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C. Schmid z S. Hirt z H. H.

Scheld
Leitfaden Herztransplantation
C. Schmid S. Hirt H. H. Scheld

Leitfaden Herz-
transplantation
Interdisziplinäre Betreuung
vor, während und nach Herztransplantation

Dritte, vollständig überarbeitete Auflage,


mit 21, zum Teil farbigen Abbildungen
und 34 Tabellen
Prof. Dr. med. Christof Schmid
Klinik und Poliklinik für Herz-, Thorax-
und herznahe Gefäßchirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg

Priv.-Doz. Dr. med. Stephan Hirt


Klinik und Poliklinik für Herz-, Thorax-
und herznahe Gefäßchirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg

Prof. Dr. med. Hans H. Scheld


Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie
Universität Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster

ISBN 978-3-7985-1872-8 Steinkopff Verlag

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SPIN 12592685 85/7231-5 4 3 2 1 0 – Gedruckt auf säurefreiem Papier
Vorwort zur 3. Auflage

A ls 1997 der erste Leitfaden zur Herztransplantation verfasst


wurde, war die Idee, ein Buch für die Tasche im Arztkittel zu
schreiben, in dem die langjährigen Erfahrungen in der Herz-
transplantation in Gießen und Münster zusammengefasst wur-
den. Einen besonderen Schwerpunkt bildete der interdiszipli-
näre Behandlungsansatz bei allen Herzinsuffzienz- und Trans-
plantationspatienten, der besonders in der Universitätsklinik
Münster gelebt wird. In der zweiten Auflage von 2001 kam die
mechanische Kreislaufunterstützung als neue Behandlungsopti-
on hinzu. Zu dieser Zeit bestand schon reichliche Erfahrung
mit den großen Verdrängerpumpen der ersten Generation (No-
vacor®, HeartMate I®); die ersten Axialpumpen waren in der
klinischen Erprobung. Auch seitens der Immunsuppression
zeichneten sich bereits neue Wege ab, insofern Rapamycin in
ersten klinischen Studien untersucht wurde.
Mit der nun folgenden 3. Auflage soll wiederum einer verän-
derten klinischen Situation Rechung getragen werden. Grund-
lage bilden die Erfahrungen mit der Herztransplantation in
Münster und Regensburg. Mittlerweile sind die mechanischen
Kreislaufsysteme als etabliert zu betrachten, da inzwischen
mehr als ein Viertel aller Patienten zunächst ein mechanisches
Kreislaufunterstützungssystem erhält, bevor die Herztransplan-
tation vorgenommen wird. Angesichts der immer schlechter
werdenden Verfügbarkeit passender Spenderorgane sind die
Unterstützungssysteme als Überbrückungsmaßnahme unerläss-
lich, auch wenn viele Probleme bislang noch nicht gelöst sind.
Vor allem Infektionen, hämorrhagische und thrombembolische
VI z Vorwort zur 3. Auflage

Komplikationen bedrohen die „Assist-Patienten“. Das Risiko


derartiger Komplikationen nimmt zudem mit der Unterstüt-
zungsdauer zu. Die gegenwärtigen Allokationsregeln erlauben
keine Bevorzugung der Patienten mit Unterstützungssystemen,
so dass sie ebenso lange warten müssen wie normale Patienten.
Letztendlich bedeutet dies für zahlreiche Patienten, dass sie am
System versterben, ohne die lebensrettende Herztransplantation
zu erreichen. Andererseits wird dadurch aber auch eine Grund-
lage für eine Dauertherapie mit Unterstützungssystemen (ohne
nachfolgende Herztransplantation) geschaffen.
Darüber hinaus hat sich auch das Spektrum der Immunsup-
pressiva erweitert. Neben den Calcineurininhibitoren Cyclospo-
rin A und Tacrolimus haben die Proliferationshemmer Siroli-
mus und Everolimus wie auch die Mycofenolsäurederivate einen
festen klinischen Stellenwert erhalten. Hauptgrund dafür ist die
fehlende Nephrotoxizität der Proliferationshemmer, da die pro-
grediente Verschlechterung der Nierenfunktion noch immer ein
großes Problem im Langzeitverlauf der herztransplantierten Pa-
tienten darstellt. Mit Hilfe dieser neueren Medikamente kann
ein für jeden Patienten optimales, d. h. maßgeschneidertes The-
rapiekonzept angeboten werden.
Die Neuauflage des Leitfadens zur Herztransplantation ent-
stand wiederum im interdisziplinären Konsens, um möglichst
praxisorientiert und aktuell zu sein. Unser besonderer Dank gilt
Herrn Prof. Dr. H. A. Baba (Pathologie, Universitätsklinikum Es-
sen), Herrn Prof. Dr. M. Herrmann (Mikrobiologie, Universitäts-
klinikum Homburg/Saar) und Herr PD R. S. Klotz (Herz-, Thorax-
und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Münster), die uns sehr
unterstützt haben. Nach wie vor wendet sich das Buch nicht nur an
ärztliche Mitarbeiter, sondern auch an solche der Krankenpflege,
der Psychologie, der Physiotherapie und der Sozialarbeit sowie an
niedergelassene Kollegen und die Nachbardisziplinen.

Regensburg und Münster, Christof Schmid


im Januar 2009 Stephan Hirt
Hans H. Scheld
Inhaltsverzeichnis

1 Geschichtlicher Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . 1

2 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.1 Akute Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6


2.2 Chronische Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.3 Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.3.1 Frank-Starling-Mechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.3.2 Neurohumorale Mechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.3.3 Myokardhypertrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3 Grunderkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM) . . . . . . . . . . . . . . . 14


3.2 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) . . . . . . . . . . . . . 15
3.3 Restriktive Kardiomyopathie (RCM) . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.4 Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) . . . . . . . . 17
3.5 Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM) . . . . . . . . 18

4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
VIII z Inhaltsverzeichnis

5 Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

5.1 ACE-Hemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5.2 Angiotensin-Rezeptor-Blocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.3 b-Blocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
5.4 Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
5.5 Digitalis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

6 Indikation zur Herztransplantation . . . . . . . . . 33

6.1 Belastungstests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
6.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . 36
6.3 Herzinsuffizienzprognose-Scores . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
6.4 Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
6.5 Checklistenuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
6.6 Kontraindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

7 Mechanische Kreislaufunterstützung . . . . . . . . 47

7.1 Indikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
7.2 Kontraindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
7.3 Wahl des Unterstützungssystems . . . . . . . . . . . . . . . . 50
7.4 Präoperatives Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
7.5 Intraoperatives Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
7.6 Postoperatives Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
7.7 Langzeitunterstützung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
7.8 Thrombembolie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
7.9 Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
7.10 Belastungsprotokolle/Entwöhnen . . . . . . . . . . . . . . . . 58
a Inhaltsverzeichnis z IX

8 Organisation der Herztransplantation . . . . . . . 61

8.1 Einverständnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
8.2 Organangebot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
8.3 Organisation der Entnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
8.4 Empfängerauswahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.5 Empfängereinbestellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.6 Zeitplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
8.7 Ablehnung des Organs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

9 Operationstechniken
bei der Herztransplantation . . . . . . . . . . . . . . . 71
9.1 Spenderherzentnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 71
9.2 Orthotope Herztransplantation in der Technik
nach Lower und Shumway . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 72
9.3 Orthotope Herztransplantation
mit bikavaler Anastomosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
9.4 Total orthotope Herztransplantation . . . . . . . . . . . . . 76
9.5 Protektionsmaßnahmen während der Implantation . . . 77
9.6 Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation . . . . 78

10 Perioperatives Management . . . . . . . . . . . . . . . 81
10.1 Narkoseführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
10.1.1 Präoperative Vorbereitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
10.1.2 Intraoperative Narkoseführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
10.1.3 Herz-Lungen-Maschinen-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
10.2 Frühpostoperative Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
10.2.1 Vorbereitende Hygienemaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.2.2 Pumpversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.2.3 Rechtsherzversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
10.2.4 Trikuspidalklappeninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
X z Inhaltsverzeichnis

11 Akute Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
11.1 Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
11.2 Akute Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
11.2.1 Akute vaskuläre Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
11.2.2 Akute zelluläre Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
11.2.3 Hyperakute Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
11.3 Myokardbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
11.4 Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
11.4.1 Induktionstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
11.4.2 Erhaltungstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
11.4.3 Abstoßungstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

12 Chronische Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125


12.1 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
12.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
12.3 Therapie der chronischen Abstoßung . . . . . . . . . . . . . 134

13 Infektionsprophylaxe und -therapie . . . . . . . . 135


13.1 Allgemeine Prinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
13.2 Prätransplantationevaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
13.3 Infektionsrisiko in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf 138
13.4 Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
13.5 Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
13.5.1 Bakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
13.5.2 Mykobakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
13.5.3 Virale Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
13.5.4 Pilzinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
13.5.5 Parasiteninfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
13.6 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
13.7 Prophylaxe und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
a Inhaltsverzeichnis z XI

14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen . . . . . 157


14.1 Ziele und Organisation der Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 157
14.2 Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
14.3 Transplantatvaskulopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
14.4 Rhythmusstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
14.5 Sympathische Reinnervation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
14.6 Hochdruck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
14.7 Nieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
14.8 Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
14.9 Stoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
14.10 Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
14.11 Psyche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
14.12 Nichtkardiale Eingriffe nach Herztransplantation . . . . . 166
14.13 Kardiale Eingriffe nach Herztransplantation . . . . . . . . . 166

15 Leben mit dem neuen Herzen . . . . . . . . . . . . . 167

Anhang 1: Eurotransplant
International Foundation . . . . . . . . . . . . . 171

Anhang 2: Dissoziierter Hirntod . . . . . . . . . . . . . . . . . 181

Anhang 3: Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Kapitel 1 Geschichtlicher Hintergrund

D ie Herzinsuffizienz ist seit Urzeiten bekannt. Schon die alten


Ägypter, Griechen, Römer und Inder benutzten den Fingerhut
als Medizin dafür, obwohl sie keinerlei Verständnis für die zu-
grunde liegenden Mechanismen hatten. William Withering ver-
öffentlichte seine Erkenntnisse über das Digitalis 1785. In den
folgenden Jahrzehnten bestimmten Aderlässe und Blutegel die
Therapie. Diuretika folgten erst im 20. Jahrhundert mit Ein-
führung der Thiazide im Jahr 1958. Vasodilatatoren kamen in
den 70er Jahren mit der Entwicklung der ACE-Hemmer hinzu,
erlangten aber erst 1987 mit der Veröffentlichung der CONSEN-
SUS-Studie [211] einen Durchbruch. Das traditionelle Dogma,
das b -Blocker eine Herzinsuffizienz verschlechtern, wurde erst
1975 durch Waagstein gebrochen [218]. Der Weg bis zur klini-
schen Routine war danach aber noch sehr lang.
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts begannen sich die Mediziner
vermehrt für die Transplantation zu interessieren. Im Tierver-
such wurden die verschiedensten Organe verpflanzt. In diesem
Umfeld begann auch Alexis Carrel (1873–1944) seine Experi-
mente und entwickelte seine Gefäßnahttechnik. Zusammen mit
Charles C. Guthrie veröffentlichte er das Werk „The transplan-
tation of veins and organs“, das bis heute als Eckpfeiler der Ge-
fäß- und Transplantationschirurgie gilt [23]. Dort beschreibt er
die erste experimentelle Herztransplantation, die sie an einem
Hund durchgeführt hatten, wobei das Transplantat etwa 75 Mi-
nuten geschlagen hatte.
2 z 1 Geschichtlicher Hintergrund

In den 30er Jahres führte F. C. Mann die Experimente Carrels


fort und transplantierte Hundeherzen in die Halsgegend. Er er-
kannte, dass die Ursache des nachfolgenden Herzstillstandes
nicht auf chirurgisch-technische Fehler zurückzuführen war,
sondern dass ein unbekannter Faktor das Überleben der Orga-
ne verhindert – er beschrieb als erstes eine Abstoßungsreaktion
[132].
Aus der Zeit von 1940–1950 wurden die Arbeiten von De-
mikhov bekannt, der unzählige verschiedene Techniken zur
Transplantation des Herzens und der Lunge entwickelte – aller-
dings wurden diese Arbeiten erst 1962 ins Englische übersetzt
[116]. Er transplantierte beim Hund Herzen, Lungen, Herz-
und Lungenlappen zusammen, und er führte auch als erster eine
heterotope Herz-Lungen-Transplantation durch. 1960 publizier-
te er als erster eine Monografie zur thorakalen Organstrans-
plantation „Experimental Transplantation of Vital Organs“ [38].
Die Nachkriegsjahre waren geprägt durch große Fortschritte
in der Nierentransplantation, während man sich an die Herz-
transplantation allerdings noch nicht traute. 1960 führten N. E.
Shumway und R. Lower in Stanford eine Serie von Hundeherz-
transplantationen durch, wobei fünf Hunde zwischen 6 und 21
Tage ohne Immunsuppression überlebten [128]. Im weiteren
Verlauf entwickelten sie in autotransplantierten Hunden ihre bis
heute am meisten verwendete Operationstechnik. Schließlich er-
reichten sie bei den Hundeherztransplantationen mit Hilfe von
Immunsuppressiva eine Überlebenszeit von über 250 Tagen.
Noch 1964 schreckte Prof. Hardy aus ethischen Bedenken
wegen der Todeszeitbestimmung beim Spender und dem damit
verbundenen Gewissenskonflikt davor zurück, die Beatmung ei-
nes potentiellen Organspenders zu beenden und implantierte
seinem Patienten stattdessen ein Schimpansenherz. Es wurde
die weltweit erste Xenotransplantation [80].
Die erste Herztransplantation an einem Menschen erfolgte
am 3. 12. 1967 in Kapstadt durch Christiaan Barnard. Empfän-
ger war der 54-jährige gläubige Jude Louis Washkanski, der
nach multiplen Herzinfarkten nur noch eine Pumpleistung von
2,5 l/min aufwies. Das Spenderherz stammte von einer 24-jähri-
a 1 Geschichtlicher Hintergrund z 3

gen Frau, die nach einem Verkehrsunfall einem Schädel-Hirn-


Trauma erlag. Problematisch waren zu dieser Zeit nicht nur die
medizinischen Folgen der Transplantation, sondern auch die
ethischen und juristischen Konsequenzen. Aus diesem Grunde
mussten sowohl der Rabbi als auch ein Richter um Rat bzw. Er-
laubnis gefragt werden, und ein passendes Spenderherz eines
schwarzen Spenders wurde abgelehnt. Die Spenderin wurde an
eine Herz-Lungen-Maschine angeschlossen und abgekühlt. Das
entnommene Herz wurde bereits nach 4 min wieder mit Blut
perfundiert und anschließend in der von Lower und Shumway
entwickelten Operationstechnik transplantiert [6]. Nach anfäng-
lich gutem Verlauf entwickelte der Patient eine Klebsiellenpneu-
monie, an der er am 18. Tag verstarb.
Barnards zweite Transplantation erfolgte an Philip Blaiberg,
der 18 Monate überlebte und der erste Herztransplantationspa-
tient war, der das Krankenhaus verlassen konnte. Der 5. Patient
überlebte die nächste 12 Jahre, der 7. Patient sogar 23 Jahre.
In Deutschland begannen H. Pichlmaier, R. Pichlmayr und
W. Brendel im Jahr 1963, sich experimentell mit der Entwick-
lung der Herztransplantation zu befassen. Sie entwickelten u. a.
ein Antilymphozytenserum, das Barnard sehr früh bei seinen
Patienten einsetzte. Dennoch sah R. Zenker in München auf-
grund der zu erwartenden Probleme zunächst von einer Herz-
transplantation ab. Die erste deutsche Herztransplantation er-
folgte am 13. 2. 1969 durch F. Sebening. Der Empfänger war ein
36-jähriger Patient mit einer dilatativen Kardiomyopatie, ver-
mutlich infolge einer Myokarditis. Der Patient überlebte nur 27
Stunden und verstarb an einer klinisch nicht erfassten trauma-
tischen Thrombosierung der rechten Herzkranzarterie – eine
aortokoronare Bypassanlage war damals noch keine Routine.
Auch die zweite deutsche Herztransplantation misslang, da der
Empfänger an einer präoperativ nicht erkannten Transposition
der großen Gefäße litt, welche operationstechnisch nicht be-
herrscht werden konnte.
Aufgrund solcher Erfahrungen folgte nach der anfänglichen
Euphorie nicht nur in Deutschland, sondern weltweit schon
bald eine Ernüchterung. Erst mit der Einführung von Cyclospo-
4 z 1 Geschichtlicher Hintergrund

Tabelle 1. Historische Meilensteine der Herztransplantation

1967 Erste erfolgreiche Herztransplantation durch C. Barnard


1973 Endomyokardbiopsie durch P. Caves
1974 Heterotope Herztransplantation durch C. Barnard
1976 Entdeckung des Cyclopsporins durch J. F. Borel
1981 Einführung des Cyclosporins in die Klinik
1997 Transplantationsgesetz

rin A verbesserten sich die Ergebnisse in den nur noch wenigen


verbliebenen Transplantationszentren, die die Herztransplanta-
tion trotz vieler Rückschläge stetig weiter entwickelten. In
Deutschland wurde nach 12-jähriger intensiver Vorbereitung als
erstes in München das Herztransplantationsprogramm reakti-
viert. Schon 1987 gab es mehr als 10 Herztransplantationszent-
ren, bis zur Jahrtausendwende wurden es über 30 (Tabelle 1).
Kapitel 2 Herzinsuffizienz

D ie Herzinsuffizienz gehört zu den führenden Todesursachen


in der westlichen Welt. Während im Alter unter 55 Jahre noch
weniger als 1% der Bevölkerung an einer Herzinsuffzienz lei-
den, steigt der Anteil im 65–75. Lebensjahr auf 2–5% und bei
über 80-Jährigen auf fast 10% an [90]. Männer sind 1,5-mal
häufiger betroffen als Frauen.
Klinisch kann die Herzinsuffizienz durch die reduzierte
Herzfunktion definiert werden, die keine ausreichende Energie-
versorgung der Endorgane mehr erlaubt. Sie stellt jedoch keine
eigenständige Erkrankung dar, sondern umfasst einen Symp-
tomenkomplex, der seine Ursache in vielen Komponenten des
Herz-Kreislauf-Systems hat. Die Diagnose ist daher auch erst
der Ausgangspunkt einer differentialdiagnostischen Klärung zu-
grunde liegender Ursachen.

z Definition. Bei einer Herzinsuffizienz ist das Herz nicht


mehr in der Lage, die Organe bzw. Gewebe ausreichend mit
Sauerstoff zu versorgen, um den Stoffwechsel in Ruhe oder
bei Belastung aufrecht zu erhalten.

Bei einer pathophysiologischen Betrachtung weist die klinische


Manifestation der Herzinsuffizienz bereits auf ein fortgeschritte-
nes Stadium der Erkrankung hin, in dem die durch die Grund-
erkrankung getriggerten Kompensationsmechanismen nicht
mehr ausreichen, um die benötigte Herzleistung zu erbringen.
6 z 2 Herzinsuffizienz

2.1 Akute Herzinsuffizienz


Die akute Herzinsuffizienz ist definiert durch eine systolische
oder diastolische kardiale Dysfunktion, Arrhythmien und/oder
ein Missverhältnis zwischen Vorlast und Nachlast. Klinisch
handelt es sich um ein bedrohliches Krankheitsbild, das einer
sofortigen Behandlung bedarf. Jedoch bestehen klinisch ver-
schiedene Manifestationsformen – je nach dem Ausmaß des re-
duzierten Herz-Zeit-Volumens, der Minderperfusion von Orga-
nen, erhöhtem Pulmonalkapillardruck sowie pulmonaler und
peripherer Stauung, die nach Forrester [63] klassifiziert werden
(Abb. 1).
Die klinischen Schweregrade der akuten Herzinsuffizienz, die
sich an der peripheren Zirkulation (Perfusion) und pulmonalen
Auskultation (Stauung) orientieren, werden beim Herzinfarkt
nach Killip [108] und bei der Kardiomyopathie nach Nohria
[152] klassifiziert (Tabelle 2).

Hypovolämie pulmonale Stauung


3,0

normal
2,5
CI (l/min/m2)

Lungenödem

2,0
Hypovolämer Kardiogener
Schock Schock

1,0
0 10 18 30
PCW (mmHg)
Abb. 1. Klinisch hämodynamische Klassifikation der akuten Herzinsuffizienz nach For-
rester [63]. (CI Herzindex, PCW Pulmonalkapillardruck)
a 2.3 Pathophysiologie z 7

Tabelle 2. Schweregrade der akuten Herzinsuffizienz nach Killip [108] und Nohria
[152]

Killip-Stadium Nohria-Stadium

I Keine Herzinsuffizienz A „dry and warm“


II Leichte Herzinsuffizienz B „wet and warm“
III Schwere Herzinsuffizienz C „dry and cold“
IV Kardiogener Schock D „wet and cold“

2.2 Chronische Herzinsuffizienz


Die häufigste Ursache der chronischen Herzinsuffizienz in den
westlichen Ländern ist die arterielle Hypertonie, die in mehr
als der Hälfte der Fälle zu einer koronaren Herzerkrankung
führt. Nur bei etwa 20% der Patienten zeigt sich eine isolierte
arterielle Hypertonie. Zwei Drittel aller Patienten mit chroni-
scher Herzinsuffizienz weisen eine diastolische Dysfunktion mit
weitgehend erhaltener Pumpfunktion auf, nur ein Drittel der
Patienten zeigt eine systolische Dysfunktion. Die diastolische
Dysfunktion, die durch eine verminderte linksventrikuläre Re-
laxation gekennzeichnet ist, tritt bevorzugt bei älteren Patien-
ten, bei Frauen, bei Adipositas und bei Hypertonikern auf. His-
topathologisch findet sich eine myozytäre Hypertrophie und
ein erhöhter interstitieller Kollagengehalt.

2.3 Pathophysiologie
Als Folge einer Herzinsuffizienz entwickelt der Organismus zent-
rale und periphere Kompensationsmechanismen, welche die
Herz-Kreislauf-Leistung über eine lange Zeit hinweg stabilisie-
ren können. Die wichtigsten Mechanismen sind eine Erhöhung
der Vorlast, eine vermehrte neurohumerale Stimulation und ei-
ne myokardiale Hypertrophie. Alle diese Kompensationsmecha-
8 z 2 Herzinsuffizienz

nismen begünstigen (über einen Circulus vitiosus) jedoch auf


lange Sicht eine weitere Verschlechterung der myokardialen
Pumpfunktion.

2.3.1 Frank-Starling-Mechanismus
Der Frank-Starling-Mechanimus 1 beschrieb den Zusammen-
hang zwischen Herzfüllung und Auswurfleistung des Herzens.
Je größer das Volumen des während der Diastole einströmen-
den Blutes ist, desto größer ist auch das bei der folgenden Sys-
tole ausgeworfene Schlagvolumen – „das Herz pumpt, was es
bekommt“. Die Kraft der Herzmuskelzellen hängt hierbei von
der Vorlast bzw. ihrer Vorspannung ab. In bestimmten Grenzen
nimmt die Kontraktilität zu, je mehr die Sarkomere der Muskel-
zellen gedehnt sind. So führt eine Volumenbelastung zunächst
zu einer besseren Überlappung der Aktin- und Myosinfilamen-
te. Die optimale Überlappung bewirkt eine Maximalkraft. Diese
optimale Sarkomerlänge von 2,2 lm wird bei Gesunden norma-
lerweise nicht überschritten. Somit wird die Tätigkeit des Her-
zens durch den Frank-Starling-Mechanimus an kurzfristige
Druck- und Volumenschwankungen angepasst. Es wird auch
gewährleistet, dass beide Herzkammern dasselbe Schlagvolu-
men auswerfen können.
Ein Herzversagen führt zunächst zu einer (peripheren) Flüs-
sigkeitsansammlung und sekundär zu einer Zunahme des links-
ventrikulären Volumens und Drucks. Die Zunahme des enddia-
stolischen Volumens führt zu einer Zunahme der Wandspan-
nung (Laplace’sches Gesetz), und bei längerer Sarkomerlänge
überlappen sich die Aktin- und Myosinfilamente nicht mehr
optimal, so dass die systolische Pumpfunktion weiter beein-
trächtigt wird. Somit wird die Frank-Starling-Kurve nach unten
verschoben, d. h. es ist eine größere Vorlast bzw. ein stärkerer
Anstieg des Füllungsdrucks notwendig, um ein bestimmtes
Schlagvolumen zu erreichen (Abb. 2).

1
Otto Frank (1865–1944) und Ernest Henry Starling (1866–1927)
a 2.3 Pathophysiologie z 9

Normales Herz

Schlagvolumen
Herzinsuffizienz

Abb. 2. Veränderung der


Frank-Starling-Kurve bei Herz- Keine Kongestion Kongestion
insuffizienz Vorlast

Auch eine Steigerung der Nachlast (Zunahme des peripheren


Widerstands), die der Gesunde problemlos kompensieren kann,
führt beim Herzinsuffizienten zu einem deutlichen Abfall des
Schlagvolumens.
Die Pumpleistung des Herzens bzw. die Kontraktilität ist
nicht nur von der Vorlast, sondern über den Bowditch-Effekt 2
auch von der Herzfrequenz abhängig. Beim Gesunden kommt
es mit einer Zunahme der Herzfrequenz zu einer Zunahme der
Kontraktilität, während dies beim insuffizienten Herzen nicht
der Fall ist, und die Inotropie sogar abnehmen kann.

2.3.2 Neurohumorale Mechanismen


Wird die Perfusion der Organe durch einen Abfall des arteriel-
len Blutdrucks kritisch, versucht der Körper über neurohume-
rale Mechanismen insbesondere mit einem Anstieg des Herz-
Zeit-Volumens und des peripheren Widerstands zu gegenregu-
lieren:

2
Bowditch-Effekt: Kraft-Frequenz-Beziehung des Herzens
10 z 2 Herzinsuffizienz

z Die Stimulation der Barorezeptoren führt über eine Aktivie-


rung des sympathischen Nervensystems zur Freisetzung von
Adrenalin und Noradrenalin. Die Katecholamine wirken über
die b-Rezeptoren positiv chronotrop und inotrop. Eine Dau-
erstimulation der b-Rezeptoren führt allerdings zu einer Ver-
minderung (Downregulation) der Rezeptorendichte und so-
mit zu einer Abschwächung der Katecholaminwirkung. Die
peripheren a-Rezeptoren werden nicht herunterreguliert, wo-
durch der periphere Widerstand erhöht bleibt. Dies ist zwar
für die Aufrechterhaltung des Herz-Zeit-Volumens vorteil-
haft, wirkt sich aber negativ auf die Pumpfunktion aus. Über
einen gesteigerten Venentonus erhöht sich zudem das Volu-
menangebot, d. h. die Vorlast.
z Durch die Abnahme des arteriellen Blutdrucks und konseku-
tive Reduktion der glomerulären Filtrationsrate wird ver-
mehrt Renin freigesetzt. Dies führt zur vermehrten Freiset-
zung von Angiotensin II, das stark vasokontriktorisch wirkt
und die Nachlast erhöht. Es resultiert auch eine vermehrte
Freisetzung von Aldosteron, das durch eine Steigerung der
Wasserretention das zirkulierende Volumen anhebt und so-
mit die Vorlast erhöht (RAS-System).
z Die Abnahme des Herz-Zeit-Volumens führt über die atrialen
Dehnungsrezeptoren zu einer vermehrten Freisetzung von
ADH, welches die renale Wasseraussscheidung reduziert und
an den peripheren Gefäßen stark vasokonstriktorisch wirkt.
ADH erhöht somit die Vorlast und die Nachlast.
z Ebenfalls durch Dehnungsrezeptoren wird das „atrial natriu-
retic peptid“ (ANP) in den Vorhöfen und das „brain natriu-
retic peptid“ (BNP) in den Ventrikeln freigesetzt. Bei einer
Herzinsuffizienz nimmt die Sekretion der Gewebshormone
mit der Zeit ab, und die renalen Rezeptoren werden herun-
terreguliert. Beide Hormone bewirken an der Niere eine Zu-
nahme der Natriumexkretion sowie eine geringe Vasodilata-
tion, wobei sie mit dem RAS und dem sympathischen Ner-
vensystem interagieren.
a 2.3 Pathophysiologie z 11

z Als Folge der Endorganminderperfusion kommt es auch zu


einer vermehrten Produktion von Endothelin-1. Als potenter
Vasokontriktor führt es zu einer Erhöhung des peripheren
Widerstands, und somit zu einer Zunahme der Nachlast.
z Zahlreiche Studien haben einen erhöhten Level an TNF-a bei
Patienten mit einer Herzinsuffizienz nachgewiesen. Es wird
vermutet, dass TNF-a, welches von aktivierten Makrophagen
produziert wird, einen direkten Einfluss auf die Herzfunktion
ausübt. Bekannt ist eine Induktion der Apoptose in Myozy-
ten und Endothelzellen.

Durch die Zunahme von Vorlast und Nachlast entsteht letztend-


lich über einen Circulus vitiosus eine Verschlechterung der
Herzinsuffizienz.

2.3.3 Myokardhypertrophie
Auf eine zunehmende Volumen- oder Druckbelastung reagiert
der Herzmuskel mit einer Hypertrophie der Myozyten. Eine Vo-
lumenbelastung führt zu einer exzentrischen Hypertrophie (Re-
plikation der Sarkomere in Serie), d. h. zu einer Dilatation des
Ventrikels ohne Zunahme der Wanddicke. Im Gegensatz dazu
führt eine Druckbelastung auch zu einer Zunahme der Wand-
dicke (Replikation der Sarkomere parallel), welche der steigen-
den Wandspannung entgegenwirkt. Wodurch eine Myokard-
hypertrophie ausgelöst wird, ist noch nicht hinreichend geklärt,
jedoch scheinen humorale Faktoren wie Angiotensin, Wachs-
tumhormone und Katecholamine eine Rolle zu spielen.
Auch wenn die Myokardhypertrophie die Auswurfleistung
des Herzens zunächst verbessert, führt sie zu pathologischen Ver-
änderungen der diastolischen kontraktilen Funktion. Hypertro-
phiebedingt nimmt die Compliance des linken Ventrikels ab,
die Relaxationszeit und die Füllungsphase steigen. Die Herzfre-
quenz sinkt in Folge dessen. Schließlich wird die Füllung des
linken Ventrikels von seiner Vorlast abhängig. Steigende links-
atriale Drücke verbessern die linksventrikuläre Füllung, führen
aber zu einer pulmonalen Kongestion. Hierbei ist anzumerken,
12 z 2 Herzinsuffizienz

dass ein erhöhter enddiastolischer Druck nicht immer eine sys-


tolische Dysfunktion widerspiegelt, sondern auch ausschließlich
aufgrund einer schlechteren Compliance des Ventrikels entste-
hen kann. Der Terminus „diastolische Herzinsuffizienz“ sollte
dementsprechend nur auf Fälle isolierter diastolischer Dysfunk-
tion angewendet werden.
Dehnungsinduziert findet jedoch auch eine Apoptose (pro-
grammierter Zelltod) statt, welche zu einer weiteren Dilatation
des Ventrikels führt.
Kapitel 3 Grunderkrankungen

D er Begriff Kardiomyopathie wurde 1957 von Bridgen für


Herzerkrankungen geprägt, die nicht die Koronarien betrafen
[20]. Die erste WHO-Klassifikation der Kardiomyopathien wur-
de 1980 in Paris erarbeitet (Report 1980). In dieser Klassifika-
tion wurden Kardiomyopathien als Herzerkrankungen unklarer
Ursache definiert und von spezifischen Herzerkrankungen mit
bekannten Ursachen unterschieden. 1995 wurde eine neue WHO-
Definition und -Klassifikation der Kardiomyopathien vorgestellt,
in der die Kardiomyopathien als Myokarderkrankungen definiert
wurden, die mit einer Herzfunktionsstörung einhergehen [171].
Damit wurde mit der bis zu diesem Zeitpunkt gültigen Fest-
legung gebrochen, dass Kardiomyopathien per definitionem
Herzmuskelerkrankungen unklarer Genese sind. Folgende Er-
krankungen wurden unterschieden:
z Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
z Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
z Restriktive Kardiomyopathie (RCM)
z Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC)
z Unklassifizierbare Kardiomyopathien.

Innerhalb des letzten Jahrzehnts wurden jedoch aufgrund mole-


kularbiologischer Untersuchungen neue Erkenntnisse gewon-
nen, insbesondere hinsichtlich der Ionenkanalveränderungen.
Aus diesem Grunde erscheint die o. g. WHO-Definition nicht
mehr zeitgemäß, weswegen 2006 von der American Heart Asso-
ciation eine neue Klassifikation vorschlagen wurde: Kardiomyo-
pathie ist der Überbegriff für eine heterogene Gruppe myokar-
14 z 3 Grunderkrankungen

Tabelle 3. Unterteilung der primären Kardiomyoapthien. (ARVC/D arrhythmogene


rechtsventrikuläre KMP/Dysplasie, Asian SUNDS „Sudden unexplained nocturnal death
syndrome“ vorwiegend bei Asiaten, CVTP Katecholamin-bedingte polymorphe
ventrikuläre Tachykardien, DCM dilatative Kardiomyopathie (KMP), HCM hypertrophe
Kardiomyopathie, LQTS Long-QT-Syndrom, LVNC linksventrikuläres „Noncompaction“,
SQTS Short-QT-Syndrom)
Primäre Kardiomyopathie

Genetisch Gemischt Erworben

z HCM z DCM z Inflammatorisch (Myokarditis)


z ARVC/D z Restriktive KMP z Stressbedingt (Tako-tsubo)
z LVNC z Peripartal
z Glykogenspeicher-KMP z Tachykardie-induziert
z Überleitungsstörungen z Kinder insulin-abh.
z Mitochondriale KMP diabetischer Mütter
z Ionenkanal-KMP
(LQTS, Brugada, SQTS,
CVTP, Asian SUNDS)

dialer Erkrankungen mit einer myokardialen und/oder elekt-


rischen Dysfunktion, welche üblicherweise mit einer Hypertro-
phie oder Dilatation verbunden ist [134]. Eine Vielzahl der Ur-
sachen ist genetisch bedingt. Sie können primär und sekundär
sein (Tabelle 3).

3.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM)


z Prävalenz. Die DCM manifestiert sich am häufigsten zwi-
schen dem 20. und 50. Lebensjahr und weist eine Prävalenz
von 1 : 2500 auf.

z Pathologie. Bei der DCM entsteht eine progrediente Ver-


größerung der linken und/oder rechten Herzkammer bei mor-
phologisch unauffälligen Koronararterien. Die Ventrikelwand
a 3.2 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) z 15

kann normal, ausgedünnt oder verdickt sein. Histologisch zei-


gen sich hypertrophierte Kardiomyozyten und interstitielle Fi-
brosierungen. Aufgrund der Dilatation und der Verschiebung
der Papillarmuskeln zur Herzspitze kann es zu einer Insuffi-
zienz von Mitralklappe und Trikuspidalklappe kommen.
Es resultiert eine systolische Dysfunktion, begleitend können
ventrikuläre und supraventrikuläre Rhythmusstörungen auftre-
ten.

z Ursache. Ursachen können toxisch, metabolisch und infektiös


sein, wie z. B. ein Virusinfekt (z. B. Coxsackie, Adeno, Parvo,
HIV), parasitäre Erkrankungen (z. B. Chagas), Autoimmuner-
krankungen (herzspezifische Antikörper z. B. bei Kollagenosen),
Chemotherapeutika (z. B. Anthrazykline), exzessiver Alkoholge-
nuss, Schwangerschaft, Phäochromozytom bzw. Hypertonie. Bei
etwa 20–35% der Fälle besteht eine hereditäre DCM (auto-
somal-dominante, rezessive und x-chromosomale Erbverläufe)
[22, 197]. In der Mehrzahl der Fälle ist jedoch keine Ursache
evaluierbar.

z Prognose. Die Prognose ist trotz verbesserter medikamen-


töser Therapie weiterhin schlecht, die Letalität liegt für die
höhergradige Herzinsuffizienz bei etwa 20% pro Jahr. Haupt-
todesursache ist die therapierefraktäre Herzinsuffizienz, der et-
wa 40–50% der Patienten erliegen, während etwa 30–45% der
Patienten am plötzlichen Herztod versterben.

3.2 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)


z Prävalenz. Bei der HCM sind Männer und Frauen gleich häufig
betroffen, die Prävalenz der HCM liegt bei 1 : 500.

z Pathologie. Die HCM zeichnet sich durch einen deutlich hy-


pertrophierten und nicht dilatierten linken Ventrikel aus. Be-
gleitende kardiale oder systemische Erkrankungen, welche diese
Hypertrophie erklären können, liegen nicht vor. Zumeist ist die
16 z 3 Grunderkrankungen

Hypertrophie asymmetrisch, wobei das verdickte Septum be-


sonders auffällig ist. Das Septum kann sich ins Ventrikelcavum
vorwölben und einen subaortalen Gradienten zur Folge haben
(HOCM = obstruktive Form). Histologisch charakteristisch, aber
nicht spezifisch ist der Nachweis eines myozytären Arrays. Die-
ses ist gekennzeichnet durch myozytäre Verzweigungsstörungen
hypertrophierter Kardiomyozyten, wobei die normale parallele
Anordnung aufgehoben ist und durch vermehrte seitliche Ver-
zweigungen und Seit-zu-Seitverbindungen ersetzt wird. Zusätz-
lich ist das Interstitium fibrotisch umgebaut, wobei das Ausmaß
der Fibrose stärker ist als bei einer Hypertrophie auf dem Bo-
den eines Hypertonus.
Die systolische Funktion ist hyperdynamisch, die diastolische
Funktion ist eingeschränkt.

z Ursache. Die Ursache der HCM ist bislang nicht bekannt. Ge-
netische Untersuchungen zeigen, dass die HCM in etwa 50%
der Fälle autosomal dominant vererbt wird. Die Gene, welche
für die familiäre HCM verantwortlich sind, liegen auf dem lan-
gen Arm des Chromosons 14 und kodieren a- und b-Myosin-
Heavy-Chain (MHC) [206].

z Prognose. Die HCM/HOCM ist eine langsam progrediente Er-


krankung, spontane Besserungen kommen praktisch nicht vor.
Haupttodesursache im jungen Alter ist der plötzliche Herztod.
Das jährliche Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu verster-
ben, liegt bei 2–4%, auch wenn die Patienten asymptomatisch
sind. Ein höheres Sterberisiko (ohne ICD-Versorgung) besteht
bei komplexen Rhythmusstörungen, bei einer familiären Dis-
position und bei einer klinischen Manifestation im jungen Al-
ter.
a 3.4 Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) z 17

3.3 Restriktive Kardiomyopathie (RCM)


z Prävalenz. Die RCM ist eine seltene Kardiomyopathieform,
sie findet sich bei weniger als 5% der kardiomyopathischen Pa-
tienten in der westlichen Welt [60].

z Pathologie. Die restriktive Kardiomyopathie zeichnet sich


durch eine eingeschränkte diastolische Funktion der Ventrikel
mit normalem oder reduzierten Volumen aus. Die systolische
Ventrikelfunktion ist nicht eingeschränkt, und die Wandstärke
ist meist normal. Die Vorhöfe sind dagegen zumeist monströs
erweitert.

z Ursache. Die RCM kann primär durch eine Endomyokard-


fibrose, eine Löffler-Endokarditis und idiopathisch, also ohne
erkennbare Ursache entstehen. Ursachen einer sekundären RCM
sind systemische Erkrankungen wie z. B. ein Hypereosinophilie-
Syndrom, infiltrative Prozesse (Amyloidose, Sarkoidose) oder
seltene metabolische Erkrankungen (M. Gaucher, Mukopoly-
saccharidosen, M. Fabry, Karzinoid). Als weitere Ursache wurde
eine Radiatio beschrieben.

z Prognose. Aufgrund der Heterogenität der zugrundeliegenden


Erkrankungen ist die generelle Abschätzung einer Prognose
schwierig.

