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INFORME N°2
TEMA:
BASES MOLECULARES DE LA DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE
(DMD) Y DISTROFIA MUSCULAR BECKER (DMB).
INTEGRANTES:
Bedoya Fausto
Esparza Carlos
Noroña Cristina
Ramos Evelyn
NRC: 3831
SANGOLQUÍ
TABLA DE CONTENIDO
1. TEMA: ............................................................................................................................................ 4
2. OBJETIVOS: ................................................................................................................................. 4
Objetivo General: .............................................................................................................................. 4
Objetivos específicos: ........................................................................................................................ 4
3. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................................... 4
4. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 5
Distrofia muscular ................................................................................................................................... 6
Localización ........................................................................................................................................... 6
Fenotipo................................................................................................................................................... 6
Tipo de herencia ...................................................................................................................................... 6
Clave de mapeo del fenotipo ................................................................................................................... 6
Gen/locus................................................................................................................................................. 6
Número MIM .......................................................................................................................................... 6
Variantes alélicas .......................................................................................................................... 6
5. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ................................................................................................... 7
Distrofia muscular tipo Dúchenme (DMD) ............................................................................................. 7
1. Generalidades ............................................................................................................................ 7
2. Síntomas de la distrofia de Dúchenme ................................................................................... 7
3. Primera descripción científica de la afección que se publicó .............................................. 9
4. Otras Características ................................................................................................................ 9
5. Correlaciones genotipo Fenotipo .......................................................................................... 10
6. Incidencia ................................................................................................................................ 11
7. Genética.................................................................................................................................... 11
Tipo de herencia: ................................................................................................................ 11
Mutaciones: ......................................................................................................................... 11
Deleciones ............................................................................................................................ 11
Expresividad variable ......................................................................................................... 12
Heterogeneidad génica alélica .......................................................................................... 12
Heterogeneidad génica no alélica ..................................................................................... 12
Efecto pleiotrópico .............................................................................................................. 12
Impronta genómica ............................................................................................................. 12
Mosaicismo gonadal ........................................................................................................... 13
Inactivación del X ............................................................................................................... 13
Distrofia muscular tipo Becker.............................................................................................................. 13
3
8. Generalidades .......................................................................................................................... 13
9. Síntomas de la distrofia de Becker ........................................................................................ 14
10. Primera descripción científica de la afección que se publicó ........................................ 14
Peter Emil Becker descubrió una variante de la distrofia muscular de Duchenne en la década
de 1950, específicamente en el año de 1957 donde reportó varios varones afectados en la gran
familia relacionada habían producido hijos y el patrón de pedigrí resultante era consistente con la
herencia ligada a X. , La distrofia muscular que lleva el epónimo de Becker es similar a la distrofia
muscular de Duchenne en la distribución del desgaste muscular y la debilidad, que es
principalmente proximal, pero el curso es más benigno, con una edad de inicio de alrededor de 12
años; Algunos pacientes no tienen síntomas hasta mucho más tarde en la vida (Universidad
Francisco Marroquí, 2008). ............................................................................................................... 14
11. Otras Características .......................................................................................................... 14
13. Incidencia: ........................................................................................................................... 15
14. Genética................................................................................................................................ 15
Tipo de herencia: ................................................................................................................ 15
Mutaciones ........................................................................................................................... 15
Deleciones ............................................................................................................................ 16
Expresividad variable ......................................................................................................... 16
Heterogeneidad génica alélica .......................................................................................... 16
Efecto pleiotrópico .............................................................................................................. 16
Impronta genómica ............................................................................................................. 17
Mosaicismo gonadal ........................................................................................................... 17
Inactivación del X ............................................................................................................... 17
6. CONCLUSIONES ......................................................................................................................... 18
7. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................... 18
4
1. TEMA:
2. OBJETIVOS:
Objetivo General:
Identificar las interferencias biológicas y bases moleculares que rigen la herencia
monogénica de distrofia muscular Dúchenme (DMD) y distrofia muscular Becker
(DMB).
Objetivos específicos:
Recopilar las características generales de la distrofia muscular.
Investigar acerca del tipo de herencia asociada a DMD y DMB.
