SISTEMA ENDOCRINO Y

METABOLISMO
- Hormonología
■ Origen embriológico de las glándulas endocrinas
○ Derivadas del mesodermo → Producen hormonas esteroideas
○ Derivadas del ectodermo o endodermo → Producen hormonas
amínicas, polipeptídicas o proteicas
■ Tipos de comunicación celular
○ Endocrina
○ Paracrina
○ Autocrina
○ Yuxtacrina → Ocurre entre células adyacentes por medio de
productos y receptores anclados en sus membranas plasmáticas
■ Clasificación de las hormonas
○ Proteicas o polipeptídicas → Su presencia prolongada puede
causar desensibilización de las células efectoras, por lo que se
segregan en pulsos y no de manera continua
● Polipeptídicas → Menos de 100 aminoácidos
● Proteicas → Más de 100 aminoácidos
● Glucoproteínas
○ Esteroides → Derivados del colesterol
● Glucocorticoides
● Mineralocorticoides
● Hormonas sexuales
○ Aminoácidos modificados
● Hormonas tiroideas
● Catecolaminas
● Histamina
● Serotonina
■ Tasa de aclaramiento metabólico
○ Expresa la eficiencia con la cual una hormona es removida del
plasma, y se correlaciona negativamente con la vida media de la
hormona y con la cantidad de hormona unida a proteína
○ Volumen de plasma aclarado en la unidad de tiempo dividido
entre la masa circulante por unidad de volumen
■ Mecanismos generales de regulación de la secreción hormonal
○ Control neural → Responde a estímulos internos o externos,
percibidos consciente o inconscientemente
○ Control cronotrópico → Codificado genéticamente o adquirido
○ Control por retroalimentación → Mecanismos de asa larga, corta
o ultracorta
 ■ Receptores hormonales
○ Receptores intracelulares
● Están formados por una sola cadena polipeptídica
● En el extremo amino-terminal existe una región variable y
una región de unión al ADN
● En el extremo carboxilo-terminal está la zona de unión a
la hormona
● Cuando la hormona interactúa con su receptor, proteínas
asociadas al receptor se separan del complejo
○ Receptores extracelulares
● Receptores ionotrópicos → Canales iónicos
● Receptores con actividad enzimática intrínseca o
asociados a enzimas
● Receptores metabotrópicos → Asociados a proteínas G
▫ Formado por una sola cadena polipeptídica → El
extremo amino-terminal es extracelular mientras
que el carboxilo-terminal es intracelular
▫ Gs → Estimulan la adenilato ciclasa y favorecen la
apertura de canales de Ca++
▫ Gi → Disminuyen la actividad de la adenilato
ciclasa y favorecen la apertura de canales de K+
▫ Gq → Activan la cascada de los fosfoinositoles
▫ Go → Modulan diversos canales
▫ Desensibilización del receptor → Tras la unión del
ligando, se reclutan quinasas hacia la membrana
plasmática que fosforilan el extremo carboxilo del
receptor. Esta fosforilación promueve la unión del
receptor con arrestinas, que impiden su unión con
la proteína G
■ Sensibilidad de los tejidos a las hormonas → Concentración de una
hormona que produce la mitad de la respuesta máxima

- Páncreas Endocrino
■ El páncreas endocrino está formado por cientos de miles de islotes de
Langerhans, que comprenden aproximadamente 2 a 3% de la masa
total del páncreas y pesan entre 1 y 2 gramos en el adulto
■ Vascularización del islote de Langerhans → La insulina secretada en
la región central va hacia la zona periférica, donde disminuye la
secreción de glucagón por las células α
■ El hígado es el primer órgano que recibe las hormonas de los islotes a
través dela circulación porta
■ Los islotes de Langerhans son necesarios para la función exocrina
normal
 ○ La parte exocrina del páncreas es influenciada por las
hormonas de los islotes
○ Los acinos periinsulares son más grandes y tienen más
gránulos de zimógenos y amilasa que los acinos teleinsulares
■ Homeostasis de la glucosa
○ Concentración plasmática de glucosa → 60 a 150 mg/dL (3,3 a
8,3 mM con 5 mM como punto de equilibrio fisiológico
○ Valor normal de glicemia en ayunas → 60 a 110 mg/dL
○ Hipoglucemia → 45 mg/dL (2,5mM) o menos en ayunas
○ Diabético
● 126 mg/dL (7mM) o más en ayunas
● 200 mg/dL (11mM) o más a las 2 horas después del
desayuno
