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Dossier

Infektionen als Ursache für Fieber unklarer Genese


Bernd Salzberger, Gabriele Birkenfeld, Michael Iberer, Florian Hitzenbichler

Fieber ungeklärter Ursache ist kein Syndrom, sondern ein klinisches Problem. Prinzi-
piell ist hier nicht der Spezialist, sondern der Generalist gefragt: Die Differenzialdi-
agnosen wie auch die Behandlung erfordern breites klinisches Denken, Wissen und
Erfahrung. Andererseits sind bei infektiösen Ursachen wiederum spezifische Kennt-
nisse und Vorgehensweisen notwendig.

Fieber ungeklärter Ursache – gestern die geografische Herkunft des Patienten von Bedeutung:
Infektionen nehmen vor allem in Ländern mit niedrigen
und heute

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Ressourcen einen größeren Platz ein. Außerdem lassen
das Alter des Patienten und seine Begleiterkrankungen
Kategorien Rückschlüsse auf mögliche Auslöser eines FUO zu. Letzt-
Das Problem „Fieber ungeklärter Genese“ (FUO) wurde endlich spielen aber auch die zur Verfügung stehenden
erstmals in den 1960er Jahren systematisch von Peters- diagnostischen Methoden eine große Rolle, inwieweit
dorf und Beeson beschrieben [1]. Das Adjektiv „unexplai- sich die Ursachen des FUO überhaupt finden lassen. Die
ned“ (ungeklärt) beschreibt deutlich besser die klinische Erregerdiagnostik ist durch neue Verfahren sensitiver
Herausforderung als der alternativ benutzte Begriff „un- und schneller geworden. Intraabdominelle Abszesse wa-
known“ (unbekannt) – auch wenn die Ursache manchmal ren in den frühen FUO-Kollektiven häufig verantwortlich
trotz aller diagnostischen Anstrengungen unbekannt für das Fieber. Heute werden die Abszesse durch Schnitt-
bleibt. Die klinische Herausforderung hat sich mit den bildverfahren schneller entdeckt. Somit fallen sie kaum
Fortschritten der Medizin und den veränderten Patien- mehr in die Kategorien des FUO.
tenkollektiven weiterentwickelt: Die ursprüngliche Fallse-
rie von Petersdorf und Beeson enthielt kaum immunsup- Infektionsmuster
primierte oder immundefiziente Patienten. Damals war Infektiöse Ursachen des Fiebers ungeklärter Ursache sind
die HIV-Infektion nicht bekannt, und auch moderne zyto- je nach der klinischen Situation des Patienten zu unter-
reduktive Chemotherapien oder Organersatzverfahren scheiden. In den Kategorien des klassischen FUO und
wurden noch nicht eingesetzt. Das ursprünglich be- des FUO bei HIV sind eher folgende Infektionsmuster zu
schriebene FUO wird heute als „klassisches“ Fieber unge- finden:
klärter Genese bezeichnet. Sukzessive hinzugekommen ▪ Infektionen mit chronisch-remittierenden Verläufen
sind folgende Kategorien: ▪ Infektionen, die teilweise durch das Immunsystem
▪ nosokomiales FUO kontrolliert werden
▪ FUO bei neutropenen bzw. immunsupprimierten ▪ Infektionen ohne lokalisierende Symptome
Patienten
▪ FUO bei Patienten mit HIV-Infektion Studienlage
Bei einem Vergleich von Studien aus verschiedenen Deka-
Merke
den zeigt sich: Es gibt eine Verschiebung hin zu einem
Fieber ist vielleicht das typischste Symptom von Infek-
höheren Anteil von Tumorerkrankungen, Multisystemer-
tionskrankheiten, und Infektionen gehören bis heute
krankungen und auch letztlich unbekannt gebliebenen
zu den Hauptursachen des ungeklärten Fiebers.
Ursachen (▶ Abb. 1) [3 – 5].

Die aktuelle Definition des FUO findet sich im Lehrbuch


Fast alles, was wir über das FUO wissen, ist deskriptiv und
der Infektiologie (▶ Tab. 1) [2]. Bei den neuen Kategorien
stammt aus Fallserien aus unterschiedlichen Regionen,
haben sich auch die Definitionen geändert: hier muss das
Zeiten und Patientenkollektiven. Interventionen, sowohl
Fieber nicht über einen Zeitraum von länger als 3 Wochen
diagnostische wie auch therapeutische, sind nicht rando-
bestehen.
misiert untersucht. Damit wird unmittelbar deutlich:
jeder daraus abgeleitete diagnostische Algorithmus
Multiple Faktoren
würde auf einem niedrigem Evidenzniveau basieren
Das Infektionsspektrum in den einzelnen Kategorien ist (Deduktion durch fragliche Experten). Auch deshalb hat
abhängig von einer Reihe von Faktoren. Zum Beispiel ist

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▶ Tab. 1 Aktuelle Definition des FUO in verschiedenen Patientenkollektiven [2].

