómica, estos sugirieron que el mecanismo de liberación
del fármaco es impulsado por la microestructura del polímero, la compatibilidad del
fármaco con las fases poliméricas constituyentes y la solubilidad del fármaco (Shenet al,
2002).

Algunos sistemas poliméricos biodegradables están compuestos de homo- y copolímeros

biodegradables. Los procesos de microencapsulación son procesos complejos, de múltiples
fases, que requieren de equipos especializados y dependen en gran medida de la capacidad
de la industria farmacéutica para buscar nuevos polímeros y diseñar nuevas técnicas más
avanzadas (Sáez, Hernáez, Angulo &Katime, 2004).

La fase de comportamiento de una mezcla binaria de polianhídridos biocompatibles

mediante experimentos de rayos X in situ ha sido investigada por Kipper y colaboradores
validando el diagrama de fases mediante microscopía óptica de películas de mezcla y
microscopía de fuerza atómica. Esto sirve para tener conocimiento del comportamiento de
las fases del sistema de mezcla que se extenderá a los sistemas de copolímero (tanto al azar
como de bloques) y para la realización de investigaciones futuras a medida que se diseñen

26
nuevos copolímeros y polianhídridos con arquitecturas obtenidas precisamente para la
administración de fármacos (Kipper, Seifert, Thiyagarajan&Narasimhan, 2004).

La degradación y erosión son factores importantes para los polímeros degradables ya que
estos revelan el mecanismo de liberación de la droga encapsulada. El proceso de
degradación consiste en hacer un seguimiento al cambio que se presenta en el peso del
polímero durante el período de degradación. El comportamiento de la degradación de
polianhídridos ha sido estudiado bajo distintas condiciones, el comportamiento de la
degradación puede ser monitoreado a través de técnicas como FTIR, DSC y XRD. Como
resultado de dichas investigaciones se ha comprobado que la degradación de un
polianhídrido específico depende de la composición química del polímero, generalmente
los polianhídridos alifáticos se degradan a una velocidad mayor que los aromáticos
(Noorsal & Fatimah Suhaily, 2011).

3.3. ESTADO DEL ARTE

Últimamente, se han desarrollado diversas investigaciones, con el objetivo de encontrar

materiales que sean capaces de suplir las crecientes necesidades de diferentes industrias,
entre estas, la industria médica, la cual demanda cada vez mejores dispositivos y materiales,
los cuales deben ser biodegradables, no tóxicos, y altamente compatibles con el cuerpo
humano (Nemethy et al., 2013).

Recientemente el uso de polímeros biodegradables en aplicaciones biomédicas tales como

soportes óseos y administración controlada de medicamentos, está siendo bastante
estudiado, esto se debe a ventajas que ofrecen dichos materiales como baja toxicidad y
resistencia a las condiciones de pH, temperatura y esfuerzo a las que son expuestos; además
se han identificado métodos que permiten controlar la bioerosión de algunos materiales
biopoliméricos, para que puedan mantenerse al interior del cuerpo durante algunos días o
varios años, de acuerdo a la necesidad.

Dada la agresividad de algunos principios activos presentes en medicamentos ampliamente

usados en el tratamiento de diversas enfermedades, se hace de vital importancia trasladar el
medicamento hasta una región específica, la afectada, y liberarlo de manera controlada,

27
evitando posibles efectos indeseados; las características que presentan los biopolímeros
hacen que sean favorables para el cumplimiento de este objetivo, ya que pueden degradarse
moderadamente por algunas sustancias presentes en diversas partes del organismo, o por
efectos de pH, temperatura o esfuerzo iónico (Wang et al., 2013).

Existen polímeros biodegradables que son sensibles a estímulos externos, tales como pH,
temperatura y potencial redox. Wang y colaboradores prepararon micelas de polianhídridos
para liberar de manera controlada curcumina, un fármaco usado en terapias
anticancerígenas, aprovechando el efecto de óxido-reducción producido en presencia de
glutatión (GSH), lograron la liberación satisfactoria del agente deseado a velocidad
constante en un ambiente reductor y acido. El copolímero se obtuvo por policondensación
en estado fundido se utilizó para ello 1,3 - bis-(carboxifenoxi) propano (CPP),
monometílico de poli (etilenglicol) (mPEG), el copolímero obtenido tiene enlaces
disulfuros entre segmentos (MPEG- ss- CPP- SA). Las pruebas se realizaron en ratones, y
los resultados mostraron que el copolímero preparado puede ser usado en la liberación
controlada de fármacos anticancerígenos (Wang et al., 2013).

