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Clase # 5: 24 de septiembre 2018

Linfocitos B: Maduración, activación y diferenciación. Reacción del centro germinal

Los LB ya vimos que pertenecen al


lineaje de los progenitores linfoides y
que se necesita activar esa celula
madre para que empiece ese proceso
de maduración, dijimos que el pro-
linfocito es un linfocito que no tiene
receptores de membrana, tanto los LT
como los LB.

Para pasar de pro-linfocito a pre-


linfocito se debe expresar la mitad del
receptor en el caso de los LT y la
cadena pesada mu (μ) en el caso de
los LB, y la acompañan unas cadenas sustitutas porque si no la molécula es muy inestable, para pasar
de pre-linfocito a linfocito inmaduro se necesita que se expresen las cadenas livianas o sea que se
exprese totalmente la IgM de membrana que dijimos que era un monómero. En ese estadio ocurre lo
que se llama la selección positiva y selección negativa, esa selección positiva hace que los LB que no
son autoreactivos, es decir, que no se activan ante antígenos propios puedan migrar desde la medula
ósea hasta el bazo, hasta ahí no se ha dicho que el linfocito es maduro, solo que es un linfocito de
transición que se va a ir a madurar al bazo, estoy hablando de los LB-2.

En el bazo se toma la decisión ese linfocito en transición seguramente por slguna sealizacion van a
decidir algunos quedarse en el bazo como LB de la zona marginal, son linfocitos que van a responder
principalmente a infeccionaes sanguíneas, microorganismos que llegan por sangre al bazo van a ser
fagocitados, se van a activar esos LB de la zona marginal del bazo. Mientras tanto otra subpoblación
se va a diferenciar en LB-2 foliculares, ellos son los que pueden hacer algo que se llama la reacción
del centro germinal.

Tenemos los LB-1 que son producidos


por el hígado fetal, yo les había mencionado que hasta ahora no se sabe que estos LB emerjan o se
originen en la medula ósea, sino que se quedan desde la edad fetal en nosotros y se autoactivan y se
autoestimulan para que no nos quedemos sin esa población. ¿Cuál es la característica del LB-1?
Que expresan la IgM y en ratones se ha visto que expresan CD5, en nosotros aun no se ha visto.
De los LB-2 que se originan en la medula ósea ya dijimos que ya en el bazo toma la decisión de
diferenciarse en un LB folicular y esa decisión implica que el exprese la IgD, entonces su BCR está
conformado por IgM e IgD, mientras que los LB-2 de la zona marginal del bazo solamente van a
expresar como BCR, IgM pero van a tener otros receptores que van a colaborar en ese proceso de
activación como son la molécula CR2 del complemento o el CD21.
Ustedes recuerdan que les había explicado cómo era la
recombinación, les había explicado que la VDJ es decir
la región variable después de que se expresa nunca
cambia porque se hizo desde el ADN, porque se cortó el
ADN y se rellenaban esos huequitos con nucleótidos P y
nucleótidos N y por eso era la variabilidad, pero nos
advirtió que la región constante no se tocaba en el ADN,
se tocaba en el trascrito primario y las regiones
constantes en el ADN están seguidas, primero la mu (μ)
y luego la delta (ð) inteligentemente porque realmente
son las dos primeras inmunoglobulinas que se van a
producir para los LB-2 y para que se forme ese BCR
conformado por IgM e IgD.
Esto se hace en el ADN y esta región variable no puede estar variando porque entonces cada LB cada
que hiciera algo estaría cambiando y ya dijimos que el LB tiene una región variable específica para un
epitope, esto ya quedo asi desde el ADN, en el transcrito primario es que se escogen las cadenas
pesadas para darle la posibilidad a ese LB que si va a ir a la reacción del centro germinal pueda
cambiar el isotipo, pero si yo corto desde arriba desde el ADN en la cadena pesada mu (μ), ¿será que
yo puedo hacer cambio de isotipo? No, ya corté el ADN, ya los pedazos que quedaron se
degradaron entonces ya no, en cambio como este linfocito apenas está haciendo su receptor y los
receptores son o IgM solita o IgM E IgD, pues debo tener esta disposición a nivel del ADN para poderlo
transcribir y luego traducir en las proteínas que son cadena mu y cadena delta. Entonces de esa forma
este LB-2 folicular puede expresar tanto IgM como IgD con la misma especificidad.

