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Fernando de la Serna
CAPÍTULO 4
1
. Profesor Plenario, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán.
2
. Profesora Asociada Fisiología. Dpto. BíoMedicina. Facultad de ´Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. Investigadora
CONICET
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Hay expresión de renina en un cierto número de tejidos extrarrenales, formando parte de los
SRA locales. Se piensa que sus efectos son autocrinos o paracrinos. En el corazón y grandes
[2,8,9]
arterias la renina proviene del plasma, y ejerce una acción paracrina . Se ha dicho que la
renina se sintetiza en las CYGR, pero debe señalarse que el 25% de la renina sintetizada se
ubica en los gránulos secretorios, mientras que el 75% es secretada como PRen, o sea que la
proforma representa aproximadamente el 80-90 % de la renina total circulante.. La PRen, a
través de receptores tisulares de renina, lleva a activación proteolítica así como a generación
[2]
local de Ang y de segundos mensajeros , como AMPc y GMPc.
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Con respecto a la producción de renina por el riñón, ya ha sido dicho que el AMPc es el
principal estimulador de la liberación de renina. La activación de los receptores beta-
adrenérgicos, vía aumento de la actividad de la adenilciclasa, estimula la secreción de renina;
también son estimuladores de la producción de renina la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina
E, la adrenomedulina y el CGRP (calcitonin gene-related peptide)
Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulación hacia arriba de sus
receptores (ver más adelante); son efectos importantes su vinculación con la generación de
ROS (Reactive Oxygen Species) y la facilitación de la trasmisión simpática. Se ha demostrado
sobreproducción de ROS en la zona bulbar rostral-ventro-lateral en conejos con insuficiencia
cardiaca (IC), asi como disminución en esa zona de presencia de barredores de radicales libres
[11]
(RL) como la superóxido dismutasa (SOD) .
Receptores de Ang II
[12-20]
La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2 , pertenecientes a la familia
rhodopsina de los GPCR (G Protein Coupled Receptors), que poseen diferencias en su
distribución y vías de señalamiento. . También han sido descritos los tipo A3 y A4, todavía no
aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1 presentan en la especie
murina dos subtipos, AT1a y AT1b.
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anticrecimiento mientras que el AT1 favorece el mismo, es caer en una simplificación que
puede ser inexacta: se ha demostrado que la sobreexpresión de AT2 en los ventrículos lleva a
[23]
miocardiopatía dilatada con hipertrofia miocítica e IC .
La Ang II es un poderoso vasoconstrictor del músculo liso vascular, por medio de la
activación del receptor AT1 y de las proteínas contráctiles: luego de estímulos específicos se
2+
promueve entrada de Ca en la célula aumentando así su concentración intracelular; el catión
se combina con calmodulín, formando un complejo que activa a la kinasa de la cadena liviana
de miosina (MLCK), la que fosforila a la miosina, permitiendo así la formación del puente
2+
cruzado de actina-miosina. El Ca intracelular aumenta fundamentalmente por la liberación del
mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, reacción gatillada por la entrada del catión a la
2+
célula a través de los canales de Ca . La activación del AT1 estimula la hidrólisis del
fosfatidilinositol 4,5-difosfato (por la fosforilación de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1),
formándose inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), mensajeros intracelulares; el IP3
2+
activa la liberación de Ca de los almacenes intracelulares a través de los receptores de IP3
(IP3R). , mientras que el DAG activa la protein-kinasa C (PKC), que actúa potenciando a una
proteína inhibitoria de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad
de la fosfatasa de la miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la
[23]
vía RhoA/Rho-kinasa . La inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud
2+
de la fosforilación de miosina para una dada elevación de Ca , o sea sensibiliza el
2+ ++
miofilamento a la acción del Ca . La PKC unida al Ca elevado promueven la expresión de
[22,23]
factores de transcripción tales como c-fos, c-myc y c-jun , vinculados con la hipertrofia
miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A)
2+
y de TGFβ(Transforming Growth Factor beta). El AT1 también activa la entrada de Ca por
canales de la membrana. Se han señalado cuatro caminos de señalamiento a partir del AT2,
a saber: 1) Activación de fosfatasas protéinicas y desfosforilación proteica; 2) regulación del
sistema BK-NO-GMPc; 3) activación de la fosfolipasa A2 y liberación de ácido araquidónico; y
4) formación de ceramida.
[24]
Asano y col han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2)
está significativamente disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática, mas no en la
isquémica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La
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2+ + 2+
entrada de Ca a la célula por medio del intercambio reverso de Na /Ca (NCX), obteniéndose
[25]
así un efecto inotrópico positivo .
Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en
antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación
[26]
celular. Podrían estar vinculados al remodelado luego de IM. Henrion y col. han comunicado
que la estimulación del receptor AT2 (in vitro) induce la producción de NO, o sea efecto
vasodilatador; en esa condición la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del
músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz
[27]
extracelular. In vivo la estimulación crónica del receptor AT2 lleva a HC y fibrosis. Según Ko
el receptor AT2 se comporta como protector cardiaco, aparte del efecto vasodilatador, al inhibir
el remodelamiento dañoso y mejorar las funciones sistólica y diastólica luego de Infarto de
miocardio, y prevenir fibrosis perivascular coronaria.
Los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas
fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentación (ratas), que ejercen
acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colágeno y el
[28]
crecimiento de los fibroblastos, durante la remodelación cardiaca . Tanto los receptores de
Ang II como los β-adrenérgicos comparten mecanismos de regulación hacia abajo.
ECA
La Ang I (decapéptido) es transformada en Ang II (Ang II, octapéptido), por acción de la
ECA, ectenzima métalo-proteinasa de zinc dipeptidil carboxi-peptidasa (Kininasa II, EC
3.4.15.1) que escinde el dipéptido de la terminal carboxilo del decapéptido (Asp-Arg-Val-Tir-Iso-
His-Prol-Fen-His-Leu) constituido por los aa histidina-leucina, formando el octapéptido Ang II.
Al mismo tiempo la ECA inactiva a la BK, por lo que es también llamada Kininasa II. La ECA
también degrada la Sustancia P, y al péptido hemorregulador N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina,
que es un sustrato natural y específico para el sitio catalítico terminal-amino en los seres
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[30]
humanos ubicada en la membrana de las CE parenquimatosas y también inflamatorias,
[31,32]
Existen tres isoformas : 1) ECA somática, que se encuentra en su mayor cantidad en el
endotelio de arterias pulmonares; pero también en otros tipos de CE, algunas CMLV,
[31]
monocitos, linfocitos T y adipocitos . 2) ECA plasmática o soluble y 3) ECA germinal o
testicular, siendo la primera la enzima la principal para la producción de Ang II: para ello
escinde el dipéptido de la terminal carboxilo del decapéptido Ang I..La ECA está presente en
[33]
las válvulas cardiacas, arterias coronarias, aorta, endotelio pulmonar, endocardio y epicardio .
Se expresa además en el cerebro, en la corteza suprarrenal, en el intestino, y en
[34,35]
fibroblastos . En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresión de ECA.
Cuando hay disfunción endotelial se produce perturbación en la regulación vasomotora, en el
crecimiento celular, en el estado inflamatorio de la pared vascular, en la activación de la ECA
tisular, y aumento de la producción local de Ang II y degradación de BK, todos ellos factores
que perturban profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la
capacidad de revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en
el plasma, y su función precisa - probablemente mínima - es incierta. O sea que la ECA es una
[36]
enzima fundamentalmente tisular . La ECA soluble o plasmática se produce
fundamentalmente en el endotelio, aunque en algunas enfermedades puede encontrarse en
distintos fluidos biológicos. Se ha señalado que los niveles aumentados de ECA soluble
[31]
representan un factor de riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio .
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tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis miocárdica.
Pareciera ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferación de fibroblastos y
desarrollo de fibrosis.
ECA-2
[38] [39]
Tipnis y col. y Donoghue y col. han identificado a la ECA-2, que convierte a la
[40]
angiotensina II en Ang-(1-7), que a diferencia de la Ang II, es vasodilatadora . El sustrato que
prefiere la ECA-2 es la Ang II, ejerciendo una actividad catalítica 400 veces mayor que la que
[29]
opera sobre la Ang I, llevando a la formación de Ang-(1-7) en la mayoría de los tejidos .. La
ECA-2 también convierte a la Ang I en Ang-(1-9), compuesto inactivo.
La ECA-2, de distribución celular distinta a la de la ECA, es una carboxipeptidasa ligada a
la membrana que se expresa en las CE en toda la vasculatura. En un principio se creyó que se
localizaba exclusivamente en el endotelio del corazón y en las células epiteliales tubulares del
riñón, pero después se vió que está presente fundamentalmente en corazón, riñón, pulmón,
intestino delgado y testículos. La actividad enzimática de ECA-2 es muy baja, por la presencia
de un inhibidor endógeno. ECA-2 forma Ang-(1-7), por hidrólisis de Ang II, y Ang(1-9) por
hidrólisis de Ang I (esta última reacción varios cientos de veces más lenta que la hidrólisis de
Ang II). La Ang-(1-7) puede convertirse en Ang(1-5) por medio de la ECA, mientras que la ECA
puede convertir a la Ang(1-9) en Ang-(1-7). En el corazón humano los principales productos de
la degradación de Ang I son la Ang-(1-7) y la Ang II.
La ECA-2 no actúa sobre la BK y no es inhibida por los Inhibidores de la Enzima de
Conversión (IECA). Se supone que la ECA-2 contrabalancea los efectos de la ECA al prevenir
la acumulación de Ang II en tejidos donde ambas enzimas son expresadas. ECA-2 no degrada
a la BK pero si a la des-Arg9-BK (sin conocerse el efecto). La idea es que la producción de
Ang-(1-7) protege al miocardio de las consecuencias de la isquemia, al disminuir los efectos
[41-43]
dañosos de la Ang II . La sobreexpresión de ACE-2 se asocia con aumento de la presencia
[41]
de componentes antihipertensivos tales como Ang-(1-7) y su receptor Mas, y el receptor AT2
que llevan a disminución de la PA y a menor respuesta a la infusión de Ang II. Es probable que
el efecto hipotensor se deba más a la disminución de Ang II que a la mayor producción de Ang-
[44] [40]
(1-7) . La ECA-2 se localiza en las CE y CMLV de vasos intramiocárdicos . Crackower y
[45]
col. han demostrado que la ECA-2 tiene efectos directos sobre la función cardiaca:
encontraron que la ablación del gen de ECA-2 en el ratón produce en el corazón
adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la contractilidad, similar a la
observable en el atontamiento cardiaco.
