ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS.

¿QUÉ
HACER DESPUÉS DE LOS BIFOSFONATOS?

Ángel Santalla Hernández, Mª Setefilla López Criado. Miguel Ángel Díaz

López.

INTRODUCCIÓN

En los últimos años ha producido un cambio sustancial en la forma de

entender la osteoporosis. Se ha evolucionado de una enfermedad puramente
densitométrica (déficit de masa ósea) a una enfermedad basada en factores de
riesgo (déficit de masa ósea y de calidad ósea).

La osteoporosis se define como la alteración en la resistencia ósea que

determina un mayor riesgo de fractura1. La aparición de fractura en hueso
depende de la resistencia ósea y de las fuerzas incidentes sobre el mismo
(caídas). La resistencia ósea es el resultado de la combinación de cantidad de
hueso existente y de la calidad del mismo. La cantidad se cuantifica mediante
la densitometría ósea pero no disponemos de marcadores validados para medir
la calidad del hueso4.

Esta situación, ha llevado a la búsqueda de nuevas herramientas

diagnósticas y preventivas en la aparición de fracturas otorgando gran
importancia a factores como la predisposición genética y la valoración de
factores clínicos de riesgo2.

HERRAMINETA FRAX

En el año 2008, el comité de expertos de la Organización Mundial de la

Salud (OMS), propuso la creación de la herramienta FRAX para valorar el
riesgo absoluto de fractura de cadera y de fracturas principales (vertebral,
cadera, húmero y muñeca) a 10 años para hombres y mujeres de 40 a 90 años
que no habían recibido tratamiento para la osteoporosis. La escala FRAX está
confeccionada con datos de incidencia y prevalencia de fracturas en cada país.

Actualmente, la herramienta FRAX es la más recomendada para

establecer el riesgo de fractura y por tanto la indicación de tratamiento para la
osteoporosis. Para la población española se consideran los siguientes riesgos
de fractura3:

Riesgo absoluto de fractura a 10 años < 10%: bajo.

Riesgo absoluto de fractura a 10 años 10%-20%: medio.

Riesgo absoluto de fractura a 10 años > 20%: alto.

PREVENCIÓN DE LA APARICIÓN DE FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS

La prevención de aparición de fracturas osteoporóticas tiene dos pilares

fundamentales; las medidas higiénico dietéticas y el tratamiento farmacológico.

1.- Medidas higiénico dietéticas.

Están destinadas a aumentar el pico de masa ósea y a prevenir las

caídas. Son de especial importancia si consideramos la baja adherencia al
tratamiento farmacólico en esta enfermedad.

INTERVENCIÓN DMO FRACURA FRACTURA

VERTEBRAL DE FEMUR

Ejercicio Físico A BoC B

Supl. calcio + Vit D A BoC BoC

Calcio dietético BoC BoC BoC

Cese de Fumar BoC BoC BoC

Reducción alcohol D D BoC

Protectores de cadera - - A

Tabla 1.Intervenciones preventivas no farmacológicas y grado de

recomendación.4

Tratamiento farmacológico

El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la osteoporosis

se ha visto reducido notablemente en los últimos tres años. Aunque ha
aparecido un nuevo tratamiento, destaca la retirada de varios preparados por
problemas de seguridad así como la necesidad de revisión de los tratamientos
más usados; los bifosfonatos.

Según su acción se pueden clasificar en

 1.- Antiresortivos: inhiben la resorción ósea actuando sobre los
osteoclastos o sus precursores e incrementan la densidad mineral ósea
y preservan la microarquitectura del hueso. En este grupo se encuentran
bifosfonatos, terapia hormonal sustitutiva, SERMs, calcitonina y
denosumab.

2.-Anabólicos: Producen un aumento del remodelado óseo, con

un incremento de la formación de hueso. (Paratohormona)

3.-Agentes de doble acción; en los que existe una combinación de

ambos mecanismos. (Ranelato de estroncio.)

ACTUALIZACIÓN EN EL MANEJO DE LA OSTEOPOROSIS

POSTMENOPÁUSICA.

El referido cambio en la definición y diagnóstico de la enfermedad

así como la recientísima aparición en estudios post comercialización de
efectos secundarios graves de varios de los tratamientos disponibles ha
provocado que muchas sociedades científicas nacionales e
internacionales hayan actualizado sus guías clínicas de manejo de la
osteoporosis. A nivel nacional se han actualizado las guías de la
Asociación española para estudio de la Menopausia (AEEM)5, Sociedad
española para la investigación ósea y del metabolismo óseo (SEIOM)4.
En Reino Unido la guía NOGG6 del grupo nacional de osteoporosis y en
Estados Unidos la de la asociación de ginecólogos (ACOG)7 y la de los
endocrinólogos americanos (AACE)8.