Estas son las subpoblaciones, ¿Qué


vamos a decir de ellas? Los LB-2 foliculares generalmente van a estar implicados y van a reconocer
antígenos proteicos, ya recordamos que el BCR puede reconocer cualquier naturaleza química, como
ella es una APC ella va a tomar el epitope y se lo va a presentar a los LT y ellos le van a secretar unas
citoquinas para que puedan hacer esto en la reacción del centro germinal y puedan hacer esto que se
llama el cambio de isotipo.
Los LB-2 foliculares que expresan IgM e IgD como BCR y reconocen antígenos proteicos son los que
tienen la posibilidad de hacer la reacción de centro germinal, ¿en qué consiste esta reacción? lo
vamos a ver paso por paso, pero de manera resumida:
1. Van a madurar la afinidad: Quiere decir que van a mejorar la fuerza de unión con el epítope.
2. Van a hacer cambio de isotipo: Quiere decir que como ese LB solo estaba produciendo IgM, él
tenga la posibilidad de hacer otro cambio. ¿Cuál es la función de la IgM? Ser la mejor
activadora de la vía clásica del complemento y neutraliza, pero a veces yo no necesito solo
eso, cuando es un virus yo necesito que ese Ac me ayude a hacer ADCC (citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos) o necesito que opsonice, ¿Quién hace eso? La IgG, entonces con
la IgM no podría cumplir con las otras funciones, si es un helminto ¿necesitare la IgM para eso?
No. Necesita tener la posibilidad de cambiar desde el IgM a los otros isotipos: IgG, IgA, IgE.
3. Generar Celulas plasmáticas de larga vida
4. Generar células de memoria.
Entonces miren como es de importante este proceso para que se continúe en la respuesta inmune
adaptativa humoral para generar una respuesta de memoria mejorada.
Solamente los LB-2 foliculares pueden hacer ese proceso que acabamos de mencionar. ¿Qué sucede
con las otras dos subpoblaciones que no reconocen antígenos proteicos como son los LB-2 de la zona
marginal del bazo y los LB B1? Ellos como ustedes recuerdan no van a reconocer proteinas y si lo
hacen son proteinas que son poliméricas, sino que van a reconocer polisacáridos, lípidos, ADN,
cualquier otra naturaleza química y eso hace que ellos solamente puedan producir IgM a través de la
diferenciación en células plasmáticas de corta vida que producen IgM.
¿Qué es lo que quiero que diferencien? Los LB-2 foliculares que reconocen antígenos proteicos, hacen
reaccion del centro germinal y vamos a reconocer los otros LB que van a reconocer antígenos de otra
naturaleza química y lo único que van a producir es IgM.

Recordemos que un antígeno timo dependiente de los LB son células APC que van a endocitar,
procesar y presentar en el contexto de las moléculas del MHC-II a los LTCD4, esos linfocitos ante esa
activación secretan citoquinas y el LB expresa una molécula que se llama CD40 (MUY IMPORTANTE).
Cuando el LT se activa ante esta activación además de secretar citoquinas le expresa el ligando de
ese CD40 que es una molécula muy importante para que este LB siga su proceso de activación y
estas moléculas son muy importantes para la reacción del centro germinal (CD40 y CD40 ligando).
Además, existen dos tipos de antígenos timo independientes, unos que van a ser reconocidos por los
LB-1 que se ha visto que pueden ser ayudados en su proceso de activación por receptores como los
TOLL, y los LB de la zona marginal del bazo que veíamos en la diapositiva anterior que expresan la
molécula CD21 o CR2 y también el C3d (este era el último pedazo que quedaba de la división del C3
del complemento que a pesar de esas enzimas que me estaban fraccionando se quedaba pegado en
la membrana del microorganismo), entonces miren donde nos va a ayudar ese C3d, entonces, los LB
de la zona marginal del bazo expresan el CD21 y aquellos microorganismos que vengan con el C3d
van a ser reconocidos por esa molécula y va a amplificar la reacción.
¿Y qué sucede? Que los LB de la zona marginal del bazo y los LB-
1 van a reconocer moléculas muy grandes que son generalmente
moléculas con subunidades repetitivas como los carbohidratos que
son glucosa, glucosa, glucosa y a veces cambian solo algunos
grupos R de ella o como están ubicados los carbonos. Entonces
van a ser más fáciles de activar porque como tienen tantas
repeticiones de los epitopes que reconocen entonces va a
activarse rápidamente, se van a diferenciar en células plasmáticas
de corta vida va a producir SIEMPRE IgM, no va a haber cambio
de isotipo.
Entonces ya sabemos que los UNICOS que van a hacer reaccion
del centro germinal con todos estos procesos van a ser los LB B-2 foliculares.

ACTIVACION DE LOS LB
Los LB se activan dependiendo del antígeno, aquellos
foliculares solo se activan si había proteína en el
antígeno, ¿quiere decir que el BCR tiene que reconocer
la proteína? NO, ¿Qué dijimos que reconocía el BCR?
Todas las naturalezas químicas, no necesariamente una
proteína, pero cuando él fagocita o endocita, procesa y
presenta, lo que va a presentar es un péptido en el
contexto de las moléculas del MHC al LT.
Ese LT responde y lo que hace ese LB es diferenciarse
en una celula plasmática productora de anticuerpos,
inicialmente de IgM pero luego hace la reacción del
centro germinal para que se cumplan los procesos
mencionados anteriormente: madurar la afinidad, hacer
cambio de isotipo, generar células plasmáticas de larga vida y generar células B de memoria.
Los T independientes es más fácil activarlos, entonces, ¿qué van a hacer ellos activados?
Diferenciarse en unas células plasmáticas productoras de IgM.