Comparar la información bibliográfica de la distrofia muscular con un artículo
científico.
3. JUSTIFICACIÓN
La distrofia muscular DMD y DMB son enfermedades hereditarias que causan una
debilidad y perdida de la masa muscular. Dependiendo del tipo, estas aparecen en diferentes
5
etapas de la vida de la persona que la posee. Independientemente del tipo que sea, todas las
formas de distrofia muscular tienen como consecuencia la inhabilitación de caminar (National
Institutes of Health, 2018).
4. INTRODUCCIÓN
Las distrofias musculares se producen por una mutación en el gen DMD que codifica
la proteína distrofina.
El gen DMD es el gen humano mas gran conocido pues tiene 2.300 kb, codifica un ARNm de
aproximadamente 16 kb, por lo tanto una proteína de al menos 500 kD (Wood et.al., 1987).
Este gen brinda instrucciones para producir una proteína llamada distrofina, la cual se halla en
músculos y es esencial para el desenvolvimiento mecánico del músculo esquelético
suministrándole fuerza para realizar funciones motoras (Worton, 1994), también interviene en
músculos cardiacos, y se ha encontrado pequeñas porciones de distrofina en el cerebro.
6
Variantes alélicas
Para el gen DMD, dentro del OMNI se describen 86 ejemplos de variantes alélicas todas
muestran un fenotipo similar pero con mutaciones diferentes, podemos destacar los siguientes
casos:
5. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
1. Generalidades
Sinonimia: Pseudohipertrofia progresiva tipo Dúchenme.
Ubicación: Xp21.2-p21.1
Edad de inicio: alrededor de los 3 años
Tipo de herencia: Recesivo ligada al cromosoma X
El desarrollo de la DMD es bastante predecible, los niños que presentan esta enfermedad
muchas veces aprenden a caminar tardíamente, a la edad preescolar tienden a caerse con
frecuencia, tienen problemas para subir escaleras, levantarse del suelo o para correr, tienden a
saca su barriga y empujar los hombros hacia atrás para mantener el equilibrio, tienen dificultad
para levantar los brazos y a medida que pasa el tiempo dejan de caminar, si se desea realizar
actividades que involucran los brazos, las piernas o el tronco se requerirá de ayuda o de apoyo
mecánico.
(Faros, 2014)
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4. Otras Características
Los pacientes con este tipo de distrofia tienden a perder sangre en aumento durante una cirugía
en comparación con los pacientes sin DMD, esto se da debido a que las plaquetas de DMD
tenían una agregación más lenta en respuesta al colágeno con cambios de forma extensos y una
adhesión plaquetaria reducida en condiciones de flujo, en general se pudo afirmar que estas
plaquetas tienen un citoesqueleto desorganizado debido a la distrofina Dp71 disfuncional, y
también manifiestan una hiperactividad de Gs con una reactividad reducida del colágeno
plaquetario, lo que puede resultar en un aumento del sangrado durante la cirugía. (Labarque,
2008)
Según el estudio del segmento de DNA, DXS164, es una deleción propia de la distrofia,
mediante estudios se ha observado con qué frecuencia esta delecion provoca DMD y BMD, de
un total de 1346 casos, se determinó que la delecion estaba presente en el 6,5% es decir 88
persones de los cuales 54 tenían DMD y correspondían a personas con casos familiares, 32
fueron casos esporádicos de DMD y 2 poseían BMD. Las eliminaciones en el locus DMD son
frecuentes e inusualmente grandes pues la mayoría de ellas son de alrededor 137 kb. El hecho
de que la eliminación de DXS164 se encontró también en 2 casos de BMD indicó que la DMD
y la BMD son alélicas o están muy relacionadas. Por otra parte, se encontró que una delecion
muy similar que provoca BMD por lo que se determinó que existe una región propensa a la
delecion ubicada en la mitad distal del gen, lo que provoca DMD y BMD. A pesar de esto
existen nuevos hallazgos como la delecion ubicada en la región pXJ que causa BMD. De esta
manera se asegura que DMD ocasiona bajos niveles o ausencia de distrofina (la mayoría no
posee la proteína) mientras que BMD provoca una cantidad anormal (la proteína generalmente
esta acortada ), es decir que para el marco de lectura en el caso de BMD este permanece intacto
a pesar de que se ha perdido un segmento codificante del gen, mientras que en DMD la
molécula obtenida del marco de lectura es degradada rápidamente, por lo que existe una
correlación entre el fenotipo y el tipo de delecion mas no con el tamaño de la delación.
