REVISIÓN
Aterosclerosis en las enfermedades inflamatorias
José A. Páramo a,b, José A. Rodríguez b y Josune Orbe b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universitaria. Pamplona. Navarra.
b
Laboratorio de Aterosclerosis. Área de Ciencias Cardiovasculares. Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
El reconocimiento de que la inflamación desempeña un papel funda-
mental en la patogenia de la aterosclerosis y de sus complicaciones
ha renovado el interés por el estudio de la aterosclerosis en el contex-
to de procesos inflamatorios crónicos. El ejemplo más representativo
lo constituyen las enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eri-
tematoso sistémico y la artritis reumatoide, que se caracterizan por
un estado proinflamatorio, aterosclerosis acelerada e incremento de la
incidencia de complicaciones cardiovasculares. Dado que esta sus-
ceptibilidad no puede explicarse por la presencia de factores «clási-
cos» de riesgo aterosclerótico, se han invocado vías patogénicas espe-
cíficas, con el consiguiente impacto en la prevención y tratamiento de
la aterosclerosis asociada a enfermedades inflamatorias crónicas.
Palabras clave: Aterosclerosis. Inflamación crónica. Citocinas. Lupus
eritematoso sistémico. Artritis reumatoide.
Atherosclerosis in inflammatory diseases
The recognition that inflammation is a hallmark of atherosclerotic di-
sease and its complications has led to a series of studies reporting
high prevalence of atherosclerosis in chronic inflammatory diseases.
Indeed, chronic immune diseases, such as systemic lupus erythema-
tosus and rheumatoid arthritis, are associated with proinflammation,
accelerated atherosclerosis and increased incidence of cardiovascular
disease. Since the susceptibility towards cardiovascular events cannot
be explained by classical risk factors, disease-specific pathways have
been put forward as additional risk factors, potentially important for
future prevention and treatment of atherosclerosis associated with chro-
nic inflammatory diseases.
Key words: Atherosclerosis. Chronic inflammation. Cytokines. Systemic
lupus erythematosus. Rheumatoid arthritis.
Inflamación: mecanismo común de diversos procesos
patológicos
La inflamación representa una compleja red de interac-
ciones entre factores solubles y elementos celulares, que
puede originarse en cualquier tejido en respuesta a una
agresión traumática, infecciosa, postisquémica, tóxica o au-
toinmunitaria. Lo que Celsius definió como «calor, dolor, ru-
bor y tumor» se considera en la actualidad una auténtica
red de señales y sistemas biológicos.
La inflamación puede ser beneficiosa (cuando supone un
mecanismo de defensa contra la agresión) o patológica
(cuando se perpetúa y conlleva acciones perjudiciales para
el organismo). La respuesta inmunitaria, es decir, la que se
Parcialmente financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo.
RECAVA (RDOG/0014/0008).
Correspondencia: Dr. J.A. Páramo.
Laboratorio de Aterosclerosis, CIMA
Avda. Pio XII, 55. 31008 Pamplona. Navarra. España.
Correo electrónico: japaramo@unav.es
Recibido el 8-11-2006; aceptado para su publicación el 27-12-2006.
178.829
desencadena cuando el organismo entra en contacto con
un estímulo antigénico, representa un prototipo de respues-
ta inflamatoria. Las células dendríticas, especializadas en la
presentación de antígenos a los linfocitos T facilitadores
(Th), promueven 2 tipos de respuesta: a) Th1, de carácter
proinflamatorio, en la que participan el interferón gamma,
citocinas, interleucinas (IL-1 e IL-6) y el factor estimulante
de colonias granulocíticas y monocíticas, y b) Th2, de ca-
rácter antiinflamatorio, con capacidad de bloquear las reac-
ciones de tipo 1, en la que participan IL-3, IL-4, IL-5, IL-10
y el factor transformador del crecimiento beta1.
Numerosas citocinas, señales moleculares intercelulares,
van a estar presentes en el foco inflamatorio, como el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la IL-1 e IL-6, que desem-
peñan un papel fundamental en la coordinación de los me-
canismos celulares proinflamatorios. Tras su activación, di-
versas células (endoteliales, monocitos, linfocitos, etc.)
producen mediadores lipídicos, enzimas proteolíticas y radi-
cales libres, que ejercen efectos citotóxicos sobre el endote-
lio vascular, el músculo, el hueso y otros tipos celulares. Si-
multáneamente, receptores solubles del TNF-α, liberados
durante la inflamación, actúan como inhibidores de esta ci-
tocina; asimismo, los glucocorticoides generados por esta
cascada proinflamatoria, al actuar sobre el sistema neuro-
endocrino, también inhiben la producción de citocinas
proinflamatorias. Por consiguiente, hay mecanismos que
controlan la situación inflamatoria, de forma que, cuando
las vías proinflamatorias sobrepasan los mecanismos de
control, se produce una alteración de la homeostasis del or-
ganismo, con manifestaciones patológicas en diferentes re-
giones1,2. Un mecanismo fisiopatológico común y un patrón
de citocinas similar pueden estar, por tanto, presentes en
numerosas entidades nosológicas (fig. 1).
Aterosclerosis, asma, artritis,
rechazo trasplante
Endotelio
Citocinas
(TNF, interleucinas)
Monocito Señales intracelulares
Factores de transcripción
Genes (+) (–) Genes
Inflamación
proinflamatorios antiinflamatorios
Fig. 1. Inflamación en enfermedades crónicas. TNF: factor de necrosis tumoral.
Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56 749
 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
TABLA 1
Ejemplos de enfermedades inflamatorias
Procesos en los que la inflamación tiene un papel patogénico
Anafilaxia
Asma
Aterosclerosis
Artritis reumatoide
Colitis ulcerosa
Dermatitis atópica
Diabetes mellitus
Enfermedad de Crohn
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Esclerosis múltiple