Microesferas de 1,6-bis- (p-carboxifenoxi) hexano(CPH) y ácido sebácico (SA) se

desarrollaron para la administración controlada de insulina basal. Las pruebas se hicieron
inyectando ratas, luego se examinaron microscópicamente muestras de piel retiradas para
evaluar la inflamación crónica, el daño celular y la formación de capsulas fibrosas. El
polímero se obtuvo por policondensación en estado fundido, las relaciones molares de
CPH/SA usadas fueron de 20/80, 40/60 y 50/50, la insulina se mantuvo estable después del
encapsulamiento en las microesferas poliméricas durante estudios de liberación in vitro, la
formación de dímeros se inhibe por la adición de óxido de zinc a las microesferas, el cual
además favorece el control de la liberación de la insulina. Las evaluaciones de
biocompatibilidad in vitro e in vivo demuestran que los productos de degradación de los
copolímeros CPH-SA no son tóxicos y son completamente biocompatibles (Manoharan &
Singh, 2013).

Los polianhídridos son polímeros biodegradables, que se caracterizan por poseer en su

estructura enlaces anhídridos; han sido usados en diversas aplicaciones como biomateriales
y en liberación controlada de fármacos, por ejemplo en tratamientos contra el cáncer, en

28
antibióticos, analgésicos, antimicrobianos, antiinflamatorios y aplicaciones oculares
(Sundararaj, Thomas, Dziubla, & Puleo, 2014); los cuales han mostrado ser altamente
compatibles con los diversos tejidos humanos. En presencia de agua sus grupos
dicarboxílicos se hidrolizan, favoreciendo su degradación controlada. El almacenamiento
de drogas es favorecido por la presencia de ácidos grasos en las cadenas del biopolímero, y
debido a la naturaleza hidrofóbica de los componentes de los ácidos grasos estas estructuras
poliméricas son útiles para la liberación controlada de fármacos hidrofóbicos.

Dada la estabilidad del enlace formado gracias a la interacción entre el medio fisiológico y
el enlace anhídrido, los polianhídridos pueden ser usados como agentes de liberación
controlada de drogas. Además sus estructuras de carbono relativamente cortas presentan la
ventaja de ser fácil de metabolizar, descomponiéndose en sustancias fáciles de eliminar por
el cuerpo, lo cual disminuye los efectos colaterales durante los tratamientos con drogas
farmacéuticas.

Se han investigado polianhídridos que sirvan como matrices óseas o medio de transporte de
medicamentos, con estos últimos, se busca que el agente terapéutico solo se libere en la
zona problemática, para así evitar posibles efectos secundarios o que otras partes del cuerpo
se vean afectadas. Lai y colaboradores investigaron sobre un copolímero de polianhídrido y
biocerámica para ser empleado como sustituto óseo, en estos estudios se utilizó
hidroxiapatita (HAP), el cual es el principal componente de los huesos humanos. Para la
obtención del polianhídrido se usó ácido sebácico (SA) y 1,6-bis(p-carboxifenoxi ) hexano
(CPH). Se sintetizó por polimerización en estado fundido. Se caracterizó el material
obtenido con diferentes relaciones de CPH/SA siendo la mejor 7:3, esta relación fue la que
se utilizó en todo el estudio ya que mostraba mejores propiedades mecánicas. Luego se le
adicionó g-HAP en diferentes relaciones (5 %, 10 % y 20 % porcentaje en peso); se
caracterizó el material obtenido, demostrando así que es un potencial sustituto óseo
biodegradable ya que presenta resistencia mecánica estable (Lai, et.al., 2013).

