Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
RESUMEN
Los beneficios para la salud y las adaptaciones fisiológicas al ejercicio regular son ampliamente conocidos y,
con el advenimiento de las ciencias ómicas y moleculares, se ha revelado una compleja red de vías de señalización y
moléculas reguladoras que coordinan la respuesta adaptativa del músculo esquelético al ejercicio físico. Los cambios
orgánicos transitorios, sin embargo, son acumulativos después del ejercicio. Ellos incluyen principalmente la trascripción
de genes relacionados a los factores de regulación de la miogénesis, metabolismo de carbohidratos, movilización
de grasas, transporte y oxidación de substratos, metabolismo mitocondrial por la fosforilación oxidativa y, en última
instancia, la regulación transcripcional de genes involucrados en la biogénesis mitocondrial. Teniendo en cuenta el
gran impacto científico, se resumió en este trabajo, además de algunas de las principales respuestas moleculares
experimentadas por el músculo esquelético con el ejercicio físico, factores que coordinan la plasticidad muscular en la
ganancia del rendimiento. Se citaron decenas de biomarcadores relacionados con algunos aspectos moleculares de
las adaptaciones del músculo esquelético al ejercicio físico, algunas de las principales vías de señalización y el papel
mitocondrial, revelando algunos nuevos paradigmas para el entendimiento de esta área científica.
Transmissão da informação
Estimulo Pertubação da homeostase Sensor
Processo transcricional e traducional
Tecido em
PiO₂ Hipóxia PHD HIF–1α
equilíbrio PGC–1α
FOXO1
Alterado p53
Sirtuin 1
estado NAD+/NADH Deacetilação
Sirtuin 3
redox HDAC
CREB
Turnover HIF
AMP/ATP AMPK Fosforilação PGC–1α
do ATP
Metabolismo de Sirtuin1
substrato
CREAB
ERK 1/2
PGC–1α
ROS P38 MAPK Fosforilação
ATF2
JNK
SRF
Função Fluxo de CREB
[Ca2+]i CaMKII Fosforilação
contrátil cálcio HDAC
Figura 2. Adaptações moleculares do músculo esquelético ao exercício físico. PGC-1α: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha; FOXO1: Forkhead
transcription factor; p53: Tumor protein p53; HDAC: Histone deacetylase; CREB: cyclic AMP response element binding protein; HIF: hypoxia-inducible factor; ATF2: activating transcription
factor 2; SRF: Serum response factor .
transportadora de elétrons e pela atividade NADPH oxidase e xantina sobre a indução de função mitocondrial e aumento de atividade da
oxidase. Isto mostra uma grande influência da produção e atividade de SIRT3 em diversas disfunções músculo esqueléticas.
ROS na expressão e atividade das MAPKs, no músculo esquelético durante A aplicação de tensão (força) gerada pela contração muscular,
o exercício, ativando a sinalização MAPK pela expressão de ativadores desencadeia uma sobrecarga mecânica que define a síntese de proteínas,
JNK, de interleucina-6 (IL-6) e do fator nuclear Kappa-light-chain-Enhancer largamente determinado pela sinalização da Mammalian Target of
of Activated B Cells (NF-kB),38 por sua vez atesta a importante sinalização Rapamycin (mTOR) e pela proteína ribossomal S6K (p70S6K). Dessa forma,
das MAPKs sobre as adaptações metabólicas promovidas pelo exercício. a p70S6K é um regulador indispensável para a síntese de proteínas e
Trabalhos demonstram que a nicotinamida adenina dinucleotídeo biogênese ribossomal que envolve a participação do Eukaryotic Translation
(NAD+) é um composto orgânico (coenzima) encontrado nas células Initiation Factor 4E (eIF4E), Binding Protein (4E-BP1) e o Elongation Factor 2
de todos os seres vivos e usado como “transportador de elétrons” nas (eEF2). A fosforilação da 4E-BP1 pela mTOR suprime a ligação e inibição da
reações metabólicas de oxirredução, apresentando um papel prepon- eIF4E, formando um complexo ativo que inicia a tradução. Adicionalmente,
derante na produção de energia (ATP) para a célula através de sua a fosforilação da p70S6K leva a fosforilação da 40S Ribosomal Protein S6
redução a NADH durante a glicólise no citosol ou com participação (rpS6) e eIF4B, que coletivamente ativam a síntese de proteínas45.
do O2 na mitocôndria. Nesse contexto, as proteínas sirtuinas (SIRT) Nesse contexto, o exercício aeróbico induz alterações celulares impor-
são uma família de deacetilases dependentes de NAD+ 39. A SIRT1 está tantes, porém ainda pouco conhecidas, denominadas genericamente de
presente, predominantemente, no citoplasma e núcleo, enquanto que biogênese mitocondrial, com aumento de número, densidade e volume
a SIRT3 está presente na mitocôndria, assim, altamente sensíveis a ele- de mitocôndrias, processo denominado de biogênese mitocondrial.