FUO klassisch nosokomial Immundefekt HIV

Kollektiv ambulante Patienten, nicht stationär behandelte immundefiziente HIV-infizierte Patienten


immunsupprimiert oder Patienten bzw. immun-suppri-
immundefizient mierte Patienten
Kriterien für FUO Kerntemperatur > 38,3o C
Fieber > 3 Wochen, Fieber > 3 Tage, Fieber > 3 Tage, bei ambulanten Patienten:
2 ambulante Untersuchungs- nicht vorhanden oder negative Kulturen Fieber > 3 Wochen
termine oder in Inkubation bei über mehr als 48 bei stationären Patienten:
3 stationäre Behandlungstage Aufnahme Stunden Fieber > 3 Tage

▪ Tuberkulose
35
▪ Endokarditis

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30
▪ biliäre Infektionen
▪ intraabdominelle Abszesse
25 ▪ Pyelonephritis
▪ Malaria
20

15 Endokarditiden, Abszesse und Tuberkulose gehören


jedoch auch weiterhin zur Kategorie des klassischen FUO.
10
Endokarditis
5
Eine subakut verlaufende Endokarditis kann auch heute
0 noch längere Zeit unentdeckt bleiben. Generell ist die
Infektion Tumor Entzündlich Andere Ohne Diagn.
Endokarditis schwierig zu diagnostizieren, wenn Erreger
1960s 1970s 1980s 1990s 2000s vorliegen, die sich kulturell nur bedingt oder gar nicht
nachweisen lassen (z. B. Erreger der HACEK-Gruppe oder
▶ Abb. 1 Kategorien von Ursachen des klassischen FUO in Prozent in ver- Tropheryma whipplei). Bei entsprechendem Verdacht
schiedenen Zeitabschnitten (modifiziert und ergänzt nach [3 – 5]). müssen transösophageale Echokardiografien ggf. auch
wiederholt werden. Zusätzlich kann ein PET-CT gerade
bei fraglichen Abszessen im Bereich der Klappenebene
sich – trotz neuer diagnostischer Methoden – am Prinzip sinnvoll sein. Bei der Operation einer betroffenen Klappe
des Vorgehens nicht viel geändert. muss das Gewebe bei bisher kulturnegativen Endokarditi-
den zusätzlich zur histologischen Untersuchung mit
Merke Spezialmethoden (z. B. PCR) analysiert werden.
Die Vielfalt der zugrundeliegenden Ursachen (auch
nicht-infektiöser!) macht ein schematisches Vorgehen Kleinere Abszesse
fast unmöglich.
Kleinere Abszesse können Fieber ohne lokalisierende
Das FUO als Problem erfordert vielmehr gutes klinisches Symptome verursachen und sonografisch wie radiolo-
Wissen und kritisches Denken mit wiederholt neuer Ge- gisch schwer nachweisbar sein. Bei Verdacht (z. B. abge-
wichtung der vorliegenden Informationen – also auch laufene Pankreatitis oder Divertikulitis) ist eine entspre-
die Fähigkeit, favorisierte Hypothesen wieder zu verlas- chende Bildgebung zu veranlassen.
sen. Die Suche nach dem entscheidenden Hinweis in der
Anamnese oder Klinik als Schlüssel für die richtige Diag- Tuberkulose
nose kann langwierig und schwierig sein, manchmal Bei der Tuberkulose kann der typische Wechsel von rezi-
befriedigend, aber bleibt häufig auch erfolglos. divierendem Fieber und klinischen Remissionen die Diag-
nose erschweren. In vielen Fallserien weisen die gefunde-
nen Tuberkulosemanifestationen einen negativen
Klassisches FUO Hauttest auf. Ob hier die modernen Interferon-Assays
eine bessere Aussage liefern, ist noch nicht klar. Jedenfalls
In frühen Fallserien waren die häufigsten Ursachen eines
ist die Sensitivität dieser Tests bisher nicht wesentlich
klassischen FUO:
höher als die des Hauttests.

952 Salzberger B et al. Infektionen als Ursache… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 951–960
Weitere Infektionen Sonderfall Intensivstation
Weitere Infektionen, die über längere Zeit Fieber verursa- Auf den ersten Blick scheint ein Fieber ungeklärter Ursa-
chen können, sind (▶ Tab. 2): che kein häufiges Problem in der Intensivmedizin zu sein
▪ Infektionen mit Herpesviren (insbesondere CMV) – die meisten Intensivpatienten haben eher ein Zuviel an
▪ Infektionen mit Parvovirus B19 möglichen Ursachen! Tatsächlich stellt das FUO jedoch
▪ Brucellose eine erhebliche medizinische Herausforderung dar bei
▪ Q-Fieber der Versorgung kritisch kranker Patienten.
▪ Borreliose
▪ Infektionen mit Bartonella henselae (Katzenkratz- Merke
krankheit) Auf Intensivstationen spielen neben den oben genann-
▪ Toxoplasmose ten Infektionen auch Sinusitiden (Risikofaktor nasale
▪ Echinokokkosen Intubation) und die eher selteneren Reaktivierungen
▪ Reiseinfektionen (u. a. Histoplasmose, Kryptokokkose, von Herpesinfektionen eine Rolle.
Leishmaniose, Malaria, Strongyloidiasis und Schisto-
somiasis) CMV-Reaktivierungen sind in einigen gut untersuchten
Serien auch bei immunkompetenten Patienten mit Fieber

