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Neues Rezeptur-Formularium

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2006 GOVI

Stand: 21.11.2006

Rezepturhinweise:

Epinephrin zur Anwendung im Auge

Relevante NRF-Monographien und -Texte:

Allgemeine Hinweise I.8. Zubereitungen zur Anwendung am Auge

Relevante Rezepturhinweise im Internet (www.dac-nrf.de):

Bakterienfiltration in Einmalspritzen

Epinephrin zur zahnärztlichen Anwendung

Epinephrin zur Anwendung in der Nase

Hydroxyamfetamin zur Anwendung im Auge

Epinephrin zur Inhalation und zur Anwendung im Mund

Pholedrin zur Anwendung im Auge

Tyramin zur Anwendung im Auge

Wirkung / Anwendung:

Etwa einprozentig zur Hemmung der Kammerwasserproduktion, etwa 0,1-prozentig zur Vasokonstriktion bei Konjunktivitiden (1) und bei der Diagnose des Horner-Syndroms (1).

Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften:

Base schwer löslich in Wasser, Epinephrinhydrogentartrat leicht löslich

isotonische Konzentration c iso = 3,47 % (Epinephrinhydrochlorid) bzw. 5,47 (Epinephrinhydrogentartrat)

pH etwa 3 bis 4 in 5-prozentiger Lösung (Epinephrinhydrogentartrat)

pK s1 = 8,69 (Gleichgewicht Zwitterion/Base), pK s2 = 9,90 (Phenolat), pK s3 = 12 (Phenolat)

Racemisierung im stärker Sauren

Oxidationsempfindlichkeit

1 Anwendung und Bedarf

Epinephrin bewirkt als direktes Sympathomimetikum nach Lokalanwendung am Auge eine Mydriasis; dies wird durch Anwendung niedrig konzentrierter Augentropfen zur Diagnose des Horner-Syndroms genutzt (1).

NRF-Rezepturhinweise: Epinephrin zur Anwendung im Auge

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1.1 Nutzen/Risiko-Beurteilung

Epinephrin gilt – möglicherweise mit Ausnahme der Anwendung als Diagnostikum – in der

Augenheilkunde als weitgehend obsolet.

1.2 Fertigarzneimittel

Früher waren Augentropfen im Handel, zumindest in Deutschland werden keine Präparate mehr

angeboten.

1.3 Bedarf für Rezepturen

Epinephrin-Augentropfen müssen rezepturmäßig in der Apotheke angefertigt werden (3).

1.4 Therapeutische Alternativen

Als Alternativen zu Epinephrin-Augentropfen sind zu diskutieren:

Pholedrin-haltige Augentropfen,

Tyramin-haltige Augentropfen,

Hydroxyamfetaminhydrobromid-Augentropfen.

2

Rezeptursubstanzen

Erhältlich sind als Rezeptursubstanzen mit Prüfzertifikat u. a.

Epinephrin (Base; DAC; L-Epinephrin)

Epinephrinhydrochlorid (racemisch) (3)

Epinephrinhydrogentartrat (Ph. Eur.; L-Epinephrinhydrogentartrat)

2.1

Wirkungsäquivalente

Die natürlichen, physiologischen körpereigenen Transmitter Noradrenalin und Adrenalin weisen die

L-Form auf. Die entsprechenden R-Enantiomere haben nur etwa 2 bis 5 % der biologischen Aktivität (2). Auch bei Verwendung des racemischen Epinephrinhydrochlorid kann der rechtsdrehende Anteil nahezu vernachlässigt werden. Daraus ergeben sich folgende Umrechnungsfaktoren der erhältlichen Rezeptursubstanzen:

Substanz und

Epinephrin; L- Epinephrin; R-(–)- Adrenalin (3)

Epinephrinhydrochlorid, racemisches; D,L- Epinhephrinhydrochlorid (3)

Epinephrinhydrogentartrat; L-Epinephrinhydrogentartrat (3, 6)

Bezugsquelle

Prüfvorschrift

DAC, BP

Firmenspezifikation (3)

Ph. Eur.

M

r

183,2

219,69

333,29

Masseäquivalent

1 Teil

etwa 2,35 Teile

1,82 Teile

2.2 Wahl der Rezeptursubstanz

Oft wird von Epinephrin-Base ausgegangen (1, 5). Hierdurch lassen sich auch bei niedrigen pH-

Werten relativ gut verträgliche Augentropfen herstellen, während das Hydrogentartrat als Puffersubstanz wirkt.

3 Rezepturen

Angaben für Epinephrin-haltige wässrige Augentropfen finden sich fast nur in der älteren Literatur

(1). Rezepturen mit hoher Epinephrin-Konzentration sind möglicherweise vor dem Hintergrund nicht mehr verfügbarer Fertigarzneimittel zu verstehen (11).

