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Los anestésicos locales (AL) son fármacos que, aplicados en concentración suficiente en su
lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por las membranas del
nervio y el músculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad
en una zona del cuerpo.
Los anestésicos locales son fármacos esenciales ampliamente usados en la práctica
moderna de la Odontología, constituyen la principal categoría de medicamentos para
el control del dolor en estomatología, por lo que es imperativo para todos los profesionales
estar profundamente familiarizado con el conocimiento de sus propiedades farmacológicas,
mecanismos de acción, contraindicaciones, precauciones a tener en cuenta para
su selección, interacciones, etc., que le permitan actuar con cautela y elegirlos
adecuadamente aprovechando sus beneficios y limitando sus riesgos.
El primer anestésico local empleado clínicamente en el año 1860, fue la cocaína, estudiada
por Albert Niemann, pero se comprobó que era adictivo y con una acción terapéutica
deficiente. Posteriormente, en 1905, se estudió la procaína. La lidocaína es descubierta por
Löfgren en 1943 y hasta el día de hoy es una de las más usadas en la práctica odontológica.
En el año 1904, EINHORN, químico alemán sintetiza la procaína a partir del ácido para
amino benzoico, sustancia segura que produce una anestesia de corta duración pero que no
provoca reacciones semejantes a las inducidas por la cocaína; fue usada como anestésico
local por más de 50 años en combinación con otras sustancias a pesar de algunos
inconvenientes que más adelante seránanalizados.
A partir de la segunda mitad del siglo XX se inicia la síntesis de nuevos anestésicos con
características mejoradas con respecto a la procaína, entre ellos cabe mencionar la
lidocaína sintetizada en el año 1948; posteriormente se sintetizó la mepivacaína, la
prilocaína y otros de aparición más reciente como la articaína, bupivacaína y etidocaína.
Todos estos anestésicos mejoraron la calidad y duración de la anestesia; son sustancias
seguras pero que no dejan de tener algunas limitaciones que el odontólogo debe conocer
para prevenir o tratar complicaciones o reacciones adversas que suelen provocar.
El núcleo
aromático. Es el responsable de la liposolubilidad de la molécula, está formada por un anillo
bencénico; la adición de más grupos aumentará la liposolubilidad y de esta forma su difusión y su
fijación a las proteína, factores ambos que condicionan la potencia y la duración del efecto
anestésicos.
La Unión éster o amida. Es el tipo de unión entre el núcleo aromático y la cadena hidrocarbonada;
divide los anestésicos locales en dos grandes grupos: los del grupo ester y los del grupo amida y
determinará el lugar donde se producirá la degradación que sufrirá la molécula. Según esto, los
amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amida a
nivel hepático, siendo éstas más resistentes a las variaciones térmicas.
La Cadena hidrocarbonada. Es un alcohol con dos átomos de carbono, influye en la
liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de la
acción y en la toxicidad; mientras más larga es la cadena más tóxico es el anestésico.
Conducción nerviosa.
La neurona o célula nerviosa es la unidad estructural del sistema nervioso central. Tiene la
capacidad de transmitir información desde cualquier punto del organismo al sistema
nervioso central.
Existen dos tipos de neuronas:
1. Las dendritas: Constituyen la parte más distal y tiene como función recibir la
excitación que puede provenir del medio ambiente o de otras células.
Esta excitación provoca un estímulo que es transmitido a nivel central por el axón.
2. Axón: Constituye el segundo segmento de la neurona, es una estructura delgada,
semejante a un cable que puede tener una longitud hasta de dos metros y en su
extremo mesial o central posee una arborización semejante a la que se observa en
las zonas dendríticas que forman sinapsis con núcleos del sistema nervioso central.
Estos pueden ser de dos tipos:
a) Mielínicos, llamados así por estar recubiertos por una capa de fosfolípidos llamada
mielina, constituyendo una cubierta llamada vaina de mielina. Esta vaina está
interrumpida cada cierta distancia; estas interrupciones se la conocen cono nódulos
de Ranvier.
b) Los axones amielínicos son aquellos que no están cubiertos por mielina.