vação de NAD+. Assim, a atividade deacetilase dos resíduos de lisina Contudo, estudos em células musculares demonstraram que o balanço
e subsequente aumento da atividade da SIRT sobre os reguladores energético exerce grande influência sobre a quantidade e atividade
transcricionais e enzimas mitocondriais, desencadeia alterações no mitocondrial, estimulando ou inibindo os processos de fissão e fusão
estado redox celular promovendo mudanças adaptativas na expressão de mitocôndrias12. Uma vez que o tecido muscular esquelético é rico
gênica e metabolismo celular no músculo esquelético40, resultando em mitocôndrias e altamente dependente da fosforilação oxidativa para
em aumento da função mitocondrial e desempenho no exercício41. a produção de energia, não surpreende o fato de que o aumento da
Em roedores, foi demonstrado que ocorreu elevação da atividade da capacidade aeróbica induzida pelo exercício ocorra em grande parte
SIRT1, três horas após exercício, coincidindo com o aumento da razão devido às adaptações mitocondriais. Durante o exercício extenuante, por
NAD+/NADH42. Outro trabalho demonstrou que após treinamento in- exemplo, observa-se aumento de 30 a 40 vezes do fluxo sanguíneo e do
tervalado houve aumento da expressão da SIRT1 e SIRT3 no músculo consumo de oxigênio intramuscular. De forma similar, a atividade do ciclo
esquelético de indivíduos treinados quando comparado aos indivíduos do ácido cítrico aumenta em 70 a 100 vezes nas mesmas condições12.
sedentários43. Curiosamente, na condição de resistência a insulina no Holloszy46 foi o primeiro a demonstrar que apenas seis semanas
músculo esquelético, foi observada redução da expressão de SIRT344, de exercício físico, predominantemente aeróbico, foi capaz de dobrar
o que pode, parcialmente, explicar os efeitos terapêuticos do exercício o conteúdo mitocondrial e a capacidade oxidativa muscular. Hood47
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. PA (0000-0002-4143-6949)* e VMC
(0000-0003-4839-4400)* foram os principais contribuintes na redação do manuscrito. PA e VMC realizaram a pesquisa bibliográfica. JHLC (0000-0002-3972-1361)*, PA e VMC,
revisaram o manuscrito e contribuíram igualmente para o conceito intelectual do estudo. PA, VMC e JHLC revisaram e aprovaram a versão final do manuscrito. *ORCID (Open
Researcher and Contributor ID).
REFERÊNCIAS
1. Kelly SA, Villena FP, Pomp D. The ‘omics’ of voluntary exercise: systems approaches to a complex phenotype. 32. Chin ER. Intracellular Ca2+ signaling in skeletal muscle: decoding a complex message. Exerc Sport Sci
Trends Endocrinol Metab. 2015;26(12):673-5. Rev. 2010;38(2):76-85.
2. Borst SE. Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people. Age Ageing. 2004;33(6),548-55. 33. Rose AJ, Kiens B, Richter EA. Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase expression and signalling in
3. Coffey VG, Hawley JA. The molecular bases of training adaptation. Sports Med. 2007;37(9):737-63. skeletal muscle during exercise. J Physiol. 2006;574(Pt 3):889-903.
4. Widrick JJ, Stelzer JE, Shoepe TC, Garner DP. Functional properties of human muscle fibers after short-term 34. Raney MA, Turcotte LP. Evidence for the involvement of CaMKII and AMPK in Ca2+-dependent signaling pa-
resistance exercise training. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;283(2):408-16. thways regulating FA uptake and oxidation in contracting rodent muscle. J Appl Physiol. 2008;104(5):1366-73.
5. Spina RJ, Chi MM, Hopkins MG, Nemeth PM, Lowry OH, Holloszy JO. Mitochondrial enzymes increase in 35. Coffey VG, Zhong Z, Shield A, Canny BJ, Chibalin AV, Zierath JR, et al. Early signaling responses to divergent
muscle in response to 7–10 days of cycle exercise. J Appl Physiol. 1996;80(6):2250-4. exercise stimuli in skeletal muscle from well-trained humans. FASEB J. 2006;20(1):190-2.
6. Green HJ, Helyar R, Ball-Burnett M, Kowalchuk N, Symon S, Farrance B. Metabolic adaptations to training 36. Wretman C, Lionikas A, Widegren U, Lännergren J, Westerblad H, Henriksson J. Effects of concentric and
precede changes in muscle mitochondrial capacity. J Appl Physiol. 1992;72(2):484-91. eccentric contractions on phosphorylation of MAPK (erk1/2) and MAPK(p38) in isolated rat skeletal muscle.