3.1 Stabilität

Wegen der zahlreichen Einflussfaktoren (insbesondere Licht, Luft, pH, Schwermetallspuren, Lagertemperatur) ist der Einfluss einzelner Merkmale schwer abzuschätzen (1, 7–10). U. U.

NRF-Rezepturhinweise: Epinephrin zur Anwendung im Auge

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verfärben sich nicht mit Sulfit stabilisierte Epinephrin-Augentropfen nach einigen Tagen oder Wochen, was nicht unbedingt mit einer quantitativ starken Zersetzung einherzugehen braucht (1). Die DAC-1986-Rezeptur war bei Aufbewahrung für 3 Monate im Kühlschrank kaum, bei 20 °C zu 6,4 % und bei 25 °C zu 14,9 % zersetzt und hatte sich verfärbt (12).

3.1.1 Bedeutung von Konfektionierung und Aufbewahrung

In Augentropfenflaschen aus Kunststoff gilt die Stabilität als besser als in Glasflaschen (7). Insbesondere bei Kunststoffaugentropfenflaschen muss aber auf ausreichenden Lichtschutz geachtet werden (9). Bei Aufbewahrung im Kalten, im Kühlschrank oder unter Tiefkühlung ist auch ohne

besonders aufwändige Rezepturen eine mehrmonatige Haltbarkeit zu erreichen (9). Die stabilisierende Begasung mit Stickstoff, Kohlensäure oder Argon ist bei rezepturmäßiger Herstellung nicht möglich (9).

3.1.2 Bedeutung von Merkmalen der Lösung

Besondere Bedeutung hat der Zusatz von Komplexbildnern (8, 9). Zumindest bei sauren Lösungen kann auch ohne Natriummetabisulfit eine gute Stabilität erreicht werden. Bei 30 °C aufbewahrte Lösung mit pH 4,5 waren erst nach 8 Monaten zu 10 % zersetzt. Wahrscheinlich kann deshalb bei

geeigneten Rahmenbedingungen in rezepturmäßiger Herstellung die Stabilisierung durch Natriummetabisulfit ganz unterbleiben (8). Zu den geeigneten Bedingungen gehören:

Sterilisation durch Bakterienfiltration,

Abpackung in Polyethylen-Augentropfenflaschen,

Zusatz von Natriumedetat,

Boratpuffer,

Aufbewahrung unter Lichtschutz,

Aufbewahrung bei kontrollierter niedriger Temperatur.

Leider sind entsprechende Daten für solche Bedingungen nicht publiziert, so dass konservative Schätzungen gemacht werden sollten.

3.2 Hohe Konzentrationen

Epinephrin-Augentropfen waren im DAC bis 1993 enthalten gewesen und sind wegen mangelnden Bedarfs bzw. besserer therapeutischer Alternativen nicht in das NRF aufgenommen worden. Die DAC-Vorschrift ist – wie viele andere Rezepturen – allerdings nicht allgemein praktikabel, weil die meisten Apotheken keine Phenylmercuriborat-Rezeptursubstanz mehr haben und diese auch nicht mehr in der erforderlichen Qualität erhältlich ist. Wichtig ist die Isotonisierung mit Borsäure, da diese durch Komplexbildung die Löslichkeit des Epinephrin und dessen Stabilität erhöht (1). Außerdem sollte ein Schwermetall-Komplexbildner enthalten sein, da Schwermetall-Spuren die Zersetzung des Epinephrin fördern (1, 4). U. a. bietet sich eine Rezeptur in Anlehnung an das Australische Rezeptur-Formularium APF an (5). Es ist allerdings nicht auszuschließen, dass die

angegebene Rezepturformel fehlerhaft ist (1,5 % statt 0,5 % Borsäure?). Ältere APF-Rezepturen werden mit einem Borsäure/Boraxpuffer angegeben (0,5 % Borsäure und 0,5 % Natriumtetraborat- Decahydrat). Plausibel erscheinen auch Rezepturen mit Borsäure in etwa 1,5-prozentiger Konzentration und Borax in etwa 0,1-prozentiger Konzentration.

NRF-Rezepturhinweise: Epinephrin zur Anwendung im Auge

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Epinephrin-Augentropfen 1 %

 
 

APF (5); etwa pH 4

DAC 1986 (entfallen 1993); etwa pH 7,2*

Epinephrin (Base) Borsäure Natriummetabisulfit*** Natriumtetraborat (Decahydrat) Hydroxychinolinsulfat-Kaliumsulfat**** Phenylmercuriborat***** Edetathaltige Benzalkoniumchlorid- Stammlösung 0,1 %, NRF S.18. Wasser für Injektionszwecke

0,1

g

0,1

g

0,05** g

0,12

g

0,01

g

0,03

g

0,03

g

0,005

g

0,0002

g

1,0

g

zu 10,0

g

zu 10,0

g

*

**

***

****

*****

Schutzbegasung mit Stickstoff vorgesehen. Wahrscheinlich Druckfehler: Soll 0,15 sein? Eventuell bei rezepturmäßiger Herstellung nicht erforderlich? Komplexbildner für oxidationsfördernde Schwermetalle. Nicht mehr erhältlich.