○ Estado postabsortivo → 10 a 12 horas de ayuno nocturno
● El hígado produce glucosa en una tasa de 1,8 a 2
mg/kg/min
● El cerebro y otros tejidos neurales utilizan glucosa en una
tasa constante de 1 a 1,2 mg/kg/min
○ Captación y utilización de glucosa en condiciones basales
● Cerebro → 50%
● Hígado e intestino → 25%
● Otros tejidos, principalmente el muscular → 25%
○ Producción endógena de glucosa
● Glucogenólisis hepática → 50%
● Gluconeogénesis hepática → 30%
● Gluconeogénesis renal → 20%
▫ Se lleva a cabo en la corteza renal
▫ El principal precursor es lactato, seguido de
glutamina y glicerol
▫ Es más sensible a la insulina que la
gluconeogénesis hepática
▫ El glucagón no tiene efecto sobre la liberación renal
de glucosa
○ El GLUT-2 y la glucoquinasa en el hígado participan en un
delicado equilibrio que involucra la liberación de glucosa
independientemente de los factores neurales o endocrinos
○ Estado de hipoglucemia
● Para prevenir la hipoglucemia se inhibe la secreción de
insulina, se estimula la secreción de glucagón y de
catecolaminas, y se activa la inervación simpática del
hígado. Otras hormonas como los glucocorticoides y la
GH también están involucradas
▫ El glucagón y la insulina se liberan con una
glucemia menor a 65-70 mg/dL
 ▫ La GH y el cortisol se liberan con una glucemia
menor a 60 mg/dL
▫ La secreción de insulina desciende con una
glucemia menor a 80 mg/dL
● La glucopenia cerebral es la señal que incrementa la tasa
de secreción de estas hormonas, a través de la activación
de los nervios eferentes del páncreas endocrino y médula
adrenal, y la liberación de hormonas hipotalámicas CRH y
GHRH
● Sólo en el caso del glucagón hay un efecto directo de la
hipoglucemia sobre las células del páncreas → Sin
embargo, esta participación es menor que la del SNA
● Manifestaciones clínicas
▫ Adrenérgicas → Aumento en la actividad del SNA,
que suele preceder a las manifestaciones
neuroglucopénicas
▫ Neuroglucopénicas → Disminución de actividad o
alteración del SNC
○ Estado de hiperglucemia
● En los tejidos periféricos, el 85% de la glucosa es tomada
por los músculos, mientras que sólo un 5% es tomado por
los adipocitos
● Disminuyen los niveles de ácidos grasos libres en plasma
porque la insulina es un potente inhibidor de la lipólisis
● El gradiente de concentración entre la arteria hepática y
la vena porta estimula los nervios esplácnicos,
activándose un reflejo que aumenta la actividad vagal e
inhibe la inervación simpática del hígado → Se estimula la
captación hepática de glucosa
● La ingestión oral de glucosa potencia la liberación de
insulina debido a la liberación de incretinas intestinales,
que además actúan como factores tróficos para las
células β
▫ Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP) → Péptido de 42 aminoácidos liberado por
las células K del duodeno
▫ Péptido glucagonoide-1 → Es liberado por las
células L del íleon distal y colon. Además de
estimular la secreción de insulina inhibe el
vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón
○ Variaciones circadianas en la regulación de la glucosa
● La respuesta de la insulina a la glucosa oral sufre un
incremento mayor y de corta duración en la mañana, y
uno más bajo, retardado y prolongado en la tarde
● Las variaciones en las respuestas de glucemia e insulina
a la estimulación por glucosa a lo largo del día son más
pronunciadas cuando se administra por vía parenteral
● En ayuno, la glucemia se mantiene estable o disminuye
muy poco durante la noche, mientras que durante el día
cae más rápidamente
● Hacia el final del sueño ocurre un pequeño incremento en
la concentración y/o secreción de insulina con niveles de
glucosa estables o mínimamente aumentados
● La disminución de la tolerancia a la glucosa en la última
parte del día podría deberse a una alteración de la
utilización de glucosa, disminución en la sensibilidad a la
insulina y/o secreción inapropiadamente baja de insulina
● Las variaciones circadianas de las concentraciones de
cortisol constituyen un mecanismo causal para la óptima
