Mutagenesis

1. ¿Qué es una mutación?

Cambios en un organismo a causa de alteraciones en la expresión de la
información genética, sin alteración del genoma; se afecta al fenotipo pero no el
genotipo. (Repetto, J. 2009)

La definición que dio De Vries (1901) de la mutación era la de cualquier cambio

heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante
segregación o recombinación. (Repetto, J. 2009)

La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario

es el ADN y de la propuesta de la Doble Hélice para explicar la estructura del
material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier
cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. (Repetto, J. 2009)

La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones,

mientras que la recombinación al crear nuevas combinaciones a partir de las
generadas por la mutación, es la fuente secundaria de variabilidad genética.
(Repetto, J. 2009)

2. ¿Qué es una aberración cromosómica?, tipos y descripción breve de cada

una de ellas.
Además de las mutaciones que alteran la información contenida en un solo gen,
los cromosomas pueden experimentar alteraciones mucho mayores, que ocurren
con más frecuencia durante la división celular. (Repetto, J. 2009)

Las piezas de un cromosoma pueden perderse o segmentos enteros

intercambiarse entre cromosomas diferentes. La incidencia de aberraciones
cromosómicas como la rotura se incrementa por exposición a agentes que dañan
el DNA, como infecciones víricas, rayos X o reactivos químicos. Aunado a lo
anterior, los cromosomas de algunos individuos contienen sitios “frágiles” que son
en particular susceptibles a la rotura. Las personas con ciertos trastornos
hereditarios raros, como el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia-
telangiectasia, tienen cromosomas inestables con una gran tendencia a sufrir
roturas cromosómicas. (Karp, G. 2009)

Las consecuencias de una aberración cromosómica dependen de los genes que

se afectan y el tipo de célula en la que esta alteración se presenta. Si la aberración
ocurre en una célula somática (no reproductiva), las consecuencias suelen ser
mínimas porque pocas células del cuerpo se afectan. No obstante, en raras
ocasiones es posible que una célula somática con una aberración se convierta en
una célula maligna, que puede crecer hacia un tumor canceroso. Las alteraciones
cromosómicas que ocurren durante la meiosis (en especial como resultado de un
mecanismo de entrecruzamiento anormal) pueden transmitirse a la generación
siguiente. Cuando un cromosoma aberrante se hereda a través de un gameto,
todas las células del embrión tendrán la aberración que suele ocasionar la muerte
durante el desarrollo. Los diversos tipos de aberraciones cromosómicas incluyen
los siguientes:

Inversiones. Algunas veces un cromosoma se rompe en dos lugares y los

segmentos entre las roturas se reúnen en los cromosomas con una orientación
inversa. Esta aberración se denomina inversión. Más de 1% de los humanos porta
una inversión que puede detectarse durante la determinación del cariotipo
cromosómico. Un cromosoma que porta una inversión casi siempre contiene todos
los genes de un cromosoma normal y por tanto el individuo no se afecta de
manera adversa. Sin embargo, si la célula con una inversión cromosómica entra
en meiosis, el cromosoma aberrante no puede aparearse de modo correcto con su
pareja homóloga a causa de diferencias en el orden de sus genes. (Karp, G. 2009)

En tales casos el apareamiento cromosómico suele acompañarse de un asa. Si el

entrecruzamiento ocurre dentro del asa, como se muestra en la fi gura, los
gametos que se generan por meiosis pueden adquirir una copia adicional de
ciertos genes (duplicación) o perder esos genes (una deleción). Cuando un
gameto que contiene un cromosoma alterado se fusiona con un gameto normal en
la fertilización, el resultado es un cigoto que tiene un desbalance cromosómico y
casi nunca es viable. (Karp, G. 2009)

Translocaciones. Cuando todo o una parte de un cromosoma se une a otro

cromosoma, la aberración se conoce como translocación. De modo similar a las
inversiones, por lo general una translocación que ocurre en una célula somática
tiene poco efecto en la función de la célula o su progenie. Sin embargo, ciertas
translocaciones incrementan la probabilidad de que la célula se convierta en
maligna. (Karp, G. 2009)

Como las inversiones, las translocaciones causan problemas durante la meiosis.

