Absorción intestinal de los Lípidos

Composición de los Complejos de Lipoproteínas

Valores del Perfil Lipídico
Clasificación de las Apoproteínas
Apolipoproteína A-IV y el Control de los Comportamientos de Alimentación
Quilomicrones
Lipoproteínas de Muy Baja Densidad, VLDLs
Lipoproteínas de Densidad Intermedia, IDLs
Lipoproteínas de Baja Densidad, LDLs
Lipoproteínas de Alta Densidad, HDLs
Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de las HDL
Beneficios Terapéuticos de Elevación de HDL
Receptores de Lipoproteínas
Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteínas- (Lp-PLA2)
Importancia Clínica del Metabolismo de las Lipoproteínas
Lipoproteína(a) y la Aterogénesis

Hiperlipidemias
Hipolipidemias
Intervención Farmacológica

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Absorción Intestinal de los Lípidos

A fin de que el cuerpo para hacer uso de lípidos de la dieta, que
primero debe ser absorbida desde el intestino delgado. La forma
predominante de lípidos de la dieta en la dieta humana son los
triglicéridos. Puesto que estas moléculas son los aceites, que son
esencialmente insoluble en el medio acuoso del intestino. La
solubilización (o emulsión) de los lípidos se lleva a cabo principalmente
en el interstine pequeña por medio de losácidos biliares. Los ácidos
biliares se sintetizan a partir colesterol en el hígado y se almacena en la
vesícula biliar. Después de la ingestión de alimentos, los ácidos biliares
están Autorizaciones y secretada en el intestino. Algunos lípidos
emulsificación se produce en el estómago debido a la acción agitadora
en este órgano que hace que algunos de los lípidos accesible a la lipasa
gástrica.

La emulsificación de grasas de la dieta los hace accesibles a las

lipasas pancreáticas diferentes en el intestino delgado. Estas lipasas,
lipasa pancreática y la fosfolipasa pancreática 2 (siglas en Inglés: PLA2)
generan ácidos grasos libres y una mezcla de mono-y diacilgliceroles de
triacilglicéridos dietética. La lipasa pancreática degrada triacilglicéridos
en la sn-1 y sn-3 posiciones secuencialmente para generar 1,2-
diacilglicerol y 2 acilglicerol. Los fosfolípidos son degradados a el sn-2
posición de páncreas PLA2 liberando un ácido graso libre y
lisofosfolípido. Los productos de las lipasas pancreáticas luego entrar en
las células epiteliales intestinales a través de la acción de los
transportadores de diversos así como por simple diffusio. Dentro del
enterocito los lípidos se utilizan para la re-síntesis de triacyglycerides.
Dietética de triacilglicéridos y colesterol, así como de triacilglicéridos
y colesterol sintetizado por el hígado, se solubilizan en los complejos
lípido-proteína. Estos complejos contienen triacilglicérido gotitas de
lípidos y ésteres de colesterol rodeados por los fosfolípidos polares y
proteínas identificadas como apolipoproteínas. Estos complejos de
lípidos y proteínas varían en su contenido de lípidos y proteínas.
 Estructura de un quilomicrón como una estructura representativa de
una partícula de lipoproteína típico. Imagen muestra la capa de
 fosfolípidos y colesterol libre exterior con ésteres de colesterol sobre
todo internamente. Cada tipo de lipoproteínas, quilomicrones, LDL y
HDL, contienen apolipoproteínas. La apolipoproteína B-48 (apoB-48) es
específico para los quilomicrones como apoB-100 es específico para las
LDL.

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Composición de los Principales Complejos de

Lipoproteínas

Complej Densida %Proteín %TG %PL %CE %C %FFA

Origen a b c d e
o d (g/ml) a
Quilo
Intestino <0.95 1–2 85–88 8 3 1 0
micrón
0.95– 18– 8–
VLDL Hígado 7–10 50–55 12–15 1
1.006 20 10
1.006– 25– 8–
IDL VLDL 10–12 25–30 32–35 1
1.019 27 10
1.019– 20– 8–
LDL VLDL 20–22 10–15 37–48 1
1.063 28 10
Intestino,
hígado 1.063– 32– 5–
*HDL2 33–35 5–15 20–30 0
(quilomicrone 1.125 43 10
s y VLDL)
Intestino,
hígado 1.125– 26–
*HDL3 55–57 3–13 15–30 2–6 6
(quilomicrone 1.21 46
s y VLDLs)
Albúmina- Tejido
>1.281 99 0 0 0 0 100
FFA adiposo

a
Triglicéridos, bFosfolípidos, cEsteres de Colesterol, dColesterol
Libre, eAcidos grasos libres
*HDL2 y HDL3 derivados de HDL naciente, como resultado de la
adquisición de apoproteínas y ésteres de colesterol
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 Valores del Perfil Lipídico
Las pruebas de sangre estándar en ayunas para el perfil lipídico
incluirán valores para colesterol total, HDL-colesterol (llamado;
colesterol bueno), LDL-colesterol (llamado; colesterol malo), y
triglicéridos. Factores como antecedentes familiares y estilo de vida,
presión arterial independientemente de si fuma o no, determinan lo qué
se considerarían valores ideales versus valores no-ideales para los
perfiles de lípidos de sangre en ayunas. Se incluyen aquí los valores
para varios lípidos que indican riesgo bajo o elevado para la enfermedad
coronaria.
Colesterol total en suero
< 200mg/dL = valores deseados
200–239mg/dL = limite de riesgo elevado
240mg/dL y sobre = alto riesgo
Colesterol - HDL
Con el colesterol-HDL mientras más alto es mejor.
< 40mg/dL para hombres y < 50mg/dL para mujeres = un riesgo
alto
40–50mg/dL para hombres y 50-60mg/dL para mujeres = valores
normales
> 60mg/dL se asocia a un cierto nivel de protección contra
enfermedad cardiaca
Colesterol - LDL
Con el colesterol-LDL mientras más bajo es mejor.
< 100mg/dL = valores óptimos
100mg/dL–129mg/dL = óptimo a casi óptimo
130mg/dL–159mg/dL = limite de alto riesgo
160mg/dL–189mg/dL = alto riesgo
190mg/dL y más arriba = riesgo muy alto
Triglicéridos
Con los triglicéridos mientras más bajo es mejor.
 < 150mg/dL = normal
150mg/dL–199mg/dL = limite de alto riesgo
200mg/dL–499mg/dL = alto riesgo
> 500mg/dL = riesgo muy alto
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Clasificación de las Apoproteínas

Apoproteina – MW Asociación con
Funciones y Comentarios
(Da) Lipoproteínas
proteínico de las HDL, se une
ABCA1 en los macrófagos,
quilomicrones,
apoA-I – 29.016 críticos anti-oxidante la proteína
HDL
del HDL, activa la lecitina:
colesterol aciltransferasa LCAT
principalmente en HDL,
quilomicrones,
apoA-II – 17.400 incrementa la actividad de la
HDL
lipasa hepática
quilomicrones, presente en lipoproteínas ricas en
apoA-II – 46.400
HDL triglicéridos
exclusivamente en quilomicrones,
derivada del gen apoB-100 por
edición del RNA en el epitelio
apoB-48 – 241.000 quilomicrones
intestinal; no tiene el dominio de
unión del receptor del LDL de la
apoB-100
proteína principal del LDL, se une
al receptor del LDL; una de las
apoB-100 – 513.000 VLDL, IDL, y LDL
proteínas mas grandes en
humanos
quilomicrones,
apoC-I – 7.600 puede también activar a la LCAT
VLDL, IDL, y HDL
quilomicrones,
apoC-II – 8.916 activar a la lipoproteín lipasa
VLDL, IDL, y HDL
quilomicrones,
apoC-III – 8.750 inhibe a la lipoproteín lipasa
VLDL, IDL, y HDL
asociada estrechamente con
apoD, 33.000 HDL
LCAT
proteína de transferencia glicoproteína secretada plasma
HDL
del colesterol, CETP principalmente en el hígado y se
 asocia con la transferencia de
ésteres de colesterol LDL de HDL
y VLDL a cambio de los
triglicéridos
apoE – 34.000 (al menos 3 se une al receptor del LDL, la
remanentes de
alelos [E2, E3, E4]) cada amplificación del alelo apoEε4 se
quilomicrones,
uno de los cuales tiene asocia con la instauración tardía
VLDL, IDL, y HDL
varias isoformas de la enfermedad de Alzheimer
apoH – 50.000 (también superficies inhibe la liberación de serotonina
conocida como β-2- cargadas de las plaquetas, altera mediada
glicoproteína I) negativamente por ADP de plaquetas agregación
unida por puentes disulfuro a la
apoB-100, forma un complejo con
el LDL que se llama
Apo(a) – al menos 19
lipoproteína(a), Lp(a); es muy
alelos diferentes; la
LDL parecida al plasminógeno; puede
proteína varia de tamaño
llevar colesterol a los sitios de
entre 300.000–800.000
daño vascular, asociación de alto
riesgo con enfermedad arterial
coronaria e infarto cerebra

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Apolipoproteína A-IV y el Control de los Comportamientos de

Alimentación

Apolipoproteína A-IV (apoA-IV) se sintetiza exclusivamente en el

intestino delgado y el hipotálamo. El gen de apoA-IV (gen símbolo =
APOA4) se encuentra en el cromosoma 11q23 y está estrechamente
vinculada a los genes de apoA-I y apoC-III. La gen se compone de sólo
dos exones y codifica una proteína de 46 kDa. La utilización de
isoelectroenfoque se ha determinado que dos isoformas de la apoA-IV,
designadas como A-IV-1 y A-IV-2, pueden ser identificados en el plasma.
síntesis intestinal de apoA-IV aumenta en respuesta a la ingestión y la
absorción de grasa y es posteriormente incorporada a los quilomicrones
y entregado a la circulación a través de el sistema linfático. Sistémico
apoA-IV se ha demostrado que tiene efectos en el SNC participación de
la sensación de saciedad.
Intestinal apoA-IV
Tras el consumo de grasas, la absorción intestinal del contenido de
lípidos estimula la síntesis y secreción de apoA-IV. El aumento de la
producción de apoA-IV por el pequeño intestino en respuesta a la
absorción de lípidos es el resultado de una mayor transcripción del gen
de apoA-IV en los enterocitos intestinales. La señal precisa de este
aumento en la transcripción intestinal es la formación y la secreción de
quilomicrones. Se ha demostrado que ni la digestión, la absorción o la
reesterificación de monoacilgliceroles absorbido y grasos ácidos para
formar triacilglicéridos es la señal para la inducción de apoA-IV de la
transcripción. Esto fue demostrado de forma concluyente en los
experimentos que muestran que la absorción intestinal de sólo mirístico
ácido o de cadena larga de ácidos grasos es suficiente para estimular el
sistema linfático transporte de los quilomicrones y apoA-IV. Sin embargo,
todavía no está claro si las diferentes tipos de triglicéridos (los que
contienen ya sea saturados, monoinsaturados, o ácidos grasos
poliinsaturados) son igualmente eficaces en la estimulación de la
secreción de apoA-IV. Aunque se sabe que los quilomicrones servir
como la señal para la inducción de apoA-IV y la secreción de la
transcripción, la mecanismo exacto por el que se lleva a cabo la mejora
de la transcripción no es en la actualidad aún por determinar. Lo que se
sabe es que una inervación vagal intacta desde el SNC en el estómago
no es necesario ya que la vagotomía no afecta intestinal apoA-IV
síntesis, en respuesta a la absorción de lípidos.
Leptina es un péptido sintetizado y secretado por adipocitos, cuyo
principio se logran efectos de disminuir la ingesta y mayor gasto de
energía. Los niveles circulantes de leptina aumentan en respuesta al
consumo de una dieta alta en grasas y se relaciona directamente con la
cantidad de grasa almacenada en el tejido adiposo. El nivel de apoA-IV
la transcripción Se ha demostrado que se reduce a los 90 minutos de
ingerir una comida rica en grasas y esta reducción es el resultado de
aumento de la secreción de leptina. A pesar de numerosas Los estudios
han demostrado una correlación negativa entre los niveles de leptina y
la apoA-IV expresión, el mecanismo por el cual se ejerce este efecto no
es totalmente entiende. Hay receptores de leptina en el intestino y, por
tanto, la leptina de unión a estos receptores podría dar lugar a efectos
directos sobre los enterocitos intestinales. Por otra parte, la leptina
podría tener efectos indirectos sobre las células intestinales por la
oxidación de ácidos grasos aumentando a través de la inducción de
enzimas que cambian el metabolismo energético a favor de β-oxidación
de los ácidos grasos. Dado que los niveles circulantes de leptina
aumentan como un individuo se vuelve más obesa, es probable que la
leptina está involucrada en la atenuación de la apoA-IV intestinal
respuesta a la ingestión de lípidos. Aunque la respuesta inicial al
consumo de una dieta alta en grasas se incrementa el plasma los niveles
de apoA-IV, este aumento desaparece con el tiempo. Este hallazgo hace
que sea tentador especulan que la autorregulación de la apo AIV en
respuesta a crónica de alimentación alta en grasas está relacionado con
la elevación de leptina circulante.
Infusión directa de los lípidos en los resultados del íleon en aumento
expresión de yeyuno ileal y apoA-IV, mientras que, la infusión de lípidos
en la duodeno sólo se traduce en un aumento del yeyuno apoA-IV la
expresión. Estos resultados sugieren fuertemente que una señal es
liberada por el intestino distal durante la absorción de lípidos activo que
es capaz de estimular la apoA-IV síntesis en el intestino proximal. Un
fuerte candidato para esta señal es el íleon péptido PYY. Para
determinar si es realmente involucrados PYY en un aumento de los
experimentos de expresión de apoA-IV fueron realizados en ratas por
vía intravenosa la participación inyecciones de dosis fisiológicas de PYY.
Estos experimentos mostraron que la PYY infusión en efecto, dar lugar
a una estimulación significativa de yeyuno apoA-IV la síntesis y el
transporte linfático en los animales en ayunas. adicional experimentos
demostraron que la estimulación yeyunal de apoA-IV la síntesis de PYY
es el resultado de los efectos de la conversión de el ARNm en lugar de
aumento de la transcripción del gen ya que los niveles de el ARNm se
alteraron pero la síntesis de la proteína fue estimulado notablemente.
mientras que la grasa mediadas por la absorción de los aumentos en la
expresión de apoA-IV no requieren vagal inervación, las respuestas que
hacer PYY implican el nervio vago.
Hipotálamo apoA-IV y la saciedad
Sólo recientemente se determinó que tanto el ARNm y proteínas
apoA-IV están presentes en el hipotálamo, principalmente en la ARC. La
presencia de apoA-IV en el hipotálamo, un sitio íntimamente involucrado
en la regulación de la energía homeostasis, sugiere que los efectos
ejercidos sobre el apetito por la apoA-IV puede ser debido para dirigir la
síntesis y la secreción del hipotálamo. Los experimentos en roedores, el
fin de determinar el papel de la apoA-IV en funciones del hipotálamo,
claramente demostrado un papel para esta apolipoproteína en la
alimentación de los comportamientos. El bloqueo de apoA-IV acciones
por inyección central de anticuerpos a la proteína de mayor el consumo
de alimentos, incluso durante la fase de luz cuando los roedores que
normalmente no comen. Estudios adicionales han demostrado que la
apoA-IV está implicada en la inhibición de la ingesta de alimentos
después de la ingestión de grasa. La infusión de líquido linfático que
 contiene los resultados de los quilomicrones notablemente reprimida la
ingesta de alimentos durante los primeros 30 min de la administración.
Sin embargo, no es el contenido de lípidos en los quilomicrones que se
encarga de la supresión de la ingesta de alimentos ya que la infusión de
una mezcla de triglicéridos y fosfolípidos no ejerce el mismo efecto. Si
apoA-IV se elimina de quilomicrones antes de la infusión, a través del
uso de anticuerpos específicos, no hay efecto observado sobre la
ingesta de alimentos. Si se apoA-IV se infunde, el nivel de la supresión
de la ingesta de alimentos es la misma que la observada con la infusión
de líquido linfático grasos que contienen quilomicrones
Los niveles plasmáticos de apoA-IV en los seres humanos adaptarse
en respuesta al consumo prolongado de grasa. El consumo crónico de
una dieta alta en grasas en un principio los resultados significativamente
elevados en plasma los niveles de apoA-IV. Sin embargo, el aumento
del nivel desaparece con el tiempo. Por el contrario, una dieta baja en
grasa, intestinal apoA-IV la expresión del gen es muy sensible a la
alimentación de los lípidos en ayunas y, de ser baja durante el ayuno y
la alta absorción de los lípidos durante. El consumo de una dieta rica en
resultados en grasa en un lento y progresivo reducción de la hipotálamo
apoA-IV de ARNm en el tiempo. La respuesta de la expresión
hipotalámica del gen de apoA-IV que el consumo crónico de una dieta
alta en grasa es sólo parcialmente similar a la respuesta observada en
el intestino delgado. En los animales que son crónicamente alimentados
con una dieta alta en grasas no hay un aumento observable en el
hipotálamo apoA-IV expresión en respuesta a la infusión intragástrica de
lípidos después de una período de ayuno. En contraste, la infusión
intragástrica de lípidos en ayunas animales que han estado
consumiendo comida normal, resulta en la estimulación significativa de
los niveles de ARNm hipotálamo apoA-IV. Estos resultados demuestran
que consumo crónico de una dieta alta en grasas reduce
significativamente apoA-IV los niveles de ARNm y la respuesta de
hipotálamo apoA-IV de la expresión génica de lípidos de la dieta. Por lo
tanto, es muy probable que la desregulación del eje hipotalámico apoA-
IV podría contribuir a la obesidad inducida por dieta.