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Alle diese Infektionen weisen oft lange Verläufe auf, auf der Intensivstation relativ häufig nachgewiesen
die meistens erst durch eine gründliche Untersuchung worden. Insgesamt sind Infektionen hier sogar häufiger
geklärt werden können [4]. Für das diagnostische Vorge- als beim klassischen FUO. Zahlreiche Studien seit 1961
hen ist selbstverständlich die Anamnese der wichtigste zeigen eine eher zunehmende Anzahl (9 – 53 %) an FUO,
Ansatz. wobei der Anteil an infektiösen Ursachen für das Fieber
16 – 76 % beträgt [6, 7].
Merke
Neben der akuten Symptomatik sind Vorerkrankungen PET-CT
und eine mögliche Exposition für spezifische Erreger Patienten auf der Intensivstation werden in der Regel
abzuklären, wie z. B. Auslandsaufenthalte und Tierkon- mindestens in einem Zentrum der zweiten Versorgungs-
takte. stufe behandelt, wo auch Schnittbildverfahren oder sogar
nuklearmedizinische Methoden verfügbar sind. Insofern
Hierbei ist dringend zu beachten, dass Erregerreservoire ist der ansonsten hohe Transportaufwand hier zu ver-
sich ändern können – beispielsweise ist die Leishmaniose nachlässigen, und damit liegt der Einsatz dieser diagnos-
heute auch in den Mittelmeerländern heimisch. tischen Möglichkeiten nahe. Der Nachweis einer spezifi-
schen Ursache mittels PET-CT-Scan gelang z. B. bei
kritisch kranken Kindern in 84 % der Fälle. Dies zeigt den
Nosokomiales FUO hohen Stellenwert von nuklearmedizinischen Verfahren
Fieber, das im Verlauf eines stationären Aufenthalts auf- für dieses Patientenkollektiv [8].
tritt, weist einige Besonderheiten auf. Hier sind vor allem
nosokomiale Infektionen wie medikamentös verursachte
Fiebersyndrome von Bedeutung. Die Infektionen sind Immunsuppression
häufig durch diagnostische und therapeutische Interven-
tionen begründet (▶ Tab. 3). Stufenschema
Bei immunsupprimierten oder immundefizienten Patien-
Merke ten sind verschiedene Mechanismen der Immundefizienz
Bei Patienten mit liegenden zentralen Venenkathetern mit unterschiedlichen Spektren von Infektionen ver-
ist besonders auf Katheterinfektionen, katheterassozi- knüpft. Die Notwendigkeit einer raschen Diagnose und
ierte Bakteriämien und deren Komplikationen zu ach- Therapie ist je nach Schweregrad des Immundefekts
ten. sehr viel dringlicher als beim „klassischen“ FUO. Für
schwer immunsupprimierte Patienten stehen gute thera-
Infektionen an liegendem bzw. implantiertem Fremdma- peutische Stufenschemata zur Verfügung. Sie kommen in
terial können vor allem bei Infektionen mit niedrig patho- entsprechenden Situationen auch ohne Vorliegen einer
genen Erregern klinisch blande und chronisch verlaufen gesicherten Diagnose zum Einsatz. Diese Schemata
(Koagulase-negative Staphylokokken, Propionibacterium wurden meist durch prospektive randomisierte Studien
acne). Aufgrund der typischen Biofilmbildung der ent- entwickelt und haben ihren Nutzen in der Prophylaxe
sprechenden Erreger sind diese Infektionen zudem und bei der empirischen oder präemptiven Therapie der
schwer behandelbar. wichtigsten infektiösen Komplikationen. So sind Patien-

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▶ Tab. 2 Infektionserreger bei klassischem FUO.

Erreger Charakteristika Diagnostik

Einheimische Infektionen
Bakterielle Infektionen mit
Mycobacterium häufig bei FUO, dann meist extrapulmonal; atypische Kultur, Histologie, Interferon-
tuberculosis-komplex Mykobakteriosen selten gamma-Assay (?)
Treponema pallidum meist sekundäre Syphilis mit sehr variablem Krankheitsbild Serologie
(Chamäleon der inneren Medizin!)
Brucella spp. meist als Hepatitis oder Endokarditis. Kontakt mit Tierprodukten Serologie, Kultur,
oder unpasteurisierter Milch in Anamnese? ggf. PCR
Chlamydia trachomatis neben Fieber können Urethritiden, Proktitiden, Zervizitis, Epidi- PCR aus entsprechender Probe
dymitis und Prostatitis durch sexuell übertragene Chlamydien
ausgelöst werden

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Chlamydia pneumoniae oligosymptomatische, atypische Pneumonie, die als FUO Kultur, PCR, Serologie
imponieren kann
Chlamydophila psittaci kann als FUO mit wenigen oder keinen respiratorischen Kultur, PCR, Serologie
Symptomen vorkommen
Coxiella burnetii akut meist fieberhafter Infekt, seltener Pneumonie oder Serologie
Hepatitis. Chronisch Aortenaneurysma und mediastinale
Fisteln. Kontakt zu Kühen, Schafen oder Ziegen
Tropheryma whipplei Lymphadenopathie, ZNS-Befall, Arthritis, Endokarditis Erregernachweis mit PCR aus Biopsie
Francisella tularensis hohes Fieber und eine Lymphadenopathie. Hautläsionen Serologie
(Eschar) an der Eintrittsstelle sind häufig, z. B. nach Tierbiss
Bartonella spp. in Mitteleuropa meist als regionale Lymphadenopathie an Erregernachweis (PCR)
der Eintrittstelle (Katzenbiss oder Flohstich)
(B. henselae)
Einheimische Borrelia spp. meist bei Stadium II und ZNS-Beteiligung Serologie (niedrige Spezifität)
Yersinia spp. meist mit gastrointestinalen Symptomen, selten extraintestina- Erregernachweis, Serologie
len Komplikationen (z. B. Organabszesse, Osteomyelitis)
Actinomyces spp. lokalisierte Abszesse in bradytrophen oder nekrotischen Kultur, Histologie
Geweben, z. B. abdominell bei Spirale, oder auch als
Kieferabszesse (Risiko: lange Therapie mit Biphosphonaten)
Nocardia spp. meist Lungenbeteiligung, ferner Haut- und ZNS-Infektionen, vor Kultur, Histologie
allem bei Immundefekt
Ehrlichia und Anaplasma spp. selten; saisonal im Frühsommer, Fieber, Kopfschmerz, Blutausstrich (Anaplasmose, PCR
Thrombopenie und erhöhte Transaminasen Serologie)
Virusinfektionen
Epstein-Barr-Virus (EBV) Fieber, Abgeschlagenheit, Lymphadenopathie, PCR aus Blut, Serologie
Blutbildveränderungen
CMV s. o., sehr selten Organmanifestationen bei Immunkompeten- PCR, ggf. Histologie, Serologie
ten,
z. B. ulzerierende Enterokolitis
Parasitäre Infektionen
Toxoplasmose z. T. langwieriges Fieber, Lymphadenopathie Serologie
Echinokokkose Fieber, Organmanifestationen in praktisch allen Organen möglich Serologie, Bildgebung
Pilzinfektionen – praktisch keine einheimischen –
Meist als Reiseinfektionen
Bakterielle Infektionen
Salmonella typhi und paratyphi z. T. lange anhaltendes hohes Fieber. Durchfälle und Roseolen Blutkultur
müssen nicht auftreten
Rickettsia spp. meist Eschar an der Inokulationsstelle mit nachfolgendem Fieber, Serologie
Lymphadenopathie und ggf. einem generalisierten Exanthem

