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El Cáncer y sus Orígenes

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Autores: Ivo Siljic Bilicic MD FACS, Mauricio Zuluaga MD FACS

El cáncer es el producto de la acumulación de alteraciones genéticas en las células somáticas que promueven la
resistencia a la apoptosis, la inmortalización celular, el crecimiento autosuficiente y un escape del ciclo celular
facilitando así la angiogénesis, la invasión y la metástasis.

La inestabilidad cromosómica (variaciones que modifican al azar el número normal de cromosomas, o alteraciones
estructurales (delecciones, translocaciones, etc.) que modifican el complemento cromosómico celular) lleva a
aneuploidia (cuando el número de cromosomas difiere del tipo silvestre o euploide en parte de su dotación
cromosómica, debido a un cromosoma extra o ausente), pero no siempre la aneuploidia tumoral está relacionada con
la inestabilidad cromosomal.

El haber descifrado el genoma humano ha permitido rediseñar la comprensión del cáncer desde la histología hacia la
genética que a su vez ha permitido el desarrollo de la quimioterapia dirigida selectivamente a receptores moleculares
y a las alteraciones genéticas puntuales basándose en la tipificación genética del tumor.

Además, la expresión de bio-marcadores tumorales secundarios a esa alteración genética son decisivos para
monitorizar y detectar la enfermedad. Los genes relacionados con el cáncer se han agrupado en 2 grupos: oncogenes
(acelerador) y genes supresores de tumor (frenos).

Las principales alteraciones son: sustitución de nucleótidos, dilecciones, inserciones, re arreglos cromosómicos y
translocaciones (es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma)

Con la dilucidación del mapa genético humano en el 2004 se logró el análisis sistemático de las alteraciones genéticas,
facilitando el análisis completo del genoma (la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo
de cada célula diploide), exoma (es la parte del genoma formado por los exones que son fragmentos de DNA que se
transcriben para dar lugar a las proteínas) y transcriptoma (conjunto de moléculas de ARN obtenidas a partir de la
transcripción de informaciones genéticas de la molécula de ADN) de muestras tumorales permitiendo así la
comprensión de las alteraciones genéticas que conducen a esta enfermedad.

Desde la epigenetica ( el estudio de factores genéticos que son determinados por el ambiente celular en lugar de la
herencia, modificando el DNA sin alterar su secuencia) están implicados mecanismos como la metilación (transferencia
de grupos metilos a algunas bases de citocina del DNA situadas previa y contiguamente a una guanina) lo que se
relaciona al silenciamiento génico (proceso llevado a cabo en los organismos eucariotes, con diferentes objetivos,
dentro de los cuales se destacan la regulación de la expresión y la eliminación y el control de material genético ajeno
o externo). Muchos silenciadores, cumplen un rol fundamental en esto, de modo que mutaciones en estos genes como
el silenciador p53, llevan al desarrollo de cáncer.
Para la metilación es importante algunas veces la modificación estructural de la heterocromatina o de las histonas
asociadas. El resultado de esto será modificar la expresión alterando promotores, represores. En muchas células
tumorales la hipermetilación del promotor unida a la pérdida de heterocigosidad en un mismo locus resulta en la
pérdida de función de un gen “protector” y comienza a desarrollarse el proceso tumoral.

Los micro ARN o miRNA (es un ARN monocatenario, de una longitud de entre aproximadamente 25 nucleótidos que
tiene la capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos, utilizando para ello la ruta de
ribointerferencia). Los miRNA pueden encontrarse en muchos tipos de locus en el genoma, pueden funcionar como
supresores de tumores o como oncogenes asociándose con el desarrollo de tumores.

Para resumir estas alteraciones a lo largo del ciclo celular pueden deberse a alteración de los oncogenes en G1, al
inicio de la fase S los genes supresores de tumor y después de la síntesis (S) los genes reparadores del DNA durante
la condensación de cromosomas en G2 para la mitosis.

La gran mayoría de los cánceres, aproximadamente el 90-95 % de los casos, tiene como causa factores ambientales.
El 5-10 % restante se debe a factores genéticos. Es por esto que la mayoría de estas alteraciones anteriormente
expuestas se debe a factores ambientales, es decir no heredadas genéticamente, pero algunas personas tienen un
riesgo muy alto de padecer cáncer a lo largo de su vida, por presentar en su material genético ciertos genes heredados
que hacen más probable la aparición de la enfermedad, por ejemplo, familias que presentan mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2 tienen alta probabilidad de desarrollar cáncer de mama.

Por otra parte, algunas enfermedades hereditarias predisponen a la aparición de diferentes tipos de cáncer:

• El síndrome de Lynch predispone al cáncer de colon no poliposico y de recto

• La poliposis adenomatosa familiar predispone a presentar cáncer de colon
• La neoplasia endocrina múltiple con tumores de las glándulas endocrinas, como insulinoma, feocromocitoma y
cáncer de tiroides
• El síndrome de Peutz-Jeghers con riesgo de cáncer gástrico e intestinal.
• El síndrome de Gorlin con aparición de carcinoma basocelular
• La neurofibromatosis con el riesgo de glioma, neuroblastoma y neurinoma

Menos del 0,3 % de la población es portadora de una mutación genética que tenga un gran efecto sobre el riesgo de
cáncer y estos causan menos del 3-10 % de todos los cánceres.