Basado en dichas guías, a continuación se desarrolla desde un

punto de vista práctico como debería manejarse la paciente
osteoporótica en la consulta de ginecología.

¿A quién se debe tratar?

Como se puede apreciar, existe bastante consenso en este

sentido entre las distintas sociedades. El índice FRAX se equipara
totalmente a la clásica definición densitométrica para el tratamiento.
 Guía Indicaciones
AEEM 2011 Fractura previa
T score < -2.5
Osteopenia + Fc. Riesgo.
SEIOM 2011 Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
ACOG 2012 Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
NOGG 2013 Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
AACE 2010 Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %

¿Con qué fármacos se debe tratar?

Grupo Fármaco Eficacia Pauta Contraindica Efectos 2º

ciones

Bifosfonatos Alendronato Vert. Diaria Alteraciónes Fracturas

Cadera. semanal gastro-intest. atípicas.
Insuf. Renal. Osteonecros.
Alt. G.I
Risedronato Vert. Mensual Idem Idem
Cadera.

Ibandronato Vert. Mensual Idem Idem

zoledrónico Vert. Anual Idem idem

Cadera.

SERM Raloxifeno Vert. Diaria Riesgo TVP bochornos

Bazedoxifen.
Ranelato Vert. Diaria Riesgo TVP
estroncio Cadera. cardiov. IAM
Sd.Dress
Denosumab Vert. Semestral Cuadro
Cadera. gripal.

Fármacos de primera línea:

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.

Estos fármacos tienen un efecto diferente según la localización

del receptor estrogénico. En hueso ejercen una actividad proestrogénica.

Los SERM son considerados de primera línea solamente por las

sociedades ginecológicas (AEEM y ACOG). El posible efecto
quimiopreventivo para el cáncer invasor de mama hace que sea uno de
los fármacos más usados por los ginecólogos aunque su eficacia
antifractuaria se limita exclusivamente a la columna vertebral.
 Bifosfonatos.

Inhiben la resorción ósea al bloquear la acción de los

osteoclastos. Este grupo constituye el grupo de fármacos más
ampliamente utilizado. Su eficacia y tolerabilidad está ampliamente
demostrada. Recientemente se han revisado la importancia de tres
efectos secundarios graves:

A. Fracturas atípicas:

Se han comunicado casos de fracturas subtrocantereas y

diafisarias de fémur asociado al uso prolongado de bifosfonatos. Estas
fracturas suelen ser bilaterales y cursan con dolor mantenido en ambas
piernas como síntoma prodrómico. La asociación de causalidad no ha
sido totalmente establecida. La incidencia de fracturas atípicas de fémur
se estima entre 1.78 por cada 100.000 tratamientos a los 2 años a
113/100.000 tratamientos a los 10 años9. Su incidencia en valores
absolutos es muy baja y se estima que el beneficio obtenido en
reducción en fracturas osteoporóticas con el uso de bifosfonatos es
mucho más importante. Se calcula que por cada fractura atípica de
cadera asociada al uso prolongado de bifosfonatos se evitan 100
fracturas típicas de cadera9.

Tras una revisión exhaustiva de la evidencia, la Agencia Europea

del medicamento (EMA) ha reafirmado la relación riesgo beneficio
favorable de los bifosfonatos indicando únicamente que tras 5 años de
tratamiento se ha de revisar la indicación del mismo y permanecer alerta
frente a la aparición de síntomas prodrómicos.

B.- Osteonecrosis de mandíbula.

El uso prolongado de bifosfonatos se ha asociado a la aparición,

en algunos pacientes, de necrosis ósea en la mandíbula. Este efecto se
ha apreciado sobretodo en pacientes oncológicos e inmuno suprimidos.
Los casos descritos en pacientes que reciben tratamiento para
osteoporosis son muy bajos (1/100.000-263.000 tratamientos)10. En la
etiopatogenia de la osteonecrosis se ha identificado la inmunosupresión
y el déficit de cuidado de la boca como factores fundamentales. En la
actualidad no se recomienda el cese del tratamiento con bifosfonatos ya
instaurado ante cualquier intervención bucal. En pacientes que aún no
hayan iniciado el tratamiento, si se recomienda esperar a la completa
cicatrización tras una intervención dental antes de su inicio. Se debe
instar a los pacientes a mantener una higiene bucal adecuada4.