Ha surgido la hipótesis de que la falta de ECA-2 facilitaría el proceso inflamatorio y el EOx,
mediados por la Ang II y el peroxinitrito. Ha sido visto experimentalmente en aortas de ratas
carentes de ECA-2, aumento de la expresión de las citoquinas proinflamatorias MCP-1, IL-1β e
IL-6, (sin modificación de los niveles de TNF-α),. La Ang II estimula a la proteína ligada a la
actina llamada profilina-1, que activa directamente las vías de señalamiento Akt/ERK,
importantes contribuyentes del desacoplamiento de la eNOs (causante de producción de
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la generación de Ang II en pacientes tratados por su HTA con esas drogas. La quimasa se
almacena en los gránulos secretorios de las células cebadas, y una vez expulsada por
exocitosis es rápidamente inactivada, por lo cual plantea dudas sobre que tenga gran
importancia en la formación de Ang II; aunque puede serlo cuando existe disfunción
vasomotora, proliferación vascular, remodelamiento miocárdico, formación de aneurisma
[53,54] [53]
abdominal y regulación de la PA . Ahmad y col. han encontrado en miocitos de tejido
auricular humano que la quimasa provoca la transformación de la Ang-(1-12) en Ang II. El
mismo efecto, aunque de mucho menor cuantía, es producido por la ECA.
SRA tisular
Actualmente se reconoce que el SRA es un sistema vasoactivo dual, que actúa en un
[56]
sistema circulante endocrino y un sistema local tisular paracrino . Se ha demostrado la
presencia de SRAs locales en el corazón, vasos sanguíneos, hígado, páncreas, ovario, útero,
cerebro, retina ocular, tejido adiposo, sistemas reproductivo y digestivo, etc., aparte de la
consabida y clásica formación renal. Esa demostración vino acompañada con el
descubrimiento de distintos receptores de Ang y de vías de señalización, así como de nuevos
tipos de angiotensinas (ver más adelante). Como principal ejemplo, en el riñón se encuentran
todos los componentes del SRA, incluyendo el A'geno, la renina, la ECA, y los receptores de
Ang II AT1 y AT2, y los de Ang-(1-7) y Ang IV. La presencia de A'geno, renina y ECA es
fundamental para la formación local de Ang II, independientemente de la Ang II circulante.
La tesis prevalente en la actualidad es que esos sistemas locales son autóctonos y
poseedores de casi completa autonomía, y desarrollan acciones hemodinámicas y funciones
como regulación del crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, generación de ROS,
participación en inflamación, fibrosis y secreciones hormonales.
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Angiotensina III
Se supone que a nivel cerebral la Ang II se transforma en Ang III (el péptido activo en ese
nivel), dado que se ha visto que la administración en los ventrículos cerebrales de Ang II y Ang
[60]
III provocan respuestas presoras y dipsogénicas . La Ang III produce efectos similares a los
de la Ang II, aunque menos potentes. Aumenta la PA en voluntarios sanos y en hipertensos,
aumenta la liberación de arginina vasopresina y estimula la sed cuando se la inyecta en vasos
cerebrales. Reduce la natriuresis. Estimula la expresión de factores de crecimiento y
mediadores proinflamatorios y de proteínas de la matriz extracelular. Para evitar la
transformación de Ang II en Ang III se ha usado experimentalmente con aplicación intracerebral
un inhibidor de la APA, observándose un bloqueo de la elevación de la PA en SHR
(spontaneous hypertensive rats): estos resultados indican que la respuesta presora depende
[60-62]
de la conversión de Ang II en Ang III . La Ang III usa como ligando al receptor AT1. Como
ha sido dicho más arriba la APN transforma a la Ang III en Ang IV: la inhibición de la
aminopeptidasa provoca acumulación de Ang III y aumento de la PA., y a la inversa su
administración la disminuye. La inhibición de APA reduce la PA a niveles normales en modelos
[60]
experimentales de ratas hipertensas . Por esa razón tanto la Ang III como las
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Angiotensina IV
La Ang IV, también llamada Ang-(3-8), es otro fragmento de la Ang II, formado por la acción
enzimática de la APA y la APN. También las aminopeptidasas pueden transformar a la Ang I en
Ang IV, antes de la conversión en Ang II. La Ang IV actúa sobre el receptor AT4,
fundamentalmente en el riñón, dado que las aminopeptidasas mencionadas son allí
abundantes (especialmente en las membranas del nefrón proximal, lugar donde
preferentemente se produce la transformación de Ang II en Ang IV, aunque también puede
[62]
hacerse en el glomérulo). Harding y col. en el año 1992, descubrieron el receptor AT4,- que
se encuentra en el cerebro, corazón, riñón, pulmón y suprarrenales - que actúa como
intermediario de una serie de funciones de la Ang IV, tales como: mejoramiento de la
capacidad de aprendizaje y la memoria, influencias sobre el flujo sanguíneo, reabsorción
+
tubular renal de Na y natriuresis, expresión de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1),
proliferación celular. La Ang IV es inductora de vasodilatación (cuando el endotelio está
intacto), y además aumenta la actividad de la eNOs y del GMPc en las CE pulmonares. En el
corazón acelera la relajación ventricular. El receptor AT4 participaría en la regulación del flujo
[61]
cerebral y en los procesos de aprendizaje .
Angiotensina-(1-7)
[63-74]
La Ang-(1-7) se forma a través de un mecanismo enzimático independiente de la ECA,
por medio de endopeptidasas tisulares específicas que producen la escisión de la Ang I, como
la neprilisina (NEP), la thimet oligopeptidasa (TOP), y la propil oligopeptidasa (POP). La NEP
(EC 3.4.24.11)., también conocida como endopeptidasa neutra o neprilisina, hidroliza en la
circulación a la Ang I transformándola en Ang-(1-7), mientras que la TOP (EC 3.4.24.15) actúa
en las CMLV, lleva a la Ang I a Ang-(1-7).. La POP (E.C. 3.4.24.26) se encuentra en el cerebro
canino y en células vasculares de la aorta y venas umbilicales.
Dado que la NEP es una enzima ligada a la membrana, al estar ubicada endoluminalmente,
se constituye en la mayor productora enzimática de Ang-(1-7) de la circulación; es
particularmente abundante en el riñón y es a su vez degradadora del Péptido Natriurético Atrial,
asi como de la misma Ang-(1-7), llevándola a Ang(1-4). La ECA hidroliza a la Ang-(1-7),
transformándola en el producto inactivo Ang-(1-5). Como ha sido dicho más atrás se produce
la conversión de Ang II en Ang-(1-7) por medio de la ECA-2, o de Ang(1-9) en Ang-(1-7) por la
ECA.. La alta preferencia de la ECA-2 hacia la Ang II explica la mayor importancia de esta
enzima en la regulación del balance entre Ang II y Ang-(1-7). La NEP es la peptidasa que mas
[69]
produce Ang-(1-7) en el organismo (también la degrada llevándola a Ang-[1-4]) . La NEP
degrada al ANP. La Ang-(1-7) es hidrolizada por la ECA, transformándose en el producto
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inactivo Ang-(1-5). La TOP ejerce su acción en la células musculares lisas vasculares, y la POP
se encuentra en el cerebro canino y en células vasculares de la aorta y de venas umbilicales.
La NEP y la ECA-2 llevan a la formación de la Ang-(1-7). Pese a que se suponía que la
inactivación de los genes que codifican a la NEP y a la ECA-2 provocaría aumento de la PA,
se ha comprobado que no es así. La inactivación de NEP causa caída de la PA. Ni la
inactivación del Mas ni la de ECA-2 tiene efectos sobre la PA sistólica (la ECA-2 provoca
descenso de la PA en ratones mayores de 3 meses de edad, que al mismo tiempo muestran
disminución de la contractilidad cardiaca). Es probable que la ECA-2 actúe depurando Ang II.
La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca mil veces mayor que la que tiene para
la proteasa que la convierte en Ang-(1-7), significando que mucho tiempo antes de que se haya
alcanzado la suficiente cantidad de Ang II - como para alimentar la generación de la supuesta
vasodilatadora Ang-(1-7) a través de la ECA-2 - el receptor vasoconstrictor estará saturado.
Pero si se bloquea el AT.1 (p.ej. por un BRA), la Ang II se acumulará y se convertirá en Ang-(1-
7) sin que se estimule el receptor AT1. Los niveles de Ang-(1-7) aumentan casi 25 veces
después de inhibición con IECA o BRA. ECA-2 es particularmente abundante en la circulación
[75]
coronaria, jugando un papel importante en la generación de Ang-(1-7) .
La Ang-(1-7) no es dipsogénica ni secretagoga de aldosterona. Potencia la acción
vasodilatadora de la BK (efecto potenciado por la inhibición de la ECA) por medio de la
liberación de prostaglandinas, NO y EDHF. También inhibe el crecimiento del MLV. Es
vasodilatadora en muchos lechos vasculares, incluyendo el coronario de perros y cerdos, la
aorta de la rata y las arterias mesentéricas felinas. Bloquea la vasoconstricción inducida por
Ang II en arterias humanas . Contrarresta los efectos profibróticos en el corazón y en los vasos
sanguíneos, y arritmogénicos de la Ang II. Tiene además efectos antiaterogénicos y
antitrombóticos, inhibe el estrés oxidativo y generación de ROS (Reactive Oxygen Species), y
[70]
modula la función hematopoyética . Produce inhibición de síntesis proteica; amplifica el
efecto vasodilatador de la BK, y probablemente reduce la liberación de nor-adrenalina (N-A) a
través de un mecanismo mediado por la BK y el NO, que estimula el señalamiento
GMPc/proteinkinasa G.
[71-73]
La Ang-(1-7) actúa por medio de un receptor proto-oncógeno denominado Mas ,
activando la sintasa endotelial del óxido nítrico (eNOs), vía Akt, y la liberación de PGI2. El Mas
está formado por una proteína con 7 dominios transmembrana con características de GPCR,
y se comporta como antagonista del receptor AT1.
La Ang-(1-7) está presente en el tejido cerebral participando en la regulación de la PA (PA).