(Paciente con DMB levemente afectado posee una delecion de 110kb)
En pacientes con DMD los electrorretinogramas se hallaron anormales por esta razón al analizar
se encontró que la proteína distrofina tiene tres isoformas que se expresan en la retina Dp427,
Dp260 y Dp70. Especialmente la mutación en la isoforma Dp260, tanto en ratones como en
humanos, influían en esta anormalidad que desenfadaría enfermedades asociadas con la retina
debido a esta mutación.
El retraso mental en pacientes que presentan DMD y BMD se detectaron, en el caso BMD que
tenían mutaciones que afectaban significativamente a la expresión de ARNm Dp71, una
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isoforma de distrofina en el cerebro, así como mutaciones ubicadas en los exones 75 y 76.
Mutaciones aguas arriba del exón 62 (con fenotipo DMD).
Ahora bien, una mutación en el exón 1 del gen DMD se asocia principalmente con un fenotipo
de Becker leve. Los estudios que abarcaron desde el exón 1 hasta el 9 de la isoformas de DMD
encontraron que en el exón 6 hay dos sitios alternativos para la iniciación de la traducción que
da como resultado la producción de una proteína más corta de 60 kD. Los primeros 5 exones
de DMD no son necesarios para mantener función proteica significativa. Sin embargo, las
mutaciones en exones aguas abajo del exón 5 producirían la forma más grave de distrofia
muscular. ( Gurvich et al. 2009)
6. Incidencia
7. Genética
Tipo de herencia:
Mutaciones:
Dos tercios de las mutaciones de uno o muchos exones en el gen de distrofina. Delección de
DMD suele dar como desplazamiento del marco de lectura. La duplicación parcial del gen
DMD es responsable del 6 al 7% de las mutaciones que causan la distrofia muscular de
Dúchenme. Según White et al. (2006) identificaron al menos 118 duplicaciones en el gen
DMD de entre más de 230 pacientes con DMD. Además, se identificó una mutación puntual en
el intrón 2 del gen de DMD en un niño, que crea una secuencia de consenso de dinucleótido
AG para un sitio aceptor de corte y empalme
Las principales consecuencias de las mutaciones en los sitios de empalme son la omisión de
exón y la activación del sitio de empalme críptico.
Deleciones
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El tipo más común de mutación causante de enfermedad del gen DMD es la eliminación de 1 o
más exones, identificados en aproximadamente 60 a 65% de los pacientes. La deleción parcial
del gen o la duplicación en el gen DMD representan aproximadamente el 65% de los casos de
distrofia muscular de Dúchenme. El intrón 44, que tiene 160-180 kb de longitud, es, por
ejemplo, el sitio de un punto de corte en aproximadamente 30% de todas las deleciones de DMD
Expresividad variable
De acuerdo a un estudio realizado por Moser y Emery (1974) , algunas hembras heterocigotas
tenían una miopatía similar a la distrofia muscular autosómica recesiva de la cintura del
miembro. Gen CAPN3 , ubicado en el cromosoma 15q15.1
Efecto pleiotrópico
Los pacientes con DMD como parte del fenotipo pueden presentar retraso mental, explicado
porque según Chamberlain et al. (1988) se encontró un ARNm de la distrofina en el cerebro.
31% tenía un coeficiente de inteligencia completo (FIQ) de Wechsler inferior a 75 y que solo
el 24% tenía niveles de cociente intelectual apropiados. Dependía de las delecciones distales
tenían más probabilidades de tener retraso mental que aquellos con delecciones proximales
(Bushby et al. ,1995) .