tolerancia a la glucosa → Mínima respuesta secretora de
insulina en la mañana y disminuida sensibilidad a la
insulina sin incrementos apropiados en la secreción de la
hormona en la tarde
● En las primeras etapas del sueño (son REM) son
acompañadas por un incremento en la glucemia, ya que
disminuye la utilización de glucosa
● Durante la última parte del sueño los niveles de glucosa
disminuyen para regresar a los valores antes del sueño,
ya que la utilización de glucosa es mayor durante el sueño
profundo
● Durante la primera mitad de la noche, la secreción de GH
es estimulada, los niveles de cortisol son suprimidos y las
concentraciones de adrenalina disminuyen
● Durante la segunda mitad de la noche, la secreción de
GH se mantiene estable, las concentraciones de cortisol
aumentan rápidamente y los niveles de adrenalina
comienzan a retornar a los valores diurnos
● Las variaciones temporales en GH y cortisol repercuten
en la tolerancia a la glucosa durante la noche
▫ Durante el inicio del sueño, el aumento en la
secreción de GH puede contribuir a que la glucemia
se mantenga estable a través de la inhibición de la
captación de glucosa en el músculo
▫ La utilización aumentada de glucosa durante la
segunda mitad de la noche reflejan un aumento
transitorio en la sensibilidad a la insulina
relacionado con las variaciones en las
concentraciones de cortisol horas antes
 ○ Ácidos grasos libres (AGL) y metabolismo de la glucosa
● Además de factores hormonales, la glucosa ha sido
implicada como una señal independiente para controlar la
síntesis de enzimas lipogénicas
● Los AGL estimulan la producción hepática de glucosa al
incrementar la actividad de la piruvato carboxilasa y
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
● Los AGL también aumentan la actividad de la glucosa-6-
fosfatasa
● Una significativa porción del efecto supresor de la
insulina sobre la producción hepática de glucosa es
mediada a través de la inhibición de la lipólisis y una
reducción en las concentraciones de AGL
● Ciclo de Randle o ciclo glucosa-ácidos grasos → Un
aumento en la liberación de AGL en el tejido adiposo
produce trastornos de la tolerancia a la glucosa y de la
sensibilidad a la insulina
● El aumento de oxidación de los AGL restringe la
oxidación de la glucosa en el músculo debido a una
alteración del potencial redox de la célula e inhibición de
enzimas glucolíticas claves → Produce una elevación del
acetil-CoA intramitocondrial, y un incremento en la
relación NADH/NAD+ lo que conduce a la inhibición del
complejo de la piruvato deshidrogenasa. Esto conduce a
un incremento en la concentración de citrato, que es un
potente inhibidor de la PFK, con lo que desciende la
utilización de glucosa
● Un aumento en la oxidación de AGL puede inhibir la
actividad de la glucógeno sintasa en hígado y músculo
● En el músculo inicialmente se observa un defecto en la
oxidación de glucosa, seguido por defectos en el
transporte de glucosa y su fosforilación y eventualmente
por la alteración en la glucogenogénesis
● La oxidación de la glucosa regula directamente la
oxidación de AGL inhibiendo el transporte de éstos a la
mitocondria
● Los AGL pueden actuar directamente sobre los GLUT-4 o
a nivel de eventos intracelulares que disminuyen la
traslocación de dichos transportadores a la membrana
plasmática → Esto disminuye la oxidación de glucosa, de
manera que incrementa la oxidación de AGL
■ Estructura de la insulina
○ Pertenece a una familia de diez péptidos → Insulina, IGF-1,
IGF-2 y siete péptidos relacionados con la relaxina
 ○ Existe primariamente como monómero en bajas
concentraciones (10 -6 M) pero forma dímeros con
concentraciones mayores a pH neutro → En altas
concentraciones y en presencia de iones Zn++ los dímeros se
asocian para formar hexámeros coordinados por dos iones Zn++
(insulina6Zn++2)
○ En el hexámero, los iones Zn++ están coordinados a los grupos
imidazol de las histidinas B10
○ El hexámero representa la forma almacenada en los gránulos
de las células β