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▶ Tab. 2 (Fortsetzung)

Erreger Charakteristika Diagnostik

Burkholderia pseudomallei vor allem in Südostasien und Australien endemisch Kultur


(Reiseanamnese!); meist pulmonale Infektionen
Leptospira interrogans meist in Asien erworben (Reiseanamnese!); oft begleitet mit Erregernachweis
Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Bauchschmerzen
und kompliziert durch interstitielle Nephritis
Borrelia recurrentis Rückfallfieber, übertragen durch Zecken, meist in Afrika Blutausstrich, Serologie
Virusinfektionen
Chikungunya teils länger persistierendes Fieber PCR, Serologie
Parasitäre Erkrankungen
Malaria meist remittierendes Fieber mit nicht falciparum-Spezies Blutausstrich, PCR
Leishmaniose Erwerb auch im Mittelmeerraum möglich, Reaktivierungen bei PCR, Serologie, Histologie

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immunsuppressiver Therapie
Schistosomiasis Fieber, Lymphödeme, Hepatitis, Darm oder Beteiligung der Nachweis von Eiern, Histologie,
ableitenden Harnwege Serologie
Strongyloidiasis pulmonale und abdominelle Beteiligung möglich, häufig hohe Nachweis von Eiern im Stuhl (mikrosko-
Eosinophilie pisch, Antigen-Elisa oder PCR), Serologie
Entamoeba histolytica Fieber mit Leberabszess Serologie
Pilzinfektionen
Histoplasmose Tuberkulose-ähnliches Krankheitsbild, Fieberepisoden mit Histologie, PCR, Serologie
Remissionen, Lymphadenopathie (hilär)
Coccidiomykose Fieber, pulmonale Manifestation und Lymphadenopathie, Histologie, PCR, Serologie
geografisches Reservoir, Südwest-USA
Kryptokokkose Haut, Lungen oder ZNS-Befall Histologie, PCR
Blastomykose Pneumonie, Hautmanifestation, seltener Knochenbeteiligung Histologie, PCR, Kultur

ten mit einer schweren Neutropenie vor allem durch bak-


▶ Tab. 3 Infektiöse Ursachen eines nosokomialen FUO.
terielle und invasive Pilzinfektionen gefährdet.

Pathogenese Präsentation
Merke
Ein in der tiefen Neutropenie auftretendes Fieber
Katheterinfektion ▪ unkomplizierte ZVK-Infektion
erfordert wegen des hohen Risikos einer Bakteriämie –
oder ▪ Bakteriämie
bei gleichzeitig fehlenden Granulozyten als wichtigste nosokomiale Bakteriämie ▪ septische Thrombophlebitis
Effektorzellen – den sofortigen empirischen Einsatz ▪ Infektionen an implantiertem
eines Breitbandantibiotikums. Material (Schrittmacher, Gefäß-
endoprothesen)
▪ Endokarditis
Falls das Fieber nach 72 Stunden nicht rückläufig ist oder
▪ Spondylodiszitis/Arthritis
ein spezifischer Erreger identifiziert und erfolgreich ▪ Organabszesse
behandelt werden konnte, liegt ein FUO vor. Dann ist die
postoperative Infektionen ▪ Wundinfektionen
Ursache häufig eine Infektion durch antibiotikaresistente
▪ Haut- oder Weichteilinfektionen
Bakterienstämme oder durch mit den Antibiotika nicht ▪ Infektionen an implantiertem os-
erreichte Erreger. Für diese Situation hat sich eine rasche teosynthetischen/-prothetischen
Eskalation der empirischen Therapie bei Nichtansprechen Material
des Fiebers nach 48 Stunden und ein früher Einsatz einer obere und untere nosokomiale ▪ Sinusitis (nasale Intubation)
antimykotischen Therapie bewährt [9]. Parallel dazu muss Atemwegsinfektionen ▪ Pneumonie
eine intensive Fokussuche erfolgen. Antibiotika-assoziiertes Fieber Clostridium difficile Colitis
Reaktivierungen latenter ▪ CMV-Infektion
Infektionen ▪ HSV-Infektion