En el NTS provoca bradicardia y respuesta depresora, aumenta el control barorreflejo de la
frecuencia cardiaca, efectos que están incrementados en animales hipertensos. En la zona
ventral rostral del bulbo raquídeo produce respuestas presoras mientras que en la zona caudal
ventrolateral bulbar desciende la PA al inhibir la acción presora de la zona rostral. La Ang-(1-7)
disminuye la actividad MAPK de la ERK1/ERK2. Tiene efectos opuestos a los mediados por la
[63]
estimulación del receptor AT1, mediados por otra vía. Para Ferrario y col. la Ang-(1-7)
representa un factor contrarregulador intrínseco de los efectos presores y tróficos de la Ang II;
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en su grupo de trabajo han demostrado que los efectos hipotensores de IECAs se asocian con
[69]
niveles urinarios y plasmáticos elevados de Ang-(1-7) . Han encontrado además que el
antagonismo AT1 atenúa el remodelamiento y disfunción cardiacas, interviniendo incrementos
de la expresión de ECA-2, y que posee efectos protectores contra la injuria/reperfusión y las
arritmias
Angiotensina-(1-9)
La ECA-2 escinde la terminal carboxilo de los aa de la Ang I, transformándola en el
[39]
nonapéptido Ang-(1-9) , que potencia la vasoconstricción producida por la Ang II (ratas). En el
[34]
ser humano los niveles plasmáticos de Ang-(1-9) duplican a los de Ang II . La Ang-(1-9)
incrementa la acción de la BK sobre sus receptores B2 interactuando con la ECA. Las funciones
biológicas de la Ang-(1-9) aún no están bien definidas.
Angiotensina-(1-12)
Es un propéptido proveniente del clivaje del A'geno, que se supone actúa como precursor
[68]
de la formación local de Ang , cuando hay ausencia de renina circulante. Se ha encontrado
Ang-(1-12) en tejido renal y cardiaco de ratas normotensas e hipertensas, aunque
[58]
fundamentalmente en los miocitos y en menor cantidad en el endotelio de las coronarias .
Microinyecciones de Ang-(1-12) en el Núcleo Arqueado del hipotálamo provocan aumento de la
PA media, y de la frecuencia cardiaca, y mayor actividad de los nervios esplácnicos; siendo
[76]
atenuada la taquicardia por vagotomía bilateral . Las reaciones a la Ang-(1-12) se atenúan
con antagonistas de los receptores AT1. Inhibiendo ECA y quimasa se suprimen los efectos de
esta forma de angiotensina.
Angiotensina A
[59]
Hemos mencionado más atrás el descubrimiento por Jankowski y col. de la Ang A, un
nuevo octapéptido derivado de la Ang, constituido por los aa Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
que se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma de individuos normales, aunque
[77]
aumentadas en caso de insuficiencia renal severa terminal . Se produce al decarboxilarse el
aa Asp de la Ang II en presencia de leucocitos mononucleares y es un agonista parcial que
tiene la misma afinidad que la Ang II por el receptor AT1, pero más alta afinidad por el AT2. Las
respuestas a la Ang II y a la Ang A son similares. Pareciera que la Ang A no interviene
mayormente en la regulación de la PA y de la hemodinámica renal.
Angioprotectina
[78]
En el año 2011 Jankowski y col. comunicaron la existencia de un nuevo octapéptido (Pro-
Glu-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), que posee los aa prolina y ácido glutámico en vez de los aa ácido
aspártico y arginina de la Ang II. Es probable que se origine por medio de una transformación
enzimática de la Ang II. Contrarresta los efectos vasoconstrictores de la Ang II, usando al Mas
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como receptor (tiene mayor afinidad que la Ang-(1-7) por este receptor). Los niveles de
angioprotectina se encuentran elevados en casos de insuficiencia renal crónica severa.
Acciones de la Angiotensina II
La Ang II cumple distintas funciones fisiológicas, que entre otras incluyen vasoconstricción,
liberación de aldosterona, facilitación de la actividad simpática, estimulación de la producción
de Arginina Vasopresina, crecimiento celular. Desempeña un papel central en la regulación
hidroelectrolítica, control de la PA y remodelamiento cardiovascular. Sus acciones se ejercen
luego de ligarse a sus dos receptores AT1 y AT2, poniendo en marcha complejos sistemas de
señalamiento que trasmiten información a proteínas intracelulares que intervienen en la
contracción y relajación vascular y miocítica, crecimiento, migración, mitogénesis, apoptosis,
[56]
diferenciación, y proliferación celular . La mayoría de los efectos se produce a través del AT1,
explicando el uso de Inhibidores de la ECA (IECA) o de Bloqueadores del Receptor de Ang II
(BRA) en el tratamiento de la HTA, y en la IC (donde el eje fisiopatológico es la acción
perjudicial del accionar de la Ang II). Con intermediación del AT1 promueve el crecimiento de
distintas células, incluyendo las mesangiales, las endoteliales y las musculares lisas.
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Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
integridad anátomo-funcional de la pared arterial y en procesos que regulan la PA. Como factor
[79,80]
causal en el desarrollo de fibrosis , actúa directamente sobre los fibroblastos
(probablemente a través de receptores AT1 que median una respuesta mitogénica e inducen
expresión de genes de matriz extracelular). Esos receptores también influencian la contracción
de las gelatinas colágenas por los fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II estimula
la síntesis de colágeno y el crecimiento de las CMLV en cultivo y promueve la proliferación de
células simil-fibroblasto ; parece ser responsable – directo, o en combinación con factores de
crecimiento - de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la enfermedad
hipertensiva. En la producción de colágeno intervienen factores generados por los miocitos que
[81]
interactúan con los fibroblastos: como el TGF-β, la osteopontina (OPN) y la ET-1 . La OPN,
que procede de los miocitos cardiacos, parece ser importante mediadora del remodelamiento
inducido por Ang II. La ET-1 estimula la producción de colágeno I y III en las CMLV coronarias.
La Ang II atenúa la producción de MMPs y aumenta la de TIMP-1 (Tissue-Inhibitor Metallo-
Proteinase 1) por las CE, y además regula el sistema funcional miocítico de aldosterona, de
muy importante papel en la fibrosis cardiaca. Hay evidencias que vinculan a la OPN como
mediadora crítica de los efectos cardiacos proinflamatorios y profibróticos de la Ang II. La OPN
interactúa con receptores de adhesión, y su función es alterada por enzimas como la trombina
y kinasas. Se ha encontrado elevada expresión del mRNA de la OPN en el ventrículo izquierdo
hipertrofiado y fibrótico de ratas con altas concentraciones miocárdicas de Ang II. En el ser
humano la hipertrofia y fibrosis miocíticas muestran una importante inmunoreactividad para la
OPN. En cultivos de células cardiacas y endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula
la expresión de OPN, probablemente por acción de las ROS y las MAPKs, actuando como
[81]
mediadora la aldosterona . La Ang II afecta la función cardíaca y el crecimiento miocítico,
como es notorio cuando en el tratamiento de la HTA con IECAs se logra reversión de la HC,
efecto no observable con otras drogas hipotensoras, por lo que se colige que tal reversión o no
depende exclusivamente del descenso de la PA. Promueve crecimiento miocítico a través de
receptores AT1 que inducen fosforilación de MAPK y de caminos de señalamiento, con
[82]
contribución del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor) . Durante el desarrollo de HC en
la HTA, la alteración del colágeno y de sus fenotipos se produce especialmente durante la fase
crónica de la misma, tanto en humanos como en ratas, y el captopril, juntamente con
normalización de la PA, causa regresión de la hipertrofia y reversión de la alteración de los
fenotipos de colágeno. La activación de receptores AT1 contribuye importantemente a la
producción de HC. La Ang II actúa en parte a través del TGF-β1 quien influencia
importantemente la producción de matriz extracelular por los fibroblastos – en especial de
colágeno y fibronectína - característica del proceso de reparación. La fibronectina es un
indicador sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y su presencia
[83]
precede la apariencia morfológica de fibrosis . El TGF-β requiere para la acción citada
factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras. La activación del AT2 se
[24]
opone al efecto causante de HC del AT1 y además se conoce que la inhibición del AT2
amplifica el aumento del crecimiento propuesto por el AT1. En corazones humanos
65
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
disfuncionantes hay disminución de los AT1, mientras que el número de AT2 no cambia o está
[24] [84]
aumentado . Según Leri y col. la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de
[85,86]
fibroblastos. En la HC la Ang II deprime la función diastólica, y los IECAs la mejoran . En la
sobrecarga de presión hay aumento de expresión del mARN del A'geno y del receptor AT1 en
el ventrículo. El A'geno se muestra aumentado en el subendocardio y presenta una distribución
[87]
similar a la del ANP (Atrial Natriuretic Peptide) . El ANP regula los niveles de ARNm de renina
[88]
y A'geno en los fibroblastos cardíacos recién formados .
Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la HC; de allí la importancia que
se le asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los miocitos cardíacos. Los IECA,
los bloqueantes beta-adrenérgicos y los antagonistas cálcicos reducen la HC, siendo los
[89]
efectos más pronunciados con los primeros . La Ang II puede actuar directamente sobre el
[90,91]
miocito para influenciar el crecimiento celular .
La activación a largo plazo del SRA cardíaco lleva a HC, que es independiente de los
niveles sistémicos de Ang II. Puede suceder que el sistema local autacoide de SRA esté
activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en
niveles normales. El aumento del estrés de pared activa al SRA, con consiguiente incremento
de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca y del remodelado (y de la
fibrosis). Se observa además, en la IC, activación del gen de la ECA.
[90]
El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se correlaciona con la presión sistólica ,
aunque se ha señalado que el estiramiento mecánico induce HC y aumento del inotropismo.
[92]
Según Cingolani y col. la Ang II activa al receptor ETA de la ET-1, generando aumento de la
+ +
producción de ROS, estimulación del intercambiador Na /H (NHE), y activación del
+ 2+
intercambiador Na /Ca (NCX) (modo reverso). La Ang II está fuertemente involucrada como
causa de la existencia de HC (HC), remodelamiento y apoptosis. Estos efectos se deben al
accionar del SRA sistémico y del o de los SRAs tisulares locales. El estiramiento de los
miocitos vinculado a la presencia de sobrecarga, estimula la liberación de Ang II, que actúa
como mediador inicial de la respuesta hipertrófica. La interrelación de efectos producidos por la
Ang II y los vinculados al estiramiento de los miocitos (como pasa en la HTA) puede estar
[93]
involucrada en el efecto Anrep (lenta respuesta de fuerza al estiramiento) . a través de la vía
[25,92,93] .
Ang II/ET-1/NADPH/ROS/NHE/NCX . En la HTA esencial hay correlación entre tasas
+
correspondientes de excreción de Na y exagerada respuesta de HC. De esta forma puede
inferirse que una inadecuada supresión de Ang II favorecerá cambios estructurales del VI en
respuesta a un aumento de carga. En este caso también se encuentran una elevada
(inapropiada) concentración de aldosterona, causante del aumento del contenido miocárdico de
[93]
colágeno (la alta ingesta de sal incrementa los niveles de aldosterona). En la HTA la
alteración del colágeno y de sus fenotipos se observa durante la fase crónica de desarrollo de
[94,95]
la HC . La Ang II, aisladamente o particularmente en combinación con otros factores de
crecimiento, tiene un significativo efecto en la producción de colágeno; allí intervienen
importantes factores generados por los miocitos cardiacos que interactúan con los fibroblastos.