3.4 Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC)


z Prävalenz. Die ARVC ist eine seltene Erkrankung mit einer
Prävalenz von 1 : 3000–10 000, wobei die Patienten zwischen
dem 20. und 40. Lebensjahr symptomatisch werden. Kontrovers
diskutiert wird eine erhöhte Prävalenz bei Athleten.
18 z 3 Grunderkrankungen

z Pathologie. Bei der ARVC ist Herzmuskelgewebe durch apop-


totische Prozesse durch Narben- und Fettgewebe ersetzt, wobei
der rechte Ventrikel am meisten betroffen ist. Hierbei ist das
histologische Muster fleckförmig, d. h. verändertes Gewebe
kann von gesundem Gewebe umgeben sein.

z Ursache. Die Ursache ist unbekannt, in über 50% der Fälle


findet sich jedoch eine genetische Prädisposition [142]. In eini-
gen Familien wurden bis zu 4 Genloci identifiziert, die zumeist
autosomal-dominant vererbt wurden. Auch eine autosomal-re-
zessive Vererbung ist bekannt.

z Prognose. Die Prognose wird von der Entwicklung ventriku-


lärer Rhythmusstörungen und der Entstehung eines rechtsvent-
rikulären Pumpversagens bestimmt.

3.5 Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM)


z Prävalenz. Im derzeitigen Patientengut ist die ICM mit 50–60%
die häufigste Grunderkrankung.

z Pathologie. Per Definition ist die ischämische Kardiomyo-


pathie das Endstadium einer koronaren Herzerkrankung. Rezi-
divierende Myokardinfarkte führen zur Ausbildung von Nar-
benbezirken und damit zu einer progredienten Verschlechte-
rung der ventrikulären Pumpfunktion mit/ohne Dilatation der
Ventrikel. Eine chronische Minderperfusion des Myokards (oh-
ne Gefäßverschluss) kann zu einem sog. „Hibernating Myocar-
dium“ führen, bei dem das Gewebe metabolisch intakt bleibt,
aber seine (Pump-)Funktion einstellt. Eine Beteiligung der Pa-
pillarmuskulatur oder eine linksventrikuläre Dilatation im Rah-
men von Remodellingprozessen führt nicht selten zu einer Mit-
ralklappeninsuffizienz. Hieraus resultieren eine Volumenbelas-
tung und ein erhöhter Energieverbrauch, wodurch sich die
Pumpfunktion des Herzens weiter verschlechtert.
a 3.5 Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM) z 19

z Ursache. Über die Entstehung der koronaren Herzerkrankung


ist inzwischen viel bekannt, auch wenn der genaue pathophy-
siologische Mechanismus bislang nicht vollständig geklärt wer-
den konnte. Häufig spielen genetische Prädispositionen (z. B.
Hypercholesterinämie) in Verbindung mit einem unangemesse-
nen Lebensstil (z. B. Nikotinabusus) die Hauptrolle. Die wei-
teren typischen Risikofaktoren der koronaren Herzerkrankun-
gen beeinflussen das Krankheitsgeschehen zudem negativ.

z Prognose. Vor Einführung der modernen medikamentösen


Herzinsuffizienztherapie sind innerhalb eines Jahres die Hälfte
der Patienten und nach 2 Jahren 2/3 der Patienten verstorben
[64]. Inzwischen überleben mehr als 80% der Patienten mit einer
ICM das erste Jahr, insbesondere wenn eine Hochrisiko-Bypass-
operation möglich war [201].
Kapitel 4 Diagnostik

D ie therapierelevante Diagnostik für die Herzinsuffizienz ist


nicht EBM-gesichert, sondern basiert auf Expertenmeinungen
(Evidenzlevel C).
Die Diagnose einer Herzinsuffizienz erfolgt in der Regel zu-
nächst klinisch und anamnestisch. Symptome wie Leistungsmin-
derung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, trockener Husten, Bein-
ödeme, Aszites, Jugularvenenstauung und Hepatomegalie sind
leicht zu erheben. Häufig gibt die Anamnese bereits zusätzliche
Hinweise durch Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Niko-
tinabusus, Alkoholabusus, Diabetes mellitus. Klassischerweise
erfolgt eine Stadieneinteilung nach der New York Heart Asso-
ciation Classification (Tabelle 4).
Eine neuere Einteilung wurde 2001 vom American College of
Cardiology und der American Heart Association vorgeschlagen,
wobei klinisch eine Herzinsuffizienz nur in den Klassen C und
D vorliegt (Tabelle 5).

Tabelle 4. NYHA-Stadien der Herzinsuffizienz

New York Heart Association Classification:


z NYHA I: Keine körperliche Limitationen
z NYHA II: Leichte Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit
z NYHA III: Hochgradige Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit
z NYHA IV: Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe
22 z 4 Diagnostik

Tabelle 5. ACC/AHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz. (Nach [95])

Neue ACC/AHA-Klassifikation:
Stage A: Hohes Risiko, aber keine pathologischen Veränderungen
Stage B: Pathologische Veränderungen, aber bislang keine Herzinsuffizienz
Stage C: Pathologische Veränderungen und Herzinsuffizienz
Stage D: Terminale Herzinsuffizienz

z Die klinisch-anamnestischen Befunde werden durch Labor-


untersuchungen und invasive wie nichtinvasive bildgebende
Verfahren verifiziert und quantifiziert (Tabelle 6). Blutunter-
suchungen dienen in erster Linie der Abschätzung der sekun-
dären Endorganbeteiligung, d. h. der Folgeschäden aufgrund
der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz. Besonders bedeutsam
sind die Funktionseinbußen von Niere und Leber, da diese Or-
gane für den Metabolismus und die Exkretion der Medika-
mente nach der Transplantation besonders wichtig sind. Eine
Erniedrigung des Serumnatriumspiegels infolge einer forcier-
ten Diuretikatherapie < 135 mmol/l wird ebenso wie ein An-
stieg des Serumnoradrenalins > 800 pg/ml als prognostisch
ungünstig gewertet und bei der Indikationsstellung zur Herz-
transplantation berücksichtigt. In jüngster Zeit wurde darüber
hinaus die Bedeutung eines Anstiegs von BNP (B-Typ natriu-
retisches Peptid) und NT-proBNP erkannt, wobei keine abso-
luten Schwellenwerte bestehen. Die Bestimmung hat daher
noch keine Bedeutung bei der frühen Diagnose. Niedrig/nor-
male Serum-BNP/NTproBNP-Werte bei unbehandelten Patien-
ten machen eine Herzinsuffizienz jedoch unwahrscheinlich.
Die BNP/NTproBNP-Bestimmung kann aber beim individuel-
len Patienten zur Beurteilung der klinischen Situation und
Medikamenteneinstellung sehr hilfreich sein. Erhöhte Werte
finden sich jedoch nicht nur bei der systolischen Herzinsuf-
fizienz, sondern auch bei diastolischer Dysfunktion, ventri-
kulärer Hypertrophie, Herzklappenerkrankungen, akuter und
chronischer Ischämie sowie bei einer arteriellen Hypertonie
a 4 Diagnostik z 23

Tabelle 6. Diagnostische Basisuntersuchungen bei einer Herzinsuffizienz

Untersuchungsmethode Beurteilung

z Bluttests Nierenfunktion, Schilddrüsenfunktion, Cholesterin,


Anämiediagnostik, BNP, NT-proBNP
z EKG Myokardhypertrophie, -ischämie,
abgelaufener Myokardinfarkt
z Röntgenthorax Kardiomegalie, Pleuraerguss,
pulmonalvenöse Stauung
z Echokardiographie Herzmorphologie (Größenverhältnisse, Vitien),
Funktion (Kontraktilität, Klappen)
z Herz-MRT Herzmorphologie (Größenverhältnisse, Vitien,
Fibrose), Funktion (Kontraktilität, Klappen),
Perfusion, Vitalität
z Rechtsherzkatheter Pulmonale Druck- und Widerstandsverhältnisse
z Linksherzkatheter Atriale und ventrikuläre Größenverhältnisse,
Kontraktilität, Koronarmorphologie

und einer Lungenembolie. Darüber hinaus führt eine renale


Funktionsstörung zu erhöhten BNP-Werten [90].
z Das EKG erlaubt keine Aussage hinsichtlich des Ausmaßes
einer Herzinsuffizienz, jedoch lassen sich zugrunde liegende
Ursachen evaluieren. Zeichen eines abgelaufenen Myokard-
infarkts weisen auf eine ischämische Kardiomyopathie hin.
Weiterhin können Zeichen einer Myokardhypertrophie (z. B.
Sokolov-Index) und Rhythmusstörungen (z. B. Vorhofflim-
mern) diagnostisch hinweisend sein.
z Das Röntgenthoraxbild gibt Auskunft über die Größe des
Herzens, über eine pulmonale Stauung und über eine Erguss-
bildung. Eine Kardiomegalie ist durch einen Herz-Thorax-
Durchmesser > 0,5 definiert. Eine einfache pulmonalvenöse
Stauung ist durch eine Blutumverteilung in die Oberlappen
(Pulmonalkapillardruck 10–18 mmHg) gekennzeichnet, ein in-
terstitielles Lungenödem durch Kerley-B-Linien, eine ver-
waschene Hiluszeichnung und eine Verdickung der Bronchial-
24 z 4 Diagnostik

wände (Pulmonalkapillardruck >18 mmHg). Konfluierende


Verschattungen bis hin zu „fluid lungs“ definieren ein intra-
alveoläres Ödem (Pulmonalkapillardruck >24 mmHg). Ein un-
auffälliger Befund im Röntgenthoraxbild schließt eine Herz-
insuffizienz jedoch nicht aus.
z Echokardiographisch lassen sich die kardialen Funktions-
parameter am besten quantifizieren, wodurch diese nicht-
invasive Untersuchungsmethode einen hohen Stellenwert er-
langt. Sowohl mit der transthorakalen als auch der transöso-
phagealen Echokardiographie können globale und regionale
Kontraktionsstörungen, – und in vielen Fällen deren Ursache,
– erkannt werden. Hierzu können die Myokardstruktur, die
Dehnbarkeit und Relaxation des Myokards, die Klappenmor-
phologie und -funktion, Flussgeschwindigkeiten und bei einer
Trikuspidalklappeninsuffizienz auch die pulmonalarteriellen
Druckverhältnisse sowie Shuntverbindungen bestimmt wer-
den.
Eine Stressechokardiographie erfolgt insbesondere bei Ko-
ronarpatienten, wenn unter Ruhebedingungen keine ausrei-
chenden Informationen gewonnen werden können.
z Eine Linksherzkatheteruntersuchung dient in erster Linie
der Beurteilung der Koronarmorphologie, d. h. der Ursachen-
suche bei echokardiographisch bereits gesicherter myokar-
dialer Dysfunktion. Bei Patienten mit Angina pectoris oder
nachgewiesener Myokardischämie wird durch die Koronaran-
giographie die Möglichkeit einer Koronarrevaskularisation ge-
prüft. Eine transaortale Endomyokardbiopsie ist bei unklarer
Ätiologie, z. B. im Rahmen einer Myokarditis, indiziert.
Kapitel 5 Medikamentöse Therapie

D as Konzept der primären linksventrikulären Dysfunktion,


das therapeutisch eine Inotropiesteigerung vorsieht, ist in den
vergangenen Jahren von der Erkenntnis abgelöst worden, dass
die Progression der Herzinsuffizienz Folge einer anhaltenden
Aktivierung neurohumoraler Kompensationsmechanismen ist.
Lange bevor sich diese Erkenntnis durchsetzte, wurde bereits
über die günstigen klinischen und hämodynamischen Effekte
einer Therapie mit b-Blockern berichtet [219]. Die auf diesem
neuen Verständnis aufbauende Therapie mit ACE-Hemmern,
b-Blockern, Aldosteronantagonisten und AT-1-Antagonisten hat
inzwischen zu beeindruckenden Therapieerfolgen geführt.
Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz ist heut-
zutage zwar durch Empfehlungen der kardiologischen Gesell-
schaften definiert, dennoch muss sie individualisiert werden
bzw. sich am Zustand des Patienten orientieren. Je nach klini-
schem Befund und Verträglichkeit der Medikation erfolgt eine
stufenweise Kombination verschiedener Substanzklassen, bis ein
ausreichendes Behandlungsziel erreicht ist. Die Grundlage bil-
den die ACE-Hemmer und die b-Blocker, additiv kann eine Di-
uretika- und Digitalismedikation erfolgen (Abb. 3).

5.1 ACE-Hemmer
Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyme senken die Nach-
last und reduzieren die neurohumorale Aktivierung. Sie werden
bei allen Patienten mit verminderter linksventrikulärer systoli-
26 z 5 Medikamentöse Therapie

ACE-Hemmer

beta-Blocker

Diuretika

Digitalis

Spironolacton

ø Symptome NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV


Abb. 3. Medikamentöse Stufentherapie bei einer Herzinsuffizienz

scher Funktion (entsprechend einer Ejektionsfraktion 35–40%)


unabhängig von der Symptomatik (NYHA I–IV) empfohlen so-
wie bei Patienten, die im Rahmen eines Herzinfarkts eine Herz-
insuffizienz entwickelt haben (Evidenz IA); [90].
Kontraindikationen sind beidseitige Nierenarterienstenosen,
eine hypertrophe Obstruktion des linksventrikulären Ausfluss-
traktes, eine Schwangerschaft sowie ein Angioödem während
einer früheren ACE-Hemmertherapie. Ein niedriger (normaler)
Blutdruck ist keine Kontraindikation.
Die Erstdosis eines ACE-Hemmers sollte niedrig gewählt
werden. Die Dosis sollte alle 2 Wochen verdoppelt und bis zur
maximal tolerablen Dosis gesteigert werden (Tabelle 7).
Unter ACE-Hemmertherapie entsteht bisweilen eine ausge-
prägte Hypotension, die beim asymptomatischen Patienten tole-
riert werden kann. Beim symptomatischen Patienten sollten
zunächst andere Antihypertensiva abgesetzt werden, ehe die
ACE-Hemmerdosis reduziert wird. Die wichtigste Problematik
betrifft die Nierenfunktion. Da ACE-Hemmer bis zu einem
Serumkreatininwert von 3 mg/dl und einem Kaliumspiegel von
5,5 mmol/l meist nur eine passageren Anstieg der Laborwerte
verursachen, sollte jenseits dieser Grenzwerte eine engmaschige
Kontrolle und ggf. eine Dosisanpassung erfolgen. Seltener ent-
steht auch ein Hustenreiz durch die ACE-Hemmergabe, wobei
a 5.2 Angiotensin-Rezeptor-Blocker z 27

Tabelle 7. Übersicht ACE-Hemmer

Generikum Initialdosis Maximaldosis

z Captopril 3 × 6,25 mg 3 × 25–50 mg


z Enalapril 2,5 mg 2 × 10 mg
z Lisinopril 2,5 mg 5–20 mg
z Ramipril 1,25–2,5 mg 10 mg
z Quinapril 2,5–5 mg 5–10 mg
z Fosinopril 10 mg 20 mg
z Benazepril 2,5 mg 2 × 5–10 mg
z Trandolapril 1 mg 4 mg
z Perindopril 2 mg 4 mg

in erster Linie die Differentialdiagnosen abzuklären sind, bevor


eine Umstellung auf AT-1-Antagonisten erfolgen sollte.

5.2 Angiotensin-Rezeptor-Blocker
Die AT-1-Rezeptor-Blocker (ARB), auch AT-1-Antagonisten ge-
nannt, hemmen die Effekte von Angiontensin II auf der Rezep-
torebene. Sie sind nicht ganz so effektiv wie ACE-Hemmer,
können aber mit diesen zur Steigerung der Herzinsuffizienzthe-
rapie und zur Senkung der Nebenwirkungen kombiniert wer-
den. Sie gelten daher als Reservemedikament bei ACE-Hemmer-
Unverträglichkeit (z. B. aufgrund von Hustenreiz und Angioöde-
men; Evidenz IA).
Analog den ACE-Hemmern müssen regelmäßige Kontrollen
von Blutdruck, Retentionswerten und Kalium erfolgen, insbe-
sondere bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion
oder Elektrolytstörungen. Ein Serumkaliumwert > 5,5 mmol/l
stellt eine Kontraindikation gegen eine Neuverordnung oder
Dosissteigerung dar. Zudem darf die AT-1-Antagonistendosis
bei einem Kreatininanstieg auf > 3 mg/dl nicht gesteigert wer-
den.
28 z 5 Medikamentöse Therapie

Tabelle 8. Übersicht AT-1-Rezeptor-Blocker

Generikum Initialdosis Maximaldosis

z Valsartan 2 × 40 mg 2 × 160 mg
z Candesartan 1 × 4 mg 32 mg
z Losartan 1 × 12,5 mg 50–100 mg
z Irbesartan 1 × 75 mg 150–300 mg
z Telmisartan 1 × 20 mg 40–80 mg
z Eprosartan 1 × 300 mg 400–800 mg
z Olmesartan 1 × 10 mg 40 mg

Es wird mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese alle 2


Wochen verdoppelt bis die Zieldosis erreicht ist (Tabelle 8).

5.3 b-Blocker
Es gibt zwei Arten von b-Rezeptoren. Über b1-Rezeptoren wer-
den die Inotropie und die Chronotropie des Herzens reguliert,
über b2-Rezeptoren die glatte Muskulatur von Bronchien, Ute-
rus und Blutgefäßen. Kardioselektive b-Blocker wirken nur auf
b1-Rezeptoren, unselektive b-Blocker sowohl auf b1- als auch
auf b2-Rezeptoren. Allgemein gesprochen, reduzieren b-Blocker
den Sauerstoffverbrauch des Herzens, vor allem über eine Sen-
kung der Herzfrequenz. Sie sind bei allen Patienten mit symp-
tomatischer stabiler ischämischer oder nichtischämischer systo-
lischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II–IV zusätzlich zu
einer Standardtherapie mit ACE-Hemmer und ggf. Diuretika in-
diziert, falls keine Kontraindikationen bestehen (Evidenz IA).
Für Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol wurde eine Lebens-
verlängerung nachgewiesen, wobei die zugrunde liegenden Me-
chanismen bislang unklar sind. Vermutlich besteht eine Kom-
bination aus antiarrhythmischen, antiischämischen, antiapopto-
tischen und Reverse-remodelling-Effekten.
a 5.4 Diuretika z 29

Tabelle 9. Übersicht b-Blocker

Generikum Initialdosis Maximaldosis

z Carvedilol 2 × 3,125 mg 2 × 25-50 mg


z Metoprolol (succinat) 1 × 12,5–25 mg 1–4 × 200 mg
z Metoprolol (tartrat) 3 × 50 mg
z Bisoprolol 1 × 1,25 mg 1–4 × 10 mg
z Nebivolol 1 × 1,25 mg 1 × 10 mg

Zu den wichtigsten Kontraindikationen gehören ein Asthma


bronchiale, ein AV-Block II. und III. Grades, eine symptomati-
sche Bradykardie/Hypotonie sowie ein Sinusknotensyndrom.
Eine b-Blockertherapie sollte nur bei stabiler Herzinsuffi-
zienz ohne Flüssigkeitsretention erfolgen. Initial wird mit einer
sehr niedrigen Dosierung (etwa 1/10 der Zieldosis) begonnen
und die Dosis alle 2 Wochen verdoppelt (bei schwerer Herz-
insuffizienz ggf. langsamer). Zieldosis ist die maximal tolerable
Dosis (Tabelle 9).

5.4 Diuretika
Diuretika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung der
Hypertonie und der Behandlung der kongestiven Herzinsuffi-
zienz. Nahezu alle Herzinsuffizienzpatienten weisen eine Kon-
gestion auf und profitieren daher von einer Diuretikatherapie.
Allerdings ist in erster Linie lediglich eine Besserung der
Symptomatik, aber keine Lebensverlängerung nachgewiesen.
Bei einer milden bis mäßiggradigen Flüssigkeitseinlagerung
können Thiazide mit Erfolg eingesetzt werden. Bei schwerer
Herzinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion (Kreati-
ninwerte > 1,8 mg/dl, > 158 lmol/l bzw. Kreatininclearance
< 30 ml/min) ist die Gabe von Schleifendiuretika erforderlich.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz benötigen bei einer
Verschlechterung der Nierenfunktion, einer verminderten gas-
30 z 5 Medikamentöse Therapie

trointestinalen Absorption oder einer erhöhten Natriumresorp-


tion im proximalen Tubulus mit vermindertem Substratangebot
in der Henle-Schleife häufig erhöhte Dosen von Schleifendiure-
tika. Bei therapieresistenten Ödemen ist eine Kombinationsthe-
rapie von einem Schleifendiuretikum mit einem Thiazid durch
eine sequentielle Nephronblockade besonders effektiv. Die se-
quentielle Nephronblockade ist auch bei einer glomerulären Fil-
trationsrate < 30 ml/min wirksam, bedarf jedoch einer beson-
ders engmaschigen Kontrolle.
Ein Überlebensvorteil ist nur für das Spironolacton bei Pa-
tienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz nachgewiesen
(RALES-Studie; [160]). Die Aldosteronhemmung vermindert
die Natrium- und Wasserretention, die endotheliale Dysfunk-

Tabelle 10. Übersicht Diuretika

Generikum (oral) Dosisbereich Wirkdauer

Thiazide
z Hydrochlorothiazid 25–50 mg/d 6–12 h
z Chlorthalidon 50–200 mg/d 48–72 h
z Indapamid 2,5 mg/d 12–24 h
z Xipamid 10–80 mg/d 24 h
Schleifendiuretika
z Furosemid 40–160 mg/d 6–8 h
z Torasemid 2–20 mg/d 6–8 h
z Ethacrynsäure 50–200 mg/d 6–8 h
z Piretanid 3–20 mg/d 4–6 d
Kaliumsparende Diuretika
z Spironolacton 12,5–100 mg/d 24–36 h
z Eplerenon 12,5–50 mg/d 24–36 h
z Triamteren 50–100 mg/d 8–16 h
z Amilorid 5–10 mg 10–24 h
z Bumetanid 1–4 mg/d 1–3 h
z Metolazon 2,5–20 mg/d 12–24 h
a 5.5 Digitalis z 31

tion und die myokardiale Fibrosierung. Aufgrund der entste-


henden Hyperkaliämie sollten die Aldosteronantagonisten nicht
bei einem Kreatininwert > 2,5 mg/dl gegeben werden. Eine wei-
tere Nebenwirkung des Spironolactons ist die Entwicklung einer
Gynäkomastie bei 8% der Männer; beim Alternativmedikament
Eplerenon wurde dies nicht beobachtet (Tabelle 10).

5.5 Digitalis
Digitalis (Tabelle 11) spielt keine große Rolle in der Therapie
der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz. Es wirkt nur schwach
inotrop und bewirkt hauptsächlich eine neurohumorale Modu-
lation der zentral vermittelten Sympathikusaktivität. Ein Über-
lebensvorteil konnte nicht nachgewiesen werden. Jedoch kann
bei Patienten mit (Sinusrhythmus und) systolischer linksventri-
kulärer Dysfunktion die Symptomatik verbessert und dadurch
die Hospitalisierungsrate gesenkt werden [212]. Glykoside wer-
den in erster Linie zur Frequenzkontrolle bei tachyarrhyth-
mischem Vorhofflimmern eingesetzt, wobei eine Kombination
mit einem b-Blocker vorteilhafter erscheint als die Verwendung
der Einzelsubstanzen (Evidenz IIaB).

Tabelle 11. Übersicht Digitalispräparate

Generikum Erhaltungsdosis Toxische Plamsaspiegel

z Digitoxin 0,05–0,07 mg/d > 25 ng/ml


z Digoxin 0,1–0,5 mg/d > 1,5 ng/ml
z b-Acetyldigoxin 0,1–0,4 mg/d > 1,5 ng/ml
z b-Methyldigoxin 0,1–0,3 mg/d > 1,5 ng/ml
Kapitel 6 Indikation
zur Herztransplantation

B ei der Erstvorstellung ist es wichtig, dass sich das Behand-


lungsteam einen grundlegenden Eindruck vom Patienten als
Person, seiner sozialen Integration sowie von der Schwere seines
Krankheitsbildes macht. In gleicher Weise gilt dies auch um-
gekehrt, d. h. der Patient und seine Angehörigen sollen einen
grundlegenden Eindruck vom Behandlungsteam und den Be-
handlungsmöglichkeiten erhalten. Nur wenn beides gelingt,
wird längerfristig eine gute und erfolgreiche Zusammenarbeit
ermöglicht, die für den Langzeiterfolg nach Herztransplantation
von entscheidender Bedeutung ist.
Im Vordergrund steht zunächst die Erfassung der Kranken-
geschichte, d. h. die Art der aktuellen Beschwerden, die Ge-
schwindigkeit der Verschlechterung, Vorerkrankungen, Risiko-
faktoren, Medikamente, soziale Situation und familiäre Vorer-
krankungen. Daran schließt sich die Erfassung des Befundes
an. Hier ist das Augenmerk besonders auf Links- und Rechts-
herz-Dekompensationszeichen, Herzerkrankungen, Gefäßerkran-
kungen, Lungenfunktionsstörungen, systemische Erkrankungen
sowie Infektionen und Tumorerkrankungen zu richten.
Nach der Erstvorstellung wird der Patient einer umfassenden
Evaluation zugeführt, um zu klären, ob er wirklich einer Herz-
transplantation bedarf und dafür auch geeignet ist. Für die me-
chanische Kreislaufunterstützung gelten identische Überlegun-
gen, da diese als temporäre oder alternative Maßnahme beim
terminalen Herzversagen anzusehen ist. Für gewöhnlich erfolgt
eine Vorstellung der Patienten bei einer Zunahme der Sympto-
matik trotz optimierter medikamentöser Therapie im Stadium
34 z 6 Indikation zur Herztransplantation

NYHA III/IV. Die Überlebenschancen nach Diagnosestellung ei-


ner Herzinsuffizienz sind für Männer schlechter als für Frauen,
und selbst bei letzteren leben nach 10 Jahren nur etwa noch
20% der Patienten. Die Prognose ist somit nicht besser als bei
den meisten Krebsarten.
Aufgrund des enormen Mangels an geeigneten Spenderorganen
wird zunächst geprüft, ob alternative Therapieverfahren möglich
sind. Insbesondere die konservative Hochrisikochirurgie spielt
heutzutage eine große Rolle, da das perioperative Risiko durch
die Fortschritte im anästhesiologischen Management deutlich
gesunken und die Langzeitprognose dank der verbesserten
Herzinsuffizienztherapie erheblich verbessert ist. Zur konser-
vativen Hochrisikochirurgie zählen die Myokardrevaskularisati-
on und der Klappenersatz sowie in geeigneten Fällen die Resek-
tion eines linksventrikulären Aneurysmas. Mit diesen Maßnah-
men können der Transplantation vergleichbare Überlebenszei-
ten erreicht werden, wenn auch mit einer deutlich schlechteren
Lebensqualität [213]. Eine Mitralklappenrekonstruktion mit Im-
plantation eines kleinen Mitralrings (bewusste Überkorrektur)
bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie und signifi-
kanter Mitralklappeninsuffizienz hat bei manchen Gruppen zu
guten Langzeitergebnissen geführt; sie ist bislang jedoch nicht
als etablierte Maßnahme anzusehen [15]. Bei Vorliegen eines
Linksschenkelblocks und/oder einer asynchronen ventrikulären
Erregungsausbreitung im NYHA-Stadium III kann eine biven-
trikuläre Schrittmacherimplantation erfolgen. Zur Stimulation
beider Herzkammern werden zunächst eine atriale und eine
rechtsventrikuläre Sonde transvenös platziert. Nachfolgend wird
eine linksventrikuläre Elektrode transvenös über den Koronarsi-
nus eingebracht, sodass deren Spitze lateral oder posterolateral
zu liegen kommt. Alle 3 Elektroden werden an ein spezielles
Herzschrittmacheraggregat konnektiert, das herkömmlich im-
plantiert wird. Etwa 65% der Patienten profitieren von der bi-
ventrikulären Ventrikelstimulation, d. h. 1/3 der Patienten sind
Nonresponder.
Erst wenn keine weiteren medikamentösen, interventionellen
oder chirurgischen Maßnahmen zur Verbesserung der Herz-
a 6.1 Belastungstests z 35

funktion und der Lebenserwartung möglich sind, wird die


Möglichkeit einer Herztransplantation erwogen. Eine optimale
medikamentöse Behandlung wird dabei vorausgesetzt.

Die klassische Indikation zur Herztransplantation ist die ir-


reversible Herzerkrankung im Endstadium (NYHA IV) mit
einer voraussichtlichen Lebenserwartung von 6–12 Monaten
bzw. einer geschätzten Ein-Jahres-Überlebensrate ohne Herz-
transplantation < 50%.

Üblicherweise wird die Indikation zur Herztransplantation


nicht aufgrund eines einzigen Kriteriums gestellt, sondern auf-
grund einer Kombination klinischer Parameter. Hierbei gelten
die Indikationskriterien nicht als statische Parameter, vielmehr
ist der Verlauf über die Zeit zu betrachten. Grundlage für die
Entscheidung zu einer Herztransplantation ist auch ein Zuge-
winn an Lebenserwartung und Lebensqualität gegenüber dem
Spontanverlauf der Erkrankung und sämtlichen alternativen Be-
handlungsformen (sog. komparativer Nutzen).
Die Komplexität der zur Evaluation anstehenden Fragen, die
jeweils Spezialistenkompetenz erfordernden Teilaspekte und die
subjektive Natur des Entscheidungsprozesses der Anmeldung
zur Herztransplantation machen eine Standardisierung des Eva-
luationsprozesses zwingend notwendig und erfordern von der
Arbeitsgruppe eine fundierte klinische Erfahrung einschließlich
einer detaillierten Kenntnis der Fachliteratur [39].

6.1 Belastungstests
Belastungstests bilden die Grundlage der Indikationsstellung für
die Herztransplantation, da die progrediente Abnahme der Be-
lastbarkeit das Kardinalsymptom der Herzinsuffizienz darstellt.
Seit der ersten Studie von Mancini et al. wird die Spiroergometrie
als prognostischer Faktor für die Indikationsstellung für eine
Herztransplantation angesehen [131]. Allgemein wird inzwischen
36 z 6 Indikation zur Herztransplantation

eine maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max) < 10 ml/kg/min als


Transplantationsindikation akzeptiert, sofern der Patient die
anaerobe Schwelle erreicht. Patienten mit einem VO2max zwi-
schen 10 und 14 ml/kg/min, deren Alltagsleben erheblich einge-
schränkt ist, werden als mögliche Transplantationskandidaten
angesehen [144].
Der VO2max-Wert kann jedoch nicht absolut betrachtet wer-
den, vielmehr ist er von zahlreichen Einflussgrößen abhängig.
Schon beim Gesunden sind die Messwerte geschlechts- und al-
tersabhängig. Beim Herzkranken kann ein b-Blocker oder eine
andere Herzinsuffizienzmedikation die Prognose verbessern,
selbst bei einer VO2max < 12–14 ml/kg/min. Ein weiteres Prob-
lem liegt darin, dass die anaerobe Schwelle vielfach nicht er-
reicht wird. In diesen Fällen kann allerdings der VE/VCO2-Quo-
tient bestimmt werden, welcher bei einem Wert < 35 prognos-
tisch besser sein soll als eine VO2max < 14 ml/kg/min [27].

z VO2max < 10 ml/kg/min: Klare Indikation zur Herz-


transplantation
z VO2max = 10–14 ml/kg/min: HTX-Indikation bei erheb-
licher Beeinträchtigung trotz
maximaler Herzinsuffizienz-
therapie (b-Blocker!)

6.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung dient in erster Linie der
Bestimmung des pulmonalen Gefäßwiderstands bzw. der Kon-
trolle einer reversiblen pulmonalen Hypertonie und ist von ent-
scheidender Bedeutung für die Indikationsstellung zur Herz-
transplantation. Im Allgemeinen gilt in Deutschland eine Er-
höhung des Pulmonalwiderstands (PVR) > 3–4 Wood-Einheiten
(WU) als (relative) Kontraindikation zur orthotopen Herztrans-
plantation. Ebenso bedeutsam wie der PVR ist der transpulmo-
nale Gradient (TPG) = PA-Mitteldruck minus PC-Druck; hier
a 6.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung z 37

PVR < 240–320 PVR > 240–320


TPG < 15 mmHg TPG > 15 mmHg

Ja sinkt mit pulm.


Transplantation Vasodilatatoren
möglich
Nein

Transplantation
schwierig

Abb. 4. Bedeutung der pulmonalvaskulären Widerstandsparameter. (PVR Pulmonal-


widerstand, TPG transpulmonaler Gradient)

liegt der Grenzwert für eine orthotope Transplantation bei


15 mmHg (Abb. 4).
In den meisten Fällen sind diese Messparameter nicht fixiert,
sondern medikamentös beeinflussbar. Daher wird bei einem
pulmonalarteriellen systolischen Druck ≥ 50 mmHg und entwe-
der einem transpulmonalen Gradienten ≥ 15 mmHg oder einem
pulmonalvaskulären Widerstand > 3–4 WU (wobei der systo-
lische Blutdruck > 85 mmHg liegen muss) ein Vasodilatatorver-
such unternommen mit dem Ziel, die Messwerte zu senken.
Üblicherweise werden Prostaglandin E2 (Minprog), Epopros-
tenol (Flolan), Phosphodiesterasehemmer (Milrinon) und ACE-
Hemmer (Enalapril) sowie NO eingesetzt [186]. Der Nachweis
der möglichen Senkung der pulmonalen Parameter mit einem
Medikament genügt. Wir verwenden ein Kurzzeitprotokoll über
60 min, aber auch längere Protokolle sind bei Irreversibilität im
Kurzzeitprotokoll möglich. Inwieweit sich eine senkbare pul-
monale Hypertonie vor Transplantation prognostisch nach der
Transplantation auswirkt, ist noch unklar [109].
Bewirkt der Vasodilatatorversuch keine akute Besserung der
pulmonalvaskulären Parameter, sollte der Patient für weitere
24–48 h vasoaktiv (und ggf. auch inotrop und diuretisch) behan-
delt und überwacht werden, da der PVR auch verzögert absinken
kann (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). Gemäß den Daten der
ISHLT erhöht sich das Transplantationsrisiko bei einem erhöhten
38 z 6 Indikation zur Herztransplantation

PVR. Bleibt der PVR > 5 WU bzw. der PVRI > 6 WU und der
TPG > 15 mmHg, wird dies bei der ISHLT als relative Kontraindi-
kation zur orthotopen Herztransplantation angesehen.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte bei allen Herz-
insuffizienzpatienten, die ambulant geführt, aber noch nicht ge-
listet sind, in jährlichen Abständen wiederholt werden. Patienten
auf der Warteliste sollten alle 3–6 Monate erneut untersucht wer-
den, insbesondere wenn eine reversible pulmonale Hypertonie
besteht oder der Zustand des Patienten sich verschlechtert.

6.3 Herzinsuffizienzprognose-Scores
Der Nutzen von Herzinsuffizienzprognose-Scores ist kaum etab-
liert (Empfehlungsgrad II b, Evidenzlevel C). Empfohlen ist die
Berechnung des Heart Failure Survival Score (HFSS) in unkla-
ren ambulanten Fällen, z. B. bei einer VO2max zwischen 12 und
14 ml/kg/min. Der HFSS wird aus 7 Faktoren berechnet, die
normalerweise während einer Patientenevaluation erhoben wer-
den (Tabelle 12).

Tabelle 12. Heart Failure Survival Scores (HFSS = Summe der Produkte)

Klinischer Befund Messwert Koeffizient ( b) Produkt

z Ischäm. Kardiomyopathie – +0,6931 0 oder b


z Ruheherzfrequenz Messwert +0,0216 Messwert × b
z LV-Auswurffraktion Messwert –0,0464 Messwert × b
z Mittlerer Blutdruck Messwert –0,0255 Messwert × b
z QRS ≥ 120 ms – +0,6083 0 oder b
z VO2max Messwert –0,0546 Messwert × b
z Serumnatrium Messwert –0,0470 Messwert × b
z Risiko niedrig: HFSS ≤ 8,1
z Risiko mittel: HFSS = 7,2–8,09
z Risiko hoch: HFSS < 7,2
a 6.4 Komorbidität z 39

Der HFSS wurde vor der weitläufigen Anwendung biventri-


kulärer Herzschrittmacher, implantierbarer Defibrillatoren, b-
Blocker und Spironolacton entwickelt, d. h. seine Anwendung
ist bei diesen Therapien nicht validiert. Neuere Studien weisen
darauf hin, dass die Niedrigrisiko- und die Hochrisikogruppe
unter der aktuellen Herzinsuffizienztherapie nach wie vor iden-
tifiziert werden können, während die Gruppe mit einem mitt-
leren Risiko eine nur wenig schlechtere Prognose als die Nied-
rigrisikogruppe aufweist. Für diese Patienten werden daher wei-
tere Entscheidungshilfen wie z. B. NT-pro-BNP und Harnsäure
als Prognoseindikatoren herangezogen [115].
Der Seattle Heart Failure Score berücksichtigt auch die neue-
ren medikamentösen und chirurgischen Behandlungsmethoden
einschließlilch der ICDs und VAD-Systeme, hat aber noch keine
weitreichende Verbreitung gefunden [125].