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Quilomicrones
 Los quilomicrones son ensamblados en la mucosa intestinal, como
medio para transportar el colesterol dietético y triglicéridos en el resto del
cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las moléculas formadas a
movilizar a la dieta (exógeno) de lípidos. Los lípidos predominantes son
los triglicéridos de los quilomicrones (ver cuadro anterior). Las
apolipoproteínas que predominan antes de que los quilomicrones entran
en la circulación incluyen la apoB-48 y apoA-I, apoA-II y apoA-IV. ApoB-
48 combina sólo con los quilomicrones.
Los quilomicrones salga del intestino a través del sistema linfático y
entran a la circulación a la izquierda la vena subclavia. En el torrente
sanguíneo, los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDL en
plasma. En los capilares del tejido adiposo y el músculo, los ácidos
grasos de los quilomicrones son eliminados a partir de los triglicéridos
por la acción de la lipoproteína lipasa (LPL), que se encuentra en el
superficie de las células endoteliales de los capilares. El apoC-II en los
quilomicrones activa LPL en la presencia de fosfolípidos. Los ácidos
grasos libres son absorbidos por los tejidos y el esqueleto de glicerol de
los triglicéridos se devuelve, a través de la sangre, el hígado y los
riñones. El glicerol se convierte a la dihidroxiacetona fosfato glicolítica
intermedio (siglas en Inglés: DHAP). Durante el eliminación de los ácidos
grasos, una porción sustancial de fosfolípido, apoA y apoC se transfiere
a las HDL. La pérdida de apoC-II evita LPL de los restos de la
quilomicrones más degradantes.
Los remanentes de quilomicrones, que contienen ésteres de
colesterol principalmente, apoE y apoB-48, se entregan a, y es captada
por el hígado. La partícula remanente debe ser de un tamaño lo
suficientemente pequeño de tal manera que puede pasar a través de las
células endoteliales que recubren el fenestrados hepática sinusoides y
entrar en el espacio de Disse. Los remanentes de quilomicrones puede
ser tomado por los hepatocitos a través de interacción con el receptor de
LDL que requiere apoE. Además, mientras que en el espacio de los
quilomicrones Disse restos pueden acumular apoE adicional que es
secretado en el espacio libre. Este último proceso permite el remanente
se recogió a través del receptor quilomicrón remanente, que es un
miembro de la LDL receptor de la proteína relacionada con (siglas en
Inglés: LRP) de la familia. El reconocimiento de los restos de
quilomicrones por la hepática receptor de remanente también requiere
apoE. Los remanentes de quilomicrones también puede permanecer
secuestrado en el espacio de Disse por la unión de apoE a los
proteoglicanos de heparán sulfato y / o vinculantes de la apoB-48 de la
lipasa hepática. Si bien secuestrado, los remanentes de quilomicrones
puede ser metabolizado a que aumenta la apoE y lisofosfolípido de
contenidos que permite la transferencia a los receptores de LDL o LRP
de la captación hepática.

Detalle de la absorción de los restos de quilomicrones por el hígado.

Diagrama representa la interacción de la vasculatura de los sinusoides
hepáticos con hepatocitos. El espacio entre el endotelio sinusoidal
hepática y en los hepatocitos se llama el espacio de Disse. Los
remanentes de quilomicrones que contienen ésteres de colesterol,
principalmente apoE y apoB-48 son rápidamente absorbidos por el
hígado. Los restos pasan a través del revestimiento endotelial de la
sinusoide hepática y en el espacio de Disse interactúan con receptores
específicos así como heparina proteoglicanos sulfatados (siglas en
Inglés: HSPG). La captación de los hepatocitos de los restos se inicia
con el secuestro de las partículas en HSPG seguido por endocitosis
mediada por receptor de los restos. El mediada por el receptor proceso
de endocitosis puede ser mediado por los receptores de LDL (LDLR) y /
o LDL relacionada con el receptor de proteína (LRP). La interacción de
restos con HSPG implica apoB-48 y la interacción con LDLR o LRP
implica apoE.
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Lipoproteínas de Muy Baja Densidad, VLDLs

La ingestión de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las
necesidades del organismo, llevan a su conversión en triglicéridos en el
hígado. Estos triglicéridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a la
circulación para su entrega a los diferentes tejidos (sobre todo músculo
y tejido adiposo) para su almacenamiento o para la producción de
energía mediante su oxidación. Las VLDLs son, por lo tanto, moléculas
formadas para transportar los triglicéridos endógenos a los tejidos extra-
hepáticos. Además de los triglicéridos, las VLDLs contienen algo de
colesterol, ésteres de colesterol y las apoproteínas, apoB-100, apoC-I,
apoC-II, apoC-III y apoE. Al igual que los quilomicrones nacientes, las
VLDLs recientemente formadas adquieren apoCs y el apoE de las HDLs
circulantes.
Los ácidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al
músculo de la misma forma que para los quilomicrones, con la acción de
la lipoproteín lipasa. La acción de la lipoproteín lipasa acoplada con la
pérdida de ciertas apoproteínas (las apoCs) convierten las VLDLs en
lipoproteínas de densidad intermedia (IDLS), también llamadas
remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las
proteínas predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La pérdida
adicional de triglicéridos convierte las IDLS en LDLs.
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Lipoproteínas de Densidad Intermedia, IDLS

Las IDLs se forman mientras los triglicéridos de las VLDLs se van
eliminando. El destino de las IDLs es la conversión a LDLs o su
absorción directa en el hígado. El hígado toma las IDLs después que
estas hayan interactuado con el receptor del LDL para formar un
complejo, que es subsecuentemente es ingresado a la célula por
endocitosis. Para que los receptores de LDL en el hígado reconozcan a
las IDLS se requiere la presencia de apoB-100 y de apoE (el receptor
del LDL también se llama el receptor de apoB-100/apoE). La importancia
de la apoE en la absorción del colesterol por los receptores del LDL se
ha demostrado en los ratones transgénicos que no tienen genes
 funcionales de apoE. Estos ratones desarrollan lesiones ateroscleróticas
severas a las 10 semanas de la edad.
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Lipoproteínas de Baja Densidad, LDLs

El requerimiento de colesterol de la célula para formar su membrana
se satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de
novo dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a
saber, a partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado
arriba, el colesterol dietético que entra en los quilomicrones es
suministrado al hígado por la interacción de los remanentes de
quilomicrones con su receptor. Además, el colesterol sintetizado por el
hígado se puede transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs.
En la circulación las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la
lipoproteína lipasa. Las LDLs son las portadoras de colesterol más
importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos.
La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs
son tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de
las LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs.
La absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%),
glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la
interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-
100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los
lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del
colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol
entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su
necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción
de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su
almacenamiento dentro de la célula. La actividad de la ACAT se
incrementa por la presencia de colesterol en el interior de la célula.
La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a
las células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g.,
dexametasona) tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para
estos efectos no esta claramente establecido pero podría estar mediado
por la degradación de la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en
reconocimiento hepático de las LDL pueden explicar la
hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis que se han
 demostrado están asociados con la diabetes no controlada o el
hipotiroidismo.
Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X),
predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia
de LCAT, (ver la discusión sobre HDL para revisar la función de LCAT)
o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos hay
una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.
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Lipoproteínas de Alta Densidad, HDLs

HDL constituyen una población heterogénea de lipoproteínas en que
existen como funcionalmente diferentes partículas que poseen
diferentes tamaños, el contenido de proteínas, y lípidos composición.
Una de las principales funciones de las HDL es el colesterol de la
adquisición de periféricos tejidos y transportar este nuevo colesterol en
el hígado, donde en última instancia, puede se excreta después de la
conversión de ácidos biliares. Esta función se denomina como el
transporte de colesterol inverso (ECA). El papel de HDL en ECA
representa a la gran ateroprotector (prevención del desarrollo de las
lesiones ateroscleróticas en la vasculatura) función de esta clase de
lipoproteínas. Además de ECA, HDL ejercer anti-inflamatorio,
antioxidante, y efectos vasodilatadores que en conjunto representan las
funciones de adición ateroprotectoras de las HDL. Las pruebas también
se ha generado que demuestra que poseen las HDL anti-apoptóticos,
anti-trombóticos y anti-infecciosos propiedades. Con respecto a estas
diversas funciones ateroprotectoras de HDL, que es el pequeño densa
partículas (conocido como HDL3) que son los más beneficiosos.
HDL se sintetizan ded novo en el intestino del hígado y pequeñas,
principalmente ricos en proteínas en forma de disco partículas. Estas
HDL recién formado son casi desprovisto de cualquier ésteres de
colesterol y colesterol. Las principales apoproteínas de las HDL son la
apoA-I, Apoc-I, apoC-II y apoE. De hecho, una de las principales
funciones de las HDL es actuar como almacenes de circulación apoC-I,
Apoc-II y apoE. ApoA-I es la proteína más abundante en el HDL
constituyen más del 70% del total proteína en masa. Además de las
apoproteínas, HDL transportan numerosas enzimas que participar en las
actividades anti-oxidantes. Estas enzimas incluyen glutatión peroxidasa
1 (GPx), la paraoxonasa 1 (PON1) y el factor activador de plaquetas
acetilhidrolasa (PAF-AH, también llamada lipoproteína asociada a
fosfolipasa A2, Lp-PLA2: ver más abajo para las funciones de la Lp-
PLA2). adicional Segunda funcionalmente las enzimas importantes que
se encuentran la lecitina asociada con HDL son: colesterol
aciltransferasa (LCAT, ver siguiente párrafo) y la transferencia de
ésteres de colesterol de proteínas (CETP, ver más abajo y la sección
siguiente). Otro componente importante de HDL es el compuesto
esfingosina-1-fosfato (S1P; detalles de S1P las actividades se pueden
encontrar en la Esfingolípidos Page). Dependiendo de la subclase de
HDL caracteriza, tantos como 75 diferentes proteínas han demostrado
que se asocia con circulación de HDL.
El principal mecanismo por el cual el colesterol HDL adquieren los
tejidos periféricos es a través de una interacción con derivados de
monocitos macrófagos en el espacios subendoteliales de los tejidos. Los
macrófagos se unen las HDL nacientes, que contienen principalmente
apoA-I, a través de la interacción con el ATP-binding cassette de
transporte de proteínas A1 (ABCA1). La transferencia de colesterol a
partir de macrófagos a través de la acción de ABCA1, implica apoA-I y
los resultados en el formación de partículas de lipoproteínas nacientes
discoidales denomina pre-β HDL. El colesterol libre transferido de este
modo se esterifica por HDL asociada a la LCAT. LCAT se sintetiza en el
hígado y llamada así porque se transfiere un ácido graso de la posición
C-2 de lecitina a la C-3-OH de colesterol, generando un éster de
colesterilo y lisolecitina. La actividad de la LCAT requiere interacción con
Apo AI, que se encuentra en la superficie de las HDL. Los ésteres de
colesterol forma a través de la actividad de la LCAT se internalicen en el
núcleo hidrofóbico de la pre-β HDL partícula. Como pre-β HDL aumentar
de tamaño con la absorción progresiva de colesterol que se hacen más
grandes y esféricas generar el HDL2 y HDL3 partículas como se indicó
anteriormente. La importancia de ABCA1 en el transporte inverso de
colesterol es evidente en individuos albergar defectos en ABCA1 gen.
Estos individuos padecen de una trastorno llamado La enfermedad de
Tangier que se caracteriza por dos rasgos distintivos clínicos,
agrandamiento de las amígdalas cargados de lípidos en suero y HDL
bajo.
 Detalle de las interacciones entre el HDL y el LDL dentro de la
vasculatura. Como se indica en el texto HDL se inicia en forma de
proteínas ricas en estructuras discoidales, compuestas principalmente
de apoA-I, producida por el hígado y los intestinos. Dentro de la
vasculatura apoA-I interactúa con el casete de unión a ATP
transportador, ABCA1 (tal como se esquematiza para la interacción con
los macrófagos) y extrae el colesterol de las células. A través de la acción
de la LCAT el colesterol apoA-I-asociado es esterificados formadores de
ésteres de colesterol. este El proceso resulta en la generación de
HDL3 partículas. A medida que el HDL3 partículas continúan a través de
la circulación que recoger más colesterol y mediante la acción de la
LCAT, generar más ésteres de colesterol. Como HDL migra a través de
la vasculatura que existe una interacción entre ellos y el IDL y LDL. Esta
interacción se produce a través de la acción de la CETP que intercambia
los ésteres de colesterol en la HDL para los triglicéridos de LDL. este
interacción se traduce en la conversión de HDL3 partículas de HDL2. Las
diferencias entre estos dos tipos de partículas HDL se detallan en la
Tabla al comienzo de esta página. HDL también pueden eliminar el
colesterol de las células a través de la interacción con el ABCG1 ATP
vinculante cassette transportista. Aproximadamente el 20% de la
absorción de colesterol HDL del colesterol celular se produce a través
ABCG1. HDL se retira entonces de la circulación por el hígado través de
la unión del receptor de HDL hepática scavanger SR-B1. El colesterol
éster-rico IDL y LDL puede volver al hígado y se recogió mediante la
interacción con el receptor de LDL (LDLR). Dentro de la vasculatura la
generación de resultados de ROS en la oxidación de los componentes
lipídicos generadora de LDL oxidado LDL (LDLox) que ha sido tomado
por los macrófagos a través del receptor scavenger, FAT/CD36.