[96]
Takizawa y col. sugieren que el NO modula la proliferación de fibroblastos inducida por la
66
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
Ang II durante la fibrosis cardíaca. Los efectos sobre fibroblastos de la administración de Ang II
se exacerban cuando se agrega un inhibidor de la sintasa de NO.
Luego de la activación de AT1 se produce una cascada de señales intracelulares que inician
la transcripción de genes específicos cardíacos. Están involucrados las familias MAPK y la
JAK/STAT tirosina-kinasa (Janus-activated kinase/Signal Transduction and Activators
[12,97,98]
Transcription), que induce la expresión del proto-oncógeno c-fos . En los vasos el
[99]
estiramiento de las CMLV activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y la ET-1 . La Ang
II aumenta la producción de ET-1 en la pared de los vasos sanguíneos: ha sido probada la
acción mitogénica e inductora de síntesis proteica de la ET en CMLV en cultivo. Es un
poderoso mitógeno para muchos tipos celulares: induce hipertrofia e hiperplasia de las CMLV,
por efecto directo a través de la vía ERK, o indirectamente al aumentar la producción de TGF-β
(Transforming Growth Factor beta), PDGF (Platelet Derived Growth Factor), FGF (Fibroblast
Growth Factor), PAF (Platelet Activated Factor), IGF-1 , ET-1 , y OPN, destacándose entre ellos
[12]
el PDGF y el TGF-β .
El SRA regula el balance vascular de fibrinolisis Se ha visto que la fosfatasa-1 MAPK
Kininogeno Angiotensinógeno activada por el AT2 está involucrada en la
Kalikreína Renina
CE
la activación de la MAPK, provocando
CMLV
inactivación de Bcl-2 e inducción de
Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.
[102]
Figura 1. SRA y fibrinolisis. Tomado y adaptado de Brown MJ, apoptosis .
Vaughn DE. Heart Fail Rev 1999,3:193-198
Dentro de los efectos vasculares de la
[16]
Ang II están las trombosis .. El endotelio produce t-PA ( Tisular Plasminogen Activator), de
acción crucial en la fibrinolisis endógena. La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la
expresión de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA aumentan la expresión de t-
PA inducida por BK, y el bloqueo del receptor AT1 también mejora el comportamiento
[103]
fibrinolítico . Figura 1.
Se arriba entonces a la conclusión de que el SRA sistémico y el local están involucrados en
el remodelado estructural de los compartimientos miocítico y no-miocítico, explicándose así el
efecto “cardioprotector” de los IECAs y BRAs. El propranolol bloquea la necrosis miocítica y el
daño de la vasculatura coronaria causada por Ang II . Este daño sería iniciado por la liberación
local de catecolaminas facilitado por la Ang II, aunque la injuria sería leve y corta por la
regulación hacia abajo de receptores que se ve al tercer día. También tienen influencia los
receptores α1-adrenérgicos. La producción de matriz extracelular por los fibroblastos cardiacos
[80,104,105]
es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación . Además la
[25]
Ang II aumenta la producción endotelial de ET-1 , efecto que se revierte con un antagonista
[105]
de la ET-1 .
Puede afirmarse que el aumento crónico de los niveles de Ang II es un determinante mayor
[108]
en la fisiopatología de la HC y la IC congestiva. Krüger y col. han demostrado que la Ang II
67
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Efectos renales
68
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
circulante), la Ang reducirá el flujo renal que ayudará a sostener a la PA mientras estimula la
reabsorción de sodio. El sodio se reabsorbe principalmente en el túbulo proximal, lugar de
localización preferente del receptor AT1. Cuando son altos los niveles de Ang II, se inhiben los
+ + + - + +
transportadores Na -H , Na -HCO3 y Na -K -ATPasa. La estimulación del receptor AT1
provoca vasoconstricción y retención de sodio, mientras que la de AT2 genera vasodilatación y
natriuresis (estos últimos efectos mediados por NO, BK y GMPc). Para el efecto natriurético es
probable que intervenga la Ang III.
El SRA cumple funciones endocrinas, paracrinas e intracrinas en el riñón. En el riñón están
presentes todos los componentes del sistema, incluyendo el A'geno; ECA; receptores AT1,
AT2, AT4 y Mas; Ang-(1-7); y Ang III y IV. Hay un mecanismo barorreceptor que sensa la caída
de presión sanguínea en la arteriola aferente e inicia la estimulación de la secreción de renina.
La PA debe descender a menos de 90 mms de Hg, para que se estimule la secreción de renina
y se active el SRA, como forma de reestablecer el equilibrio hemodinámico. Los mecanismos
involucrados en la transducción de la señal dada por la caída de presión y la liberación de
renina no son conocidos en toda su extensión, aunque se sabe que participan los canales de
2+ [112]
Ca activados por estiramiento, la ET-1 y las prostaglandinas . Aparte del estímulo por caída
de presión, la producción de renina es estimulada por la activación simpática.. Otra forma de
estimulación de producción de renina es la disminución crónica del aporte de ClNa a la mácula
densa (intervienen mediadores como la adenosina, el NO y prostaglandinas). Se ha visto
además que existe un control metabólico de la secreción de renina, interviniendo al respecto el
α-glutarato y el succinato (provenientes del ciclo de Kerbs) como ligantes de GPCR, que por
[112]
esa vía activan a las ERK172 y las MAPK .
Los receptores AT1 se encuentran en abundancia en las arteriolas aferentes y eferentes, en
células mesangiales y endoteliales y en podocitos. También están presentes en las células
medulares intersticiales, entre los túbulos renales y los vasa recta.
La Ang II induce reducción de la FGL y del flujo plasmático glomerular e incrementos de la
resistencia vascular tanto de las arteriolas glomerulares aferentes como de las glomerulares
eferentes. La disminución del FGL sería consecuencia de la reducción del coeficiente de
ultrafiltración glomerular (Kf) , efecto probablemente debido a cambios en la contractilidad de
células mesangiales. Cuando existe disminución de la producción del NO por disfunción
endotelial, aumentan marcadamente las respuestas a la Ang II de las arteriolas aferentes. La
Ang II modula (aumenta) la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular
(aunque no es mediadora directa), consistente en que cuando varía la concentración de los
solutos en el fluido tubular, a nivel de la mácula densa, se trasmiten señales a las arteriolas
aferentes y células mesangiales para que se dilaten o contraigan para mantener la estabilidad
+
de la carga filtrada. Otro efecto importante de la Ang II es el de retención de Na . Cuando hay
+
altos niveles de la hormona se producen retenciones de Na y agua a través de acciones
directas sobre el transporte tubular renal.
[34,112]
El A'geno se expresa en las células del túbulo proximal renal y asi estimula la tasa de
reabsorción proximal de sodio, y continua su camino hacia los segmentos distales del nefrón,
69
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
dando lugar a mayor formación de Ang I y Ang II. Se han demostrado niveles urinarios
aumentados de A'geno en hipertensos no tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos o
IECAs, y que tales mayores niveles del sustrato se correlacionan con la PA en humanos. El
receptor de prorrenina se localiza en el pulmón. cerebro, placenta y riñones. La renina y la
PRen se localizan primariamente en la CYGR, arteriolas aferentes e interlobulares, donde se
activa la renina por disminución de la concentración de sodio. La activación por la Ang II
+ +
estimula la producción de aldosterona, que produce retención de Na y excreción de K , a
través de los receptores mineralocorticoides en los segmentos cortical y de conexión del túbulo
colector. La Ang II aumenta las concentraciones urinarias en el túbulo colector y en los
conductos colectores. Tiene importancia fundamental en esos aspectos la formación intrarrenal
de Ang II. El efecto antinatriurético de la Ang II se produce más por aumento de la reabsorción
tubular que por la reducción de FGL. En concentraciones fisiológicas la Ang II estimula la
reabsorción tubular proximal, mientras que más altas concentraciones la disminuyen. La
+
reabsorción del Na se acopla con la de bicarbonato (mediada por inhibición de la
adenilciclasa).
La Ang II sería responsable de proliferación y apoptosis de células epiteliales tubulares
proximales en determinadas circunstancias. También se estima como muy posible que la Ang II
sea inductora de EOx en los túbulos proximal y distal. Hay mayor expresión de componentes
de la NADPH oxidasa y disminución de la expresión de superóxido dismutasa (SOD) en la
corteza renal.
En el túbulo distal la Ang II aumenta la reabsorción de bicarbonato. También estimula al
+ +
trasportador Na /H (NHE). Estos efectos, junto con la ya comentada reabsorción proximal,
+
contribuyen a una mucho mayor eficacia de la conservación de Na . En los túbulos colectores
la Ang II aumenta la secreción de H+ y la absorción de Na+ (sin producir alcalosis). Aumenta
asimismo los mecanismos de concentración urinaria, provocando mayor reabsorción de agua
Efectos metabólicos
La Ang II atenúa los efectos metabólicos cardiovasculares y musculares de la insulina, por
medio de la generación de ROS y activación de moléculas pequeñas de bajo peso molecular
RhoA y Rac-1. Hay fuertes evidencias de que la Ang II contribuye a la resistencia a la insulina y
a otros integrantes del síndrome metabólico tales como HTA, dislipidemia, obesidad central,
[114]
esteatosis hepática, enfermedad renal crónica, y proteinuria . Posee efectos
proinflamatorios y promueve remodelación, apoptosis, fibrosis y también produce oxidación de
lípidos y proteínas, causa además injuria celular y vasoconstricción. La generación de ROS es
responsable de esos efectos. Por su parte los ROS activan factores de transcripción como el
TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alfa), MCP-1, IL-6 y Proteína C reactiva. El TNF, por su lado,
impide la activación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOs) mediada por la insulina y el
IGF-1 asi como los efectos antiapoptóticos de la insulina y del IGF-1.
70
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
[115,116]
La Ang II tiene efecto anorexígeno central y causa pérdida de peso corporal . Tanto
la Ang II como la N-A tienen efectos catabólicos. Tambien contribuye al estrés oxidativo (ver
[117]
más adelante) e induce apoptosis . Ver Tabla 4-II.