 

3.2 Epinephrin-Augentropfen 0,1 %

Aus den vorliegenden Angaben können Vorschläge für pH-kontrollierte Sulfit-freie Epinephrin-

Rezepturen gemacht werden.

Epinephrin-Augentropfen 0,1 % – nicht geprüft auf Praktikabilität, Qualität oder Stabilität –

 
 

etwa pH 4*

etwa pH 7*

Epinephrin (Base) Borsäure Natriumtetraborat (Decahydrat) Edetathaltige Benzalkoniumchlorid- Stammlösung 0,1 %, NRF S.18. Wasser für Injektionszwecke

0,1

g

0,1

g

1,8

g

1,6

g

0,1

g

0,4

g

10,0

g

10,0

g

zu 100,0

g

zu 100,0

g

*

Hängt wesentlich vom Borsäure/Borax-Verhältnis ab.

 

Herstellung:

1. Die sonstigen Bestandteile in Wasser für Injektionszwecke lösen, ggf. unter Wärmeanwendung, 2. Epinephrin lösen, 3. unverzüglich unter Bakterienfiltration in Kunststoff-Augentropfenflaschen zu 1 ml abfüllen. Bei Herstellung unkonservierter Lösung ist diese in Kunststoff-Augentropfenflaschen mit 1-ml- Portionen tiefzufrieren.

Anwendung:

Als Einzeldosisbehältnisse. Da jeder Patient nur einmal behandelt wird, sollen zur Vermeidung des Infektionsrisikos zwischen Patienten keine Mehrdosenbehältnisse konzipiert werden. Bei Bedarf aufgetaute unkonservierte Lösungen dürfen ohnehin nur einmal angewendet werden, Reste in der angebrochenen Flasche sind jeweils zu verwerfen.

Kontrolle des pH-Wertes:

Bei pH-Einstellung wird jeweils ein Tropfen der Augentropfen-Lösung auf ein feinstufiges pH- Indikatorpapier getüpfelt. Ggf. ist das Borsäure/Borax-Verhältnis zu ändern.

NRF-Rezepturhinweise: Epinephrin zur Anwendung im Auge

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Literatur:

(1)

N. N., Monographien: Epinephrin, Epinephrin-bitartrat. In: Dolder, R., Skinner, F. S. (Hrsg.),

Ophthalmika, 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1990, S.

190–197.

(2)

Roth, H. J., Fenner, H., Pharmazeutische Chemie III, Arzneistoffe, Georg Thieme Verlag,

(3)

Stuttgart, New York 1994, S. 322–326. Fagron GmbH & Co. KG, 22885 Barsbüttel.

(4)

Grubstein, B., Milano, E., Stabilization of epinephrine in a local anaesthethetic solution using

(5)

reduced levels of sodium metabisulfite and edta, Drug Dev. and Industrial Pharmacy 18 (14) (1992) 1549–1566. N. N., Monographie: Adrenaline Eye Drops Strong. In: Pharmaceutical Society of Australia

(6)

(Hrsg.), Australian Pharmaceutical Formulary and Handbook (APF 14), 14th ed., Griffin Press Ltd., Netley/South Australia 1988, S 390. Caesar & Loretz, 40721 Hilden.

(7) Rücker, G., Moser, U., Monographie: Epinephrinhydrogentartrat. In: Bracher, F., et al.

(Hrsg.), Arzneibuch-Kommentar. Wissenschaftliche Erläuterungen zum Europäischen Arzneibuch und zum Deutschen Arzneibuch, einschließlich 20. Lieferung 2005, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart / Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag, Eschborn.

(8)

Grubstein, B., Milano, E., Stabilization of epinephrine in a local anaesthethetic solution using

(9)

reduced levels of sodium metabisulfite and edta, Drug Dev. and Industrial Pharmacy 18 (14) (1992) 1549–1566. Thome, K., Struve, M., Untersuchungen zur Photo- und Thermostabilität von Adrenalin- Lösungen. 1. Mitteilungen zur Stabilität von Adrenalin-Lösungen, Pharm. Acta Helv. 61 (1986) 2–9.

(10) N. N., Monographien: (R)-Epinephrin, (RS)-Epinephrin, Epinephrinhydrogentartrat. In: von Bruchhausen, F., et al. (Hrsg.), Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Band 8, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin u. a. Orte 1993, S. 45–49.

(11)

(12) Thoma, K., Marschall, M., Untersuchungen zur Stabilität von Augentropfen aus Rezepturformularien. Teil 1: Rezepturen des NRF/DAC und des Arzneibuchs der DDR, Pharm. Ztg. Wiss. 4/136 (1991) 127–131.

N. N., Epinephrine bitartrate 2% ophthalmic solution, Int. J. Pharm. Compound. 7 (2003) 218.