○ El monómero de insulina es el estado activo de la molécula en
plasma y tiene un peso molecular de 6000
○ La concentración típica de insulina en plasma es de 10-8 M
○ Consta de una cadena A (ácida) de 21 residuos y una B (básica
de 30 residuos, unidas entre sí por puentes disulfuro
○ Regiones importantes de la insulina que determinan cómo la
insulina interactúa con el receptor
● Terminal amino de la cadena A
● Terminal carboxilo de la cadena A
● Terminal carboxilo de la cadena B
■ Biosíntesis de la insulina
○ La preproinsulina es un polipéptido de cadena única, formado
por 110 aminoácidos y un peso molecular de 12 kDa → Consiste
en la proinsulina extendida en el terminal amino por un péptido
de 24 aminoácidos
○ La proinsulina es una proteína de 86 aminoácidos y un peso
molecular de 9 kDa → Contiene las cadenas A y B de la insulina
en una cadena simple continua unidas a través de una región de
conexión denominada péptido C
○ El péptido C es un segmento peptídico de longitud variable
(alrededor de 30 residuos) que une el terminal carboxilo de la
cadena B al terminal amino de la cadena A, mediante residuos
dibásicos (Arg-Arg y Lis-Arg)
○ La proinsulina es atacada enzimáticamente para producir
insulina de dos cadenas y péptido C libre
○ Las células β del páncreas son las únicas que pueden hacer el
ARNm de la preproinsulina → En el citoplasma se encuentran
grandes cantidades de este ARNm que se encuentra “dormido”
en concentraciones de glucosa menores a 3,3 mM
○ Gen de la insulina → Brazo corto del cromosoma 11
○ La glucosa es el regulador primario de la biosíntesis de insulina
● Ejerce su efecto a nivel de transcripción y de traducción
● La glucosa causa un incremento en el AMPc por un
mecanismo que parece no involucrar la adenilato ciclasa
 ● El AMPc activa la PKA, que fosforila y activa ciertas
proteínas → Se incrementa rápidamente la translación y
transcripción del ARNm de preproinsulina
○ La preproinsulina sintetizada en el RER es atacada
enzimáticamente en el mismo lumen del retículo, dando lugar a
la proinsulina
○ En las cisternas del retículo la proinsulina se pliega y forma
puentes disulfuro para generar su estructura terciaria
○ Esta proinsulina es transportada en vesículas al aparato de
Golgi, donde se empaca en gránulos de secreción recubiertos
por clatrina y se convierte en insulina y péptido C → Esta etapa
de transporte es dependiente de Ca++ y ATP
○ El proceso de conversión de proinsulina a insulina comienza en
el aparato de Golgi pero continúa en las vesículas constitutivas,
donde los productos son almacenados en los gránulos maduros
en preparación para ser secretados
○ Durante la maduración del gránulo secretor se procesa
completamente toda la proinsulina, el interior del gránulo se
acidifica y se pierde la cubierta de clatrina → De esta manera el
gránulo contiene cantidades equimolares de insulina y péptido C
○ Conversión de la proinsulina en insulina
● Comienza aproximadamente 20 minutos tras la síntesis
de la cadena de preproinsulina
● La ruptura de la unión cadena B/péptido C es catalizada
por la convertasa de prehormona PC3 (PC1 o PC1/3)
● La ruptura de la unión cadena A/péptido C es catalizada
por la PC2
● Los restantes residuos básicos del extremo carboxilo
terminal son removidos de la cadena B y el péptido C por
la metalocarboxipeptidasa E o H (CPE o CPH)
● Las PC1/3 y PC2 están localizadas principalmente en los
gránulos secretores
● La CPE también está presente en numerosos tejidos
neuroendocrinos y se localiza principalmente en los
gránulos secretores
● Tras su separación de la proinsulina, el péptido C queda
retenido en los gránulos y es secretado a la sangre en la
que puede cuantificarse, al igual que una pequeña
cantidad de proinsulina
○ En los gránulos secretores la insulina forma cristales con Zn ++
en el centro denso, mientras que el péptido C soluble se ubica
en la periferia del gránulo
○ Los gránulos secretores poseen una bomba de protones que
baja el pH a 5 → pH óptimo para la conversión y cristalización