C. Cáncer de esófago.

Aunque se ha publicado un trabajo tipo caso- control que ha

relacionado el uso prolongado de bifosfonatos con la aparición de cáncer
de esófago, este hallazgo no ha sido corroborado por otras
publicaciones por lo que actualmente la FDA ha determinado que no
existe evidencia que sugiera esta asociación11.

Ranelato de estroncio.

Es un fármaco de acción mixta que aumenta la formación y

disminuye la resorción ósea. Todas las guías (excepto las americanas
donde no se comercializa) lo consideran un fármaco de primera línea en
el tratamiento de la osteoporosis por su alta eficacia.

En estudios post comercialización se ha notificado un exceso de

casos de accidentes trombóticos venosos y cardíacos. Esto redujo su
indicación en ficha técnica a pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
Sin embargo ante la persistencia de casos, una revisión de la Agencia
Española de Medicamentos ha constatado un exceso de riesgo
cuantificado como un incremento de 4 casos de accidentes cardíacos
graves y 4 casos de trombosis venosa por cada 1000 pacientes en
tratamiento lo que ha llevado a fecha de 10 de enero de 2014 a
suspender su comercialización.

Denosumab.

Es un anticuerpo monoclonal (anti RANK-ligando) que inhibe la

formación, activación y supervivencia de los osteoclastos ejerciendo así
un efecto antiresortivo. Su administración es intramuscular semestral
habiendo demostrado su eficacia en fracturas vertebrales y extra
vertebrales. Actualmente se considera un fármaco de primera línea en
osteoporosis. Hasta el momento no se han identificado efectos
secundarios graves.

Fármacos de segunda línea

-Calcitonina: Fármaco antiresortivo. Eficacia limitada.

-Paratohormona. Su uso está limitado a 2 años por riesgo de

provocar sarcoma. Es de primera línea para fracturas agudas.

Otros de interés ginecológico

Terapia hormonal sustitutiva: Eficaz en reducción de fracturas

vertebrales y cadera. Sus efectos secundarios hacen que la única
indicación aceptada sea el tratamiento de la sintomatología menopausia.

Tibolona: El ensayo LIFT demostró una reducción de fractura

vertebral y extra vertebral con tibolona pero se suspendió por un alto
riesgo de ictus. Actualmente no tiene indicación en el tratamiento de la
osteoporosis.

Soja: Aunque se relaciona con un aumento de la DMO pero no ha

demostrado disminuir el número de fracturas.

¿Cómo se monitoriza el tratamiento?

Se recomienda la realización de densitometrías bianuales para

evaluar la eficacia del tratamiento prescrito. La aparición de una nueva
fractura o una disminución de la DMO mayor de un 2% se consideran
una respuesta terapéutica inadecuada y determinará un cambio de
tratamiento.

¿Cuánto tiempo se puede usar el tratamiento?

A continuación se expone la evidencia disponible respecto a la

duración de eficacia y seguridad para cada preparado.
 Se considera de mucho interés el hecho de que los bifosfonatos
permanecen adheridos a hueso perpetuando durante un tiempo su
efecto una vez cesa su administración12. Este hecho permite mantener
su efecto disminuyendo el riesgo de complicaciones asociado a su uso
prolongado lo que se conoce como "vacaciones terapéuticas". Estas
vacaciones terapéuticas sólo se recomiendan en pacientes de bajo y
moderado riesgo de fractura y varían en su duración en función del
bifosfonato utilizado. No se ha identificado este efecto en el resto de
fármacos usados en osteoporosis.

Grupo Fármaco Duración Vacaciones

tratamiento. terapéuticas
.
Bifosfonatos Alendronato 10 años 5 años

Risedronato 7 años 3 años

Ibandronato 5 años 3 años

zoledrónico 6 años 3 años

SERM Raloxifeno 8 años no

Bazedoxifen
Denosumab 6 años no

¿Cómo planificar el tratamiento a largo plazo de una

paciente?

La paciente que requiere tratamiento, normalmente lo va a

necesitar durante muchos años excediendo los periodos para los cuales
la seguridad de cada fármaco esta demostrada. Es habitual que debido a
la aparición de efectos secundarios o la perdida de eficacia de un
tratamiento la paciente necesite, a lo largo de su vida, utilizar distintos
tratamientos antiresortivos.