6.4 Komorbidität
Die Komorbidität resultiert in erster Linie aus der Kompromit-
tierung der Endorganfunktion und unterstreicht dadurch die
Dringlichkeit der Herztransplantation. Andererseits kann eine
bedeutsame Komorbidität auch eine Kontraindikation für die
Herztransplantation darstellen. Beispielsweise können eine
schwere Leberzirrhose, eine ausgeprägte pulmonale Störung
und neurologische Problematiken eine Herztransplantation zu
risikoreich gestalten. Mehrorgantransplantation wie z. B. Herz
und Niere sind nur in Einzelfällen möglich.
Früher wurden ältere Patienten (> 60 Jahre) von einer Herz-
transplantation ausgeschlossen. Inzwischen konnten jedoch
identische Überlebensraten für Patienten über und unter 60–65
Jahren nachgewiesen werden, wobei die älteren Patienten we-
sentlich weniger Abstoßungsepisoden aufwiesen [229]. Im Ge-
gensatz zu den Erfahrungen einzelner Zentren zeigt das ISHLT-
Registry einen linearen progressiven Anstieg der Posttrans-
plantletalität mit zunehmendem Alter. Nichtsdestotrotz gilt heu-
te erst ein Alter von 70 Jahren als Altersgrenze für eine Herz-
40 z 6 Indikation zur Herztransplantation

transplantation (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). In wohl


selektierten Einzelfällen können auch ältere Patienten einer
Herztransplantation unterzogen werden.
Ein besonderes Problem stellen Malignome dar. Ein aktuell
vorliegendes Malignom ist eine absolute Kontraindikation für
eine Herztransplantation. Die Bedeutung einer Malignomanam-
nese ist dagegen nicht klar definiert. Anamnestische Tumor-
erkrankungen müssen individuell betrachtet und in Zusammen-
arbeit mit einem Onkologen bewertet werden. Wird das Rezi-
divrisiko – abhängig vom Tumortyp, der Tumorausdehnung
und dem Behandlungserfolg – als niedrig angesehen, kann eine
Transplantation erfolgen. Die Definition arbiträrer Zeitinterval-
le, wie z. B. 5 Jahre, ist nicht sinnvoll, da viele erfolgreiche
Transplantationen nach wesentlich kürzeren Intervallen durch-
geführt wurden (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). In der
Regel wird jedoch eine 3- bis 5-jährige Tumorfreiheit – abhän-
gig vom Tumortyp – bei Transplantationskandidaten verlangt.
Ein Übergewicht mit einem BMI > 30 kg/m2 oder einem pro-
zentualen Idealgewicht von > 140% ist mit schlechten Ergebnis-
sen nach Herztransplantation vergesellschaftet. Daher sollte bei
solchen Patienten vor der Listung eine Gewichtsabnahme emp-
fohlen werden (Empfehlungsgrad II a, Evidenzlevel C). Aller-
dings konnte die ISHLT-Datenbank Übergewicht nicht als Risi-
kofaktor für das 5-Jahres-Überleben identifizieren. Auch der
Einfluss des Übergewichts auf die Transplantatvaskulopathie ist
nach wie vor unklar. Bekannte Probleme sind eine schlechtere
Wundheilung und ein höheres Risiko für Infektionen, Beinve-
nenthrombosen und pulmonale Komplikationen.
Diabetes mellitus ist keine Kontraindikation mehr, stellt je-
doch einen Risikofaktor dar. Insbesondere das Langzeitüberle-
ben und die Inzidenz der Transplantatvaskulopathie sind bei
Diabetikern erhöht, darüber hinaus weisen diese Patienten auch
eine höhere Infektionsrate auf [133].
a 6.5 Checklistenuntersuchungen z 41

6.5 Checklistenuntersuchungen
Zur Optimierung der Langzeitergebnisse müssen im Rahmen
der Evaluation des Patienten auch dessen Endorganfunktionen
zur Beurteilung der Komorbidität untersucht werden. Hierzu
werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

z Laboruntersuchungen
z Blut und Gerinnung
– Blutgruppe
– Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten
– Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen
– Thrombozytenfunktion, (ggf. Blutungszeit)
– CRP
– Hämoccult
z Leberfunktion
– SGOP
– SGPT
– c-GT
– AP
– CPK
– Amylase
– Lipase
– ggf. Serum-Protein-Elektrophorese, Immunelektrophorese
z Metabolismus und Endokrinologie
– Triglyceride, Cholesterin, Cholesterinfraktionen
ggf. Lp(a), Serumlipoprotein-Elektrophorese
– Blutzuckertagesprofil, HBA1c
– T3/T4/TSH-Basalspiegel
– Harnsäure
z Nieren- und Ausscheidungsfunktion
– Elektrolyte
– Harnstoff, Kreatinin (Clearanceberechnung)
– Urinstatus
42 z 6 Indikation zur Herztransplantation

z Mikrobiologie
– Zytomegalie-IgG- und -IgM-Antikörper
(ggf. CMV-Early-Antigen)
– Ebstein-Barr-Virus-IgG- und -IgM-Antikörper
– Herpes simplex/zoster-IgG- und -IgM-Antikörper
– Hepatitis-A/B/C-Serologie
– HIV
– Coxsackie B
– Toxoplasmose-KBR
– Pneumocystis-jirovecii-Antikörper
– Aspergillus-Antikörper
– Candida-Antikörper
– Rachenabstrich, Sputum,
– Nasenabastrich für MRSA
– Urinbakteriologie
– Tuberkulintest
– Impfstatus
– ggf. Treponema-pallidum-Hämagglutionationstest (TPHA)
z Immunologie
– PRA-Test
– HLA-Typisierung
– ggf. Kälteagglutinine
– ggf. Antinukleäre Antikörper, Rheumafaktoren, b-Mikro-
globuline

z Apparative Listungsuntersuchungen umfassen


z Echokardiogramm
z Carotisdoppleruntersuchung
z Abdomen-Sonographie
z Röntgen-Thorax a.p. und seitlich
z Röntgen der Nasennebenhöhlen
z Zähne/Kiefer-Panoramaaufnahme
z CCT
z Rechtsherzkatheteruntersuchung
z 12-Kanal-EKG
a 6.6 Kontraindikationen z 43

z Lungenfunktion mit Spiroergometrie


(Vitalkapazität, 1-Sekunden-Kapazität)
z Arterielle Blutgasuntersuchung
z ggf. Schlaflabor

z Fachärztliche Gutachen umfassen


z Neurologie
z Urologie bzw. Gynäkologie
z ZMK
z HNO
z ggf. Gastoskopie, Coloskopie

6.6 Kontraindikationen
Absolute Kontraindikationen für eine Herztransplantation gibt
es nur wenige, die meisten Kontraindikationen sind relativ.
Hauptgrund für eine Ablehnung einer orthotopen Herztrans-
plantation ist heutzutage die sog. fixierte pulmonale Hypertonie
(Tabelle 13). Bei diesen Patienten gelingt es nicht, die pulmona-
len Widerstandsparameter durch Vasodilatantien zu senken. Frü-
her wurde als Alternative eine heterotope Herztransplantation
durchgeführt, bei der das kranke – an die pulmonale Hyper-
tonie adaptierte – Herz belassen und zusätzlich ein Spender-
herz („Huckepackherz“) implantiert wurde. Das Spenderherz
wurde entweder zur ausschließlichen Linksherzuntertützung
oder alternativ zur biventrikulären Unterstützung implantiert
[7]. Aufgrund der wesentlich schlechteren Ergebnisse mit 1-Jah-
res-Überlebensraten von nur etwa 60% wurde diese Operations-
technik inzwischen weltweit verlassen. Bei Patienten unter 50
Jahre erfolgt stattdessen eine kombinierte Herz-Lungen-Trans-
plantation, allerdings ist dies aufgrund des enormen Spender-
mangels nur in sehr begrenzter Anzahl möglich. So werden in
Deutschland jährlich nur etwa 25–30 Herz-Lungen-Transplanta-
tion für alle Indikationen durchgeführt. Eine weitere Möglich-
keit besteht darin, ein Linksherz-Unterstützungssystem zu im-
44 z 6 Indikation zur Herztransplantation

Tabelle 13. Indikationen und Kontraindikationen zur Herztransplantation

z Indikation akzeptiert:
– Maximale VO2max < 10 ml/kg/min mit Erreichen der anaeroben Schwelle
– Stark limitierende Ischämie, die ständig die normale Aktivität einschränkt
und einer Bypass-Operation/PTCA nicht zugänglich ist
– Wiederkehrende symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, die gegenüber
allen akzeptierten therapeutischen Maßnahmen refraktär sind
z Indikation wahrscheinlich:
– Maximale VO2max < 14 ml/kg/min und starke Einschränkung
der Alltagsbelastbarkeit
– Wiederkehrende instabile Ischämie, die einer Bypass-Operation/PTCA
nicht zugänglich ist
– Instabilität der Flüssigkeitsbilanz und Nierenfunktion, die bei guter
Compliance, regelmäßiger Gewichtskontrolle, flexiblem Einsatz von Diuretika
und Salzrestriktion auftritt
z Indikation inadäquat:
– LV-EF < 20% ohne andere Indikation
– Vorgeschichte mit NYHA-III/IV-Symptomen der Herzinsuffizienz
ohne andere Indikationen
– Vorgeschichte mit ventrikulären Arrhythmien ohne andere Indikationen
– Maximale VO2max > 15 ml/kg/min ohne andere Indikationen
z Kontraindikationen:
– Fixierte pulmonale Hypertonie (PVR >3–4 WU, TPG > 15 mmHg)
– Floride Infektion
– Nicht kurativ behandelte Tumorerkrankung
– Bestimmte Systemerkrankungen (z. B. Amyloidose)
– Fortgeschrittene irreversible Niereninsuffizienz
– Fortgeschrittene irreversible Leberinsuffizienz
– Fortgeschrittene chronische Lungenerkrankung
– Fortgeschrittene zerebrale/periphere arterielle Gefäßerkrankung
– Aktive Sucht (Nikotin, Alkohol, sonstige Drogen)
– Eingeschränkte Compliance
a 6.6 Kontraindikationen z 45

plantieren und den Patienten damit 3–6 Monate mechanisch zu


unterstützen. Dies begründet sich darin, dass bei nahezu allen
Patienten mit Linksherz-Unterstützungssystem eine Abnahme
der pulmonalen Widerstandsparameter in einem Zeitraum bis
6 Monaten beobachtet wurde. Längere Unterstützungsintervalle
verbesserten die pulmonalvaskuläre Situation nicht [56]. Als
etabliertes Verfahren ist die LVAD-Implantation bei pulmonaler
Hypertonie aber noch nicht anzusehen.
Ein Malignom ist ebenfalls eine absolute Kontraindikation
für eine Herztransplantation, da die Immunsuppression nach
erfolgtem Eingriff das Tumorwachstum begünstigen würde.
Dies gilt auch für langsam wachsende und medikamentös gut
kontrollierbare Tumoren wie das Prostatakarzinom. Bei letzte-
ren kann aber einer Dauertherapie mit einem mechanischen
Kreislauf-Unterstützungssystem als sog. „Destination Therapy“
erwogen werden. Die Patienten brauchen zwar keine Immun-
suppression, jedoch müssen sie strikt antikoaguliert werden
können, d. h. sie dürfen kein Blutungsrisiko, z. B. gastrointesti-
nal, aufweisen. Darüber hinaus müssen sie den Umgang mit
dem Steuergerät des Unterstützungssystems beherrschen und
eine gute Compliance bei etwaigen Problemem zeigen.
Weitere Kontraindikationen ergeben sich aus einer schweren
und irreversiblen Endorgandysfunktion. Hierzu gehören z. B. ei-
ne hochgradige COPD oder ein schwerster Diabetes mit Neph-
ropathie und peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Bei ei-
ner terminalen Niereninsuffizienz ist das Risiko einer Herz-
transplantation deutlich erhöht, jedoch kann in geeigneten Fäl-
len eine kombinierte Herz-Nieren-Transplantation erfolgen. Ei-
ne schwere Leberschädigung birgt ebenfalls ein hohes Risiko,
da die Reversibilität der Funktionsstörungen sich vor Trans-
plantation nur schlecht abschätzen lassen. Eine kombinierte
Transplantation von Herz und Leber wird nur selten durchge-
führt.
Das Lebensalter per se stellt keine Kontraindikation dar, ent-
scheidend ist das biologische Alter. Üblicherweise wird ein Al-
ter von 70 Jahren als obere Grenze angesehen, jedoch gibt es
genügend Erfahrung jenseits dieser Altersgrenze, sogar als
46 z 6 Indikation zur Herztransplantation

„Old-for-old-Programm“ mit guten Ergebnissen [14]. Wichtig


ist eine gute Complicance der alten Patienten hinsichtlich der
Immunsuppression und der Hygienemaßnahmen sowie eine gut
funktionierende Betreuung durch die Familie.
Kapitel 7 Mechanische
Kreislaufunterstützung

D ie zunehmende Diskrepanz zwischen der Anzahl der Warte-


listenpatienten und der zur Verfügung stehenden Spenderorga-
ne hat in vielen Herztransplantationszentren zu einem wach-
senden Prozentsatz von Wartelistenpatienten geführt, die einer
mechanischen Überbrückung bedürfen. Mittlerweile erfolgt jede
dritte bis vierte Herztransplantation bei einem Patienten mit
einem Kunstherzsystem. Der Ersteinsatz eines Unterstützungs-
systems als Überbrückung zur Herztransplantation gelang 1969
mit der Implantation eines kompletten pneumatisch betriebe-
nen Kunstherzens. Nachfolgend wurden Unterstützungssysteme
entwickelt und 1978 pneumatisch und 1985 erstmals auch elekt-
risch angetrieben implantiert [29, 153, 163]. Seit dieser Zeit
wurde eine Menge klinischer Erfahrungen gesammelt. Dies hat
dazu geführt, dass die Überlebenschancen mit Herztransplanta-
tion nach einer Überbrückungsbehandlung annähernd so hoch
sind wie bei Herztransplantation ohne Überbrückungsbehand-
lung [52, 53, 196]. Erklärungen dafür sind eine häufig vollstän-
dige Erholung der dysfunktionellen Endorgane und eine zuneh-
mende Beherrschung der infektiösen und thrombembolischen
Komplikationen am Unterstützungssystem.

7.1 Indikation
Eine mechanische Kreislaufunterstützung ist indiziert, wenn me-
dikamentös keine ausreichende Herzkreislauffunktion aufrecht
erhalten werden kann und kein Spenderherz für eine Trans-
48 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

plantation zur Verfügung steht. Hierbei kann die Kreislaufde-


pression akut oder chronisch progredient erfolgt sein. Dies
kann sowohl bei einem Patienten der Fall sein, der bereits auf
die Warteliste zur Herztransplantation gesetzt worden ist, als
auch bei einem Patienten, der von einem auswärtigen Kranken-
haus notfallmäßig im Zentrum vorgestellt wird. Es kann ein
isoliertes Links- oder Rechtsherzversagen oder aber eine glo-
bale Herzinsuffizienz vorliegen. Gerade in Notfallsituationen ist
die Entscheidung zur Implantation eines Unterstützungssystems
besonders schwierig und verantwortungsvoll, denn sie muss in-
nerhalb von kurzer Zeit getroffen werden und beinhaltet weit-
reichende Konsequenzen in medizinischer und psychosozialer
Hinsicht, da eine Evaluation des Patienten nicht in standardi-
sierter Weise möglich ist. Hierbei ist auch zu bedenken, dass
die Ergebnisse bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, z. B.
bei großem Herzinfarkt, schlechter sind [141, 191]. Die hämo-
dynamischen Grenzwerte sind in Tabelle 14 wiedergegeben.
Neben den hämodynamischen Grenzwerten spielt aber auch
eine Vielzahl anderer Parameter eine Rolle. Ganz entscheidend
ist die Frage, was mit der Überbrückungsmaßnahme beabsich-
tigt wird. Prinzipiell kann die Implantation eines ventrikulären
Unterstützungssystems unter vier Gesichtspunkten erfolgen:

z Überbrückung bis zu einer Herztransplantation


z Überbrückung bis zur Erholung des eigenen Herzens
z Überbrückung bis zur Implantation eines Langzeit-
Unterstützungssystems
z Langzeitunterstützungssystem als definitive Therapie

Tabelle 14. Hämodynamische Grenzwerte für die mechanische Kreislaufunterstützung

z Herzindex < 2,0 l/min/m2


z Arterieller Mitteldruck < 60 mmHg
z Pulmonaler Mitteldruck > 20 mmHg
z Urinausscheidung < 20 ml/h
a 7.2 Kontraindikationen z 49

Entsprechend der o. g. Ziele muss geprüft werden, ob ein Kurz-


zeit- oder Langzeitunterstützungssystem indiziert ist.
Prinzipiell kann die Implantation eines ventrikulären Unter-
stützungssystems bei nahezu allen Formen eines Herzkreislauf-
versagens erfolgen, d. h. bei dilatativer Kardiomyopathie, bei
einer ischämischen Herzerkrankung einschließlich eines akuten
Myokardinfarkts, bei einer akuten Myokarditis, bei konservativ
chirurgisch nicht (weiter) angehbaren, erworbenen oder ange-
borenen Vitien sowie beim Postkardiotomieversagen und beim
akuten Transplantatversagen. Die Unterstützung von Shuntvi-
tien ist jedoch problematisch.

7.2 Kontraindikationen
Prinzipielle Kontraindikationen bestehen nur wenige. Eine syste-
mische Infektion steht natürlich einer Fremdkörperimplantation
entgegen, ebenso wie schwere Gerinnungsstörungen einem chi-
rurgischen Eingriff. Abgesehen von der Verwendung der IABP
(intraaortale Ballonpumpe) muss bei allen anderen mecha-
nischen Unterstützungssystemen auch eine volle Antikoagulation
der Patienten möglich sein, was z. B. bei einer floriden Ulkus-
erkrankung oder einem frischen Apoplex nicht der Fall ist.
In erster Linie resultieren Kontraindikationen aber aus der
Wahl des Überbrückungssystems in Verbindung mit dem Ziel
der mechanischen Unterstützung. Soll eine Überbrückung bis
zu einer Herztransplantation erfolgen, muss der Patient die
Kriterien eines Herztransplantationskandidaten erfüllen, d. h. er
muss transplantabel sein. Bestehen Kontraindikationen für die
Herztransplantation, ist die Implantation eines entsprechenden
Systems nicht sinnvoll. Im Falle eines Postkardiotomieversagens
wird aber beispielsweise eine Kurzzeitunterstützung mittels
ECMO (extrakorporale Membranoxigenation) mit dem Ziel ei-
ner Erholung des eigenen Herzens auch bei bestehender Kont-
raindikation zur Herztransplantation angestrebt. Generell kann
die Indikation zur kurzzeitigen Unterstützung mittels IABP
oder mittels ECMO liberal gestellt werden, während Langzeit-
50 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

systeme nicht zuletzt aufgrund der enormen Kosten nur nach


sorgfältiger Indikationsstellung implantiert werden. Letzteres
bedingt gelegentlich, dass bei unklarem Patientenstatus zwei-
zeitig vorgegangen wird: Zunächst wird ein Kurzzeitsystem im-
plantiert, um beispielsweise eine unklare Infektionssituation
oder einen primär nicht abklärbaren neurologischen Befund zu
klären. Finden sich hierauf keine Kontraindikationen, folgt im
zweiten Schritt die Implantation eines Langzeitsystems. Die Er-
gebnisse bei zweizeitigem Vorgehen sind vergleichbar gut.

7.3 Wahl des Unterstützungssystems


Die Wahl des Unterstützungssystems hängt in erster Linie von
der Indikation bzw. der Zielsetzung ab. Die komfortableren,
weitgehend implantierbaren ventrikulären Unterstützungssyste-
me sind elektrisch betrieben und ermöglichen den Patienten ei-
ne gute Lebensqualität sowie ein hohes Maß an Mobilität, ste-
hen aber ausschließlich als Linksherzunterstützungssystem zur
Verfügung. Die erste Generation bestand aus sog. Verdränger-
pumpen (Novacor [66, 164], HeartMate I [65, 138]), welche
knapp 1000 g schwer waren und in die vordere Bauchwand im-
plantiert werden mussten. Aufgrund der schwierigeren Implan-
tation und der hohen Inzidenz an infektiösen Komplikationen
werden diese Geräte inzwischen kaum noch implantiert. An
ihre Stelle sind die Axialpumpen (MicroMed-DeBakey [224], In-
cor [87], HeartMate II [76], Jarvik 2000 [221]) getreten, welche
wesentlich kleiner und leichter sind (Abb. 5). Sie benötigen
häufig keine (oder nur noch eine kleine) Aggregattasche mehr
und können direkt in die Perikardhöhle platziert werden. Sie
produzieren einen kontinuierlichen Fluss ohne Pulsation, wo-
durch die Geräte leise und laufruhig sind, jedoch kann bei den
Patienten kein Puls getastet werden. Da auch die Infektionsrate
wesentlich niedriger ist, ist die Lebensqualität mit den Axial-
pumpen deutlich erhöht.
Die parakorporalen Systeme (Thoratec [58], BerlinHeart [196],
Medos [222]) sind pneumatisch, d. h. mit Druckluft, betrieben
a 7.3 Wahl des Unterstützungssystems z 51

Abb. 5. Röntgenbild nach


Implantation einer Incor-
Axialpumpe (LVAD)

Abb. 6. Biventrikuläre Un-


terstützung mit dem Ex-
cor-System (BiVAD)

und können als links-, rechts- oder biventrikuläres Unter-


stützungssystem eingesetzt werden (Abb. 6). Die außerhalb des
Körpers liegenden Pumpkammern können visuell hinsichtlich
ihres Füllungs- und Pumpverhaltens geprüft und bei Bedarf re-
lativ einfach ausgetauscht werden. Ihre Technologie ist wesent-
lich einfacher als die der implantierbaren Systeme, und die
52 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

Kosten sind wesentlich niedriger. Aufgrund der vorgenannten


Gründe werden die parakorporalen Unterstützungssyssteme in
Notfallsituationen bevorzugt.
Das Kunstherz im engeren Sinn (TAH = total artificial heart),
d. h. ein implantierbares biventrikuläres System, das nach Exzi-
sion des erkrankten Herzens dieses ersetzt, hat bislang keinen
nennenswerten klinischen Stellenwert erreicht. Das elektrisch
betriebene Abiocor [45] wurde bislang nur in einer Pilotstudie
eingesetzt, das seit Jahren bestehende pneumatisch betriebene
Cardiowest [30] wird in mehreren Zentren in überwiegend klei-
ner Zahl implantiert. Hierbei gibt es jedoch durchaus gute Er-
gebnisse, vor allem bei Patienten mit einem irreversibel zer-
störten Myokard oder schwerster Myokardnekrose [54].

7.4 Präoperatives Management


Kurzzeitunterstützungssysteme werden zumeist unter Notfall-
bedingungen implantiert, so dass keine Vorbereitung erfolgen
kann. Dennoch sollte sicher gestellt sein, dass die Implantation
eines Unterstützungssystems sinnvoll ist. Dies ist bei deletärer
Prognose, bei hohem Alter in Verbindung mit einem Multi-
organversagen und bei schwerem neurologischem Defizit nicht
der Fall.
Bei Langzeitsystemen erfolgt ein präoperatives Management
mit dem Ziel, spätere Komplikationen zu minimieren. Insbe-
sondere bei elektiver Implantation werden relative Kontraindi-
kationen berücksichtigt und mögliche Infektionsherde, wie z. B.
Zähne, nach Möglichkeit saniert. Bei unklarer Neurologie kann
es sinnvoll sein, zunächst ein Kurzzeitunterstützungssystem
(z. B. ECMO) zu implantierten und am Patienten zunächst einen
Neurostatus zu erheben (s. oben).
Eine spezielle Vorbereitung der Patienten erfolgt aber nicht,
vielmehr werden sie „normal“ auf eine Herzoperation vorberei-
tet.
a 7.5 Intraoperatives Management z 53

7.5 Intraoperatives Management


Die Implantation der implantierbaren und parakorporalen
Kunstherzunterstützungssysteme erfolgt unter Verwendung der
extrakorporalen Zirkulation am schlagenden Herzen. Auf eine
Kardioplegiegabe sollte verzichtet werden, da die temporäre
Myokardischämie das Myokard weiter schädigt und somit bei
Implantation eines Linksherzunterstützungssystems das Risiko
eines Rechtsherzversagens erhöht [187]. Eine Implantation ohne
Herz-Lungen-Maschine ist ebenfalls möglich, aber nicht sinn-
voll, da eine Inspektion des linken Ventrikels auf Thromben
und ggf. auch eine Ausräumung derselben dann nicht erfolgen
kann. Der arterielle Mitteldruck wird ausreichend hoch gehal-
ten, die Füllung des Herzens dem Bedarf angepasst.
Um die Gefahr eines Rechtsherzversagens bei Implantation ei-
nes Linksherz-Unterstützungssystems zu vermeiden, sind darüber
hinaus mehrere Maßnahmen sinnvoll [189]:
z NO-Beatmung oder Prostaglandininhalation,
z Geringe Katecholamingabe (wenn nicht ohnehin erforder-
lich),
z Initiierung des Pumpenflusses nicht mit Maximalleistung.

Ein persistierendes Foramen ovale kann durch die Entlastung


des linken Vorhofs zu einem Rechts-Links-Shunt führen. Früh-
postoperativ kann dies zu erheblichen Beatmungsproblemen
führen, im weiteren Verlauf sind zudem gekreuzte Embolien
möglich.
Insbesondere bei den parakorporalen Systemen besteht das
Risiko einer aszendierenden Infektion entlang der Konduits mit
der Gefahr einer schweren Mediastinitis. Aus diesem Grunde ist
eine epikardiale Verklebung eigentlich wünschenswert. Da
schwere Verwachsungen eine Reoperation aber deutlich er-
schweren, ist es günstig, die Herzspitze an der Eintrittsstelle
des Konduits mit einem PTFE-Streifen zu ummanteln.
54 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

7.6 Postoperatives Management


Das postoperative Hauptproblem nach Implantation der im-
plantierbaren oder parakorporalen Unterstützungssysteme ist
die Blutung, bedingt durch die Vollheparinisierung und das
große Wundgebiet. Insbesondere bei Postkardiotomiepatienten
mit langer HLM-Dauer ist das Gerinnungssystem derangiert
und eine suffiziente Hämostase nur schwierig zu erzielen. Aus
diesem Grunde wird die Vollheparinisierung postoperativ um
bis zu 24 Stunden verzögert, und ggf. werden gerinnungsför-
dernde Blutprodukte appliziert. Bei reinen Linksherzunterstüt-
zungssystemen muss die Funktion des Systems engmaschig
kontrolliert und zusammen mit der Rechtsherzfunktion durch
eine balancierte Gabe von Volumen und Katecholaminen stabi-
lisiert werden. Es scheint eine Untergruppe von Patienten mit
gleichzeitig bestehendem Rechtsherzversagen zu geben, die
nicht von einer isolierten Linksherzunterstützung profitieren
[140]. So benötigten 19% der Patienten der Novacor-Multicen-
ter-Studie nachfolgend eine Rechtsherzunterstützung [167]. Die
Vorhersage der Notwendigkeit einer biventrikulären Unterstüt-
zung ist jedoch schwierig. Mögliche Prädiktoren ergeben sich
aus der intraoperativen Änderung der Dosis an inotropen Sub-
stanzen, der Änderung der rechtsventrikulären Auswurffraktion
und der Abnahme des Pulmonalgefäßwiderstandes.
Ursachen frühpostoperativer Letalität liegen in erster Linie
im Multiorganversagen, welches durch vorangegangene Opera-
tionen, mehrfache simultane Operationen in der gleichen Sit-
zung, lange Bypass-Zeiten bei Postkardiotomie-Patienten, extra-
korporale Membranoxygenierung (ECMO) sowie durch ein pro-
trahiertes Low-cardiac-output-Syndrom begünstigt wird [167].
Gerätedysfunktionen mit schweren Folgen sind früher in erster
Linie beim HeartMate I berichtet worden, wo es auch zu Rup-
turen am Einflussstutzen gekommen ist [188]. Einzelne Fälle,
die aufgrund komplexer ventrikulärer Herzrhythmusstörungen
verstarben, sind ebenfalls bekannt. Aus diesem Grunde sollte
bei Risikopatienten, bei denen die Rhythmusstörungen nicht
durch eine Antiarrhythmika wie Amiodaron oder Sotalol zu be-
a 7.7 Langzeitunterstützung z 55

herrschen sind, eine liberale Indikation zu einer Kombinations-


behandlung mit implantierbaren Defibrillatoren erfolgen.
Die Entwöhnung von der Beatmung und nachfolgende Mobi-
lisierung bzw. Rehabilitation erfolgt wie bei herkömmlichen
Herzpatienten so früh wie möglich. Erwähnenswert hierbei ist,
dass bei der Betreuung der Patienten, denen als Überbrückung
zur Herztransplantation ein implantierbares linksventrikuläres
Unterstützungssystem eingesetzt wurde, von extremen Bewe-
gungen, die zu einer Reizung der Eintrittsstelle des im rechten
Unterbauch austretenden Verbindungskabels führen, abzuraten
ist. Eine Gangschule, wie sie früher bei den Konsolenmodellen
notwendig war, ist mittlerweile nicht mehr notwendig. Seit
Einführung der batteriebetriebenen tragbaren Modelle im Jahr
1993 muss auch nicht mehr ständig mit Fehlfunktionen der
Konsole aufgrund von Erschütterungen gerechnet werden. Die
Patienten können ohne Begleitung von Kardiotechniker, Arzt
und Schwester zunächst das Bett, dann das Zimmer und
schließlich das Krankenhaus verlassen. Anfangs sollte allerdings
eine im Umgang mit dem Kunstherz geschulte Person (Kardio-
techniker, Arzt, Pflegekraft, Physiotherapeut) anwesend sein.
Mit zunehmender Besserung des Gesundheitszustands der Pa-
tienten werden diese angeleitet, die Gerätefunktion zu prüfen
und den Batteriewechsel bzw. die Wundpflege selbst durchzu-
führen. Mit unvorhergesehenen Situationen, die zu Fehlfunktio-
nen des Kunstherzunterstützungssystems führen, muss jedoch
stets gerechnet werden [79].

7.7 Langzeitunterstützung
Nicht nur die verbesserte Lebenserwartung, sondern auch eine
verbesserte Lebensqualität mit dem Kunstherzen ist wichtig,
denn wenn die Lebensqualität gegen Null geht, wird die Lebens-
erwartung bedeutungslos [157]. Daher liegt das Ziel der Lang-
zeitunterstützung in der Entlassung bzw. ambulanten Betreuung
der Patienten, die in etwa der Hälfte der Fälle möglich ist [193].
Um dieses zu erreichen, müssen die Patienten voll mobilisiert
56 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

und mit ihrem Gerät vertraut sein. Sowohl der Wechsel vom
stationären Monitor zum tragbaren Controller als auch der
Austausch der Batterien müssen perfekt beherrscht werden.
Ebenso wichtig ist die Wundpflege, da stets eine Infektion über
die Kabelaustrittsstelle oder sogar eine systemische bakterielle
Besiedlung/Sepsis drohen. Die Antikoagulation ist in Abhängig-
keit vom mechanischen Unterstützungssystem zu kontrollieren
und zu optimieren. Nach der initialen Vollheparinisierung wer-
den alle Patienten mit Ausnahme derjenigen, die mit einem
HeartMate I versorgt wurden, marcumarisiert. Die zusätzliche
Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern hat sich bei al-
len Kunstherz-Unterstützungssystemen als günstig erwiesen,
wobei die Mindestdosis bei 100 mg/d liegt und eine Steigerung
der Dosis in Abhängigkeit der Thrombozytenaggregationshem-
mung (gemessen durch Aggregometrie oder Thrombelastogra-
phie), der klinischen Befunde und ggf. der transkraniellen
Dopplerbefunde erfolgen kann [192, 194]. Eine zusätzliche Gabe
von Clopidogrel oder Dipyridamol ist nicht international stan-
dardisiert und wird in den Herzzentren unterschiedlich ge-
handhabt, auch in Abhängigkeit vom Unterstützungssystem.
Zwischen Patient und betreuendem Arzt muss ein enges Ver-
hältnis bestehen, so dass bei auftretenden Problemen jederzeit
ein Ansprechpartner vorhanden ist. Unsere Erfahrung hat ge-
zeigt, dass die Mehrzahl der ambulant geführten Patienten min-
destens einmal stationär aufgenommen werden muss [193].

7.8 Thrombembolie
Im nativen kranken Herzen (Stase) und im Unterstützungssys-
tem (Totraum) können sich auch unter einer optimalen Anti-
koagulation Thromben bilden. Größere Thromben finden sich
nicht selten im Bereich der Einflusskanüle, während im nativen
Herzen makroskopisch kaum je Thromben zu sehen sind. In-
wieweit diese sichtbaren Thromben klinisch bedeutsam sind, ist
unklar, jedoch stellen sie stets eine potentielle Gefahrenquelle
für zerebrale und systemische Thrombembolien dar. Klinisch
a 7.9 Infektion z 57

imponieren am häufigsten zerebrale Embolien, die zumeist das


Bild einer Hemiplegie verursachen. Unter einer Vollheparinisie-
rung bilden sich die Veränderungen in der Regel binnen kurzer
Zeit vollständig zurück; anhaltende neurologische Defizite sind
selten. In jedem Falle ist eine bildgebende Untersuchung des
Gehirns wichtig, um hämorrhagische Komplikationen aus-
schließen zu können – auch wenn diese sehr selten sind.
Systemische Embolien können in den Extremitätenarterien,
insbesondere in den Beinarterien, bedrohliche Durchblutungs-
störungen verursachen, die einer chirurgischen Revision be-
dürfen – dies ist allerdings ebenfalls selten. Sehr viel häufiger
finden sich asymptomatische Embolien in die inneren Organe
(Leber, Milz, Niere), die häufig im Rahmen einer CT-Unter-
suchung als Zufallsbefund erhoben werden.
Eine sog. Pumpenthrombose kann bei Verlegung des Einfüll-
stutzens der kleinen Axialpumpen durch einen embolisierenden
großen Thrombus entstehen. Dies ist eine lebensbedrohliche Si-
tuation, da sie unmittelbar zu einer Abnahme der Pumpfunk-
tion bis hin zum Pumpenstopp führt. Kleinere Thromben, die
in die Pumpe eindringen, können durch ein Anhalten und Neu-
start des Impellers mechanisch zerkleinert werden, ohne dass
dies den Patienten gefährdet. Größere Thromben müssen lysiert
werden, wozu sich rtPA am besten eignet. Ist eine Lyse nicht er-
folgreich, bleibt nur der notfallmäßige Austausch der Pumpe.
Problematisch bei einem vollständigen Pumpenstopp kann auch
ein Rückfluss über die Pumpe sein, da diese über kein Rück-
schlagventil verfügt. Klinisch bedeutet dies, dass die ohnehin
angespannte Kreislaufsituation noch zusätzlich durch eine
„funktionelle Aortenklappeninsuffizienz“ belastet wird.

7.9 Infektion
Große Fremdkörper, wie die implantierbaren Unterstützungs-
systeme, begünstigen die Entwicklung akuter und chronischer
Infektionen. Inwieweit eine durch das Unterstützungssystem be-
dingte chronische Inflammation und anhaltende geringe Im-
58 z 7 Mechanische Kreislaufunterstützung

munsuppression hierbei eine Rolle spielen, ist unklar [43]. Iso-


lationsmaßnahmen scheinen Infektionen nicht verhindern zu
können. Die Austrittsstelle des Kabels ist besonders anfällig für
eine Infektion und bedarf daher intensiver Pflege mit täglichem
Verbandswechsel. Vermutlich erleidet jeder dritte Patient eine
chronische Besiedlung des Unterstützungssystems, die sich
jedoch durch Antibiotikagabe beherrschen lässt; chirurgische
Interventionen (z. B. Verlagerung der Kabelaustrittsstelle) sind
selten. Prophylaktische Antibiotikaprotokolle sind uneinheitlich
[88]. Unter den implantierbaren Systemen sind die voluminösen
Systeme der ersten Generation (HeartMate, Novacor) anfälliger
als die wesentlich kleineren Systeme der zweiten Generation, weil
letztere keine Aggregattasche in der Bauchwand mehr benötigen
und das Steuerkabel wesentlich kleinkalibriger ist. Die Indikation
zur Transplantation bleibt von den systemischen Infektionen un-
beeinflusst, da mit der Transplantation der gesamte Fremdkörper
entfernt wird [83]. Problematisch erscheint eher das Entwöhnen
vom Unterstützungssystem, da hierbei häufig die Konduits nur
durchtrennt, und nicht primär vollständig entfernt werden.