Lupus eritematoso sistémico
Osteoartritis
Pénfigo
Psoriasis
Rechazo xenotrasplante
Sarcoidosis
Síndrome de isquemia-reperfusión
Tiroiditis de Hashimoto
Procesos infecciosos con componente inflamatorio
Disentería bacteriana
Enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi)
Filariasis
Gastritis (Helicobacter pylori)
Hepatitis C
Lepra (forma tuberculosa)
Meningitis (Listeria, neumococo)
Neumonía (virus gripal)
Neumonitis fibroquística
Sepsis
Tuberculosis
Procesos con fibrosis postinflamatoria
Cirrosis hepática
Esquistosomiasis
Fibrosis posradiación
Fibrosis pulmonar idiopática
Fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
Enfermedad del injerto contra el huésped crónica
Enfermedades crónicas con componente
inflamatorio
En la tabla 1 se resumen los procesos que con más frecuen-
cia se asocian con un componente inflamatorio crónico1. En-
tre ellos destacan:
– Enfermedad inflamatoria intestinal. Es una inflamación
crónica del intestino y/o colon de etiología desconocida, que
produce diarrea, rectorragias, dolor abdominal, fiebre y pér-
dida de peso. Las fases activas se caracterizan por vasodila-
tación, edema, infiltrados inflamatorios, erosiones y ulcera-
ciones intestinales. Hay evidencias de que la enfermedad
inflamatoria intestinal es el resultado de una alteración de la
respuesta inmunitaria, con aumento de la producción de ci-
tocinas y mediadores proinflamatorios.
– Enfermedades infecciosas y parasitarias. La defensa con-
tra el patógeno invasor constituye un claro ejemplo de res-
puesta inmunitaria proinflamatoria. Sin embargo, la inflama-
ción también va a ser responsable de las consecuencias
negativas y devastadoras de la sepsis.
– Diabetes mellitus tipo 1. La destrucción de los islotes
pancreáticos como consecuencia de la inflamación, del au-
mento de óxido nítrico sintasa inducible y de la producción
de citocinas representa una etapa crítica en el inicio y desa-
rrollo de la enfermedad.
– Asma. Se caracteriza por hiperreactividad bronquial,
daño endotelial, inflamación y producción de citocinas. En
particular, la expresión aumentada de óxido nítrico sintasa
inducible y el incremento de IL-1 y de TNF-α son muy pre-
valentes.
750 Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56
– Esclerosis múltiple. Si bien el mecanismo fisiopatológico
no se conoce con precisión, se considera un proceso autoin-
munitario con hipoactividad del eje hipotálamo-pituitario-
adrenal, que se asocia con valores reducidos de cortisol en
sangre y un estado proinflamatorio en el que se han involu-
crado el óxido nítrico y la activación de citocinas.
– Enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Se han involu-
crado procesos inmunológicos, así como liberación de radi-
cales libres, asociados a diferentes fases de estas enferme-
dades neurodegenerativas.
– Aterosclerosis.
– Enfermedades autoinmunitarias.
Aterosclerosis: una enfermedad inflamatoria
de la pared vascular
Investigaciones llevadas a cabo en la última década han de-
mostrado el papel clave de la inflamación en la aterosclero-
sis, lo que representa un nuevo paradigma y un cambio con-
ceptual con implicaciones fisiopatológicas y tera-péuticas3-5.
En la actualidad se asume que la aterosclerosis es el resulta-
do de una respuesta inflamatoria crónica de la pared arterial
en relación con factores de riesgo vascular (dislipemia, hi-
pertensión arterial, tabaquismo, diabetes, obesidad), que
condicionan una alteración del proceso de renova-ción/repa-
ración de la pared vascular. La inflamación promueve, no
sólo el inicio de la lesión, sino también la progresión y desa-
rrollo de complicaciones aterotrombóticas responsables de
cuadros clínicos como el infarto agudo de miocardio y los ac-
cidentes cerebrovasculares isquémicos (ictus), principales
causas de mortalidad en nuestro medio (fig. 2).
La presencia de los factores «clásicos» de riesgo vascular su-
pone un estímulo para el endotelio, con expresión de citoci-
nas, moléculas de adhesión tanto intercelular (ICAM-1) como
vascular (VCAM-1) y factores quimiotácticos –proteína qui-
miotáctica de monocitos (MCP-1)–, que promueven la migra-
ción de monocitos al espacio subendotelial. La transforma-
ción de monocitos en macrófagos y la captación de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas por receptores
scavenger llevan a la formación de células espumosas, pri-
mera lesión identificable en la placa aterosclerótica; si el estí-
mulo continúa, se favorece la acumulación de macrófagos,
linfocitos T y mastocitos, los cuales contribuyen a la forma-
ción del núcleo necrótico y al crecimiento de la placa de ate-
roma al facilitar la migración y proliferación de las células
musculares lisas desde la capa media. Estas células sufren
cambios morfológicos y estructurales, con aumento de la pro-
ducción de matriz extracelular y formación de la placa fibrosa,
cuyo crecimiento promueve la estenosis de la luz vascular. En
fases avanzadas el estímulo inflamatorio induce apoptosis de
las células musculares lisas, así como secreción de metalo-
proteinasas (MMP), endopeptidasas que degradan el coláge-
no y otras proteínas de la matriz extracelular, lo que favorece
la rotura de la placa. El contacto de la sangre con el núcleo
necrótico, rico en factor tisular y muy trombogénico, pone en
marcha el mecanismo de la coagulación con generación de
trombina y formación de un coágulo estable de fibrina, res-
ponsable, en último término, de la oclusión vascular3-5.
Enfermedades reumáticas autoinmunitarias como
prototipo de aterosclerosis acelerada
El reconocimiento de que la inflamación es clave en la pato-
genia de la aterosclerosis ha sido la base de estudios que
demuestran la presencia de aterosclerosis acelerada en en-
fermedades inflamatorias reumáticas crónicas6-10 (tabla 2).
 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