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Infektionsspektrum HIV
Zustand nach Organtransplantation
Infektionsspektrum
Bei organtransplantierten Patienten ist initial nach der
Operation das gleiche Spektrum an Ursachen anzuneh- Das Spektrum von infektiösen Manifestationen der HIV-
men wie beim nosokomialen FUO. Im weiteren Verlauf Infektion ist sehr breit.
bestimmt der medikamentös induzierte zelluläre Immun-
defekt das Spektrum der Infektionen. Die Intensität der Merke
Immunsuppression ist am höchsten bei Patienten nach Fieber kann sowohl Symptom der Infektion selbst sein
Lungentransplantation, gefolgt von Patienten mit Herz-, als auch Symptom einer opportunistischen Erkrankung.
Nieren- und Lebertransplantation. Es gibt nur kleine Fall-
serien von Patienten mit FUO nach Organtransplantation. Zudem ist eine opportunistische Erkrankung je nach Her-
Hier sind vor allem zu bedenken: kunft und Aufenthaltsort des Patienten unterschiedlich.
▪ systemische Virusinfektionen (Zytomegalie, Herpes Fallserien aus den 1990er Jahren stammen vor allem aus
simplex, Polyomaviren (BK/JC), Adenoviren) und Europa und den USA, wohingegen Daten aus Asien oder
▪ – je nach Grad der Immunsuppression – klassische Afrika rar sind [15, 16]. Der wichtigste diagnostische Hin-
opportunistische Infektionen wie: invasive Mykosen, weis ist der Grad des Immundefekts: Bei Patienten mit

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Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, zerebrale Toxo- fortgeschrittenem Immundefekt (< 200 CD4-Lymphozy-
plasmose, Nokardiose und andere [10]. ten/mcl) muss das gesamte Spektrum opportunistischer
Erkrankungen bedacht werden. Infektionen, die längeres
Zustand nach Stammzelltransplantation Fieber verursachen, sind vor allem Infektionen mit:
▪ Mykobakterien (Mycobacterium tuberculosis und aty-
Das Spektrum von Infektionen bei Patienten nach autolo-
pische Mykobakterien)
ger oder allogener Stammzelltransplantation ist initial
▪ Kryptokokken
ähnlich wie bei neutropenen Patienten. Für allogen trans-
▪ Pneumocystis jirovecii
plantierte Patienten hängt das Infektionsrisiko von der
Länge und Intensität der Immunsuppression ab: In der
ART und IRIS
frühen Phase (1 – 12 Monate nach Transplantation) sind
hier die klassischen opportunistischen Infektionen bei Seit der zunehmend eingeführten antiretroviralen Thera-
zellulärem Immundefekt (u. a. CMV-Infektion, invasive pie (ART) hat sich das Infektionsspektrum gewandelt. Zu-
Schimmelpilzinfektion) zu bedenken. Je nach Grad der dem hat da, wo ART konsequent eingesetzt wird, die
chronischen Graft-versus-host Erkrankung (GVHD) ist Häufigkeit dramatisch abgenommen. Eine Sondersitua-
das Spektrum der infektiösen Komplikationen ähnlich tion stellt der Beginn einer ART bei Patienten mit fortge-
wie bei organtransplantierten Patienten (bei milder bis schrittenem Immundefekt dar.
moderater GVHD) oder bei dem klassischen FUO (ohne
GVHD) [11, 12]. Merke
In der Phase des sich erholenden Immunsystems sind
Autoimmunerkrankungen fieberhafte Erkrankungen besonders häufig und wer-
den als inflammatorisches Immunrekonstitutionssyn-
Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die mit klassi-
drom (immunreconstitution inflammatory syndrome,
schen Immunsuppressiva oder auch mit modernen Biolo-
IRIS) bezeichnet.
gicals supprimiert werden, haben in Abhängigkeit von
der Schwere der Immunsuppression ein ähnliches Infekti-
In dieser Situation kann die klinische Symptomatik von in-
onsspektrum wie organtransplantierte Patienten. Ein
kubierenden oder latenten Infektionen (z. B. durch Myko-
FUO ist allerdings seltener [13, 14].
bakterien, Kryptokokken, JC-Virus, Herpesviren, Hepati-
tis-B-Virus) aufflammen (▶ Tab. 4). Die Aktivierung des
PRAXISTIPP Immunsystems kann aber auch zu Autoimmunphänome-
nen führen [17]. Nach längerem Einsatz einer ART und bei
In der Regel ist das FUO kein Notfall. Wichtige
CD4-Zellzahlen von > 200/mcl ist das Spektrum des FUO
Ausnahme: der neutropene und schwer immundefi-
eher vergleichbar mit dem klassischen FUO; opportunis-
ziente Patient. Nur in dieser Situation und beim klini-
tische Infektionen im engeren Sinn sind hier eine Selten-
schen Bild der Sepsis ist eine empirische antiinfektive
heit. Möglicherweise verliert diese noch junge Kategorie
Therapie notwendig – in allen anderen Fällen ist sie
des FUO auch mit der besseren Therapie der Infektion
nicht indiziert und eher hinderlich bei der Suche
wieder ihre Bedeutung [18].
nach der richtigen Diagnose.

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▶ Tab. 4 Ursachen des IRIS bei HIV-infizierten Patienten.