Un cromosoma alterado por translocación tiene un contenido de información
genética diferente al de su homologo. (Karp, G. 2009)

En consecuencia los gametos que se forman por meiosis tienen un contenido

adicional de copias de genes o pierden genes. Está demostrado que las
translocaciones desempeñan una función importante en la evolución al generar
cambios a gran escala que pueden ser el inicio de la separación de líneas
evolutivas a partir de un ancestro común. Es probable que tales incidentes
genéticos ocurrieran durante la historia evolutiva reciente. (Karp, G. 2009)

Duplicaciones. Una duplicación tiene lugar cuando una porción de un cromosoma

se repite. Las duplicaciones cromosómicas mas sustanciales crean una alteración
en la que un número de genes se presenta en tres copias en lugar de las dos
copias normales (el trastorno se conoce como trisomía parcial). Las actividades
celulares son muy sensibles al número de copias de genes y las copias
adicionales pueden tener efectos deletéreos graves. (Karp, G. 2009)

3. ¿Qué es la lipoperoxidación, como se puede investigar el grado de

lipoperoxidación?, efectos de la lipoperoxidación.
Oxidación de lípidos de membrana: Lipoperoxidación

Al actuar un radical libre sobre un ácido graso insaturado (LH), le sustrae un

electrón, formando un radical alquilo L•; éste suma un oxígeno y da un radical
peroxilo LOO•, que, a su vez, sustrae un electrón de un ácido graso próximo (LH),
originando un hidroperóxido LOOH, pero un nuevo radical alquilo mantiene la
cadena de reacción. (Repetto, J. 2009)

Los daños al ADN pueden causar mutaciones y posiblemente y posiblemente

cáncer si no son revertidos por los mecanismos de reparación de AN, mientras
que los daños a las proteínas causan la inhibición de enzimas, la i
desnaturalización y la degradación de proteínas. (Repetto, J. 2009)

Normalmente se determinan los productos de reacción de las especies reactivas al

oxígeno con los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas celulares
(lipoperoxidación) como el malondialdehído y las especies reactivas al ácido
tiobarbitúrico. Mediante la determinación de estos indicadores se ha observado
una asociación fenomenológica entre el estrés oxidativo y la isquemia-reperfusión.
(Repetto, J. 2009)

Por otro lado, Sawicki et al. (1961), comenzó a utilizar la metodología denominada
N-metilbenzotiazolidon hidrazona (MBTH), con el fin de detectar la presencia de
aldehídos en la contaminación ambiental. Posteriormente esta metodología fue
utilizada por Horvath et al (1983), para determinar grupos aldehídos presentes en
el LS de articulaciones dañadas, para describir tempranamente el daño articular.
4. Ejemplo de sustancias que provoque lipoperoxidación.
Por su interés biológico, destaca la capacidad oxidante de los radicales libres
sobre los lípidos celulares, y especialmente sobre los ácidos grasos insaturados.
Así, sobre el ácido linoleico (9,12-octadecanoico) el grupo hidroperoxilo se puede
unir al azar a cualquier carbono del 8 al 14, originando desplazamiento de los
dobles enlaces y producción de un puente de peróxido, y posterior rotura de la
molécula con liberación de malonildialdehído (MDA):

A partir de los ácidos grasos se originan también diferentes alcanos, cetonas y

alquenales, éstos muy electrófilos, que fácilmente alquilan a nucleófilos celulares
(grupos tioles). (Repetto, J. 2009)

5. ¿Qué son los agentes alquilantes?, y su toxicidad.

Agente alquilante. Sustancia que introduce un grupo alquilo (cadena lineal) en un
compuesto. Por extensión se aplica también a otros grupos moleculares. (Repetto,
J. 2009)

Los agentes alquilantes son monofuncionales (pueden reaccionar con solo una
cadena de ADN) o bifuncionales (reaccionan con un átomo en cada una de las dos
cadenas de ADN para formar enlaces covalentes cruzados con las cadena). Los
agentes alquilantes actúan por tres mecanismos diferentes, lo que lleva a la
alteración de la función del ADN y, en última instancia, a la muerte celular.
(Brunton, et al. 2005)

 En el primer mecanismo, el daño del ADN por agentes alquilantes implica la

formación de puentes cruzados, es decir, enlaces entre átomos en el ADN.

 En el segundo mecanismo, la alquilación también puede causar mutaciones

debido al emparejamiento incorrecto de los nucleótidos.