Todas las células vivas presentan una diferencia de potencial eléctrico entre el
compartimiento intra celular y el extracelular.
Esto es consecuencia de la diferente distribución iónica a ambos lados de la membrana
plasmática. El ión sodio se encuentra en altas concentraciones en el compartimiento
extracelular y baja en el intra celular: El potasio en cambio, es intracelular y es ingresado a
la célula por un sistema de transporte activo denominado comúnmente bomba; puede
difundir hacia el exterior. En cambio el sodio que es sacado de la célula por la bomba no
puede volver a ingresar fácilmente en condiciones de reposo de la membrana. En el caso de
las células excitables como es la neurona, el potencial eléctrico generado es de
aproximadamente – 60 a - 90 mV, permaneciendo el interior de la célula negativo con
respecto al exterior.
Fase de depolarización de la
membrana.
Cuando la célula es estimulada modifica
momentáneamente su
permeabilidad a los iones durante la fase
que se denomina fase de excitación,
generando cambios en el potencial
eléctrico de la membrana. Al ser
estimulada modifica
momentáneamente su
permeabilidad a los iones de sodio.
Repolarización.
Cuando la etapa de depolarización se ha cumplido, le sigue una etapa de repolarización,
donde el potencial eléctrico gradualmente se hace negativo en el interior del nervio
comparado con el exterior que cambia a positivo, hasta que el potencial eléctrico de reposo
de -40 a -60 mV se repone por el paso de iones Na al exterior y de iones K al interior.
Membrana celular.
La membrana celular está constituida
esencialmente por una capa doble de
lípidos y a través de ella los iones difunden
con gran dificultad. El pasaje de estas
partículas se hace a través de los llamados
canales iónicos, constituidos por
estructuras proteicas que forman
parte de la membrana. Estos
canales atraviesan completamente el
espesor de la membrana y son
selectivos para cada tipo de ión.
El canal iónico encargado de facilitar y de regular el paso del sodio (canales de sodio)
posee un rol fundamental en la conducción nerviosa.
Estos canales cambian su configuración en función del potencial de la membrana y
controlan de manera selectiva el paso de iones a través de los poros de ella. En estado de
reposo están cerrados, pero durante la despolarización pasan al estado activo, se abren y
permiten el paso del sodio.
Una vez que estos canales de sodio han sido excitados permanecen abiertos un tiempo muy
breve, aproximadamente 1mseg. Luego adoptan una conformación cerrada inactivándose la
corriente de sodio.
Durante un tiempo estos canales no responden con una nueva apertura ante la estimulación
eléctrica, por consiguiente la membrana se encuentra en el período refractario absoluto
pero a medida que transcurre el tiempo los canales van recuperando la capacidad de hacerse
excitables. Un estímulo aplicado cuando aún no se han recuperado totalmente los canales
debe ser supraumbral para generar un potencial de acción.
Este estado de excitabilidad incompleta determina el período refractario relativo.
AUTACOIDES
La palabra autacoide se utiliza para referirse a las “hormonas locales”, en el sentido de
mediadores endógenos presentes en diversos tejidos cuyo blanco está muy cerca del sitio de
su liberación (incluso en la misma célula liberadora); muchas de ellas son producidas por el
organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas. En ciertos tejidos, algunas de
estas moléculas pueden cumplir funciones de tipo no autacoide. Los autacoides se liberan
en respuesta muy diversos estímulos fisiológicos y fisiopatológicos, habiéndose
identificado función autacoidea en las siguientes (listado alfabético no exhaustivo):
HISTAMINA
La histamina es una molécula de bajo peso molecular obtenida a partir de la L-histidina,
gracias a la enzima histidina descarboxilasa; se considera que es una amina biogénica, en el
sentido de que se trata de un transmisor que no forma parte de vías metabólicas generales
de la célula. La histamina está presente en el Sistema Nervioso Central, las células
parietales de la mucosa gástrica, los mastocitos, los basófilos y muchas otras células.
Aparentemente, la histamina es un mediador muy antiguo desde el punto de vista
filogenético, por lo que puede encontrarse en diversos organismos, formando parte de
múltiples toxinas y apareciendo incluso en bacterias y plantas.