Manifestation Häufigkeit klinische Präsentation (nach Beginn der ART)

Tuberkulose in Afrika hohe Prävalenz, ca. 20 % bei HIV/TB-Koinfektion Fieber, Lymphadenopathie


atypische Mykobakteriose in Europa/USA häufige Manifestation Fieber, Lymphadenopathie
Kryptokokkose in Afrika in mehreren Serien beschrieben, ca. 30 % bei vermehrte Entzündungsreaktion bzw. erneute
vorher diagnostizierter Kryptokokkenmeningitis Meningitis unter antiretroviraler und antimyko-
tischer Therapie
CMV-Uveitis 30 – 40 % bei vorher aufgetretener CMV-Retinitis erneute Sehverschlechterung ohne neue
retinale Nekrosen
Pneumocystis jirovecii-Pneumonie – radiologische und klinische Verschlechterung
Kaposi-Sarkom sehr selten (in Afrika häufiger) Tumorwachstum
Autoimmunphänomene sehr selten z. B. Autoimmunthyreoiditis

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Diagnostische Verfahren Nachweis dieses Virus ließ sich schließlich der neue Erre-
ger auch bei den ersten beiden Erkrankten finden [19].
Allgemeine Verfahren
Bildgebende Verfahren
Kulturelle, serologische bzw. immunologische und histo-
logische Verfahren spielen beim Nachweis spezifischer In- Schnittbildverfahren
fektionen naturgemäß eine wichtige Rolle. Dabei sind Das Prinzip: Entzündungen führen in der Regel zur Migra-
kulturelle Nachweismethoden in der Regel nicht spezi- tion von Entzündungszellen. Viele Ursachen eines FUO
fisch für einzelne Erreger: sie können je nach Kulturbedin- haben lokal einen erhöhten Stoffwechsel bzw. ziehen Ent-
gungen ein spezifisches Spektrum von Erregern nachwei- zündungszellen an. Dies kann in einer erhöhten Perfusion
sen. Eine ganze Reihe von Erregern ist jedoch bis heute resultieren, die wiederum in Schnittbildverfahren mit
nicht kulturell nachweisbar (u. a. Treponema pallidum, Kontrastmittelgabe sichtbar wird.
Mycobacterium leprae).
Leukozytenszintigrafie, PET
Spezifische Verfahren
Noch spezifischer sind nuklearmedizinische Methoden
Der Nachweis von typischen histologischen Veränderun- wie die Leukozytenszintigrafie und die Positronen-Emissi-
gen oder von genetischem Erregermaterial durch die ons-Tomografie (PET). Beide Methoden liefern dabei kei-
PCR kann diese Lücke verkleinern. Aber auch diese Me- ne spezifische Diagnose. Sie können aber häufig den spe-
thoden versagen manchmal, nämlich wenn es sich um zifischen Ort für eine Biopsie oder Erregerentnahme
vollständig neue Erreger handelt. Moderne molekulare anzeigen. Vor allem die PET wird zunehmend in der Un-
Verfahren wie die metagenomische Analyse können hier tersuchung von Patienten mit FUO eingesetzt, oft als
zielführend eingesetzt werden, wie im Fallbeispiel darge- letzte Stufe in der Diagnostik. Das Prinzip: Sowohl Tumo-
stellt. re als auch Entzündungszellen zeigen eine gesteigerte
Glukoseverwertung. Diese kann im PET sichtbar gemacht
Fallbeispiel werden. Das verwendete Substrat ist radioaktiv markierte
In Sachsen-Anhalt verstarben in einem Zeitraum von we- Glukose.
nigen Jahren drei Männer an einer ähnlich verlaufenden
Enzephalitis. Alle drei hatten das gleiche Hobby: das PET-CT
Züchten von Bunthörnchen. Zunächst wurde auf alle be- Neben dem PET allein wird zunehmend auch die PET-CT
kannten Enzephalitis-Erreger untersucht, ohne Erfolg. eingesetzt. Die PET-CT verbindet zwei Verfahren mitei-
Aus dem Gehirn des letzten Opfers extrahierte man da- nander (PET und CT) und erleichtert damit die Zuordnung
raufhin die gesamte DNA und verglich die Fragmente, zu anatomischen Strukturen. In einer Metaanalyse zeigte
die nicht aus dem menschlichen Genom stammten, mit sich: Pathologische oder abnorme Befunde im PET/PET-
Daten aus Genbibliotheken (metagenomische Analyse). CT (diese finden sich zu etwa zwei Dritteln in der gepool-
Es fanden sich Fragmente mit einer hohen Homologie zu ten Studienpopulation) waren mit einer höheren Rate ei-
tierischen Borna-Viren. Man untersuchte dann mehrere ner endgültigen Diagnose bei FUO assoziiert. Über alle 14
Organe eines Bunthörnchens und fand die gleichen Gen- ausgewerteten Studien hinweg waren Infektionen die
fragmente. So konnte ein komplettes Virusgenom re- häufigste Diagnose (42 %).
konstruiert werden. Mit einer spezifischen PCR für den

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▶ Tab. 5 Ausgewählte Studien zu FUO und PET-CT [21].