7. Benziane B, Burton TJ, Scanlan B, Galuska D, Canny BJ, Chibalin AV, et al. Divergent cell signaling after J Physiol. 2001;535(Pt 1):155-64.
short-term intensified endurance training in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 37. Pogozelski AR, Geng T, Li P, Yin X, Lira VA, Zhang M, Chi JT, Yan Z. p38gamma mitogen-activated protein
2008;295(6):E1427-38. kinase is a key regulator in skeletal muscle metabolic adaptation in mice. PLoS One. 2009;4(11):e7934.
8. Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD. Exercise induces transient transcriptional activation of the PGC-1alpha 38. Whitham M, Chan MH, Pal M, Matthews VB, Prelovsek O, Lunke S, et al. Contraction-induced interleukin-6
gene in human skeletal muscle. J Physiol. 2003;546(Pt 3):851-8. gene transcription in skeletal muscle is regulated by c-Jun terminal kinase/activator protein-1. J Biol
9. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary Chem. 2012;287(14):10771-9.
disease: scientific review. JAMA. 2003;290(17):2301-12. 39. Schwer B, Verdin E. Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins. Cell Metab. 2008;7(2):104-12.
10. Coffey VG, Shield A, Canny BJ, Carey KA, Cameron-Smith D, Hawley JA. Interaction of contractile activity 40. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, et al. Resveratrol improves
and training history on mRNA abundance in skeletal muscle from trained athletes. Am J Physiol Endocrinol mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell.
Metab. 2006;290(5):E849-55. 2006; 127(6):1109-22.
11. Holloszy JO, Coyle EF. Adaptations of skeletal muscle to endurance exercise and their metabolic conse- 41. Gerhart-Hines Z, Rodgers JT, Bare O, Lerin C, Kim SH, Mostoslavsky R, et al. Metabolic control of muscle
quences. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1984;56(4):831-8. mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1alpha. EMBO J. 2007;26(7):1913-23.
12. Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell 42. Cantó C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, Lagouge M, Noriega L, Milne JC, et al. AMPK regulates energy expenditure
Metab. 2013;17(2):162-84. by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056-60.
13. Yu M, Blomstrand E, Chibalin AV, Krook A, Zierath JR. Marathon running increases ERK1/2 and p38 MAP 43. Little JP, Safdar A, Wilkin GP, Tarnopolsky MA, Gibala MJ. A practical model of low-volume high-intensity
kinase signalling to downstream targets in human skeletal muscle. J Physiol. 2001;536(Pt 1):273-82. interval training induces mitochondrial biogenesis in human skeletal muscle: potential mechanisms. J
14. McGee SL, Fairlie E, Garnham AP, Hargreaves M. Exercise-induced histone modifications in human skeletal Physiol. 2010;588(Pt 6):1011-22.
muscle. J Physiol. 2009;587(Pt 24):5951-8. 44. Jing E, Emanuelli B, Hirschey MD, Boucher J, Lee KY, Lombard D, et al. Sirtuin-3 (Sirt3) regulates skeletal
15. Wright DC, Han DH, Garcia-Roves PM, Geiger PC, Jones TE, Holloszy JO. Exercise-induced mitochondrial muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species
biogenesis begins before the increase in muscle PGC-1alpha expression. J Biol Chem. 2007;282(1):194-9. production. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(35):14608-13.
16. Little JP, Safdar A, Bishop D, Tarnopolsky MA, Gibala, MJ. An acute bout of high-intensity interval training 45. Sandri, M. Signaling in muscle atrophy and hypertrophy. Physiology (Bethesda). 2008;23,160-70.
increases the nuclear abundance of PGC-1a and activates mitochondrial biogenesis in human skeletal 46. Holloszy JO. Biochemical adaptations in muscle. Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and
muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;300(6):R1303-10. respiratory enzyme activity in skeletal muscle. J Biol Chem. 1967;242(9):2278-82.
17. Safdar A, Bourgeois JM, Ogborn DI, Little JP, Hettinga BP, Akhtar M, et al. Endurance exercise rescues 47. Hood DA. Invited review: contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. J Appl
progeroid aging and induces systemic mitochondrial rejuvenation in mtDNA mutator mice. Proc Natl Physiol. 2001;90(3):1137-57.