Cuando un LB VIRGEN con su receptor o BCR reconoce


un epitope entonces dijimos, lo endocita, lo procesa y lo
presenta a los LT que le secreta unos estímulos, lo activa,
induce proliferación y lo primero que hace es
diferenciarse en una celula plasmática de corta vida que
produce IgM. Esta es la primera parte de la activación.
Por eso cuando se van a sacar títulos de anticuerpos en una infección aguda, se van a pedir IgM
porque al principio en los primeros 8 dias el paciente va a tener elevadas las concentraciones de IgM.
Cuando se piden IgG para toxoplasma, ¿qué espera? Que ya haya memoria inmunológica, van a ser
mejor preparados los de memoria porque ya han mejorado la afinidad y ya han cambiado el isotipo de
IgM al que sea, es especializado contra esa respuesta, entonces ya tenemos o una IgG o una IgA o
una IgE que va a cumplir mejores funciones que la IgM, la IgM es muy buena, es la mejor activadora
de la vía clásica del complemento, neutraliza, pero no cumple las otras funciones, entonces el sistema
inmune es muy inteligente, manda al soldado que tiene más brazos para atrapar al antígeno,
neutralizarlo o activar el complemento mientras se está haciendo la reacción del centro germinal para
que se mejore la respuesta inmune.
¿Cómo se activan los linfocitos B?

¿Qué se ve en la imagen? El LB-2 folicular tiene como BCR, IgM e IgD pero este no siempre está ahí
sino que eso está alrededor de la membrana, cuando una de ellas (IgM o IgD) reconoce el epitope, lo
que va a suceder es un desplazamiento gracias a las balsas lipídicas que acercan las moléculas, en la
imagen acercan la IgD y también se puede observar que la unión es cruzada, es decir, cada uno de los
anticuerpos debe reconocer epitope también otra cosa que se ve es que la molécula cambia de forma
para que las quinasas que están ahí debajo de ella comiencen el proceso de fosforilación de los
motivos ITAM y mirar el Ig α/β que son las chismosas del BCR, son las moléculas que tienen los
motivos ITAM y a través de los cuales se va a comenzar la activación del LB que en el caso de los LT
se llama cadena Z y el CD3.
Nos muestra la balsa lipídica como nos va organizando el BCR completo y como esas moléculas que
son las quinasas comienzan a fosforilar los motivos ITAM de Ig α/β y luego empiezan a activar a otras
quinasas dentro de las que estaban las quinasas de Bruton (BTK).
El señor que descubrió la quinasa de Bruton era un militar, pediatra más o menos en la década de los
50, se dio cuenta que sus pacientes llegaban con infecciones recurrentes y al investigar descubrieron
que los pacientes que tenían esas infecciones recurrentes no tenían linfocitos B maduros y no
maduraban porque tenían una mutación en una quinasa que es importante porque es la que fosforila a
la fosfolipasa gama 2 que es la que va a tomar a los fosfolípidos y los va a convertir en diacilglicerol y
en linocitoltrifosfato, de ahí para allá la señalización se debería parar

Tenemos el BCR, con Ig α/β, está la Y de la tirosina y nos muestra como Lyn puede fosforilar, está la
tirosina quinasa de bruton que es importante para activación de la fosfolipasa gama2 gama que va a
tomar
estos

fosfolípidos que los convierte en diacilglicerol y en linocitoltrifosfato que son importantes para la
activación de los factores nucleares, esto sería lo que hace el receptor solito
En el caso de los que tiene el CD21, estos no tienen motivos ITAM, en las células de la respuesta
inmune generalmente el receptor no señaliza siempre tiene ¨chismositas¨, aquí las chismositas se
llaman CD19 que es la que tienen los motivos ITAM esas moléculas nunca están solas son 3: CD21
(reconoce a la molécula CD3), CD19(tiene los complejos ITAM)-CD81 (es una molécula que está
ubicada en la membrana) a todo esto se le llama correceptor de linfocitos B
¿Para qué sirve un correceptor? Para ampliar la activación
Que nos esta diciendo
aquí? Que hay una
molecula que se llama
CD22 y el receptor
FcRγII de la IgG, si aquí
activo quinasas, acá
activo fosfatasas, y eso
quiere decir que son
receptores inhibidores
Todas las células en la
respuesta inmune tienen
la capacidad de
activarse o de inhibirse
ya sea porque otras
células secretan una
molécula para decirle
que pare como lo hacen
los LT reguladores,
estas células tienen un
mecanismo de
homeostasis de tal
forma que cuando ya no se necesite la respuesta entonces ella puede inhibir la activación, entonces
las fosfatasas van a quitar los fósforos entonces las células entran en inactivación
Esta es otra grafica igual a la anterior,
es la que muestra Abbas, y aquí nos
dice lo mismo, aquí hay un error
porque el LB nunca se va a activar,
así como les dije se necesita una
unión cruzada si es IgM solita por lo
menos debe haber un epitope, si es
IgM –IgG se los mostré antes debe
ser una unión cruzada
En fin, aquí tenemos Ig α, Igβ,
tenemos la familia de las quinasas
que van a fosforilar los motivos ITAM y
observan ustedes que hay una unión
de varias quinasas que van a activar a
la fosfolipasa gamma 1, esta actúa
sobre los fosfolípidos de la membrana
y los convierte en diacilglicerol y en
linocitoltrifosfato, que son importantes
para:
● Activar enzimas dependientes
de calcio, en el caso del
linocitoltrifosfato que aumenta
el calcio en la célula y el diacilglicerol activando otra quinasa que a su vez va a activar un factor
nuclear y por el otro lado se van a activar las quinasas y los otros 2 factores nucleares, de el
que más hemos hablado es del factor nuclear capa B
Cuando el BCR reconoce un epitope y ese
microorganismo esta unido con el CD3
entonces el CR2 lo va a reconocer, CD19hace
la señalización porque tiene los motivos ITAM y
el CD81 es como la molécula polo a tierra que
agarra sobre la membrana a todo este trio, y
¿qué pasa? Que el Ig α por su lado hace su
activación y por otra parte CD19 participa en la
activación
Por otro lado, se puede hablar de los LB de la
zona marginal del bazo que son los que se les
ha visto que expresa el CR2, en caso de los B1
se ha visto que los receptores toll participan en
la activación como si fueran unos receptores de
los LB (como si fueran receptores no que sean)

¿Qué sucede cuando al LB le llega el antígeno?