Autor, Publikationsjahr, Land Design der Studie, Pathologien im Anteil der infektiolo- Infektiologische
Patientenzahl PET-CT nachweisbar/ gischen Enddiagnosen Diagnose am
Anzahl der finalen häufigsten?
Diagnose mit Hilfe
des PET-CTs in %

Balink et al., 2009, Niederlande retrospektiv, 68 41 / 56 % 65,8 % ja


Ergül et al., 2011, Türkei retrospektiv, 24 19 / 66,7 % 25 % nein
Gafter-Gvili, 2014, Israel retrospektiv, 112 69 / 67 % 59 % ja
Manohar et al., 2013, Indien retrospektiv, 103 63 / 60 % 44,9 % ja
Pedersen et al., 2012, Dänemark retrospektiv, 52 12 / 46 % 8,3 % nein
(22 ausgewertet)
Tokmak et al., 2013, Türkei retrospektiv, 25 21 / 60 % 38,1 % nein

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reich – er kann jedoch auch eine Tuberkulose maskieren
HI NTERGRU NDWIS SE N und durch Resistenzentwicklung den späteren Therapie-
▪ Die PET-CT hat generell zwei wesentliche erfolg erschweren.
Beschränkungen:
▪ Bei Infektionen in Geweben mit hohem Stoff- Merke
wechsel, z. B. bei der Meningitis oder Endokardi- Die Gabe von Antibiotika und anderen antiinfektiven
tis, sind entzündliche Reaktionen gegenüber dem Substanzen soll und muss strikt nach klinischer Not-
hohen Hintergrundmetabolismus von Gehirn wendigkeit und Indikation erfolgen, nicht aber zu
oder Myokard schwierig abzugrenzen. diagnostischen Zwecken.
▪ Die Auflösung ist für sehr kleine Läsionen
(< 5 mm) bisher nicht geeignet. Dieses Prinzip ist eines der wenigen allgemeinen, über
die sich alle Spezialisten einig sind: äußerste Zurückhal-
tung beim Einsatz empirischer Therapien, und nicht zur
Das PET-CT kann vor allem in der Differenzialdiagnose Diagnosefindung [2].
kleiner Abszesse, Osteomyelitiden und auch Vaskulitiden
hilfreich sein. Dies gilt vielleicht gerade bei nosokomia- Ausblick
lem FUO oder intensivpflichtigen Patienten, bei denen Sollten wir prospektive randomisierte Studien zum Ma-
der Aufwand eines Transports zur Schnittbildgebung nagement von Patienten mit FUO durchführen? Sinnvol-
hoch ist. Hier könnte eine kombinierte Untersuchung ler erscheint den Autoren folgender Weg: die möglichst
mittels PET-CT sogar kosteneffektiv sein [20]. Die Auto- gute Rekrutierung von Patienten mit FUO in einem natio-
ren sprechen sich für einen frühzeitigen Einsatz der nalen oder internationalen Register. Ein solches Register
Untersuchung mit PET-CT bei Patienten mit FUO aus, könnte dazu dienen, das Problem aktuell zu charakterisie-
betonen allerdings, dass prospektive Studien dringend ren und ggf. auch Hypothesen zum Management zu ge-
benötigt werden (▶ Tab. 5) [21]. nerieren. Es würde so mittels der modernen Informa-
tionstechnologie das gesammelte Wissen und die
Einsatz von Antibiotika zu diagnostischen Erfahrungen zu diesem doch seltenen und sehr diversen
Zwecken? Problem sehr viel besser zugänglich machen. Ähnliche
Die Idee, bei einer vermuteten bakteriellen Infektion ein Register existieren bereits, z. B. FungiScope für seltene
Antibiotikum einzusetzen und das Therapieergebnis Pilzerkrankungen. Dieses wird von den betreffenden
diagnostisch zu nutzen, ist auf den ersten Blick nahelie- Experten genutzt und liefert wichtige Daten zur Therapie
gend. Dieses Vorgehen ist jedoch keinesfalls unproble- [22]. Bei FUO sollten Infektiologen, Hämatoonkologen
matisch. Gerade bei den „klassischen“ FUO-Ursachen ist und Rheumatologen als wichtigste Spezialisten in der
nicht eine Fieberkontinua die Regel, sondern der Wechsel Behandlung des FUO mit Hilfe der Fachgesellschaften
von febrilen und afebrilen Perioden, auch mit einer paral- rasch eine gemeinsame Plattform etablieren [3, 5].
lelen Fluktuation von Entzündungsparametern. Dies
macht die Beobachtung eines möglichen Therapieerfolgs
extrem kompliziert und fehleranfällig. So ist z. B. der Ein-
satz eines Fluorochinolons bei vielen Infektionen erfolg-

958 Salzberger B et al. Infektionen als Ursache… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 951–960
Dr. Michael Iberer

KE R N AUS SAGE N ist Facharzt für Innere Medizin in der Stabstelle


▪ Je nach Kategorie des FUO ist das Infektionsspek- Infektiologie des Universitätsklinikums
Regesnburg
trum unterschiedlich.
michael.iberer@ukr.de
▪ Subakut verlaufende Endokarditiden sind oft
äußerst schwierig nachzuweisen.
▪ Auf Intensivstationen kommt es relativ häufig zu Dr. Florian Hitzenbichler
einem FUO durch CMV-Reaktivierung. ist Facharzt für Innere Medizin in der Stabstelle
▪ Bei HIV-Patienten ist der wichtigste diagnostische Infektiologie des Universitätsklinikum Regens-
Hinweis für die Infektionsursache eines FUO der burg
florian.hitzenbichler@ukr.de
Grad des Immundefekts.
▪ Für die Diagnostik haben sich molekularbiologi-
sche Nachweisverfahren und nuklearmedizinische
Korrespondenzadresse
Verfahren (vor allem PET-CT) bewährt.
▪ Register zum interdisziplinären Datenaustausch
Prof. Dr. med. Bernd Salzberger
sollten etabliert werden, um das Management
Universitätsklinikum Regensburg