Carrillo-Conde y colaboradores en el año 2015, estudiaron el uso de nanopartículas de

polianhídrido para la entrega de anticuerpos terapéuticos estables y biológicamente activos.
Antitoxina tetánica y los anticuerpos monoclonales anti-TNF-α fueron encapsulados y
liberados de nanopartículas polianhídrido. Para la síntesis de los polianhídridos se usó

29
diácidos de 1,6-bis- (p-carboxifenoxi) hexano (CPH), 1,8- bis-(p-carboxyphenoxy)-3,6-
dioxaoctane 1,8-bis- (p-carboxifenoxi) -3,6-dioxaoctano (CPTEG) y ácido sebácico (SA).
Posteriormente se obtuvo el respectivo polianhídrido con las siguientes relaciones 20:80
CPH: SA y 50:50 CPTEG: CPH, estos se obtuvieron mediante polimerización en estado
fundido. La estructura química del polímero se caracterizó con Resonancia magnética
nuclear (H NMR) y la masa molecular se determinó mediante cromatografía de permeación
en gel (GPC). Las nanopartículas de polianhídrido anfifílicos (CPTEG: CPH) demostraron
la mejor combinación de características compatibles para el anti-suero, preservación
anticuerpo monoclonal y la liberación, además mostró un 95% de eficiencia frente a la
encapsulación, en un perdido de 25 días se había liberado 80-90% del anticuerpo (Carrillo-
Conde, et.al., 2015).

30
 4. METODOLOGIA

4.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN

El presente proyecto de investigación es de tipo experimental cuantitativa; en éste proyecto

se evaluó la veracidad de la hipótesis propuesta al establecer distintas relaciones entre las
variables que intervienen en el sistema y los efectos que estas causan unas en otras. El
procedimiento experimental que se llevó acabo se basa en lo expuesto en la literatura. Los
experimentos fueron realizados en los laboratorios del Programa de Ingeniería Química.
Las pruebas de caracterización se efectuarán en las instalaciones de otros programas de la
Universidad de Cartagena, así como en convenio con otras instituciones universitarias.

4.2. RECOLECCION DE INFORMACION

4.2.1. Fuente Primaria

La principal fuente de información para este proyecto fueron los datos obtenidos mediante
los análisis y pruebas experimentales realizados en el laboratorio de “Transferencia de
Calor” del Programa de Ingeniería Química de la Universidad de Cartagena, iniciando con
la síntesis del polianhídrido a partir de ácido succínico y ácido tridecanoico por medio del
método de polimerización asistida por microondas. Además de esto, fueron realizados los
ensayos de viscosidad intrínseca para la deducción de la masa molecular del biomaterial y
de esta manera escoger la combinación más óptima. Finalmente se llevó a cabalidad un
análisis de degradación del polianhídrido en cuestión frente a estímulos externos como lo
son pH y temperatura del medio.

4.2.2. Fuente Secundaria

Las fuentes de información secundaria utilizadas para desarrollar este proyecto constan de
artículos científicos obtenidos de la base de datos de la Universidad de Cartagena, como lo
son SciencieDirect, SpringerLink, Scopus y Redalyc. La metodología empleada fue basada
en la revisión bibliográfica realizada.

31
 4.3. MATERIALES Y REACTIVOS

Para la síntesis del polianhídrido se hizo uso de ácidos dicarboxílicos como lo son el ácido
tridecanoico adquirido de Merck con CAS-No 505-52-2, y el ácido succínico de Merck
también y CAS-No: 110-20-6. Así como el empleo de anhídrido acético de Sigma-Aldrich,
CAS-No: 108-24-7, como agente entrecruzante y solvente. Para la realización de la prueba
de viscosimetría se utilizó cloroformo y etanol, obtenidos de Panreac. Las sustancias
utilizadas para la preparación de las soluciones buffer como ácido clorhídrico (37%),
hidróxido de sodio (98%), fosfato ácido de potasio (99%) fueron adquiridas de Panreac, y
el cloruro de potasio (99%) de Sigma-Aldrich.