 ○ El Zn++ es secretado junto con la insulina
■ Secreción de la insulina
○ El páncreas secreta diariamente alrededor de 50 unidades de
insulina → 24 UI equivalen a 1 mg
○ La insulina se secreta de manera pulsátil, lo que da lugar a
concentraciones oscilatorias de la hormona en sangre periférica
○ Las oscilaciones incluyen pulsos rápidos (cada 8 a 15 minutos)
que se sobre ponen a oscilaciones ultradianas más lentas (cada
80 a 120 minutos) las cuales están más íntimamente
relacionadas con las fluctuaciones en la glucemia
○La concentración basal de insulina en la sangre en ayunas es de
10 μU/mL (69 pmol/L), y raras veces supera las 100 μU/mL (690
pmol/L) después de las comidas habituales
○ Hay 5 fases o modos de la secreción de insulina → Basal,
cefálica, primera fase, segunda fase y tercera fase
○ La secreción basal de insulina es la que ocurre en estado de
ayuno en ausencia de estímulos exógenos → 5% de la insulina
almacenada
○ El nivel de la secreción basal de insulina permite predecir la
respuesta a una estimulación aguda que será tanto más intensa
cuanto más elevado sea el nivel basal
○ El incremento de insulina precede a la ingestión de nutrientes
debido a la activación de estímulos neuronales y
neuroendocrinos → Fase cefálica
○ La fase cefálica de la secreción de insulina ocurre en los
primeros 3 a 4 minutos y es modesta (1 a 3% de la secreción
total de insulina tras ingerir una comida)
○ La fase cefálica consta de 3 rutas
● Ruta aferentes → Receptores olfatorios, visuales,
gustativos y mecánicos orofaríngeos
● Mecanismos integradores centrales → Hipotálamo
ventromedial y núcleo motor dorsal del vago
● Rutas eferentes → Neuronas colinérgicas y no
colinérgicas del vago
○ En respuesta a una carga IV de glucosa la secreción de insulina
es característicamente bifásica
● A los pocos minutos se alcanza un pico inicial en los
valores de insulina en 5 a 7 minutos
● La primera fase no dura más de 10 a 15 minutos y es
seguida por una segunda fase a menor tasa de secreción,
pero mayor que la del control preestimulatorio → Continúa
hasta que la glucemia retorna a sus valores basales
○ La respuesta bifásica no es tan fácilmente identificable tras la
ingesta oral de glucosa porque el aumento de la glucemia es
más gradual
○ En la primera fase sólo se incluye la insulina almacenada,
mientras que la segunda está limitada por la cantidad
almacenada y por la cantidad de síntesis de novo → El 3% del
contenido de insulina es liberado durante la fase temprana de
secreción, mientras que en la segunda ase se libera el 20%
○ Además de la glucosa, otros estímulos pueden desencadenar la
primera fase de la secreción de insulina → Sulfonilureas u otros
estímulos que despolaricen la membrana
○ Solamente los combustibles secretagogos son capaces de
iniciar la segunda fase de la secreción de insulina
○ Desde el punto de vista metabólico, la primera fase es
importante ya que mantiene los niveles de glucosa postprandial
en límites normales
○ Modelo limitado por señal de secreción de insulina
● Los altos niveles de glucosa rápidamente disparan una
señal para el inicio de la liberación de insulina → Esta
señal es proporcional al incremento de glucosa por
encima de la concentración basal
● La glucosa aumenta la sensibilidad del islote en un
proceso llamado potenciación de una duración
relativamente larga → Se incrementa la tasa de liberación
de insulina disparada por la acción inicial de la glucosa
● Finalmente la glucosa induce un efecto inhibitorio sobre
la liberación de insulina reduciendo por tanto los efectos
estimuladores de la iniciación y potenciación
● El curso temporal de esta inhibición es intermedio a los
de iniciación y potenciación → La superposición de estas
tres señales es capaz de producir la respuesta bifásica
○ Después de la ingestión de una comida mixta, la concentración
plasmática de insulina aumenta rápidamente con un pico a los
30 minutos
○ Se cree que entre los factores que relacionan la sensibilidad
periférica y la secreción de insulina participa la actividad