Reconoce, se activa y como es una célula presentadora de Ag lo que va a hacer es endocitar, ¿por
qué digo endocitar y no fagocitar? Porque la endocitosis mediada por el proceso de comer células
mediado por clatrina se llama endocitosis, pero el proceso es muy parecido a fagocitosis
Si observan aquí dice endosoma
temprano aquí el pH es de 6 a 6.5
entonces suceden varias cosas:

-Una de ellas es que se forman


dos vesículas, entonces vimos
en la clase pasada que había un
receptor del recién nacido el RN
el cual recicla IgG, aquí se ve
que hay una vesícula reciclante
y que se queda lo que se va a
llamar fagosoma aparte y
empieza a bajar el Ph, ya
sabemos cómo sucede en el
macrófago y aquí es que sucede
la degradación, ya el profesor Santiago les ha explicado cómo puede unirse en esta vesícula
los péptidos y expresarse como cualquier presentación por la via MHC II

Vamos a ver como es esa respuesta T dependientes o timodepedientes, ya vimos que se activa el LB,
que debe activar el linfocito T, debe haber una interacción entre los dos, que debe haber una
proliferación y una diferenciación de linfocito b y que se deben secretar los Ac , este es el proceso que
sigue cuando se activa el LB, vamos a ver cada uno
Aquí vemos un ganglio linfático que tiene varias
zonas que son: corteza, para corteza y medula, ¿que
encontramos en la corteza? Folículos linfoides, aquí
es donde se van a ubicar los LB vírgenes que
migraron desde la medula ósea una vez hayan
hecho la selección positiva, van ahí para esperar el
antígeno del cual son específicos, entonces tenemos
que ahí se ubican los LB se ubican ahí porque
tuvieron un proceso de transporte desde la medula
ósea hasta el bazo y de ahí a los otros órganos
linfoides secundarios, ahí están implicadas unas
moléculas llamadas quimiocinas, integrinas y las
selectivas que permiten la salida del tejido a la
sangre o de la sangre al tejido, o que puedan ir
llegando al sitio
Aquí en los órganos linfoides secundarios se
encuentran una célula llamada la célula dendrítica
folicular que tiene como característica que no es una célula presentadora de antígeno, no fagocita, ni
procesa ni presenta Ag, ella se ubica en los folículos, una de las funciones que tiene es secretar la
quimosina la CXCL13, esta hace que los LB que salen del bazo lleguen ahí, porque los linfocitos B que
salen del bazo tienen el receptor CXCR5 que es el que tiene unión con esa quimoquina
Entonces, el LB que estaba en el bazo y gracias a unas integrinas, a unas selectinas salieron a sangre
y migraron, pero gracias a la quimoquina que lo atrae químicamente, llega al ganglio linfático, y ahí hay
un bombillo digámoslo así que es la quemoquina que es la CXCL13 que lo está atrayendo y de esa
forma se queda ahí pegada, aquí se tienen los LB vírgenes por un rato
Tenemos otra zona que es la paracorteza, ahí se ubican los LT vírgenes aquí gracias a dos
quemoquinas: la CCL19 Y la CCL21 se ubican los LT vírgenes que tienen el receptor CCR7, llegan ahí
por la quemoquina que se una el receptor y por eso puedo decir que unos se ubican en la corteza y
otros en la paracorteza
Entonces ya tenemos ahí cuando ya están los LT vírgenes se llama folículo primario, y por las
vénulas endoteliales altas van llegando todos y los LT que quedan en la paracorteza debido a las
quemoquinas que ya les mencioné
Cuando yo me corto ¿Quiénes llegan ahí? Macrófagos, células dendríticas que son las que fagocitan,
se van por la linfa y van procesando y cuando llega allá ya está presentando
Por esa misma linfa pueden ir microorganismos que al cortarse entran, ósea que por ahí viajan los
antígenos, entonces ¿qué sucede?, llegan ahí y esta célula dendrítica viene buscando a los LT
vírgenes, que también son llevadas por quemoquinas, integrinas y selectinas que hacen que lleguen
ahí, ¿qué pasa con el Ag? Este entra por los vasos linfáticos aferentes y pueden ser Ag grades o
pequeños, los pequeños pueden entrar por unos ductos que hay directo en el ganglio y llegan a los
folículos, para ver si los LB que están ahí con su BCR esperando son afines para ese Ag, ¿qué pasa
con las Ag grandes que se quedan atascados? Los macrófagos del seno supcapular (que también son
macrófagos especiales porque no fagocitan procesan y presentan) miren el término que les doy: son
macrófagos y células dendríticas foliculares mostradores de Ag ¿que significa eso? Que a ellos les
llegan los Ag y ellos lo reconocen y los tienen ahí unidos, en toda su membrana tiene muchos
receptores para tenerlos y sostenerlos pero no son lo suficientemente fuerte para que fagociten,
procesen y presenten
Estos macrófagos del seno subscapular cogen a las Ag grandes y viajan al folículo hasta que un LB
que tengan especificidad lo coja con mucha fuerza, este LB se activa y va a empezar a hacer ese
proceso para hacer esa reacción del centro germinal, por este lado el LB va a hacer todo eso
El LB lo renoce y lo primero que el va a expresar son moléculas de sobrevivencia, la señalización hace
que se produzcan proteínas anti apoptoticas ósea sobrevivencia, lo segundo que hace es expresar
moléculas de adhesión para unirse con el LT, va a incrementar los receptores de quemoquinas porque
cuando el LT se activa se secreta citoquinas y OJO: que les dije que expresaba el LB para ubicarse en
los ¿folículos linfoides? El CXCR5 Y los LT expresan el CCR7 esto hace que el LB este en los folículos
primarios y que el LT en la paracorteza
Cuando el LB se activa incrementa la expresión de CCR7 y esto hace que el LB salga del folículo y
vaya donde estén las quemoquinas que atraigan a ese receptor, ósea que va a salir del folículo y una
vez que hay esa interacción con el LT hay generación de células plasmáticas de corta vida que
secretan IgM
Dejemos el LB ya vimos que llego la Ag mediante la linfa, activo el LB que tuvo esos cambios
¿Qué está pasando con el LT? El linfocito T que está en la paracorteza, llega la célula dendrítica que
ha endocitado, procesado y presentado el epitope, se activa el LT, la mayoría de LT que se activan ahí
van a ir al sitio de la herida a activar al macrófago, pero genéticamente hay unas células de esos LT
que expresa una molécula que se llama BCL6, tiene un poquito, y ese Linfocito que tiene BCL6 no va
al sitio de la herida, es el que se va a quedar para la reacción del centro germinal y es el que se va a
convertir en el LT folicular (BCL6 es un factor de transcripción)