7.10 Belastungsprotokolle/Entwöhnen
Nach Implantation eines Unterstützungssystems ist das Herz
entlastet und erfährt strukturelle Umbauvorgänge im Sinne ei-
nes Reverse-Remodelling. Im günstigsten Fall verkleinert und
erholt sich das Herz soweit, dass anstelle einer Transplantation
ein Wiederausbau des Unterstützungssystems erwogen werden
kann [195]. Bereits vor Jahren konnte gezeigt werden, dass
Patienten am Unterstützungssystem in der Lage sind, bis zu
10 km zu laufen [139]. Zudem wurde eine funktionelle Verbes-
serung mit Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme auf bis
zu 15 ml/kg/min sowie eine Normalisierung der Neurohormone
bei drei Viertel der Patienten beschrieben, die länger als 30 Ta-
ge am System überlebten [123].
a 7.10 Belastungsprotokolle/Entwöhnen z 59

Zur hämodynamischen Beurteilung der Pumpfunktion der


linken Herzkammer erfolgt eine hämodynamische Testung, bei
der der linke Ventrikel ,belastet‘ wird [19, 42]. Je nach techni-
scher Möglichkeit kann entweder die Füllung des Kunstventri-
kels vermindert oder verkürzt oder aber seine Ejektion verzö-
gert werden. Bei einfacheren Systemen wird eine asynchrone
Unterstützung gewählt und die Pumpfrequenz schrittweise re-
duziert. Zeigt sich unter diesen Maßnahmen eine stabile Hämo-
dynamik, kann ein Entwöhnen mit nachfolgender Explantation
des Systems erfolgen. Ist dies nicht der Fall, wird der Patient ei-
ner Herztransplantation zugeführt.
Kapitel 8 Organisation
der Herztransplantation

D ie Organisation einer Herztransplantation ist nicht einheit-


lich geregelt. Sie erfolgt in den verschiedenen Institutionen und
Kliniken in ähnlicher Weise durch die Mitglieder der transplan-
tierenden Klinik und das Transplantationszentrum.
Hauptproblem ist der Mangel an geeigneten Spenderorganen.
In Deutschland geben zwar bei Umfragen 80% der Befragten
an, dass sie bereit wären, im Todesfall Organe spenden zu wol-
len, in der Realität besitzen aber nur 12% aller Bundesbürger
einen Organspenderausweis. Das Transplantationsgesetz, das al-
len Krankenhäusern vorschreibt, potentielle Organspender zu
melden, hat die Organspende kaum vorangebracht, insbesonde-
re auch, weil weniger als der Hälfte der Krankenhäuser entspre-
chende Spendermeldungen durchführt.
Die Allokation, d. h. die Verteilung der Spenderorgane, erfolgt
durch Eurotransplant in Leiden/NL. Alle möglichen Organ-
spender/Spenderorgane werden dorthin gemeldet. Mit nationa-
ler Präferenz werden die Organe in Abhängigkeit von Dring-
lichkeit, Wartezeit, Blutgruppe im ABO-System und Regional-
faktor (Entfernung) per Computer einem Empfänger zugeteilt.
Die Entnahme des Spenderorgans wird danach und in Zu-
sammenarbeit mit der DSO (Deutsche Stiftung Organtransplan-
tation) durchgeführt. Regional ist die DSO über sog. Transplan-
tationszentren vertreten, welche vor Ort die Spenderoperation
über sog. Koordinatoren organisieren (Abb. 7).
62 z 8 Organisation der Herztransplantation

Spender- Spender- Organ-


Transplantation
rekrutierung allokation entnahme

Herzchirurgie
DSO Eurotransplant Herzchirurgie
+ DSO

Abb. 7. Organisationstruktur einer Herztransplantation

8.1 Einverständnis
Nach der Feststellung des dissoziierten Hirntods wird durch die
behandelnden Ärzte der Intensivstation (Neurologe/Intensivme-
diziner) von den Angehörigen das Einverständnis zur Organ-
entnahme erbeten, selbst wenn der Hirntote einen Organspen-
deausweis bei sich hatte (siehe Anhang 1, S. 171). Der explan-
tierende Herzchirurg, welcher bei der Hirntodfeststellung nicht
involviert ist, kann daher davon ausgehen, dass sowohl die
Hirntodfeststellung als auch das Einverständnis ordnungsgemäß
durchgeführt bzw. eingeholt wurden. Die Einsicht in die ent-
sprechenden Dokumente in der Krankenakte, die im OP vor-
liegt, ist zur Sicherheit in jedem Falle zusätzlich zu empfehlen.
Letztendlich gibt es aber keinen Grund, die Informationen der
Kollegen vor Ort anzuzweifeln. Davon abgesehen ist es aus Prak-
tikabilitätsgründen kaum möglich, z. B. spanische, italienische
oder belgische Unterlagen zu prüfen. Die Organspende ist ein Be-
reich, in dem die gesellschaftliche Diskussion in vollem Gange ist
und der von der Öffentlichkeit sehr kritisch verfolgt wird. Ent-
steht seitens des Explantationsteams im Kontakt zur Spenderkli-
nik der Eindruck, dass auf die Angehörigen des Verstorbenen
Druck ausgeübt wurde, sollte von einer Herzentnahme unbedingt
Abstand genommen werden. Negativschlagzeilen über den Prob-
lemkomplex Organspende/Transplantation schaden allen.
a 8.2 Organangebot z 63

8.2 Organangebot
Die Spenderorgane werden von Eurotransplant per Telefon und
Fax angeboten. In der Regel werden Spenderorgane für einen
bestimmten Empfänger angeboten, nur bei nicht vermittelbaren
Organen erfolgt ein sog. Zentrumsangebot, bei dem der poten-
tielle Empfänger vom Transplantationszentrum frei ausgewählt
werden kann.
Die Beurteilung der Qualität des Spenderorgans kann daher
in der Regel zunächst nur anhand der schriftlich dargelegten
Parameter erfolgen. Eine große Rolle spielt das Alter des Spen-
ders. Vom Neugeborenen bis zu einem Alter von 50 Jahren wer-
den Spenderherzen relativ liberal akzeptiert. Jenseits der 50-
Jahresgrenze steigt der Odds-Ratio auf über 1,3, weswegen man
hier etwas vorsichtiger agiert. Aufgrund des extremen Spender-
mangels können jedoch bei höchster Dringlichkeit im Einzelfall
auch wesentlich ältere Spenderorgane akzeptiert werden. Bei
den älteren Spendern ist stets eine Linksherzkatheterunter-
suchung zum Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung zu
fordern. Idealerweise sollten alle Organspender über 45–50 Jah-
re einer Koronarangiographie unterzogen werden. Geringfügige
Koronarveränderungen sind bei einem alten Empfänger irrele-
vant, werden inzwischen aber auch bei jüngeren Patienten auf-
grund des Organmangels akzeptiert. Spenderorgane mit be-
deutsamen Koronarstenosen können simultan zur Transplantati-
on mit Bypässen versorgt werden – dies sollte jedoch eine Aus-
nahme für Patienten mit höchster Dringlichkeit bleiben. Ana-
loges gilt für die Kontraktilität und Klappenvitien. Eine leichte
Einschränkung der Pumpfunktion ist beim älteren Patienten
bedingt akzeptabel, eine deutlich gestörte Kontraktilität sollte
nicht akzeptiert werden. Entsprechend sind Spenderorgane mit
sichtbaren Myokardinfarkten nicht geeignet, wogegen ein um-
schriebenes „stunned myocardium“ z. B. nach stattgefundener
Reanimation bei jungen Herzen durchaus akzeptabel ist. Leicht-
gradige Klappenfehler können für ältere Patienten u. U. toleriert
werden, begleitende Rekonstruktionmaßnahmen werden jedoch
nur sehr selten durchgeführt. EKG-Veränderungen, Auffälligkei-
64 z 8 Organisation der Herztransplantation

ten im Röntgenbild und Herzgeräusche werden entsprechend


gewertet. Seitens der Aufrechterhaltung einer suffizienten Kreis-
lauffunktion wird eine Hypotension mit RR < 60 mmHg über
mehr als 6 Stunden, eine kardiopulmonale Reanimation
> 30 min in den letzten 24 Stunden, rezidivierende supraventri-
kuläre Rhythmusstörungen sowie eine längerfristige Katechola-
minabhängigkeit (Dopamin mit > 20 mg/kg/min oder vergleich-
bare andere Katecholamine) als problematisch angesehen. All-
gemein gültige Grenzwerte für die Katecholaminmengen gibt es
jedoch nicht. Auch wenn Noradrenalin häufig zur Aufrecht-
erhaltung der Kreislauffunktion notwendig ist, führt dies eben-
so wie die anderen Katecholamine zu einer zellulären Schädi-
gung (eine kumulative Katecholamindosis von 0,15 lg/kg/min
wird in den meisten Fällen akzeptiert). Ein weiterer Diskus-
sionspunkt sind Elektrolytentgleisungen. Kurze Verschiebungen
der Elektrolytwerte in Extrembereiche sind tolerabel, längere
bestehende Entgleisungen wie z. B. eine Hypernatriämie
> 160 mmol/l oder ein pH < 7,2 werden nicht selten als Ableh-
nungsgrund gesehen.
Bei positiver Serologie für Hepatitis B und C wird in der
Regel nach passenden Empfängern mit einer entsprechenden
Hepatitis gesucht. Interessanterweise entwickeln diese Patienten
im Rahmen der Transplantation nur selten eine Exazerbation
ihrer Erkrankung. Eine HIV-Erkrankung des Spenders gilt als
Kontraindikation für eine Transplantation (Tabelle 15).
Todesursache, Geschlecht, klinische Infektionszeichen, Sys-
temerkrankungen wie Diabetes mellitus und selbst eine Mali-
gnomanamnese des Spenders beeinflussen statistisch gesehen
das Langzeitüberleben nicht.
Wenn das Spenderorgan als akzeptabel angesehen wird, muss
geprüft werden, ob es auch zum ausgewählten Empfänger passt.
Für das Matching sind in erster Linie folgende Faktoren wich-
tig:
z Blutgruppe: Am besten ist eine vollständige Kompatibilität
im ABO-System. Allerdings gilt die Blutgruppe 0 als Univer-
salspender und wird seitens Eurotransplant auch für Emp-
fänger der Blutgruppe A angeboten. Empfänger mit der Blut-
a 8.2 Organangebot z 65

Tabelle 15. Absolute Spenderkontraindikationen

Befund Begründung

z Intraoperativ dokumentierte diffuse ? eingeschränkte Transplantatfunktion


KHK
z Infarktanamnese ?eingeschränkte Transplantatfunktion
z Nachgewiesene Herzerkrankung ?eingeschränkte Transplantatfunktion
z Therapieresistente Kammerarrhythmien ?eingeschränkte Transplantatfunktion
z Inadäquate O2-Sättigung < 80% ?eingeschränkte Transplantatfunktion
z CO-Vergiftung (> 20% Methämoglobin) ? Eingeschränkte Transplantatfunktion
z Maligne Erkrankungen (außer ZNS) ?Tumormetastasierung durch
Transplantat
z Positive HIV-Serologie ? HIV-Übertragung durch Transplantat
z Therapieresistente generalisierte ? Infektionsübertragung durch
Infektionen Transplantat

gruppe AB gelten als Universalempfänger und erhalten in


erster Linie auch Angebote der Blutgruppe A. Der Rhesusfak-
tor ist für die Transplantation irrelevant.
z Größe und Gewicht: Größe und Gewicht sollten in etwa pas-
sen, wobei eine Toleranz von ±10–20% akzeptabel ist. Bei
pulmonaler Hypertonie des Empfängers sollte das Spender-
herz nicht zu knapp bemessen sein. Besonders günstig ist
ein Spenderherz mit offenem Foramen ovale, da hier der
rechte Ventrikel aufgrund der Shunt-bedingten Volumenbe-
lastung extra trainiert ist. Besondere Vorsicht ist bei kleinen
Frauenherzen geboten, wenn diese in deutlich größere männ-
liche Empfänger transplantiert werden. Zu große Herzen
sind auch nachteilig, da sie schlechter zu implantieren sind
und zu einem Big-Heart-Syndrom führen können [168].
z Bei Hepatitis-B und -C-positiven Patienten können ebensol-
che Spenderorgane verwandt werden (s. o.).

Als „marginal donor organ“ gelten Spenderorgane, bei denen


ein oder mehrere Ablehnungsgründe zutreffen, die aber den-
noch für ausgesuchte Patienten akzeptiert werden können. Dies
66 z 8 Organisation der Herztransplantation

können signifikante Koronarstenosen, hohe Katecholamindosen,


Elektrolytentgleisungen, längere Reanimationszeiten, Intoxika-
tionen, Infektionen und andere Begleiterkrankungen sein. Hier
gibt es ebenfalls keine allgemeinen Empfehlungen. Über die
Verwendung solch grenzwertig akzeptabler Spenderorgane
muss im Einzelfall entschieden werden, wobei das Risiko der
Nichttransplantation gegen den Nutzen der Transplantation mit
erhöhtem Risiko abgewogen wird. Das bedeutet, dass die Ak-
zeptanz eines marginalen Spenderorgans sich stets an der
Situation des potentiellen Empfängers orientieren sollte. Für
einen älteren Patienten in hämodynamisch kritischem Zustand
kann ein älteres Spenderorgan mit leichter KHK und gering
eingeschränkter Kontraktilität akzeptiert werden, während dies
für einen jungen, noch kompensierten Patienten ethisch sicher-
lich problematisch ist.

8.3 Organisation der Entnahme


Nach Akzeptanz des Organs muss die Entnahme organisiert
werden. Unter Berücksichtigung einer Gesamtischämiezeit von
maximal 4 Stunden (bei Kinderherzen auch mehr) und einer
Implantationszeit von 1 Stunde sollte die Transportzeit höchs-
tens 2,5 Stunden betragen. Aufgrund der Entfernung und der
Verkehrsanbindung des Spenderkrankenhauses lässt sich dann
abschätzen, welches Verkehrsmittel gewählt werden muss:
z Auto – bis 200 km
z Hubschrauber – 200 bis 500 km
z Flugzeug – ab 300 km.

Die Organisation der Anreise muss einen schnellen Transport


von Personal und Spenderorgan gewährleisten, auch im Falle
hohen Verkehrsaufkommens und schlechter Witterungsbedin-
gungen. Schlechtes Flugwetter ist zu berücksichtigen. Im Ope-
rationssaal des Spenderkrankenhauses muss ein Entnahmeset
zur Verfügung stehen, einschließlich gekühlter Kardioplegielö-
sung. Darüber hinaus muss eine Möglichkeit zur telefonischen
a 8.5 Empfängereinbestellung z 67

Kommunikation mit dem eigenen Krankenhaus bestehen, um


kritische Fragen, z. B. bzgl. der Qualität des Spenderorgans, so-
fort und direkt lösen zu können.
Die zeitliche Koordination ist bei voroperierten Patienten be-
sonders wichtig, da hier die Vorbereitung bzw. die Präparation
des Empfängers mehr Zeit als üblich in Anspruch nehmen
kann. Bei besonders schwierigen Verhältnissen kann es sogar
sinnvoll sein, die Operation des Empfängers schon vor der Ent-
nahme des Spenderherzens zu beginnen.

8.4 Empfängerauswahl
Eurotransplant-Angebote sind normalerweise immer personen-
gebunden, d. h. sie werden gemäß dem Prioritätenprinzip für
einen durch Blutgruppe, Körpergröße, Dringlichkeit und Warte-
zeit eindeutig festgelegten Empfänger angeboten. Das angebote-
ne Organ muss für den von Eurotransplant angegebenen Emp-
fänger genutzt werden. Ist der Empfänger zum Zeitpunkt des
Organangebots nicht transplantierbar, muss das Organangebot
an Eurotransplant zurückgegeben werden, damit es von dort
dem nächsten Empfänger auf der Warteliste angeboten werden
kann. Zentrumsangebote betreffen Organe, die mindestens
3-mal abgelehnt wurden (aus welchen Gründen auch immer)
und daher aus Zeitgründen verloren zu gehen drohen. Hier
kann das Transplantationszentrum den Empfänger selbst wäh-
len. Dies ist sinnvoll, da es sich hierbei meist um grenzwertig
akzeptable Spenderorgane handelt, die nur für besonders drin-
gende Fälle benützt werden.

8.5 Empfängereinbestellung
Ein sachlich und ruhig geführtes Gespräch mit dem Patienten
am Telefon ist ein guter Auftakt für die Transplantation. Der
Hinweis darauf, dass unnötige Hast nicht not tut, da mindes-
tens ca. 1,5 bis 3 Stunden bis zur Operation vergehen werden,
68 z 8 Organisation der Herztransplantation

wird gekoppelt mit der Aufforderung, ohne weiteren Zeitverlust


in die Klinik zu kommen. Hierbei wird bereits am Telefon –
wie in den vorangegangenen Aufklärungsgesprächen – das Prob-
lem des möglicherweise „ungeeigneten Spenderherzens“ ange-
sprochen und auf die Möglichkeit hingewiesen, dass die Ein-
bestellung in die Klinik nicht zwangsläufig die Transplantation
nach sich zieht. Dies erfordert Einfühlungsvermögen, wird je-
doch von allen Wartelistenpatienten akzeptiert, wenn zum Aus-
druck kommt, dass im Interesse des Patienten nur ein voll ge-
eignetes und funktionsfähiges Herz verwendet wird. Mit dem
Patienten werden die Modalitäten des Transportes in die Klinik
geklärt. Grundsätzlich soll der Transport mit einem Privat-
PKW vermieden werden. Der Patient wird auf Veranlassung des
Transplantationszentrums hin von einem Krankentransport-
dienst entweder per Boden- oder Lufttransport abgeholt. Dafür
ist es notwendig, die genaue Patientenanschrift aus den Unter-
lagen telefonisch zu aktualisieren und dem Transportdienst mit-
zuteilen. In einigen Kliniken hat es sich als praktikabel erwie-
sen, für die Transportorganisation auf die Logistik der Trans-
plantationszentrale zurückzugreifen. Von dort kann der Trans-
port des jeweiligen Patienten mit dem geeignetsten Transport-
mittel problemlos geregelt werden. Im Regelfall ist dies ein
Krankenwagen mit Sondersignal.

8.6 Zeitplan
Von der Transplantationszentrale wird auch der Zeitplan für
die Organentnahme erstellt und der Transport des Explantati-
onschirurgen/-teams geregelt. Bei lokalen Organspenden kön-
nen sich Probleme für das Timing ergeben, da sich gezeigt hat,
dass die Information über einen potentiellen Spender häufig
erst unmittelbar vor dem geplanten Explantationszeitpunkt im
Spenderkrankenhaus weitergegeben wird. Die Patiententrans-
portzeit zuzüglich 90 Minuten für Aufnahme, Operationsvor-
bereitung und Narkoseeinleitung soll die kalkulierte Entnahme-
zeit, d. h. die Zeit, bis das Organ im Zentral-OP verfügbar ist,
a 8.7 Ablehnung des Organs z 69

nicht übersteigen. In diesen Fällen muss unter Hinweis auf den


entsprechenden Transplantationskodex auf eine Anpassung des
Zeitplanes hingewirkt werden!

8.7 Ablehnung des Organs


Die Transplantation ist für den Patienten ungleich mehr ge-
fühlsbelastet als eine „normale“ Herzoperation. In die Trans-
plantation werden vom Patienten und seinen Angehörigen alle
Hoffnungen gesetzt, insbesondere wenn der Zustand und das
Befinden des Patienten sehr schlecht sind. Die Ablehnung des
Organs und damit der Ausfall der Transplantation stellen daher
eine große Enttäuschung dar, wenn der Patient und seine Fa-
milie nicht darauf vorbereitet worden sind. Ist jedoch bei Ein-
bestellung und Vorbereitung darauf hingewiesen worden, dass
das Organ erst noch inspiziert werden muss („wir wollen ja
nur funktionstüchtige gesunde Organe verpflanzen“), so wird
der Patient eher erleichtert darüber sein, kein funktionsuntüch-
tiges, vorgeschädigtes oder ungeeignetes Organ erhalten zu ha-
ben. Dem Patienten diesen Sachverhalt zu erklären, ist Aufgabe
des diensthabenden Chirurgen. Er bietet im Gespräch dem Pa-
tienten an, bis zum nächsten Tag auf der Station zu bleiben
und ggf. den Kontakt zum Psychologen der Klinik herzustellen
oder, wenn er es wünscht, mit seinen Angehörigen direkt nach
Hause zu fahren.
Kapitel 9 Operationstechniken
bei der Herztransplantation

D ie Technik der Herztransplantation geht im Wesentlichen zu-


rück auf die zahlreichen Experimente auf Lower und Shumway
zurück [128]. Die weiteren Modifikationen erfolgen erst Jahre
später durch Dreyfus, Sievers und andere [47, 203], haben aber
bislang nur eine begrenzte Verbreitung gefunden.

9.1 Spenderherzentnahme
Zur Spenderherzentnahme wird zunächst eine mediane Sterno-
tomie und Perikardiotomie durchgeführt. Dann erfolgt eine
sorgfältige Inspektion des Herzens hinsichtlich Größe, Form
und Funktion. Eine Koronarsklerose und die Pumpfunktion
können visuell oder palpatorisch erkannt werden. Ein deutlich
vergrößerter rechter Vorhof kann ein Hinweis auf ein offenes
Foramen ovale sein.
Zur Entnahme wird die obere Hohlvene angeschlungen (kräf-
tiger Faden) und eine Perfusionkanüle nach Vollheparinisierung
in der Aortenwurzel fixiert. Die Aorta ascendens und die obere
Hohlvene werden (nach optionaler Induktion von Kammerflim-
mern) abgeklemmt und Kardioplegielösung (z. B. 3–4 l HTK-
Lösung) infundiert. Zur Entlastung des Herzens werden unmit-
telbar die linke untere Lungenvene und die untere Hohlvene in-
zidiert. Während der Infusion der Kardioplegielösung kann das
Herz auch zusätzlich durch Auffüllen der Perikardhöhle mit eis-
kalter Ringerlösung topisch gekühlt werden.
72 z 9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Tabelle 16. Intraoperative Kontrollen bei der Spenderherzentnahme

z Größe (Hypertrophie links/rechts/global, Pulmonalarterie/Aorta)


z Myokardnarbe
z Kontraktilität (regional/global)
z Koronare Herzerkrankung (Palpation)
z Herzklappen (Endokarditis)
z Offenes Foramen ovale

Die Explantation des Spenderherzens beginnt mit der voll-


ständigen Durchtrennung der unteren Hohlvene gefolgt vom
Absetzen aller Lungenvenen und nachfolgend auch beider Pul-
monalarterien. Die obere Hohlvene wird insbesondere bei ge-
planter bikavaler Anastomosierung so weit wie möglich nach
kranial präparariert und dann abgesetzt. Hier ist vor allem da-
rauf zu achten, dass der ZVK nicht abgetrennt wird. Hilfreich
ist es, wenn dieser vor dem Durchtrennen der oben Hohlvene
von Anästhesie weit zurückgezogen wird. Abschließend wird
die Aorta (am besten unter Mitnahme des Aortenbogens)
durchtrennt und das Herz ausgelöst.
Vor dem Verpacken wird das Herz erneut sorgfältig inspi-
ziert (Mitralklappe!) und ggf. ein offenes Foramen ovale ver-
schlossen (Tabelle 16).

9.2 Orthotope Herztransplantation


in der Technik nach Lower und Shumway
Die Herztransplantation wird mit Hilfe der Herz-Lungen-Ma-
schine durchgeführt. Als Zugang dient eine mediane Sternoto-
mie, bei komplizierten Reeingriffen werden gelegentlich auch
die Femoralgefäße vorab dargestellt, um sie notfalls kanülieren
zu können. Nach Perikardiotomie werden Kanülierungsnähte
an Aorta ascendens/proximalem Aortenbogen, an der oberen
Hohlvene und an der unteren Hohlvene vorgelegt und die ent-
sprechenden Kanülen eingebracht. Die Kanüle für die obere
a9.2 Orthotope Herztransplantation in der Technik nach Lower und Shumway z 73

Hohlvene kann auch über den rechten Vorhof inseriert werden,


jedoch schränkt dies die Übersicht ein und verhindert eine ka-
vale Anastomose (siehe bikavale Technik). Nach Institution der
extrakorporalen Zirkulation werden beide Hohlvenen ange-
schlungen und okkludiert.
Zur Exzision des erkrankten Herzens wird dieses an der Aor-
ta abgeklemmt und fakultativ in Kammerflimmern versetzt. Die
Schrittfolge der Exzision ist nicht festgelegt, mehrere Vorge-
hensweisen sind möglich. Bewährt hat sich eine unmittelbare
Separation von Aorta und Pulmonalarterie, jeweils knapp ober-
halb der Klappenebene, um für die spätere Implantation genü-
gend Spielraum auch für kleine Organe zu haben. Der rechte
Vorhof wird etwas oberhalb und entlang der Crista terminalis
eröffnet. Nach kranial folgt die Schnittführung über das inter-
atriale Septum in das Dach des linken Vorhofs, entlang des lin-
ken Herzohrs (das zur besseren Orientierung zunächst belassen
werden kann) bis hin zur Mitralklappenebene. Das interatriale
Septum wird nach kaudal über die Fossa ovalis hinweg längs
eröffnet. Die Lateralwand des rechten Vorhofs wird weiter nach
kaudal und Richtung Koronarsinus inzidiert. Der Koronarsinus
kann am Explantat oder in gesamter Länge eröffnet in situ ver-
bleiben. Abschließend wird der linke Ventrikel knapp unterhalb
der Mitralklappe abgesetzt und das Organ entnommen (Abb. 8).
Liegt ein großes Mismatch zwischen Spender- und Empfän-
gerverhältnissen vor, kann die gesamte Rückwand des linken
Vorhofs gerafft werden. Wichtig hierbei ist, dass die Raffnaht
bis in das linke Vorhofdach reicht, um die Zirkumferenz der
Exzision zu verkleinern.
Die Implantation beginnt im Bereich des linken Herzohrs
mit der Anastomosierung des linken Vorhofs. Das Spenderherz,
bei dem die Gewebebrücken zwischen den mündenden Lungen-
venen entfernt wurden, wird in ein kaltes Tuch gewickelt und
der linke Vorhof – am besten evertierend – mit einer fortlau-
fenden Naht (Polypropylen 4-0 oder 3-0) eingenäht, wobei die
abschließenden Nähte im Bereich des interatrialen Septums er-
folgen. Ist das Spenderherz sehr klein, wird die Nahtreihe so
tief wie möglich, d. h. knapp oberhalb der mündenden Lungen-
74 z 9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Abb. 8. Situs nach Exzision des erkrankten Herzens (links oben), präpariertes Spen-
derorgan (rechts oben), Beginn der Implantation linksatrial (links unten), vollständig
implantiertes Organ (rechts unten)
a 9.3 Orthotope Herztransplantation mit bikavaler Anastomosierung z 75

venen gelegt. Der rechte Vorhof des Spenderherzens wird von


der Mündung der Vena cava inferior in Richtung Herzohr pas-
send inzidiert. Die Anastomosierung beginnt am interatrialen
(durch die linksatriale Anastomose gedoppelten) Septum, eben-
falls fortlaufend in beide Richtungen, und endet an der Lateral-
wand des rechten Vorhofs. Für die nachfolgende Anastomosie-
rung der großen Arterien ist es technisch einfacher, mit der
Pulmonalarterie zu beginnen. Für die Anastomosierung sollten
die Gefäßstümpfe so kurz wie möglich gehalten werden, damit
die Arterien später nicht knicken können. Die Naht selbst wird
ebenfalls mit einer fortlaufenden Naht (Polypropylen 4-0 oder
5-0), und am besten evertierend durchgeführt. Die aortale
Anastomose wird dagegen großzügig lang gehalten, um etwaige
Blutungen der Rückwand und der Pulmonalisnaht besser ver-
sorgen zu können.
Nach sorgfältiger Entlüftung, eventuell unter Einlage eines
linksatrialen Vents, wird die Aortenklemme gelöst und die Per-
fusion in das Transplantat freigegeben.

9.3 Orthotope Herztransplantation


mit bikavaler Anastomosierung
Der Vorteil der bikavalen Transplantation liegt in der besseren
Integrität der Geometrie der Trikuspidalklappenebene, d. h.
postoperativ sind die Inzidenz und das Ausmaß der Trikuspi-
dalklappeninsuffizienz geringer. Allerdings setzt eine bikavale
Implantation voraus, dass das Spenderorgan dafür auch geeig-
net ist. Es darf nicht zu groß sein.
Die Spenderherzentnahme erfolgt weitgehend identisch. Es
muss lediglich darauf geachtet werden, dass die V. cava supe-
rior möglichst in ganzer Länge entnommen wird.
Bei der Vorbereitung des Empfängersitus wird die Rückwand
des linken Vorhofs belassen, während der rechte Vorhof kom-
plett (oder bis auf einen schmalen Steg zwischen den Mündun-
gen der Hohlvenen) reseziert wird.
76 z 9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Abb. 9. Bikavale Anastomosierungstechniken: Belassen der linken Vorhofmanschette


(links), total orthotope Transplantation (rechts)

Bei der Implantation des Spenderherzens erfolgt zunächst


die linksatriale Anastomose in identischer Art und Weise durch
eine fortlaufende Naht (Abb. 9). Die V. cava inferior wird mit
dem Pendant des Empfängerherzens anastomosiert. Nachfol-
gend wird die V. cava superior entweder mit der V. cava supe-
rior (großes Spenderorgan) oder mit deren Mündung im trabe-
kulierten Vorhof (kleines Spenderorgan) des Empfängers ver-
bunden. Aorta und Pulmonalarterie werden in herkömmlicher
Weise versorgt.

9.4 Total orthotope Herztransplantation


Bei der total orthotopen Herztransplantantion erfolgt nicht nur
eine bikavale Anastomosierung, sondern auch eine seitenge-
trennte Anastomosierung der Pulmonalvenenmündungen. Als
Vorteil gegenüber den vorgenannten Verfahren wird ein optima-
ler Erhalt der Funktion beider AV-Klappen angesehen. Auch
hier gilt, dass das Spenderherz dafür geeignet sein muss. Bei ei-
a 9.5 Protektionsmaßnahmen während der Implantation z 77

nem sehr kleinen Herzen kann es schwierig sein, die weit aus-
einander gedrängten Lungenvenenmündungen zu approximie-
ren.
Bei der Organentnahme muss bereits die geplante Operati-
onstechnik berücksichtigt werden. Findet gleichzeitig auch eine
Lungenentnahme statt, muss unbedingt darauf geachtet werden,
dass die Rückwand des linken Vorhofs erhalten bleibt und nicht
zu viel Material lungenseits zugesprochen wird.
Vor Implantation wird die komplette Rückwand des linken
und rechten Vorhofs entfernt, so dass nur noch die Mündungen
der Lungenvenen als Ganzes und die Stümpfe der Hohlvenen
erhalten sind. Am einfachsten ist es, mit den linken Lungenve-
nen zu beginnen. Die dorsale Naht muss absolut sicher sein, da
sie später kaum noch zu erreichen ist. Nachfolgend wird die
rechte Lungenvenenmündung anastomosiert. Die weitere Reihen-
folge entspricht dem vorgenannten, d. h. es folgen die Hohlve-
nen-, die Pulmonalis- und abschließend die Aortenanastomose.

9.5 Protektionsmaßnahmen
während der Implantation
Das größte Problem der Transplantation ist die Ischämie bzw.
die Konservierung des Spenderorgans. Aus diesem Grund sollte
die kalte (Transport) wie auch die warme (Implantation) Ischä-
miephase so kurz wie möglich gehalten werden. Um dies zu
gewährleisten, sind die in Tabelle 17 aufgelisteten protektiven
Maßnahmen sinnvoll bzw. möglich.
Den größten Nutzen bringt eine frühzeitige retrograde Per-
fusion mit kaltem Blut. Prinzipiell ist dies bereits mit Beginn
der Implantation möglich, aber zu diesem Zeitpunkt noch sehr
störend. Sehr gut funktioniert dies aber bereits nach Fertigstel-
lung der linksatrialen und ggf. der V.-cava-inferior-Anastomose.
Je nach Körpertemperatur kann das Herz sogar mit abge-
klemmter Aorta anfangen zu schlagen, wodurch es hervor-
ragend entlüftet wird.
78 z 9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Tabelle 17. Protektionsmaßnahmen

z Vorbereiten des Spenderorgans zur Implantation unmittelbar nach Entnahme


z Auspacken des Spenderorgans erst unmittelbar vor der Implantation
z Einleitung einer moderaten Hypothermie bis zum Beginn der Reperfusion
z Umwickeln des Spenderorgans mit einem kalten Bauchtuch während
der Implantation
z Frühestmögliche Perfusion des Spenderorgans mit kalten Blut
oder mit Kardioplegielösung
z Anastomosierung der Pulmonalarterie nach Freigabe der Aortenperfusion
(ist bei guter retrograder Blutperfusion nicht notwendig)

9.6 Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation


Eine Herztransplantation bei Patienten mit einem mechani-
schen Kreislaufunterstützungssystem stellt eine besondere He-
rausforderung dar. Durch die Voroperation herrschen in der
Regel schwere Verwachsungen und an den Austrittsstellen der
Steuerkabel und Conduits finden sich nicht selten lokale Infek-
tionen. Aus diesem Grund wird mancherorts bei knappem Zeit-
rahmen die Empfängeroperation noch vor der Entnahme des
Spenderorgans begonnen.
Die Freilegung des verwachsenen Herzens und die Explanta-
tion des Unterstützungssystems können abhängig vom implan-
tierten System sehr mühsam sein.
Erleichtert wird der Eingriff durch folgende Maßnahmen
(Tabelle 18).
z Reoperationen tragen immer ein höheres Risiko, da das Herz
sehr dicht dem Brustbein anliegen kann. Verletzungen z. B.
des rechten Ventrikels oder auch nur einen venösen Bypass-
gefäßes können die Übersicht vollständig rauben, abgesehen
von der konsekutiven hämodynamischen Instabilität auf-
grund der Hämorrhagie. Mancherorts erfolgt deswegen bei
solchen Fällen eine prophylaktische Freilegung der Femoral-
gefäße, ggf. sogar eine Kanülierung, vor Sternotomie.
a 9.6 Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation z 79

Tabelle 18. Maßnahmen zur Erleichterung der Herztransplantation bei VAD-Patienten

z Verwendung eines implantierbaren Systems


z Verwendung von Silikonkanülen
z Ummantelung von Dacronprothesen
z Ummantelung der Herzspitze mit einem GoreTex-Blatt
z Verschluss des Perikards mit einem dünnen GoreTex-Blatt
(bei Silikon-/PVC-Kanülen nicht notwendig)

z Besonders verletzungsgefährdet sind Dacronprothesen im


Ausflussbereich der VAD-Systeme. Um diese zu schützen,
empfielt es sich, sie mit einer zweiten Dacronprothese zu
ummanteln. Bei den Silikonconduits der BerlinHeart-Systeme
ist dies nicht notwendig, da selbst ein Elektrokauter diesen
nichts anhaben kann.
z Das Auslösen des Herzens aus seinen Verwachsungen kann
mühsam und zeitraubend sein. Insbesondere bei Verwen-
dung eines PTFE-Streifens zur Fixierung der Einflusskanüle
bestehen dort schwerste Verklebungen. Es hat sich bewährt,
die Herzspitze um die Einflusskanüle herum mit einem glatt-
wandigen GoreTex-Blatt zu ummanteln, welches nicht mit
seiner Umgebung verklebt. Darüber hinaus kann das Peri-
kard mit einem dünnen PTFE-Blatt vergrößert und so wieder
verschlossen werden. Eine erhöhte Infektionsgefahr durch
Verwendung der PTFE-Blätter hat sich nicht gezeigt.

Bei einer Herztransplantation nach VAD-Implantation sollte


stets angestrebt werden, das System komplett zu entfernen. Ins-
besondere wenn eine VAD-Kontamination nicht ausgeschlossen
werden kann, sollte alles Fremdmaterial exzidiert werden. Die
Durchtrittsstellen von Steuerkabel und ggf. Conduits sollten ex-
zidiert und die Tunnelwege sorgfältig gesäubert werden. In der
Regel ist danach ein Direktverschluss der Durchtrittsstellen
problemlos möglich.
Kapitel 10 Perioperatives Management

D as perioperative Management bei einer Herztransplantation


unterscheidet sich in einigen Bereichen grundlegend im Ver-
gleich zu dem einer herkömmlichen Herzoperation. Präoperativ
sind die Patienten hämodynamisch erheblich beeinträchtigt
und aufgrund der schlechten ventrikulären Pumpfunktion häu-
fig grenzkompensiert. Nicht selten sind die Patienten bereits
präoperativ katecholaminabhängig und respiratorisch kompro-
mittiert. Postoperativ reagiert das transplantierte Herz auf-
grund der Denervierung und infolge der Ischämie/Reperfusi-
onsproblematik anders als ein normales Herz.

10.1 Narkoseführung
10.1.1 Präoperative Vorbereitung
Zur Einschätzung des richtigen Zeitpunkts der Einleitung der
Anästhesie ist eine enge und störungsfreie Kommunikation zwi-
schen dem Transplantantionszentrum/Implantationsteam und
dem Explantationsteam wichtig. Bei voroperierten Patienten
muss eine aufwändigere Präparationszeit eingeplant werden. Prä-
medikation und initiale Medikation sollten sehr umsichtig er-
folgen, da eine ungewollte Vasodilatation bei der stark vorlast-
abhängigen myokardialen Pumpfunktion zu einer schweren
Kreislaufdepression mit Reanimationspflicht führen kann (s. u.).
Es wird daher empfohlen, eine intravenöse Sedierung ängst-
licher Patienten nur unter Monitorbedingungen in der Anästhe-
sieeinleitung durchzuführen.
82 z 10 Perioperatives Management

Das Standardmonitoring umfasst ein 5-Kanal-EKG, eine in-


traarterielle Druckableitung, einen 3-lumigen zentralen Venen-
katheter, einen pulmonalarteriellen Katheter und eine peri-
operative transösophageale Echokardiographie. Wenn möglich,
sollten die zentralvenösen Katheter über die linke Vena jugula-
ris interna eingeschwemmt werden, um die rechte Seite später
problemlos für die notwendigen Endomyokardbiopsien verwen-
den zu können. Obwohl der Einsatz des Pulmonaliskatheters
zunehmend kritischer beurteilt wird, gilt für die Herztransplan-
tation nach wie vor die Empfehlung, ihn zu verwenden, ins-
besondere zur Erfassung des pulmonalarteriellen Drucks in der
frühpostoperativen Phase [82].
Vor Anästhesiebeginn muss eine ausreichende Aspirations-
prophylaxe durchgeführt werden, da nicht wenige Patienten oft
unmittelbar präoperativ eine Mahlzeit zu sich genommen haben
und die übliche Nahrungskarenz aufgrund der Dringlichkeit
des Eingriffs nicht eingehalten werden kann. Die Aspirations-
prophylaxe kann z. B. in Form einer oralen Antazidagabe und
einer intravenösen Gabe von H2-Blockern erfolgen. Die präope-
rative Gabe von Metoclopramid (10 mg i.v.) wirkt ebenfalls
antiemetisch und fördert die Magenentleerung. Die Einleitung
selbst sollte in leichter Oberkörperhochlage und mit Krikoid-
druck, aber langsamer Injektion der Induktionshypnotika, Ben-
zodiazepine, Opoide und Muskelrelaxantien durchgeführt wer-
den, da eine konsequente Rapid-Sequence-Induction von den
Patienten kardiovaskulär nicht toleriert wird. Es muss bedacht
werden, dass Inhalationsanästhetika und die kombinierte Gabe
von Benzodiazepinen und Induktionshypnotika den systemvas-
kulären Widerstand und den arteriellen Blutdruck senken. Dies
erfordert ein äußerst umsichtiges Vorgehen während der Nar-
koseeinleitung, um eine kardiale Dekompensation zu vermei-
den. Voraussetzung für eine stabile Anästhesieeinleitung ist
auch eine adäquate Vorlast, sodass eine rechtzeitige Volumenga-
be erforderlich ist, um die narkoseinduzierte Nachlastsenkung
auszugleichen. Da weiterhin das Herzminutenvolumen der Pa-
tienten von einer ausreichenden Herzfrequenz abhängig ist,
wird allgemein die Gabe von Pancuroniumbromid zur Muskel-
a 10.1 Narkoseführung z 83

relaxierung empfohlen, dessen vagolytische Eigenschaften die


vagotonen Effekte der Induktionshypnotika, insbesondere der
Opoide, antagonisieren. Allerdings können extreme Tachykar-
dien und ventrikuläre Arrhythmien auftreten. Eine vorbeste-
hende pharmakologische oder mechanische Kreislaufunterstüt-
zung muss während der Narkoseeinleitung weitergeführt wer-
den.

10.1.2 Intraoperative Narkoseführung


Die Funktionen von Herz und Lungen werden über weite Teile
der Operation durch die extrakorporale Zirkulation aufrecht er-
halten. Die Anästhesie und die Beatmung haben dasselbe Ziel,
d. h. die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität.
Die Patienten werden normoventiliert mit einem arteriellen
Kohlendioxid-Partialdruck von 34–45 mmHg. Die Narkose
selbst kann mit einer kontinuierlichen Infusion von Sufentanil
(1–2 lg/kg/min) und Propofol (1–4 lg/kg/h) oder mit repetiti-
ven Injektionen von Fentanyl (3–5 lg/kg) und Midzolam
(0,05–1 mg/kg) fortgeführt werden.
Problematisch kann die Aufrechterhaltung des Perfusions-
drucks werden, da die Patienten durch die Behandlung mit
b-Blockern und ACE-Hemmern peripher sehr weitgestellt sind.
Es muss daher nicht selten mit höheren Dosen an Noradrenalin
gegengesteuert werden, auch über das Operationsende hinaus.

10.1.3 Herz-Lungen-Maschinen-Phase
Die Heparinisierung wird nach Rücksprache mit dem Opera-
teur durchgeführt. Im Allgemeinen erfolgt sie beim Legen der
Nähte für die Aortenkanüle, d. h. nach weitgehend abgeschosse-
ner Präparation. Standarddosis ist ein Bolus von 400 IE/kg, wo-
durch eine Activated-Clotting-Time (ACT) von über 350–450 Se-
kunden erreicht wird. Eine Fortführung der Heparinisierung
erfolgt entsprechend der ACT und dem Verlauf der Operation.
Mit Beginn der Herz-Lungen-Maschinen(HLM)-Phase wird die
Beatmung beendet und ein Perfusionsdruck von 60 mmHg an-
84 z 10 Perioperatives Management

gestrebt. Der Perfusionsdruck hängt vom Füllungszustand des


HLM-Systems, dem geförderten Zeitvolumen (angestrebt wer-
den 2,4 l/min/m2) und dem systemischen Gefäßwiderstand
(Narkosetiefe, Körpertemperatur) ab. Bei hypotonen Werten er-
folgt eine Optimierung der HLM-Leistung durch Bolusinjektio-
nen von 10–20 mg Noradrenalin (Arterenol®), evtl. auch durch
eine kontinuierliche Gabe in das Reservoir der HLM. Bei hyper-
tonen Werten wird die Narkose vertieft, ggf. wird Nitroglyzerin
(Nitrolingual®), Natrium-Nitroprussid (Nipruss®), Urapidil
(Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat®) kontinuierlich in die HLM
gegeben. Bei Patienten mit Karotisstenosen ist der Perfusions-
druck höher einzustellen. Falls notwendig, sollten Frischplasmen
aufgetaut und Thrombozytenkonzentrate bereitgestellt werden.
Erythrozytenkonzentrate und Thrombozytenkonzentrate sind
über Pal-Filter zu applizieren! Das gilt auch für die Herz-Lungen-
Maschine!
Hauptprobleme beim Entwöhnen der Herz-Lungen-Maschine
(Tabelle 19) sind das globale oder linksbetonte Pumpversagen
als Folge eines Konservierungsproblems und das isolierte
Rechtsherzversagen aufgrund einer pulmonalen Hypertonie.
Daher erfolgt das Entwöhnen von der extrakorporalen Zirkula-
tion erst, wenn sich die myokardiale Pumpfunktion ausreichend
erholt hat. Ist dies nach der regulären Reperfusionsphase
(45 min) nicht der Fall, wird diese verlängert. Bei schlechter
linksventrikulärer Pumpfunktion ist eine IABP-Einlage empfeh-
lenswert. Reicht auch diese nicht, um einen ausreichenden Per-
fusionsdruck zu erhalten, sollte eine ECMO-Implantation erfol-
gen. Im Gegensatz zum normalen Postkardiotomieversagen kön-
nen sich transplantierte Herzen auch über einen längeren Zeit-
raum, d. h. auch noch nach 48–72 h, erholen. Somit ist die
ECMO nach Herztransplantation eine der wenigen sinnvollen
Indikationen für eine längere Unterstützung, z. B. 1 Woche.
Zeigt sich eine überwiegende Rechtsherzproblematik, sollte
eine NO-Beatmung oder eine Inhalation von Ilomedin erfolgen,
um die pulmonalvaskulären Widerstandsparameter zu senken.
In den meisten Institutionen ist die prophylaktische NO- oder
Ilomedingabe Standard. Alternativ ist auch eine Behandlung
a 10.2 Frühpostoperative Probleme z 85

Tabelle 19. Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine

Für die Entwöhnung gilt:


z Optimierung der myokardialen Pumpfunktion
z Prävention des Rechtsherzversagens durch
– Pulmonale Vasodilatation
– Inotropiesteigerung durch Adrenalin
– Schrittmacherstimulation mit 100/min
– Normalisierung des peripheren Widerstands durch Noradrenalin
– Volumenrestriktion mit einem ZVD möglichst ≤ 13 mmHg

mit den Prostaglandinderivaten Epoprostenol (Flolan®) und Al-


prostadil (Minprog®) möglich. Darüber hinaus ist eine Schritt-
macherstimulation mit ca. 100/min für das transplantierte Herz
ökonomischer als die „normale“ Herzfrequenz, ebenso eine
liberale Katecholamingabe bei restriktivem Volumenmanage-
ment.