4.4. VARIABLES

En el desarrollo del proyecto se vieron implicadas variables. Estas a su vez se consideraron

dependientes, independientes o intervinientes. Como variable dependiente se encuentran la
viscosidad intrínseca del polímero obtenido, la temperatura de fusión y el porcentaje de
degradación, también encontramos las distintas pruebas de caracterización a realizar como
lo son DSC, TGA, SEM y FTIR. Entre las variables independientes están la concentración
de los monómeros utilizados en la síntesis y el tiempo de reacción. Por último, entre las
variables intervinientes destacan la humedad del medio ambiente, la temperatura del
microondas, la potencia brindada por el microondas y la intensidad de la corriente que se
genera por el circuito eléctrico de las instalaciones a usar. En la tabla 1 se muestra una
síntesis de las variables pertinentes para la síntesis y caracterización del polianhídrido.

Para la evaluación de la degradación del material como variable independiente se tuvieron

rangos de temperatura así como distintos valores de pH y tiempos en los cuales el polímero
se encontró en contacto con la suspensión. Como variable dependiente se definio la
respuesta del material a los estímulos, lo cual se mostrará como porcentaje de degradación.
La Tabla 2 muestra las variables consideradas para la prueba de degradación.

32
 Tabla 1. Variables para la síntesis y caracterización

TIPO DE VARIABLE DEFINICIÓN UNIDADES

VARIABLE
Dependiente Viscosidad Medición indirecta del tamaño mL/g
intrínseca molecular
Temperatura Temperatura que indica la °C
de fusión estabilidad térmica medida
usando DSC

Porcentaje de
Degradación del material por
degradación %
efecto de la temperatura.
por TGA

Composición
del material Identificación de los grupos
mediante -
funcionales en el material.
FTIR
estabilidad térmica °C
Porcentaje de Degradación del material por
degradación efecto de la temperatura.
por TGA
%
Análisis de Análisis de la superficie del -
microscopía polímero
Independiente Concentración Cantidad de monómeros utilizada % molar
de los en la polimerización
monómeros
Tiempo de Tiempo en que se lleva a cabo la minutos
reacción síntesis del polianhídrido en el
microondas
Intervinientes Humedad Vapor de agua que presenta el %
ambiente
Temperatura Temperatura interna del °C
del microondas
microondas
Potencia del Energía que suministra el W
microondas microondas

33
Tabla 2. Variables para la prueba de degradación

TIPO DE VARIABLE DEFINICIÓN UNIDADES

VARIABLE
Dependiente Porcentaje de Porcentaje de peso del %
degradación polímero erosionado
Independiente Temperatura Temperatura del medio °C
de suspensión
pH Medida de acidez o -
alcalinidad observadas
en el polianhídrido
Tiempo de contacto Tiempo en el que el Minutos
polianhídrido
permanece en contacto
con el medio de
suspensión

4.5. DISEÑO DE EXPERIMENTOS

Para la experiencia se preparó un diseño experimental multifactorial 2x3, cuyos factores

son la concentración de los monómeros y el tiempo de reacción en el microondas. Para
la concentración de los monómeros se hizo uso de tres relaciones molares tomando
como punto de referencia lo encontrado en la literatura. En cuanto al tiempo de reacción
en el microondas, se trabajó con dos variaciones de éste. La ¡Error! No se encuentra el
origen de la referencia. muestra el diseño experimental y en la ¡Error! No se encuentra el
origen de la referencia. la combinación de factores experimentales llevadas a cabo.

34
 Tabla 3. Diseño experimental

FACTORES NOMBRE DEL NIVEL UNIDADES SIMBOLOGÍA

FACTOR
A Concentración 25:75 % molar -
de monómeros:
ácido sebácico y 50:50 % molar 0
succínico
respectivamente 75:25 % molar +

B Tiempo de 3 Minutos -
reacción en el
microondas 5 Minutos +

Tabla 4. Experimentos realizados en la etapa de síntesis

EXPERIMENTO FACTOR
A B
1 - -
2 + -
3 0 -
4 - +
5 + +
6 0 +

35
En cuanto a la respuesta a la degradación del material, se tomó un diseño factorial 2x2,
teniendo como factores los niveles de pH y temperatura de la suspensión en la que se
evaluará el polímero. El diseño del experimento fue como muestra en la tabla 5.

Tabla 5. Experimentos a realizar para evaluar la degradación del material.