El papel fisiológico de la histamina depende de su interacción con sus receptores, que son
proteínas transmembrana heptahelicales ligadas a proteína G. Estos receptores presentan
actividad constitutiva, en otras palabras, parte de los mismos se presenta en forma activa
aún en ausencia de histamina. Normalmente, las formas activa e inactiva de estos
receptores se encuentran en equilibrio dinámico, que puede romperse por la unión
preferencial de ligandos. Los subtipos de receptores histaminérgicos conocidos hasta la
fecha son los siguientes:
5-HT4. Fue el último (por ahora) de los receptores de histamina en ser descubierto y ser
clonado. Aparentemente, predomina ampliamente en la médula ósea y en células
hematopoyéticas periféricas, con una expresión baja en otros tejidos. Así, se le encuentra en
intestino, bazo, timo, células gliales, y diversas células como los neutrófilos, eosinófilos,
células T, etc. Naturalmente, este receptor participaría en la hematopoyesis, pero también
tendría un papel en la quimiotaxis eosinofílica.
La descripción anterior demuestra lo crucial del papel de la histamina en la inflamación
alérgica, involucrando su liberación conjunta con otros mediadores como leucotrienos y
prostaglandinas. Esta liberación ocurre desde los basófilos y los mastocitos y puede estar
mediada por mecanismos dependientes o no de IgE. Aunque otros participan también, el
receptor H1 es el más relacionado con la participación de la histamina en las reacciones
inmunes (de hecho, dependiendo de la predominancia de la expresión de uno u otro
receptor, la histamina puede presentar efectos proinflamatorios o antiinflamatorios).
ANTAGONISTAS H1
CLASIFICACIÓN
Existen más de 40 representantes de este tipo de antihistamínicos, por lo que los mismos
constituyen uno de los grupos farmacológicos más utilizados a nivel mundial. La
clasificación tradicional ha sido desde el punto de vista químico, aunque son básicamente
moléculas de etilamina con 2 grupos aromáticos y cadenas “laterales” variadas. Esta
clasificación, sin embargo, es de poca importancia clínica, por lo que se prefiere la
funcional, que divide a estos fármacos en dos “generaciones”. Los representantes de estas
generaciones tienen como diferencia principal un aspecto farmacocinética, como lo es el su
capacidad de atravesar o no de manera significativa la barrera hematoencefálica, con la
consiguiente capacidad o no de generar efectos en el Sistema Nervioso Central. Por esa
razón, a veces se conoce a los agentes de estas generaciones como “antihistamínicos
sedantes” y “antihistamínicos no nsedantes” (respectivamente, de primera y segunda
generación). La siguiente tabla resume la clasificación de estos fármacos por aspectos
químicos y funcionales:
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
La actividad de la histamina a través del receptor H1 es básicamente pro-inflamatoria, que
es entonces inhibida por los bloqueantes H1. Estos agentes disminuyen la respuesta
muscular lisa en pequeños vasos y en vías aéreas, antagonizando el aumento de la
permeabilidad capilar; esto desfavorece la producción de edema local, prurito, rash, dolor
(este último también es inhibido en parte gracias a la acción anestésica local de ciertos
agentes). Aunque estos agentes no presentan efecto alguno sobre la secreción gástrica,
pueden modificar hasta cierto punto la presión sanguínea por participación de receptores
H1 y H2. Aunque la mayoría de estas acciones pueden considerarse como antiinflamatorias,
los antihistamínicos son consistentemente superados por los glucocorticoides a este
respecto. El resto de las acciones farmacológicas de los antihistamínicos depende de dos
aspectos básicos: - Facilidad de atravesar la barrera hemato-encefálica: Los representantes
de primera generación atraviesan la barrera hemato-encefálica, por lo que ocupan los
receptores histaminérgicos centrales (corteza frontal y temporal, hipocampo, tallo
encefálico), en una proporción variable entre 50 y 90 %. Esta unión genera manifestaciones
funcionales depresoras, como sedación y fatiga fácil.