10.2 Frühpostoperative Probleme


Die postoperative Intensivbetreuung des Herztransplantierten
gleicht grundsätzlich den allgemeinen Prinzipien der Betreuung
anderer herzoperierter Patienten [39]. Nach allgemeiner Auffas-
sung ist es sinnvoll, neben dem transplantierenden Herzchirur-
gen auch den Transplantationskardiologen und einen Psycho-
somatiker/Psychologen während des gesamten perioperativen
Zeitraums in die Betreuung des herztransplantierten Patienten
einzubeziehen. Weitere Besonderheiten bestehen in der peri-
operativen Immunsuppressionsinduktion sowie in den spezifi-
schen Hygienemaßnahmen. Im Mittelpunkt der Betreuung in
der unmittelbar postoperativen Phase stehen die effektive und
verträgliche Einleitung der Immunsuppression, die Stabilisie-
rung der Organfunktionen und die möglichst umgehende Wie-
dererlangung der Eigenständigkeit des Transplantierten.
86 z 10 Perioperatives Management

10.2.1 Vorbereitende Hygienemaßnahmen


Die Hygienemaßnahmen im Umgang mit dem Patienten und
beim Betreten des Transplantationszimmers werden heutzutage
wesentlich liberaler gehandhabt als vor Jahren. Die nachfolgen-
den Regeln sind historisch entstanden und werden daher bei
unkompliziertem Verlauf meist auf die ersten 48 Stunden be-
schränkt:
z Vor Betreten des Transplantationszimmers Haube und Mund-
schutz anziehen, Hände desinfizieren, sterilen Kittel anziehen.
z Tätigkeiten im Transplantationszimmer nur mit Handschuhen.
z Der Patient muss sich regelmäßig die Hände desinfizieren
und mehrmals am Tage die Mundpflege durchführen.
z Dinge, die während des Patientenaufenthaltes in die Einheit ge-
bracht werden, müssen vorher sorgfältig desinfiziert werden.
z Dinge, welche auf den Boden fallen, sind als infiziert zu be-
trachten und werden mit unsterilen Handschuhen aufgeho-
ben oder bis zur nächsten Reinigung liegen gelassen.
z Der Patient muss morgens als erster geröngt werden. Der/die
Medizinisch-Technische-Radiologie-Assistent/in (MTRA) muss
sich ebenfalls umziehen.

10.2.2 Pumpversagen
Das Kreislaufsystem ist in der früh-postoperativen Phase durch
die vorausgegangene Herzerkrankung, die mechanische Mani-
pulation am Herzen während der Operation, die Belastung
durch Mediatorstoffe, die während der Herz-Lungen-Maschi-
nen-Operation aus dem Körper freigesetzt werden, die operati-
onsbegleitende Anämie und die Hypothermie belastet. Entspre-
chend erhöht ist die Wahrscheinlichkeit einer Kreislaufinstabili-
tät. Durch die vorangegangene Herz-Lungen-Maschinen-Opera-
tion herrscht eine Flüssigkeitssüberladung mit ca. 1–3 Litern
im Körpergewebe, d. h. im Extravasalraum, welche von entspre-
chenden Elektrolytverschiebungen begleitet sein kann. Ein kon-
tinuierliches hämodynamisches und rhythmologisches Monito-
ring ist daher lebensnotwendig.
a 10.2 Frühpostoperative Probleme z 87

Das häufigste Problem nach einer Herztransplantation ist


das Pumpversagen bzw. Low-Output-Syndrom. Prinzipiell kann
ein Pumpversagen antigenabhängige (immunologische) und an-
tigenunabhängige (nichtimmunologische) Ursachen haben. Am
häufigsten ist eine schlechte globale myokardiale Kontraktilität
Folge einer ungenügenden Konservierung. Bedingt durch Ischä-
mie und Reperfusion erleiden die Myozyten einen zellulären
Schaden und schwellen an (Reperfusionsödem). Die letztend-
lichen Ursachen dafür können mannigfaltig sein. Bei einem
stark hypertrophierten Spenderherz kann die „letzte Wiese“ un-
genügend protektiert worden sein, während bei Koronarsteno-
sen umschriebene Myokardareale minderperfundiert wurden.
Eine ungenügende Entlastung der Ventrikel kann zu deren
Überdehnung mit konsekutiver irreversibler Gefügedilatation
geführt haben. Luft kann in den Koronargefäßen verblieben
sein und lokale Perfusionsausfälle zur Folge haben. Schließlich
können auch nicht sichtbare morphologische Gründe vorliegen,
wie z. B. eine Muskelbrücke oder eine Ausflusstraktobstruktion.
Therapeutisch sind zur hämodynamischen Optimierung vor-
lastsenkende, inotropiesteigernde und, je nach Ausgangsnach-
last, vasokonstriktorische oder vasodilatatorische Substanzen
einzusetzen, die im Gegensatz zu anderen Herz-Lungen-Maschi-
nen-operierten Patienten über einen längeren Zeitraum verab-
reicht werden (Tabelle 20). Bei schwer gestörter Pumpfunktion
können eine IABP und eine ECMO hilfreich sein. Beide
erschweren bzw. verhindern eine Mobilisierung des Patienten,
was bei präoperativ bettlägrigen Patienten das Risiko für respi-
ratorische Komplikationen erhöht. Nicht nur die IABP, sondern
auch die ECMO können für diese Indikation über die übliche
48-h-Grenze hinweg belassen werden, da sich das transplantier-
te Herz im Gegensatz zum postkardiotomieversagenden Herz
über einen längeren Zeitraum bis hin zu einer Woche und
mehr erholen kann.
Antigenabhängige myokardiale Problematiken sind extrem
selten. Charakteristisch ist ein globales Pumpversagen inner-
halb weniger Stunden nach der Herztransplantation bei zuvor
intaktem Organ. Die Ursache liegt vermutlich in der Bildung
88 z 10 Perioperatives Management

Tabelle 20. Maßnahmen bei Low-Cardiac-Output

z Schrittmacherstimulation HZV :, Rhythmusstabilisierung


(HF = 100/min)
z Katecholamine HZV :
z Levosimendan HZV :, peripherer Widerstand/Nachlast ;
z IABP HZV :, peripherer Widerstand/Nachlast ;
z ECMO Erholung des entlasteten Herzens

von Antikörpern durch den Organempfänger gegen Zelloberflä-


chenmoleküle vom HLA-Typ des Spenderorgans durch zuvor
bereits aktivierte (sensibilisierte) T-Lymphozyten.
Diagnostik und Therapie der hyperakuten Abstoßung sind
nicht standardisiert und in ihrer Effektivität nur empirisch be-
legt. Im Rahmen des präoperativen Screenings können irreguläre
Antikörper mittels Panel-Reactive-Antikörper(PRA)-Test nach-
gewiesen werden, insbesondere bei Wartelistenpatienten mit
durchgemachten Schwangerschaften, Operationen oder Blut-
transfusionen. Der PRA-Test zeigt in 10-20% der Fälle eine posi-
tive Reaktion in dem aus der Bevölkerung zufällig zusammenge-
setzten Lymphozytenpanel, ist jedoch bzgl. der Antikörperspe-
zifität nicht beweisend. Unmittelbar vor Transplantion kann ein
prospektives spenderspezifisches Crossmatch durchgeführt wer-
den, jedoch sind die gegenwärtigen Methoden noch zu langsam,
um dies routinemäßig durchführen zu können. Neue molekular-
biologische Methoden des DNA-Typings, die das serologische
DNA-Typing ablösen werden, können diese Situation ändern.
Wenn der Verdacht auf eine hyperakute Abstoßung besteht,
wird eine inotrope Unterstützungstherapie in die Wege geleitet.
Da nur die Entfernung der Antikörper einen kausalen Therapie-
ansatz darstellt, bildet die Plasmapherese einen Eckpfeiler der
Therapie. Zusätzlich erfolgt die Gabe eines Immunsuppressi-
vums mit starker B-Zell-Spezifität wie Cyclophosphamid (Endo-
xan®) 3–6 mg/kg/Tag, gefolgt von 100 mg/Tag über 6 Monate,
im Austausch gegen Azathioprin (Imurek®) oder Mykophenol-
säure/-derivate (Cellcept®, Myfortic®). Inwieweit sich Rapamy-
a 10.2 Frühpostoperative Probleme z 89

cin und seine Derivate (Sirolimus®, Everolimus®) eignen, ist


noch unklar. Darüber hinaus kann eine OKT3-Therapie ins
Protokoll eingefügt werden. In jedem Falle wird die Steroid-
medikation auf eine hochdosierte Gabe umgestellt. Wenn dieser
therapeutische Ansatz Erfolg zeigt, ist dies an einer schnellen
hämodynamischen Besserung erkennbar. Wenn keine Erholung
stattfindet, kann nur die akute Retransplantation helfen. Diese
wird jedoch aus grundsätzlichen Erwägungen wegen der bei
akuter Retransplantation deutlich reduzierten 1-Jahres-Über-
lebensrate angesichts der Spenderorganknappheit nur selten
durchgeführt [99]. Insgesamt ist die Prognose bei Vorliegen ei-
ner hyperakuten Abstoßung ernst.
Gelegentlich kommt es in der perioperativen Phase zu einem
Pumpversagen des Transplantats, das nicht durch Rechtsherz-
versagen oder Abstoßung erklärt werden kann, dem unklaren
Transplantatversagen. Das klinische Bild ähnelt dem der hyper-
akuten Abstoßung mit biventrikulärem Pumpversagen. Die En-
domyokardbiopsie zeigt mitunter Zeichen der Ischämie infolge
einer verlängerten Ischämiezeit des Spenderherzens vor Trans-
plantation. Diese Veränderungen werden zunehmend häufig be-
obachtet, da die Ischämiezeitkriterien wegen des Organmangels
eher liberalisiert worden sind. Darüber hinaus zeigen Biopsate
in den ersten 2 Wochen häufig Zeichen des Reperfusionsscha-
dens. Diese Veränderungen sind, im Gegensatz zur akuten Ab-
stoßung, mehr von Myozytennekrosen und einer leukozytären
Infiltration gekennzeichnet. Andere Ursachen, die auch im
Biopsat nachweisbar sein können, schließen fokale Nekrosen
durch Vasopressorsubstanzen wie Katecholamine ein.
Die anatomisch-pathologische Aufarbeitung bringt jedoch
mitunter weitergehende Erklärungen. In Einzelfällen findet sich
eine bereits vorbestehende Schädigung des Spenderherzens
oder eine Schädigung aus der Phase der Organerhaltung nach
Feststellung des dissoziierten Hirntodes. Diese Phase begünstigt
eine Schädigung des Spenderorgans durch eine neuroendokri-
nologische Dysregulation im Bereich des sympathischen Ner-
ven- und Schilddrüsensystems. Das unklare Transplantatver-
sagen erfordert eine inotrope Unterstützungstherapie, ggf. eine
90 z 10 Perioperatives Management

Substitution von Trijodthyronin (T3), eine mechanische Unter-


stützung mit intraaortaler Gegenpulsation (IABP) und ggf.
weiteren Assistenzsystemen sowie die dringliche Entscheidung
über eine etwaige Retransplantation. Da die Ursache meist
nicht bekannt ist, sind die Erfolgsaussichten schlecht. Bei Be-
achtung der Ischämiezeiten, der Herz-Lungen-Maschinen-Zeiten
und der Reperfusionszeiten sowie der Katecholamindoosen –
neben den anderen Problemen der hyperakuten Abstoßung und
des Rechtsherzversagens – ist dies Bild nur selten anzutreffen.

10.2.3 Rechtsherzversagen
Eine gute links-, aber schlechte rechtsventrikuläre Kontraktilität
definiert das Rechtsherzversagen. Als Ursache wird neben der
für alle Herzen zu verkraftenden Denervierung des Spender-
organs insbesondere die pulmonalarterielle Hypertonie in Ver-
bindung mit einem erhöhten pulmonalarteriellen Widerstand
des Empfängers angesehen. Letzterer ist Folge der chronisch
eingeschränkten Pumpleistung der linken Herzkammer, die zu
einem Umbau der Lungenarteriolen führt. Wenn nun das neue
Herz, dessen rechte Herzhälfte nicht an diese erhöhten Lungen-
kreislaufdrücke gewöhnt ist, gegen diesen erhöhten Druck an-
pumpen muss, kann es zu einem Versagen der rechten Herz-
kammer mit Erweiterung, Trikuspidalklappeninsuffizienz und
Rechtsherzversagen kommen. Weitere Ursachen sind multiple
Lungenembolien, ausgehend von wandständigen Thromben des
rechten Ventrikels, sowie eine verstärkte muskuläre Ausstattung
der Pulmonalarteriolen bei Patienten mit angeborenen Herzfeh-
lern. Ein Konservierungsproblem, das hauptsächlich das rechte
Herz betrifft, ist sehr selten, aber bei retrograder Kardioplegie-
gabe differentialdiagnostisch in Betracht zu ziehen. Die intra-
operativen Faktoren, die zum Rechtsherzversagen nach Herz-
transplantation beitragen, sind eine erhöhte Empfindlichkeit
des rechten Ventrikels für Größenmismatch und Volumenände-
rungen. Darüber hinaus ist als seltene Ursache eine Abkni-
ckung der Pulmonalarterie beschrieben worden.
a 10.2 Frühpostoperative Probleme z 91

Klinisch entwickelt sich das Rechtsherzversagen häufig in-


nerhalb von Stunden unter dem Bild des Low-Output-Syn-
droms, echokardiographisch erkennbar an einer rechtsventriku-
lär betonten Pumpstörung (akontraktiler großer rechter Ventri-
kel) und hämodynamisch an einem Abfall des Herzindex unter
2 l/min/m2 mit Erhöhung des transpulmonalen Gradienten über
15 mmHg, des Pulmonalgefäßwiderstands über 240 dyn · s · cm–5
und des rechtsatrialen Drucks über 15 mmHg. Häufig findet
sich eine begleitende deutliche Erhöhung der Transaminasen
und des Bilirubins.
Therapeutisch steht eine möglichst selektive Senkung des Pul-
monalgefäßwiderstands mit gleichzeitig positiv inotroper Wir-
kung auf den rechten Ventrikel im Vordergrund, die Therapie
ist also weitgehend identisch mit der bei globalem Pumpver-
sagen. Da Volumengaben problematisch sind, kann die rechtsven-
trikuläre Funktion nur durch Katecholamine wie Dobutamin
(Dobutrex®) 2–10 lg/kg/min, Phosphodiesterasehemmer wie
Milrinon (Corotrop®) 0,375–0,75 lg/kg/min und eine Nachlast-
senkung durch Prostaglandinderivate wie Epoprostenol (Flolan®)
2–20 ng/kg/min oder Alprostadil (Minprog®) und durch eine
Vernebelung mit Stickstoffmonoxid (NO) oder Iloprost verbes-
sert werden [107]. Die Senkung des Pulmonalgefäßwiderstandes
führt zu einer echokardiographisch und hämodynamisch rasch
nachweisbaren Erhöhung des Herzindex.
Im schweren Rechtsherzversagen kann eine IABP hilfreich
sein, meist hilft aber nur die Implantation eines rechtsventriku-
lären Unterstützungssystems. Hier eignen sich insbesondere die
neuen, magnetisch gelagerten Kreiselpumpen, die über mehr
als eine Woche eingesetzt werden können. Bei Kanülierung ei-
ner Leistenvene und Anastomosierung einer Dacronprothese
mit der zentralen A. pulmonalis kann der Thorax primär ver-
schlossen werden, sofern die Prothese nachfolgend transthora-
kal ausgeleitet wird [208]. Im Bedarfsfall kann die Unter-
stützungspumpe zur ECMO erweitert werden, und auch der
Anschluss einer CVVH ist möglich. Unter rechtsventrikulärer
Entlastung erholt sich die Pumpfunktion üblicherweise inner-
halb einer Woche. Sollte dies nicht der Fall sein, ist von einer
92 z 10 Perioperatives Management

schwerwiegenderen Problematik auszugehen und die Implanta-


tion eines RVADs bzw. eine Retransplantation zu diskutieren.
Besser als jede Therapie ist die Prophylaxe des Rechtsherz-
versagens. Die präoperative Evaluation und Maßschneiderung
der Hämodynamik mit einem standardisierten Protokoll zur
Senkung eines erhöhten Pulmonalgefäßwiderstands bzw. trans-
pulmonalen Gradienten spielt daher die Hauptrolle zur Verhin-
derung des Rechtsherzversagens [40]. Im Fall einer fixierten
Erhöhung über 240 dyn · s · cm–5 bzw. eines TPG > 15 mmHg
wurde früher bei ausgewählten Patienten eine heterotope Herz-
transplantation in Erwägung gezogen, diese wird heutzutage
aber nicht mehr durchgeführt [8, 103].

10.2.4 Trikuspidalklappeninsuffizienz
Eine Trikuspidalklappeninsuffizienz entsteht zumeist im Lang-
zeitverlauf (s. u.), kann aber auch früh postoperativ bedeutsam
sein. Hauptgrund für eine frühe Trikuspidalklappeninsuffizienz
ist ein „Verziehen“ des Trikuspidalanulus bei der biatrialen Im-
plantationstechnik nach Lower und Shumway, insbesondere bei
einem Größenmismatch zwischen Spenderatrium und Empfän-
geratrium [128]. Eine Mitralklappeninsuffizienz ist vergleichs-
weise selten. Potenziert wird die Trikuspidalklappeninsuffizienz
durch einen hohen pulmonalvaskulären Widerstand und eine
rechtsventrikuläre Pumpschwäche nach inadäquater Konservie-
rung des Myokards.
Die Therapie muss sich in diesen Fälle strikt an der Ursache
der Trikuspidalklappeninsuffizienz orientieren. Eine mechani-
sche Distorsion des Trikuspidalklappenanulus ist nur durch ei-
ne chirurgische Korrekturmaßnahme zu bessern. Eine prophy-
laktische Trikuspidalanuloplastie (nach DeVega), die im Lange-
zeitverlauf als vorteilhaft angesehen wird, erscheint diesbezüg-
lich nicht sinnvoll [97]. Eine supportive Therapie mit NO oder
Ilomedin ist sinnvoll, ebenso eine Katecholamingabe zur Steige-
rung der rechtsventrikulären Kontaktilität. Die Wertigkeit eines
Calcium-Sensitizers ist noch unklar.
Kapitel 11 Akute Abstoßung

D ie akute Abstoßung ist ein komplexes immunologisches Phä-


nomen – bedingt durch zelluläre Interaktionen, die durch eine
ganze Reihe von Mediatoren vermittelt werden. Zahlreiche Me-
chanismen und Prozesse konnten im Laufe der Jahre identifi-
ziert werden, vollständig aufgeklärt sind die Abstoßungsmecha-
nismen aber noch nicht.
Zur Prävention und Therapie dieser komplexen Vorgänge
stehen nur wenige Medikamente zur Verfügung, welche teilwei-
se unverändert seit vielen Jahren verwendet werden. Sie wirken
teils unspezifisch breit, teilsweise aber auch nur punktuell. Die
große „Kunst“ der optimalen Medikation besteht darin, mithilfe
der zur Verfügung stehenden Immunsuppressiva die akuten Ab-
stoßungen effektiv zu kontrollieren, ohne den Organismus mit
ihren Nebenwirkungen zu gefährden.

11.1 Immunsystem
Das Immunsystem ist das Abwehrsystem des Körpers gegen
„Eindringlinge“, d. h. gegen Erreger und Fremdkörper. Auf dem
Chromosom 6 findet sich eine Gruppe von mehr als 200 Genen,
die die Ausbildung von Proteinen kodiert, welche auf der Zell-
oberfläche vieler Zellen dafür sorgen, dass die Zelle als zum
Individuum gehörig erkannt wird. Diese Gruppe von Genen
nennt man Hauptgewebeverträglichkeitsgruppe („major histo-
compatibility complex“ = MHC). Die von ihnen kodierten Pro-
teine auf den Zelloberflächen der Leukozyten sind die mensch-
94 z 11 Akute Abstoßung

lichen Leukozytenantigene („human leukocyte antigen“ = HLA),


welche in 2 Hauptklassen HLA-I und HLA-II unterteilt werden.
HLA-I-Proteine (HLA-A, HLA-B, HLA-C), die sich auf allen Zel-
len befinden, die einen Zellkern besitzen, vermitteln eine Im-
munantwort gegen endogene Antigene, welche überwiegend
von viralen Infektionen oder Tumorzellen stammen. Über HLA-
II-Proteine (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR), die sich auf Endo-
thelzellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und
B-Lymphozyten finden, wird die Immunantwort gegenüber exo-
genen Antigenen gesteuert. Im Gegensatz zu anderen Blutgrup-
penantigenen, von denen meist nur 2 Allele bestehen, finden
sich bei den HLA-Loci zahlreiche Allele. Mit Hilfe von Anti-
körpern konnten bislang 26 HLA-A-Allele, 59 HLA-B-Allele, 10
HLA-C-Allele, 26 HLA-D-Allele, 22 HLA-DR-Allele, 9 HLA-DQ-
Allele und 6 HLA-DP-Allele nachgewiesen werden.
Kommt nun der Empfänger mit Zellen des Spenders in Kon-
takt, werden die Zellen des Spenders anhand der Merkmale auf
ihren Zelloberflächen vom Empfänger als fremd erkannt, da
keine zwei Menschen in allen Merkmalen übereinstimmen. Hier-
bei werden die fremden (allogenen) Antigene über das HLA-Sys-
tem verschiedener Antigen-präsentierender Zellen (APC) den
T-Zellen präsentiert und so die Immunantwort initiert (Abb.
10). Zu den APCs gehören Endothelzellen, Makrophagen, B-Zel-
len und dendritische Zellen. Unter den Fremdantigenen sind
die MHC-Proteine des Spenderorgans am stärksten immuno-
gen, d. h. sie provozieren die stärkste Immunantwort. Aus die-
sem Grunde ist eine möglichst große Übereinstimmung hierbei
wünschenswert, vor allem für die 3 wichtigsten HLA-Loci:
HLA-A, HLA,B, HLA-DR.
Die Immunantwort führt zur Zerstörung der als fremd er-
kannten Zellen des Spenders, was als Abstoßung bezeichnet
wird. Die zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen
sind bis heute nicht eindeutig geklärt, die vermuteten Prozesse
sind daher bislang als noch nicht bewiesen anzusehen.
a 11.2 Akute Abstoßung z 95

Spender- Spender-
peptid peptid

Empfänger- Empfänger-
Spender-APC
T-Zelle Empfänger-APC T-Zelle

Direkte Antigenpräsentation: Bei der direkten Aktivierung erkennen die T-Zell-Re-


zeptoren fremde Peptide, die durch Spender-APCs präsentiert werden. Dies ist auf-
grund der „Ähnlichkeiten“ zwischen den fremden (Spender) und eigenen MHC-Mole-
külen möglich.
Indirekte Antigenpräsentation: Bei der indirekten Antigenpräsentation verarbeiten
(phagozytieren) Empfänger-APCs die Spenderantigene und präsentieren die entste-
henden Peptide über eigene MHC-Moleküle den T-Zellen, entweder an CD4+ oder
CD8+T-Zellen.
Vermutlich sind beide Mechanismen für die Aufrechterhaltung und Amplifizierung der
akuten zellulären Antwort wichtig.
Abb. 10. Direkte und indirekte Antigenpräsentation

11.2 Akute Abstoßung


Der Prozess der akuten Abstoßung von Gewebe oder soliden
Organen kann in 3 Stufen unterteilt werden:
z Zuerst werden Antigene durch das Transplantat freigesetzt und
(u. a.) in das lymphatische System aufgenommen (Afferent-
Stage).
z Die Antigene führen in den Lymphknoten des Empfängers
zu einer Immunreaktion (Central-Stage).
z Diese hat die Bildung zellulärer und humorale Effektorme-
chanismen zu Folge hat, die über die Lymphknoten in die
efferenten Lymphwege, in die Blutbahn und schließlich zum
Transplantat gelangen, das sie dann zerstören (Efferent-Sta-
ge).
96 z 11 Akute Abstoßung

11.2.1 Akute vaskuläre Abstoßung


Die akute vaskuläre Abstoßung (Abb. 11) wird noch immer
kontrovers diskutiert. Ihre Existenz vorwiegend bei sensibili-
sierten Patienten, d. h. solchen mit früheren Transfusionen,
Transplantationen, Schwangerschaften und VAD-Systemen, wird
zwar bejaht, jedoch besteht international kein Konsens hin-
sichtlich der immunologischen und pathohistologischen Diag-
nostik. Pathohistologisch führend ist die Schädigung der myo-
zytären Kapillaren mit endothelialer Schwellung, intravasaler
Makrophagenansammlung und intravasaler Thrombenbildung.
Ein interstitielles Ödem oder eine Hämorrhagie sind ebenfalls
möglich und komplettieren das histologische Bild einer Vasku-
litis (im Gegensatz zum thrombotischen Verschluss bei einer
hyperakuten Abstoßung). Besonders typisch sind myozytäre
Nekrosen ohne Lymphozyteninfiltration.
Die vaskuläre Abstoßung wird häufig durch IgG-Antikörper
vermittelt, welche gegen das alloantigene Endothel gerichtet
sind. Auch T-Zellen gegen die alloantigenen Endothelzellen
sind in den Abstoßungsprozess involviert und führen direkt zu
einem lytischen Zelluntergang.
Die Diagnose kann über Immunfärbungen verifiziert werden:
z Immunglobulin- (IgG, IgM und/oder IgA) und Komplement-
ablagerungen in der Kapillaren (C3d, C4d und/oder C1q),

Abb. 11. Akute vaskuläre


Abstoßung
a 11.2 Akute Abstoßung z 97

z CD68-Färbung der Makrophagen in den Kapillaren (CD31


oder CD34 positiv).
Sind diese Markter positiv, wird dies als AMR 1 („acute
antibody-mediated rejection“) bezeichnet, andernfalls ist der
Patient als AMR 0 einzustufen [207].

11.2.2 Akute zelluläre Abstoßung


Die akute zelluläre Abstoßung (Abb. 12) ist durch eine Nekrose
der Parenchymzellen mit begleitender Lymphozyten- und Mak-
rophageninfiltration gekennzeichnet. Histologisch zeigen sich
infiltrierende mononukleäre Zellen, d. h. Makrophagen und
Lymphozyten, welche für die Lyse der Parenchymzellen verant-
wortlich sind.

Abb. 12. Akute zelluläre Abstoßung.


Grad 2R (oben links) (× 400),
Grad 3R (oben rechts) (× 200),
Grad 3R – vaskuläre Beteiligung
(unten rechts) (× 400)
98 z 11 Akute Abstoßung

APC
CD4

IL-2 IFNg IL-2 IL-4, TGFβ IFNg


IL5

CD8
Antikörper Komplement Entzündungs-
mediatoren

Zelluläre Abstoßung Humorale Abstoßung

Abb. 13. Mechanismen der Abstoßung

In der durch die zytotoxischen Lymphozyten vermittelten


Zelllyse sind verschiedene Mechanismen involviert, die über ak-
tivierte Makrophagen und natürliche Killerzellen vermittelt wer-
den (Abb. 13).
Zur Einteilung der zellulären Abstoßungen gibt es mehrere
Grading-Systeme, jedoch hat sich international die Klassifika-
tion der Internation Society for Heart and Lung Transplanta-
tion (ISHLT) von 1990 durchgesetzt (Tabelle 21).
Vermehrt wurde in der jüngeren Vergangenheit diskutiert,
die Abstoßungsgrade 1A, 1B und 2 zusammenzufassen, da diese
Unterscheidung klinisch kaum relevant ist. Ein entsprechendes
vereinfachtes Grading-System wurde 2004 vorgestellt (Tabelle
22), hat aber noch keine weitreichende Verbreitung gefunden
[207].
Entwickelt der Patient trotz Erhaltungsimmunsuppression ei-
ne Abstoßung, wird eine Abstoßungstherapie eingeleitet, die
sich an der Art und Schwere der Abstoßung orientiert.
a 11.2 Akute Abstoßung z 99

Tabelle 21. Einteilung der zellulären Abstoßung durch die ISHLT 1990

Grad Bezeichnung Befunde

z Keine Abstoßung 0 Normal, selten auch einzelne


lymphoide Infiltrate
z Geringe Abstoßung 1A Fokale (perivaskuläre oder
interstitielle) Infiltrate
1B Spärliches, diffuses Infiltrat
z Moderate Abstoßung 2 Ein Herd mit aggressiver Infiltration
(fokal) oder fokaler Myozytenschädigung
z Moderate Abstoßung 3A Multifokale aggressive Infiltrate
(multifokal) und/oder Myozytenschädigung
3B Diffus entzündlicher Prozess mit
Myozytenschädigung
z Schwere Abstoßung 4 Diffuse aggressive polymorphe
Abstoßung ± Ödem ± Hämorrhagie
± Vaskulitis

Tabelle 22. Vorgeschlagene neue Einteilung der zellulären Abstoßung (ISHLT 2004)

z Geringe Abstoßung 1R Interstitielles und/oder perivaskuläres


Infiltrat mit max. 1 Fokus myozytärer
Schädigung
z Moderate Abstoßung 2R 2 oder mehr Foki mit myozytärer
Schädigung
z Schwere Abstoßung 3R Diffuse Infiltrate mit multifokale
myozytärer Schädigung ± Ödem
± Hämorrhagie ± Vaskulitis

11.2.3 Hyperakute Abstoßung


Hyperakute Abstoßungen sind extrem selten und durch einen
thrombotischen Verschluss der Gefäße im Transplantat charak-
terisiert, welcher innerhalb von Minuten nach Reperfusion des
Organs entsteht. Die Thrombose entsteht noch vor der inflamma-
torischen Reaktion und wird durch präformierte Antikörper, die
100 z 11 Akute Abstoßung

an das Endothel binden und Komplement aktivieren, vermittelt.


Die Entstehung der präformierten Antikörper ist noch nicht
abschließend geklärt, jedoch geht man von einer vorherigen
Exposition des Patienten mit identischen Antigenen aus (z. B.
durch Bluttransfusionen oder Schwangerschaften), d. h. die Pa-
tienten sind serologisch sensibilisiert. Die stimulierten Endo-
thelzellen sezernieren Von-Willebrand-Faktor, welcher dann die
Plättchenadhäsion und -aggregation fördert. Histologisch fin-
den sich zudem zahlreiche neutrophile Granulozyten, jedoch
kaum Lymphozyten.
In den Anfangstagen der Transplantation wurde die hyper-
akute Abstoßung durch präformierte IgM-Antikörper vermittelt,
die als natürliche Antikörper infolge der bakteriellen Darmbe-
siedelung angesehen wurden. Ein bekanntes Beispiel für solche
Antikörper sind die des ABO-Systems auf den Erythrozyten
und den Endothelzellen. Durch das Blutgruppenmatching stel-
len diese Antikörper nur noch selten ein klinisches Problem
dar. Heutzutage finden sich häufig IgG-Antikörper als Folge ei-
ner Antigenexposition (s. o.). Durch ein Crossmatch lassen sich
auch diese Antikörper identifizieren und das Risiko einer hy-
perakuten Abstoßung minimieren. Als beste Screeningmethode
zur Identifizierung von Hochrisikopatienten vor Aufnahme auf
die Warteliste wird die Bestimmung der „panel reactive anti-
bodies“ (PRA) angesehen.

z Crossmatch: Ein Test, der Antikörper des Empfängers


gegen die Spenderantigene nachweist. Ein positives Cross-
match weist auf eine Inkompatibilität zwischen Spender und
Empfänger hin, ein negatives Crossmatch bedeutet, dass zwi-
schen Spenderorgan und Empfängerserum keine Reaktion
stattfindet, die Transplantation folglich durchgeführt werden
kann.
a 11.3 Myokardbiopsie z 101

z Panel Reactive Antibodies (PRA-Test): Ein Test, um Trans-


plantationspatienten zu identifizieren, die eine hohe Wahr-
scheinlichkeit für ein positives Crossmatch haben. Hierbei
werden mit Hilfe eines Sortiments an repräsentativen Spen-
derlymphozyten (welche alle HLA-Loci aufweisen) lympho-
zytotoxische Antikörper nachgewiesen.

11.3 Myokardbiopsie
Eine der wichtigsten Säulen der postoperativen Überwachung ist
die Erkennung von Abstoßungen. Die klinischen Anzeichen
können fehlen, sich aber auch in uncharakteristischen Beschwer-
den wie innerer Unruhe, Gereiztheit, Luftnot, Gewichtszunahme,
Spannungsgefühl im Bauch oder Beinödemen äußern. Daher ba-
siert die Diagnostik in der Frühphase nach Transplantation auf
der Durchführung von kathetergesteuerten Myokardbiopsien.
Die Myokardbiopsie kann stationär oder ambulant erfolgen,
in jedem Fall unter sterilen Bedingungen und unter einer anti-
biotischen Abschirmung (Einzeldosis eines modernen Cephalo-
sporins). Vor der Biopsie sollte der Patient 4–6 Stunden keine
Speisen, Getränke oder orale Medikamente zu sich nehmen.
Der Patient wird auf einem Röntgentisch gelagert und eine
EKG-Überwachung angeschlossen. Auf der Intensivstation er-
folgt die Kontrolle der Biopsiezangenlage eventuell durch eine
Echokardiographie anstelle der Durchleuchtung. In einer spe-
ziellen Lagerung (Kopfende geneigt, Kopf nach links gedreht)
wird eine Lokalanästhesie durchgeführt und das Einführungs-
besteck platziert. Unter Bildwandlerkontrolle wird das Bioptom
eingeführt. Ist der rechte Vorhof erreicht, erfolgt eine Rotation
der Zange um 180 Grad zur Spitze des rechten Ventrikels hin.
Durch die Trikuspidalklappe wird die Wand des rechten Ventri-
kelseptums erreicht. In diesem Fall können ventrikuläre Extra-
systolen ausgelöst werden. Die Zange wird dann wenige Zenti-
meter zurückgezogen, geöffnet und wieder gegen die Wand
geführt, leicht angedrückt, geschlossen und nach dem Schlie-
102 z 11 Akute Abstoßung

ßen der Zange die Biopsie entnommen. Dies erfolgt 4- bis


8-mal. Im Anschluss an die Biopsie kann eine rechtsseitige Hä-
modynamikmessung durch Einbringen eines Swan-Ganz-Kathe-
ters über die liegende Schleuse erfolgen. Nach Entfernen des
Bestecks und des Wundverbandes müssen nach einer Stunde
eine röntgenologische Kontrolle zum Ausschluss eines Pneumo-
thorax und eine echokardiographische Kontrolle zum Aus-
schluss eines Perikardergusses erfolgen.
Das Gewebe wird in 4%igen, gepufferten Formalin fixiert.
Gepuffertes Formalin hat den Vorteil, dass die Proteine und die
DNA weniger stark degradiert werden und so später immunhis-
tochemische und molekularbiologische Untersuchungen durch-
führbar sind. Die formalinfixierten Biopsien werden in Serien-
schnitten aufgearbeitet und mit Hämatoxylin/Eosin und mit ei-
ner Bindegewebsfärbung, z. B. van Giesson, behandelt. Bei Ver-
dacht auf eine humorale Abstoßung sollte mindestens eine
Biopsie unfixiert auf OCT-Compound-Medium aufgefroren wer-
den, um an den Gefrierschnitten umfassendere immunhistoche-
mische Untersuchungen durchführen zu können.
Die Herzmuskelbiopsie gilt nach wie vor als sog. Goldstan-
dard, jedoch müssen sich Kliniker und Pathologen der Grenzen
dieser Untersuchungsmethode bewusst sein. Die Abstoßungen
sich fleckförmig inhomogen über das Myokard verteilt, so dass
ein Stichprobenfehler („sampling error“) auftreten kann. Es
sollten daher 4–6 Myokardbiopsien entnommen werden, um
den Stichprobenfehler auf 2% zu senken.

11.4 Immunsuppression
Die Notwendigkeit, die normale Immunantwort zu unterdrü-
cken, beginnt sofort nach der Transplantation, und letztlich
muss ihr ein Leben lang nachgekommen werden. Die meisten
Behandlungsprotokolle bestehen aus einer Kombination mehre-
rer Substanzen, die gleichzeitig oder sequentiell verabreicht
werden. Die Auswahl der Substanzen, ihre Dosierung und der
Zeitplan der Verabreichung variieren von Zentrum zu Zentrum,
a 11.4 Immunsuppression z 103

es gibt aber einige generelle Prinzipien. Die Immunreaktivität


und die Abstoßungsinzidenz sind unmittelbar nach Implantati-
on am größten und nehmen mit der Zeit ab, sie erlöschen aber
nie vollständig. Daher beinhalten die meisten Immunsuppressi-
onsprotokolle die höchsten Dosierungen in der Frühphase nach
der Operation. Ihre Höhe wird im weiteren Verlauf schrittweise
reduziert und auf die Erhaltungsdosierungen eingestellt. Ein
zweites generelles Prinzip ist die Verwendung mehrerer Sub-
stanzen (mit verschiedenem Profil unerwünschter Wirkungen)
in niedriger Dosierung anstelle von höheren (und zumeist toxi-
scheren) Dosen einiger weniger Substanzen. Ein drittes generel-
les Prinzip besteht darin, eine zu starke oder intensive Immun-
suppression zu vermeiden, da ansonsten mit einer Vielzahl un-
erwünschter Wirkungen zu rechnen ist. Andererseits ist jedoch
eine zu geringe Immunsuppression zu vermeiden, da sie Absto-
ßungsreaktionen erlaubt. Der Balanceakt zwischen Über- und
Unterdosierung erfordert letztendlich die individuelle Einstel-
lung eines jeden transplantierten Patienten und bedarf der Er-
fahrung des Behandlers im Umgang mit den Substanzen.
Das Repertoire der zurzeit verwendeten Substanzen, deren im-
munsuppressive Wirksamkeit am herztransplantierten Patienten
belegt und anerkannt ist, ist limitiert. Darüber hinaus handelt
es sich zumeist um Substanzen, deren Wirkmechanismus eher
unspezifisch ist. Bei jeder Immunreaktion reagieren von allen
vorhandenen Lymphozyten nur einige wenige spezifische Lym-
phozytenklone. Das ideale therapeutische Ziel wäre daher, diese
Klone gezielt auszuschalten. Dies ist wegen der großen Vielfalt
der Lymphozyten mit ca. 108 unterschiedlichen Rezeptoren nur
ausgesprochen schwer möglich. Somit ergibt sich für die Immun-
suppression nur die Möglichkeit, Lymphozyten unspezifisch zu
treffen. Ein Teil der Immunsuppressiva gehört zu den Zytostatika,
die zytotoxisch wirken und daher auch die Zahl der Lymphozyten
vermindern. Glukokortikoide und die moderneren Immunsup-
pressiva sind für Lymphozyten nicht zytotoxisch, sondern hem-
men lediglich deren Aktivierung und Proliferation.
Aufgrund der unspezifischen Wirkungsweise ist mit ebenso
unspezifischen Nebenwirkungen zu rechnen. Die zytotoxischen
104 z 11 Akute Abstoßung

Substanzen schädigen sowohl lymphatische Zellen als auch


hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark. Glücklicher-
weise reagieren die lymphatischen Zellen etwas empfindlicher
als die hämatopoetischen Stammzellen. Dennoch ist die thera-
peutische Breite sehr schmal. Grundsätzlich wird durch die Be-
handlung mit Immunsuppressiva die Infektionsanfälligkeit ge-
genüber Viren, Bakterien und Pilzen gesteigert. Darüber hinaus
erhöht die anhaltende Unterdrückung des Immunsystems die
Häufigkeit von Malignomen und lymphoproliferativen Erkran-
kungen.