colinérgica además de la glucosa y AGL
○ La secreción de insulina no es intrínsecamente bifásica → Esta
forma es una característica que exhibe la secreción cuando la
célula β es expuesta a una concentración de glucosa
rápidamente cambiante
○ Maquinaria molecular de la exocitosis
 ● Las proteínas SNARE juegan un papel crítico en la fusión
de las membranas → Constituyen la maquinaria molecular
que regula el rompimiento y fusión de las vesículas
● Las SNARE asociadas a la vesícula (v-SNARE) incluyen
las VAMP o sinaptobrevinas
● Las SNARE asociadas a la membrana plasmática (t-
SNARE) incluyen la SNAP-25 y sintaxina
● La sensibilidad de la exocitosis al Ca++ es mediada por la
sinaptotagmina, asociada a la vesícula
● La fusión de las dos membranas se produce siguiendo al
incremento en la concentración intracelular de Ca++
● La acidificación intragranular es necesaria para la
liberación de los gránulos → Depende de la operación
simultánea de una H+-ATPasa y un canal de Cl- (ClC3)
● Las SNARE también aseguran que la entrada de Ca ++
esté restringida a las áreas de la membrana plasmática en
íntimo contacto con los gránulos secretores
● La t-SNARE y la sinaptotagmina se unen a los dominios
del receptor de Ca++ y sujetan el canal al gránulo secretor
○ Regulación metabólica de la secreción
● El piruvato generado por glucólisis pasa a la mitocondria
y mediante el ciclo de Krebs se genera ATP
● La célula β tiene cantidades extremadamente bajas de
lactato deshidrogenasa
● Las altas concentraciones de ATP cierran los canales de
K+ sensibles a ATP (KATP) → Se despolariza la membrana
● Se abren canales de Ca++ dependiente de voltaje
(VDCC), con lo que incrementa la concentración
intracelular de Ca++
● La membrana se despolariza más todavía permitiendo a
los -40 mV la apertura de canales de Ca++ y Na+ tipo T
● La membrana se sigue despolarizando y cuando alcanza
los -20 mV se abren los canales de Ca++ tipo L, que tienen
la mayor conductancia
● Repolarización de la membrana por la activación de
canales de K+ dependientes de voltaje (KV)
● Los canales KATP están compuestos por dos proteínas
▫ Canal de K+ propiamente dicho → Cuatro dominios
transmembrana formando subunidades
▫ Receptor con alta afinidad por las sulfonilureas,
denominado SUR1 → Cuatro subunidades
reguladoras
● Además de colaborar en la exocitosis, el Ca++ es
requerido en la matriz mitocondrial para la activación de
 ciertas enzimas → Piruvato deshidrogenasa, isocitrato
deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa
● El diazoxide tiene el efecto opuesto a las sulfonilureas y
causa la apertura de los canales KATP, con la consecuente
hiperpolarización de la membrana
● Varias hormonas y neurotransmisores estimulan la
secreción de insulina a través de mecanismos distintos de
la ruta sensible al voltaje, actuando sobre receptores
específicos en las células β
▫ Glucagón
▫ Adrenalina
▫ Acetilcolina y CCK → Actúan a través del
catabolismo del fosfoinositol con la consiguiente
movilización de Ca++ intracelular
▫ GIP y GLP-1 → Se unen a receptores acoplados a
proteína G para antagonizar los KV a través de una
ruta dependiente de AMPc y PKA. Esto aumenta la
actividad de los VDCC y la entrada de Ca++
● Además de KV, existen canales de K+ dependientes de
Ca++ (KCa) que contribuyen en menor medida a la
despolarización
○ Metabolismo de AG y secreción de insulina
● Los ácidos grasos constituyen la principal fuente
endógena de energía para los islotes de Langerhans no
estimulados → En estado de reposo, cuando la
concentración extracelular de glucosa es baja, los AGL
son oxidados para producir energía mediante β-oxidación
● La estimulación de los islotes por la glucosa disminuye la
oxidación de los AGL mediante la inhibición de la carnitina
aciltransferasa por el malonil-CoA
● La inhibición de la β-oxidación incrementa los acil-CoA en
el citoplasma y se incrementan la síntesis de DAG y
fosfolípidos → Estos compuestos pueden activar la PKC
involucrada en la regulación de la actividad de canales
iónicos y exocitosis