HDL colesterol también adquirir extrayéndolo de las membranas de

la superficie celular. Este proceso tiene el efecto de bajar el nivel de
colesterol intracelular, puesto que el colesterol almacenado dentro de las
células como ésteres de colesterol se movilizaron para reemplazar el
colesterol retirado de la membrana plasmática. La transferencia de
colesterol a partir de células de los tejidos periféricos a HDL de esta
manera implica la acción del ATP-binding cassette de la proteína G1
(ABCG1). Aproximadamente el 20% de la absorción de colesterol HDL
tejido periférico se produce a través del ABCG1 mediada por la vía.
El colesterol HDL ricas en volver al hígado, donde se unen a un
receptor que es un miembro de la familia de receptores scavenger,
específicamente el captador receptor de BI: SR-BI (ver más abajo).
Cuando se une a colesterol HDL SR-BI que no se internaliza como es el
caso de las LDL después de su unión al receptor de LDL, pero el ésteres
de colesterol de HDL son tomados por los hepatocitos a través de
caveolae mientras que la HDL y SR-BI permanecer en la membrana
plasmática. Caveolas (del Latín pequeñas cuevas) son especializados
"balsas lipídicas" presente en forma de matraz muescas en las
membranas plasmáticas de tipos de células que llevan a cabo muchos
un número de señalización funciones.
Las partículas de HDL presentan rollos complejas, ya veces
contradictorias en el tipo vascular la biología. Dependiendo del contexto
vasculares, así como la composición de las HDL de las partículas, estas
lipoproteínas pueden servir antiaterogénico o pro-aterogénico funciones.
En ausencia de inflamación sistémica muchas de las enzimas y
apolipoproteínas asociadas con HDL juegan un papel importante en la
reducción de la cantidad de lípidos oxidados a que los tejidos periféricos
están expuestos. Algunos de estos proteínas importantes son la apoA-I,
PON1, GPx (una importante enzima antioxidante), y PAF-AH (ver más
abajo la sección para la discusión de esta importante actividad). Sin
embargo, cuando un individuo un curso ha estado inflamatorio sistémico,
estas proteínas anti-oxidantes pueden ser disociarse de la HDL o
convertirse inactivada resultante en el aumento generación de lípidos
oxidados y peroxidado que son proaterogénica. Las placas
ateroscleróticas también producen mieloperoxidasa, que modifica
químicamente HDL asociado Apo AI haciéndola menos capaz de
interactuar con células superficies tales como los macrófagos. Esto da
como resultado último efecto en una capacidad reducida para la
eliminación del colesterol de macrófagos cargados de lípidos (células
espumosas), dejando el células espumosas de una manera más pro-
inflamatorias del estado.
Transporte reverso del colesterol también puede implicar la
transferencia de colesterol ésteres de colesterol HDL a VLDL y LDL. Esta
transferencia requiere la actividad de la glicoproteína plasmática de
colesterol éster de la proteína de transferencia (CETP). La transferencia
de ésteres de colesterol HDL a partir de las VLDL a través de la actividad
de CETP también implica un intercambio de triglicéridos de las VLDL a
las HDL. VLDL son con el tiempo convierten a LDL y el colesterol HDL
adquirido puede ser devuelve al hígado a través de la interacción de las
LDL con el receptor de LDL hepática. este acción de la CETP HDL tiene
el efecto adicional de permitir el exceso celular colesterol para ser
devueltos al hígado a través del Receptor de LDL. Sin embargo, algunas
de las LDL se oxida en la periferia (generando LDLox) que le permita
participar en la aterogénesis. Además, cuando el HDL las partículas se
enriquecen con los triglicéridos que son mejores objetivos para la la
acción de la lipasa hepática. Como la lipasa hepática actúa sobre las
HDL ricas en triglicéridos se vuelven progresivamente más pequeño e
inestable que resulta en el la liberación de apoA-I. La pérdida de apoA-I
hace que la partícula HDL incapaz participar en el transporte reverso del
colesterol. El bloqueo de la actividad de la CETP mantiene las partículas
de HDL menos triglicéridos enriquecido al mismo tiempo reducir el
colesterol transferir a las VLDL resulta en la reducción de los niveles
circulantes de proaterogénica LDLox. Esta última observación sugiere
que la inhibición de CETP puede ser una alternativa viable enfoque
terapéutico para elevar los niveles circulantes de HDL. es discutido en la
sección de abajo.
Regreso al inicio

Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de

HDL
Utilizando toda una gama de in vitro y in vivo los ensayos se ha sido
posible cuantificar las propiedades anti- y pro-inflamatorios, así como las
funciones de anti-oxidante de HDL. Libre de células ensayos se han
utilizado para medir la capacidad de HDL para prevenir la formación de
fosfolípidos oxidados en las LDL, así como para determinar la capacidad
de HDL para degradar los fosfolípidos oxidados que se ya formados. En
la celda de ensayos de cultivo de HDL se ha demostrado que inhiben los
monocitos quimiotaxis en respuesta a las LDL oxidadas o para evitar la
sobrerregulación de la célula las moléculas de adhesión en las células
endoteliales. Estos dos últimos efectos son fuertemente anti-
inflamatorios ya los monocitos necesidad de migrar a un sitio de
inflamación a través de un gradiente quimiotáctico y luego se adhieren
al endotelio en el sitio de la lesión o evento inflamatorio. El papel de las
HDL en la promoción de eflujo de colesterol de las células,
especialmente de los macrófagos, (el proceso de transporte inverso del
colesterol) reduce la activación de respuestas inflamatorias en estas
células. El análisis de las funciones de HDL en oxidativo e inflamatorio
eventos ha identificado el papel de las apolipoproteínas diversos
relacionados con HDL en estos procesos que se describen en las
secciones siguientes.
Apolipoproteína A-I: Numerosas líneas de evidencia demuestran
que apoA-I es uno de los principales anti-aterogénico y anti-oxidante
factor en el HDL, debido a su papel fundamental en el HDL mediada por
proceso de transporte inverso del colesterol. Además de colesterol
inverso el transporte, la apoA-I se puede quitar fosfolípidos oxidados de
las LDL oxidadas (oxLDLs) y de las células. específico los residuos de
metionina (Met112 y Met148) de la apoA-I se ha demostrado que reducir
directamente de ésteres de colesterol hidroperóxidos y hidroperóxidos
de fosfatidilcolina.
Apolipoproteína A-II: Los experimentos en ratones transgénicos
demostrado que la apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL sirve
para proteger de la oxidación de VLDL más eficiente que Las HDL de los
animales control. La apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL
ayuda inverso del colesterol altamente eficaz el transporte de los
macrófagos. A pesar de que es un beneficio demostrado de apoA-II en
el transporte inverso del colesterol y reduce la oxidación del LDL, los
transgénicos ratones expuestos desplazamiento cada vez mayor de
PON1 y PAF-AH de las HDL. El desplazamiento de estos dos
beneficioso HDL asociados proteínas (ver más abajo) probablemente
explica el aumento de la aterosclerosis observado en los ratones que
sobreexpresan o dislipémicos humanos o murino apoA-II. Sin embargo,
recientes estudios clínicos en pacientes humanos muestran que la
mayor concentración del plasma de apoA-II de la menor es el riesgo de
desarrollar la arteria coronaria enfermedad (siglas en Inglés: CAD).
Apolipoproteína A-IV: La apolipoproteína A-IV tiene múltiples
actividades relacionadas con el metabolismo de los lípidos y las
lipoproteínas, así como el control de comportamientos de alimentación
(véase la sección anterior en relación con esta proteína). ApoA-IV
participa en transporte inverso de colesterol mediante la promoción de
la salida del colesterol, así como a través de la activación de LCAT.
ApoA-IV también se ha demostrado que tienen efectos anti-oxidantes,
acciones anti-inflamatorias y anti-ateroesclerótica. ApoA-IV sólo es
secretada por el intestino delgado de los seres humanos (a pesar de que
se expresa en el hipotálamo) y su síntesis en el intestino es estimulada
por la absorción de lípidos activos. Intestinal apoA-IV síntesis se ve
reforzada por el péptido tirosina-tirosina (PYY) secretada por el íleon.
Intestinal apoA-IV, presente en la ingestión de grasa después de la
circulación, así como hipotálamo apoA-IV es un péptido anorexígeno que
media, en parte, los efectos de suprimir el apetito de una comida rica en
lípidos.
Apolipoproteína E: La actividad anti-aterosclerótico asociados con
apoE es bien conocida. Este efecto beneficioso de la apoE se debe
principalmente a su papel en el proceso de captación mediada por los
receptores de LDL por el hígado. Aunque apoE mediada hepática
aprovechamiento de los resultados LDL en una reducción de la
hipercolesterolemia, la apoE también se ha demostrado que inhibe la
aterosclerosis, sin ningún efecto significativo en la hipercolesterolemia.
Además, diferentes alelos apoE han demostrado actividades. por
ejemplo apoE2 estimula el óxido nítrico endotelial (NO) y tiene
propiedades antiinflamatorias actividades, mientras que apoE4 es pro-
inflamatorias.
Paraoxonasa 1 and 3: Paraoxonases son una familia de enzimas
organofosfatos que se hidrolizan. Paraoxonasa 1 (PON1) es sintetizada
en el hígado y se realiza en el suero de HDL. PON1 posee propiedades
anti-oxidantes, en particular, que previene la oxidación de las LDL. La
evidencia sugiere que la directa efecto antioxidante de las HDL, en la
oxidación de LDL, está mediado por la PON1. PON1 Se ha demostrado
que mejorar la salida del colesterol de los macrófagos mediante la
promoción de HDL mediada vinculante por ABCA1, que a su vez se
traduce en una reducción de la pro-inflamatorias de señalización. Esta
acción anti-inflamatoria de PON1 sirve un anti-ateroesclerótica función
de la proteína. PON1 que es realmente importante en la prevención de
la aterosclerosis se ha demostrado en ratones deficientes en la proteína.
Las lesiones ateroscleróticas que se desarrollan en estos ratones,
cuando dio una dieta alta en grasa son el doble del tamaño que se
desarrollan en el control de ratones alimentados de manera similar. en
humanos estudios clínicos, un mayor nivel de actividad de la PON1 se
asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores.
De otras patologías, en los seres humanos que están asociados con el
estrés oxidativo, como la artritis reumatoide y la enfermedad de
Alzheimer, se asocia con frecuencia con disminución de la actividad de
PON1.
PON3, que es otra paraoxonasa-HDL asociados, también se ha
demostrado que previene la oxidación de las LDL. Ratones transgénicos
que expresan PON3 humanos han demostrado ser protegidos de la
desarrollo de la aterosclerosis, sin cambios significativos en el plasma
las lipoproteínas de colesterol, triglicéridos o niveles de glucosa.
Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (siglas en Inglés:
PAF-AH): Hay son dos formas principales de PAF-AH, citosólica y
plasma asociada a lipoproteína. la forma de plasma de PAF-AH circula
unido a las HDL. Teniendo en cuenta que el PAF-AH es un miembro de
la PLA2 de la familia y que también circula unido a lipoproteínas de que
es más comúnmente conocida como la asociada a lipoproteína
PLA2 (Lp-PLA2sección de abajo). Los datos experimentales sugieren
que la Lp-PLA2, en lugar de PON1, es el principal HDL-asociados
hidrolasa que es responsable de la hidrólisis de los fosfolípidos oxidados.
lipoproteínas que están aislados de ratones transgénicos que expresan
humanos Lp-PLA2 son más resistentes al estrés oxidativo. Además,
estos ratones se ha demostrado que han reducido los niveles de espuma
de celda (ricos en lípidos macrófagos) la formación y aumento de las
tasas de salida del colesterol de los macrófagos. En la aterosclerosis
experimental modelos de transferencia de genes de la LP-PLA2 inhibe la
formación de lesiones ateroscleróticas en apoE deficientes ratones. En
los seres humanos, la Lp-PLA2 deficiencia se asocia con aumentos en
enfermedad cardiovascular, mientras que por el contrario los niveles
 circulantes de Lp-PLA2 servir como un marcador independiente del
riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria.
Glutatión peroxidasa 1: Glutatión peroxidasa 1 (GPx-1) se ha
demostrado que reduce los lípidos hidroperóxidos de hidróxidos
correspondientes eficaz de desintoxicación de este tipo de lípidos
anormalmente modificados. muchos estudios clínicos en humanos
indican que la GPx-1 ofrece un papel protector contra el desarrollo de la
aterosclerosis. Estos efectos de la GPx-1 también se han mostrado en
ratones deficientes en apoE en la consiguiente pérdida de los resultados
de la peroxidasa en aumento de las tasas de formación de placa
aterosclerótica. El papel de la GPx-1 en el protección contra el desarrollo
de la aterosclerosis es más pronunciada en las condiciones de estrés
oxidativo importante.
Esfingosina-1-fosfato (siglas en Inglés: S1P): S1P es un
bioactivos lisofosfolípido involucrado en una serie de vías de importancia
fisiológica. para información más detallada de las actividades de S1P,
visite la Esfingolípidos. Dentro de la sangre, colesterol HDL se sabe que
son los portadores más importantes de la S1P. De hecho, muchos de los
efectos biológicos de las HDL son mediadas, en parte, a través de S1P
su unión a los receptores de superficie celular. Efectos de HDL en las
células endoteliales, tales como la migración, proliferación y la
angiogénesis, están mediadas, en parte, por S1P asociada con HDL.
HDL-asociados S1P inhibe las respuestas pro-inflamatorias, tales como
la generación de reactiva especies de oxígeno, la activación de la
NAD(P)H oxidasa y la producción de monocitos chemoattractant
proteína-1. Mientras que el HDL-asociados forma de S1P presentan
estos efectos anti-inflamatorios, sin plasma S1P puede activar eventos
inflamatorios depende del receptor subtipo al que se une.
Regreso al inicio