11.4.1 Induktionstherapie
Induktionstherapie bedeutet einleitende Immunsuppression un-
mittelbar nach Transplantation, der anschließend die Basisim-
munsuppression nachfolgt. Ein Zeitraum hierfür ist nicht defi-
niert, jedoch überschreitet eine Induktionstherapie selten den
Zeitraum von 2 Wochen. Die Rationale für eine Induktionsthe-
rapie mit Antikörpern ist das verzögerte Auftreten sowie die
Reduktion der Inzidenz akuter Transplantatabstoßungen und
aus nephroprotektiven Gründen ein verzögerter Start des Calci-
neurininhibitors. Sowohl mit T-Zell-Antiörpern wie auch mit
IL-2-Rezeptorantagonisten lässt sich nach Herztransplantation
eine Reduktion von Inzidenz, Schweregrad und Zeitpunkt der
akuten Abstoßungsreaktionen erreichen [84, 143, 200]. Dies un-
terstützt insbesondere den Einsatz von T-Zell-Antikörpern bei
hochsensibilisierten Riskopatienten. Eine bessere Nephroprotek-
tion bei verzögertem Start des Calcineurininhibitors konnte je-
doch weder für T-Zell-Antikörper noch für den Einsatz von IL-
2-Rezeptorantagonisten nach Herztransplantation nachgewiesen
werden [36, 177]. Mehrere Autoren wiesen auf die deutlich er-
höhte Tumorinzidenz insbesondere unter OKT 3 und etwas
geringer auch unter ATG hin [172, 209]. Patienten entwickeln
nach einer Induktionstherapie mit einem T-Zell-Antikörper frü-
her ein Malignom und sterben auch früher nach Diagnosestel-
lung [55]. Für die IL-2-Rezeptorantagonisten Basiliximab und
Daclizumab erscheint bei allerdings noch kurzer Nachbeobach-
a 11.4 Immunsuppression z 105

tungsdauer das Tumorrisiko geringer [96]. Unklar ist noch das


Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil von Alemtuzumab (Cam-
path-1H®). Bei Anwendungen in der Hämatoonkologie sind
kardiotoxische Nebenwirkungen beschrieben [122].
Aufgrund der genannten Problematiken besteht international
kein Konsens über eine einheitliche Empfehlung und nur etwa
die Hälfte der Zentren führt eine Induktionstherapie durch
[169, 227]:

z Antithymozytenglobulin (ATG) 1,5–5 mg/kg 4 + Tage


z Antilymphozytenglobulin (ALG) 10–15 mg/kg 4 + Tage
z Monoklonale Antikörper (OKT 3) 5 mg/kg 4 + Tage
z IL-2-Rezeptorantagonist 20 mg 2 × Gabe
Basiliximab
z IL-2-Rezeptorantagonist 1 mg/kg 5 × Gabe
Daclizumab

z Am häufigsten erfolgt eine Induktionsbehandlung mit poly-


klonalen Antikörpern gegen T-Lymphozyten (50%), so dass die
zirkulierenden T-Zellen auf weniger als 5% reduziert werden
[31]. Hier gibt es verschiedene Präparate und verschiedene Pro-
tokolle [117]. Die nach Immunisierung mit humanen T-Zellen
aus Tierseren (Kanninchen, Pferd) gewonnenen polyklonalen
Antilymphozytenantikörper (ATG = Antithymozytenglobulin,
ALG = Antilymphozytenglobulin) sind Immunglobulinfraktio-
nen mit Antikörpern gegen eine Vielzahl von humanen Leukozy-
tenantigenen. Die Dosierung variiert je nach verwendeter Prä-
paration und ist sowohl von medizinischen Kriterien (transplan-
tiertes Organ, Indikation, Blutbild des Patienten) wie auch von
zentrumsspezifischen Überlegungen abhängig. Zumeist ist nur
eine 1- bis 4-malige Gabe innerhalb der ersten 5 postoperativen
Tage erforderlich. Die Gabe erfolgt als Dauerinfusion (ATG-Dosis
auf 250 ml 15% Glukose, ALG 30 mg/kg in 500 ml physiologi-
scher Kochsalzlösung) sehr langsam in eine großlumige Vene
über 3–5 Stunden. Die Wirksamkeit der Antikörpertherapie lässt
106 z 11 Akute Abstoßung

sich im Blutbild, im Differentialblutbild und insbesondere mittels


Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) nachweisen. Eine
Lymphopenie zeigt den Erfolg der Antikörperapplikation an,
und bei nicht mehr nachweisbaren Lymphozyten im peripheren
Blut sind weitere Gaben des T-Zellantikörpers nicht mehr in-
diziert. An akuten Nebenwirkungen können schwere allergische
Reaktionen aufgrund der Fremdeiweiße mit Thrombozytopenie,
Lymphozytopenie und Glomerulonephritis entstehen. Darüber
hinaus ist ein akutes, reversibles Nierenversagen möglich. Wegen
der Sensibilisierung gegen Fremdeiweiße sollte die Gabe des glei-
chen T-Zellantikörpers im späteren Verlauf nach Transplantation
nur als Ultima ratio bei schweren, kortisonrefraktären sowie
hämodynamisch kompromittierenden akuten Transplantatabsto-
ßungen wiederholt werden. Zuvor ist hier eine Testung auf vorlie-
gende Anti-ATG-Antikörper erforderlich.

z OKT 3 (Muromonab®) kann ebenfalls zur Induktion der Im-


munsuppression eingesetzt werden [112, 170]. OKT 3 ist ein mo-
noklonaler Antikörper, der durch die Immunisierung von
Mäusen mit humanen T-Lymphozyten erzeugt wird und gegen
den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche humaner T-Zellen gerich-
tet ist. Der CD3-Rezeptor ist verantwortlich für die Signalüber-
tragung vom T-Zellrezeptor in das Zellinnere. OKT 3 inhibiert
unspezifisch alle T-Zellen. Die Applikationsschemata sind je
nach zu behandelnder Problematik und Transplantationszent-
rum variabel. Im Allgemeinen erfolgt beim erwachsenen Pa-
tienten bei einer Induktionstherapie die wiederholte tägliche
Applikation von 5 mg OKT 3 über 4–14 Tage. Nebenwirkungen
sind nicht selten. Typisch ist für die erste Exposition das Auf-
treten hochfebriler Zustände, auch nach erfolgter antiallergi-
scher und antiinflammatorischer Prämedikation.

z In den letzten Jahren hat auch die Verwendung von IL-2-Re-


zeptorantagonisten zugenommen, so dass diese inzwischen in
25% der Fälle eingesetzt werden. Die Anti-IL-2-Rezeptor-Anti-
körper (antiCD25) Basiliximab (Simulect®) und Daclizumab
(Zenapax®) binden an die a-Kette des IL-2-Rezeptors und blo-
a 11.4 Immunsuppression z 107

ckieren damit die Bindung von IL-2 an den Rezeptor auf den
T-Lymphozyten. Auf diese Weise wird die Proliferation von ak-
tivierten T-Lymphozyten gehemmt und die Anzahl IL-2R-posi-
tiver Lymphozyten bei konstanter Lymphozytengesamtzahl im
peripheren Blut signifikant reduziert.
Die Dosierung für Daclizumab liegt bei 1 mg/kg. Es wird zu
50 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung hinzugegeben und intra-
venös über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Die In-
fusion kann sowohl über eine periphere als auch über eine
zentrale Vene erfolgen. Die erste Dosis Daclizumab sollte der
Patient innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation er-
halten. Die nächste sowie alle weiteren Dosen werden im Ab-
stand von jeweils 14 Tagen verabreicht. Ein Standardtherapie-
zyklus besteht aus insgesamt fünf Dosen.
Für Basiliximab beträgt die Gesamtdosis 40 mg, aufgeteilt in
zwei Einzelgaben von jeweils 20 mg. Die erste Dosis zu 20 mg
sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation veab-
reicht werden (es muss aber sichergestellt sein, dass der Patient
das Transplantat und die begleitende Immunsuppression erhal-
ten wird!), die zweite 20-mg-Dosis sollte 4 Tage nach der Trans-
plantation verabreicht werden.
Zu den typischen Nebenwirkungen der IL-2-Rezeptorantago-
nisten gehören Temperaturanstieg, Exanthem, Juckreiz, Schwit-
zen, Hypotonie, Tachykardie, Dyspnoe und ein Lungenödem.
Die allergischen Nebenwirkungen der Antikörperinduktionsthe-
rapie können akut lebensbedrohlich sein, wenn sich aus dem
Fieber eine Urtikaria, eine Serumkrankheit oder ein anaphylak-
tischer Schock entwickelt. Daher besteht eine Kontraindikatio-
nen zur Gabe bei Überempfindlichkeit gegen die entsprechen-
den tierischen Proteine, bei malignen Tumoren, bei schweren
Virus- und bei Pilzinfektionen. In unklaren Fällen kann vor der
ersten Gabe eine Intrakutantestung (Verdünnung 1 : 100, Sub-
stanz mit 1 ml Trägerlösung auf Unterarmbeugeseite, Beobach-
tung der Entwicklung einer Quaddel von 5–10 mm Durchmes-
ser innerhalb von 15 min) erfolgen. Allerdings können die Sen-
sibilitätstests unter Immunsuppression trotz Allergie gegen das
Tiereiweiß negativ ausfallen.
108 z 11 Akute Abstoßung

Zur Eindämmung der anaphylaktischen Reaktionen und der


Zytokinfreisetzung ist eine antiallergische Vorbehandlung not-
wendig. Stets ist eine Gabe von H1- und H2-Blockern sowie
eine Antiphlogistikagabe erforderlich (Paracetamol 1000 mg,
Ranitidin 150–300 mg/Tag, Clemastin 2 mg i.v.).

11.4.2 Erhaltungstherapie
Als Erhaltungstherapie bezeichnet man die lebenslang durch-
zuführende Basisimmunsuppression. Sie besteht in den meisten
Zentren aus einer Dreifachkombination. Die Kombinationsthe-
rapie erlaubt eine additive Ausnutzung der unterschiedlichen
immunsuppressiven Wirkprinzipien bei reduzierten Nebenwir-
kungen. Der Durchbruch für eine Kombinationstherapie begann
mit der klinischen Einführung des Calcineurininhibitors Cyclo-
sporin A Anfang der 80er Jahre. Die sich damals entwickelnde
und über lange Jahre bestehende Standardkombination von Cy-
closporin A (Sandimmun®), Azathioprin (Imurek®) und Pred-
nisolon (Urbason®, Decortin®) wird heute weniger häufig ange-
wendet. Cyclosporin A wird nur noch etwa 50–55% der Patien-
ten verabreicht, während etwa 35–40% Tacrolimus und etwa
5–10% Rapamycin als primäres Immunsuppressivum erhalten.
Aufgrund der besseren Wirksamkeit bei geringeren Nebenwir-
kungen ist Azathioprin zugunsten von Mycophenolsäure (Cell-
cept®, Myfortic®) verlassen worden, welches etwa 80% der Pa-
tienten erhalten. In einigen Zentren wird zudem Rapamycin als
Zweitimmunsuppressivum eingesetzt. In 70% der Zentren ist
Kortison nach wie vor elementarer Bestandteil der Immunsup-
pression, wobei versucht wird, die Kortisonmedikation im
Langzeitverlauf möglichst niedrig zu halten [16, 59, 126]. In ei-
nigen Zentren wird von Beginn an die Immunsuppression ohne
Kortison begonnen und nur bei Bedarf eine Kortisonmedikati-
on aufgenommen [227].
a 11.4 Immunsuppression z 109

z Anwendungsbeispiel: Die vorbeugende Immunsuppression


beginnt präoperativ. Nach Eintreffen des Empfängers zur
OP-Vorbereitung werden i.v. 1000 mg Methylprednisolon
(Urbason solubile®), bei Kindern 10 mg/kg i.v. verabreicht.
Postoperativ wird folgende Dosierung angewendet: Tag 0
postoperativ: 2 × 125 mg Urbason solubile® i.v., Tag 1 post-
operativ: 125 mg Urbason solubile® i.v., Tag 2 postoperativ:
100 mg Urbason solubile® i.v.
Danach erfolgt eine Reduktion der intravenösen/oralen
Dosis um 10 mg/d bis 40 mg/d sowie die weitere Reduktion
in Schritten von 5 mg/d bis 10 mg/d entsprechend 0,15 mg/
kg/d. Dies stellt die Erhaltungsdosis für den ersten 3–6-Mo-
natszeitraum dar. Anschließend erfolgt eine weitere Dosisre-
duktion auf ca. 5 mg/d.

z Cyclosporin A
Aufbau und Wirkung: Cyclosporin A ist ein Cyclopeptid aus 11
Aminosäuren, das sich natürlicherweise in Pilzen findet, jedoch
synthetisch hergestellt wird. Es wurde 1982 von Borel in die
Klinik eingeführt. Das Polypetid bindet an zytosolische Protei-
ne, die Cyclophylline. Hierbei kommt es zur Bildung eines akti-
ven intrazellulären Inhibitors (bestehend aus Cyclosporin A
und Cyclophyllin), der an Calcineurin bindet und dessen Funk-
tion hemmt. Die Folge ist eine Hemmung der Aktivierung des

H3C
CH
HC
CH2
H
HO CH CH3
C
MeVal N CH C Abu MeGly
MeLeu CH3 O MeLeu
MeLeu D-Ala Ala MeLeu Val
110 z 11 Akute Abstoßung

T-Zellrezeptors und der Aktivierung von IL-2. Cyclosporin A


gewährleistet eine spezifische Hemmung der T-Zellaktivität.
Aufnahme und Eliminierung: Cyclosporin ist sowohl intrave-
nös als auch oral verfügbar. Die Resorption erfolgt im Darm zu
etwa 30%, abhängig von der Nahrungszusammensetzung und
der Darmmotilität. Grapefruitsaft und fettreiche Nahrung erhö-
hen die Resorption, einige Antimykotika und Kalziumantago-
nisten vermindern die Eliminierung. Phenytoin induziert das
Cytochromsystem und erniedrigt so den Cyclosporin-A-Spiegel.
Mehr als 70% der Dosis wird fäkal eliminiert, nur etwa 15%
über den Urin. 10% bzw. 60% der oralen bzw. der i.v.-Dosis
werden über die Galle eliminiert.
Dosis: Cyclosporin A wird bei uns präoperativ nicht gegeben.
Mit der Cyclosporin-A-Medikation wird frühpostoperativ, ange-
passt an die Kreislaufsituation und Nierenfunktion des Patien-
ten, begonnen. Die Medikation mit Cyclosporin A beginnt am
1.–4. postoperativen Tag in Abhängigkeit von der präoperativen
und der postoperativen Nierenfunktion in einer Dosierung von
0,5–2 mg/kg intravenös (bei Kindern: Dosisvariabilitätsfaktor
2). Diese wird zum 4.–7. postoperativen Tag gesteigert bis zu
einem Serumspiegel von 250–300 ng/ml. In der Frühphase der
Herztransplantation bis zum 3. postoperativen Monat sollte der
Cyclosporin-A-Spiegel nach unserer Auffassung bei 200–300 ng/
ml, danach bei 150–250 ng/ml liegen. Hier ist nach der Konsen-
suserklärung der Arbeitsgruppe ThorakaIe Organtransplanta-
tion der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und
Kreislaufforschung eine unterschiedliche Praxis der Transplan-
tationszentren festzustellen. Die Cyclosporin-Messungen erfol-
gen in der 1.–2. postoperativen Woche täglich, in der 3.–4.
postoperativen Woche 2-mal und danach einmal pro Woche. Im
Langzeitverlauf kann, wenn keine Änderungen der Medikation
vorgenommen werden und die Spiegel sowie der klinische Ver-
lauf stabil sind, auf zwei- bis vierwöchentliche Bestimmungen
übergegangen werden. Die in den meisten Labors verwendete
Bestimmungsmethode ist die RIA-Vollblutspiegelbestimmung.
Bei Verdacht auf zusätzlich wirksame toxische Metabolite wird
a 11.4 Immunsuppression z 111

die High-pressure-liquid-chromatography(HPLC)-Methode ein-


gesetzt. International besteht Konsensus über angemessene Be-
stimmungsmethoden von Cyclosporin A [101].
Ab dem 2.–5. Tag wird die Medikation oral eingenommen.
Der Umrechnungsfaktor beträgt 3 : 1 (oral : intravenös). Die Flüs-
sigform von Cyclopsporin A erfordert die gleichzeitige Einnah-
me von lezithinhaltigen Getränken, wie z. B. Nesquick oder
Kakao. 1 ml Suspension des flüssigen Medikamentes enthält
100 mg Cyclosporin A. Die Suspension wird im Verhältnis 1 : 10
mit dem Kakaotrunk verdünnt. Nach der Vermischung ist es
sofort zu trinken. Das Gefäß ist dann erneut mit Kakao nach-
zuspülen und auszutrinken. Wenn Cyclosporin A als Original-
suspension über die Magensonde gegeben wird, ist diese hinter-
her mit 50 ml Wasser nachzuspülen. Seit 1994 ist die neue
Galenik des Sandimmun in Form des Sandimmun Optoral®
verfügbar, welches eine gleichmäßigere Freisetzung und Re-
sorption und somit weniger variable Serumspiegel mit sich
bringt. Die orale Erhaltungsdosis beträgt ca. 3–6 mg/kg/d. Die
Einnahme erfolgt 2-mal täglich oral. Im Langzeitverlauf wird
nur bei Resorptionsstörungen, z. B. bei Durchfallerkrankungen,
eine vorübergehende intravenöse Gabe erforderlich.
Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und
sprechen auf eine Dosisreduktion an. Cyclosporin A beeinflusst
den Serumspiegel von Magnesium und Kalium, begünstigt eine
Erhöhung des Cholesterins, führt insbesondere bei einer zu
hohen Dosierung zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und
Leberfunktion, zu neurologischen (Kopfschmerzen, Tremor,
Krampfanfälle) und gastrointestinalen (Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe) Nebenwirkungen. Es ist vergesellschaftet mit der Be-
günstigung eines arteriellen Hypertonus wie auch von Hyper-
lipidämie, Hirsutismus und Gingivahyperplasie. Die meisten
Nebenwirkungen sind insbesondere anfänglich reversibel. Bei
Persistenz trotz reduzierter Cyclosporin-A-Dosis ist ein pro-
batorischer Wechsel auf Tacrolimus vor einem Absetzen des
Calcineurininhibitors zumeist sinnvoll.
112 z 11 Akute Abstoßung

z Tacrolimus
Aufbau und Wirkung: Tacrolimus wird seit 1984 klinisch ange-
wendet. Es gehört zu den Macroliden und wird aus Streptomy-
ces tsukubaensis isoliert. Tacrolimus wirkt in vergleichbarer
Weise wie Cyclosporin A und bewirkt eine Suppression der
Produktion proinflammatorischer Zytokine. Es hemmt sowohl
die zelluläre wie auch die humorale Immunantwort.

O
O
O O N O
H O H
O O
O O

Aufnahme und Eliminierung: Tacrolimus ist zur enteralen wie


auch zur parenteralen Applikation verfügbar. Tacrolimus, wie
auch Cyclosporin A, wird hepatisch über das Cytochrom-P450-
System metabolisiert. Hier kann es durch Enzyminduktion bei
Applikation einer großen Zahl von Pharmaka zu einer erhebli-
chen Beeinflussung des Abbaus der Calcineurininhibitoren mit
der Konsequenz eines zu schnellen Abbaus bzw. einer Akkumu-
lation kommen.
Dosis: Tacrolimus wird postoperativ niedrig dosiert begonnen
(z. B. 2 × 0,05 mg/kg) und dann in Abhängigkeit vom erreichten
Vollblutspiegel auf z. B. 2 × 0,1 mg/kg gesteigert. Die angstrebten
Talspiegel liegen frühpostoperativ in Abhängigkeit von Nieren-
und Leberfunktion bei 10–15 ng/ml und können dann im wei-
teren postoperativen Verlauf nach z. B. 6 Monaten auf Werte
von 5–8 ng/ml gesenkt werden.
Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen ähneln denen von Cy-
closporin A, besonders im Hinblick auf die Beeinträchtigung
a 11.4 Immunsuppression z 113

der Nieren- und Leberfunktion. Während in äquipotenter Do-


sierung die immunsuppressive Wirksamkeit von Tacrolimus
deutlich höher ist als die von Cyclosporin A kommt es jedoch
unter Tacrolimus zu einer 4fach höheren Inzidenz eines insulin-
plichtigen De-novo-Diabetes. Auch das Auftreten eines arteriel-
len Hypertonus unter Tacrolimus ist deutlich ausgeprägter.
Da die Nebenwirkungen der beiden Calcineurininhibitoren
etwas unterschiedlich gewichtet sind, kann die jeweilige Risiko-
situation des Patienten individualisiert berücksichtigt werden.
Insbesondere Tacolimus kommt eine Rolle als Rescue-Thera-
peutikum bei steroidrefraktären Abstoßungen zu.

z Mycophenolat
Aufbau und Wirkung: Mycophenolat ist ein Morpholinoethyl-
ester der Mycophenolsäure (MPA) und hemmt reversibel die
Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), ein Schlüssel-
enzym der Purin-de-novo-Synthese in den Lymphozyten. Da
die Lymphozyten über keinen alternativen Purinsyntheseweg
verfügen, kommt es zu einer Inhibierung der T- und B-Zell-
Proliferationsantwort sowie der antigenspezifischen Antikörper-
produktion.

EC-MPS O OH CH3 MMF


O O
O O N
O
O O
O–Na+ OCH3
O OH CH3

In zwei großen Multicenterstudien konnte die Überlegenheit


von Mycophenolat-Mofetil (MMF; s. u.) gegenüber Azathioprin
im Hinblick auf eine Reduktion der Inzidenz behandlungs-
pflichtiger akuter Abstoßungsreaktionen wie auch der Letalität
nach Herztransplantation gezeigt werden [51, 113]. Des wei-
teren zeigten koronarmorphologische Untersuchungen mittels
intravaskulärem Ultraschall bei den MMF-behandelten Patien-
ten eine deutlich geringere Intimaverdickung und Progression
der Transplantatvaskulopathie [111].
114 z 11 Akute Abstoßung

Aufnahme und Eliminierung: Mycophenolat ist in der galeni-


schen Zubereitung als Mycophenolat-Mofetil (MMF) (Cellcept®)
sowie als magensaftresistentes Mycophenolat-Natrium (EC-
MPS) (Myfortic®) verfügbar. Der Abbau erfolgt durch Glucuro-
nisierung zum MPA-Glucuronid in der Leber und in der Darm-
mukosa.
Dosis: Mycophenolat wird nach Herztransplantation in 2 Dosen
verabreicht. Bei Mycophenolat-Mofetil erfolgt eine Gabe von
2 × 1,0 g, die bis auf 2–3 × 1,5 g gesteigert werden kann. Myco-
phenolat-Natrium wird 2 × 720 mg dosiert. Bei beiden Präpara-
ten ist eine Zielspiegelbestimmung möglich.

z Zielspiegel Mycophenolsäure: C0-Wert: 2–4 lg/ml


AUC0-12: 30–60 lg × h/ml
z (Äquivalenzdosierungen: 1000 mg MMF $ 720 mg EC-MPS)

Aufgrund der enzymatischen Behinderung der enterohepati-


schen Rezirkulation des über das Gallensystem sezernierten
glucuronierten Metaboliten der Mycophenolsäure (MPAG)
durch Cyclosporin A (nicht durch Tacrolimus) ist bei Patienten
mit gleichzeitiger Applikation von Cyclosporin A eine Messung
des MPA-Spiegels nicht aussagekräftig [159]. In der klinischen
Situation hat dies zur Konsequenz, dass bei Patienten unter
Cyclosporin A deutlich höhere MPA-Dosierungen verabreicht
werden müssten, diese jedoch oft vom Patienten nicht vertra-
gen werden.
Nebenwirkungen: Beide Präparate sind bei vergleichbarem Ne-
benwirkungsprofil therapeutisch äquivalent [21, 94, 114]. Neben
infektiösen Komplikationen vorwiegend viraler Genese kann
Mycophenolat Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen und Knochen-
marksdepressionen mit vorwiegender Leukozytopenie implizie-
ren. Diese Nebenwirkungen sind zumeist dosisabhängig und
bei MMF etwas stärker ausgeprägt als bei EC-MPS.
a 11.4 Immunsuppression z 115

z Azathioprin
Aufbau und Wirkung: Azathioprin (Imurek®) wurde 1962 von
Thomas Starzl als Immunsuppressivum nach allogener Organ-
transplantation in die klinische Routine eingeführt und war
über mehr als 40 Jahre eine Säule der Immunsuppression unab-
hängig vom transplantierten Organ. Azathioprin ist ein Imida-
zolderivat, das im Blut zu 6-Mercaptopurin hydrolisiert wird.
6-Mercaptopurin wirkt als Purinanalog und Antimetabolit, wel-
ches in die DNA eingebaut wird und dadurch die Nukleinsäure-
Biosynthese hemmt. Dies verhindert die Mitose und hemmt so-
mit die Proliferation sich rasch teilender Zellen, einschließlich
der T- und B-Zellen. Somit ist durch Azathioprin nur eine Prä-
vention, nicht aber eine Therapie einer akuten Abstoßung mög-
lich.

O–
N+ O
N

N S
H3C NH
N

N N

Aufnahme und Eliminierung: Azathioprin ist für eine orale


und eine intravenöse Gabe verfügbar. Oral wird Azathioprin
rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resor-
biert (etwa 12% werden unverändert im Stuhl ausgeschieden)
und erreicht ein Maximum nach 2 h. Es wird vermutlich in
allen Geweben gleichmäßig verteilt, passiert die Blut-Hirn-
Schranke aber kaum und kann in der Muttermilch nicht nach-
gewiesen werden.
Azathioprin wird in Leber und Niere metabolisiert und dabei
in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. Das
6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird
intrazellulär in Purinthioanaloge umgewandelt. 20–50% des
Azathiorpins werden unverändert oder nach Oxidation durch
116 z 11 Akute Abstoßung

die Xanthinoxidase hauptsächlich als inaktivierter Metabolit


(Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. (Cave: Allopurinol
blockiert die Xanthinoxidase ? Kontraindikation). Die Wirkung
von Methylnitroimidazol ist noch unklar. Die Bestimmung der
Plasmakonzentration von Azathioprin (Halbwertszeit 4,5 h)
oder 6-Mercaptopurin hat keinen prognostischen Wert bezüg-
lich Wirksamkeit oder Toxizität dieser Substanzen.
Dosis: Die Gabe beginnt zwischen dem 1. und 3. postoperativen
Tag mit 0,7 mg/kg/d. Ab dem 2. bis 5. postoperativen Tag wird
die Medikation von der intravenösen auf die orale Gabe umge-
setzt. Die Erhaltungsdosis beträgt 2–3 mg/kg/d, d. h. als Höchst-
dosis 200 mg pro Tag. Die Dosierung richtet sich nach der Zahl
der peripheren Leukozyten, die bei 6000/mm3, d. h. zwischen
4000 und 8000/mm3, liegen sollen. Bei Leukozytenzahlen unter
4000/mm3 ist Azathioprin vorübergehend abzusetzen. Manche
Patienten benötigen deshalb im Langzeitverlauf über längere
Perioden kein Azathioprin. Die Metabolisierung von Azathio-
prin durch die Xanthinoxidase korreliert nicht mit der Leber-
und/oder Nierenfunktion. Trotzdem sollte die Dosierung bei
einer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz im unteren Normbe-
reich gewählt werden.
Nebenwirkungen: Azathioprin kann zu einer Knochenmarks-
depression mit erheblicher Suppression insbesondere der wei-
ßen Reihe, zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie auch zur
Ausbildung unspezifischer pulmonaler Rundherde führen. Des
weiteren ist Azathioprin mit einer erhöhten Tumorinzidenz ver-
bunden [172]. Ein Gentest für die Aktivität der Thiopurin-
methyltransferase (TPMT) der Patienten ist verfügbar. Ein erb-
licher TPMT Mangel ist die häufigste Ursache toxischer Neben-
wirkungen von Azathioprin.

z Rapamycin
Aufbau und Wirkung: Seit Mitte der siebziger Jahre ist die im-
munsuppressive Eigenschaft von Rapamycin/Sirolimus (Rapa-
mune®) bekannt. Sirolimus wie auch das in den neunziger Jah-
a 11.4 Immunsuppression z 117

ren entwickelte Rapamycinderivat Everolimus (Certican®) (Hy-


droxylgruppe am C40) gehören der Gruppe der mTOR-Inhibi-
toren an. mTOR („mammalian target of rapamycin“) ist ein
Schlüsselprotein der Signaltransduktion. Durch die Hemmung
von mTOR wird die Signalübetragung von Interleukin-2 (IL-2)
und seinem korrespondierenden Rezeptor (IL-2R) gehemmt
und somit die T-Zellaktivierung unterbunden. Während die
Calcineurininhibitoren die Produktion von T-Zellwachstumsfak-
toren blockieren, inhibieren die mTOR-Inhibitoren das Prolife-
rationssignal, das von diesen Wachstumsfaktoren ausgeht und
werden daher auch als Proliferationssignal-Inhibitoren (PSI) be-
zeichnet [48]. Interessanterweise binden die PSI nach Aufnah-
me in die Zelle ebenfalls an ein Immunophilin, und zwar an
dasselbe Protein wie Tacrolimus (FK-Binding-Protein FKBP 12).
Zusätzlich hemmt Rapamycin auch die Proliferation glatter Ge-
fäßmuskelzellen [135]. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin
A kommt es zu einem Synergismus der immunsuppressiven
Effekte und somit zu einer hocheffektiven Immunsuppression
[150]. Bei der Nieren- und Herztransplantation konnte in ran-
domisierten Multicenterstudien gezeigt werden, dass Everolimus
in Kombination mit Cyclosporin A mit einer deutlich erniedrig-
ten Inzidenz akuter Transplantatabstoßungen im Vergleich zu
ein konventionellen Immunsuppression mit Cyclosporin A und
Azathioprin einhergeht [50, 127, 151, 217]. Insbesondere wurde
hierunter auch keine erhöhte Inzidenz an CMV-Reaktivierun-
gen/Infektionen beobachtet. Die spezifische und hohe immun-
suppressive Potenz bei schmalem Nebenwirkungsprofil führte
in den letzten Jahren zu einer breiten klinische Anwendung ins-
besondere von Everolimus nach Herztransplantation [161, 215].
Die entscheidende klinische Bedeutung der PSI liegt im in-
hibitorischen Effekt auf Zellwachstumsfaktoren und der mögli-
chen Prävention der Transplantatvaskulopathie. So konnte Eisen
in einer randomisierten Multicenterstudie nachweisen, dass un-
ter einer Immunsuppression mit Everolimus vs. Azathioprin je-
weils in Kombination mit Cyclosporin A und Kortikosteroiden
im Verlauf von bis zu 24 Monaten signifikant weniger akute
Transplantatabstoßungen (ISHLT > 3A) auftraten und im intra-
118 z 11 Akute Abstoßung

vaskulären Ultraschall (IVUS) eine signifikant geringere Inti-


maverdickung respektive geringere Inzidenz der Transplantat-
vaskulopathie evident wurde [50].

Sirolimus Everolimus
HO O
OCH2CH2OH
H
H OCH3
H H
H O
H N CH3
H O O O
H O H O
N O OH
OH H3C
O O O H3C
O O O H
HO OH
H H3C
H
O H O H CH3 O
H3CO H3CO

H CH3
H
CH3

Sirolimus und Everolimus unterbrechen auch den PI3K/Akt-


Signaltransduktionsweg, der bei einer großen Zahl von Mali-
gnonem die Regulation der Zellproliferation kontrolliert. In
Studien konnte gezeigt werden, dass unter PSI das Tumorzell-
wachstum gebremst und z. B. bei Mammakarzinomen die Re-
zeptorempfindlichkeit für Tamoxifen erhöht wird [35, 147, 173,
174].
Aufnahme und Eliminierung: Die Resorption von Sirolimus
und Everolimus wird analog zu Cyclosporin A und Tacrolimus
besonders durch den Multidrugtransporter P-Glykoprotein be-
einflusst. Der Metabolismus erfolgt in ganz erheblichem Maße
hepatisch über das Cytochrom P450, insbesondere durch des-
sen Isoenzym 3A4. Die Halbwertzeit für Sirolimus liegt bei
62 h, für Everolimus bei 31,5 h. Der hepatogene Abbau von Si-
rolimus/Everolimus führt zu einer geringeren Nephrotoxizität
im Vergleich zu den Calcineurininhibitoren (CNI). Bei stabiler
Einstellung auf Zielspiegel im Bereich von 6–8 ng/ml erscheint
eine Reduktion der Dosierung von Cyclosporin A insbesondere
a 11.4 Immunsuppression z 119

bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sowie bei Pa-


tienten mit schweren CNI-assozierten Nebenwirkungen (Neuro-
pathien, hämolytsich-urämisches Syndrom) ohne eine erhöhte
Abstoßungsinzidenz möglich [121, 199]. Dies ermöglicht in der
Langzeitimmunsuppression die Einstellung stabiler Patienten
ohne eine erhöhte Abstoßungsinzidenz auf eine CNI-minimierte
(Cyclosporin A-Talspiegel nach 3 Monaten: 120–150 ng/ml, nach
6 Monaten: 100 ng/ml) bis sogar CNI-freie Immunsuppression.
Eine Elimination des CNI sollte schrittweise über mehrere Wo-
chen unter subtilem Monitoring erfolgen [179]. Nach Absetzen
des CNI ist eine Verbesserung der chronisch beeinträchtigten
Nierenfunktion und der arteriellen Hypertension beschrieben.
Dosis: Nach Herztransplantation wird Everolimus mit 2 × 0,75–
1,5 mg täglich begonnen, bei Sirolimus mit 1 × 2 mg und einer
optionalen Loading-dose von bis zu 6 mg. Hierunter wird ein
Talspiegel im Vollblut von 3–8 ng/ml angestrebt und auch im
postoperativen Verlauf langfristig beibehalten [120, 179, 228].
Die Wechselwirkungen mit Substanzen, die in das CYP3A4-
System eingreifen, sind zu beachten. Während Erythromycin,
Azole und Verapamil die Konzentration von Everolimus erhö-
hen, kommt es durch Enzyminduktion bei gleichzeitiger Appli-
kation von Rifampicin, Phenytoin und Carbamazepin zu einer
Erniedrigung der Everolimusspiegel im Blut.
Nebenwirkungen: Additiv zur unter Cyclosporin A bereits be-
kannten Hyperlipidämie kann es unter den PSI zu einer Erhö-
hung des Serumcholesterins sowie der Triglyceride kommen.
Daher sollte auch bei der Verabreichung von Sirolimus/Everoli-
mus die simultane Gabe von Statinen (z. B. Fluvastatin ggf. in
Kombination mit Ezetrol) erfolgen [180]. Des Weiteren sind
Rhabdomyolysen und auch passagere Angioödeme der Zunge
bei hohen Wirkspiegeln, sowie gleichzeitiger Anwendung eines
ACE-Hemmers beschrieben. Die antiproliferativen Eigenschaf-
ten der PSI können besonders in der frühpostoperativen Phase
eine Beeinträchtigung der Wundheilung bedingen, insbesondere
beim Sirolimus. Nach Nierentransplantationen wurden Lympho-
zelen beschrieben, und experimentelle Untersuchungen an Tra-
120 z 11 Akute Abstoßung

chealanastomosen zeigten zwar keine Auffälligkeiten in der His-


tologie, jedoch eine deutlich reduzierte Zugfestigkeit des Binde-
gewebes [49, 216]. Risikopotenzierend sind neben dem Vorlie-
gen eines Diabetes mellitus hochdosierte Steroide, ein fortge-
schrittenes Patientenalter und eine Adipositas. Daher wird
empfohlen, die Immunsuppression mit dem PSI erst 3–7 Tage
postoperativ zu beginnen und auch bei geplanten größeren chi-
rurgischen Eingriffen die PSI ca. 7 Tage vor dem Eingriff ab-
und erst 10 Tage postoperativ wieder anzusetzen [180].
Die wirkungsvolle Immunsuppression mit einem PSI geht
nicht mit einer erhöhten Rate an viralen Infekten einher. Aller-
dings wurde bei einem Wirkspiegel von > 10 ng/ml Vollblut ein
erhöhte Rate opportunistischer (bakterieller) Infektionen be-
obachtet. Zudem wurde unter Sirolimus ein vermehrtes Auftre-
ten interstitieller Pneumonien beschrieben, welche sich nach
Absetzen des PSI unter Kortikosteroiden wieder zurückbildeten.
Aufgrund der genannten Nebenwirkungen ergeben sich als
Kontraindikationen für die PSI neben der primären Unverträg-
lichkeit eine ausgeprägte Leukozytopenie und Thrombozytope-
nie, das Vorliegen einer Wundheilungsstörung sowie die Prä-
senz bedeutsamer Infektionen und schwerer Fettstoffwechselstö-
rungen.

z Methylprednisolon
Aufbau und Wirkung: Glucokortikoide sind seit mehr als 40
Jahren in der Immunsuppression nach allogener Organtrans-
plantation etabliert. Sie penetrieren die Zellmembran und bin-
den an spezifischen zytoplasmatischen Rezeptoren („glucocorti-

O
CH3 OH
HO OH
CH3 H

H H
O
CH3
a 11.4 Immunsuppression z 121

coid response elements“). Als Folge einer Inhibition der MHC-


Expression auf den Makrophagen wird die T-Zellproliferation
bei Antigenkontakt unterdrückt.
Aufnahme und Eliminierung: Der Metabolismus von Methyl-
prednisolon verläuft in der Leber qualitativ ähnlich wie bei
Kortisol. Die Hauptmetaboliten sind 20-Hydroxymethylpredni-
solon und 20-Hydroxy-6a-methylprednison. Die Elimination er-
folgt hauptsächlich über die Nieren in Form von Glucuroniden,
Sulfaten und nichtkonjugierten Verbindungen, über die Faeces
werden nur minimale Methylprednisolonmengen ausgeschie-
den. Die Eliminationshalbwertszeit von Methylprednisolon be-
trägt 2,3–4,0 Stunden, die pharmakologische Halbwertszeit etwa
12–36 Stunden.
Dosis: Die erste Steroidgabe erfolgt üblicherweise intraoperativ
mit der beginnenden Reperfusion des Herzens. Bis zur Etablie-
rung eines ausreichenden CNI oder PSI-Spiegels werden noch
höhere Bolusdosen weitergegeben, ein festes Dosisschema hier-
für existiert nicht. Vielmehr bestehen hier große interinstitu-
tionelle Unterschiede. Danach wird die Steroiddosis schrittweise
und in einem variablen Zeitintervall bis unter die Cushing-
schwelle gesenkt.

z Intraoperativ: 500–1000 mg Methylprednisolon


vor Beginn der Reperfusion
z Postoperativ: 125–500 mg Methylprednisolon
6, 18, 30 Stunden postoperativ
z Fortsetzung mit 2 × 0,25 mg/kg Körpergewicht,
schrittweise Reduktion über 6–12 Wochen
auf 1 × 0,1 mg/kg Körpergewicht morgens

Nebenwirkungen: Die Langzeiteinahme von Glucokortikoiden


ist trotz Dosierungen unterhalb der Cushing-Schwellendosis
mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, die teilweise auch
Kontraindikationen für ihren Einsatz bzw. für die Fortsetzung
122 z 11 Akute Abstoßung

der Applikation darstellen. Diese sind u. a. das Auftreten eines


zumeist insulinpflichtigen Diabetes mellitus bis hin zu schwers-
ten diabetischen Entgleisungen, petische Ulzera und oligosymp-
tomatische intestinale Spontanperforationen, schwere Osteopo-
rose mit Frakturen, arterieller Hypertonus, Glaukom sowie Ste-
roidakne. Insbesondere bei Kindern ist unter Steroiden eine er-
hebliche Beeinträchtigung des Knochenwachstums zu erwarten.
Aufgrund ihrer erheblichen Nebenwirkungen wird an einigen
Zentren bei Patienten mit nicht erhöhtem immunologischem
Risiko eine steroidfreie Immunsuppression im weiteren post-
operativen Verlauf, z. B. nach dem 1. postoperativen Jahr, pro-
pagiert. Dies gilt insbesondere für transplantierte Kinder im
Wachstumsalter.