● La exposición crónica a concentraciones crecientes de
AGL aumenta la secreción basal de insulina pero
disminuye la respuesta a la estimulación de la glucosa
● Se ha sugerido como mecanismo de lipotoxicidad que la
acumulación de TAG incrementa los niveles de NO, lo que
causa daño oxidativo y apoptosis en las células
○ Adaptación de la masa de células β a la carga metabólica
● Es regulada por 4 mecanismos independientes
▫ Replicación de las células β existentes
 ▫ Tamaño de las células β
▫ Neogénesis → Emergencia de nuevas células β a
partir de células epiteliales ductales
▫ Apoptosis de las células β
● Los ajustes en el crecimiento y supervivencia de las
células β mantienen el balance entre la secreción de
insulina y la demanda metabólica
● El incremento en la masa de células β ocurre
principalmente a través de incrementos en la replicación y
la neogénesis, así como también hipertrofia de estas
mismas células
■ Regulación de la secreción de insulina por el SNA
○ Los islotes pancreáticos están ricamente inervados por nervios
parasimpáticos, simpáticos y sensoriales
○ Inervación parasimpática
● Las fibras posganglionares emanan de los ganglios
intrapancreáticos, que son controlados por las fibras
preganglionares del núcleo motor dorsal del vago
● La ACh estimula directamente la secreción de insulina en
las células β a través de la activación de receptores M3
acoplados a proteínas G → Esto activa la PLC, lo que
termina produciendo un aumento del Ca++ intracelular y
una activación de la PKC, que está involucrada en un
marcado incremento en la eficiencia del Ca++ sobre la
exocitosis
● La ACh es liberada en estas terminaciones nerviosas
durante las fases preabsortivas (cefálica e intestinal) y
también durante la fase absortiva
● La estimulación por ACh es más efectiva en la medida
que incrementa la concentración de glucosa
● Cuando no hay entrada de Ca++ pero hay una alta
concentración de glucosa, la ACh induce una estimulación
monofásica, transitoria y pequeña
● Cuando hay entra de Ca++, la ACh induce una
estimulación bifásica de la secreción, cuya amplitud
depende de la concentración de glucosa
● La ACh también activa la PLA2, que genera ácido
araquidónico → Hay movilización de Ca++ del RE, se
facilita la entrada de Ca++ dependiente de voltaje,
incrementa la entrada de Ca++ a través de canales
independiente de voltaje, se activan los KATP y se estimula
la PKC
● La ACh también puede despolarizar la membrana de las
células β por un mecanismo dependiente de Na + → Esta
 despolarización es pequeña y alcanza el umbral para la
activación de canales de Ca++ dependientes de voltaje
sólo si la membrana ya se encuentra despolarizada por
secretagogos como la glucosa
● En los terminales parasimpáticos además de ACh se
liberan otros neuropéptidos → Péptido intestinal
vasoactivo (VIP), péptido liberador de gastrina (GRP) y
péptido activante de la adenil ciclasa hipofisaria (PACAP)
▫ El VIP y el PACAP estimulan la secreción de
insulina de una manera dependiente de glucosa
acompañada por un incremento en la acción de la
adenil ciclasa con el consiguiente aumento de
AMPc → El AMPc incrementa la concentraciones
citoplasmáticas de Ca++ y Na+ y tiene un efecto
distal sobre la maquinaria exocitósica
▫ El GRP estimula la PLC y PLD → Cambia la
concentración intracelular de Ca++ a través de la
formación de DAG, IP3 y la activación de PKC
○ Inervación simpática
● Las fibras posganglionares se originan en el ganglio
celíaco o ganglios paravertebrales, cuyas fibras
preganglionares se originan en el hipotálamo
● La estimulación simpática inhibe la secreción de insulina
tanto basal como estimulada por glucosa
● La NA actúa cobre receptores adrenérgicos α2
● La apertura de los canales KATP hiperpolariza la
membrana, inhibiéndose la captación de Ca++
● Por otra parte, la NA puede estimular la secreción de
insulina mediante dos acciones diferentes
▫ Acción directa sobre receptores adrenérgicos β 2
para incrementar la formación de AMPc
▫ Acción sobre receptores α2 y β2 en las células α, lo