En esta grafica dice que esos linfocitos T se van dónde están la lesión, pero los LT que al unirse con la
célula dendrítica expresa CXCR5 entonces son los que van a querer entrar al folículo ósea que
cambian, uno se va a querer salir del folículo (LB) y otro quiere entrar (LT) para hacerlo tiene que
cambiar la expresión de sus receptores de quemoquinas, en ese entrar y salir, aquellos LT que tienen
un receptor afín para el epitope que está presentando el LB se van a unir, mientras que uno va
saliendo el otro va entrando y se pueden unir, a esto se le llama cooperación o interacción BT
Aquellos LT que tengan TCR con especificidad con este epitope que está presentando el LB se va a
unir y van a hacer la primera cooperación BT

BCL6 es un factor de transcripción que expresa solo los linfocitos t de la reacción del centro germinal
ósea que Los linfocitos t que expresan BCL6 son aquellos que van hacer la reacción del centro
germinal.
Entonces esos linfocitos t la mayoría se van dónde está la lesión, pero aquel linfocito T que al unirse a
la célula dendrítica expresa CXCR5 entonces son los que van a querer entrar a al folículo. Cambia el
receptor porque unos van a querer entrar al folículos y otros salir y para hacerlo tienen que cambiar la
expresión de sus receptores de quemoquinas.
INQUIETUD DE PIPE: El que tiene que expresar normalmente el linfocito B es el cxcr5, pero cuando
se activa va a expresar el del linfocito T porque el necesita salirse del folículo, mientras que el linfocito t
que está por fuera en la paracorteza la mayoría se activan y se van por sangre al sitio de la lesión,
pero aquellos que expresan ese factor nuclear no se van, se quedan y expresan el CXCR5 y van a
querer entrar el folículo (expresan el del linfocito b )- el asunto es que cambian la expresión del
receptor , el uno para entrar y el otro pasa salir.
En ese entrar y salir, aquellos linfocitos t que tiene un receptor a fin para el epitope que está
presentando el linfocito B se van a unir, mientras que el uno va entrando el otro va saliendo son
atraídos y se unen a esto se le llama COOPERACION BT (primera cooperación o interacción BT)
Aquellos linfocitos t que tengan TCR con
especificidad por este epitope que le está
presentando el linfocito B se van unir y van hacer
LA PRIMERA COOPERACION BT.