Beneficios Terapéuticos de Elevación de HDL

Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios en los últimos 10
años han demostrado una correlación directa entre los niveles
circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un
reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca
coronaria (CHD). Los individuos con los niveles de HDL por encima de
50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad
coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL.
Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el
componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido
se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce
la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para
las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento
y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades.
Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente
elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han
demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5%–20% y la niacina
es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias
alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en
evaluación.
El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es secretada
principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL
metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL
para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales
como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL
proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo
tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles
circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en
ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se
encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la
aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de
la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en
1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el
gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles
de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en
ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y
dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP,
que el uso ha sido descontinuado, debido a incremento negativo eventos
cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con
resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19%–37%) y una
disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con
resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el
colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%). Anacetrapib se encuentra
actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.
Como se describe en la sección siguiente de la intervención
terapéutica en hiperlipidemias / hipercolesterolemias, los fibratos
(fenofibrato por ejemplo) son un clase de fármacos que ha demostrado
para dar lugar a pequeños aumentos en los niveles de HDL. Los fibratos
 función mediante la activación del receptor de peroxisoma activado por
proliferador-α (PPARα) clase de co-activadores de la transcripción. Sin
embargo, el nivel de aumento de HDL con el actual agonistas PPARα es
mínimo, debido principalmente a la falta de especificidad para PPARα.
Por lo tanto, la corriente investigación se centra en los agonistas PPARα
subtipo específico-que han aumentado potencia. Un compuesto en la
actualidad se está probando, GFT505, es un PPARα selectiva agonista
con una potencia 100 veces mayor que el fenofibrato.
Los receptores X del hígado (LXRα y LXRβ) son co-activadores de
la transcripción que se implicados en la regulación del metabolismo
lipídico y también han sido asociadas con la regulación de la inflamación.
agonistas de LXR han demostrado inhibir la progresión de la
aterosclerosis en modelos de ratón de la enfermedad. Aunque el
mecanismo exacto por el cual estos efectos agonistas LXR una
reducción en el progresión de la aterosclerosis se sabe que los genes
que codifican ABCA1 y ABCG1 contienen sitios de unión LXR. De hecho,
los agonistas de LXR arriba-regular la expresión de ABCA1 y ABCG1
tanto en los macrófagos que conduce a un aumento de transporte
reverso del colesterol. Menos colesterol en los macrófagos conduce a
una reducción de la actividad inflamatoria de los macrófagos que a su
vez contribuye probablemente a la atheroslerosis reducida. Sin
embargo, hay una limitación a la utilidad de agonistas de LXR como se
muestra por los ligandos de la primera generación LXR sintético que
activan tanto LXRs y dar lugar a marcados el aumento de la lipogénesis
hepática y los niveles plasmáticos de triglicéridos. Estos efectos se
deben a la función de LXRs en la activación de la producción hepática
de SREBP-1c y la resultante la activación de cada uno de sus genes
diana como se describe anteriormente. A pesar de que podría ser
teóricamente posible aumentar los efectos reverso del colesterol de
LXRs sin orientación lipogénesis hepática con el uso de ligandos
específicos LXRβ ya que la mayoría de las respuestas hepática se deben
a la activación de LXRα, esto será un reto difícil, ya que el bolsillo de
unión del ligando en ambas isoformas se ha demostrado ser casi
idénticos. Además, hay especies específicas diferencias en las
respuestas de LXR en general que deben considerarse cuidadosamente
es decir, el uso de modelos animales que se parecen más a los humanos
en su las vías metabólicas
Regreso al inicio
 Receptores de Lipoproteínas
Receptores del LDL
Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma
llevando colesterol desde el hígado (por medio de la síntesis hepática de
VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las glándulas suprarrenales
y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el colesterol de vuelta al
hígado. La absorción celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de
la interacción de las LDLs con su receptor (también llamado el receptor
de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en las LDLs es la
apoB-100, que se requiere para la interacción con el receptor de LDL.
El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que
atraviesa la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es
responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio
intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL
en las regiones de la membrana de plasmática llamada depresión
cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son
rápidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones
dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a
la disociación del LDL de su receptor. La porción de las membranas de
los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la
membrana plasmática y los endosomas que contienen a las LDL se
fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de los lisosomas
degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres y al
colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en
las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena
en la célula.
El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la
síntesis del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de
colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de
colesterol intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el
efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento
del exceso colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la
supresión de la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una
disminución en la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas
del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol
y de ésteres del colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de
colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol
tiende a depositarse en la piel, tendones y (más grave) dentro de las
arterias, llevando a la ateroesclerosis.
Receptor de LDL-proteínas Relacionadas (LRPs)
El receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas representa un
grupo de estructura relacionados con las proteínas transmembrana que
participan en una amplia gama de biológicos actividades, incluido el
metabolismo de los lípidos, el transporte de nutrientes, la protección
contra la la aterosclerosis, así como numerosos procesos de desarrollo.
El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el
miembro fundador de esta familia de proteínas. El PRL incluyen LRP1,
LRP1b, LRP2 (también llamado megalina), LRP4 (también llamado
MEGF7 de múltiples factores de crecimiento epidérmico-como los
dominios de la proteína 7), LRP5/6, LRP8 (también llamado receptor 2
de la apolipoproteína E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1
(receptor de LDL en relación con el 11 repite la unión del ligando,
clasificación de proteínas relacionadas con receptora que contiene una
clase LDLR repite).
LRP1 es también conocido como CD91 o α2 receptor
macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es
conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el
transporte de las lipoproteínas, la modulación de derivado de plaquetas
del receptor del factor de crecimiento-γ (PDGFRγ) de señalización, la
regulación de la la actividad de la célula de la proteasa de superficie, y
el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulación
de la actividad PDFGRγ media en los efectos protectores de la LRP1 en
el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa
proteolíticamente precursor que se transforma en una proteína
transmembrana 85kDa y un 515kDa proteínas extracelulares. La no-
covalente de proteínas extracelulares asocia a la proteína
transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a más de 40
ligandos diferentes que incluyen las lipoproteínas, proteínas de matriz
extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los
complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta amplia gama de
ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos
procesos biológicos y fisiológicos.
LRP2 fue originalmente identificado como un autoantígeno en un
modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis
Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la
superficie apical de las fronteras epiteliales como así como
intracelularmente en endosomas. En el túbulo contorneado proximal de
la LRP2 riñón participa en la reabsorción de numerosas moléculas. Se
une LRP2 lipoproteínas, hormonas, vitaminas, proteínas de unión a la
vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa.
La LRP5/6 proteínas sirven como co-receptores en la señalización
de Wnt.
Receptores Carroñero
El miembro fundador de la familia del receptor del carroñero fue
identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el
acumulado con LDL en los macrófagos en las placas de ateroma. Los
macrófagos ingieren una gran variedad de macromoléculas con carga
negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la
identificación de dos tipos de receptores del carroñero macrófagos
identificados como tipo I y tipo II. La investigación posterior determinó
que el carroñero familia de receptores consta de varias familias de que
se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase
B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Después
de la unión ligando de los receptores del carroñero puede ser
internalizados, de forma similar para el proceso de internalización de los
receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la superficie celular y
la transferencia de lípidos en la célula a través de cavéolas o pueden
mediar en adhesión.
La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrófagos
del carroñero los receptores, así como un receptor de macrófagos
adicional llamado MARCO (en Inglés macrophage receptor
with collagenous structure).
Los receptores de clase B incluyen CD36 y receptor scavenger clase
B tipo I (SR-BI). El receptor de CD36 es también conocida como
translocasa de ácidos grasos (siglas en Inglés: FAT, por lo que a menudo
designado FAT/CD36) y es uno de los receptores responsables de
la captación celular de ácidos grasos así como para la captación de LDL
oxidada (siglas en Inglés: oxLDL) por los macrófagos. FAT/CD36 y SR-
BI se relacionan estrechamente con varios ligandos receptores y son
más reconocidos por sus papeles en metabolismo de lípidos y
lipoproteínas. El papel de estos receptores en la función plaquetaria ha
sido recientemente el foco de numerosos estudios. varios de los ligandos
identificados para FAT/CD36 incluyen la hormona del intestinogrelina,
phospatidylserine (PS), β-amiloide, amiloide sérico A, lipopéptidos
bacterianos, y formas específicas de fosfolípidos oxidados (oxPL) o bien
asociado a las LDL (referido a un oxLDL) o libre que contienen un
oxidada ácido graso poliinsaturado en la posición sn-2 posición. Estos
 oxPLs últimos se les conoce como oxPC , ya que son PLs
CD36

predominantemente fosfatidilcolina y que se unen FAT/CD36. El

endotelio receptores que se unen oxLDL y se llaman los receptores de
LOX-1. LOX-1 es un miembro de el C-tipo lectina superfamilia de
proteínas de reconocimiento de hidratos de carbono. el receptor también
se conoce como el receptor de LDL oxidada 1 (OLR1) y, como tal, la
proteína LOX-1 está codificada por el gen OLR1. Los receptores
similares a la mucina incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta
receptor scavenger, dSR-CI.
El SR-BI proteína se ha demostrado que el receptor endógena de
colesterol HDL en el el hígado. Además, el HDL-SR-BI en la interacción
de las glándulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de
colesterol a la hormona esteroide de síntesis Las células de este tejido.
Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuación, los ésteres de
colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la
captación a través de cavéolas. El importancia del hecho de que el HDL-
SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la
observación de que esta interacción ligando-receptor es también que
participan en la eliminación del colesterol de HDL en las células por el
proceso de la transporte de colesterol inverso.
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Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteínas- (Lp-PLA2)

Factor activador de plaquetas (PAF) es un compuesto lipídico de la
plasmalógeno familia de fosfolípidos (fosfolípidos alquil éter) que está
involucrada en numerosos actividades proinflamatorias. La inactivación
de PAF se atribuyó inicialmente a un actividad que se llama FAP-
acetilhidrolasa (PAF-AH). Después de su inicial caracterización, PAF-AH
ha demostrado ser un miembro de una gran familia de enzimas que
todos los hidrolizar el sn-2 posición de glicerofosfolípidos. Esta familia de
enzimas es el PLA2 de la familia. Una discusión detallada de la PLA2 de
la familia de las enzimas puede ser encontrar en la página Lípidos
Bioactivos. Hay dos formas principales PAF-AH, que es citosólica y que
es secretada y que se encuentran en el plasma. La forma de plasma del
PAF-AH circula unido a lipoproteínas. Dado que el PAF-AH es un
miembro del PLA2 de la familia y que también circula unido a
lipoproteínas de que es más comúnmente conocida como la asociados
lipoproteína-PLA2(Lp-PLA2). Lp-PLA2 se encuentra en el plasma unida
principalmente a las LDL, pero también se encuentra asociada con HDL
y lipoproteína (a) [Lp(a)]. De importancia clínica es el hecho de que la
Lp-PLA2 ha ha implicado en la enfermedad de aterosclerosis y
enfermedades cardiovasculares, pero su precisión papel en estos
procesos fisiopatológicos no se conocen con exactitud.
El ser humano Lp-PLA2 proteína está compuesta por 441
aminoácidos ácidos siguiente división del péptido señal. La proteína
contiene dos sitios de N-glicosilación. La actividad enzimática de la Lp-
PLA2 es específico para el cortocircuito grupos acilo de cadena (hasta 9
grupos de metileno) en la sn-2 posición de fosfolípidos. Cuando PAF es
el sustrato de la Lp-PLA2 los productos son liso-FAP y acetato. Cuando
los fosfolípidos de la fosfatidilcolina (PC) de la familia son oxidado por la
actividad de los radicales libres (denominado oxPL) que puede ser un
sustrato de Lp-PLA2, incluso si el ácido graso no saturado en el sn-2
posición es más de 9 átomos de carbono. La capacidad de LP-PLA2 de
reconocer como oxPL sustratos se debe a la presencia de restos de
aldehído o carboxlic en el omega (ω) final de la sn-2 peroxidados acilo
residuos grasos. Los productos de Lp-PLA2 actividad en oxPL se oxidan
los ácidos grasos libres (oxFFA) y la PC liso-. Numerosos tipos de oxPL
han sido identificados en las LDL oxidadas (LDLox) partículas y muchos
de ellos presentan actividad biológica y ejercen efectos clave en
aterogénesis. Lp-PLA2 También puede hidrolizar los fosfolípidos grasos
de cadena larga acilo hidroperóxidos, los fosfolípidos que contiene
isoprostanos esterificados en la posición sn-2 posición y ésteres de otros
lípidos, tales como diacilgliceroles de cadena corta, triglicéridos, y
alcanoles acetilado. Además de su actividad hidrolítica Lp-
PLA2 transacetilasa exposiciones actividad. La función transacetilasa
transferencias grasos de cadena corta y el acetato de- los ácidos de los
PAF al éter y lisofosfolípidos vinculados éster. El transacetilasa función
es evidente cuando la Lp-PLA2 se asocia con LDL.
En los seres humanos con niveles normales de lípidos circulantes y
no detectables de Lp (a), prácticamente la totalidad de la Lp-PLA2 en el
plasma se une a las LDL. La interacción de Lp-PLA2 con LDL se produce
a través de la apolipoproteína B-100 (apo B-100). Cuando el plasma los
niveles de Lp(a) aumento de más de 30mg/dL hay un enriquecimiento
en el asociación de Lp-PLA2 con esta partícula de lipoproteína anormal.
Cuando se expresa como una masa de enzima, la Lp(a) lleva a 1,5–2
veces más de Lp-PLA2 que se LDL. Al igual que en su asociación con
LDL, la Lp-PLA2 interactúa con apoB-100 en la Lp(a) partículas. Las
anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas, tales como las
resultantes de la Lp(a) producción, afectan de manera significativa los
niveles plasmáticos de Lp-PLA2. Por ejemplo, en hipercolesterolemia
 familiar el nivel de LDL-Lp-PLA2 aumenta la actividad en Paralelamente
a la gravedad de la hipercolesterolemia. El nivel de plasma Lp-
PLA2 puede ser positivamente afectados por las dietas bajas en calorías
asociadas con el peso pérdida o después del tratamiento de drogas con
las diversas clases de fármacos hipolipemiantes analiza más adelante
en la intervención farmacológica. En el contexto de la aterosclerosis y
las enfermedades cardiovasculares epidemiológica numerosos estudios
han demostrado que aumento de los niveles de plasma de Lp-
PLA2 aproximadamente el doble de riesgo de primaria y secundaria de
eventos cardiovasculares. De hecho, se sugiere que la medición de Lp-
PLA2 niveles es útil como marcador de riesgo cardiovascular
independiente y además de los factores de riesgo tradicionales. Sin
embargo, si la Lp-PLA2 es una novela causales de biomarcadores o en
el desarrollo de las enfermedades ateroscleróticas se mantiene
controvertido. Esto se debe a que son actividades anti o pro-aterogénico
asociadas a la Lp-PLA2. Las funciones antiaterogénicas de Lp-PLA2se
atribuyen a su papel en la hidrólisis y la inactivación de los lípidos
proinflamatorios de gran alcance, FAP. Además, por oxPLs hidrolizar la
Lp-PLA2 efectivamente reduce la los niveles circulantes de esta clase de
mediadores inflamatorios. Por otro lado las acciones proaterogénicos y
proinflamatorias asociadas a la Lp-PLA2en hecho debido a su hidrólisis
de oxPLs. La hidrólisis de oxPLs liberará a las dos liso-PC y oxFFA los
cuales han demostrado tener efectos proaterogénicos.
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Significando Clínico del Metabolismo de las