Desde el punto de vista ambiental tenemos diversos factores relacionados con la aparición del cáncer. Uno de los más
importantes a nivel global es el consumo de tabaco

Ciertas infecciones pueden incrementar el riesgo:

Oncovirus como el virus del papiloma humano (cáncer cervical), el virus de Epstein-Barr (enfermedad linfoproliferativa
de tipo B y carcinoma de nasofaringe o cavum), el human herpesvirus 8 (sarcoma de Kaposi), los virus de la hepatitis
B y la hepatitis C (carcinoma hepatocelular) y el virus linfotropico de las células t (leucemias de células T) y el HIV.
La neoplasia gástrica inducida por Helicobacter pylori, las infecciones parasitarias fuertemente asociadas con el cáncer
incluyen Schistosoma haematobium (cáncer de vejiga) y los trematodos hepáticos Opisthorchis viverrini y Clonorchis
sinensis (cáncer de las vías biliares)

Químicos como el humo del tabaco contiene más de cincuenta carcinógenos conocidos, incluyendo nitrosaminas e
hidrocarburos aromáticos policíclicos. El benceno y el asbesto en relación al mesotelioma y la leucemia.

La radiación ionizante y no ionizante con cánceres de piel, causados por la radiación ultravioleta no ionizante,
principalmente de la luz solar. Las fuentes de radiación ionizante incluyen radiología diagnostica y el gas radón. La
radiación no ionizante de radiofrecuencia procedente de los teléfonos móviles, la transmisión de energía eléctrica y
otras fuentes similares, se ha descrito como un posible carcinógeno por la Agencia Internacional para la Investigación
del Cáncer (International Agency for Research on Cancer, IARC).

Los niveles hormonales elevados como los estrógenos, testosterona y la progesterona se relacionan con cáncer de
mama y próstata.

Las enfermedades autoinmunes y la inflamación crónica predisponen a varios tipos de tumores. La enfermedad celiaca
con riesgo de linfomas. La enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) se asocian
con riesgo de cáncer colo-rectal. La artritis reumatoidea y el lupus con síndromes linfoproliferativos y malignidades
hematológicas.

El sedentarismo y la obesidad propiciando un estado pro-inflamatorio cronico atraves del incremento de la

fosforilacion oxidativa y la liberación de radicales libres inducen a la aparición de tumores.

Los factores anteriormente expuestos ya sea solo, aunque generalmente combinados logran inducir cambios
moleculares logrando vencer los mecanismos antitumorales como lo son: la regulación de la transducción de señales,
la apoptosis, la reparación del DNA y la perdida de la función de supresores debido ya sea a aductos en el DNA (cambios
estequiometricos), o a unión de carcinógenos al DNA mutando los genes supresores.

Existe una gran diferencia metabólica entre las células tumorales con respecto a las sanas. Las células tumorales
cuando metabolizan glucosa producen gran cantidad de lactato así estén en presencia de oxigeno mientras que las
células sanas solamente producen lactato como consecuencia del metabolismo anaerobio. A esta diferencia
metabólica se le denomina efecto Warburg. La rápida replicación de las células tumorales requiere mayor síntesis
energética alterándose la recaptacion de glucosa, el metabolismo de la glutamina y de los ácidos grasos.

Además, atraves de la secesión del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) la célula tumoral es capaz de
generar angiogénesis, se produce perdida de la adherencia celular, capacidad de movilización y metástasis. Además,
estas células son capaces de expresar bio-marcadores que son moléculas que circulan por torrente sanguíneo o están
en el tumor y no se expresan en células sanas. Los más utilizados serian:

Activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1)
• Cáncer de seno. Tejido: Tumor

Alfa-fetoproteína (AFP)
• Cáncer hepatico y tumores de células germinativas. Tejido: Sangre
Análisis de mutación del gen EGFR
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Tejido: Tumor

Análisis de mutación del gen KRAS

• Cáncer colorrectal y cáncer de pulmón de células no pequeñas. Tejido: Tumor

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

• Cáncer colorrectal y algunos otros cánceres. Tejido: Sangre

Antígeno prostático específico (PSA)

• Cáncer de próstata. Tejido: Sangre

C-kit/CD117
• Tumor del estroma gastrointestinal y melanoma mucoso. Tejido: Tumor

CA15-3/CA27.29
• Cáncer de seno. Tejido: Sangre

CA19-9
• Cáncer de páncreas, vesícula biliar y cáncer gástrico. Tejido: Sangre

CA-125
• Cáncer de ovarios. Tejido: Sangre

Calcitonina
• Cáncer medular de tiroides. Tejido: Sangre

CD20
• Linfoma no Hodgkin. Tejido: Sangre

Células tumorales circulantes de origen epitelial (CELLSEARCH)