Factores de riesgo: Pared vascular intacta Microorganismos:

Hipercolesterolemia Chlamydia pneumoniae (?)
Diabetes Virus herpes (?)
HTA Citomegalovirus (?)
Tabaco
Genética
Estilo de vida

Disfunción/lesión celular Reacciones humorales

Reacciones celulares

Endoteliales
LDL-oxidadas
Linfocitos
Citocinas
Monocito/macrófagos
Respuesta inflamatoria Moléculas de adhesión
Mastocitos
PCR
Plaquetas
Factores de procoagulación
Células musculares lisas
MMP
Fig. 2. Aterosclerosis: una enferme-
dad inflamatoria. HTA: hipertensión
arterial; LDL: lipoproteínas de baja Estría grasa Fibroateroma Placa avanzada (vulnerable)
densidad; MMP: metaloproteinasas;
PCR: proteína C reactiva.

Epidemiología de la enfermedad cardiovascular en procesos cientes con enfermedades reumáticas crónicas24. Los me-
autoinmunitarios canismos asociados a la dislipemia en estos pacientes esta-
rían mediados por citocinas proinflamatorias, tales como la
Resultados de estudios epidemiológicos en pacientes con
IL-6 y el TNF-α, que actuarían sobre el tejido adiposo y el
lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR)
hígado incrementando la síntesis de ácidos grasos, y sobre
indican un incremento de la prevalencia de episodios car-
el endotelio reduciendo la actividad lipoproteinlipasa, que es
diovasculares y de la mortalidad de causa vascular, compa-
la principal enzima catalizadora de los triglicéridos (fig. 3).
rados con grupos de edad y sexo similares10-14 (tabla 2). Los
Del Rincón et al25 y otros autores han observado que la pre-
pacientes con LES tienen 5-6 veces más probabilidades de
sión diastólica está más elevada en pacientes con AR que
presentar un síndrome coronario (p. ej., infarto agudo de
en controles, hecho que se ha asociado a valores elevados
miocardio) que la población general y un 30% de ellos pre-
de IL-6 e ICAM-1, y que podría contribuir a la aterosclerosis
sentan aterosclerosis subclínica15-17. Este riesgo se incre-
acelerada en estos pacientes24,25.
menta 50 veces en mujeres jóvenes (35-44 años)18. La AR
La intolerancia hidrocarbonada es frecuente en pacientes
también se asocia a aterosclerosis prematura y morbimorta-
con AR y otros procesos autoinmunitarios, y guarda relación
lidad precoz13,14,19; se calcula que la esperanza de vida se
con la gravedad de la inflamación sistémica definida por el
acorta entre 3 y 18 años en estos pacientes. La enfermedad
aumento de reactantes de fase aguda. En este sentido, el
cardiovascular supone un 35-50% de la mortalidad en pa-
cientes con AR, siendo la de localización cerebrovascular la
segunda causa de muerte19,20. Varios estudios epidemiológi- TABLA 2
cos demuestran que la incidencia de enfermedad cardio-
Aterosclerosis acelerada en enfermedades crónicas
vascular se duplica de forma independiente de los factores
autoinmunitarias
«clásicos» de riesgo aterosclerótico. Por ejemplo, se ha de-
mostrado que la aterosclerosis asociada al LES y la AR no Enfermedad Manifestación aterosclerótica
puede explicarse por los índices globales de riesgo vascular, Lupus eritematoso sistémico Elevada prevalencia de EAC
como el Framingham21. Un estudio de casos y controles re- Marcada aterosclerosis subclínica
ciente demuestra que la AR puede ser un factor de riesgo (GIM carotídeo)
Calcificación de la arteria coronaria
independiente de enfermedad coronaria, afectando múlti- Alteraciones cardíacas en estudios
ples vasos22. Incluso se ha propuesto que el LES, al igual de imagen
que la diabetes mellitus, se considere un equivalente de Artritis reumatoide Elevada prevalencia de EAC
riesgo de enfermedad coronaria23. Finalmente, se ha obser- Marcada aterosclerosis subclínica
vado asociación entre LES y AR con marcadores estableci- (GIM carotídeo)
dos de aterosclerosis subclínica como el grosor íntima-me- Síndrome antifosfolipídico Trombosis arterial
Aterosclerosis subclínica
dia de la arteria carótida17,20. Enfermedad macrovascular
AFL predicen riesgo cardiovascular
Factores de riesgo «clásicos» en pacientes Modelos experimentales apoyan
con enfermedades crónicas autoinmunitarias el papel proaterógeno de los AFL
Esclerosis sistémica Elevada prevalencia de enfermedad
Un perfil lipídico proaterógeno, caracterizado por valores al- macrovascular
tos de colesterol unido a LDL (cLDL), triglicéridos, ácidos Vasculitis primaria sistémica Aterosclerosis subclínica
grasos libres y lipoproteína (a), y descenso del colesterol AFL: anticuerpos antifosfolipídicos; EAC: enfermedad arterial coronaria; GIM: grosor íntima-
unido a lipoproteínas de alta densidad, es frecuente en pa- media. Tabla modificada de Shoenfeld et al7.

Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56 751

 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

cientes con AR es frecuente observar un menor índice de

masa corporal, conocido como caquexia reumatoidea, que
Dislipemia Inflamación Estrés oxidativo
es un predictor independiente de mortalidad cardiovascular.
Resistencia (PCR, TNF, IL-1, Peroxidación Un mecanismo adicional de incremento del riesgo en pa-
insulínica IL-6) lipídica
cientes con enfermedades reumáticas puede ser la inactivi-
dad y el estilo de vida sedentario como consecuencia de la
afectación musculosquelética26.
Hipertensión
arterial Enfermedad Anticuerpos
cardiovascular antifosfolipídicos Inflamación y disfunción endotelial: mecanismos centrales
Disfunción renal en la aterosclerosis acelerada de las enfermedades crónicas
autoinmunitarias
Evidencias clínicas y epidemiológicas indican que, en com-
Placas Factores binación con los factores «clásicos», otros mecanismos es-
ateroscleróticas protrombóticos
Homocisteína pecíficos de la enfermedad promueven aterosclerosis acele-
(fibrinógeno,
GIM carotídeo FVW, PAI-1) rada en enfermedades como el LES y la AR (fig. 3). Entre
ellos emerge la inflamación, que actúa directa o indirecta-
mente sobre la pared de los vasos (fig. 4), por lo que podría
Fig. 3. Aterosclerosis acelerada en enfermedades crónicas: factores de riesgo considerarse un nuevo factor de riesgo cardiovascular. Es,
tradicionales y no tradicionales. FVW: factor Von Willebrand; GIM: grosor ínti- por tanto, factible que la aterosclerosis se desarrolle en el
ma-media; IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmi-
nógeno; PCR: proteína C reactiva; TNF: factor de necrosis tumoral. contexto de estos procesos caracterizados por inflamación
crónica y alteraciones inmunológicas; de hecho, numerosos
mediadores moleculares y celulares de la inflamación pre-
TNF-α, un mediador de resistencia insulínica claramente sentes en el LES y la AR también son claves en el desarrollo
asociado con obesidad y diabetes, podría desempeñar un de la aterosclerosis28,29. Cuando se compara ésta con otros
papel fundamental. Si bien la corticoterapia podría ser un procesos inmunitarios, se observan numerosas similitudes:
factor diabetógeno y de resistencia insulínica, en algunos evidencia de activación macrofágica, presencia de linfocitos
estudios se ha demostrado mejoría de la sensibilidad a la in- B y T, alteración en el equilibrio Th1/Th2 y elevación de cito-
sulina tras el tratamiento con corticoides. La resistencia in- cinas proinflamatorias. Histológicamente, la composición de
sulínica se acompañaría de alteraciones del eje hipotálamo- la placa inestable también guarda muchas similitudes con el
hipófisis-adrenal y disfunción endotelial26. infiltrado inflamatorio presente en la sinovitis que acompaña
Diversos estudios señalan que el tabaquismo puede ser un la AR (fig. 4). Finalmente, la producción de MMP, enzimas
factor de riesgo ambiental ligado a la AR y otros procesos que degradan la matriz extracelular, también es común en la
autoinmunitarios. Hutchinson et al27 han encontrado asocia- destrucción articular y en la desestabilización de la placa de
ción entre el tabaquismo y la AR, en relación con el número ateroma28,30,31.
de cigarrillos-año27. También se ha apuntado que el tabaco Numerosos factores implicados en la fisiopatología del LES
incrementaría el riesgo cardiovascular antes del inicio de la también están involucrados en el proceso aterosclerótico,
inflamación articular. entre ellos la formación de complejos inmunitarios, la acti-
La obesidad es un factor de riesgo de enfermedad coronaria vación del complemento y la sobreexpresión de CD40L, otro
y de mortalidad en la población general y puede, potencial- mediador de la respuesta inmunitaria en forma de comple-
mente, contribuir al incremento de la mortalidad cardiovas- jos CD40/CD40L, que está presente en el LES y la ateroscle-
cular en enfermedades reumáticas. Sin embargo, en pa- rosis, y que contribuye a la regulación de moléculas de ad-

Sinovitis Inflamación Factores de riesgo «clásicos»

Citocinas proinflamatorias Lipólisis

Tejido adiposo
(IL-1, IL-6, TNF-α)

Dislipemia
Hígado Resistencia insulínica
Fibrinógeno
PCR
SAA Activación macrofágica
Activación endotelial Activación endotelial
Estímulos
proaterogénicos +
Citocinas Disfunción endotelial
Moléculas de adherencia

Aterosclerosis Estrés oxidativo

acelerada Fig. 4. Inflamación y aterogénesis:
Estado protrombótico mecanismos. IL: interleucina; PCR:
proteína C reactiva; SAA: sustancia
amiloidea A; TNF-α: factor de ne-
crosis tumoral alfa.