Lipoproteínas
Afortunadamente, pocos individuos llevan defectos heredados en el
metabolismo de las lipoproteínas que llevan a hiper-
o hipolipoproteinemias (véase las tablas abajo para las breves
descripciones). Las personas que sufren de diabetes mellitus,
hipotiroidismo y enfermedad de renal exhiben a menudo un metabolismo
anormal de las lipoproteínas como resultado de efectos secundarios de
sus desordenes. Por ejemplo, debido a que la síntesis de la lipoproteín
lipasa (LPL) es regulada por la insulina, las deficiencias de LPL que
llevan a la hiper-lipoproteinemia tipo I pueden ocurrir como resultado
secundario de la diabetes mellitus. Además, las hormonas tiroideas y la
insulina afectan positivamente las interacciones LDL-receptor a nivel
hepático; por lo tanto, la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de
 ateroesclerosis asociados a la diabetes incontrolada o al hipotiroidismo
es probablemente debido a la absorción disminuida del LDL por las
células del hígado.
De los muchos desordenes del metabolismo de las lipoproteínas,
la hipercolesterolemia familiar (FH) puede ser la más prevalente en la
población en general. La heterocigocidad en el locus de la FH ocurre en
1:500 individuos, mientras que, la homozigocidad se observa en
1:1,000,000 individuos. La FH es una alteración heredada que abarca
cuatro diferentes clases de mutaciones del gen del receptor de las LDL.
El defecto de la clase 1 (el más común) da lugar a una pérdida completa
de la síntesis del receptor. El defecto de clase 2 resulta en la síntesis de
una proteína del receptor que no se procesa correctamente en el aparato
de Golgi y por lo tanto no se transporta a la membrana celular. El defecto
de clase 3 resulta en un receptor de LDL que es incapaz de unirse a las
LDLs. El defecto de clase 4 resulta en receptores que se unen a las LDLs
pero no se unen en las depresiones cubiertas de las membranas
celulares y, por lo tanto, no se internan en la célula.
Las víctimas de la FH pueden ser heterocigotos u homocigotos para
una mutación particular en el gen del receptor de las LDL. Los
homocigotos exhiben elevaciones muy altas en el colesterol de la sangre
(principalmente LDLs). Los niveles elevados de LDLs dan lugar a su
fagocitosis por los macrófagos. Estas células fagocíticas cargadas
lípidos tienden a depositarse dentro de la piel y de los tendones, llevando
a la formación de xantomas. Una mayor complicación resulta de la
deposición del colesterol dentro de las arterias, llevando a la
ateroesclerosis, el factor principal que contribuye a casi todas las
enfermedades cardiovasculares.
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Lipoproteína(a) y la Aterogénesis
Lipoproteína(a) [Lp(a)] fue descrito originalmente como una
lipoproteína nuevo suero partícula por Kare Berg en 1963. Lp(a) se
compone de un núcleo común de LDL vinculados a una molécula de la
apolipoproteína(a) [apo(a)] por enlaces disulfuro entre un residuo de
cisteína en un Kringle-IV (KIV) tipo 9 de dominio en la apo(a) y un residuo
de cisteína en apolipoproteína B-100 (apoB-100). Cuando se acopla a la
apoB-100 de la apo(a) proteínas rodea la molécula de LDL. Síntesis de
la Lp (a) se produce en el hígado. La vida media de Lp(a) en el la
circulación es de aproximadamente 3–4 días. A pesar de Lp(a) fue
descrita hace más de 40 años de su fisiológicas precisas la función no
está clara. Sin embargo, numerosos estudios epidemiológicos han
demostrado que los niveles plasmáticos elevados de Lp(a) son un factor
de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad
aterosclerótica.
Los dominios Kringle de apo(a) presentan un 75%–85% similitud con
los dominios KIV del plasminógeno. El dominio Kringle es un altamente
dominio glicosilada en numerosas proteínas y es llamada así porque la
estructura tridimensional se asemeja a una pastelería danesa bucle.
Cada dominio Kringle se compone de aproximadamente 80 residuos de
aminoácidos y la estructura está estabilizada por tres puentes disulfuro
internos. Hay 10 distintas sub-clases de KIV dominio en la apo(a)
designado KIV1 través KIV10. La apo(a) KIV1 y KIV3 a través de
dominios KIV10 están presentes como dominios de una sola copia. El
dominio está en KIV2 un número variable de copias repetidas, y
constituye la base molecular para el gran tamaño variable de la Lp(a) en
individuos diferentes. Apo(a) también contiene un V Kringle (KV) de
dominio que se asemeja al dominio catalítico de plasminógeno. De
hecho, la apo(a) gen (símbolo = gen LPA) localizado en el cromosoma 6
es un miembro del plasminógeno superfamilia y dadas las similitudes
entre la apo(a) y del plasminógeno ha la hipótesis de que la apo(a)
influye en los procesos de hemostasia.
Apo(a) proteínas presentan una variabilidad en el tamaño debido a
un polimorfismo causado por un número variable de las repeticiones KIV.
Hasta la fecha, por lo menos siete diferentes isoformas de Lp(a) se han
caracterizado basado en las movilidades electroforéticas. Estas
diferentes isoformas son designados F, B, y S1 a S5. Los diferentes
isoformas se agrupan en bajo peso molecular (BPM) y alto peso
molecular (APM) isoformas determinado por el número de KIV repite en
la apo(a) de la proteína que se encuentran en la Lp(a). El nivel de Lp(a)
que se encuentran en individuos sanos depende si su plasma contiene
el BPM o isoformas de alto peso molecular. Los individuos con el BPM
isoformas de plasma de alta Lp(a) la concentración mientras que
aquellos con la APM isoformas tienen bajas concentraciones.
Cuando en la circulación de Lp(a) partículas puede verse afectada
por la oxidación modificación similar a la de las partículas de
lipoproteínas plasmáticas otros. Lp(a) y oxidado Lp(a) [oxLp(a)]
partículas interactúan con los macrófagos a través del receptor
scavenger la captación que conduce a la acumulación de colesterol y la
formación de células espumosas. De hecho, oxLp(a) son fagocitados
más rápidamente que las partículas de lipoproteínas de otros y por lo
tanto se acumulan en el espacio subendotelial en niveles altos. Este
proceso puede conducir a la progresión de la aterogénesis, lo que
explica la directa correlación entre el nivel plasmático de Lp(a) y
enfermedad de las arterias coronarias. En Además de la oxidación de
Lp(a) que conduce a una mayor producción de células espumosas,
glicación de las partículas también pueden contribuir a la aterogénesis.
De hecho, hay una fuerte correlación en el nivel de Lp(a) glucosilada y
la gravedad de hiperglucemia observada en el tipo 2 diabetes mal
controlada.
Aunque la fisiología exacta de la Lp(a) es poco conocida, tal como
se indica anteriormente, existe una fuerte correlación entre la
concentración plasmática de Lp(a) y eventos aterogénicos que
conducen a la enfermedad de las arterias coronarias. Para una discusión
de la procesos de coagulación de la sangre y la función del
plasminógeno visite el Coagulación Sanguínea página. Debido al alto
grado de similitud entre la apo(a) y plasminógeno se sugiere que la Lp(a)
puede contribuir a los aspectos trombóticos de la enfermedad isquémica
del corazón. Lp(a) se ha demostrado que inhibe competitivamente la
unión del plasminógeno a su receptor en las células endoteliales, así
como a su sitios de unión sobre el fibrinógeno y fibrina. Esta interferencia
de la unión del plasminógeno conduce a la activación reducida superficie
que dependen del plasminógeno en plasmina. La la función normal de la
plasmina es degradar el coágulo de fibrina que se forma como resultado
de la de lesión vascular. Por lo tanto, las altas concentraciones
plasmáticas de Lp(a) puede representar un fuente de actividad
antifibrinolíticos. De importancia a la posibilidad de la aterogénesis, el
potencial antifibrinolítico de la Lp(a) partículas está relacionada con su
tamaño. El bajo peso molecular isoformas de Lp(a) Se ha demostrado
que tienen una mayor la capacidad de unión a la fibrina que el APM
isoformas. Lp(a) también interfiere con otros aspectos de los procesos
normales de la coagulación, además de sus efectos sobre la
plasminógeno función. Lp(a) estimula la producción de activador del
plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1) que conduce a una disminución de la
capacidad de t-PA para activar el proceso de la disolución del coágulo.
aumento de la producción de PAI-1 también conduce a una mayor
eventos proinflamatorias a través de la activación de la adhesión de los
monocitos a la pared del vaso. Lp(a) también se ha demostrado que
modula la activación plaquetaria interferir con la interacción de las
plaquetas con las fibras de colágeno expuestas en el vaso lesionado
 pared. Además del papel de la Lp(a) en la inhibición del plasminógeno
vinculante, la Lp(a) se ha demostrado que inhibe la liberación del
activador tisular del plasminógeno (t-PA) a partir de células endoteliales.
Con la reducción de liberación de la enzima (t-PA) que convierte el
plasminógeno en plasmina y la interferencia con el plasminógeno unión
a la fibrina coágulos Lp(a) pueden ejercer una efecto negativo
significativo en la capacidad de disolver coágulos de sangre.
Además de las interacciones con el plasminógeno, que conduce a
una mayor la aterogénesis, la Lp(a) se ha demostrado para estimular las
células musculares lisas (SMC) de crecimiento. Este efecto de la Lp(a)
se ejerce a través de una inactivación del factor de crecimiento
transformante-β (TGF-β). Activado el TGF-β inhibe la proliferación y
migración de SMC, por lo tanto la inhibición de este efecto regulador del
TGF-β conduce a la acelerada estenosis del vaso sanguíneo con la
mejora simultánea del proceso aterogénico. oxLp(a) también se ha
demostrado que inhibe la vasodilatación dependiente de óxido nítrico
que que tienden a exacerbar el proceso aterogénico en pacientes
hipertensos.
Lp(a) también interfiere con otros aspectos de los procesos normales
de la coagulación, además de sus efectos sobre la función del
plasminógeno. Lp(a) estimula la producción del inhibidor del activador
del plasminógeno-1 (PAI-1) que conduce a una reducción capacidad de
t-PA para activar el proceso de disolución de coágulos. El aumento la
producción de PAI-1 también conduce a una mayor proinflamatorias
eventos a través de la activación de adhesión de los monocitos a la pared
del vaso. Lp(a) también se ha demostrado que modulan activación de
las plaquetas al interferir con la interacción de las plaquetas con
expuestos fibras de colágeno en la pared del vaso lesionado. Todos los
efectos observados de Lp(a) el resultado de la hemostasia en la
persistencia de los coágulos que es un importante contribuye a la
aterogénesis y aumenta la potencial de anormales episodios
trombóticos.
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Hiperlipoproteinemias
Enfermedad Defecto Comentarios
Tipo I (a) deficiencia de LPL; Aclaramiento de
(deficiencia familiar de (b) producción anormal quilomicrones lento,
LPL, de LPL; disminución en los niveles de
hiperquilomicronemia (c) deficiencia de apoC- LDL y HDL; se trata con
familiar) II dietas bajas en grasa y
carbohidratos complejos; no
tiene riesgo alto de
enfermedad coronaria
El aclaramiento de LDL
Tipo II disminuido lleva a
4 tipos de defectos del
(hipercolesterolemia hipercolesterolemia, lo que
receptor de las LDL
familiar) resulta en ateroesclerosis y
enfermedad coronaria
Aclaramiento de
remanentes por el
Causa xantomas,
hígado alterado debido
Tipo III hipercolesterolemia y
a anormalidades de
(disbetalipoproteinemia arteriosclerosis en arterias
apoE; los pacientes
familiar, deficiencia de periféricas y coronarias
solamente expresan la
apoproteina E) debido a los niveles altos de
isoforma apoE2 que
quilomicrones y VLDLs
interactúa pobremente
con el receptor de apoE
Frecuentemente asociada con
diabetes mellitus tipo-2,
Producción elevada de obesidad, alcoholismo o con
Tipo IV
VLDL asociada con la administración de
(hipertrigliceridemia
intolerancia a la glucosa hormonas progestágenas;
familiar)
e hiper-insulinemia colesterol elevado como
resultado de VLDLs
aumentadas
Quilomicrones y VLDLs Hipertrigliceridemia e
Tipo IV familiar elevadas por razones hipercolesterolemia con
desconocidas disminución de LDLs y HDLs
Una condición rara que es
Hiper-alfalipoproteinemia Niveles elevados de
beneficiosa para la salud y la
familiar HDLs
longevidad
Producción de LDL
Tipo II
aumentada y Fuertemente asociada con un
Hiper-
aclaramiento de los riesgo alto de enfermedad
betalipoproteinemia
triglicéridos y ácidos arterial coronaria
familiar
grasos retardada
Incrementos dramáticos en
2 mutaciones diferentes:
los niveles de LDL; sin efecto
Gln por Arg (aminoácido
Defecto en apoB para su en los niveles de HDL, VLDL,
3500) o Cys por Arg
unión, familiar o triglicéridos del plasma;
(aminoácido 3531);
causa significativa de
ambas llevan a una
hipercolesterolemia y
 afinidad disminuida de enfermedad arterial coronaria
las LDL por su receptor prematura
Niveles disminuidos de
La ausencia de LCAT
esteres de colesterol y
lleva a una inhabilidad
Deficiencia de LCAT lisolecitina del plasma; LDLs
de las HDLs para tomar
familiar anormales (Lp-X) y de VLDLs;
colesterol (transporte
los síntomas también están
reverso del colesterol)
asociados con la colestasis
El aclaramiento disminuido de
Defecto en la colesterol-
las LDL lleva a
ester hidrolasa en los
hipercolesterolemia,
Enfermedad de Wolman lisosomas; afecta el
resultando en arteriosclerosis
metabolismo de las
y enfermedad arterial
LDLs
coronaria
La deficiencia de la
lipasa lleva a la
Deficiencia de la
acumulación de HDLs Causa xantomas y
triglicérido-lipasa que se
ricas en triglicéridos y de enfermedad arterial coronaria
libera con la heparina
remanentes de VLDL
(IDLs)

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Hipolipoproteinemias
Enfermedad Defecto Comentarios
Defecto raro; acumulación
en el intestino e hígado,
Ausencia de
Abetalipoproteinemia mala-absorción de grasa,
quilomicrones, VLDLs, y
(acantocitosis, síndrome retinitis pigmentosa, ataxia
LDLs debido a defecto en
de Bassen-Kornzweig) neuropática, los glóbulos
la expresión de apoB
rojos tienen forma de
espinas
Al menos 20 mutaciones
distintas del gen de la
apoB, las
Hipobetalipoproteinemia concentraciones de LDL Cambios patológicos
familiar están entre el 10-20% de ausentes o ligeros
lo normal, las VLDL están
ligeramente disminuidas,
HDLs normales
enfermedad de Todos estos síndromes Tendencia a
Tangier(deficiencia relacionados tienen hipertrigliceridemia; alguna
 familiar de alfa- concentraciones de HDL elevación de las VLDLs; la
lipoproteína, disminuidas, no tienen enfermedad de ojo de
enfermedad de ojo de efecto en la producción pescado se caracteriza por
pescado, deficiencias de de quilomicrones o una opacidad severa de la
apoA-I y –C-III) VLDLs cornea

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Intervención Farmacológica
El tratamiento farmacológico para bajar las lipoproteínas y/o el
colesterol del plasma está dirigido principalmente a reducir el riesgo de
arteriosclerosis y de la subsecuente enfermedad de las arterias
coronarias que existe en pacientes con los lípidos de la circulación
elevados. La terapia farmacológica se considera generalmente como
una opción solamente si las intervenciones no-farmacológicas (dieta y
ejercicio alterados) no han podido bajar los lípidos del plasma.
Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin
(Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa
(HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos
denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un
aumento de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular
de colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes
extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto
de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de
otros compuestos importantes isoprenoid, además de colesterol, a largo
plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.
Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de
fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la
reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus
acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se
refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-
2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis
de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las
dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen
en la Aspirina página. Las pruebas han demostrado que las estatinas
activar inducibles óxido nítrico sintasa (INOS) que conducen a
nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el
compuesto de lípidos 15R-ácido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE),
que se convertirá, entonces, a través de la acción de la 5-lipoxygenase
(5-LOX) a la epimérico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este último compuesto es el
mismo que el aspirina-desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de
la inducida por la aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de
los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las
acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.
Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una
reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias
moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono
farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor
proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el
carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una
secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido
identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un
aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de
aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que
contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las
proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay
al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien
un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son
que participan en el control de vías de señalización intracelular de la
membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les
permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la
membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para
interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-
traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren con
las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se
manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.
Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han
atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune,
la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación
de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la
infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de
citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1
están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos,
mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad
de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-
5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la
producción de IgE y para activar la eosinófilos.
Ácido nicotínico: El ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos
de ambos VLDL y LDL por la inhibición de la secreción de VLDL
hepática, así como suprimir el flujo de la liberación de AGL del tejido
adiposo por la inhibición de la lipólisis. Además, la administración
nicotínico aumenta fuertemente de los niveles circulantes de HDL. El
cumplimiento del paciente con el ácido nicotínico administración está a
veces en peligro a causa de la parte desagradable efecto de la rubor
(vasodilatación cutánea fuerte). La evidencia reciente ha demostrado
que se une el ácido nicotínico y activa el Grupo de los receptores
acoplados a proteínas identificadas como GPR109A (también llamado
HM74A o PUMA-G). La identidad de un receptor al que se une el ácido
nicotínico permite el desarrollo de nuevas terapias para activar el
receptor de la misma, pero que pueden carecer de los efectos
secundarios negativos de la enrojecimiento asociado con el ácido
nicotínico. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en
los niveles circulantes de colesterol, el ácido nicotínico se utiliza para
tratar las hiperlipoproteinemias tipo II, III, IV y V.
Gemfibrozilo (Lopid®), Fenofibrato (TriCor®): Estos compuestos
(llamados fibratos) son derivados de ácidos y fibric aunque sean
utilizadas clínicamente desde 1930 se han descubierto muy
recientemente a ejercer algunas de sus efectos de reducción de lípidos
a través de la activación la proliferación de peroxisoma. En concreto, el
fibratos se encontraron activadores del peroxisoma activado por
proliferador receptor α (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican
como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se
leucotrieno B4(LTB4, ver la síntesis de lípidos) , ácidos grasos
insaturados y de componentes oxidados VLDLs y LDLs. PPARs
interactuar con el otro receptor de la llamada familia de receptores X
retinoides (RXRs) que se unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de
PPARs resultados en la modulación de la expresión de los genes que
participan en el metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de
carbohidratos el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo.
Fibratos resultado en la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo.
En el hígado, esto lleva a una mayor β-oxidación de ácidos grasos, el
hígado, disminuyendo la secreción de triglicéridos y colesterol-ricos
VLDLs, así como una mayor chylomicron de liquidación de restos, el
aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoproteína lipasa
actividad que a su vez promueve la rápida rotación de VLDL.
Colestiramina o colestipol (resinas): Estos compuestos son
resinas no absorbibles que se unen a los ácidos biliares que entonces
no pueden ser re-absorbidos por el hígado sino que se excretan. La
disminución en la reabsorción hepática de los ácidos biliares libera el
mecanismo inhibitorio que había estado inhibiendo la síntesis de ácidos
biliares. Consecuentemente, una mayor cantidad de colesterol se
convierte en ácidos biliares para mantener un nivel constante en la
circulación. Además, la síntesis de los receptores de las LDLs aumenta
para permitir la absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares,
y el efecto total es una reducción en el colesterol del plasma. (Este
tratamiento es ineficaz en pacientes homocigóticos de la FH, puesto que
estos son totalmente deficientes en receptores de las LDLs).
Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios
en los últimos 10 años han demostrado una correlación directa entre los
niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un
reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca
coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por encima de
50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad
coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL.
Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el
componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido
se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce
la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para
las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento
y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades.
Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente
elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han
demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5–20% y la niacina
es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias
alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en
evaluación. El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es
secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL
metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL
para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales
como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL
proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo
tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles
circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en
ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se
encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la
aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de
la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en
1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el
gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles
de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en
 ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y
dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP,
su "uso se ha suspendido debido a la incremento negativo eventos
cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con
resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19–37%) y una
disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con
resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el
colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%). Anacetrapib se encuentra
actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.
Regres