11.4.3 Abstoßungstherapie
Akute Transplantatabstoßungen nach Herztransplantation wer-
den aus dem klinischen Verlauf sowie anhand echokardiographi-
scher (z. B. neu auftretendes Myokardödem, Zunahme der Sep-
tumdicke, Zunahme der PHT/diastolische Compliancestörung)
und histologischer Veränderungen (Myokardbiopsie) diagnosti-
ziert.

z Zelluläre Abstoßung. Wenn sich Zeichen einer behand-


lungsbedürftigen zellulären Abstoßung zeigen, kommt ein auf
die individuelle Situation abgestimmtes abgestuftes Behand-
lungsprotokoll zur Anwendung. Dieses reicht von der Erhöhung
der Basisimmunsuppression über einer erhöhte orale Gabe von
Prednisolon, eine intravenöse Kortisonstoßtherapie, zusätzliche
Verabreichung polyzyklischer oder monoklonaler T-Lymphozy-
ten-Antikörper bis zum Einsatz von Methotrexat und der tota-
len Lymphknotenbestrahlung.

z Abstoßung Grad 1: Keine spezifische Therapie notwendig.


z Abstoßung Grad 2: Meist genügt eine Erhöhung den oralen
Cyclosporindosis zur Erreichung eines hochnormalen Wir-
kungsspiegels. Alternativ können die Dosis von Mycophenolat
a 11.4 Immunsuppression z 123

oder Azathioprin gesteigert werden. Im Wiederholungsfalle


kann ein orales Prednisolonschema erfolgen. Beginnend mit
100 mg wird die Dosis schrittweise um 5–10 mg gesenkt, bis
die Erhaltungsdosis wieder erreicht ist. Beide genannten Thera-
pien erfolgen ambulant. Ebenso kann die Basisimmunsuppressi-
on auf FK506 oder Rapamycin gewechselt werden.
z Abstoßung Grad 3 a/b: Bei moderater Abstoßung erfolgt eine
sog. Prednisolonstoßtherapie mit zumeist 500–1000 mg Methyl-
prednisolon entsprechend 30 mg/kg KG an 3 aufeinanderfolgen-
den Tagen unter Fortsetzung der Basisimmunsuppression (z. B.
Cyclosporin A und Mycophenolat). Hierbei kommt es in 85%
der Fälle zu einer Rückbildung der Abstoßung. In der Frühpha-
se nach einer Transplantation erfolgt die Behandlung stationär,
im Spätverlauf kann sie auch ambulant erfolgen. In jedem Falle
wird der Patient dazu angehalten, sich zu schonen und infek-
tionsfördernde Kontakte zu vermeiden.
z Abstoßung Grad 4: Bei schwerer Abstoßung, aber auch bei
wiederholter moderater Abstoßung trotz Steroidstoßtherapie
und bei hämodynamisch relevanter Abstoßung, wird die Ste-
roidtherapie mit Antithymozytenglobulin (ATG Biotest®, ATG
Fresenius®) kombiniert. Alternativ können Antilymphozyten-
globulin (Pressimmun®) oder der monoklonale Antikörper
OKT 3 (Muromonab®) verwendet werden.

z Humorale Abstoßung. Für die humorale Abstoßung gibt es


keine vergleichbaren standardisierten Abstoßungstherapien. Die
meisten Therapieansätze beruhen auf der Beeinflussung der
B-Lymphozyten, um die Neubildung der Antikörper zu reduzie-
ren. Medikamentös werden Mycophenolsäurederivate (Cell-
cept®, Myfortic®), Rapamycinderivate (Sirolimus®, Everolil-
mus®) und die Zytostatika Cyclophsophamid (Endoxan®) und
Methotrexat (Lantarel®, Metex®, Neotrexat®) favorisiert. Zu-
sätzlich wird vereinzelt auch OKT 3 angewendet.
124 z 11 Akute Abstoßung

Zytostatika Initialdosis Erhaltungsdosis

z Cyclophosphamid 3–6 mg/kg/d 100 mg/d für 6 Monate


z Methotrexat 7,5 mg 7,5–22,5 mg/Woche

Eine weitere Möglichkeit besteht in der maschinellen Entfernung


der Antikörper durch eine Plasmapherese oder durch Immunad-
sorption. Bei der Plasmapherese wird das patienteneigene Plas-
ma abgefiltert und durch FFP oder Albumin (sowie Elektrolyte
und Puffersubstanzen) ersetzt. Sie wird zumeist über 3–6 Tage
in Abhängigkeit von der klinischen Wirkung durchgeführt. Die
Immunadsorption ist ein Dialyseverfahren, bei dem lediglich
die Immunglobuline, d. h. Antikörper, entfernt werden. Hierbei
werden häufig Immunglobuline intravenös appliziert.

z Weitere Abstoßungstherapien. Seit Jahren werden weitere Be-


handlungsmöglichkeiten zur Prävention und Therapie der akuten
Abstoßungen gesucht, die jedoch bislang nicht etabliert sind:
z Totale Lymphknotenbestrahlung: In den 60er Jahren wurde
zunächst eine Ganzkörperbestrahlung für Patienten mit einer
Nierentransplantation entwickelt. Nachdem die Nebenwir-
kungen unerwartet hoch waren, reduzierte man das Bestrah-
lungsfeld auf das Transplantat und die Lymphknoten. Die
Erfahrungen bei herztransplantierten Patienten sind gering,
zeigen jedoch zumeist zufriendenstellende Ergebnisse. Wol-
den et al. applizierten durchschnittlich 7,3 Gy über 39 Tage
bei Erwachsenen [226], Chin et al. 8 Gy in 0,8 Gy-Fraktionen
bei Kindern [24].
z Photopherese: Die Photopherese ist eine immunregulatori-
sche Technik, bei der Lymphozyten einer photoaktiven Sub-
stanz (Methoxsalen) und UVA-Licht ausgesetzt und danach
reinfundiert werden. Auch hier gibt es nur eine begrenzte
Erfahrung. Jedoch wurden 1998 in einer prospektiv randomi-
sierten Studie 60 Patienten eingeschlossen, wobei sich sig-
nifikant weniger Abstoßungen nach Behandlung zeigen. Die
Überlebensraten blieben hiervon unbeeinflusst [10].
Kapitel 12 Chronische Abstoßung

N ach einer Herztransplantation erfährt das transplantierte Or-


gan im Laufe der Zeit pathologische Veränderungen, die letzt-
endlich zum Transplantatversagen führen. Dieser als chronische
Abstoßung bezeichnete Prozess bezieht sich nicht auf den Pro-
gress schon vor der Transplantation vorhandener arteriosklero-
tischer Koronarläsionen, sondern auf ein antigenabhängiges
immunologisches Geschehen, das erst nach der Transplantation
beginnt. Laut ISHLT liegt die Inzidenz der Transplantatvaskulo-
pathie bei ca. 10% nach 1 Jahr, bei ca. 25% nach 3 Jahren und
bei ca. 35% nach 5 Jahren. Nach ca. 8 Jahren liegt die Inzidenz
bei 50%. Insgesamt ist die Inzidenz bei Patienten mit Absto-
ßungsreaktionen signifikant höher als bei Patienten ohne Ab-
stoßungen. Die Überlebensrate liegt bei Patienten mit einer
Transplantatvaskulopathie um etwa 10% niedriger als Patienten
ohne diese Befunde.

12.1 Pathologie
Histopathologisch ähnelt die Transplantatvaskulopathie (Abb. 14)
der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose, weshalb der Begriff Trans-
plantatarteriosklerose entstanden ist [61]. Die Unterschiede zwi-
schen der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose und der Transplantat-
vaskulopathie sind in Tabelle 23 dargestellt.
Die „gewöhnlichen“ arteriosklerotischen Läsionen sind meist
fokal und überwiegend in den proximalen Gefäßbifurkationen
zu finden. Die Intimaproliferation ist exzentrisch, die Elastica in-
126 z 12 Chronische Abstoßung

Abb. 14. Transplantatvas-


kulopathie (× 100)

Tabelle 23. Unterschiede zwischen der Transplantatvaskulopathie und der gewöhn-


lichen Arteriosklerose

Transplantvaskulopathie Gewöhnliche Arteriosklerose

z Auch Kinder z Nur Erwachsene


z Akzelerierte Entstehung z Langsame Entwicklung
in der Frühphase
z Epikardiale und intramurale Gefäße z Proximale epikardiale Gefäße vorwie-
betroffen, häufig diffuser Befall gend betroffen
z Venenbeteiligung möglich z Venen niemals betroffen
z Diffuse konzentrische Intima- z Fokale exzentrische proliferative oder
verdickung degenerative Intimaläsionen
z Keine Endothelverletzung z Endothelerosionen und Plaquerupturen
z Kalziumablagerungen selten z Kalziumablagerungen häufig
z Elastica interna anfangs intakt z Elastica interna schnell unterbrochen
z Vaskulitis möglich z Keine Vaskulitis

terna unterbrochen. Darüber hinaus finden sich häufig Plaques


mit Kalziumablagerungen. Schließlich entwickeln sich die arte-
riosklerotischen Läsionen im Verlaufe von Jahren, auch bei
Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie [92].
a 12.1 Pathologie z 127

Bei der (humanen) Transplantatvaskulopathie werden 4 ver-


schiedene koronararterielle Läsionen unterschieden [98]:
z Am häufigsten entwickelt sich eine fibröse Intimaverdickung
im proximalen oder mittleren Drittel der epikardialen Koro-
nargefäße, d. h. die kleinen extramuralen und intramuralen
Äste sind nicht betroffen. Eine Proliferation glatter Muskel-
zellen sowie die Ablagerung von Kollagen und Grundsub-
stanz führen zu einer konzentrischen Lumenobstruktion. Im
Unterschied zur „gewöhnlichen“ Arteriosklerose ist die Lami-
na elastica interna anfangs intakt, erst später fokal unterbro-
chen und nur in späten Stadien weitgehend zerstört. Kalzi-
umablagerungen sind selten. Die Läsionen sind meist blande,
können aber auch Zeichen einer leichten Vaskulitis aufweisen
[13, 92].
z Ebenfalls relativ häufig sind atheromatöse Plaques im pro-
ximalen und mittleren Drittel der epikardialen Arterien
nachweisbar, wobei die kleinen Arterien normal erscheinen.
Diese Veränderungen entsprechen denen der „gewöhnlichen“
Arteriosklerose und sind vermutlich schon vor der Trans-
plantation als solche vorhanden. Einige als „intermediär“ be-
zeichnete Läsionen bestehen aus Intimaproliferationen mit
lipidbeladenen mononukleären Zellen, jedoch ohne extrazel-
luläre Lipidablagerungen. Diese Läsionen verändern sich mit
der Zeit. In den meisten Fällen resultiert im Langzeitverlauf
morphologisch eine konzentrische Lumenobstruktion mit
exzentrischer Konfiguration, wobei in mehr als 5 Jahre alten
Transplantaten „intermediäre“ Läsionen nicht mehr nach-
weisbar sind, im Gegensatz zu Kalziumablagerungen, die in
Frühstadien nicht auftreten.
z Die ebenfalls häufige diffuse Intimaproliferation mit und oh-
ne atheromatöse Plaques betrifft weitgehend alle Gefäße, nur
die kleinen Gefäße ohne definierte Media bleiben intakt.
Häufig sind Gefäße in ihrer ganzen Länge betroffen. Die
atheromatösen Veränderungen sind mit den zuvor beschrie-
benen identisch, die Unterscheidung erfolgt in dieser Gruppe
nur aufgrund des ubiquitären Befalls der Koronargefäße.
Darüber hinaus kann eine vollständige Fibrose von Adventi-
128 z 12 Chronische Abstoßung

tia und Media in den kleinen Gefäßen und vereinzelte Infil-


tration von Lymphozyten und Plasmazellen beobachtet wer-
den.
z Eine diffuse nekrotisierende Vaskulitis ist relativ selten. Sie
betrifft vorwiegend distale epikardiale und intramyokardiale
arterielle Äste. Charakteristika sind Medianekrose, endothe-
liale Denudierung und transmurale Infiltration durch Lym-
phozyten und Plasmazellen. Hierbei können nur kleine Ge-
fäßareale oder aber auch die ganze Media befallen sein.
Darüber hinaus finden sich eine intramurale Hämorrhagie
und eine Thrombose kleiner Arterien sowie fibröse Intima-
verdickungen. Somit sind bei dieser Form der Transplantat-
vaskulopathie mehrere Mechanismen für die Gefäßobstruk-
tion verantwortlich: chronische Entzündung, Intimaprolifera-
tion, intramurale Hämorrhagie und Thrombose.

Eine Untersuchung 11 bis 17 Jahre alter Transplantate beschreibt


Veränderungen, die mehr denen der natürlichen Arteriosklero-
se als den typischen konzentrischen Formen gleichen und aus
denen man schloss, dass im Langzeitverlauf ein entsprechender
Wandel der Läsionen stattfindet [166]. Dies wurde jedoch an-
derweitig bislang nicht belegt. Interessanterweise finden sich
die arteriosklerotischen Veränderungen der Transplantatvasku-
lopathie auch in der Spenderaorta und -pulmonalarterie, in den
Vasa vasorum dieser Gefäße sowie in den Venen des Herzens.
Die AnastomosesteIlen werden aber niemals überschritten [155,
183].
Histologisch bestehen die Veränderungen aus intimalen Pro-
liferationen mit Kollagen-/Grundsubstanz- und Lipidablagerun-
gen. Immunhistologisch setzen sich die Läsionen – wie die der
gewöhnlichen Arteriosklerose – überwiegend aus glatten Mus-
kelzellen, Makrophagen und T-Zellen zusammen [4, 73, 100,
154]. In unterschiedlichem Ausmaß finden sich, überwiegend
in Frühstadien, intimale und perivaskuläre mononukleäre Infil-
trate [26, 81, 154, 214]. Die Subspezifizierung der T-Lymphozy-
ten ergab, dass das Infiltrat überwiegend aus CD8+-positiven
T-Zellen besteht. Der Zusammenhang dieser Endothelialitis mit
a 12.1 Pathologie z 129

der chronischen Abstoßung ist bislang noch ziemlich unklar.


Bei einer histopathologischen Untersuchung an humanem Ge-
webe fand sich subendokardial eine lymphozytäre Endotheliali-
tis mit lymphozytärer und makrozytärer Infiltration sowie eine
Vakuolisierung dieses Gewebes bei nahezu allen (10 von 11)
Fällen mit Transplantatarteriosklerose. Im Gegensatz dazu tra-
ten dieselben Veränderungen nur bei etwa 20% (3 von 14) der
Fälle ohne myointimale Proliferation auf; darüber hinaus war
dies auch noch mit einer mittelgradigen akuten Abstoßung as-
soziiert. In Kontrollherzen mit herkömmlicher Arteriosklerose
zeigte sich eine lymphozytäre Endothelialitis nur in einem von
sechs Fällen. In allen Fällen mit Transplantatarteriosklerose
wurde auch eine mittlere bis starke lymphozytäre Infiltration
der Media beobachtet, während sich dies bei Patienten ohne
myointimale Proliferation nur in wenigen Fällen fand [93]. In-
teressanterweise konnte in humanen Allografts nachgewiesen
werden, dass die Mehrzahl der myointimalen Zellen aus dem
Spender stammt [13, 105].
Bei überlagerter akuter Abstoßung zeigen sich darüber hi-
naus transmurale arterielle mononukleäre Infiltrate und Gefäß-
thrombosen [13, 156].
Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entwicklung
der Transplantatvaskulopathie führen, sind bislang unbekannt.
In der Tabelle 24 sind die Risikofaktoren der „gewöhnlichen“
Koronarsklerose den publizierten möglichen Risikofaktoren der
Transplantatvaskulopathie gegenübergestellt. Die vorliegenden
Studien ergaben jedoch so divergente Ergebnisse, dass kein ein-
ziger dieser Risikofaktoren als absolut gesichert angesehen wer-
den kann. Die ursprüngliche Erkrankung des Patienten (koro-
nare Herzerkrankung, idiopathische Kardiomyopathie, kongeni-
tale Anomalie) korrelierte nicht mit der Entwicklung der Trans-
plantatvaskulopathie, ebensowenig die Art der Immunsuppres-
sion [69, 70]. Die naheliegenste Frage, inwieweit eine Korrela-
tion zwischen der Entwicklung einer chronischen Abstoßung
und dem Ausmaß der akuten Abstoßungen besteht, konnte
mittlerweile für die Nierentransplantation nachgewiesen wer-
den. Für die Herztransplantation ließ sich eine solche Korrela-
130 z 12 Chronische Abstoßung

Tabelle 24. Risikofaktoren der Transplantvaskulopathie im Vergleich zur „gewöhn-


lichen“ Koronarsklerose

Transplantvaskulopathie Gewöhnliche Arteriosklerose

z Arterioskleroserisikofaktoren z Nikotin
z Hypercholesterinämie z Arterielle Hypertonie
z Hypertriglyzeridämie z Familiäre Belastung
z Hyperhomocysteinämie z Hypercholesterinämie
z Multiple akute Abstoßungen z Diabetes
(zellulär, humoral)
z Zytotoxische B-Zell-Antikörper z Alter
z Anti-HLA-Antikörper (Spender) z Bewegungsmangel
z Infektion (CMV, Herpes) z Adipositas
z Ischämie-/Reperfusionsschaden

tion nur in einigen wenigen Studien nachweisen, in anderen


dagegen nicht [69, 72, 129, 214]. Der Einfluss des Spenderalters
ist ebenfalls unklar. Während in früheren Studien ein Einfluss
nicht nachgewiesen werden konnte, weisen jüngere Studien auf
eine signifikante Bedeutung des Spenderalters hin. Das Alter
des Empfängers scheint keine wesentliche Rolle zu spielen [69].
Darüber hinaus fand sich eine erhöhte Inzidenz bei kindlichen
Transplantatempfängern [67]. Die intimalen Lipidablagerungen
in Kaninchenallografts mit cholesterinreicher Diät und die
Ähnlichkeit der arteriellen Läsionen in Kaninchen mit intra-
venösen Fremdproteininjektionen ließ einen synergistischen
Einfluss der Hyperlipidämie vermuten [3, 146]. Die Vermutung
wurde durch eine Studie unterstützt, in der zytotoxische B-Zell-
antikörper (anti-HLA-DR) bei gleichzeitiger Hyperlipidämie als
Risikofaktor angesehen wurde [85]. Jedoch fand sich keine enge
Korrelation der Transplantatvaskulopathie mit den Plasmalipid-
spiegeln und der Anzahl der HLA-Missmatches [11, 13, 214].
Eine Hypertriglyzeridämie und eine nicht durchgeführte Anti-
koagulation bzw. Thrombozytenaggregationshemmung wurden
ebenfalls als Risikofaktor berichtet [69, 75, 205, 225]. Die Anwe-
a 12.1 Pathologie z 131

senheit von Anti-HLA-Antikörpern innerhalb eines Jahres nach


Transplantation führte in einer weiteren Studie zu einem sie-
benfach höheren Risiko einer Transplantatvaskulopathie-Ent-
wicklung und einer fünffach höheren Letalitätsrate [176]. Meh-
rere Studien belegten einen Zusammenhang der Transplantat-
vaskulopathie mit einer Cytomegalieinfektion [57, 74, 104, 118,
141], welcher auch in In-vitro-Versuchen bestätigt werden
konnte [91]. Es fand sich eine Sequenzhomologie zwischen
dem humanen CMV und HLAb, welche zu kreuzreagierenden
Antikörpern führen könnte [68]. Experimentell konnte auch ge-
zeigt werden, dass Cyclosporin A eine Intimaproliferation ver-
ursachen kann, jedoch konnte das durch retrospektive Studien
im humanen Krankengut nicht bestätigt werden [69, 86, 149].
Eine Korrelation der chronischen Steroidgabe mit der Inzidenz
der Transplantatvaskulopathie ließ sich nicht nachweisen, wobei
jedoch ein Einfluss auf die Hypercholesterinämie nicht aus-
geschlossen werden konnte [11].
Neben den Alloantigen-abhängigen Einflüssen werden auch
nichtimmunologische Ursachen der Transplantatvaskulopathie
diskutiert, welche durch klinische und experimentelle Studien
aufgezeigt wurden. So waren Spenderherzen mit einer langen
Ischämiedauer (>300 min) mit einem signifikant höheren post-
operativen Letalitätrisiko behaftet [18]. Darüber hinaus zeigten
sich in Rattenherzisotransplantaten, ebenso wie in den vorlie-
genden Experimenten, ebenfalls myointimale Proliferationen
[136]. Auch in Nierentransplantaten, welche zwischen eineiigen
Zwillingen übertragen wurden, sind die histologischen Verän-
derungen einer chronischen Abstoßung mit konsekutiven Ge-
fäßläsionen beschrieben. Außerdem wurden transiente Verände-
rungen beobachtet, welche zu einem späteren Zeitpunkt rück-
läufig waren und als „Response-to-Injury“ interpretiert wurden
(s. u.) [145].
132 z 12 Chronische Abstoßung

12.2 Diagnostik
Angesichts der rasch steigenden Inzidenz hat die frühzeitige
Erkennung dieser Transplantatvaskulopathie im ersten postope-
rativen Jahr vorrangige Bedeutung. Eine frühe Diagnose der
Transplantationsvaskulopathie ist allerdings schwierig, da die
Patienten aufgrund der kardialen Denervierung keine Angina-
pectoris-Beschwerden beklagen. Kongenstive Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod bestimmen das klini-
sche Bild. Elektrokardiographische Veränderungen eines Myo-
kardinfarkts können unspezifisch sein oder fehlen, wahrschein-
lich infolge multipler regionaler und multifokaler kleiner Myo-
kardnekrosen nach Verschluss kleiner Koronargefäße. Szintigra-
phische Methoden und Myokardbiopsien sind ungeeignet, um
vaskulopathische Läsionen nachzuweisen. Der Einsatz der Radio-
nuklidventrikulographie mit radioaktiv markierten, patienten-
eigenen Erythrozyten in der Nachsorge von Herztransplantier-
ten birgt ähnliche Probleme wie die Echokardiographie. Hier
lässt sich nur indirekt aus einem regionalen oder globalen Ver-
lust der Kontraktionskraft auf Perfusionseinschränkungen
durch lokalisierte Koronarstenosen bzw. disseminierte Trans-
plantatvaskulopathie schließen. Im Vergleich zur Koronarangio-
graphie findet sich daher eine deutlich eingeschränkte und kli-
nisch nicht zu akzeptierende Sensitivität (48%) und Spezifität
(78%) zur Erkennung einer vorhandenen Transplantatvaskulo-
pathie [204]. Zusätzlich wird die Einordnung des individuellen
Befundes durch häufig abnehmende Ejektionsfraktionen im
2-Jahres-Verlauf nach Herztransplantation erschwert. Dies ist
mutmaßlich bedingt durch Faktoren wie ansteigender anaero-
ber Metabolismus, Myokardfibrose im Rahmen der Immunsup-
pression, Zunahme des linksventrikulären Füllungsdrucks und
Beeinträchtigung der diastolischen Füllung; zusätzlich kann
hierbei grundsätzlich die sympathische Reinnervation mit
nachfolgender signifikanter Änderung der Herzregulation von
Bedeutung sein.
a 12.2 Diagnostik z 133

Im Rahmen von lokalisierten Gefäßobliterationen nach Herz-


transplantation zeigt die unter ergometrischer Belastung und
unter Ruhebedingungen durchgeführte 201Tl-Myokardszinti-
graphie eine ähnliche Sensitivität (88–100%) und Spezifität
(88–100%) zur Erkennung regionaler Ischämie wie im Bereich
der koronaren Herzkrankheit [28, 175, 204]. In einer vergleichen-
den Studie zeigte die Myokardszintigraphie mit 99mTc-MIBI in
88% der Segmente übereinstimmende Ergebnisse [175]. Diskor-
dante Segmente wiesen in der überwiegenden Zahl persistierende
99mTc-MIBI-Minderanreicherungen auf, wohingegen die Szinti-
graphie mit 201Tl eine Redistribution zeigte. Dies wird im Sinne
eines unterschiedlichen Extraktionsverhaltens beider Tracer im
poststenotischen Bereich kleiner Gefäße interpretiert.
Daher ist das Mittel der Wahl zur Diagnose der Transplantat-
vaskulopathie bislang die Koronarangiographie, die im Verlauf
lokalisierte Koronarstenosen direkt nachweisen kann oder bei
verminderter regionaler Kontraktion vermuten lässt. Angiogra-
phisch lassen sich 3 Varianten unterscheiden: Typ-A-Patienten
zeigen einen diffusen Befall aller Gefäße, Typ-B-Befall bedeutet
proximale Stenosen in einem einzelnen Hauptgefäß, Typ C eine
Morphologie, wie sie bei der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose zu
finden ist [9, 25, 70, 198].
Histologische Vergleichsuntersuchungen zeigen jedoch, dass
die Angiographie nur in fortgeschrittenen Stadien der Vaskulo-
pathie einen pathologischen Befund zeigt. Die Koronarangio-
graphie unterschätzt somit wahrscheinlich die wahre Inzidenz
der Transplantatvaskulopathie, auch da ein diffuser Befall klei-
ner Koronargefäße unter Umständen nicht oder nicht adäquat
erkennbar ist. Deshalb werden derzeit neue diagnostische An-
sätze auf der Basis der Acetylcholin-vermittelten Gefäßdilata-
tion (Endothel-relaxierender Faktor) untersucht. Eine paradoxe
Vasokonstriktion nach Acetylcholinapplikation lässt hierbei ei-
ne endotheliale Dysfunktion, eine Intimaproliferation oder eine
Inaktivation der Endothel-vermittelten Dilatation vermuten. Als
weitere Methode zur Beurteilung der Koronargefäße bietet sich
die intrakoronare Ultraschalluntersuchung an, allerdings steht
sie vielerorts nicht zur Verfügung. Mit dieser Methode kann
134 z 12 Chronische Abstoßung

das Ausmaß der luminalen Obstuktion exakt bestimmt werden,


jedoch nur in den größeren Koronarästen.
Die fortschreitende Verbreitung der Positronenemissions-
tomographie (PET) mit der Möglichkeit der absoluten Quantifi-
zierung der Stress- und Ruheperfusion und der Perfusionsre-
serve wird in Zukunft die Diagnostik der Transplantatvaskulo-
pathie entscheidend verbessern können [2].

12.3 Therapie der chronischen Abstoßung


Eine gesicherte Therapie für die chronische Abstoßung gibt es
nicht. Da die koronaren und interstitiellen Umbauvorgänge
irreversibel sind, ist ein Restitutio ad integrum unmöglich, d. h.
der Prozess der chronischen Abstoßung kann nur gemindert
oder gestoppt, oder aber palliativ versorgt werden. Vielfache
Versuche mit einer gesteigerten Immunsuppression waren bei
Tieren häufig erfolgreich, in der klinischen humanen Situation
aber nicht. Auch der Einsatz von Antikörpern konnte die chro-
nische Abstoßung nicht durchbrechen. Verschiedene Apheres-
techniken zeigten in Einzelfällen eine Besserung, zur Langzeit-
anwendung eignen sich diese Verfahren jedoch nicht.
Proximale stenotische Koronarläsionen, deren Genese sicher-
lich diskussionswürdig ist, können interventionell mittels PTCA
oder aortokoronarer Bypassoperation versorgt werden [178].
Insgesamt sind solche Befunde aber selten. Bei einem typischen
diffusen Befall des gesamten Koronarsystems bleibt nur die
Retransplantation, die jedoch angesichts des enormen Spender-
mangels problematisch ist.
Kapitel 13 Infektionsprophylaxe
und -therapie

13.1 Allgemeine Prinzipien


Abgesehen von Pumpfunktionsproblemen, insbesondere im
Rahmen akuter Abstoßungen, stellen Infektionen die wichtigs-
ten Komplikationen nach einer Organtransplantation dar. Hier-
bei finden sich sowohl bakterielle als auch virale und fungale
Infektionen [1, 137]. Bakterielle und virale Infektionen kommen
mit einer Häufigkeit von etwa 20–30% bei Herztransplantierten
vor, Pilzinfektionen sind mit 5–15% seltener. Eine Infektion
setzt eine Suszeptilität des Patienten und die Anwesenheit eines
(fakultativ) pathogenen Mikroorganismus voraus. Sie wird vom
Immunstatus vor Transplantation, vom Ausmaß der medikamen-
tösen Immunsuppression, vom Zeitpunkt des Auftretens nach
Transplantation sowie von den Pathogenitätsmechanismen des
Erregers beeinflusst und weist daher ein breites Spektrum klini-
scher Präsentationsmöglichkeiten auf. Die Kenntnis mikrobiel-
ler Faktoren der häufig atypischen transplantationsassoziierten
Erreger und die genaue Beurteilung der aktuellen und individu-
ellen klinischen Konstellationen des Patienten sind daher die
Voraussetzng zum optimierten Umgang mit diesen klinisch
komplexen und von einer hohen Morbidität und Letalität
gekennzeichneten Infektionen organtransplantierter Patienten
[130].
Optimal ist die primäre Prävention einer Infektion; falls die-
se nicht möglich ist oder versagt, ist für dieses Patientenkollek-
tiv eine prompte Diagnose und aggressive Therapie entschei-
dend. Dies ist umso wichtiger, als die klinische Manifestation
136 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

einer Infektionskrankheit beim transplantierten Patienten durch


die Immunsuppression verändert und abgeschwächt sein kann,
während, bezogen auf die Wirtsabwehr, die pathogene Bedeu-
tung auch wenig virulenter Erreger unter Immunsuppression
deutlich zunimmt. Auch eine klinisch unscheinbare Sympto-
matik oder Veränderung des Patientenstatus, insbesondere das
Auftreten von Fieber, erfordern daher eine aggressive und häu-
fig auch invasive Diagnostik unter Einbeziehung moderner mik-
robiologischer und virologischer Nachweismethoden, um dem
transplantierten Patienten die volle Ausnutzung seines durch
die Transplantation geschaffenen Überlebenspotentials zu er-
möglichen.
Andererseits können verschiedenste nichtinfektiöse Probleme
beim transplantierten Patienten mit klinischen Zeichen einer
Infektion einhergehen. Bei Neuauftreten eines unklaren febrilen
Zustandes muss zunächst z. B. an eine akute Abstoßung gedacht
werden. Auch Medikamente, insbesondere Immunsuppressiva
und Antibiotika, können Fieber, Schüttelfrost oder laborchemi-
sche Veränderungen induzieren.

13.2 Prätransplantationevaluation
Vor einer Transplantation sollten alle potentiellen Kandidaten be-
züglich des Vorhandenseins einer aktiven Infektion, die thera-
piebedürftig ist bzw. einen Transplantationsausschluss darstellt,
sowie hinsichtlich von Risikofaktoren für eine Infektion unter
besonderer Berücksichtigung latenter Infektionen evaluiert wer-
den. Aufgrund der vitalen Bedeutung der Herztransplantation
stellt eine aktive Infektion in der Regel nur eine relative Kon-
traindikation dar; in manchen Fällen (z. B. Infektion einer kar-
dialen Unterstützungssystems) ist sie sogar Indikation zur
dringlichen Transplantation [83]. Neben einer ausführlichen
Anamnese und klinischen Untersuchung sind mikrobiologische,
kulturelle und serologische Untersuchungen (Tabelle 25) und
eventuell auch Auffrischungsimpfungen notwendig. Eine Liste
hierbei besonders zu beachtender Punkte ist in Tabelle 26 zu-
a 13.2 Prätransplantationevaluation z 137

Tabelle 25. Spender- und Empfängerevaluation vor Herztransplantation. (CMV Cyto-


megalievirus, EBV Ebstein-Barr-Virus, HBV Hepatitis-B-Virus, HCV Hepatitis-C-Virus,
HHV humanes Herpes-simplex-Virus, HIV Human-Immunodeficiency-Virus, HSV Herpes-
simplex-Virus, VDRL Veneral Disease Research Laboratory, VZV Variella-zoster-Virus)

Spender Empfänger

z Okkulte Bakteriämie z Röntgen-Thorax, Nasennebenhöhlen


z Serologie: z Urinstatus, -kultur
– VDRL z Stuhluntersuchung
– CMV (enteropathogene Erreger, Parasiten, Candida)
– EBV z Nasenabstrich (MRSA)
– HBV, HCV
– HIV-1, HIV-2 z Rachenabstrich (Candida)
z Kultur von Organperfusaten z Serologie:
und Transportmedien – HSV-1, HSV-2
– CMV
– VZV
– EBV
– HHV-6 (ggf. HHV-7 und HHV-8)
– Anti-HAV-AK
– HBs-Ag, Anti-HBs-AK
– Anti-HCV-AK
– T. gondii
– Legionella pneumophilia
– Candida- und Aspergillus-Serologie
– CMV-pp65
– CMV (Blut, DNA-Nachweis)

sammengestellt. Im Rahmen dieser vorbereitenden Untersu-


chungen sollten dem Patienten bereits eingehende Informatio-
nen über Maßnahmen und Verhaltensweisen nach erfolgter
Transplantation vermittelt werden.
Die Prätransplantationsevaluation schließt auch die Untersu-
chung des potentiellen Organspenders bezüglich einer latenten
oder aktiven Infektion ein. Hierbei sind nicht nur Infektionen,
die eine Transplantation absolut oder relativ ausschließen (wie
Seropositivität für HIV-1, HIV-2, HBV oder HCV oder eine akti-
138 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 26. Verhaltensmaßregeln zur Vermeidung von Erregerexposition nach Herz-


transplantation

z Möglichst keinen Kontakt mit Personen mit akuten Viruserkrankungen


(z. B. Kinder)
z Kein Genuss von rohem oder unzureichend gekochtem Fleisch, Fisch oder
Meeresfrüchten sowie von ungewaschenem Salat und ungeschälten Früchten
z Kein Umgang mit Katzenexkrementen oder Vogelkäfigen, Pflege von Aquarien
nur mit Handschuhen
z Keine Haushaltsreinigung mit erheblicher Staubentwicklung (Renovierungs-
arbeiten)
z Vor Auslandsreisen eingehende Information und prophylaktische Maßnahmen
z Bei Haushaltsangehörigen jährliche Grippeimpfung und ausschließliche
Verwendung inaktivierter Poliovakzine

ve disseminierte Infektion), von Bedeutung, sondern insbeson-


dere auch eine Spender-Seropositivität bezüglich Erregern wie
EBV, CMV, Treponema pallidum oder T. gondii, die an sich kei-
ne Kontraindikation zur Herztransplantation darstellt, jedoch
eine wichtige Information zur sekundären Prophylaxe und zur
adäquaten Therapie beim Auftreten einer unklaren Symptoma-
tik ist. Sämtliche gewonnenen Informationen sollten in einem
Evaluationsprotokoll festgehalten werden, wobei ein potentielles
Mismatch zwischen Spender und Empfänger nochmals beson-
ders vermerkt werden muss.

13.3 Infektionsrisiko in Abhängigkeit


vom zeitlichen Verlauf
Das Auftreten infektiöser Komplikationen nach Herztransplan-
tation lässt sich in drei Zeitabschnitte einteilen: Die akute post-
operative Phase endet 30 Tage nach der Herztransplantation,
die sich daran anschließende Phase des Auftretens der wich-
tigsten und am häufigsten lebensbedrohlich verlaufenden In-
fektionen endet ca. ein halbes Jahr nach Transplantation, ge-
folgt von der 3., späten Posttransplantationsperiode, in der das
a 13.3 Infektionsrisiko in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf z 139

Spektrum gewöhnlicher, ambulant erworbener Infektionen vor-


herrscht.
Chirurgische Komplikationen sind die häufigste Ursache für
Infektionen innerhalb des ersten Monats nach Transplantation.
Hierzu gehören bakterielle Wundinfektionen, intrathorakale
Infektionen (evtl. assoziiert mit ableitenden Thoraxdrainagen,
selten Mediastinitis), nosokomiale Pneumonien, Harnwegsinfek-
tionen und katheterassoziierte Infektionen. Als Erreger kom-
men hierbei vor allem grampositive Erreger (S. aureus, S. epi-
dermidis, seltener Enterokokken oder Coryne-Bakterien, S.
pneumoniae), gramnegative Erreger (Enterobacteriaceae, selten
Pseudomonas spp. oder Stenotrophomonas maltophilia), obligat
intrazelluläre Erreger (Mycoplasma hominis) und Pilze in Be-
tracht.
Die nachfolgende Periode vom 2. bis 6. Monat nach Trans-
plantation ist der Zeitraum, in dem sich klassischerweise
opportunistische Pathogene wie CMV, Pneumocystis jirovecii,
Toxoplasma gondii oder Schimmelpilze manifestieren. Diese
Periode ist typischerweise dadurch charakterisiert, dass alle
Faktoren vorliegen, die das Infektionsrisiko erhöhen. Hierzu
zählen die noch persistierenden Folgen der Herzinsuffizienz,
hinzu kommen die Folgen des operativen Eingriffs sowie die
durch den Hospitalaufenthalt bedingten Risikofaktoren für eine
nosokomiale Infektion. Insbesondere ermöglicht jedoch die
jetzt hochdosierte Immunsuppression atypischen bakteriellen
Erregern, Pilzen, Protozoen und viralen Erregern, klinische In-
fektionen zu verursachen.
Die meisten Transplantatpatienten weisen in der späten Post-
transplantationsphase (> 6 Monate) gegenüber der Normalbe-
völkerung kein wesentlich erhöhtes Infektionsrisiko mehr auf,
es sei denn, eine Intensivierung der immunsuppressiven Thera-
pie war aufgrund einer akuten Abstoßung erforderlich. Den-
noch treten opportunistische Infektionen teilweise noch Jahre
nach Transplantation auf und müssen in ihrer atypischen Kli-
nik richtig erkannt und behandelt werden (Tabelle 27).
140 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 27. Mikrobiologische Überwachungsuntersuchungen nach Herztransplantation

Erreger Diagnostik

z CMV: (bei Seropositivität des ? Verlaufskontrollen zur Bestimmung


Empfängers, Spender/Empfänger- der Virulenz:
Mismatch oder Anwendung nicht – pp65-Antigen oder quantiativer
gescreenter Blutprodukte) DNA-Nachweis (PCR)
– 1 ×/Woche während des stationären
Aufenthaltes, anschließend alle
4 Wochen über 6 bis evtl. 12 Monate
z Bakteriologisch: kulturell ? Keine Routinekontrollen, ggf. jedoch
hospitalepidemiologische Prävalenz
berücksichtigen
z Mykologisch: kulturell, serologisch ? Keine Routinekontrollen, ggf. jedoch
hospitalepidemiologische Prävalenz
berücksichtigen

13.4 Immunsuppression

Kortikosteroide beeinträchtigen alle Aspekte der Immunität ein-


schließlich der zellulären und humoralen Abwehr sowie der
Granulozytenfunktion und der inflammatorischen Reaktion.
Hohe Dosen von Kortikosteroiden prädisponieren entsprechend
zu Infektionen mit einem breiten Spektrum bakterieller Erreger
und Pilze. Die immunsuppressiven Medikamente mit einer spe-
zifischeren Wirkung auf die Funktion der T-Lymphozyten sind
mit einem mäßig erhöhten Risiko für Infektion durch Herpes-
viren und Protozoen assoziiert, während insbesondere die
durch monoklonale Antikörper bzw. Antilymphozytenglobuline
verursachte, massive Beeinträchtigung der zellulären Abwehr in
deutlich höherem Maße zur Entwicklung insbesondere invasiver
CMV-Erkrankung prädisponiert [5]. Eine CMV-Erkrankung
selbst triggert eine weitere Immunkompromittierung des Emp-
fängers, wodurch wiederum das zusätzliche Auftreten bakteriel-
ler und fungaler Superinfektionen begünstigt wird. Die Sub-
stanzklasse der mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) kann
a 13.5 Erreger z 141

eine Beeinträchtigung der postoperativen Wundheilung impli-


zieren und somit das Risiko für eine Wundinfektion bzw. Hei-
lungsstörung von Anastomosen mit sekundärer Insuffizienz bei
Superinfektion potenzieren [34].