FARMACOCINÉTICA
Todos estos agentes presentan buena absorción por vía oral y aunque la biodisponibilidad
como no suele superar el 50 %, los niveles alcanzados son habitualmente suficientes para la
acción clínica. El aspecto más importante de la farmacocinética de estos agentes se
relaciona con su distribución, pues, como ya se ha mencionado, tienen capacidad
diferencial de atravesar la barrera hematoencefálica. Los agentes de primera generación
atraviesan fácilmente esta barrera por ser moléculas lipofílicas, de peso molecular
relativamente bajo, no reconocidas por la bomba de glicoproteína P que se expresa en la
superficie luminal de las células endoteliales no-fenestradas del Sistema Nervioso Central.
Los agentes de segunda generación, que sí son reconocidos por esta bomba, son además
moléculas lipofóbicas, de gran peso molecular, presentando usualmente carga eléctrica
significativa a niveles fisiológicos de pH. Los agentes de primera generación y muchos de
los de segunda generación son metabolizados por el sistema microsomal hepático
(citocromo P450), por lo que sus niveles pueden aumentar en pacientes con trastornos
hepáticos o disminuir ante la administración concomitante de inductores metabólicos. Los
metabolitos de muchos de los agentes de segunda generación son farmacológicamente
activos, un aspecto que favorece una mayor duración de su efecto terapéutico. Notables
excepciones a la eliminación citada son la cetirizina y la acrivastina, que en más del 50 %
se excretan inalteradas por la orina. La fexofenadina se excreta casi totalmente inalterada
por las heces. Haya diferencias clínicamente relevantes en el inicio, la magnitud y la
duración de la acción de los antihistamínicos. En general, la acción comienza después de 1-
3 horas de la primera dosis, con duraciones muy variables, mayores para los agentes de
segunda generación.
Usos Relacionados con Reacciones Alérgicas El uso clínico más importante de estos
agentes está determinado por el tratamiento paliativo de reacciones alérgicas agudas que
involucren mucosas y piel. Son muy útiles en la rinitis alérgica, disminuyendo la
congestión, rinorrea, estornudos, así como el prurito nasal, palatino, ótico, laríngeo.
Igualmente son útiles para el tratamiento de manifestaciones urticariformes diversas, con
una disminución clínicamente significativa de la erupción cutánea y del prurito (en este
caso, se ha sugerido el uso alterno de agentes de segunda generación en la mañana y
primera generación en la noche). Aparentemente, los antihistamínicos pueden aliviar las
manifestaciones en ciertas urticarias de origen diverso, incluyendo las inducidas por frío o
presión. Los antihistamínicos no reemplazan a la adrenalina en el tratamiento de reacciones
anafilácticas severas ni a los esteroides en el tratamiento de enfermedades como la
dermatitis atópica; sin embargo, en ambos casos, se puede considerar su uso como
coadyuvante de la terapia. Aunque se usan con frecuencia en el tratamiento paliativo en
infecciones del tracto respiratorio superior, otitis, sinusitis y asma, la evidencia no sugiere
una gran eficacia terapéutica. En los preparados “para el resfriado” usualmente se
combinan con otros agentes, como descongestionantes y/o analgésicos, de los que parece
derivarse gran parte de su supuesta eficacia. En realidad, los antihistamínicos no se han
estudiado con la extensión y cuidado que lo han sido otros grupos farmacológicos y el
solapamiento de sus efectos terapéuticos y tóxicos no hace sino dificultar más la decisión
clínica. Dado que la mayoría los agentes es útil para las indicaciones relacionadas a
manifestaciones alérgicas sería lógico, pese a su mayor costo, recurrir principalmente a los
agentes de segunda generación, sobre todo si la sedación resulta peligrosa o inconveniente.
Debe destacarse también que en el tratamiento paliativo de trastornos alérgicos, las
manifestaciones pueden no desparecer por completo, ya que puede haber participación de
otros mediadores.
Antibióticos betalactamicos
Resumen
Las propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos (que varían según los compuestos).
Tras la administración intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones plasmáticas
elevadas, pero la semivida de eliminación de la mayoría de los betalactámicos (con función
renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al día.