Estrés oxidativo
La HTA causada por Ang II depende de la producción de anión superóxido (O2*) o sea de la
[119-123]
presencia de estrés oxidativo (EO) . La NADPH oxidasa (Nox) es la fuente del anión, y es
phox
activada por la Ang II in vitro. In vivo, en ratones con p47 deficiente (elemento constitutivo
esencial de la Nox), la infusión de Ang II tiene un efecto hipertensor sumamente atenuado, sin
que se observe aumento del O2*. En experimentos en ratones pudo constatarse que la Ang II
phox
no produce aumento de la producción del anión por las CE, cuando se les despoja de p47 .
phox
Hay entonces un papel fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47 en el
EO y en la respuesta hipertensiva.
La HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está vinculada con una gran
producción del O2*, que impide la acción vasodilatadora vascular del NO, y participa en la
oxidación de LDL, en la activación de proto-oncogenes tales como el c-fos y c-jun, y en
promover crecimiento celular y en la activación de moléculas proinflamatorias.
[123]
Según Luther y col. la Ang II promueve EO, activa al NF-KB, e induce la expresión de
citoquinas inflamatorias tales como IL-6 y Proteína C reactiva (PCRas) altamente sensible. Los
isoprostanos F2 séricos, que son el producto de la peroxidación por radicales libres del ácido
araquidónico y marcadores de EO, aumentan en individuos hipertensos, luego de la infusión
aguda de Ang II. Los isoprostanos F2 urinarios están aumentados en pacientes con HTA
renovascular. Hay además evidencias que la aldosterona exógena aumenta las
concentraciones de IL-6 circulante y que los antagonistas de los receptores míneralo-
71
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
corticoides atenúan el aumento de la IL-6 inducida por Ang II, sugiriendo estos hallazgos que la
aldosterona endógena contribuye a los efectos proinflamatorios de la Ang II.
La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a través de la producción celular autocrina de
[25,92]
endotelina que a su vez gatilla la producción de ROS , llevando a la puesta en marcha del
+ + + ++
intercambiador Na /H y éste a su vez al Na /Ca (acción reversa), siendo el resultado
[124]
aumento del inotropismo. Rajagopalan y col. han detectado que ciertas formas de HTA
asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el
aumento de MLV, debido a un incremento de la producción del O2* vascular (por un mecanismo
dependiente de la activación de la oxidasa NAD(P)H).
Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en segmentos aórticos de la rata,
mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto
[125]
sobre la producción del radical libre . Este efecto estresante puede ser suprimido con un
bloqueador del receptor de Ang II, o con liposomas que contengan superóxido dismutasa
(SOD).
La Ang II impide la vasodilatación vascular en ratas, al aumentar el O2* por medio de la
NADPH oxidasa ligada a la membrana (el anión aumenta sobre todo en el endotelio y en la
adventicia). Esto se revierte con la administración de eNOs (Oxido Nítrico sintasa endotelial),
pero no con SOD . La generación de O2* está aumentada en la SHR-SP (Spontaneous
Hypertensive Rat-Stroke Prone), producido por el endotelio a través de la eNOs.
72
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
clonados y que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un RMC
[130]
específico en los miocitos cardiacos . Además, se ha demostrado que el miocardio mismo es
[126]
capaz de producir aldosterona .
+
Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la Ang II, el ión K , y el
[131]
ACTH . El ACTH, cuando estimula en forma continua, tal como puede ocurrir en el estrés
crónico, produce disminución de la secreción de aldosterona. Ejercen una acción estimulante
menor la Ang III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el
ANP, la endorfina β, dopamina, y la digoxina.
+ [132]
La hormona regula el transporte de Na en las células cardiacas . Directamente estimula
+ +
la síntesis del mARN de la Na ,K -ATPasa y la acumulación de proteínas en las células
[133] + + - +
cardiacas . También activa al cotransportador Na -K -2Cl para aumentar la entrada de Na
+ +[133,134] ++
y estimular la bomba Na -K . Otra acción es la de regular la entrada de Ca en los
[135,136]
miocitos .
En anillos vasculares con conservación de endotelio, la aldosterona atenúa rápidamente la
vasoconstricción inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente
específico y depende de la eNOs . La activación de la eNOs mediada por la aldosterona es
dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de aldosterona provoca activación
de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que también dependen de la fosfatidil-3-
inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad vascular.
[137]
En las suprarrenales el SRA local regula la producción de aldosterona . En la IC se
observa regulación hacia arriba de la producción de aldosterona por la ET-1 en pacientes
previamente tratados con IECA y diuréticos. La droga bosentán, antagonista de ET-1, reduce
[129]
significativamente los niveles plasmáticos de aldosterona en pacientes con IC .
En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen
progresivamente a través del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a “escape de
producción de Ang II” o a “escape de producción de aldosterona”. El primero se explica por la
presencia de vías alternativas de producción de la hormona como la de la quimasa. En el caso
de la aldosterona se debería al aumento de la potasemia inducido por los IECA. La aldosterona
formada por este “escape” atenuaría los efectos de los IECA, dando lugar a la llamada
[130]
“resistencia a los IECA” .
73
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
[131-135]
Dentro de los efectos perjudiciales de la aldosterona tenemos (ver Figura 2): 1)
++ + +
Pérdida de Mg y K por aumento de su excreción urinaria, mas retención de Na ; 2)
potenciación de las catecolaminas; 3) Inducción de arritmias ventriculares; 4) Inducción de
hipertrofia y fibrosis miocárdica; 5) vasculopatía por disfunción endotelial, con aumento de
+
retención de Na por las CMLV, mayor generación de ROS, hipertrofia de CMLV, estimulación
de la síntesis de TGFβ-1 y regulación hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la
síntesis de PAI-1, inhibiendo así la fibrinolisis; 7) atenuación de los barorreflejos; y 8).
desarrollo de nefroesclerosis maligna. Además eleva la PA. La aldosterona eleva
especificamente los niveles de AMPc
en las CMLV y fosforila la CREB
Efectos
Injuria e (cAMP-response elements binding
Inflamación Pérdida de K+
protrombóticos vascular [127]
y de Mg++ protein) .
[136]
Fibrosis Efectos La aldosterona : 1) aumenta el
miocárdica Efectos perjudiciales hipertensores
centrales
de la Aldosterona contenido de NADPH, favoreciendo la
Potenciación
catecolaminas Disfunción formación de O2* aumentando así el
endotelial
Retención Arritmias
de Na+ ventriculares EO,. 2) Induce inflamación vascular,
Enfermedad Cardiovascular 3) induce isquemia y necrosis
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
miocárdica, 4) aumenta la síntesis de
Figura 2. Efectos perjudiciales de la aldosterona, según colágeno en los fibroblastos, 5)
McMahon[99]
regula el PAI-1, 6) disminuye la
actividad de los barorreceptores y la función refleja autonómica, 7) bloquea la captación
miocárdica de N-A, 8) estimula apoptosis, 9) inhibe la síntesis de NO, 10) promueve disfunción
endotelial.
Puede concluirse entonces que la hormona tiene efectos específicos sobre el corazón. Es
probable que su acción a nivel celular se centre en el intercambio iónico. La aldosterona tiene
además la capacidad de inducir o inhibir la síntesis de numerosas proteínas y de colágeno por
[137-141]
los fibroblastos .
En la IC se produce “fibrosis intersticial reactiva” con acumulación de colágeno en el
miocardio, observándose regulación hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaña con
niveles elevados de aldosterona. Se ha visto disminución marcada de la fibrosis reactiva
[141]
(perros) merced al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona .
Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la
[141-146]
hormona son beneficiosos en el tratamiento de la IC ..
Se han descrito efectos “no genómicos” de la aldosterona en células epiteliales, CMLV,
[146-152]
células musculares esqueléticas y colónicas renales . Son asi denominados por su
velocidad, independencia de la síntesis proteica, y no ser inhibidos por la espironolactona. Se
++
producirían a través de cambios en distintos tejidos del pH intracelular, del Ca intracelular y
+
del Na intracelular. Asi se ha visto que la aldosterona tiene efectos rápidos en el intercambio
+ +
Na /H . No está aclarado aún el mecanismo del efecto rápido inotrópico de la aldosterona. La
74
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
espironolactona también produce efectos inotrópicos positivos, que además son aditivos a los
de la aldosterona.
[153]
Oberleithner ha demostrado que la aldosterona, actuando a través de los RMCs,
+
estimula la entrada de Na y agua en las células.. Estas células por esa razón edematizadas,
disminuyen de tamaño cuando se suministran concentraciones micromolares de amiloride
(concentraciones que no inhiben el intercambio de protones), probablemente por inhibición de
+
un canal de Na (similar al de células del túbulo contorneado distal del nefrón). Los efectos
+
estimuladores de los canales de Na serían inducidos por un efecto genómico de la
+
aldosterona, que produce entrada de Na y despolarización, creándose un gradiente
electroquímico que provoca la acumulación de agua. La hinchazón celular activa la bomba
+ + +
Na /K ATPasa (mayor entrada de K ). El mismo investigador ha demostrado que la
aldosterona induce crecimiento del 15 al 28% del núcleo de las CE, el cual desaparece a los
30 minutos. La hinchazón de las CE provocada por la aldosterona podría afectar la resistencia
al flujo de las pequeñas arterias..
[154]
Schiffrin , comentando el trabajo de Oberleithner, señala que la aldosterona ha sido
implicada en la inducción de fibrosis en el corazón ,vasos y el riñón, sobre todo cuando hay una
+
dieta rica en Na . Ciertos efectos atribuidos a la Ang II, tales como remodelación vascular,
disfunción endotelial por EOx e inflamación pueden – al menos en parte- ser ocasionados por
la aldosterona. Los efectos inflamatorios vasculares y cardiacos inducen incrementos de
mediadores tales como NFkB , AP-1, VCAM-1, y ET-1. Sin embargo hay algunas
investigaciones que señalan que la aldosterona puede ejercer efectos beneficiosos a través de
la activación final de la NOs. Además estimula la producción de ET-1 en el riñón, los vasos
sanguíneos y el corazón.
No se sabe bien porque los antagonistas de la aldosterona disminuyen la mortalidad
cardiovascular y la isquemia. La aldosterona provoca disfunción endotelial y en
experimentación animal aumenta la infiltración de macrófagos y aterosclerosis. Las células
endoteliales (CE) coronarias y aórticas expresan ARNm de RMC y proteínas y los RMC de las
CE median en la transcripción de genes dependientes de la aldosterona. La aldosterona
estimula el gen de ICAM-1 y expresión de proteínas en las CE de las arterias coronarias,
procesos estos que son inhibidos por la espironolactona. La aldosterona propicia la adhesión
[155]
de leucocitos a las CE y la espironolactona inhibe ese efecto . Otro aspecto que debe
destacarse es el hallazgo de receptores míneralo-corticoides en el cerebro que producen
estimulación del SNS, y pueden causar aumento de la PA así como respuestas inflamatorias.