Catabolismo de Quilomicrones
Los quilomicrones son
lipoproteínas formada en
el interior del enterocito a
partir de lípidos exógenos,
es decir, de lípidos
provenientes de la dieta;
los quilomicrones se
caracterizan por presentar
muy baja densidad (meno
de 0,95) y un gran
tamaño(de 80 a 200 nm)
en comparación con las
demás lipoproteínas
(HDL, LDL, VLDL), esto se
debe a su gran contenido
de triacilglicéridos (TAG),
constituyendo un 80% de
su contenido, a la poca
cantidad de proteínas constituyendo un 2 a 5%, además los quilomicrones presentan
en su centro hidrofóbico, ésteres de colestero y en la periferia, porción hidrofílica,
colesterol no esterificado con una porcentaje de 5%, fosfolípidos con un porcentaje de
8%, también presenta una apoproteínaque es características de ellos llamada
Apo B48.

Los quilomicrones salen de el enterocito por exocitósis hacia lo que son las vías
linfáticas, se dirigen al conducto torácico, luego al confluente yugulosubclavio,
ingresando así a la circulación general (quilomicrones nacientes).

En las sangre los quilomicrones chocan con las HDL, que son lipoproteínas que se
caracterizan por presentar las apoproteínas E, CI, CII, AI, AII, también se caracterizan
por presentar a una enzima llama Lecitin Colesterol Acíl Transferasa
(LCAT), encargada de
formar ésteres de
colesterol a partir de
colesterol de las HDL,
siendo activada esta
enzima por la Apo A1 Con
el chocque ocurrido entre
los quilomicrones y las
HDL se tranfieres la Apo E
y la Apo CII desde estas
últimas a los quilomicrones
y gracias a la transferencia
de la Apo CII que ahora
posee el quilomicrón
puede ser reconocido por
la Lipoproteína Lipasa
(LPL) que se encuentra
ubicada en la superficie de
las células endoteliales de los capilares, para así degradar TAG; primero en
Diacilglicéridos (DAG) por hidrólisis, luego en Monoacílglicéridos (MAG) y por último
son hidrolizados para formar glicerol que llegará al hígado y en ácidos grasos libre
que serán utilizados por diferentes tejidos, o pueden los AG libre y el colesterol junto
con la albúmina, proteína que trasporta lípidos en la sangre, ser transportados a
diferentes tejidos (músculo, Tejido adiposo) para ser utilizados en diferentes
procesos.

Existen 2 tipos de lipoproteína Lipasa (LPL), una que se encuentra en el tejido

adiposo con un alto Km, lo que quiere decir que ésta lipoproteína se activa a altas
concentraciones de TAG y su saturación sea mucho más lenta a diferencia de la
Lipoproteína que se encuentra en el Músculo Cardíaco, la cual a diferencia de la LPL
del tejido adiposo tiene una Km baja, significando que puede ser activada a bajos
niveles de TA y también que tenga una saturación baja lo que significa una
desventaja.

Ahora de que los quilomicrones presentan menor concentración de Triacilglicéridos, la

Apo CII que se caracteriza por presentar una alta afinidad por los TAG, se desprende
y regresa a las HDL debido a que ellas presentan alta afinidad por los TAG (la Apo E
se mantiene en el quilomicrón), además se trnasportan ésteres de colesterol desde
las HDL a los Quilomicrónes por un trasportador llamado GETP (proteína
transportadora de ésteres de colesterol), parte de los TAG de los quilomicrones se
transfieresn a las HDL; ocurriendo un intercambio entre lipoprotienas. El quilomicrón
pasa a ser remanente (bajas concentraciones de esteres de colesterol y también de
TAG) y son reconocidos en el hígado por el receptor LSR que reconoce a la Apo B48
y a la Apo E para ser degradados hasta compuestos mas simples necesarios en el
metabolismo
 Bioooooooooooooquipedia

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Metabolismo de los Quilomicrones

Publicado el agosto 28, 2008 por biochemistryquestions
Los lipidos ingeridos en la dieta, para ser aprovechados, deben ser hidrolizados y sus
productos absorbidos.

Una vez en el interior de la celula epitelial intestinal, los acidos grasos se reesterifican
a otros productos de la digestion de los lipidos para formar nuevas grasas neutras,
nuevos esteres de colesterol , fosfolipidos y otras moleculas lipidicas.

Estas nuevas moleculas, ya en el interior de la celula intestinal, requieren ahora ser

transportadas hacia los diferentes tejidos del organismo que puedan aprovecharlas, y
para garantizar su transportacion se necesita solubilizarlas en el medio acuoso y polar
de la sangre. Para eso, estas moleculas lipidicas seran ensambladas en la celula
intestinal con apolipoproteinas para formar los quilomicrones.

Representacion de un Quilomicron

Estos quilomicrones, muy ricos en triacilgliceroles, contienen apoproteinas A y apoB-

48, una apoproteina exclusiva de los quilomicrones, de la misma familia de la B-100,
pero que carece del dominio afin al receptor de B-100. Sin embargo, estos
quilomicrones, llamados quilomicrones nacientes, todavia no contienen Apo C-II.

Los quilomicrones nacientes son secretados por las celulas intestinales y son
transportados por el conducto linfatico hasta la circulacion general. En la corriente
sanguinea los quilomicrones adquiriran las Apoproteinas C-II y Apo E. La
apolipoproteina C-II, ya formando parte de los quilomicrones, activa a la Lipoproteina
lipasa, enzima de las celulas endoteliales de los capilares sanguineos, la cual cataliza la
hidrolisis de los TAG de los quilomicrones. Los acidos grasos y el glicerol liberados son
captados por las celulas adiposas, musculares y de otros tejidos vecinos a los capilares
donde la enzima realiza su accion. El glicerol tambien es utilizado en gran medida por
el higado y los rinhones ser incorporado en la glicolisis. La hidrolisis de las grasas
neutras de los quilomicrones provoca tambien la liberacion de las Apo A y Apo C-II y
la perdida de tamanho de los quilomicrones, que se convierten ahora en
“quilomicrones remanentes”, con una proporcion relativamente alta de colesterol,
que seran captados por el higado.

La captacion hepatica de los quilomicrones remanentes se basa en una endocitosis

mediada por receptores en la superficie del hepatocito para la ApoE presente en los
quilomicrones. Es de observar que en todo este proceso los quilomicrones han
actuado como medio de transporte de los componentes de los lipidos de la dieta,
desde las celulas intestinales hasta los tejidos perifericos como el tejido adiposo y el
tejido muscular, incluyendo el corazon, cuya actividad depende en gran medida (hasta
un 80 % en ciertas condiciones fisiologicas) de la oxidacion de acidos grasos.

Este proceso metabolico experimentado por los milomicrones, permite comprender

las causas y caracteristicas de la Hiperlipoproteinemia Tipo I,hiperquilomicronemia
familiar, o deficiencia familiar de LPL, cuya caracteristica mas notable es un aumento
en la concentracion de quilomicrones y un muy lento aclaramiento plasmatico de los
mismos, y cuyas causas geneticamente determinadas pueden ser una deficiencia de
Lipoproteina Lipasa, o una produccion de LPL anormal, o una deficiencia de Apo C-II,
lo cual impideria la activacion de LPL . Manifestaciones clinicas son xantomas,
pancreatitis aguda, higado graso o dolor abdominal despues de la ingestion de
comidas grasas, como consecuencia de un exceso de deposito de grasas en diferentes
tejidos.

Metabolismo de los Quilomicrones

Publicado el agosto 28, 2008 por biochemistryquestions

Los lipidos ingeridos en la dieta, para ser aprovechados, deben ser hidrolizados y sus
productos absorbidos.

Una vez en el interior de la celula epitelial intestinal, los acidos grasos se reesterifican
a otros productos de la digestion de los lipidos para formar nuevas grasas neutras,
nuevos esteres de colesterol , fosfolipidos y otras moleculas lipidicas.

Estas nuevas moleculas, ya en el interior de la celula intestinal, requieren ahora ser

transportadas hacia los diferentes tejidos del organismo que puedan aprovecharlas, y
para garantizar su transportacion se necesita solubilizarlas en el medio acuoso y polar
de la sangre. Para eso, estas moleculas lipidicas seran ensambladas en la celula
intestinal con apolipoproteinas para formar los quilomicrones.
 Representacion de un Quilomicron

Estos quilomicrones, muy ricos en triacilgliceroles, contienen apoproteinas A y apoB-

48, una apoproteina exclusiva de los quilomicrones, de la misma familia de la B-100,
pero que carece del dominio afin al receptor de B-100. Sin embargo, estos
quilomicrones, llamados quilomicrones nacientes, todavia no contienen Apo C-II.

Los quilomicrones nacientes son secretados por las celulas intestinales y son
transportados por el conducto linfatico hasta la circulacion general. En la corriente
sanguinea los quilomicrones adquiriran las Apoproteinas C-II y Apo E. La
apolipoproteina C-II, ya formando parte de los quilomicrones, activa a la Lipoproteina
lipasa, enzima de las celulas endoteliales de los capilares sanguineos, la cual cataliza la
hidrolisis de los TAG de los quilomicrones. Los acidos grasos y el glicerol liberados son
captados por las celulas adiposas, musculares y de otros tejidos vecinos a los capilares
donde la enzima realiza su accion. El glicerol tambien es utilizado en gran medida por
el higado y los rinhones ser incorporado en la glicolisis. La hidrolisis de las grasas
neutras de los quilomicrones provoca tambien la liberacion de las Apo A y Apo C-II y
la perdida de tamanho de los quilomicrones, que se convierten ahora en
“quilomicrones remanentes”, con una proporcion relativamente alta de colesterol,
que seran captados por el higado.

La captacion hepatica de los quilomicrones remanentes se basa en una endocitosis

mediada por receptores en la superficie del hepatocito para la ApoE presente en los
quilomicrones. Es de observar que en todo este proceso los quilomicrones han
actuado como medio de transporte de los componentes de los lipidos de la dieta,
desde las celulas intestinales hasta los tejidos perifericos como el tejido adiposo y el
tejido muscular, incluyendo el corazon, cuya actividad depende en gran medida (hasta
un 80 % en ciertas condiciones fisiologicas) de la oxidacion de acidos grasos.
Este proceso metabolico experimentado por los milomicrones, permite comprender
las causas y caracteristicas de la Hiperlipoproteinemia Tipo I,hiperquilomicronemia
familiar, o deficiencia familiar de LPL, cuya caracteristica mas notable es un aumento
en la concentracion de quilomicrones y un muy lento aclaramiento plasmatico de los
mismos, y cuyas causas geneticamente determinadas pueden ser una deficiencia de
Lipoproteina Lipasa, o una produccion de LPL anormal, o una deficiencia de Apo C-II,
lo cual impideria la activacion de LPL . Manifestaciones clinicas son xantomas,
pancreatitis aguda, higado graso o dolor abdominal despues de la ingestion de
comidas grasas, como consecuencia de un exceso de deposito de grasas en diferentes
tejidos.

Tema 17: Metabolismo de triacilglicéridos

(TAG) y su regulación.

> Vía exógena de transporte de lípidos en sangre: degradación en la mucosa intestinal.

Los ácidos grasos de los TAG proporcionan una fracción importante de la energía oxidativa en los animales. Los TAG
ingeridos con la dieta se emulsionan en el intestino delgado con las sales biliares, son hidrolizados por las lipasas
pancreáticas intestinales, absorbidos por las células epiteliales del intestino, reconvertidos en TAG y a continuación
incorporados a los quilomicrones por combinación con apolipoproteínas específicas (“resíntesis”). Los quilomicrones
suministran TAG a los tejidos, donde la lipoproteína lipasa libera los ácidos grasos para que entren en las células.
AG se degradan en el intestino  se absorben  se resintetizan  TAG + otros lípidos
+prots  quilomicrones  linfa  sangre  tejidos
> Degradación TAG en tejido adiposo.
Los TAG almacenados en el tejido adiposo se movilizan por acción de una triacilglicerol lipasa sensible a hormonas
dando lugar a glicerol y AG.
El glicerol hepático puede seguir dos vías principales:
- Integrarse en la glucólisis y formar piruvato (glucólisis)
- Integrarse en la RPF y formar glucosa.
- También se puede utilizar para resintetizar TAG.
Los AG liberados se unen a la albúmina sérica y son transportados a través de la sangre al corazón, músculo
esquelético y otros tejidos que utilizan los AG como combustible, es decir, se oxidan en otros tejidos que no es el
hígado. Una vez en el interior de las células, los AG se activan en la membrana mitocondrial externa por conversión
a tioésteres acil graso-CoA. Los acil graso-CoA que se han de oxidar entran en la mitocondria en tres pasos por la
vía de la lanzadera de carnitina.
> PKA & TAGlipasa & Perilipina.
La movilización de los TAG se inicia por la acción del glucagón y la adrenalina. La proteín kinasa A fosforila
a triacilglicerol lipasa o lipasa sensible a hormonas activándola. El TAG se transforma en diacilglicerol que pasa
a la sangre.
La perilipina es una proteína fundamental en la degradación de TAG. En el adipocito los granos de TAG están
rodeados de perilipina, evitando que la lipasa los degrade pero cuando llega la señal hormonal la proteínkinasa A
también fosforila la perilipina permitiendo el acceso de la lipasa a las gotas de grasa.
> Biosíntesis de TAG y lípidos de membrana.
Para sintetizar los TAG y los PL (fosfolípidos) se parte de un precursor común: el fosfatidato. Este se sintetiza a
partir del glicerol3P que se esterifica con un AG activado (en el carbono 1) dando lugar al lisofosfatidato que se
esterifica en el carbono 2 con otro AG activado formando un diacilglicerol llamado fosfatidato. La enzima que cataliza
las esterificaciones es la glicerolfosfato aciltransferasa.
Glicerol3P + AGactivado (en C1)  lisofosfatidato + AGactivado (en C2)  fosfatidato (diacilglicérido)
> Gliceroneogénesis.