DONDE OCURRE ESA PRIMERA COOPERACION BT? Como en el límite mientas que uno va
saliendo y el otro va saliendo. En el límite del folículo.
Que pasa cuando interactúa un linfocito B folicular con un linfocito T con un antígeno t dependiente?
Secretar citoquinas y expresar CD40 ligando (esta molécula es importante para la reacción del centro
germinal). Ante esta interacción BT que sucede? Que la mayoría de los linfocitos B se diferencian en
células plasmáticas que se denominan de corta vida y que van a secretar igM principalmente, y unos
poquitos linfocitos b que algunos autores dicen que también expresan el BCL6 se van a devolver hacer
la REACCIÓN DEL CENTRO GERMINAL.
Entonces (en resumen):
Un linfocito T se activa ante una célula dendrítica que le viene y le presenta un epitope en la zona de la
paracorteza. La mayoría de los linfocitos t se van a ir a ayudar donde está el foco de la infección, unos
poquitos que tienen el factor nuclear BCL6 se quedan y empiezan a expresar CXCR5 y con ese
CXCR5 van a empezar a caminar hacia el folículo, mientras tanto (porque esto se está presentando al
mismo tiempo), en el folículo está el linfocito B virgen y me llega el antígeno, se activó, endocito,
proceso y presento , en ese activarse el también cambia la expresión del receptor por el CCR7 que es
el que lo va hacer salir del folículo. Estas dos células están haciendo esto en un tiempo muy parecido
entonces cuando va saliendo la una y va entrando la otra SI el epitope que le esta presentando la otra
es a fin con el TCR del linfocito T entonces ocurre la primera cooperación BT.
Esa primera cooperación BT en que consiste? En que cuando ese linfocito B le presenta al TCR, este
linfocito T se activa y le presenta citoquinas y fuera de eso le expresa una molécula que se conoce
como el CD40 Ligando, eso hace que el linfocito B se active aún más, se multiplique y se diferencie en
células plasmáticas y la mayoría van a producir igM, como se llaman esas células? CELULAS
PLASMATICAS DE CORTA VIDA O DE VIDA CORTA productoras de igM principalmente, esa es la
igM que nosotros tenemos en los primeros ocho días de la enfermedad.
Que sucede con esos linfocitos T que vinieron hacer la cooperación BT? Ellos se van a devolver al
folículo al igual que los poquitos linfocitos B que expresan también BCL6 se van a devolver al folículo
hacer la REACCION DEL CENTRO GERMINAL.
En la anterior imagen nos está mostrando las moléculas que trae cada una, entonces nos dice que el
Linfocito B viene con el MHC y el péptido y el CD4O expresado y el receptor de quemoquinas
expresado. Cuando se encuentra con el TCR del linfocito T este secreta citoquinas y expresa el cd40
ligando, cuando esto ocurre, que sucede? Se prolifera, se diferencia en célula plasmática y produce
anticuerpos y la cooperación BT o la sinapsis inmunológica que hablan los libros es esto, es como
tener un un cierre donde se une una bolita con otra y una bolita con otra que serían las moléculas.
Aunque existen miles de más moléculas que intervienen en esto.

Esto es una micrografía electrónica


donde se visualiza la unión entre las
dos células.