Impronta genómica
Se puede observar este interferencia en un estudio realizado por Mercier et al. (2013) en el cuál
se analizó las características de 26 mujeres portadoras de mutaciones patógenas en el gen DMD
que fueron derivadas para los síntomas relacionados con el trastorno. Los síntomas iniciales
13
Mosaicismo gonadal
Un posible ejemplo de mosaicismo gonadal para el locus DMD fue según Wood y McGillivray
(1988) , al describir una familia en la que una antepasada de un individuo con distrofia
muscular Dúchenme parecía haber transmitido 3 tipos distintos de cromosoma X a su
descendencia. Los autores mencionan que en este fue un fenómeno mosaicismo germinal
Inactivación del X
8. Generalidades
Sinonimia: Pseudohipertrofia progresiva tipo Becker.
Ubicación: Xp21.2-p21.1
Edad de inicio: alrededor de los 12 años.
Tipo de herencia: Recesivo ligada al cromosoma X
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Se han descrito varias características clínicas relacionadas a esta enfermedad, las principales
son intolerancia al ejercicio que se presenta con calambres y mioglobinuria asociada a un
aumento en los niveles séricos de creatina quinasa que indica una lesión muscular, también se
pueden ver casos de pacientes con esquizofrenia o retraso mental, otra de las afecciones típicas
de la enfermedad es la cardiomiopatía inducida por enterovirus.
(Gurvich, 2008) notaron que algunas mutaciones en el sitio de empalme en el gen DMD (ver
300377.0080) puede dar como resultado la inclusión de secuencias intrónicas en la
transcripción, denominadas 'pseudoexones'. La cantidad de transcripción que contiene
pseudoexón relativa a la transcripción de tipo salvaje depende de la eficiencia del sitio de
empalme novedoso creado por la mutación. En el músculo de un paciente con DMO, un nivel
significativo de transcripción de tipo salvaje estuvo presente (13% de la encontrada en el
músculo de control), mientras que en el músculo de un paciente con DMD, no se detectó
transcripción de tipo salvaje, lo que sugiere que la diferencia en la gravedad de la enfermedad
entre la DMO y La DMD podría explicarse por la eficiencia diferencial en la función del sitio
de empalme inducido por mutación. Los estudios en cultivos de células musculares mutantes
mostraron que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido contra secuencias de pseudoexón
podría dar lugar a la expresión de distrofina de tipo salvaje de longitud completa.
(Davies, 1998) analizaron más de 300 pacientes que sufrían distrofia muscular de Duchenne o
Becker y llegaron a la conclusión de que la gravedad del fenotipo no podía correlacionarse con
el tamaño de la deleción. Un paciente con DMO levemente afectado tenía una eliminación de
al menos 110 kb, incluidos los exones eliminados en muchos pacientes con DMD. (Monaco,
1988) proporcionó una explicación para las diferencias fenotípicas entre la DMD y la DMO:
aunque no parece haber diferencias fundamentales en el tamaño de las deleciones en las 2
formas de enfermedad, las deleciones en la DMD causaron cambios de marco, mientras que las
de la DMO no lo hicieron. Este hallazgo es consistente con el hecho de que la mayoría de los
pacientes con DMD no tienen distrofina en el músculo, mientras que los pacientes con DMO
tienen una variedad anormalmente corta (o, en 1 caso, una variedad anormalmente larga) de
distrofina. Presumiblemente, la proteína distrofina que se forma es funcional, aunque no
completamente.
13. Incidencia:
14. Genética
Tipo de herencia:
Mutaciones
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Esta enfermedad es causada por una mutación en el gen que codifica la distrofina (DMD) en el
cromosoma Xp21 Es similar a la distrofia de Duchenne, respecto al desgaste muscular y a la
debilidad, sin embargo, esta es más benigna normalmente aparece a los 12 años, pero algunos
pacientes presentan síntomas más tarde, sin embargo, produce un grado de deterioro mental y
la muerte en la cuarta o quinta década de vida (Orphannet, 2017).
Deleciones
Expresividad variable
Se han determinado diferentes casos para esta enfermedad (Bardoni, 1999)mostraron una
paciente con BMD nacida de padres consanguíneos que no desarrollo anomalías cardiacas, por
otro lado se tiene pacientes que han requerido de trasplante cardiaco para tratar la
miocardiopatía desarrollada por la enfermedad (Bardoni, 1999).