75
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76
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
-------------------------------------------------------------------------------------
Bibliografía
1. Schroten NF, Gaillard AJM, van Veldhuisen DJ, Szymanski MK, Hillege HI, de Boer RA. New roles for renin
and prorenin in heart failure and cardiorenal crosstalk. Heart Fail Rev 2012;17:191-201
2. Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C. Physiology of kidney renin. Physiol Rev
2010;90:607-673
3. Klar J, Sigl M, Obermayer B, et al.: Calcium inhibits renin gene expression by transcriptional and post-
transcriptional mechanisms. Hypertension 2005;46:1340-46
4. Pan L, Black TA, Shi Q, Jones CA, Petrovic N, Loudon J, KaneC, Sigmund CD, Gross KW. Critical roles of a
cAMP responsive element and an E-box in regulation of mouse renin gene expression. J Biol Chem 2001,
276: 45530–45538..
5. Petrovic N, Kane CM, Sigmund CD, Gross KW. Downregulation of renin gene expression by interleukin-1.
Hypertension 1997; 30: 230–35.
6. Campbell DJ Critical view of prorenin and (pro)renin receptor research. Hypertension 2008;51:1259-64
77
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
7. Kuipers I, van der Harst P, Navis G, et al.: Nuclear hormones receptors as regulators of the Renina-
Angiotensin-Aldosterone System. Hypertension 2008;51:1442-48
8. Peters J, Farrenkopf R, Clausmeyer S, Zimmer J, Kantachuvesiri S, Sharp MG, Mullins JJ. Functional
significance of prorenin internalization in the rat heart. Circ Res 2002;90:1135–1141, 2002
9. Danser AHJ, Batenburg WW, van Esch JHM, Krop M. Prorenin anno 2008. J Mol Med 2008;86:655-58
10. Cuadra AE, Shan Z, Sumners C, Raizada MK. A current view of brain renin angiotensin system: Is the (Pro)
renin receptor the missing link? Pharmacol Ther 2010,125:27
11. Liu D, Gao L, Roy SK, Cornish KG, Zucker IH.: The Role of Oxidant Stress on AT1 Receptor Expression in
Neurons of Rabbits With Heart Failure and in Cultured Neurons. Circ Res 2008;103-10
12. Touyz RM, Schiffrin EL : Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological
actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacolog Rev 2000;52:639-72
13. Oliveira I, Costa-Nieto CM, Nakale CR, Scheier S, Shimuta SI, Paiva ACM. The angiotensin II AT1 receptor
structure-activity. Correlation in the light of rhodopsine structure. Physiol Rev 2007;87:565-592
14. Dostal DE, Baker KM : The cardiac rennin-angiotensin system. Conceptual, or a regulator of cardiac
function?. Circ Res 1999;85:643-50
15. Kawaguchi H, Kitabatake A : Altered signal transduction system in hypertrophied myocardium: angiotensin II
modulates collagen synthesis in hypertrophied hearts. J Card Fail 1996;2:S13-S19
16. Heeneman S, Sluimer IJ, Daemen MJ. Angiotensin converting enzyme and vascular remodeling. Circ Res
2007;101:441-54
17. Dzau VJ : .Tissue Angiotensin and pathobiology of vascular disease. A unifying hypothesis. Hypertensión
2001;37:1047-52
18. Crowley SD, Coffman TM: In hypertension: the kidney rules. Curr Hypert Reports 2007;9:148-153
19. Siragy HM. The potential role of the angiotensin subtype 2 receptor in cardiovascular protection. Curr
Hypertens Rep 2009;11:260-62
20. de Gasparo M; Whitebread S; Mele M; Motani AS; Whitcombe PJ; Ramjoue HP; Kamber B: Biochemical
characterization of two angiotensin II receptor subtypes in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl
4):S31-5
21. Zucker IH. Novel mechanisms of sympathetic regulation in chronic heart failure. Hypertension 2006;48:1005-
11
22. Schneider MD, Lorell BH. AT2, judgment day: Which angiotensin receptor I is the output in cardiac
hypertrophy?. Circulation 2001;104:247-48
23. Booz GW.: Cardiac angiotensin AT2 receptor. What exactly does it do?. Hypertension 2004;43:1162-63
24. Asano K, Dutcher DL, Port D, Minobe WA, Tremmel KD, Roden RL, Bohlmeyer TJ, Bush EW, Jenkin MJ,
Abraham WT, Perryman B, Raynolds MV, Bristow MR.: Selective downregulation of angiotension II AT1-
receptor subtype in failing human ventricular myocardium. Circulation 1997;95:1193-200
25. Pérez NG, Villa-Abrille MC, Aiello EA, Dulce RA, Cingolani HE, Camillón de Hurtado MC.: A low dose of
angiotensin II increases inotropism through activation of reverse Na(+)/Ca(2+) exchange by endothelin
release. Cardiovasc Res 2003;60:589-97
26. Henrion D, Kubis N, Lévy BI: Physiological and pathophysiological functions of the AT.2 subtype receptor of
angiotensin II. From large arteries to the microcirculation. Hypertension 2001;38:1150-57
27. Ko S-H, Cao W, Liu Z. Hypertension management and microvascular insulin resistance in diabetes.
Hypertension 2010. ePub 29:6
28. Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y et al. : Angiotensin type 2 receptors are reexpressed by cardiac
fibroblasts from failing myopathic hamster hearts and inhibit cell growth and fibrillar collagen metabolism.
Circulation 1997;96:3954-62
29. Ribeiro-Oliveira A, Impelizieri Nogueira R, Pereira RM, Vilas Boas WW, Souza dos Santos RA, Simoes de
Silva AC. The renin-angiotensin system and diabetes. Vasc Health Risk Manag 2008;4:787-803,
30. Bernstein KE, Xiao HD, Frenzel K, Li P, Shen XZ, Adams JW, Fuchs S. Six truisms concernig ACE and the
renin--angiotensin system educef from the genetic analysis of mice. Circ Res 2005;96:1135-44
31. Fabiani ME, Dinh DT, Nassis L, Johnston CI. Enzima convertidora de angiotensina: propiedades básicas,
distribución y papel funcional. . Cap 19, en Hipertension: el Riñón de Brnner y Rector., editado por Oparil S,
Weber MA. McGraw-Hill Interamericana. México, 2002
32. Fleming I. Signaling by the Angiotensin-Converting Enzyme. Circ Res 2006;98:887-96
33. Carey RM, Siragy HM. Newly recognized components of the renin angiotensin system: potential role in
cardiovascular and renal regulation. Endocr Rev 2005;24:261-71
34. Danilczyk U, Penninger JM. Angiotensin-Converting enzyme II in the heart and the kidney. Circ Res
2006;98:463-71
35. Pagliano P, Penn C. Rethinking the renin-angiotensin system and its role in cardiovascular regulation.
Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:77-87
36. Luchner A, Stevens TL, Borgeson DD, Redfield MM, Bailey JE, Sandberg SM, Heublein DM, Burnett JC.:
Angiotensin II in the evolution of experimental heart failure. Hypertension 1996;28:472-77
37. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, Cohen J, Dahlof B, Deanfield J, Diez J, Drexler H, Ferrari R, van Gilst
W, Hansson L, Hornig B, Husain A, Johnston C, Lazar H, Lonn E, Luscher T, Mancini J, Mimran A, Pepine C,
Rabelink T, Remme W, Ruilope L, Ruzicka M, Schunkert H, Swedberg K, Unger T, Vaughan D, Weber M:
The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am
J Cardiol 2001;88(Suppl 1):1-20
38. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E et al: A human homolog of angiotensin-converting enzyme: cloning
and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem 2000;275:33238-43
39. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E. et al: A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase
(ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res 2000;87:E1-E9
40. Boehm M, Nabel EG : Angiotensin-converting enzyme 2 – A new cardiac regulator. New Engl J Med
2002;347:1795-97
41. Kazemi-Bajestani SM, Patel VB, Wang W, Oudit GY. Targeting the ACE2 at apelin pathways are novel
therapies for heart failure: :Opportunities and challenges. Cardiol Res 2012, ID 823193
78
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
42. Oudit GY, Penninger JM. Recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 as a new renin-angiotensin-
system peptidase for heart failure therapy. Curr Heart Fail Rep 2011;8:176-83
43. Burrell LM, Risvanis J, Dean RG, MacDonald PS, Lu S, Tikellis CH, Grant SL, Lew RA, Smith AI, Cooper ME,
Johnston CI. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rats and humans. Eur Heart J 2005;26:369-
75
44. Wysocki J, Ye M, Rodríquez E, Gonzalez-Pacheco FR, Barrios C, Evora K, Schuster M, Loibner H, Bridget
Brosnihan K, Ferrario CM, Penninger JM, Batlle D. Targeting the degradation of angiotensin II with
recombinant angiotensin-converting enzyme 2: prevention of angiotensin II dependent hypertension.
Hypertension 2010;55;90-98
45. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, et al: Angiotensin-converting enzyme
2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002 20;417(6891):822-8
46. Jin H-Y, Song B, Oudit CY, et al.: ACE2 deficiency enhances angiotensin II mediated aortic profilin-1
expression, inflammation and peroxynitrite production. PLoS ONE 2012;7 ePub June.
47. Koka V, Ru Huang X, Chung ACK, Wang W, Truong LD, Lan HY. Angiotensin II up-regulates angiotensin I-
converting enzyme (ACE), but down-regulate ACE-2 via the AT1-ERK/p38 MAP Kinase pathway. Am J Pathol
2008;172:1174-1183
48. Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, Martinez de la Escalera G. Peptide hormone regulation of angiogenesis.
Physiol Rev 2009;89:1177-1215
49. Lindpaitner K, Ganten D: Tissue renin-angiotensin systems and their modulation: the heart as a paradigm for
new aspects of converting enzyme inhibition. Cardiology 1991;79(Suppl 1)32-44
50. Chen LY, Li P, He Q, Jiang LQ, Cui CJ, Xu L, Liu LS. Transgenic study of the function of chymase in heart
remodeling. J Hypertens 2002 Oct;20(10):2047-55
51. Katugampola SD, Davenport AP. Radioligand binding reveals chymase as the predominant enzyme for
mediating tissue conversion of angiotensin I in the normal heart.. Clin Sci 2002;102:15-21
52. De Mello WC, Danser AHJ : Angiotensin II and the heart. On the intracrine renin-angiotesnin system.
Hypertension 2000;35:1183-88
53. Ahmad S, Simmons T, Varagic J, Moniwa N, Chappell MC, Ferrario CM. Chymase-dependent generation of
angiotensin II from angiotensi-(1-12) in human atrial tissue. PLoS ONE 2011;6:e28501
54. Chitravanshi VC, Sapru HN Cardiovascular responses elicited by a new endogenous angiotensin in the
nucleus tractus solitarius of the rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300: H230–H240.