Glyceroneogenesis is de novo synthesis of glyceride-glycerol from precursors other

than glycerol or glucose. Génesis de glycerol 3P a partir de piruvato.
> Síntesis de TAG.
El fosfatidato está formado por dos ésteres de AG por lo que para formar TAG hay que retirar el grupo fosfato y
esterificarse una vez más. El fosfato es retirado por la ácido fosfatídico fosfatasa y después
una aciltransferasa añade otro AG.
En mamíferos, durante la inanición, un total del 75% de los TAG se degradan y se vuelven a sintetizar, es el
llamado ciclo del triacilglicerol en el que interviene el tejido adiposo, el hepático y el sanguíneo. Es para que el
hígado ahorre.
En el tejido adiposo puede tener lugar una gliceroneogénesis o gluconeogénesis parcial desde piruvato a glicerol3P,
necesario para la síntesis de TAG.
 > Síntesis de fosfolípidos.
Un fosfolípido es una molécula formada por glicerol, un AG y un grupo cabeza (etanolamina, colina, serina…).
Tienen como precursor el fosfatidato. La molécula precursora de todos los fosfolípidos (cardiolipina, fosfatidil glicerol,
fosfatidilserina…) es el CDP-diacilglicerol que se forma a partir del fosfatidato cuando reacciona con CTP.

> Síntesis de TAG: ingesta.

Al comer azúcar se produce una descarga de insulina (hormona anabolizante) que activa la conversión de azúcar en
grasa.
Publicado 19th May 2013 por LBA

Ver comentarios

1.
 Norma Lezama11 de mayo de 2015, 16:55

muy bueno Gracias :-)

Responder

2.

irma urbina lira6 de septiembre de

> Los ácidos y las sales biliares.

Son moléculas anfipáticas y actúan como detergentes emulsionando los lípidos en el intestino, haciéndolos
accesibles a las lipasas.
· Los ácidos biliares derivan del colesterol. Son muy abundantes en la bilis. Los más característicos son el ácido
cólico, el quenodesoxicólico y el litocólico. Con frecuencia, el ácido cólico aparece conjugado con los aa glicina y
taurina formando los ácidos taurocólico y glicocólico.
· Las sales biliares son las sales sódicas o potásicas de los ácidos taurocólicos y glicocólicos.
Todas proceden del colesterol, en última instancia del acetil-CoA.
> Quilomicrón.
Un quilomicrón es un agregado lipoproteico que se forma en el epitelio intestinal. La superficie está constituida por
una capa de fossfolípidos, con los grupos de cabeza encarados hacia la fase acuosa. Los TAG secuestrados en el
interior. Varias apolipoproteínas que sobresalen de la superficie actúan como señales para la absorción y
metabolismo del contenido de los quilomicrones.

> Vías del transporte de lípidos en sangre.

a) VÍA EXÓGENA DEL TRANSPORTE DE LÍPIDOS EN SANGRE. (lípidos procedentes de la dieta)
Sobre los quilomicrones actúan las lipoproteín lipasas de las paredes de los capilares que hidrolizan y los lípidos son
captados por las células.
Músculo  catalizar Adipocito  almacenar
Los remanentes de quilomicrones son retirados por el hígado.
b) VÍA ENDÓGENA DEL TRANSPORTE DE LÍPIDOS EN SANGRE.
 > Lipoproteínas.
Cada lipoproteína tiene una función específica que depende de tres factores:
 Lugar de síntesis
 Composición lipídica
 Contenido en apoproteínas
Varían en función de: %contenido lípidos y %contenido apoproteínas

> Estructura de la LDL.

Éster de colesterol
Fosfolípido
Colesterol no esterificado
Apoproteínas B-100
El más hidrofóbico es el éster de colesterol porque tiene el OH estefificado con 1 ácido graso y en el centro están los
más hidrofóbicos.

> Funciones del colesterol.

1. Precursor de algunas vitaminas liposolubles.
2. Componente estructural de la membrana plasmática.
3. Precursor de las hormonas esteroideas.
4. Precursor de las sales biliares.

> Acciones para reducir los niveles de colesterol.

1) Inhibir la circulación enterohepática (secuestradores de ácidos biliares: resinas con carga +)
En el hígado se fabrican las sales biliares a partir del colesterol  almacén en vesícula (prescindible)  intestino.
Cuando acaba la digestión, las sales biliares vuelven al hígado porque se reciclan (por eso “entero”) y el 5% se
elimina con las heces. Si las secuestran y se pierden por las heces el hígado debe fabricar más gastando colesterol
para ello, concretamente LDL.

2) Inhibir la absorción del colesterol (bloqueo del transporte de membrana)

Hay ciertos productos que tienen esteroles vegetales (danacol, benecol…) que impiden la absorción del colesterol
proveniente de la dieta.

3) Inhibir la síntesis endógena del colesterol (estatinas: inhiben la Hmg-CoA reductasa)

Para aclarar las ideas:

http://www.youtube.com/watch?v=h241spqnzUk

Publicado 19th May 2013 por LBA

Metabolismo del Colesterol

El colesterol es una molécula biológica extremadamente importante
que tiene papeles en la estructura de la membrana celular así como
también en ser un precursor para la síntesis de las hormonas
esteroides y de ácidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el
que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulación enpartículas
de lipoproteínas. Lo mismo es verdad para los ésteres del colesterol, la
forma en la cual el colesterol se almacena en células.

La síntesis y la utilización del colesterol se deben regular finamente

para prevenir la sobre-acumulación y el depósito anormal de colesterol
en el organismo. Es de particular importancia clínica el depósito anormal
de colesterol y de las lipoproteínas ricas colesterol en las arterias
coronarias. Este deposito que eventualmente lleva a la ateroesclerosis,
es el factor principal para el desarrollo de las enfermedades de las
arterias coronarias.

Colesterol
Regreso al inicio

Biosíntesis del colesterol

Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de
la biosíntesis de novo. Cada día, aproximadamente el 10% de la
biosíntesis del colesterol se hace en el hígado, y aproximadamente 15%,
en el intestino. La síntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los
microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA.
La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se
deriva de una reacción de oxidación (e.g., los ácidos grasos o piruvato)
en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso
que esta descrito para la síntesis del ácido grasos (véase la figura
abajo). Acetil-CoA también puede ser sintetizado a partir de acetato de
citosólicas derivados de citoplasma la oxidación del etanol, que se inicia
por la alcohol deshidrogenasa citoplasmática (ADH3). Todas las
reacciones de la reducción de la biosíntesis del colesterol utilizan
NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosíntesis
del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de síntesis, tal
como para el dolicol (usado en la síntesis de glicoproteínas N-ligadas,
coenzima Q (de la fosforilación oxidativa) o la cadena lateral del heme-
a. Además, estos intermedios se utilizan en la modificación con lípidos
de algunas proteínas.
 Vía de transporte de las unidades del acetil-CoA desde la
mitocondria al citoplasma para la biosíntesis de lípidos y del colesterol.
Observe que la reacción catalizada por la enzima málica citoplásmica
genera NADPH que se utiliza para las reacciones biosintéticas
reductoras tales como las de la síntesis del ácido grasos y del colesterol.
SLC25A1 es el transportador de citrato. Transporte de piruvato a través
de la membrana plasmática es catalizada por la proteína SLC16A1
(también llamado el transportador de ácido monocarboxílico 1, MCT1) y
transporte a través de la membrana mitocondrial externa implica una
porina transportador dependiente de la tensión. El transporte a través de
la membrana mitocondrial interna requiere un complejo de transporte
heterotetrameric (portador mitocondrial piruvato) que consiste en el gen
MPC1 y proteínas génico codificado MPC2.
El proceso tiene cinco pasos importantes:
1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato
3. El mevalonato se convierte en la molécula basada isopreno, el
isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2
4. El IPP se convierte en escualeno
5. El escualeno se convierte en colesterol.
 Vía de la biosíntesis del colesterol. Síntesis de colesterol comienza
con el transporte de acetil-CoA desde dentro de la mitocondria para
la citosol. La etapa limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol
se produce en el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatase,
HMGR, paso catalizado. Las reacciones de fosforilación son requerida
para solubilizar los intermediarios isoprenoides en la vía. Los
compuestos intermedios en la vía se utilizan para la síntesis de
prenylated proteínas, dolicol, la coenzima Q y la cadena lateral del
heme a. La abreviatura "PP" (Por ejemplo isopentenil-PP) significa
pirofosfato. ACAT2: acetil-CoA acetiltransferasa. HMGCS1: HMG-CoA
sintasa 1 (citosólica). HMGCR: HMG-CoA reductasa. MVK: mevalonato
quinasa. PMVK: quinasa fosfomevalonato. MVD: descarboxilasa
difosfomevalonato. IDI1 / IDI2: isopentenil-difosfato delta isomerasa 1 y
2. FDPS: farnesil difosfato sintasa. GGPS1: geranilgeranil difosfato
sintasa 1. fdft1: Farnesil-difosfato farnesiltransferasa 1 (más
comúnmente llamado escualeno sintetasa). SQLE: epoxidasa escualeno
(también llamado escualeno monooxigenasa) LSS: Sintasa de lanosterol
(2,3-ciclasa oxidoescualeno-lanosterol) DHCR7: 7 reductasa -
dehydrocholesterol.

Acetil-CoA unidades son convertidas a mevalonato por una serie de

reacciones que comienzan con la formación de HMG-CoA. A diferencia
de la HMG-CoA formado durante cetona síntesis cuerpo en las
mitocondrias, esta forma se sintetiza en la citoplasma. Sin embargo, la
vía y las enzimas necesarias son similares a los en la mitocondria. Dos
moles de acetil-CoA se condensan en una inversión de la tiolasa
reacción, formando acetoacetil-CoA. La enzima citoplásmica tiolasa
implicados en la biosíntesis del colesterol es acetoacetil-CoA tiolasa
codificada por el ACAT2 gen. Aunque el grueso de acetoacetil-CoA se
deriva a través de este proceso, es posible que algunos acetoacetato,
generado durante la cetogénesis, a difundirse fuera de la mitocondria y
se convierte en acetoacetil-CoA en el citosol a través de la acción de
acetoacetil-CoA sintetasa (AACS). Acetoacetil-CoA y un mol de tercera
acetil-CoA se convierten a HMG-CoA por la acción de la HMG-CoA
sintasa.
HMG-CoA se convierte en mevalonato por HMG-CoA reductasa,
HMGR (esta enzima está ligada en el retículo endoplásmico, ER). HMGR
requiere NADPH como cofactor y dos moles de NADPH se consumen
durante la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. La reacción
 catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosíntesis de
colesterol, y es esta enzima sujeto a complejos controles de regulación
como se discute a continuación.
Mevalonato es entonces activado por dos fosforilaciones sucesivas
(catalizada por la mevalonato quinasa, y phosphomevalonate quinasa),
produciendo 5-pirofosfomevalonato. Después de la fosforilación, un
dependiente de ATP produce la descarboxilación isopentenil pirofosfato,
IPP, un isoprenoide activada molécula. Isopentenil pirofosfato está en
equilibrio con su isómero, el pirofosfato dimetilalil, DMPP. Una molécula
de IPP se condensa con una molécula de DMPP a geranil pirofosfato,
GPP. GPP se condensa aún más con otra molécula de IPP para dar
farnesil pirofosfato, FPP. Por último, la enzima que requiere NADPH, la
escualeno sintetasa cataliza la cabeza a la cola la condensación de dos
moléculas de FPP, escualeno rendimiento. Al igual que HMGR, la
escualeno sintetasa está estrechamente asociada con la ER. Escualeno
experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La
primera reacción es catalizada por la escualeno monooxigenasa. Esta
enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno
molecular como epóxido en el 2,3 posición de escualeno. A través de
una serie de 19 reacciones adicionales, lanosterol se convierte en
colesterol.
La reacción de la terminal en la biosíntesis de colesterol es
catalizada por la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa codificada por el
gen DHCR7. Funcional DHCR7 la proteína es un 55,5 kDa que requiere
NADPH proteínas integrales de membrana localizado en la membrana
microsomal. La deficiencia en DHCR7 (debido a las mutaciones del gen)
resultados en el trastorno conocido como síndrome de Smith-Lemli-
Opitz, SLOS. SLOS es caracterizada por niveles elevados de 7-
dehidrocolesterol y reducción de los niveles (15% al 27% de lo normal)
de colesterol que resulta en múltiples malformaciones del desarrollo y
del comportamiento los problemas.
Regreso al inicio

Regulación de la Síntesis del colesterol

Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporción
de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un
nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150–200
mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de
síntesis de novo. El nivel de síntesis del colesterol es regulado en parte
por la ingestión de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la
síntesis interna se utiliza en la formación de membranas celulares y en
la síntesis de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares (véase
abajo). La proporción más grande de colesterol se utiliza en la síntesis
del ácido de biliares.
La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un
nivel constante por tres mecanismos distintos:
1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio
de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT
3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el
receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte
reverso de este por las HDL.
La regulación de la actividad de la HMGR es el medio más
importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La enzima
es controlada por cuatro mecanismos distintos: feed-back inhibición,
control de la expresión del gen, índice de degradación de la enzima y
fosforilación-defosforilización.
Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo
colesterol. El colesterol actúa como inhibidor de la actividad de la HMGR
preexistente así como induciendo la degradación rápida de la enzima.
Esto último es el resultado de la poliubiquitinación de la HMGR inducida
por el colesterol y de su degradación por el proteosoma (véase la
degradación proteolítica abajo). Esta capacidad del colesterol es una
consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR.
Además, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de
la HMGR disminuye como resultado de la expresión baja del gene. El
mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la
trascripción del gene de la HMGR esta descrito más abajo
bajoregulación del contenido del esterol.
La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como
resultado de la fosforilación y de la defosforilización. La enzima es la más
activa de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima
disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-cinasa
activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-
cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por
fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2
enzimas. La cinasa más importante sensible a los niveles crecientes de
AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres
humanos que llevaban una mutación dominante autosómica en el
síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra
mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que
fosforila a la AMPK es la proteína-cinasa dependiente de calmodulina
(CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al
aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del
músculo. Ver la página AMPK: El Regulador Metabólico Maestro para
una información más detallada sobre el papel de AMPK en la regulación
del metabolismo.
 Regulación de la HMGR por modificación covalente. La HMGR es la
más activa en su estado no fosforilado. La fosforilación es catalizada por
la proteína-cinasa dependiente de AMP, (siglas en Inglés: AMPK), una
enzima cuya actividad también es regulada por fosforilación. La
fosforilación de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y
CaMKK. Hormonas como el glucagón y la epinefrina afectan
negativamente la biosíntesis del colesterol aumentando la actividad del
inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina
estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La
regulación adicional de la HMGR ocurre por una inhibición de su
 actividad así como de su síntesis por la elevación de los niveles de
colesterol intracelular. Este último fenómeno implica al factor de
trascripción SREBP que se describe más abajo.