Otro ejemplo lo demuestra (Camacho, 2014)quien describe 4 de5 pacientes adultos con BMD
tienen esquizofrenia o trastornos relacionados como retraso mental que existe en un 25% de
los pacientes que sufren esta afección (Campellone, 2016).
(National Institutes of Health, 2018) mencionó el ejemplo dos hermanos con deleciones
heredadas idénticas en un solo exón del gen DMD, donde el hermano menor padecido BMD y
el hermano mayor no lo desarrollo. Parece que algún factor adicional precipitó la expresión de
la enfermedad en el hermano menor.
Efecto pleiotrópico
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Impronta genómica
Se puede observar este interferencia en un estudio realizado por (Bardoni, 1999) en el cual se
analizó las características de 26 mujeres portadoras de mutaciones patógenas en el gen DMD
que fueron derivadas para los síntomas relacionados con el trastorno. Los síntomas iniciales
incluyeron debilidad muscular significativa, en su mayoría alrededor del 80%, intolerancia al
ejercicio un 27%. La disfunción cardíaca estaba presente en el 19% y el deterioro cognitivo en
el 27%. Esto indica que las mujeres portadoras pueden tener síntomas pueden tener síntomas
(Alliance of Genome Resource, s.f.).
Mosaicismo gonadal
Los eventos de mosaicismo gonadal se han informado en la literatura con una frecuencia
hasta del 20% posibles eventos de mosaicismo gonadal, los cuales consisten en la
presencia de una mutación de novo en el gen de la distrofina, que está sólo en algunos de
los gametos, mientras que otros portarán un gen de la distrofina normal (Fonseca, Solva, &
Mateus, 2008).
Inactivación del X
El 92% de las portadoras de DMD son asintomáticas Y el 8% son portadoras sintomáticas y en
ellas pueden evidenciarse rasgos clínicos y pueden expresar la enfermedad a causa de la
lyonización del cromosoma X n la mujer sólo uno de los cromosomas X es activo, mientras que
se produce una inactivación del cromosoma X paterno normal en una gran proporción de células
embrionarias; consecuentemente en las mujeres existe un mosaico de células y, concretamente
en las portadoras de DMD, hay líneas celulares relacionadas con el cromosoma X portador del
gen de la enfermedad y con el X sano
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6. CONCLUSIONES
Se identificaron las diferentes interferencias biológicas y bases moleculares que
rigen la herencia monogénica de distrofia muscular Dúchenme (DMD) y distrofia
muscular Becker (DMB) tomando en cuenta las siguientes: Mutación de Novo,
deleción, expresividad variable, mosaicismo germinal, entre otros; que pueden
afectar a los patrones de herencia mendeliana.
Las Distrofias musculares de Duchenne y de Becker presentan un patrón de
herencia, recesivo ligado al X.
La distrofia muscular de Becker es una variante alélica de DMD.
Las mujeres que son portadoras presentan un 8% de presentar rasgos leves de la
enfermedad, a causa de la inactivación del cromosoma X.
7. BIBLIOGRAFÍA
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8. Artículo científico
Predecir la severidad del fenotipo es un desafío debido a dos hechos. En primer lugar, la
posible alteración genética causal detectada es una mutación sin sentido no reportada. En
segundo lugar, la observación fenotípica muy temprana del paciente dio lugar a una prueba
genética y patológica temprana, antes de la aparición de los síntomas típicos de DMD /
DMO. No es posible discriminar entre la DMO y la DMD según las características clínicas,
ya que el paciente tiene solo 4 años de edad. Los análisis in silico de la estructura de la
proteína apoyan la patogenicidad de la mutación, pero no pueden proporcionar información
sobre la gravedad de la enfermedad. En este caso, sobre la base de los resultados de la
inmunohistoquímica de distrofina, creemos que la mutación p.Asn76Ile probablemente
conduce a la DMO, pero el fenotipo claramente debe ser reevaluado a lo largo del tiempo
sobre una base clínica. Como la mutación es una mutación puntual de novo para fines de
asesoramiento, debe tenerse en cuenta un riesgo de recurrencia del 2%. Desde el punto de
vista del análisis genético molecular, nuestros resultados resaltan la importancia de las
pruebas confirmatorias de los resultados de MLPA de eliminación de un solo exón.