Deficit de Alfa 1

Antitripsina
Elena Schelotto Musetti y Adrià Albis Guimet
Profesora/Tutora Carme Fuster
Asignatura: Bases celulars de les malalties genéticas.
Abril 2005
Déficit Alfa-1 antitripsina
ƒ Trastorno genético hereditario

ƒ Puede dar lugar a problemas pulmonares y/o

hepáticos

ƒ Principal causa de enfermedad hepática en

infantes y neonatos

ƒ Sub-diagnosticada (95% no detectados)

Incidencia
ƒ Trastorno genético común de la raza blanca (1/2500), rara en
personas asiáticas y negras

ƒ Poblaciones del Norte de Europa o de la Península Ibérica

ƒ Prevalencia similar a la Fibrosis Quistica

ƒ España:
- alelo S mas común prevalencia SZ 1/250
- se estiman:
8.068 casos PiZZ
131.933 casos PiSZ
9.843.251 casos MS, SS, MZ
 Diagnóstico Clínico

ƒ Niveles de AAT mediante un análisis se sangre (proteinograma)

ƒ OMS recomienda diagnostico en: EPOC (enfisema y bronquitis

crónica), asma, bronquiectasias, enfermedad hepática crónica sin
causa aparente

ƒ Niveles de ATT <150-350mg/dl: electroforesis (75 alelos)

ƒ Programas de detección de la DA1AT: gratuito de ambito mundial,

Utah, EEUU
 Tratamiento
ƒ Modificación de la conducta y el estilo de vida, además de la terapia
mediante fármacos

ƒ Cambio de habito:
-Probl. respiratorios: dejar de fumar, evitar exposición al polvo y a
vapores tóxicos o irritantes ,
-Probl. Hepáticos: moderar consumo de alcohol, evitar exposición a
químicos que son absorbidos por la piel

ƒ Terapia mediante fármacos

- TRATAMIENTO POR SUSTITUCIÓN: Prolastina Intravenosa, que es
un AAT procedente del plasma de donantes (no curativo)
- AEROSOLTERAPIA: con AAT directo al pulmón

ƒ Terapia génica: gracias a la identificación del gen responsable (nivel

experimental)
Bases Celulares y Genéticas

ƒ Alfa 1 AAT: glucoproteína inhibidora de proteasas

(plasma y tejido intersticial)

ƒ Cadena de 394 residuos y 12% de CH permitiendo

difusión a fluidos intersticiales y diferentes tejidos
(Pulmón)

ƒ Forma complejos con varias proteasas del plasma,

principalmente con la Elastasa de los neutrofilos (PI)

ƒ Sintetizada en el RER de los hepatocitos y secretada

al plasma
 Inhibición de la elastasa
de neutrófilos por AAT
 AAT en pacientes PIZZ
ƒ La proteína mutante AAT-Z se pliega de forma anómala, bloquea
su movimiento por la vía secretora (sustitución Glu342-Lis342)

ƒ Acumulación de AAT-Z en RER del hepatocito (solo el 10%

desarrolla enfermedad hepática)

ƒ La metionina (posición 358) es fundamental para la actividad de la

AAT y al ser oxidada a sulfoxido de metionina, la Ka de la
proteína se hace 1000 veces mas baja, generando un complejo
inactivo

ƒ Los oxidantes pueden ser: del humo de cigarro, ambientales

(neutrófilos y macrófagos)
Bases Celulares y Genéticas

ƒ Herencia: Autosómica recesiva (fenotípica) y

codominante (genotípica)

ƒ El gen de la AAT tiene una longitud de 12.2 kb, con

una región de codificación de 1434 pb, 5 exones y 6
intrones

ƒ Gen localizado en 14q32.1, expresándose

principalmente en el hígado

ƒ Mas de 75 variantes genéticas de AAT, siendo el alelo

mas común el M1(normal)
Bases Celulares y Genéticas
(alelos patológicos)

ƒ Tipos de alelos patológicos:

- Alelos Z, asociados a alteraciones hepáticas y/o pulmonares.
(342 Glu-Lis).
- Otros PI anómalos: NuloNulo, SS, ….

ƒ Los PI ZZ:
- < 15% de ATT plasmática
- doble afectación: baja inhibición de Elastasa y agregación en
el RER de los hepatocitos

ƒ Un 17% de los homocigotos ZZ presenta ictericia neonatal y un

25% cirrosis.

ƒ Los portadores tienen un 60% del nivel normal de AAT

Herencia Genética

M M
Z Z

M M M Z
M Z Z Z

Normal (MM):(25%)
Portador (MZ): Deficiencia leve o moderada de AAT (50%)
Portador (MS): no se tiene claro si desarrollara DA1AT
Alfa-1 (SZ) o (ZZ): Deficiencia de AAT moderada (SZ) a severa (ZZ) (25%)
Alfa-1 (SS): no se tiene claro si desarrollara DA1AT
Consejo Genético y
Diagnóstico Prenatal
ƒ Consejo Genético: riesgo del hijo afecto por
tipificación del PI padres
La enfermedad hepática en niños PI ZZ muestra una
fuerte correlación familiar (40-80%)

ƒ Diagnostico Prenatal
- del gen para establecer genotipo PI por análisis
directo del ADN fetal (en corion o amniocentesis)
- de la actividad AAT en sangre periumbilical ( 2ª
mitad de embarazo)

ƒ Aborto terapéutico
Conclusión

1) Enfisema pulmonar AAT

ANTIELASTASA DA1AT
panacinar
Destruccion de paredes
alveolares, por TABAQUISMO

disminución de niveles
de AAT alterando el Lesión de
equilibrio entre ésta Elastasa las
fibras ENFISEMA
PMN, MAC
antiproteasa y la elásticas

elastasa (proteasa)
Conclusión
2) Daño hepático
Responsable de la mitad
de los transplantes de
hígado en la población
pediátrica, y enfermedad
genética mas frecuente
para la que se requiere
transplante de hígado.
Se piensa que el
almacenamiento de la
AAT en el hígado es la
causa de la
enfermedad hepática