Los betalactámicos con semividas de eliminación más prolongadas son el ertapenem (4h) y
la ceftriaxona (8h); tras su administración se consiguen concentraciones terapéuticas
durante 24h. La asociación de procaína y benzatina a la penicilina G consigue la liberación
sostenida del antibiótico, lo que permite su administración cada 24h y hasta cada 3
semanas, respectivamente. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vía digestiva
(el ácido clorhídrico las degrada), mientras que la absorción de algunos derivados sintéticos
y semisintéticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de
alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura de la primera porción
duodenal. La unión a proteínas es muy variable (del 15 a prácticamente el 100%), y sólo la
fracción libre es activa. Los betalactámicos tienen una distribución corporal amplia, con
concentraciones séricas y tisulares adecuadas en la mayoría de los tejidos, incluidos la bilis
y el líquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien
ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay
inflamación meníngea, la penetración a través de la barrera hematoencefálica aumenta de 3
a 10 veces, lo que permite concentraciones terapéuticas en algunos de ellos (cloxacilina,
ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)12. Al tratarse de sustancias poco lipofílicas, su
penetración intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de
las concentraciones plasmáticas. Por tanto, son antibióticos poco útiles en el tratamiento de
las infecciones intracelulares.
El metabolismo de la mayoría de los betalactámicos es casi nulo; se mantienen en forma
activa hasta su eliminación renal mediante filtrado glomerular y secreción tubular. En
general, es necesario ajustar la dosis del betalactámico en sujetos con filtrado glomerular
inferior a 50ml/min. Los betalactámicos se aclaran con la diálisis (más con la hemodiálisis
que con la diálisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras
tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano. En
algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excreción por vía
biliar. Muy pocos de los betalactámicos experimentan algún tipo de metabolismo antes de
su eliminación, como la desacetilación (en el caso de la cefalotina o de la cefotaxima) o la
inactivación por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).
Mecanismo de acción
El esqueleto del peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos, formadas
por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina. A su vez,
el ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos que se unen entre sí y forman una malla.
Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son
transportados a través de la membrana citoplásmica al espacio que hay entre ésta y la pared
celular (espacio periplásmico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura
previamente descrita. La última fase de la síntesis de la pared bacteriana consiste en la
formación de los tetrapéptidos a partir de los pentapéptidos (mediante la pérdida de uno de
los aminoácidos terminales), para lo que se necesita la acción de unas enzimas que se
localizan en ese espacio periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas. El anillo
betalactámico presenta una similitud estructural con la región del pentapéptido al que se
unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir así la
formación de la pared celular. Es por eso que estas enzimas se llaman también PBP
(penicillin binding protein ‘proteína ligada a la penicilina’). Sin la pared, la bacteria queda
expuesta al medio y muere debido a cambios en la presión oncótica. Por tanto, para que
actúen los betalactámicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicación, ya
que éste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalactámicos presentan
actividad reducida en situaciones clínicas en las que hay gran parte de la población
bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos.
Los betalactámicos también actúan activando una autolisina bacteriana endógena que
destruye el peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas
tolerantes a los betalactámicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalactámico, pero
no se destruyen completamente.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
En general, el espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas,
gramnegativas y espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas
(porque éstos carecen de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidias
o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de las células. La
resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas,
probablemente unida a una penetración lenta debida a las características de la pared.
Las cefalosporinas de primera generación son muy activas sobre los cocos grampositivos;
en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad, en
beneficio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excepciones notables.
Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la
meticilina y Listeria monocytogenes.
Los carbapenémicos son los betalactámicos de más amplio espectro, incluidos los
microorganismos productores de BLEE. Sólo carecen de actividad frente a los estafilococos
resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas
maltophilia; frente a Clostridium difficile son poco activos y frente a P. aeruginosa tienen
sensibilidad variable, en función de la epidemiología local. El imipenem es más activo
frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosa que el meropenem. El
ertapenem es el carbapenémico con CIM más bajas frente a las enterobacterias, aunque
tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los enterococos y frente
a P. aeruginosa.
El aztreonam (el único monobactámico disponible para uso clínico) posee una actividad
excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente
a grampositivos y bacterias anaerobias.
Mecanismos de resistencia
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