752 Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56

 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

hesión por el endotelio vascular y a la inestabilidad de la Otros mecanismos

placa de ateroma32. Entre los factores de riesgo relaciona-
La homocisteína, formada durante la conversión de metioni-
dos con inflamación e inmunidad en estos pacientes se han
na en cisteína, se considera un factor independiente de
propuesto los siguientes30,33,34: LDL oxidadas, β2-glucoproteí-
riesgo cardiovascular. Posee efectos tóxicos sobre el endo-
na I, inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-
telio, aumenta la oxidación de LDL y ejerce acciones pro-
1), proteínas de choque térmico (HSP, del inglés heat shock
trombóticas. Se ha observado aumento de homocisteína en
proteins), apolipoproteína A1 y colesterol unido a lipoproteí-
pacientes con AR, incremento que podría en parte atribuir-
nas de alta densidad (figs. 3 y 4).
se a la acción terapéutica del metotrexato, que reduce los
En la AR, el lugar primario de inflamación es el tejido sino-
valores de folato y de metilentetrahidrofolato reductasa
vial, a partir del cual se pueden liberar citocinas a la circula-
(MTHFR), con el consiguiente aumento de homocisteína.
ción sistémica26,30,35. Estas citocinas pueden alterar la fun-
Se ha planteado que habría una relación directa entre la ho-
ción de otros tejidos lejanos, como el tejido adiposo y
mocisteína y la inflamación en estos pacientes, ya que se
musculoesquelético, del hígado y del endotelio, para gene-
relaciona con la velocidad de sedimentación y con reactan-
rar una respuesta proaterógena que incluiría resistencia in-
tes de fase aguda, como la PCR45.
sulínica, dislipemia, disfunción endotelial, estrés oxidativo y
El estrés oxidativo que conduce a la oxidación de LDL es
efectos protrombóticos (fig. 4).
otro mecanismo aterógeno potencialmente importante en
Los efectos de la inflamación crónica y la alteración de la re-
las enfermedades crónicas autoinmunitarias. Citocinas
gulación inmunitaria que están presentes en enfermedades
proinflamatorias, como el TNF-α, y el patrón dislipémico ob-
autoinmunitarias se asocian a la activación y disfunción en-
servado contribuyen a la modificación oxidativa de las LDL,
dotelial, un proceso clave en la aterogenia que precede la
además de haber un descenso de vitaminas antioxidantes,
formación de la placa de ateroma (fig. 4). En la aterosclero-
como A y E. En pacientes con AR la peroxidación lipídica
sis el endotelio activado por acción del TNF-α, IL-1, proteí-
está globalmente aumentada y pude condicionar liberación
na C reactiva (PCR) y el complejo CD40/CD40L expresa mo-
de citocinas por las células endoteliales26,30.
léculas de adhesión (ICAM-1 y VCAM-1), que promueven la
Diversos marcadores protrombóticos, como el fibrinógeno,
adherencia de monocitos; los mismos factores están pre-
el factor Von Willebrand, el dímero D y el PAI-1, pueden
sentes en enfermedades autoinmunitarias ejerciendo efec-
condicionar un ambiente hipercoagulable y protrombótico,
tos perjudiciales sobre el endotelio30,36,37. En pacientes con
tal como se ha constatado en diversas conectivopatías. Ade-
LES se han observado además anticuerpos anticélulas en-
más, numerosas citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y
doteliales en relación con la actividad de la enfermedad38.
TNF-α) son capaces de inducir la expresión de factor tisu-
Otros factores que deben considerarse son la duración y
lar, un potente iniciador del mecanismo de la coagulación in
magnitud de la enfermedad osteoarticular, que se asocian