55. Wei C-C, Hase N, Inoue Y, et al. Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I-converting enzyme
inhiitor therapy in rodents. J Clin Ivest 2010;120:1229-39
56. Zhuo JL, Li XC. New insights and perspectives on intrarenal renin-angiotensin System: focus on
intracrine/intracellular angiotensin II. Peptides 2011;32:1551-65
57. Wright JW, Mizutani S, Harding JW. Focus on brain angiotensin III and aminopeptidase A in the control of
hypertension.. Int J Hypertension 2012, Art.ID 124758.
58. Jessup J, Trask AJ, Chappell MC, Nagata A, Kato J, Kitamura K, Ferrario CM.: Localization of the novel
angiotensin peptide angiotensin-(1-12), in heart and kidney of hypertensive and normotensive rats. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:H2614-H2618
59. Jankowski V, Vanholder R, van der Giet M, et al.: Mass-spectrometric identification of a novel angiotensin
peptide in human plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:297-302
60. Wright JW, Tamura-Myers E, Wilson WL et al., Conversion of brain angiotensin II to angiotensin III is critical
for pressor response in rats,” American Journal of Physiology, 2003;284:R725-R733.<
61. Wright JW, Yamamoto BJ, Harding JW. Angiotensin receptor subtype mediated physiologies and behaviors:
New discoveries and clinical targets. Progr Neurobiol 2008;84:157-181
62. Harding JW, Jensen LL, Hanesworth JM, Roberts KA, Page TA, Wright JW. Release of angiotensins in
paraventricular nucleus in response to physiological and chemical stimuli. Am J Physiol 1992;262:F17-23
63. Ferrario CM, Chappell MC, Tallant EA, Brosnihan KB, Diz DL. Counterregulatory actions of angiotensin-(1-7).
Hypertension 1997;30:535-41
64. Ferrario CM : Does angiotensin-(1-7) contribute to cardiac adaptation and preservation of endothelial function
in heart failure. Circulation 2000;105:1523-24
65. Roks AJ, van Geel PP, Pinto YM, Buikema H, Henning RH, de Zeeuw D; van Gilst WH: Angiotensin-(1-7) is a
modulator of the human renin-angiotensin system. Hypertension 1999;34:296-301
66. Loot A, Roks AJM, Henning RH, et al. Angiotensin-(1–7) attenuates the development of heart failure after
myocardial infarction in rats. Circulation. 2002; 105: 1548–1550
67. Ferrario CM. Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-(1-7): An evolving story in cardiovascular
regulation. Hypertension 2006;47[part 2]:515-521
68. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of local renina-angiotensin systems. Physiol Rev 2006;86:747-803
69. Varagic J, Trask AJ, Jessup JA, Chappell MC, Ferrario CM. New angiotensins. J Mol Med 2008;86:663-71
70. Ferrario CM. New physiological concepts of the renin-angiotensin system from the investigation of precursors
and products of angiotensin I metabolism. Hypertension 2010;55:445-52
71. Santos RAS, Simoes e Silva AC, Maric C, et al.: Angiotensin (1-7) is an endogenous ligand for the G protein
coupled-receptor Mas.. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8258-63
72. Sampaio WO, Henrique de Castro C, Santos RAS, Schiffrin EL Touyz RM. Angiotensin(1-7) counterregulates
angiotensin II signaling in human endothelial cells. Hypertension 2007;50:1093-
73. Kostenis E, Milligan G, Christopoulos A, et al: G-Protein coup’led receptor Mas is a physiological antagonist of
the angiotensin II type 1 receptor. Circulation 2005;111:1806-13
74. Heitsch H, Brovkovych S, Malinski T, Wiemer G : Angiotensin-(1-7)-stimulated nitric oxide and superoxide
release from endotelial cells. Hypertension 2001;37:72-76
75. Reudelhuber TL.: A place in our hearts for the lowly angiotensin 1-7 peptide?. Hypertension 2006;47:1-5
76. Arakawa H, Chitravanshi VC, Sapru HN. The hypothalamic arcuate nucleus: a new site of cardiovascular
action of angiotensin-(1-12) and angiotensin II. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H951-H980
77. Yan R, Smolders I, Vanderheyden P, Demaegdt H, Van Eeckham A, et al. Pressor and renal hemodynamic
effects of the novel angiotensin A peptide are angiotensin II type 1A receptor dependent. Hypertension
2011;57:956-64
79
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
78. Jankowski V, Tölle M, Santos RAS, Günthner T, Krause E, Beyermann M, Welker P, Bader M, Barnt Pinheiro
SV, Samapio WO, Lautner R, Kretschmer A, van der Giet M, Zidek W, Jankowski J. Angiprotectin: an
angiotensin II-like peptide causing vasodilatory effects. FASEB J 2011;25:2987-95
79. Siragy HM. The potential role of the angiotensin subtype 2 receptor in cardiovascular protection, Curr
Hyperten Rep 2009;11:260-62
80. Brilla GC, Zhou G, Rupp H, Maisch B, Weber KT. Role of angiotensin II and prostaglandin E2 in regulating
cardiac fibroblast collagen turnover. Am J Cardiol 1995;76:D8-13
81. Dostal DE. Regulation of cardiac collagen. Angiotensin and cross-talk with local growth factors. Hypertension
2001;37:841-44
82. Diez J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart. A matter of mediators. Hypertension 2004;43:11gu-65
83. Magnusson MK, Mosher DF. Fibronectin, structure, assembling, and cardiovascular implications. Arterio
Thromb Vasc Biol 1998;18:1363-70
84. Leri A, Claudio PP, Li Q, Wang X, Reiss K, Wang S, Malhotra A, Kajstura J; Anversa P Stretch-BP mediated
release of angiotensin II induces myocyte apoptosis by activating p53 that enhances the local renin-
angiotensin system and decreases the Bcl-2-to-Bax protein ratio in the cell. J Clin Invest 1998;101:1326-42
85. Friedrich SP, Lorell BH, Rousseau MF, Hayashida W, Hess OM, Douglas PS, Gordon S, Keighley CS,
Benedict C, Krayenbuehl HP, et al: Intracardiac angiotensin-converting enzyme inhibition improves diastolic
function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic stenosis. Circulation 1994;90:2761-71
86. Weinberg EO; Schoen FJ; George D; Kagaya Y; Douglas PS; Litwin SE; Schunkert H; Benedict CR; Lorell
BH: Angiotensin-converting enzyme inhibition prolongs survival and modifies the transition to heart failure in
rats with pressure overload hypertrophy due to ascending aortic stenosis. Circulation 1994;90:1410-22
87. Barlucchi L, Leri A, Dostal DE et al: Canine ventricular myocytes possess a renin-angiotensin system that is
up-regulated with heart failure. Circ Res 2001;88:298-304
88. Pieruzzi F, Abassi ZA, Keiser HR. Expression of renin-angiotensin system components in the heart, kidney
and lungs of rats with experimental heart failure. Circulation 1995;92:3195-12
89. Dahlof B; Pennert K; Hansson L : Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A
metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992;5:95-110
90. Harrap SB, Dominiczak AF, Fraser R.: Plasma angiotensin II, predisposition to hypertension, and left
ventricular size in healthy young adults. Circulation 1996;93:1148-54
91. Inagami T, Senbonmatsu T : Dual effects of angiotensin II type 2 receptor on cardiovascular hypertrophy.
Trends Cardiovasc Med 2001;11:324-28
92. Cingolani HE, Villa-Abrille MC, Cornelli M, Nolly A, Ennis IL, Garciarena C, Suburu AM, Torbidoni V, Correa
MV, Camillon de Hurtado MC, Aiello EA. The positive inotropic effect of angiotensin II. Role of endothelin-1
and reactive oxygen species. Hypertension 2006;47:1-8
93. Villa-Abrille MC, Caldiz CI, Ennis IL, Nolly MB, Casarini MJ, Chiappe de Cingolani GE, Cingolani HE, Pérez
NG.l: The Anrep effect requires transactivation of the epidermal growth factor receptor. J Physiol
2010;588:1579-90
94. Schlaich MP, Schmieder RE : Left ventricular hypertrophy and its regression: pathophysiology and therapeutic
approach. Focus on treatment with antihypertensive agents. Am J Hypertens 1998;11:1394-404
95. Moreau P, d'Uscio LV, Shaw S, Takase H, Barton M, Lüscher TF.: Angiotensin II increases tissue endothelin
and induces vascular hypertrophy. Reversal by ETA-Receptor Antagonist. Circulation 1997;96:1593-97
96. Schlaich MP, Schobel HP, Hilgers K, Schmieder RE : Impact of aldosterone on left ventricular structure and
function in young normotensive and mildly hypertensive subjects. Am J Cardiol 2000;85:1199-206
97. Brecher P.: Angiotensin II and cardiac fibrosis. Trends Cardiovasc Med 1996;6:193-9
98. Takizawa T, Gu M, Chobanian AV, Brecher P.: Effect of nitric oxide on DNA replication induced by
angiotensin II in rat cardiac fibroblasts. Hypertension 1997;30:1035-40
99. Booz GW, Day JN, Baker KM. Interplay between the cardiac renin angiotensin system and JAK-STAT
signaling: role in cardiac hypertrophy, ischemia/reperfusion dysfunction, and heart failure. J Mol Cell Cardiol
2002 34:1443-53
100. El-Adawi H, Deng L, Tramontano A, Smith S, Mascareno E, Ganguly K, Castillo R, El-Sherif N. The functional
role of the JAK-STAT pathway in post-infarction remodeling. Cardiovasc Res 2003 57:129-38
101. Hosokawa H, Aiuchi S, Kambe T, Hagiwara Y, Kubo T. Mechanical stretch-induced mitogen-activated protein
kinase activation is mediated via angiotensin and endothelin systems in vascular smooth muscle cells. Biol
Pharm Bull 2002 25:1588-92
102. Yamada T; Horiuchi M; Dzau VJ : Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl
Acad Sci USA 1996;93:156-60
103. Horiuchi M; Hayashida W; Kambe T; Yamada T; Dzau VJ : Angiotensin type 2 receptor dephosphorylates Bcl-
2 by activating mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 and induces apoptosis. J Biol Chem
1997;272:19022-26
104. Iwai-Kanai E, Hasegawa K, Araki M, Kakita T, Morimoto T, Sasayama S : Alpha and beta-adrenergic
pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocites. Circulation 1999;100:305-
11
105. Newby DE : The renin angiotensin system and endothelial dysfunction in chronic heart failure: role of
endogenous fibrinolysis. Congest Heart Fail 1999;5:254-59
106. Landmesser U, Cai H, Dikalov S, McCann L, Hwang J, Jo H, Holland SM, Harrison DG. Role of p47(phox) in
vascular oxidative stress and hypertension caused by angiotensin II. Hypertension. 2002;40:511-5.