que estimula la secreción de glucagón → El
glucagón a su vez puede estimular la secreción de
insulina
● Por lo tanto, el efecto neto de la NA sobre la secreción de
insulina depende de la abundancia relativa o actividad de
los receptores adrenérgicos α comparada con la de los
receptores β en las células β
● La contribución no adrenérgica a la acción inhibitoria de
los nervios simpáticos sobre la secreción de insulina es
mediada por galanina o neuropéptido Y (NPY)
▫ Galanina → Hiperpolarización y reducción de la
concentración citoplasmática de Ca++
 ▫ NPY → Inhibe la adenil ciclasa con la consiguiente
disminución de AMPc
○ Nervios sensoriales
● Inervan principalmente las porciones periféricas de los
islotes y utilizan como neurotransmisores el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la
sustancia P
● El CGRP inhibe la secreción de insulina mediante un
acción directa sobre los islotes que es acompañada de
una reducción de AMPc
○ Sincronización de la función de los islotes pancreáticos → Los
ganglios pancreáticos comandan la sincronización entre células
β y también entre islotes
■ El receptor de insulina
○ Se trata de un tetrámero compuesto por 2 subunidades α (135
kDa) y 2 subunidades β (95 kDa)
○ Siete tirosinas intracelulares se autofosforilan en respuesta a la
insulina
● La fosforilación de las tirosinas del extremo carboxilo
terminal median las acciones mitogénicas de la insulina
● Las tirosinas fosforiladas en el extremo yuxtamembrana
participan en la unión del sustrato
● Las tirosinas fosforiladas en el dominio tirosina quinasa
regulan la actividad catalítica de la subunidad β del
receptor de insulina
○ La internalización del receptor es disparada por la unión de la
insulina → La insulina es removida de la circulación por
endocitosis a través del receptor, en la cual el receptor se recicla
mientras que la insulina es degradada en un lisosoma
○ Tirosina fosfatasas que pueden desfosforilar al receptor de
insulina reduciendo su actividad quinasa y por lo tanto
atenuando la acción de la insulina
● Fosfatasa relacionada con el antígeno común de los
leucocitos (LAR) → Fosfatasa transmembrana
● PTP1B → Fosfatasa intracelular
○ La vida media normal del receptor de insulina es de 8 a 16
horas, dependiendo del tipo de célula, y la degradación es
acelerada por la unión de la insulina
○ Down regulation → El número de receptores disminuye en
respuesta a una elevación crónica de la insulinemia
○ Up regulation → El número de receptores aumenta cuando la
insulinemia es baja
○ La hiperinsulinemia provoca una disminución de los receptores
en la membrana celular (down regulation) contribuyendo a la
resistencia a la insulina
○ El gen que codifica el receptor se encuentra en el brazo corto
del cromosoma 19
○ La biosíntesis del receptor comienza con la transcripción del
gen y el splicing de 22 exones, que permite 2 transcritos
● Exones 1-12 → Subunidad α
● Exones 13-22 → Subunidad β
○ Finalmente después de la transcripción y glucosilación, se lleva
a cabo el clivaje de una secuencia líder de 27 aminoácidos
○ Cada subunidad α tiene 735 aminoácidos y cada subunidad β
tiene 620 aminoácidos
○ El movimiento de los precursores del receptor en el RE es
mediado por moléculas de la familia Hsp 70
○ El receptor existe en dos isoformas → La isoforma A carece de
12 aminoácidos cerca del extremo carboxilo terminal de la
subunidad α, mientras que la isoforma B presenta dicho
fragmento
○ La insulina está muy relacionada con los factores de crecimiento
similares a la insulina → IGF-1, IGF-2
○ Los receptores para insulina (IR) y para IGF-1 (IGF-1R) son
estructuralmente similares, mientras que el receptor para IGF-2
(IGF-2R) es significativamente diferente
○ Ninguna de las isoformas de IR muestra afinidad significativa
por IGF-1
○ La isoforma IR-A tiene una afinidad 10 veces mayor por el IGF-2
que el IR-B, aunque la unión es más débil que para la insulina
○ La IR-A es más abundante en los tejidos fetales mientras que la
IR-B es más abundante en los tejidos adultos