Acad Sci USA. 2011;108(10):4135-40. 48. Puigserver P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, Spiegelman BM. A cold-inducible coactivator of nuclear
18. Barrès R, Yan J, Egan B, Treebak JT, Rasmussen M, Fritz T,et al. Acute exercise remodels promoter methylation receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell. 1998;92(6):829-39.
in human skeletal muscle. Cell Metab. 2012;15(3):405-11. 49. Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, et al. Mechanisms controlling mitochondrial
19. Booth FW, Thomason DB. Molecular and cellular adaptation of muscle in response to exercise: perspectives biogenesis and respiration throught he thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999;98(1):115-24.
of various models. Physiol Rev. 1991;71(2):541-85. 50. Czubryt MP, McAnally J, Fishman GI, Olson EN. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor
20. Taylor CT. Mitochondria and cellular oxygen sensing in the HIF pathway. Biochem J. 2008;409(1):19-26. gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha) and mitochondrial function by MEF2 and HDAC5. Proc Natl
21. Schmutz S, Däpp C, Wittwer M, Vogt M, Hoppeler H, Flück M. Endurance training modulates the muscular Acad Sci USA. 2003;100(4):1711–6.
transcriptome response to acute exercise. Pflugers Arch. 2006;451(5):678-87. 51. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise
22. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL. Dimerization, DNA binding, and transactivation properties mimetics. Cell. 2008;134(3):405-15.
of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1996;271(30):17771-8. 52. Schuler M, Ali F, Chambon C, Duteil D, Bornert JM, Tardivel A, et al. PGC1alpha expression is controlled in
23. Richardson RS, Noyszewski EA, Kendrick KF, Leigh JS, Wagner PD. Myoglobin O2 desaturation during skeletal muscles by PPARbeta, whose ablation results in fiber-type switching, obesity, and type 2 diabetes.
exercise. Evidence of limited O2 transport. J Clin Invest. 1995;96(4):1916-26. Cell Metab. 2006;4(5):407-14.
24. Ameln H, Gustafsson T, Sundberg CJ, Okamoto K, Jansson E, Poellinger L, Makino Y. Physiological activation 53. Amati F, Dubé JJ, Alvarez-Carnero E, Edreira MM, Chomentowski P, Coen PM, et al. Skeletal muscle triglycerides,
of hypoxia inducible factor-1 in human skeletal muscle. FASEB J. 2005;19(8):1009-11. diacylglycerols, and ceramides in insulin resistance: another paradox in endurance-trained athletes?
25. Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, et al. Regulation Diabetes. 2011;60(10):2588-97.
of human metabolism by hypoxia-inducible factor. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(28):12722-7. 54. Bosma M, Hesselink MK, Sparks LM, Timmers S, Ferraz MJ, Mattijssen F, et al. Perilipin 2 improves insulin
26. Jäger S, Handschin C, St-Pierre J, Spiegelman BM AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal sensitivity in skeletal muscle despite elevated intramuscular lipid levels. Diabetes. 2012;61(11):2679-90.
muscle via direct phosphorylation of PGC-1alpha. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(29):12017-22. 55. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev
27. Kahn BB, Alquier T, Carling D, Hardie DG. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides Endocrinol. 2012;8(8):457-65.
clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab. 2005;(1):15-25. 56. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives
28. Egan B, Carson BP, Garcia-Roves PM, Chibalin AV, Sarsfield FM, Barron N, et al. Exercise intensity-dependent brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-8.
regulation of peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1 mRNA abundance is associated 57. van Rooij E, Quiat D, Johnson BA, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, et al. A family of microRNAs encoded
with differential activation of upstream signalling kinases in human skeletal muscle. J Physiol. 2010;588(Pt by myosin genes governs myosin expression and muscle performance. Dev Cell. 2009;17(5):662-73.
10):1779-90. 58. Gavin TP, Ruster RS, Carrithers JA, Zwetsloot KA, Kraus RM, Evans CA, et al. No difference in the skeletal
29. Wojtaszewski JF, Nielsen P, Hansen BF, Richter EA, Kiens B. Isoform-specific and exercise intensity-dependent muscle angiogenic response to aerobic exercise training between young and aged men. J Physiol.
activation of 5’-AMP-activated protein kinase in human skeletal muscle. J Physiol. 2000;528(Pt 1):221-6. 2007;585(Pt 1):231-9.
30. McGee SL, van Denderen BJ, Howlett KF, Mollica J, Schertzer JD, Kemp BE, et al. AMP-activated protein 59. Brooks GA. Mammalian fuel utilization during sustained exercise. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol
kinase regulates GLUT4 transcription by phosphorylating histone deacetylase 5. Diabetes. 2008;57(4):860-7. Biol. 1998;120(1):89-107.
31. Bergeron R, Ren JM, Cadman KS, Moore IK, Perret P, Pypaert M, et al. Chronic activation of AMP kinase results 60. Spriet LL, Watt MJ. Regulatory mechanisms in the interaction between carbohydrate and lipid oxidation
in NRF-1 activation and mitochondrial biogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281(6):E1340-6. during exercise. Acta Physiol Scand. 2003;178(4):443-52.