• Cánceres metastáticos de seno, de próstata y colorrectal. Tejido: Sangre

Cromogranina A (CgA)
• Tumores neuroendocrinos. Tejido: Sangre

Cromosomas 3, 7, 17 y 9p21
• Cáncer de vejiga . Tejido: Orina

Enolasa neuronal específica (NSE)

• Cáncer de pulmón de células pequeñas y neuroblastoma. Tejido: Sangre

Fibrina y fibrinógeno
• Cáncer de vejiga. Tejido: Orina

Fragmentos de citoqueratina 21-1

• Cáncer de pulmón. Tejido: Sangre

Fusión de genes BCR-ABL (Cromosoma Filadelfia)

• Leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoide aguda. Tejido: Sangre y/o médula ósea
Gen ALK rearreglos y sobreexpresión
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas y linfoma anaplásico de células grandes. Tejido: Tumor

Gonadotropina coriónica humana ß (Beta-hCG)

• Coriocarcinoma y tumores de células germinativas. Tejido: Orina o sangre

HE4
• Cáncer de ovario. Tejido: Sangre

HER2/neu amplificación del gen o sobreexpresión de proteína

• Cáncer de seno, cáncer de estómago y adenocarcinoma de unión esofagogástrica
• Tejido: Tumor

Inmunoglobulinas
• Mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström. Tejido: Sangre y orina

Lactato deshidrogenasa LDH

• Tumores de células germinativas. Tejido: Sangre

Ligando 1 de muerte programada (PD-L1)

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Tejido: Tumor

Microglobulina ß-2 (B2M)

• Mieloma múltiple, leucemia linfoide crónica y algunos linfomas
• Tejido: Sangre, orina o líquido cefalorraquídeo

Mutaciones de BRAF (V600)

• Melanoma cutáneo y cáncer colorrectal. Tejido: Tumor

Mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2

• Cáncer de ovario. Tejido: Sangre

Proteína de matriz nuclear 22 (NMP22)

• Cáncer de vejiga. Tejido: Orina

Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR)

• Cáncer de seno. Tejido: Tumor

Sello de 5 proteínas (Ova1)

• Cáncer de ovario. Tejido: Sangre

Sello de 21 genes (Oncotype DX)

• Cáncer de seno. Tejido: Tumor

Sello de 70 genes (Mammaprint)

• Cáncer de seno. Tejido: Tumor

Tiroglobulina
• Cáncer de tiroides. Tejido: Sangre
Dependiendo de la célula de origen el cáncer se puede clasificar en:

• Carcinomas: derivados de las células epiteliales o de recubrimiento, son el tipo más frecuente. Se incluyen en los
carcinomas: adenocarcinomas (derivados de células de origen glandular), carcinomas epidermoides (células no
glandulares).
• Gliomas y meningiomas: derivados de células del sistema nervioso.
• Sarcomas: derivados del tejido conectivo mesenquimal: huesos, tendones, cartílago, vasos, grasa y músculo.
• Linfomas: originados en los ganglios linfáticos, lugar de maduración del sistema inmune.
• Leucemias: originadas en las células hematopoyéticas de la médula ósea que producen las células sanguíneas.
• Mieloma: Se presenta en las células plasmáticas de la médula ósea.

Además de este origen histológico es importante determinar la localización, el tamaño, la extensión ya sea a cadenas
ganglionares o a otros órganos, el grado histológico (diferenciación celular), la presencia de receptores hormonales,
etc.

El francés Pierre Denoix en 1943 desarrollo un sistema de estadificacion que luego fue desarrollado y aceptado por el
American Joint Committee on Cancer (AJCC) conocido ampliamente como el sistema de clasificación TNM

Es importante determinar el estadio clínico (TNMc) mediante los exámenes físico, datos de laboratorio, pruebas
radiológicas o endoscópicas antes de definir el tratamiento. Después de la intervención quirúrgica se determina el
estadio patológico (definido como TNMp) para definir la conducta seguir y el pronóstico.

Categoría TNM:

Adicionalmente es de suma importancia conocer el estado funcional y fisiológico del paciente. Internacionalmente se
utiliza la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS) que oscila entre 0 y 100. Una puntuación más alta significa que el
paciente tiene mejor capacidad de realizar las actividades cotidianas.

De gran importancia y ayuda es la inmunohistoquimica (procedimiento histopatológico basado en la utilización de

anticuerpos que se unen específicamente a una sustancia que se quiere identificar (antígeno primario). Estos
anticuerpos pueden tener unida una enzima o esta puede encontrarse unida a un anticuerpo secundario que reconoce
y se une al primario) permitiendo identificar los marcadores antigénicos característicos de una línea celular, células
que secretan una proteína, receptores de membrana, gradientes de concentración tisulares o células que han
respondido a una hormona logrando una caracterización más precisa del tumor.
A pesar de los avances logrados a nivel genético, clínico y a nivel tecnológico en cuanto a herramientas diagnósticas y
protocolos de manejo la patología oncológica sigue siendo un gran reto ya que actualmente se considera que es la
epidemia del siglo XXI.