EXPERIMENTO FACTOR
TEMPERATURA (°C) pH
1 37 1.2
2 37 7.4
3 40 1.2
4 40 7.4

4.6.PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

4.6.1. Adecuación Del Microondas Empleado

Para la polimerización en el microondas se realizaron pruebas de puntos calientes. Esto se

llevó a cabo con la ayuda de papel filtro húmedo, el cual se colocó dentro del horno
microondas por un tiempo de 15 minutos, luego de este tiempo se procedió a extraer el
papel filtro, quedando así evidenciada la presencia de puntos calientes dentro del horno, los
cuales se deben evitar al momento de hacer la polimerización.

4.6.2. Síntesis de Polianhídrido a Partir de Ácido Succínico y Ácido Tridecanoico

Por Medio de Radiación de Microondas

La obtención del polianhídrido en base a los ácidos tridecanoico y succínico se llevará a

cabo haciendo uso de un microondas utilizando ácido acético como agente entrecruzante.
Como primer paso, se realizará una prepolimerización con los ácidos en proporción 1:3. Se
alimentarán a un vial con capacidad de 10 mL y se someterán a radiaciones en un
microondas con potencia de 1100 W por un tiempo de 5 minutos. La etapa de

36
copolimerización se llevará a cabo a tres distintas concentraciones de monómeros y dos
tiempos de reacción diferentes como se mostró en la tabla 2. La evaluación de la
degradación del polímero en distintos medios se evaluará siguiendo el experimento
propuesto en la tabla 4. Mediante viscosimetría se determinó el tiempo de copolimerización
que arroje el mayor tamaño de molécula del copolímero obtenido, para luego realizar dicha
síntesis en presencia del catalizador (bromuro de tetrabutilo), y de esta manera poder
evaluar el rendimiento del proceso con y sin catalizador.

Figura 5. Montaje experimental para retirar el exceso de anhídrido acético presente en los
copolímeros.

4.6.3. Mediciones de viscosidad intrínseca

Mediante un ensayo de viscosidad intrínseca se determinó el copolímero que arrojó el

mayor tamaño de molécula sintetizado, necesario para llevar a cabo las posteriores etapas
de caracterización fisicoquímica y térmica. Para esto fue necesario preparar una solución
madre, con concentración de 0.1 g/mL, de cada combinación de concentración y tiempo de
reacción efectuada durante cada síntesis; ésta consistió en una solución de 1 g de
polianhídrido disuelto en 10 mL de una solución cloroformo/etanol con realacion1:1,
utilizado como solvente e identificado previamente mediante una prueba de solubilidad
(Figura 6). Acto seguido, se preparó una serie de disoluciones con distintas concentraciones
(0.0025, 0.006, 0.0075 y 0.01 g/mL) a partir de las soluciones madre de cada una de las 6
muestras de polianhídrido. Cada una de las disoluciones se hizo pasar por el capilar del
viscosímetro, sumergido en un baño térmico a temperatura constante de 25°C, y se registró
el tiempo de concentración, además de esto se tomaron datos de densidad mediante el uso

37
de un picnómetro de 10 mL de capacidad. De la misma manera se realizó este
procedimiento con el disolvente puro (Delpech, 2004).

Figura 6. Prueba de solubilidad para distintos solventes. De izquierda a derecha

Cloroformo/etanol, Etano, Diclorometano.

4.6.4. Caracterización del polímero obtenido

Con el fin de determinar la morfología, estabilidad y degradación del polímero obtenido se

realizarán las siguientes técnicas de caracterización:

Análisis termogravimétrico (TGA): Se empleará para determinar cómo varía la masa de las
partículas del polianhídrido a cierta temperatura en una atmosfera controlada. De esta
manera podrá obtenerse información sobre la estabilidad térmica.

Calorimetría de barrido diferencial (DSC): Se utilizará para determinar la temperatura de

fusión y cristalización. Esta técnica permitirá obtener información sobre estabilidad del
material y propiedades intrínsecas de éste. Para realizar el análisis se utilizará un
calorímetro diferencial de barrido mediante el equipo DSC Q200 V24.2 Build 116.