vivo, a la vez que modifican las propiedades antitrombóticas
con el grado de aterosclerosis acelerada y con mayor riesgo
del endotelio al reducir la expresión de las proteínas antico-
de mortalidad cardiovascular39, y el tratamiento con gluco-
agulantes C, S y trombomodulina46-49 (fig. 3).
corticoides, que, si bien poseen propiedades antiinflamato-
rias, podrían favorecer la aterogenia, ya que su administra-
ción crónica afecta las lipoproteínas plasmáticas, produce
Manifestaciones cardiovasculares en otros procesos
resistencia insulínica y retención de sodio, e inhibe la for-
crónicos autoinmunitario
mación de colágeno y elastina23.
Por consiguiente, la inflamación desempeña un papel impor- Síndrome antifosfolipídico
tante en la disfunción endotelial y contribuye, al menos en
El síndrome antifosfolipídicos es un estado protrombótico
parte, al exceso de morbimortalidad cardiovascular que se
que se caracteriza por trombosis venosa y/o arterial, abortos
observa en pacientes con enfermedades autoinmunitarias.
recurrentes y presencia de anticuerpos antifosfolipídicos de
tipo inmunoglobulina G o M en la circulación. Puede ser el
Proteína C reactiva: biomarcador y mediador de inflamación resultado de una actividad directa proinflamatoria y procoa-
y riesgo cardiovascular gulante de los anticuerpos antifosfolipídicos sobre las célu-
las endoteliales, o indirecta a través de mecanismos inmuni-
Los valores circulantes de PCR de alta sensibilidad, un bio-
tarios. Se ha demostrado clínica y experimentalmente que la
marcador de inflamación sistémica, se han asociado de for-
inmunización con anticuerpos anticardiolipina o anti-β2-glu-
ma independiente al riesgo cardiovascular, tanto en la po-
coproteína I induce aterosclerosis precoz. También la alta
blación general como en pacientes con enfermedad
prevalencia de autoanticuerpos anti-LDL oxidadas apoyaría
coronaria previa y síndrome metabólico. La PCR, un reac-
el papel patogénico del estrés oxidativo. Además, se ha des-
tante de fase aguda, cuyos valores se encuentran notable-
crito mayor prevalencia de enfermedad arterial coronaria,
mente aumentados en enfermedades crónicas autoinmuni-
carotídea y periférica, así como del grosor íntima-media de
tarias40-42, no es sólo un biomarcador, sino también un
la arteria carótida, en pacientes con síndrome antifosfolipídi-
mediador activo del proceso aterosclerótico43. Estudios re-
co. Todos estos datos avalarían un papel proaterógeno de
cientes han demostrado que la PCR posee propiedades ate-
los anticuerpos antifosfolipídicos en estos pacientes50-52.
rógenas: activa el complemento, induce la expresión qui-
miocinas (MCP-1) y la secreción de endotelina-1 e IL-6,
Esclerosis sistémica
favorece la sobreexpresión de moléculas de adhesión, me-
dia la captación de cLDL por macrófagos y tiene efectos En la esclerosis sistémica, además de un factor hereditario
protrombóticos, al incrementar la producción de PAI-1 y predisponente, se ha demostrado una estrecha relación con
factor tisular por células endoteliales y monocitos. En un tra- la aterosclerosis, cuando se ha examinado a pacientes a
bajo reciente hemos demostrado que la PCR induce la ex- quienes hubo que practicar una amputación de miembros
presión de MMP, concretamente de MMP-1 y MMP-10, por inferiores por presentar enfermedad macrovascular. El aná-
células endoteliales humanas, y que personas asintomáticas lisis de las biopsias vasculares demostró engrosamiento de
con un perfil proinflamorio muestran valores elevados de la íntima, proliferación y destrucción de la lámina elástica
MMP-1044. interna e infiltrado inflamatorio. La afectación vascular en la

Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56 753

 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
esclerosis sistémica incluye también la microcirculación por
efecto del estrés oxidativo, la inflamación y la presencia de
anticuerpos anticélulas endoteliales53.
Vasculitis primaria sistémica
Es una enfermedad inmunitaria que se caracteriza por reac-
ción inflamatoria sistémica y múltiples lesiones en diferentes
regiones del árbol vascular. Al igual que en la aterosclerosis,
la íntima es el lugar de inicio de la enfermedad; en ambos
casos la activación y el daño endotelial se producen no sólo
por la acción de estímulos exógenos (bacterias y virus, toxi-
nas, tabaco, dislipemia, hiperglucemia, etc.), sino también
por una respuesta inmunitaria vascular. Una vez activadas,
las células endoteliales exponen moléculas de adhesión, se-
cretan citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y
MMP. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la ate-
rosclerosis, las lesiones vasculíticas muestran una importan-
te infiltración por neutrófilos y un componente de necrosis
fibrinoide. En un estudio reciente, De Leeuw et al54 propor-
cionan evidencia directa de la presencia de aterosclerosis
en pacientes con granulomatosis de Wegener, una manifes-
tación típica de la vasculitis que afecta a pequeños vasos, al
demostrar aumento del grosor íntima-media de la arteria ca-
rótida, un marcador de aterosclerosis subclínica. Además,
se observó el incremento de la PCR y de las MMP en com-
paración con los controles, lo que invita a pensar que la in-
flamación y el remodelado vascular contribuyen al desarro-
llo de la aterosclerosis.
Aterosclerosis y enfermedades infecciosas
Estudios recientes indican que ciertas infecciones microbia-
nas (bacterianas y víricas) causadas por Chlamydia pneu-
moniae, Helicobacter pylori, virus herpes y citomegalovirus
pueden determinar una propensión al desarrollo de ateros-
clerosis. Bacterias o virus con tropismo por las células vas-
culares podrían contribuir a la lesión aterosclerótica inicial,
bien directamente a través de acciones citotóxicas, o indi-
rectamente estimulando la respuesta inmunitaria. Algunos
de estos agentes microbianos están presentes en las placas
ateroscleróticas, pero aún no se ha establecido si se trata de
una relación causal o de un epifenómeno55. También se ha
señalado que más importante que la infección aislada de un
microorganismo sería la «carga» de patógenos; asimismo,
infecciones periodontales se han asociado con una inciden-
cia elevada de complicaciones ateroscleróticas56. Sin em-
bargo, la mayoría de los ensayos clínicos con antibióticos no
proporciona evidencia sobre su utilidad en la prevención
primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular57.
Aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer
El paradigma predominante es que la alteración primaria en
la enfermedad de Alzheimer es el depósito intra y extraneu-
ronal de una proteína anómala, la betaamiloide, que inicia
una cascada de fenómenos patogénicos que inducen neu-
rotoxicidad y, en último término, el cuadro clínico caracte-
rístico. Sin embargo, el mecanismo íntimo de esta enferme-
dad neurodegenerativa no se conoce con precisión, y
algunos investigadores han planteado que la aterosclerosis
de los vasos intra y extracraneales podría desempeñar un
papel fisiopatológico relevante. En este sentido, ambos pro-
cesos compartirían factores de riesgo genéticos (p. ej., poli-
morfismo en el gen de la apolipoproteína E4) y adquiridos
(hipercolesterolemia, hipertensión, hiperhomocisteinemia,
diabetes mellitus, tabaquismo, síndrome metabólico e infla-
754 Med Clin (Barc). 2007;128(19):749-56
mación sistémica). Una explicación alternativa sería que la
aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer serían proce-
sos independientes, pero que convergen en el curso de la
enfermedad. Es interesante señalar que diversos estudios
han demostrado un efecto beneficioso de las estatinas y los
antiinflamatorios no esteroideos sobre la progresión de la
enfermedad58.
Aterosclerosis y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
El tabaquismo, principal responsable de la enfermedad pul-
monar obstructica crónica (EPOC), se asocia directamente a
la enfermedad coronaria y arterial periférica de las extremi-