 En el tercer mecanismo, un agente alquilante une grupos alquilo a bases de

ADN, mientras que las enzimas reparadoras de la cadena intentan
reemplazar las bases alquiladas, lo que da como resultado la fragmentación
del ADN. (Brunton, et al. 2005)

Toxicidad en la médula ósea

Los fármacos alquilantes difieren en sus formas de actividad antitumoral y en los
sitios y gravedad de sus efectos secundarios. Casi todos causan toxicidad que
limita la dosis de elementos de la médula ósea y en menor grado la mucosa
intestinal. La mayor parte de los fármacos alquilantes, incluyendo mostaza
nitrogenada, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida e ifosfamida, originan
mielosupresión aguda. (Ralhan, et al. 2007)

Toxicidad de mucosas

Además de los efectos en el sistema hemopoyético, los fármacos alquilantes son

muy tóxicos para células mucosas en división y originan ulceración de la mucosa
bucal y denudación intestinal. (Ralhan, et al. 2007)

Neurotoxicidad

Los efectos adversos en el sistema nervioso central se manifiestan con náuseas y

vómitos, en particular después de la administración intravenosa de mostaza
nitrogenada. La ifosfamida es el más neurotóxico de esta clase de fármacos y
produce alteraciones del estado mental, coma, convulsiones generalizadas y
ataxia cerebelosa. (Ralhan, et al. 2007)

Leucemia

Como una clase de fármacos, los medicamentos alquilantes son altamente

leucemógenos. La incidencia de leucemia no linfocítica aguda, asociada a menudo
con deleciones parciales o totales de los cromosomas cinco o siete, llega al
máximo alrededor de cuatro años después del tratamiento y puede afectar hasta
5% de los pacientes que se tratan con regímenes que contienen fármacos
alquilantes. (Ralhan, et al. 2007)

6. ¿Qué son y como ocurren las deleciones e inserciones?

Deleciones. Una deleción ocurre cuando una porción de un cromosoma se pierde.
Los cigotos que contienen deleciones cromosómicas se generan cuando uno de
los gametos es el producto de una meiosis anormal. El renunciar a una porción de
un cromosoma a menudo resulta en la perdida de genes críticos y produce
consecuencias graves, inclusive si el cromosoma homologo del individuo es
normal. La mayoría de los embriones humanos que portan una deleción
importante no se desarrolla a termino y si lo hace presenta una gran variedad de
malformaciones. (Karp, G. 2009)

La primera correlación entre una alteración humana y una deleción cromosómica

la estableció en 1963 Jerome Lejeune, un genetista francés que descubrió las
bases cromosómicas del síndrome de Down. Lejeune descubrió que un niño que
nació con una malformación facial había perdido una porción del cromosoma 5. Un
defecto en la laringe (el órgano de la voz) ocasiona que el llanto del lactante se
asemeje al sonido de sufrimiento de un gato. En consecuencia los científicos
denominaron a este trastorno síndrome de cri-du-chat, que significa síndrome de
maullido de gato. (Karp, G. 2009)

(Salazar, A. et al. 2013)

Insercion. Se produce cuando en una secuencia de ADN se introducen uno o más

nucleótidos que no pertenecen a dicha secuencia modificando el marco de lectura
abierta alterando la secuencias de aminoácidos a partir del sitio de la mutación.
(Salazar, A. et al. 2013)
(Salazar, A. et al. 2013)

Bibliografía
1. Brunton, Laurence L.; Parker, Keith L.; Lazo, John S. (2005). Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (11th ed. edición). New
York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. pp. 1322-1332. ISBN 970-
10-5739-2.

2. Ralhan, Ranju; Kaur, Jatinder (Octubre de 2007). «Alkylating agents and

cancer therapy» [Agentes alquilantes y terapia contra el cáncer] (PDF
(acceso público)). Expert Opinion on Therapeutic Patents 17 (9): 1061-
1075.

3. Repetto, J. (2009) Toxicología fundamental. 4ª ed. Díaz de Santos. pp 24-

180.

4. Karp, G. (2009) Biología celular y molecular. 5° ed. McGraw-Hill. pp 500-

503.

5. Salazar, A. et al. (2013) Biología molecular; Fundamentos y aplicaciones.

McGraw-Hill. pp 75-81