Espectroscopia de infrarrojo de transformada de Fourier (FTIR): Esta técnica de

caracterización se empleará para detectar los grupos funcionales que se encuentran
presentes en el material sintetizado. Se utilizará un equipo Shimadzu FTIR-8400 S.

38
Mediciones de viscosidad intrínseca: Se utilizará para determinar el mejor resultado de
masa molecular del polianhídrido obtenido en cada uno de los experimentos haciendo uso
de un viscosímetro.

Microscopia electrónica de barrido (SEM): Se realizarán para obtener información sobre la

morfología externa del material obtenido utilizando el equipo JEOL JSM 6490 LV.

4.6.4.1. Análisis Termogravimétrico (TGA)

4.6.4.2.Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)

4.6.4.3.Espectroscopia de Infrarrojo con Transformada de Fourier (FTIR)

4.6.4.4.Microscopia Electrónica de Barrido (SEM)

4.6.4.5.Análisis de Degradación

4.7. Diagrama De Flujo Del Proceso

En la Figura 1, de forma esquemática se representan las etapas que fueron desarrolladas

durante el tiempo de ejecución del proyecto para lograr cumplir los objetivos propuestos.

39
 Preparación de
monómeros
(Prepolimerización)

Polimerización

Medición de
viscosidad
intrínseca

Determinación de
propiedades
fisicoquímicas

Determinación de
propiedades
térmicas

Análisis de
degradación

Figura 1. Diagrama del procedimiento seguido en el desarrollo del proyecto

40
5. ANALISIS Y DISCUSION DE RESULTADOS

6. CONCLUSIONES

7. RECOMENDACIONES

41
 REFERENCIAS

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45
 ANEXOS

Anexo A. Descripción detallada del presupuesto

Tabla A. 1. Descripción de los gastos de personal

Función FUENTES
Nombre del Formació
dentro Institució Tipo de Dedicación Universidad de
Investigado n Fondos privados
en n de vinculació Horas/seman Cartagena Total
r / Experto/ Académic
el afiliación n a Efectiv
Auxiliar a Efectivo Especie Especie
proyecto o

María
Teresa Univ. $4.800.00 $4.800.00
M, Sc Directora Docente 4
Acevedo Cartagena 0 0
Morantes

Roberto Luis
Univ. Estudiante $1.600.00 $1.600.00
Santos Pregrado Auxiliar 8
Cartagena IQ 0 0
Rivera

$4.800.00 $1.600.00 $6.400.00

Totales
0 0 0

46
Tabla A. 2. Descripción de equipos a adquirir y del uso de equipos

FUENTES
Universidad de
Equipos Justificación Fondos privados Total
Cartagena
Efectivo Especie Efectivo Especie

Microondas Para la síntesis del polianhídrido $150.000 $150.000

$100.000 $100.000
Balanzas Usado para medir la masa de las muestras

Usado para la medición de viscosidad $300.000 $300.000

Viscosímetro
intrínseca

$20.000 $20.000
Para la medición de distintos tiempos
Cronómetro
influyentes

Totales $570.000 $570.000

47
Tabla A. 3. Descripción de materiales y suministros

FUENTES

Descripción de Universidad de
Justificación Fondos privados Total
materiales y suministros Cartagena

Efectivo Especie Efectivo Especie

$400.000 $400.000
Materiales para realizar los
Utensilios de vidrio
experimentos y almacenar las muestras

Reactivo indispensable para los $254.000 $254.000

Ácido Succínico
experimentos

Reactivo indispensable para los $379.000 $379.000

Ácido tridecanoico
experimentos

Reactivo indispensable para los $200.000 $100.000 $300.000

Anhídrido Acético
experimentos

Elementos de protección Implementos de seguridad para realizar $50.000 $50.000

personal los experimentos

48
 Totales $1.233.000 $100.000 $50.000 $1.383.000

Tabla A. 4. Descripción de bibliografía a adquirir

FUENTES
Descripción del material Universidad de
Justificación Fondos privados Total
bibliográfico Cartagena
Efectivo Especie Efectivo Especie

Base de datos, revistas Uso de base de datos para consulta de

$1.000.000 $1.000.000
científicas material científico

Totales $1.000.000 $1.000.000

49