REACCIÓN DEL CENTRO GERMINAL


Que sucede en la reacción del centro germinal?
● Maduración de la afinidad por hipermutación
● Cambio de isotipo
● Generación de células plasmáticas de larga vida
● Generación de células de memoria
Aquí tengo la primera cooperación BT, donde los linfocitos T y B ya se fueron los que iban a responder
y solo quedaron los linfocitos T y B foliculares y están afuera del folículo.
Ya se fueron los que iban a respondes y todo.
Esos linfocitos B que tenían su BCR expresada y todo desde el proceso de la maduración, ellos dicen
que al ser poquitos ellos al estar en un proceso difícil se van a multiplicar, hacer clonas, (ellos
inteligentemente cada vez que van a tener una prueba difícil se van a multiplicar) y resulta que en esa
multiplicación lo hacen porque ellos van a entrar a un concurso, y ese concurso consiste en que ellos
van a tratar de cambiar un poquito su región variable para volverla más a fin al epitope y la única
forma de hacerlo es sufrir HIPERMUTACIONES, porque eso ya no se puede cortar ni pegar ni nada
solamente mutar, entonces si yo cambio una base nitrogenada o 2 bases nitrogenadas yo ya tengo
unos codones diferentes un marco de lectura diferente y los aminoácidos me van a cambiar en la
proteína.
Entonces ellos van a multiplicarse mucho y vana coger cada uno por su lado entonces uno le va a
meter una arginina por una valina y así. Y para poder hacer eso van a tener que endocitar su BCR
(para poderlo cambiar) entonces en la imagen aparecen calvitos ósea sin receptor, ellos se van a
llamar CENTROBLASTOS ósea que endocitaron su BCR porque van hacer hipermutaciones
somáticas para poder hacer el concurso de mejorar su afinidad. Como se multiplicaron tanto cuando se
va a ver al microscopio el folículo linfoide que ya no se va llamar primario sino secundario, van a
encontrar una zona negra zona oscura pero es porque ellos se han multiplicado tanto que no van a
dejar pasar la luz del microscopio por ahí.
Hacen entonces su concurso, las hipermutaciones y expresan nuevamente el receptor, cuando lo van
a volver a expresar se llaman CENTROCITOS.
Ahí va a estar la célula dendrítica folicular (la de color lila en la imagen) ellas:
1. Secretan CXCL13 que hacían que estuvieran los linfocitos B ahí.
2. No era presentadora de antígenos sino mostradora de antígenos.
Todas esas pepitas que ella tiene sobre la superficie (la célula dendrítica folicular de color lila) son los
antígenos que ella tiene sobre esos receptores.
Que hacen los linfocitos? Hagamos de cuenta que son un imán y que la célula dendrítica tiene muchos
punticos de metal, entonces el que hizo el cambio y su imán se volvió más chiquito, será que
fácilmente se une a la célula dendrítica a quitarle el antígeno? NO, el que hizo la hipermutacion
somática y volvió el imán como más grande entonces que sucede? apenas está en contacto con ella,
la célula dendrítica le quita el antígeno.
● ALTA AFINIDAD: linfocito con imán grandote.
● BAJA AFINIDAD: el linfocito con imán chiquito.
Entonces solo aquellos que mejoraron la afinidad van a ir a quitarle el antígeno a las células, porque
ella lo tiene ahí sueltico, entonces viene el otro con fuerza y se lo quita.
Que hace el linfocito B con ese antígeno? nuevamente lo fagocita, lo procesa y lo presenta, a quien se
lo presenta? Al linfocito T folicular que está ahí, y que hace el linfocito T folicular? Nuevamente
secretarle citoquinas, expresarle el CD4O ligando. Al secretarle las citoquinas aquí se hace algo que
se llama el cambio de isotipo que dependiendo de la citoquina que le secrete el linfocito va hacer
cambio de igM a igG, igA, igE.
Entonces ya se hicieron dos procesos: se mejoró la afinidad o la manera en que se van a unir el
anticuerpo con el antígeno, y fuera de eso se cambió por el isotipo que es más efectivo para
defendernos de ese microorganismo, entonces si e un gusano es la igE, si es en mucosas entonces la
igA, y si es un virus u otra bacteria es la igG.
Ya hicimos maduración de la afinidad y cambio de isotipo, una vez se han hecho esos dos procesos ya
que queda:
1. Guardar memoria de esas células mejoradas.
2. Mandar esas células a la medula ósea para que sigan produciendo pequeñas cantidades de
ese anticuerpo mejorado.
Que sucede si no se ha acabado la infección con la inmunidad innata y la igM que se mandó unos días
antes, pues esa igG, igA o igE quien va a participar en la eliminación de ese microorganismo.
Porque yo me saco títulos de anticuerpos contra la vacuna de la tuberculosis que me saque hace 10-
20-30 años y aún hay anticuerpos? Pues porque va haber un linfocito B produciéndolos, y es lo que se
llama como célula plasmática de larga vida, sos esas las que van a estar produciendo anticuerpos por
si acaso, por si las moscas, por si vuelve el microorganismo, osea cuando vuelve ella es la que rápido
mientras se activa el linfocito de memoria. Ese linfocito de memoria va a estar en la parte donde entra
el antígeno eso se llama memoria periférica y en los órganos linfoides secundarios que se llama
memoria central.
Que porque unos se vuelven células de memoria y otras células que también se llama permeablastos
(no se escucha muy bien) Ni idea, todavía se están estudiando el porqué, todavía no se sabe.

En los libros van a encontrar los términos de SELECCIÓN CELULAS B DE ALTA AFINIDAD no se
vayan a confundir con la selección positiva que se da en el proceso de maduración.

En las cooperaciones BT les mencione el CD40 que era para el linfocito b (receptor del LB) importante
para la maduración y afinidad y para el cambio de isotipo, importante para los dos procesos porque
ella hace que se exprese una molécula que se llama AID (deaminasa inducida por activación) no va a
entrar en este tema pero es importante para los dos procesos.
Para los linfocitos T foliculares tienen el receptor ICOS, y lo que hace es que el linfocito que se va a
devolver al folículo exprese más moléculas de BCL6 osea se reafirme como linfocito T folicular.
En esta grafica muestra como las
células dendríticas foliculares tienen
varios receptores para unir moléculas de
anticuerpos unidas incluso a complejos
inmunes, unidas a los antígenos para
poder mostrar o moléculas del
complemento unidas a los antígenos
para podérselos mostrar a los BCR.

La anterior imagen es otra forma para mirar la reacción del centro germinal
● Se ve la primera cooperación BT afuera (Digo primera, porque la segunda es cuando se genera
el cambio de isotipo)
● Generación de células plasmáticas de corta vida, productoras de igM principalmente. En el
texto de Abbas dice que se puede producir igG pero sin maduración de la afinidad y muy poca.
Pero la mayoría es igM.
● Reacción del centro germinal. Zona oscura.
● Hay hipermutaciones, hay células que entran 1,2,3 al ciclo de hipermutaciones osea que el
cambio va hacer drástico.
● Se selecciona por afinidad con la célula dendrítica folicular. Los que mejoran la afinidad
entonces van a hacer la segunda Cooperación BT para diferenciarse en plasmablastos o
células de memoria.
● Los que tienen baja afinidad entran en apoptosis y los macrófagos limpian esa zona, entonces
por eso se llama ZONA DE LUZ porque al microscopio usted ve primero una zona muy oscura
pero como entran en apoptosis se ve luz entonces ZONA CLARA.
¿En qué consiste la maduración de la afinidad?

Son hipermutaciones somáticas que


van a hacer que ese receptor que era
cuadradito y deja entrar ese epitope
redondo, pase a ser redondo y lo coja
con mucha más fuerza de unión osea
mucho más específico, osea que la
especificidad tiene que ver con la
afinidad y tiene que ver con la región
variable.