La actividad de la HMGR se controla además por la vía de

señalización del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activación de la
proteína-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la
regulación de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un aumento
en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas
fosfatasas incluyendo la proteína-fosfatasa 2C (PP2C) y PP2A (también
llamada fosfatasa HMGR) que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR,
respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y
activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el
estímulo que lleva a la producción creciente del cAMP es eliminado, el
nivel de fosforilación disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El
beneficio neto es el regreso a un nivel más alto de la actividad de HMGR.
Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estímulos
hormonales, la regulación de la biosíntesis del colesterol es controlada
por hormonas. La insulina lleva a una disminución del cAMP, lo que lleva
a la activación de la síntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagón
y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben síntesis del
colesterol.
La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagón de inhibir, la
actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas
en otras vías metabólicas. La función básica de estas dos hormonas es
controlar la disponibilidad y la entrega de la energía a todas las células
del cuerpo.
El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre
todo regulando la síntesis y la degradación de la enzima. Cuando los
niveles de colesterol son altos, el nivel de expresión del gen de la HMGR
se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la
expresión del gen. La insulina también contribuye a la regulación a largo
plazo del metabolismo del colesterol incrementando la síntesis de la
HMGR.
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Regulación Proteolítica de la HMG-CoA Reductasa

 La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el
flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice
de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la
degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar
fácilmente en presencia de las drogas de estatinas como veremos a
continuación.
La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo)
contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles
de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el
índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre
dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la
degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al
proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa
que se une covalentemente a las proteínas que serán degradadas por
acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias
de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por
el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes
de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la
HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre
aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.
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La Utilización del Colesterol

El colesterol se transporta en el plasma predominante como ésteres
del colesterol asociados a las lipoproteínas. El colesterol de la dieta se
transporta desde el intestino delgado al hígado dentro de los
quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hígado, así como también
el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hígado, se
transportan en el suero dentro de las LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y
éstas se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa asociada
con las células endoteliales. El colesterol que se encuentra en
membranas de las células puede ser extraído por las HDLs por la enzima
LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos
periféricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las
LDLs por acción de la proteína de transferencia de esteres de colesterol
(apo-D) que está asociada con las HDLs. El transporte reverso del
colesterol permite que el colesterol periférico sea devuelto al hígado por
las HDLs. En última instancia, el colesterol se excreta en la bilis como
 colesterol libre o como sales de biliares después de la conversión a
ácidos biliares en el hígado.
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Regulación del Contenido Celular del Esterol

Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol
ocurren por medio de la regulación de enzimas importantes para la
síntesis de colesterol así como también por alteraciones en los niveles
de los receptores en la superficie de las células para el LDL. Cuando las
células tengan necesidad de colesterol estas inducirán su síntesis y
absorción, inversamente cuando la necesidad disminuye, la síntesis y la
absorción disminuirán. La regulación de estos eventos se hace
principalmente por cambios en la trascripción de enzimas reguladoras
que responden a los esteroles y por la degradación controlada de la
HMGR. La activación del control de trascripción ocurre por medio del
procesamiento del factor de trascripción asociado a la membrana
llamado proteína ligadora regulada por esterol, SREBP (sterol regulated
element binding proteína por sus siglas en Inglés). Según lo discutido
anteriormente, la degradación de la HMGR es controlada por la vía de la
ubiquitina para la proteólisis.
El control de la trascripción por el esterol afecta a más de 30 genes
implicados en la biosíntesis del colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y
ácidos grasos. El control de la trascripción requiere la presencia de una
secuencia de un octámero en el gen llamado elemento regulador del
esterol, SRE-1. Se ha demostrado que SREBP es el factor de la
trascripción que se une a los elementos SRE-1. Resulta que hay 2 genes
distintos de SREBP, SREBP-1 y SREBP-2. Además, el gen SREBP-1
codifica a 2 proteínas, SREBP-1a y SREBP-1c/ADD1 (ADD1 es
adipocyte differentiation-1) como consecuencia del uso alternativo de
exones. El SREBP-1a regula todos los genes que responden al SREBP.
El SREBP-2 exhibe preferencia para controlar la expresión de los genes
implicados en homeostasis del colesterol, incluyendo todos los genes
que codifican las enzimas biosintéticas de esteroles. Además el SREBP-
2 controla la expresión del gen del receptor de la LDL. SREBP-1c/ADD1
controla la expresión de los genes implicados en síntesis de ácidos
grasos.
Las 3 proteínas se activan por proteólisis y la proteólisis es
controlada por el nivel de esteroles en la célula. Las proteínas SREBPs
completas tienen varios dominios y están embebidas en la membrana
del retículo endoplásmico (RE). El dominio del N-terminal contiene un
motivo que es un factor de trascripción del tipo hélice-lazo-hélice (bHLH)
que se expone al lado citoplásmico del RE. Existen dos dominios que
atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el C-
terminal que también esta expuesto al lado del citosol. El dominio del C-
terminal (CTD) interactúa con una proteína llamada la proteína que
rompe y activadora al SREBP (SCAP por sus siglas en Inglés). La SCAP
es una proteína grande también encontrada en la membrana del ER y
contiene por lo menos 8 secciones transmembrana. Se ha demostrado
que la porción del C-terminal, que extiende al citosol, interactúa con el
dominio del C-terminal de SREBP. Esta región del C-terminal de SCAP
contiene 4 motivos llamados repeticiones WD40. Las repeticiones WD40
se requieren para la interacción de SCAP con SREBP. La regulación de
la actividad de SREBP es también controlada dentro del RE por la
interacción de SCAP con la proteína regulada por la insulina (Insig).
Cuando las células tienen suficiente contenido de esterol el SREBP y la
SCAP se mantienen en el ER por la interacción de SCAP-Insig. El N-
terminal de SCAP, incluyendo la secciones transmembrana 2-6, se
asemeja a la HMGR que también esta sujeta a degradación estimulada
por el esterol (véase arriba). Este motivo compartido se llama dominio
que detecta el esterol, SSD y como consecuencia de este dominio,
SCAP funciona como un sensor de colesterol en el complejo proteico.
Cuando las células tienen suficientes niveles de esteroles, la SCAP se
unirá al colesterol que promueve la interacción con Insig y el complejo
entero se mantendrá en el RE.
Existen dos isoformas de Insig identificado como Insig-1 y Insig-2.
Insig-1 fue aislado originalmente en los experimentos de examinar el
hígado de regeneración y se posteriormente demostrado ser
notablemente inducida en el tejido adiposo en modelos experimentales
animales al inicio de la obesidad inducida por dieta. Insig-1 de expresión
es mayor en hígado humano, mientras que Insig-2 de expresión está en
todas partes. Las proteínas se unen a Insig oxiesteroles que a su vez
afecta a sus relaciones con el comandante supremo. Humanos Insig-1
se compone de 277 aminoácidos y Insig 2 contiene 225. Estas dos
proteínas comparten el 59% de aminoácidos identidad con las mayores
diferencias se encuentran en la N-y C-terminal regiones. Insig-2 también
carece de los 50 aminoácidos que se encuentran en el extremo N-
terminal de Insig-1. Ambas proteínas Insig puede causar retención de
RE de la SREBP / SCAP complejo. Las proteínas Insig atraviesan la
membrana RE seis veces. Se ha demostrado que un crítico aspartato
(D) de residuos en Insig-1 y Insig 2, que se encuentra en el lazo citosólico
entre vanos sobre la membrana 4 y 5, es fundamental para la interacción
con SCAP como la mutación de este aminoácido provoca la pérdida de
SCAP vinculante. La tercera y se extiende por cuarto transmembrana en
ambas proteínas Insig son necesarios para la interacción con
oxiesteroles. El gen Insig-1 ha demostrado ser transcriptionally
regulados por SREBP con la SRE en el gen Insig-1 que residen
aproximadamente 380bp aguas arriba del sitio de inicio transcripcional.
Expresión de Insig-1 también ha sido demostrado ser regulada por varios
miembros de la familia de receptores nucleares incluyendo PPARδ, PXR
y CAR. El promotor Insig-2 se activa en respuesta a aguas abajo de las
señales de activación del receptor de insulina. Receptores nucleares
también regulan la expresión del gen Insig-2, que se ha demostrado que
contienen dos FXR respuesta de los elementos.
Además de su papel en la regulación de los esteroles dependiente
de la regulación de genes, tanto las proteínas Insig activar esterol-
dependiente de la degradación de la HMGR. En presencia de la
oxysterol colesterol derivado, 24,25-dihydrolanosterol, Insig se une al
dominio transmembrana de la HMGR. La interacción oxysterol inducida
entre Insig y HMGR dentro de la membrana RE permite Insig para
reclutar a la ubiquitina ligasa, gp78, a HMGR que resulta en la
ubiquitinación de HMGR y su degradación resultante proteasomal como
se describió anteriormente.
Cuando los esteroles son escasos, SCAP no interactúa con Insig.
Bajo estas condiciones el complejo SREBP-SCAP emigra al Golgi en
donde el SREBP esta sujeto a proteólisis. La proteólisis de SREBP es
realizada por 2 enzimas distintas. La proteólisis regulada ocurre en el
lazo del lumen entre los 2 dominios transmembrana. Esta ruptura es
catalizada por la proteasa del sitio-1, S1P. La función de SCAP es
estimular positivamente la proteólisis SREBP mediada por la S1P. La
segunda proteólisis, catalizada por la proteasa del sitio-1, S2P, ocurre
en la primera sección transmembrana, lo que lleva a la liberación del
SREBP activo. Para que S2P actúe sobre SREBP, el sitio-1 debe haber
sido ya roto. El resultado de la proteólisis de S2P es la liberación del
motivo del bHLH del N-terminal hacia el citosol. El dominio bHLH
entonces emigra al núcleo donde se dimeriza y forma complejos con co-
activadores de trascripción que llevan a la activación de genes que
contienen motivos SRE. Para controlar el nivel de trascripción mediado
por SREBP-, el dominio soluble bHLH está sujeto a proteólisis rápida.
 Varias proteínas cuyas funciones implican los esteroles también
contienen el SSD. ƒstos incluyen a remendado patched, un receptor
importante de regulación del desarrollo cuyo ligando, hedgehog, se
modifica al unirse al colesterol y a la proteína de tipo C1 de la
enfermedad de C1 (NPC1) está implicada en transporte de colesterol en
la vía secretoria. El NPC1 es uno de varios genes cuyas actividades,
cuando están interrumpidas, llevan a una disfunción neurológica severa.

Representación esquemática de las interacciones entre SREBP,

SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos.
Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el
complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P
y los S2P se encuentran. bHLH = dominio básico de la hélice-lazo-hélice.
CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.

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 Tratamiento de la Hipercolesterolemia
Tratamiento farmacológico para reducir las lipoproteínas del
plasma y / o colesterol está destinado principalmente a la reducción del
riesgo de athersclerosis y la posterior enfermedad de la arteria coronaria
que existe en los pacientes con elevación de los lípidos circulantes. La
terapia con medicamentos normalmente se considera como una opción
sólo si no farmacológicas intervenciones (alterado la dieta y el ejercicio)
han fracasado a la disminución de los lípidos plasmáticos.
Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin
(Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa
(HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos
denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento
de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular de
colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes
extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto
de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de
otros compuestos importantes isoprenoid, además de colesterol, a largo
plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.
Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de
fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la
reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus
acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se
refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-
2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis
de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las
dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen
en la página de Lípidos Derivados Moduladores Inflamatorios. Las
pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles óxido
nítrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-
nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lípidos 15R-ácido
hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertirá, entonces, a
través de la acción de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimérico lipoxin,
15-epi-LXA4. Este último compuesto es el mismo que el aspirina-
desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la
aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos
beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las acciones de
la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.
Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una
reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias
moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono
farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor
proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el
carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una
secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido
identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un
aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de
aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que
contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las
proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay
al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien
un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son
que participan en el control de vías de señalización intracelular de la
membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les
permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la
membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para
interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-
traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren con
las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se
manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.
Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han
atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune,
la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación
de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la
infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de
citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1
están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos,
mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad
de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-
5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la
producción de IgE y para activar la eosinófilos.
Ácido nicotínico: Ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos de
LDL lo VLDLs y hepática por inhibición de la secreción de VLDL, así
como suprimir el flujo de FFA liberación de tejido adiposo mediante la
inhibición de la lipólisis. Debido a su capacidad para causar grandes
reducciones en los niveles circulantes de colesterol, ácido nicotínico se
utiliza para el tratamiento de tipo II, III, IV y V hyperlipoproteinemias.
Gemfibrozil (Lopid®), Fenofibrate (TriCor®): Estos compuestos
(llamados fibratos) son derivados de fibratos y el ácido aunque sean
utilizadas clínicamente desde la década de 1930 sólo se descubrió
recientemente a ejercer algunas de sus hipolipemiantes efectos a través
de la activación peroxisoma de proliferación. En concreto, el fibratos se
encontraron activadores de la proliferación de peroxisoma activados por
los receptores α- (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican como
co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se leucotrieno
B4 (LTB4, (ver la síntesis de lípidos página), ácidos grasos insaturados y
de los componentes oxidados y LDL lo VLDLs. El PPARs interactuar con
otro la familia del receptor de la llamada receptores X retinoides (RXRs)
que unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de PPARs resultados en la
modulación de la expresión de los genes que participan en el
metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de hidratos de
carbono el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo. Fibratos
en el resultado de la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo.
En el hígado, esto conduce a un aumento de β-oxidación de ácidos
grasos, con lo que la disminución de la secreción del hígado de
triacilglicerol y ricos en colesterol VLDLs, así como el aumento de
chylomicron liquidación de restos, el aumento de los niveles de HDLs y
el aumento de lipoproteína lipasa actividad que, a su vez, promueve la
rápida VLDL volumen de negocios.
Cholestyramine o colestipol (resinas): Estos compuestos son
nonabsorbable resinas que unen a los ácidos biliares que luego no son
reabsorbidos por el hígado, pero excreta. El descenso de la reabsorción
hepática de ácidos biliares libera un mecanismo de retroalimentación
inhibitorio que había sido la inhibición de la síntesis de ácidos biliares.
Como resultado de ello, una mayor cantidad de colesterol se convierte
en ácidos biliares para mantener un nivel constante en circulación.
Además, la síntesis de receptores LDL aumenta para permitir una mayor
absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares, y el efecto
global es una reducción de colesterol en el plasma. Este tratamiento no
es eficaz en pacientes homocigotos FH, ya que son completamente
deficientes en receptores de LDL.
Ezetimiba: Este medicamento se vende bajo los nombres
comerciales Zetia® o Ezetrol® y también se combina con la estatina
simvastatina y se vende como Vytorin® o Inegy®. Ezetimiba funciones
para reducir la absorción intestinal de colesterol, por lo tanto efectuar
una reducción de colesterol circulante. La droga funciones mediante la
inhibición del transportador de borde en cepillo intestinal que participan
en la absorción de colesterol. Este transportador se conoce como
enfermedad de Niemann-Pick tipo C1-tipo 1 (NPC1L1). NPC1L1 también
está altamente expresada en el hígado humano. La función hepática de
NPC1L1 se presume para limitar la pérdida excesiva de colesterol biliar.
la absorción de esterol NPC1L1-dependiente es regulada por contenido
de colesterol celular. Además de los efectos reductores del colesterol
que se derivan de la inhibición de la NPC1L1, su inhibición ha
demostrado tener efectos beneficiosos sobre los componentes del
síndrome metabólico, tales como la obesidad, resistencia a la insulina y
el hígado graso, además de la aterosclerosis. Ezetimiba se prescribe
generalmente para los pacientes que no pueden tolerar un medicamento
de estatina o un régimen de altas dosis de estatinas. Existe cierta
controversia en cuanto a la eficacia de ezetimiba para reducir el
colesterol sérico y la reducción de la la producción de placas de grasa
en las paredes arteriales. El fármaco de combinación de ezetimibe y
simvastatina ha demostrado una eficacia igual o ligeramente mayor que
atorvastatina (Lipitor®) solo en la reducción de los niveles circulantes de
colesterol.
Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios en
los últimos 10 años han demostrado una correlación directa entre los
niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un
reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca
coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por encima de
50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad
coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL.
Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el
componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido
se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce
la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para
las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento
y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades.
Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente
elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han
demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5–20% y la niacina
es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias
alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en
evaluación. El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es
secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL
metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL
para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales
como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL
proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo
tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles
circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en
ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se
encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la
aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de
la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en
1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el
gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles
de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en
ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y
dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es