107. Brilla CG, Zhou G, Rupp H, Maisch B, Weber KT.: Role of angiotensin II and protaglandin E2 in regulating
cardiac fibroblast collagen turnover. Am J Cardiol 1995;76:D8-13
108. Krüger M, Sachse C, Zimmermann WH, et al. Thyroid hormone regulates developmental titin isoform
transitions via the phosphatidylinositol-3-kinase/AKT pathway. Circ Res 2008;102:439-47
109. Brede M, Roell W, Weisman F,Jahns R, Haase A, Fleischmann BK, Heia I, Cardiac hypertrophy is associated
with decreased eNOS expression in angiotensin AT2 receptor-deficient mice. Hypertension 2003;42:1177-82
110. Oishi Y, Orono R, Yano Y, Teranisho Y, Akishita M, Horiuchi M, Oshima T, Kambe M, Cardioprotective role of
AT2 receptor in postinfarction left ventricular remodeling. Hypertension 2003;41:814-18
80
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
111. Dzau VJ; Gibbons GH; Pratt RE : Molecular mechanisms of vascular renin-angiotensin system in myointimal
hyperplasia. Hypertension 1991;18(Suppl) II100-05
112. Brenner & Rector's The Kidney. Edited by Taal MW, Chertow GM, Warsden PA, Storecky K, Yu ASL, Brenner
BM. 7th. Ed., 2011. www.mdconsult.com. (online)
113. de Silveira KD, Pompermayer Bosco KS, Diniz LR, Carmona AK, Cassali GD, Bruna-Romero O, de Sousa
LP, Teixeira MM, Santos RA, Sampaio e Silva AC, Ribeiro Vieira MA. ACE2-angiotensin-(1-7)-Mas axis in
renal ischemia/reperfusion injury in rats. Clin Sci 2010;119:385-94
114. Cooper SA, Whalley –Connell A, Habibi J, et al.: Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress
in cardiovascular insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 293:H2009-23
115. Brink M; Wellen J; Delafontaine P Angiotensin II causes weight loss and decreases circulating insulin-like
growth factor I in rats through a pressor-independent mechanism. J Clin Invest 1996;97:2509-16
116. Berry C, Clark ALÑ : Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 2000;21:521-32
117. Gavras I, Gavras H : Angiotensin as a cardiovascular risk factor. J Hum Hypertens 2002;16(suppl 2):S2-6
118. Jiang L, Wang M, Zhang J, Monticone RE, Telijohann R, Spínetti G, Pintus G, Lakatta EG.: Increased aortic
calpain-1 activity mediates age-associated Ang II signaling in vascular smooth muscle cells. PLoS ONE
2008;3:e2231
119. Laursen JB; Rajagopalan S; Galis Z; Tarpey M; Freeman BA; Harrison DG : Role of superoxide in angiotensin
II-induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997;95:588-93
120. Oskarsson HJ, Heistad DD. : Oxidative stress produced by angiotensin too. Implications for hypertension and
vascular injury. Circulation 1997;95:557-59
121. Nakane H, Miller FJ, Faraci FM, Toyoda K, Heistad DD : Gene transfer of endotelial nitric oxide synthase
reduces angiotensin II-induced endotelial dysfunction. Hypertension 2000;35:595-601
122. Kerr S, Brosnan J, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion production is
increased in a model of genetic hypertension. Role of the endothelium. Hypertension 1999;33:1353-58
123. Luther JM, Gainer JV, Murphey LJ, Yu C, Vaughan DE, Morrow JD, Brown NJ.:Angiotensin II Induces
Interleukin-6 in Humans Through a Mineralocorticoid Receptor–Dependent Mechanism. Hipertensión
2006;48:1050-57
124. Rajagopalan S; Kurz S; Munzel T; Tarpey M; Freeman BA; Griendling KK; Harrison DG Angiotensin II-
mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH
oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23
125. Reckelhoff JF : Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension 2001;37:1199-208
126. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Adrenal Cortex. In Williams Textbook of Endocrinology.
9th Edition. WB Saunders Co., Philadelphia, USA,1998
127. Ikeda U, Hyman R, Smith TW, Medford RM. Aldosterone-mediated regulation of Na+, K+-ATPase gene
expression in adult and neonatal rat cardiocytes. J Biol Chem. 1991;266:12058–12066.
128. Duprez DA, Bauwens FR, De Buyzere ML, De Backer TL et al: Influence of arterial blood pressure and
aldosterone on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertensison. Am J Cardiol 1993;71:17A-
20A
129. Brilla CG, Maisch B, Weber KT. Myocardial collagen matrix remodelling in arterial hypertension. Eur Heart J.
1992;13(suppl D):24–32.
130. Lombes M, Alfaidy N, Eugene E, Lessana A, Farman N, Bonvalet JP. Prerequisite for cardiac aldosterone
action. Mineralocorticoid receptor and 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase in the human heart. Circulation.
1995;92:175–182
131. Silvestre JS, Robert V, Heymes C, Aupetit-Faisant B, Mouas C, Moalic JM, Swynghedauw B, Delcayre C.
Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem.
1998;273:4883–4891
132. Williams GH : Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanism of action. Heart Fail Rev
2005;10:7-13
133. Mihailidou AS, Buhagiar KA, Rasmussen HH. Na+ influx and Na+-K+ pump activation during short-term
exposure of cardiac myocytes to aldosterone. Am J Physiol. 1998;274:C175–C181.
134. Korichneva I, Puceat M, Millanvoye-Van Brussel E, Geraud G, Vassort G. Aldosterone modulates both the
Na/H antiport and Cl/HCO3 exchanger in cultured neonatal rat cardiac cells. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:2521–
2528.
135. Wehling M, Neylon CB, Fullerton M, Bobik A, Funder JW. Nongenomic effects of aldosterone on intracellular
Ca2+ in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1995;76:973–997
136. Bénitah J-P, Vassort G : Aldosterone upregulates Ca2+ current in adult rat cardiomyocytes. Circ Res
1999;85:1139-45
137. Mulrow PJ, Franco-Saenz R : The adrenal renin-agiotensin system: a local hormonal regulator of aldosterone
production. J Hypertension 1996;14:173-76
138. Liu SL, Schmuck S, Chorazcyzewski JZ, et al: Aldosterone regulates vascular reactivity. Circulation
2003;108:*** (Internet)
139. Sütsch G, Bertel O, Riskenbacher P, Clozel M, Yandle TG, Nicholls MG, Kiowski W : Regulation of
aldosterone secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. Am J Cardiol
2000;85:973-76
140. Struthers AD : Aldosterone: Cardiovascular assault. Am Heart J 2002;144:S2-7
141. McMahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin
Pharmacol 2001 Apr;1(2):190-6
142. Christ M, Günther A, Heck M et al: Aldosterone, not estradiol, its the physiological agonist for increases in
cAMP in vascular smooth muscle cells. Circulation 1999;99:1485-91
143. Bonvalet JP, Alfaidy N, Farman N, Lombès M.: Aldosterone: intracellular receptors in human heart. Eur Heart
J 1995;16(suppl N):92-97
144. Struthers AD.: Aldosterone in chronic heart failure: have we forgotten it ?. In Heart Failure in Clinical Practice,
Edited by John JV McMurray and John GF Cleland, Martin Dunitz Ltd., London, 1996
145. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in
primary and secondary hyperaldosteronism. J Mol Cell Cardiol. 1993;25:563–575
81
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Prof.Dr. Fernando de la Serna
146. Cohn JN, Colucci W.: Cardiovascular effects of aldosterone and post-acute myocardial infarction
pathophysiology. Am J Cardiol 2006;97 [Suppl]:4F-12F
147. Brilla CG, Zhou G, Matsubara LS, Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts:
response to angiotensin II and aldosterone. J Mol Cell Cardiol. 1995;28:809–820.
148. Robert V, Thiem NV, Cheav SL, Mouas C, Swynghedauw B, Delcayre C. Increased cardiac types I and III
collagen mRNAs in aldosterone-salt hypertension. Hypertension. 1994;24:30–36.
149. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder JW. Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin
Invest. 1994;93:2578–2583.
150. Delcayre C, Silvestre J-S : Aldosterone and the heart: towards a physiological function? Cardiovasc Res
1999;43:7-12
151. Tanhehco EJ, Rudolph AE, Susuki G et al:The aldosterone receptor antagonist, eplerenone, decreases
gelatinase activity in dogs with chronic heart failure. Circulation 2002;106:II-510(2521-abstract)
152. Barbato JC, Rashid S, Mulrow PJ, Shapiro JI, Franco-Saenz R. Mechanisms for aldosterone and
spironolactone-induced positive inotropic actions in the rat heart. Hypertension. 2004;44:751-7.
153. Oberleithner H, Ludwig T, Riethmüller C, Hillebrand U, Altermann L, Schafer C, Shahin V ; Human
endothelium, target for aldosterone. Hypertension 2004;43:952-56
154. Schiffrin EL. The many targets of aldosterone. Hypertension. 2004;43:938-40
155. Caprio M, Newfell BG, la Sala A, et al.: Functional mineralocorticoid receptor in human vascular endothelial
cells regulates ICAM-1 expression and promotes leukocyte adhesion. Circ Res 2008;102:1359-67
156. Larsen: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed., Copyright © 2003 Saunders. In
MDconsult.http://www.mdconsult.com
157. Costello-Boerritger LC; Smith WB, Boerritger G, Ouyang J, Zimmer CA, Orlandi C, Burnett JC. Vasopressin-2-
receptor antagonism augments water excretion without chages in renal hemodynamics or sodium
andpotassium excretion in human
heart failure. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F273-F278
158. Caldwell HK, Lee H-J, MacBeth AH, Scott Young III W.: Vasopressin;behavioral roles of an
“original”neuropeptide. Prog Neurobiol 2008;84:1-24
159. Chatterjee K: Neurohormonal activation in congestive heart failure and the role of vasopressin. Am J Cardiol
2005;95[suppl]:8B-13B
160. Lee CR, Watkins MI, Patterson JH, Gattis W, O’Connor CM, Gheorghiade M, Adams KF: vasopressin: a
newtarget for the treatment of heart failure. Am Heart J 2003;146:9-
---------------------------------------------------
82