EL CAMBIO DE ISOTIPO
El cambio de isotipo tiene que ver con la segunda cooperación BT. Entonces en la imagen se ve el
cd40 y el cd40ligando (en la parte que está marcado con la flecha), las citoquinas.
Cuando el antígeno es tipo-independiente entonces siempre va a producir igM.
Los textos refieren que interferón gamma hace que el linfocito B produzca algunas subclases de igG.
Si es interluquina 4 hace que se produzca igE principalmente y unas de las subpoblaciones de igG.
Si es factor de crecimiento transformante beta u otras citoquinas como interleuquina 5 pueda
producirse igA.
Entonces esto lo produce los antígenos tipo-dependientes osea el cambio de isotipo, cuando
son timo-independientes entonces solo se va a producir igM.
Ya se hizo el corte en el ADN de ese LB, expreso el receptor BCR, se activó hizo reacción del centro
germinal, y para poder que el cambie el isotipo, aquí vamos a ver que se va a cortar el ADN ya en el
isotipo que se necesita. Entonces si era un parasito pues se va a cortar en igE y solo va a cortar ahí
porque ya no necesita más isotopos, entonces el BCR de ese linfocito estaría conformado por igE, él
no va a poder expresar igM ni nada osea que el isotipo que produce va hacer su BCR.

En esta grafica está diciendo que donde es la respuesta extra folicular osea donde se produce la igm y
donde es la respuesta del centro germinal.
OJO: la señal del CD40 es requerida en ambas, primera cooperación y segunda cooperación.
Cuando un anticuerpo madura la afinidad, cambia la función? NO, cuando madura la afinidad esta es
mejorando la unión con su antígeno entonces se incrementa la afinidad osea la función es a nivel del
reconocimiento del antígeno eso si cambia mejora pero con la función no.
Cuando se cambia de BCR osea de linfocito B formando el BCR a secretado, cambia el
reconocimiento del antígeno? sigue siendo el mismo, la igM que se produce sigue siendo la misma que
tenía en su membrana solo que es un pentámero.
Las funciones efectoras cambian? Pues en ese caso si porque pasa de ser receptor a hacer la mejor
activadora del complemento y neutraliza.
Cuando hago un cambio de isotipo, cuando el linfocito B hace un cambio de isotipo, que cambia:
● El reconocimiento del antígeno? NO
● Que cambia? La función efectora porque cada uno cumple con funciones efectoras diferentes.

¿Qué sucede con las células plasmáticas de larga vida? Se ubican en la medula osea, ahí las
células estromales tienen unas moléculas que son integrinas y moléculas de adhesión que las van a
sostener ahí, y fuera de eso que ellas les secreta la quemoquina CXCL12, y el tiene ese receptor que
es el cxcr4
Pero allí hay unos eosinofilos secretando dos citoquinas que parece ser que son las citoquinas que
hace que ese linfocito B no necesite antígeno para poder activarse, sino que atraves de esa citoquinas
secrete pequeñas cantidades de ese anticuerpo que son las que salen en los títulos. Entonces son la
interleuquina 6 y APRIL que vas hacer re seccionadas por esa célula y es la que me va a permitir esa
activación de producción de anticuerpos.
Finalmente vemos como son las etapas de la respuesta inmune humoral y como es la respuesta
inmune primaria y secundaria, entonces el linfocito b virgen se activa por el epitope se activa se
multiplica se diferencia en célula plasmática de corta vida, esto sucede antes de la reacción del centro
germinal.
Que sucede? Según la imagen (LA QUE ESTA A CONTINUACIÓN) se puede secretar un poquito de
igG, se termina la respuesta, hay células plasmáticas de larga vida produciendo anticuerpos ya con
maduración de la afinidad y con cambios de isotipo, guardan unas células de memoria.
En la segunda respuesta no van a activarse los linfocitos vírgenes sino los linfocitos de memoria,
entonces la respuesta es más rápida en tiempo y en rigor de respuesta, según la imagen ya no se
presenta más igM porque ya va a ver ese cambio e isotipo y OJO se van a volver a producir células
plasmáticas de larga vida y células de memoria, osea que la respuesta cada vez va hacer más efectiva
en el caso de los linfocitos B.

ENFERMEDAD:
Resulta que en el proceso de maduración se necesita que haya una señalización desde ig alfa e ig
beta para que ese linfocito pre-linfocito produzca proteínas antiapoptoticas y empiece a sintetizar las
cadenas livianas para poder pasar al siguiente estadio que es el linfocito inmaduro. Resulta que en
esta señalización también se necesita las quinasas dentro de las que esta la quinasa de BRUTON en
honor al señor que ordeno la investigación. Este señor descubrió la enfermedad que se llama la
AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X (A: sin gammaglobulinas) las gammaglobulinas son
anticuerpos inmunoglobulinas. Osea los niños llegaban hasta este estadio porque no había
señalización que les permitiera llegar al otro estadio, osea ellos nunca van a producir anticuerpos de
ninguna naturaleza, y si se les hacían estudios en sangre se les encontraban pre-linfocitos, osea que
no alcanzaban a madurar los linfocitos; entonces esto hacia que ellos por esa enfermedad, ya que se
necesitaba la proteína quinasa de Bruton para activar la fosfolipasa g para producir diacil-griserol e
inositol-trifosfato entonces no hay activación de los factores nucleares kappa B.