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bei FUO national und international validieren zu 93053 Regensburg
können. Tel.: ++ 49/9 41/9 44 42 50
Fax: ++ 49/9 41/9 44 42 52
bernd.salzberger@ukr.de

AB KÜ R ZU N GEN Literatur
CMV Zytomegalievirus
FUO fever of unexplained origin, fever of [1] Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report
unknown origin on 100 cases. Medicine 1961; 40: 1 – 30
GVHD graft versus host disease [2] Wright WF, Mackowiak PA. Fever of unknown origin. In:
HACEK Haemophilus aphrophilus aggrega- Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, Editors Mandell, Douglas and
Bennett´s Principles and Practices of Infectious Diseases.
tibacter actinomycetemcomitans cardio-
Philadelphia: Elsevier; 2014: 721 – 731
bacterium hominis eikenella corrodens
[3] Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM et al. A prospective
kingella
multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a
HSV Herpes-simplex-Virus structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007;
IRIS immune reconstitution inflammatory 86: 26 – 38
syndrome [4] Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-
PET Positronen-Emissions-Tomografie based approach to fever of unknown origin. Arch Intern Med
PCR Polymerase Chain-Reaction 2003; 163: 545 – 551
[5] Yamanouchi M, Uehara Y, Yokokawa H et al. Analysis of 256
cases of classic fever of unknown origin. Intern Med 2014; 53:
Interessenkonflikt 2471 – 2475
[6] Horowitz HW. Fever of unknown origin or fever of too many
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. origins? N Engl J Med 2013; 368: 197 – 199
[7] Niven DJ, Laupland KB. Pyrexia: aetiology in the ICU. Critical
Care 2016; 20: 247
Über die Autoren
[8] Chang L, Cheng MF, Jou ST et al. Search of Unknown Fever
Focus Using PET in Critically Ill Children With Complicated Un-
Prof. Dr. med. Bernd Salzberger derlying Diseases. Pediatr Crit Care Med 2016; 17: e58 – e65
ist Leiter der Stabstelle Infektiologie des [9] Link H, Bohme A, Cornely OA et al. Antimicrobial therapy of
Universitätsklinikum Regensburg unexplained fever in neutropenic patients–guidelines of the
bernd.salzberger@ukr.de Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group
Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemein-
schaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the
Dr. Gabriele Birkenfeld Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society).
ist stellvertretende Leiterin der Stabstelle Infek- Ann Hematol 2003; 82 (Suppl. 2): S105 – S117
tiologie des Universitätsklinikum Regensburg [10] Bouza E, Loeches B, Munoz P. Fever of unknown origin in solid
gabriele.birkenfeld@ukr.de organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 2007; 21:
1033 – 1054, ix-x
[11] Auner HW, Sill H, Mulabecirovic A et al. Infectious complica-
tions after autologous hematopoietic stem cell transplanta-
tion: comparison of patients with acute myeloid leukemia,

Salzberger B et al. Infektionen als Ursache… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 951–960 959
Dossier

malignant lymphoma, and multiple myeloma. Ann Hematol [18] De Munter P, Derdelinckx I, Peetermans WE et al. Incidence
2002; 81: 374 – 377 and risk factors of fever in a contemporary cohort of HIV-
[12] Heussel CP, Kauczor HU, Heussel GE et al. Pneumonia in febrile patients with good access to antiretroviral therapy. Acta Clin
neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell Belg 2016; Jul 6: 1 – 6
transplant recipients: use of high-resolution computed tomo- [19] Hoffmann B, Tappe D, Hoper D et al. A Variegated Squirrel
graphy. J Clin Oncol 1999; 17: 796 – 805 Bornavirus Associated with Fatal Human Encephalitis. N Engl J
[13] Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody Med 2015; 373: 154 – 162
therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infecti- [20] Dong MJ, Zhao K, Liu ZF et al. A meta-analysis of the value of
ons and malignancies: systematic review and meta-analysis fluorodeoxyglucose-PET/PET-CT in the evaluation of fever of
of rare harmful effects in randomized controlled trials. Jama unknown origin. Eur J Radiol 2011; 80: 834 – 844
2006; 295: 2275 – 2285 [21] Besson FL, Chaumet-Riffaud P, Playe M et al. Contribution
[14] Gluck T, Kiefmann B, Grohmann M et al. Immune status and of (18) F-FDG PET in the diagnostic assessment of fever of
risk for infection in patients receiving chronic immunosup- unknown origin (FUO): a stratification-based meta-analysis.
pressive therapy. J Rheumatol 2005; 32: 1473 – 1480 Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: 1887 – 1895
[15] Armstrong WS, Katz JT, Kazanjian PH. Human immunodefi- [22] Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely OA et al. Isavucona-
ciency virus-associated fever of unknown origin: a study of 70 zole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial
patients in the United States and review. Clin Infect Dis 1999; and case-control analysis. Lancet Infect Dis 2016; 16: 828 –
28: 341 – 345 837

Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.


[16] Kitkungvan D, Apisarnthanarak A, Plengpart P et al. Fever of
unknown origin in patients with HIV infection in Thailand: an
Bibliografie
observational study and review of the literature. Int J STD AIDS
2008; 19: 232 – 235
[17] Muller M, Wandel S, Colebunders R et al. Immune reconstitu- DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-102971
tion inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 951–960
therapy for HIV infection: a systematic review and meta-ana- © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
lysis. Lancet Infect Dis 2010; 10: 251 – 261 ISSN 0012-0472

960 Salzberger B et al. Infektionen als Ursache… Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 951–960