dades inferiores. La inflamación inducida por el tabaco, en
combinación con otros factores de riesgo, causa estrés oxi-
dativo y promueve un círculo vicioso que perpetúa la ateros-
clerosis; algunos de estos mecanismos desempeñarían, asi-
mismo, un papel favorecedor del desarrollo de aterosclerosis
ligado a la polución atmosférica59.
Nuevas perspectivas terapéuticas en las enfermedades
inflamatorias
El hecho fisiopatológico de que la inflamación subyace en la
patogenia de diversas entidades nosológicas ha impulsado
el desarrollo de fármacos que actúen sobre diferentes com-
ponentes de la «cascada» inflamatoria23,60-62.
Las estatinas, además de reducir los valores de colesterol,
regulan diferentes etapas del proceso inflamatorio, tales
como migración y adhesión leucocitaria, activación de linfo-
citos T, generación de radicales libres y angiogénesis (ac-
ciones pleiotrópicas). Asimismo, las estatinas pueden mo-
dular la respuesta inmunitaria dependiente de macrófagos y
linfocitos T. Por ello, hay un interés creciente por el empleo
de estatinas en procesos con un importante componente in-
flamatorio, si bien son necesarios estudios adicionales que
determinen su papel en el control de los procesos inmu-
noinflamatorios63-66.
La relación entre citocinas, aterosclerosis y enfermedades
inflamatorias crónicas ofrece oportunidades para el desarro-
llo de tratamientos específicos67. Se ha demostrado en mo-
delos experimentales de nefritis inmunitaria un efecto bene-
ficioso con el empleo de anticuerpos anti-IL-6 o de su
receptor68-70. De igual manera, los anticuerpos anti-TNF (in-
fliximab) han demostrado eficacia en diversos procesos in-
flamatorios y en una pequeña serie de pacientes con LES71.
Avances en el conocimiento de las vías de señalización in-
flamatorias han permitido identificar nuevas dianas terapéu-
ticas, tales como los siguientes factores de transcripción:
factor nuclear κB, p38, proteína activada por mitógeno
(MAP) cinasa y JAK/STAT. El reto para el futuro será encon-
trar moléculas capaces de modular estas vías como estrate-
gia para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias72.
Sin embargo, en el momento actual no se ha establecido
cuál de las diferentes estrategias antiinflamatorias emplea-
das en procesos crónicos puede ser beneficiosa en el con-
texto de la aterosclerosis. Es posible incluso que la inhibi-
ción indiscriminada de la inflamación pueda tener efectos
nocivos e incrementar la incidencia de complicaciones car-
diovasculares5.
Conclusiones
En los últimos años se ha demostrado que diversas enfer-
medades crónicas autoinmunitarias, como el LES, la AR, la
esclerosis sistémica y el síndrome antifosfolipídico, se aso-
 PÁRAMO JA ET AL. ATEROSCLEROSIS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
cian a una elevada morbimortalidad cardiovascular, que no
puede explicarse solamente por la presencia de los factores
tradicionales de riesgo aterosclerótico. La aterosclerosis ace-
lerada y prematura que con frecuencia se observa en estos
pacientes es la consecuencia de una inflamación crónica,
mecanismo central en estas enfermedades, que afecta a la
pared vascular de arterias de mediano y gran calibre. En
este sentido, se ha demostrado un aumento de reactantes
de fase aguda, tales como la PCR, que pueden predecir no
sólo el grado de inflamación, sino también el riesgo cardio-
vascular. Por consiguiente, una explicación para el exceso
de complicaciones cardiovasculares que se observan en pa-
cientes con AR y otras conectivopatías sería la inflamación
que favorecería la aterosclerosis acelerada. Es por ello que
las estrategias terapéuticas en el manejo de estos pacientes
no sólo deben ir encaminadas a la prevención del dolor y
del daño estructural articular, sino que deberían tener un
efecto sobre la pared vascular para prevenir estas complica-
ciones. La modulación de factores de riesgo y del perfil in-
flamatorio con estatinas puede suponer un avance terapéu-
tico de gran interés en el control de estos procesos. Nuevas
estrategias que controlen selectivamente la cascada de cito-
cinas proinflamatorias serán de gran utilidad en el control
de la aterosclerosis acelerada asociada con enfermedades
inflamatorias.
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