No existe ninguna directriz clara sobre cómo planificar el

tratamiento, debiendo individualizarse según las características médicas
y preferencias del paciente. De manera general, se recomienda utilizar
los tratamientos de menor a mayor poder antiresortivo para dejar los
fármacos más potentes para las edades más avanzadas en las que la
pérdida ósea es mayor.

- Las sociedades ginecológicas AEEM y ACOG recomiendan:

 A los 50 SERM: ya que a edades tempranas, el beneficio
sobre la mama es más interesante y el riesgo cardiovascular es menor.
Además en las etapas más precoces de la enfermedad normalmente no
existe una marcada afectación en cadera.

A los 60: Bifosfonatos: A esta edad normalmente hay

mayor riesgo cardiovascular y la progresión de la enfermedad en cadera
es mayor.

A los 70: Denosumab: Es el fármaco más potente. En esta

edad puede haber más alteraciones gastrointestinales y motoras que
dificulten la toma del bifosfonato. Denosumab también se puede usar
como tratamiento de elección en cualquier momento sobretodo si no se
toleran los bifosfonatos. Sin embargo, en un paciente sin estos
problemas, ante la perspectiva de que la paciente va a necesitar
tratamiento durante muchos años parece prudente reservarlo para usarlo
después de los bifosfonatos

¿Qué hacer con las pacientes que ya llevan más de 5 años

con bifosfonatos?

En este punto existe una coincidencia total entre las guías

consultadas:

Se debe re-evaluar mediante FRAX la indicación del tratamiento.

Tras ello, podemos encontrarnos ante 2 situaciones diferentes:

A.-Pacientes con riesgo bajo o moderado de fractura: se

recomienda una vacación terapéutica de 3-5 años para después y en
función de FRAX y densitometría decidir si se reinicia o no tratamiento.
En caso de no estar indicado dicho reinicio, se hará seguimiento bi anual
con densitometría y FRAX.

B.- Pacientes de alto riesgo de fractura: Se recomienda mantener

tratamiento con bifosfonato el máximo tiempo posible y su posterior
sustitución por otro tratamiento. No se recomienda en ningún caso la
realización de vacaciones terapéuticas.
CONCLUSIÓN

La aparición de efectos secundarios hasta ahora no conocidos de los

fármacos más utilizados, la difusión de distintas alertas sanitarias y la baja
adherencia de estos tratamientos (menor del 40% al año de su prescripción)
hace que exista una amplia población en riesgo sin tratamiento. Frente a los
vaivenes farmacológicos, cabe resaltar la importancia de la instauración de las
medidas higiénico dietéticas destinadas a prevenir la aparición de caídas. Estas
medidas han demostrado ser eficaces y reportan una mejoría en otros aspectos
de la salud de la paciente como los relacionados con el riesgo cardiovascular.
Su adquisición en la menopausia temprana determinará una mayor
probabilidad de perpetuación en edades más avanzadas en las que el impacto
sobre la aparición de fracturas osteoporóticas y por tanto el beneficio en morbi-
mortalidad de la paciente es mayor.

1
Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of
osteoporosis. Am J Med. 1993;94(6):646-50.

2
Kanis JA et al. European guidance for the diagnosis and management of
osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Int. 2008;19: 399-428.

3
Perez Edo y cols. Actualización 2011 del consenso Sociedad Española de
Reumatología de osteoporosis. Reumatología Clín.;7(6) 357-379.

4
Guía de práctica clínica de osteoporosis postmenopáusica. Grupo de trabajo
de la Sociedad Española de Investigaciones Óseas y Metabolismo Mineral(SEIOMM).
Disponible en www.seiomm.es.

5
Menoguía osteoporosis. Asociación española par el studio de la menopausia
(AEEM). Disponible en www.AEEM.es

6
Compston J. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG)
update 2013. Maturitas. 2013 Aug;75(4):392-6.
 7
ACOG Practice Bulletin N. 129. Osteoporosis. Obstet Gynecol. 2012
Sep;120(3):718-34.
8
Watts NB. American Association of Clinical Endocrinologists Medical
Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal
osteoporosis. Endocr Pract. 2010 Nov-Dec;16 Suppl 3:1-37.

9
Whang Z.Trends in incidence of subtrochanteric fragility fractures and
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10
McClung M, Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and
drug holiday. Am J Med. 2013 Jan;126(1):13-20.

11
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safety review of oral osteoporosis drugs (bisphosphonates) and potential increased risk
of esophageal cancer. Available: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm263320.htm.

12
Eriksen EF, Díez-Pérez A, Boonen S. Update on long-term treatment with
bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: a systematic review. Bone. 2014
Jan;58:126-35.