13.5 Erreger
13.5.1 Bakterielle Infektionen
Im Vordergrund stehen hier pulmonale Infektionen, die durch
K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, En-
terobacter sp. oder grampositive Kokken wie S. aureus oder S.
pneumoniae verursacht werden können. Eine Sternotomiewun-
de kann bei Sternuminstabilität auch durch wenig virulente Er-
reger wie Corynebakterien, Stenotrophomonas maltophilia oder
koagulasenegative Staphylokokken verursacht werden, eine ins-
gesamt seltene Mediastinitis neben typischen Erregern auch
von Mycoplasma hominis und Pilzen [34]. Eine Posttransplan-
tationsendokarditis ist dagegen sehr selten. Die hohe Letalität
pulmonaler Infektionen durch Legionella spp., deren mikrobio-
logische Diagnostik häufig eine unbefriedigende Sensitivität
aufweist (Kultur, Direktnachweis durch fluoreszierende Anti-
körper, Antigennachweis im Urin, PCR), hat die Etablierung
prophylaktischer Maßnahmen zur Elimination von Legionellen
aus der Umgebung des transplantierten Patienten (Brauchwas-
serfilterung) erforderlich gemacht. Nocardia spp. verursacht am
häufigsten eine pulmonale Affektion, die klinisch von einer Tu-
berkulose schwer zu unterscheiden sein kann, jedoch auch zent-
ralnervöse Abszesse oder Infektionen sowie eine Reihe weiterer,
seltener Manifestationen sind möglich. Während der ersten
zwei Monate nach Transplantation besteht ein erhöhtes Risiko
einer Infektion mit Listeria monocytogenes, die sich in der
Mehrzahl der Fälle als ZNS-Erkrankung (Meningitis), aber auch
als primäre Sepsis manifestieren kann und dann mit einer ho-
hen Letalität assoziiert ist [202]. Bei Kontakt mit der Außenwelt
ist bei immunsupprimierten Patienten immer eine Infektion
142 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

mit Pneumocystis jiroveci möglich, welche zu einer erheblichen


febrilen Reaktion und einer massiven Beeinträchtigung des
pulmonalen Gasaustausches mit Beatmungspflichtigkeit führen
kann. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonien manifestieren sich ty-
pischerweise als subakute, progressive respiratorische Insuffi-
zienz, verbunden mit einem trockenen Husten und radiologi-
schen Zeichen eines interstitiellen Infiltrates. Auch hier sind
rechtzeitige Diagnose und Therapieeinleitung entscheidend.
Ein zunehmendes Problem der Intensivmedizin sind Methicil-
lin-resistente S.-aureus-Isolate (MRSA). Zu den Risikofaktoren
für eine nosokomiale MRSA-Infektion gehören Kolonisation
mit MRSA (v. a. im Nasen-Rachen-Raum), vorangegangene Hos-
pitalisierung, Aufenthalt in Pflegeeinrichtungen sowie intravasale
Verweilkatheter. Die Dekolonisation bekannter MRSA-Träger mit
Mupirocin-Nasensalbe, Chlorhexidin-Waschungen bzw. die orale
Gabe von Cotrimoxazol bzw. Vancomycin kann möglicherweise
die postoperative MRSA-Infektionsrate senken, ein generelles
Aufnahmescreening auf MRSA ist offenbar jedoch nicht sinnvoll.

13.5.2 Mykobakterielle Infektionen


Ca. 1% der Patienten mit Organtransplantation entwickeln eine
Tuberkulose [148]. Das Risiko besteht hierbei sowohl in einer
primären als in einer reaktivierten Infektion und in der Tatsa-
che, dass unter Immunsuppression disseminierte Verläufe einer
Tuberkulose häufiger sind als beim immunkompetenten Patien-
ten. Die Infektionen können sich als Lymphadenopathie, als ei-
ne Beteiligung von Bändern und Gelenken, als eine pulmonale
oder intestinale Infektion, als eine Infektion des Allografts so-
wie als akute disseminierte Erkrankung präsentieren. Sie erfor-
dern eine exakte mikrobiologische Diagnose, da die spezifische
Behandlung erhebliche Unterschiede aufweist und eine Stan-
dardtherapie in vielen Fällen nicht effizient ist. In jedem Fall ist
der Nachweis dieser ubiquitär vorkommenden und beim im-
munkompetenten Patienten häufig nicht mit klinischer Infekti-
on assoziierten Erkrankungen beim transplantierten Patienten
als ein signifikanter Befund zu werten.
a 13.5 Erreger z 143

Die Therapie ist aufgrund der Interaktion von Rifampicin


und Cyclosporin A schwierig, ein Konsensus für ein optimales
Management bei diesen Patienten liegt nicht vor. Manche Ex-
perten verzichten auf Rifampin und therapieren länger und/
oder verwenden Streptomycin oder Fluorchinolone; andere hal-
ten das Risiko einer Transplantatabstoßung bei engmaschiger
Cyclosporin-A-Spiegelkontrolle unter Rifampicin für vertretbar.
Infektionen durch atypische Mykobakterien umfassen Infektio-
nen durch M. tuberculosis, M. avium-intracellulare, M. fortui-
tum, M. chelonae, M. xenopi, M. kansasii, M. haemophilum, M.
scrofulaceum und andere [158, 184].

13.5.3 Virale Infektionen


Von prominenter Bedeutung beim transplantierten Patienten
sind die durch Herpesviridae verursachten Infektionen, insbe-
sondere das Cytomegalie-Virus (CMV). Es muss hierbei eine
Reaktivierung bei seropositivem Empfänger wie auch eine
Neuinfektion unter Immunsuppression differenziert werden.
Die Bedeutung der CMV-Infektion besteht neben der Verursa-
chung einer manifesten Erkrankung und einer Beeinflussung
der Immunsuppression in einer möglichen Induktion einer Ab-
stoßungsreaktion und einer Förderung der Allograft-Arterio-
sklerose/Transplantatvaskulopathie [165]. Der klinische Verlauf
einer CMV-Infektion kann von einer asymptomatischen Infekti-
on bis hin zu einer schweren, letalen CMV-Erkrankung mit Or-
ganbeteiligung variieren. Die am häufigsten befallene Organe
sind hierbei die Lunge (Pneumonitis), die Leber (Hepatitis),
der Gastrointestinaltrakt (Enteritis), die Retina (Retinitis), das
zentrale Nervensystem (Enzephalitis) und – beim herztrans-
plantierten Patienten typisch, jedoch selten – das Myokard
(Myokarditis). Eine Pneumonitis kann sich dabei durch klini-
sche Zeichen wie Husten, Fieber und Atemnot sowie radiologi-
sche Zeichen einer unilateralen oder bilateralen interstitiellen
oder nodulären Beteiligung manifestieren. Eine Beteiligung des
Gastrointestinaltraktes kann den gesamten Intestinaltrakt vom
Ösophagus bis zum Kolon einschließen, wobei ein Befall von
144 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Leber und Pankreas ebenfalls vorkommt (letzterer beim herz-


transplantierten Patienten seltener als bei Patienten mit Trans-
plantation eines dieser Organe). Die klinische Symptomatik ist
variabel und kann neben subjektiven gastrointestinalen Be-
schwerden auch Durchfall und Blutung aus dem oberen oder
unteren Gastrointestinaltrakt aufweisen. Eine CMV-Retinitis
manifestiert sich durch subjektive und objektive Sehstörungen
und wird fundoskopisch bestätigt.
Eine Herpes-simplex-Virusinfektion, die typischerweise als
Reaktivierung erfolgt, kann jedoch auch in der Posttransplanta-
tionsperiode oder mit dem Allograft erworben werden. Eine
Reaktivierung manifestiert sich häufig durch eine orale oder
genitale Beteiligung, kann jedoch auch als eine Pneumonitis,
Hepatitis, intestinale Beteiligung oder generalisierte Infektion
erfolgen. Eine insgesamt seltene, aber schwere Form einer HSV-
Erkrankung ist die Enzephalitis, hier typischerweise mit einem
Befall des Temporallappens. Eine Infektion durch das Varicella-
Zoster-Virus (VZV) manifestiert sich aufgrund des hohen
(> 90%) Durchseuchungstiters mit VZV in der Erwachsenen-
population am ehesten als Reaktivierung und führt zum klini-
schen Bild des Herpes zoster. Im Gegensatz hierzu kann die sel-
tene primäre VZV-Infektion zu einer lebensbedrohlichen dis-
seminierten Erkrankung mit multipler Beteiligung von Lunge,
Haut, zentralem Nervensystem, viszeralen Organen und Gerin-
nungssystem führen.
Die Infektion durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) kann von
einer milden Verlaufsform einer infektiösen Mononukleose
über eine generalisierte Infektion mit Beteiligung multipler Or-
gane und einer allgemeinen und unspezifischen Symptomatik
erfolgen, schließt jedoch insbesondere auch die Entität des
Posttransplantations-Lymphoproliferations-Syndroms (PTLD)
ein. Letzteres wird durch die Infektion von B-Lymphozyten und
das dadurch bedingte Potential zur Lymphoproliferation bei
gleichzeitig reduzierter oder aufgehobener Kontrolle derselben
aufgrund der Immunsuppression (Inhibition virusspezifischer
zytotoxischer T-Zellen) verursacht. Die PTLD kann das lym-
phatische oder extralymphatische System betreffen und ist bei
a 13.5 Erreger z 145

multifokaler oder ZNS-Beteiligung mit einer hohen Letalität


assoziiert. Die erforderliche Reduktion der Immunsuppression
stellt in der Behandlung dieser Erkrankung beim herztrans-
plantierten Patienten ein besonderes Dilemma dar.
Eine Infektion eines Spenders mit dem Hepatitis-C-Virus
(HCV), die sich als positive Serologie manifestiert, wird all-
gemein als Ausschlusskriterium zur Herztransplantation ange-
sehen. Die Transplantation von Organen eines Hepatitis-B-Vi-
rus(HBV)-positiven Spenders wird bei vitalen Organen inklusive
des Herzens kontrovers, insgesamt jedoch kritisch beurteilt. So-
wohl Hepatitis-B- als auch Hepatitis-C-Viren des Empfängers
können eine Leberdysfunktion nach Herztransplantation ver-
ursachen. Bei fehlender klinisch aktiver Hepatitis stellt eine sol-
che Infektion bei terminal kranken Empfängern jedoch kein ab-
solutes Ausschlusskriterium zur Transplantation des Organs dar.
Das Vorliegen einer HIV-Infektion beim Empfänger schließt eine
kardiale Transplantation ebenfalls nicht per se aus. Hingegen gilt
aber die Verwendung von Organen eines HIV-positiven Spenders
aber als absolut kontraindiziert.
Neben den genannten viralen Erregern sind als relevant zu
erwähnen: das humane Papilloma-Virus (invasive Zervixtumo-
re), das Creutzfeld-Jacob-Virus (progressive multifokale Leuko-
enzephalopathie), das Parvovirus B19 (Pneumonie, aplastische
Anämie), das Adenovirus sowie die humanen Herpesviridae-6,
Herpesviridae-7 und Herpesviridae-8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
deren Rolle bei Reaktivierung und Transplantatabstoßung sowie
unspezifischer Erkrankung nach Transplantation noch weiter
zu definieren ist [182].

13.5.4 Pilzinfektionen
Transplantationspatienten gehören zu den Populationen mit
dem höchsten Risiko für invasive Mykosen, die Inzidenz wird
für Herztransplantpatienten mit 2 bis 15% angegeben. Im Vor-
dergrund stehen invasive Infektionen mit Candida spp., meist
in Form von Blutstrominfektionen (Candidämie) und invasive
Aspergillosen, überwiegend mit pulmonalem Befall. Diese In-
146 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

fektionen stellen aufgrund der hohen assoziierten Letalität beim


herztransplantierten Patienten ein besonderes Problem dar
[165, 210]. Im Unterschied zu Herz-Lungen-transplantierten
oder Lungen-transplantierten Patienten sowie Patienten mit
Transplantation viszeraler Organe ist das Risiko einer invasiven
Infektion aufgrund der fehlenden Anastomose des Transplantats
mit potentiell kolonisierten endobronchialen oder intestinalen
Schleimhäuten jedoch geringer.
Invasive Mykosen können in der postoperativen Akutphase
auftreten, häufiger entwickeln sie sich einige Wochen nach der
Transplantation. Die eingeschränkte zelluläre Immunität sowie
die reduzierte Makrophagen- und Granulozytenfunktion prä-
disponieren jedoch zu den fungalen Infektionen. Weitere Risiko-
faktoren sind Diabetes mellitus, COPD (Aspergillose-Risiko),
längere Steroidtherapie, schwere Niereninsuffizienz, intravasale
Verweilkathater, maschinelle Beatmung, längerer Aufenthalt auf
der Intensivstation, Breitspektrumantibiotikatherapie, bakterielle
Sepsis und nicht zuletzt die Pilzkolonisation von Schleimhäuten.
Die Symptomatik invasiver Pilzinfektionen ist unspezifisch.
Invasive Candida-Infektionen verursachen Fieber und andere
unspezifische Symptome einer systemischen Infektion, ggf.
auch Sepsiszeichen. Ein seltenes, jedoch mit Herz- bzw. Herz-
Lungen-Transplantation assoziiertes Ereignis einer endovaskulä-
ren Candidainfektion ist die akute vaskuläre Anastomoseninsuf-
fizienz. Bei pulmonalen Aspergillosen können Fieber und un-
produktiver Husten, seltener pleuritische Beschwerden und Hä-
moptysis auftreten. Die radiologischen Befunde sind eher un-
charakteristisch, eine intrapulmonale Kavernenbildung im pul-
monalen CT ist jedoch hochgradig verdächtig. Der Nachweis
des Erregers in der BAL gilt als dringendes Indiz für eine pul-
monale Aspergillose, bei Aspergillus im Sputum ist bei entspre-
chender klinisch-radiologischer Konstellation ebenfalls die Ver-
dachtsdiagnose einer invasiven Mykose zu stellen. Von der Lun-
ge ausgehend kann die Erkrankung disseminiert verlaufen und
nahezu alle Organe und Organsysteme befallen.
Intensive Diagnostik (Serologie, Kultur, Computertomogra-
phie) und frühzeitige Therapie sind dringend erforderlich, um
a 13.5 Erreger z 147

bei insgesamt schlechter Prognose dieser Erkrankungen einen


letalen Ausgang zu verhindern. Dies bedeutet, dass die Ergeb-
nisse von Blutkulturen oder anderer mikrobiologischer Verfah-
ren zum Nachweis bzw. zur Identifikation des Erregers nicht
abgewartet werden können. Es sollte also eine kalkulierte Ini-
tialtherapie begonnen werden, die nach Vorliegen des mikro-
biologischen Befundes gegebenenfalls umgestellt werden kann.
Dabei ist zu bedenken, dass eine einzelne negative Blutkultur
eine Candidämie nicht sicher ausschließt und die mikrobiologi-
sche Diagnostik invasiver Aspergillosen ebenfalls eine begrenzte
Sensitivität zeigt.

13.5.5 Parasiteninfektionen
Von prominenter Bedeutung ist hier eine Infektion durch To-
xoplasma gondii. Über 50% seronegativer Herztransplantations-
patienten, die Organe seropositiver Spender erhalten, entwi-
ckeln symptomatische Infektionen, sofern keine entsprechende
Prophylaxe durchgeführt wird. Auch Blut oder Blutprodukte
sind mit der Übertragung von T. gondii in seronegative Trans-
plantationspatienten assoziiert worden. Eine invasive T.-gondii-
Infektion betrifft hauptsächlich das zentrale Nervensystem
(Abszess, Meningoenzephalitis), die Lunge, das Auge sowie das
Transplantat selbst. Die Diagnose basiert auf direktem histolo-
gischen Erregernachweis oder Serologie und gibt im positiven
Falle Anlass zur frühzeitigen Therapie, normalerweise mit Fo-
lat-Antagonisten.
Erwähnenswert ist auch die Infektion mit Strongyloides ster-
coralis, die filariforme infektiöse Larven im Intestinaltrakt ent-
wickeln. Die dadurch verursachte Autoinokulation des Erregers
kann dabei zu einem Hyperinfektionssyndrom und, bei un-
kontrollierter Vermehrung des Wurmes, zu einem Befall nahezu
sämtlicher Organe und Organsysteme führen. Die Erkrankung
tritt in Zentraleuropa insgesamt selten auf, hat aber seit Einfüh-
rung von Cyclosporin A zugenommen.
148 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

13.6 Diagnostik
Fieber ist das Leitsymptom nosokomialer Infektionen in der
unmittelbaren Posttransplantationsperiode. Die klinische und
mikrobiologische Diagnostik bei Fieber, das > 3 Tage postope-
rativ persistiert oder neu auftritt, muss als Infektionsherd vas-
kuläre Zugänge, die Lunge, das Harnwegssystem (inkl. Prosta-
ta), die Operationswunde und die Nasennebenhöhlen einschlie-
ßen. Mit disseminierten Pilzinfektionen ist zu rechnen (Fundo-
skopie!). Entscheidende Voraussetzung für einen erfolgreichen
Erregernachweis ist die adäquate Information an das Untersu-
chungslabor. Der Erregernachweis bei nosokomialer Pneumonie
kann in der initialen Phase nach Transplantation durch nichtin-
vasive Verfahren versucht werden (Tabelle 28). Eine invasive,
gezielte Diagnostik (BAL, evtl. transbronchiale Biopsie) ist er-
forderlich, falls innerhalb von 24–48 h kein Erregernachweis ge-
lingt oder falls in der immunsupprimierten Periode der Ver-
dacht auf eine opportunistische Infektion besteht.
Wundinfektionen erfordern ebenfalls aufgrund der typischer-
weise mit multiresistenten Erregern erfolgenten Kolonisation ei-
nen kulturellen Nachweis auf der Grundlage bioptischer Explo-
ration. Infektionen der Haut oder des subkutanen Bindegewe-
bes können beim herztransplantierten Patienten foudroyant ver-
laufen; auch bei klinisch larvierter Symptomatik ist bei Nicht-
ansprechen auf empirisch antibakterielle Therapie innerhalb
von 24–48 h eine Wundrevision erforderlich (gramnegative Er-
reger, Candida, Cryptococcus). Jede gastrointestinale Blutung
muss differentialdiagnostisch an CMV denken lassen und ent-
sprechende endoskopisch-bioptische Diagnostik (Kultur, mole-
kularer Nachweis) veranlassen. Aufgrund der hohen Inzidenz
einer CMV-Reaktivierung/Erkrankung nach Organtransplantati-
on ist eine regelmäßige engmaschige serologische Überwachung
des CMV-Status (pp65-Antigen, DNA) insbesondere in den
Phasen der Hochimmunsuppression zwingend erforderlich.
Gleiches gilt für die Serologie von HSV und EBV. ZNS-Infektio-
nen durch opportunistische Infektionen manifestieren sich häu-
fig als subakut-chronisch verlaufende Infektionen und imponie-
a 13.6 Diagnostik z 149

Tabelle 28. Mikrobiologische Erregerdiagnostik

Erreger Diagnostik

Bakterien: PCR-Nachweis bakterieller rRNA bei unklaren Organbefun-


den möglich
z Legionella sp. Direktnachweis (fluoreszierende Antikörper)
Antigennachweis im Urin (nur L. pneumophila-Serogruppe 1)
Serologie
(Kultur)
PCR
z Nocardia Direktnachweis (mod. Färbung auf säurefeste Stäbe)
Kultur (bronchoalveoläre Lavage)
z Bartonella quintana Serologie
z Bartonella henselae PCR (Gewebe, Blut)
z Mykobakterien Direktnachweis, Kultur
PCR (genusspezifisch)
PCR (speziesspezifisch: M. tuberculosis)
Viren:
z HSV-1 Serologie, PCR (Gewebe)
z HSV-2 Serologie, PCR (Gewebe)
z HHV-6, HHV-8 Serologie, PCR (Blut)
z CMV Serologie (IgM und IgG)
pp65-Antigen (Heparinblut)
CMV-early-Antigen
Kultur
PCR (qualitativ und quantitativ)
DNA-Bestimmung mittels direkter Hybridisierung
(quantitativ)
z EBV Serologie (IgM und IgG), PCR (Blut)
z VZV Serologie (IgM und IgG), PCR (Gewebe)
z HBV HBsAg, HBcAg, Anti-HBs-Ak, Anti-HBc-Ak
PCR (qualitativ und quantitativ)
150 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 28 (Fortsetzung)

Erreger Diagnostik

z HCV Anti-HCV-Ak
PCR (qualitativ und quantitativ)
z HIV-1 Serologie
PCR (qualitativ und quantitativ)
z Humanes Papilloma- Serologie, PCR (Blut)
virus B-19
Pilze:
z Candida spp. Kultur: Blut (Pilzkulturflasche), Aspirat, Gewebe
Candida-Antigen-Nachweis (Blut)
Serologie
z Aspergillus spp. BAL, transbronchiale Biopsie
Gewebe (Histologie)
Aspergillus-Antigen-Nachweis
Serologie
z Cryptococcus Kultur
neoformans Antigen-Nachweis (Liquor, Serum, Pleuraflüssigkeit)
Parasiten:
z T. gondii Serologie (IgM und IgG)
PCR
z P. jirovecii Direktnachweis (BAL)
z Leishmania spp. Direktnachweis, Kultur, PCR (Knochenmarkaspirat)

ren als Abszesse oder Meningoenzephalitis. Wenn irgend mög-


lich, sollte gerade bei intrakraniellen Prozessen eine mikrobielle
Diagnostik angestrebt werden, da eine Zuordnung des Befundes
auch mittels hochsensitiver bildgebender Verfahren zu Erreger-
gruppen nicht zuverlässig ist und ein breites Spektrum nosoko-
mialer und opportunistischer Erreger beim herztransplantierten
Patienten vorkommt (Aerobier, Anaerobier, Aspergillus spp., T.
gondii, N. asteroides). Die Diagnostik einer basalen Meningo-
a 13.7 Prophylaxe und Therapie z 151

enzephalitis (M. tuberculosis) kann auch bei Anwendung hoch-


sensitiver kultureller/molekularer Nachweisverfahren schwierig
sein [119].

13.7 Prophylaxe und Therapie


Aufgrund des bei immunkompromittierten Patienten in vielen
Fällen oft ohne typische Klinik (Fieber, Symptome des Organ-
befalls) einhergehenden Infektionsgeschehens ist insbesondere
bei organtransplantierten Patienten schon bei Verdacht auf eine
Infektion eine entsprechende (präemptive) Therapie indiziert.
Bei allen Patienten erfolgt nach Herztransplantation eine
perioperative Kurzzeitprophylaxe mit einem Cephalosporin der
2. Generation (z. B.: Cefuroxim 2 × 3 g über 24 Stunden). Das
Wirkspektrum umfasst grampositive wie auch viele gramneag-
tive Erreger (Ausnahme: Pseudomonaden, Proteus vulgaris, Ci-
trobacter).
Bei einem erweitertem Eingriff (z. B. Z. n. Assist-Implanta-
tion, Rethorakotomien) ist eine Ausweitung des antibiotischen
Wirkprofils (z. B. mit 3 × 4 g Piperacillin in Kombination mit
3 × 1 g Sulbactam-Natrium) zur perioperativen Prophylaxe sinn-
voll. Jegliche darüber hinausgehende Antibiose sollte nach ent-
sprechender Diagnostik gemäß Erregerspektrum und Antibio-
gramm erfolgen.
Zur Therapie nosokomialer MRSA-Infektionen stehen neben
der konventionellen Option Vancomycin mehrere neue Substan-
zen zur Verfügung. Vancomycin ist wegen der geringen Gewebe-
penetration keine optimale Wahl zur Therapie von Infektionen
mit pulmonaler Beteiligung. Die Kombination von Vancomycin
mit Rifampicin kann bei Transplantationspatienten problema-
tisch sein, da Rifampicin als Stoffwechselinduktor zahlreiche
Interaktionen mit Immunsuppressiva zeigt. Als Kombinations-
partner kommen (bei entsprechender Empfindlichkeit) auch
Aminoglykoside oder Fusidinsäure in Frage. Linezolid hat den
Vorteil einer guten Gewebepenetration und ist als einzige
MRSA-wirksame Substanz auch oral verfügbar. Linezolid-resis-
152 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

tente S. aureus (incl. MRSA) sind bisher äußerst selten. Insgesamt


kann Linezolid als gut verträgliche Substanz bezeichnet werden,
als Nebenwirkungen treten u. a. Kopfschmerzen und gastrointes-
tinale Symptome auf, gelegentlich Veränderungen des Blutbildes.
Haut-/Weichteilinfektionen und Bakteriämien können auch mit
Daptomycin behandelt werden. Problematisch erscheint bei die-
ser Substanz die relativ häufige Resistenzentwicklung unter The-
rapie. Zugelassen für Haut-/Weichteilinfektionen und intraabdo-
minelle Infektionen ist auch Tigecyclin, bei Infektionen mit be-
gleitender Bakteriämie ist Tigecylin jedoch noch nicht ausrei-
chend untersucht.
Bei Entlassung ist für ca. 6 Monate eine Pneumocystis-Pro-
phylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (z. B. Eusaprim for-
te® 1 × Tablette 2 ×/Woche (z. B.: dienstags und freitags) zu emp-
fehlen. Die Therapie einer nachgewiesenen Infektion mit Pneu-
mocystis jirovecii erfolgt initial mit hochdosiertem Cotrimoxa-
zol (2 × tgl. 10 mg/kgKG Trimethoprim und 50 mg/kgKG Sufa-
methoxazol i.v. über zumindest 2 Wochen), ggf. in Kombination
mit Steroiden (z. B. Prednisolon 2 mg/kg in 2 Einzeldosen). Un-
ter dieser Medikation ist mit einer erheblichen Beeinträchti-
gung der Nierenfunktion insbesondere bei immunsupprimier-
ten Patienten zu rechnen, und demenstprechend sind begleiten-
de nephroprotektive Maßnahmen dringend indiziert. Bei Un-
wirksamkeit einer Cotrimoxazol-Therapie ist eine Umstellung
auf Pentamidin (3–4 mg/kgKG i.v.) möglich. Pentamidin ist bei
entsprechender antiobstruktiver Begleitmedikation auch additiv
(!) inhalativ verabreichbar und erzielt so eine gute topische
Wirksamkeit mit geringeren Nebenwirkungen als bei aus-
schließlich parenteraler Applikation.
Die Verabreichung von Makroliden, wie z. B. Erythromycin,
ist bei Infektionen durch atypische Erreger (z. B. Mykoplasmen)
als Alternative zu einer Behandlung mit Chinolonen indiziert.
Hierbei ist jedoch, bedingt durch eine Enzyminduktion, mit ei-
ner raschen Erhöhung des Cyclosporinspiegels im Blut zu rech-
nen. Es ist daher unbedingt erforderlich, zeitgleich mit dem Be-
ginn der Applikation von Erythromycin die Dosierung von San-
dimmun deutlich zu reduzieren.
a 13.7 Prophylaxe und Therapie z 153

Zur Therapie invasiver Candida-Infektionen bei moderat bis


schwer kranken Patienten ist der initiale Einsatz eines Echinocan-
din-Antimykotikums empfohlen. Fluconazol sollte generell nicht
bei (hämodynamisch) instabilen Patienten, Vorexposition gegen-
über Azolantimykotika und/oder Nachweis oder Wahrscheinlich-
keit einer Infektion mit Candida glabrata oder C. krusei eingesetzt
werden. Bei Transplantationspatienten treten zudem Interaktio-
nen mit den Immunsuppressiva auf, die häufigere Spiegelkontrol-
len und ggf. Dosisanpassungen der Immunsuppressiva erforder-
lich machen. Unter den Echinocandinen erscheint Anidulafungin
besonders prädestiniert für Transplantationspatienten, da im Ge-
gensatz zu Caspofungin keine Interaktionen mit Immunsuppres-
siva auftreten. Zudem sind keine Dosisanpassungen bei höherem
Körpergewicht, Nieren- und Leberinsuffizienz erforderlich. So-
bald die Blutkulturen negativ sind und eine klinische Besserung
mit Entfieberung eingetreten ist, kann von einer intravenösen
Echinocandin-Initialtherapie auf eine orale Therapie mit einem
Azolantimykotikum (Fluconazol, Voriconazol) umgestellt werden
– sofern die Empfindlichkeit des initial nachgewiesenen Erregers
gegenüber der oralen Substanz gesichert ist.
Bei invasiven Aspergillosen hat sich Voriconazol als Initial-
therapie etabliert. Wie bei anderen Azolantimykotika ist auf
Interaktionen mit Immunsuppressiva zu achten. Bei der Um-
stellung auf die orale Gabe sollte die Dosierung der zuvor intra-
venös gegebenen entsprechen. Als Alternative kommt liposo-
males Amphotericin B in Betracht, das allerdings mit nephro-
toxischen Effekten assoziiert ist. Amphotericin B-Desoxycholat
ist wegen seiner außerordentlich hohen Nephrotoxizität heute
als obsolet anzusehen [62, 119, 223]. Die antimykotische Thera-
pie sollte längere Zeit über das Abklingen der klinisch-radio-
logischen Symptomatik hinaus fortgeführt werden, wobei nach
initial intravenöser Therapie auf orales Voriconazol umgestellt
werden kann, wenn die gastrointestinale Funktion eine ausrei-
chende Resorption oraler Medikamente gewährleistet.
Bei allen invasiven Pilzinfektionen mit Organbeteilung sollte
immer eine ausreichend lange Therapiedauer – d. h. noch ca.
1 Woche parenteral nach Abklingen der klinischen Infektions-
154 z 13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 29. Antimykotika

Substanz Handels- Dosierung Dosierung Enzym-


name i.v. tgl. p.o. tgl. induktion
(Cytochom
P450)

Invasive Candida-Infektion
z Anidulafungin Ecalta® 100 mg nicht verfügbar keine
z Caspofungin Cancidas® 1. Tag: 70 mg, nicht verfügbar gering
dann 50–70 mg
z Fluconazol Diflucan® 400–800 mg 100–200 mg gering
z Amphotericin B AmBisome® 3–4 mg/kgKG nicht verfügbar keine
Invasive Aspergillose
z Voriconazol Vfend® initial 2 × 6 mg/ 2 × 200 mg erheblich
kgKG, dann
2 × 4 mg/kgKG
z Itraconazol Sempera® Keine Zulassung 2 × 200 mg erheblich
von Sporanox®
in Deutschland

parameter und dann über mehrere Wochen bis Monate enteral


– angestrebt werden.
Das Auftreten viraler Infektionen verkörpert ein Hauptprob-
lem im postoperativen Verlauf nach Organtransplantation. Hier
sind insbesondere bei Transplantation eines seropositiven Or-
gans seronegative Patienten durch eine Neuinfektion wie auch
seropositive Patienten im Sinne einer Reaktivierung gefährdet.
Während die Effizienz einer antiviralen Prophylaxe bei einem
CMV-Mismatch zweifelhaft ist, empfehlen die meisten Autoren
bei Auftreten von Anzeichen einer Virämie oder Antigenämie
(Nachweis von replizierter DNA sowie pp65-Antigen auf den Leu-
kozyten) nach Herztransplantation den Beginn einer präempti-
ven Behandlung mit Ganciclovir (Cymeven®) (2 × 5 mg/kgKG)
oder Valganciclovir (Valcyte®) (1–2 × tgl. 900 mg oral) [77]. Die
Dosierung muss bei eingeschränkter Nierenfunktion angepasst
a 13.7 Prophylaxe und Therapie z 155

werden. Die Behandlung sollte bis zur sicheren Seronegativität


fortgesetzt werden. Die Therapie einer CMV-Erkrankung erfolgt
ebenfalls mit Ganciclovir resp. Valganciclovir. Es sind Ganciclo-
vir-resistente CMV-Stämme beschrieben. Hier kommt als Reser-
vetherapeutikum das sehr nephrotoxische Foscavir (Foscanet®)
unter gleichzeitiger massiver Hydrierung zum klinischen Einsatz
(initial 3 × 60 mg/kgKG, dann 1 × tgl. 90 mg/kgKG i.v.). Der Appli-
kation von CMV-Hyperimmunglobulinen kommt allenfalls eine
supportive Bedeutung zu [44].
Mismatchsituationen im Hinblick auf HSV, HHV oder EBV
werden nicht prophylaktisch behandelt, hier erfolgt eine Behand-
lung mit Aciclovir (z. B. Zovirax®) oder Valaciclovir (Valtex®)
erst bei nachgewiesener Infektion. Die Dosierungen orientieren
sich an der Nierenfunktion (Aciclovir: 3 × tgl. 5–10 mg/kg KG i.v.
bzw. 4 × tgl. 400–800 mg oral, Valaciclovir: 1–3 × tgl. 1 g oral).
Viele weitere Virusinfektionen (z. B. Influenza) sind nur
symptomatisch, ggf. unter Ausgleich des Volumenverlustes, Pro-
tektion der Nierenfunktion und Senkung der Körpertemperatur
sowie mit – wenn möglich – temporärer Reduktion der Im-
munsuppression zu behandeln.
Im Langzeitverlauf nach Organtransplantation sollte bei chi-
rurgischen und zahnärztlichen Eingriffen sowie bei Verletzungen
nach auch banalen Traumata immer eine Endokarditisprophylaxe
z. B. mit einem Cephalosporin erfolgen. Generell werden die Pa-
tienten zu größtmöglicher Hygiene unter Meidung infektiöser
Personen im näheren Umfeld, der Meidung des direkten Kontak-
tes mit Tieren (insbesondere Vögel), der sorgfältigen Hände-
hygiene und dem Tragen von Mundschutz und Handschuhen in
der Frühphase nach Transplantation im Krankenhaus angehalten.
Anstehende Impfungen (z. B. bei Empfängern im Kindesalter)
sollten wenn möglich immer noch vor der Transplantation mit
ausreichendem Abstand zu dem Eingriff (z. B. 6 Wochen) erfol-
gen. Nach der Transplantation sind aufgrund der Immunkom-
promittierung nur noch passive Impfungen mit Totimpfstoff
möglich. Dies ist insbesondere bei der Tetanusimpfung zu be-
rücksichtigen, welche im doch häufigen Bedarfsfall nur mit Te-
tanol erfolgen darf.
Kapitel 14 Nachsorge
und Langzeitkomplikationen

14.1 Ziele und Organisation der Nachsorge


Nach abgeschlossener Evaluation und Durchführung der Herz-
transplantation stellt die Nachsorge des Patienten eine wichtige,
interdisziplinäre Aufgabe für das Transplantationsteam dar. Vor
dem Hintergrund des Spenderorganmangels einerseits und den
möglichen potentiellen Komplikationen im chronischen Lang-
zeitverlauf andererseits beinhaltet eine optimale Führung der
Patienten nach orthotoper Herztransplantation eine große Ver-
antwortung. Da in den letzten Jahren eine Veränderung der kli-
nischen Charakteristika der transplantierten Patienten eingetre-
ten ist (erhöhtes Lebensalter, begleitende Grunderkrankungen,
kardiovaskuläres Risikoprofil etc.) müssen nicht nur der mög-
lichst lange Erhalt der Spenderorganfunktion, sondern auch die
Kontrolle der Begleiterkrankungen und Risikokonstellationen
realisiert werden. Übergeordnetes Ziel des Transplantations-
teams ist die Wiedereingliederung des herztransplantierten Pa-
tienten in „sein Alltagsleben“. Die möglichst effektive Kontrolle
des Herztransplantierten zur Vermeidung, Erkennung und The-
rapie von Komplikationen im chronischen Langzeitverlauf unter
Bewahrung einer möglichst guten Lebensqualität im Alltags-
leben erfordert ein gut organisiertes Nachsorgeprogramm mit
interdisziplinärer Betreuung der Patienten durch die ärztlichen
und nichtärztlichen Mitarbeiter der beteiligten Kliniken [39].
Die Nachsorge herztransplantierter Patienten wird am besten
durch eine interdisziplinäre Herztransplantations-/Herzinsuffi-
zienzambulanz gewährleistet. Die Patienten können so im Rah-
158 z 14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

men ambulanter und stationärer Befundkontrollen gemein-


schaftlich durch chirurgisches und internistisches, ärztliches
und nichtärztliches Personal betreut werden. Dies fördert die
fachübergreifende Erkennung und Behandlung von Komplika-
tionen im Langzeitverlauf, die häufig nur interdisziplinär adä-
quat beherrscht werden können.
Wesentliche Voraussetzung für ein effektives Nachsorgepro-
gramm ist die permanente Erreichbarkeit eines Ansprechpart-
ners für herztransplantierte Patienten. In den meisten Kliniken
ist dies durch die Herztransplantationsambulanz während der
Regelarbeitszeiten gewährleistet. Außerhalb der Regelarbeitszei-
ten ist die Erreichbarkeit durch die diensthabenden Ärztinnen
und Ärzte gegeben.
Eine weitere wichtige Voraussetzung für die effektive Nachsor-
ge ist eine bereits vor Transplantation einsetzende umfassende
Aufklärungsarbeit, die den Patienten über mögliche Komplika-
tionen informiert. Wichtig ist auch, dass herztransplantierte Pa-
tienten typische Leitsymptome postoperativer Probleme kennen
(z. B. Leistungsabnahme als Hinweis auf eine Abstoßung, Fieber
als Hinweis auf eine Infektion und/oder Abstoßung, Zeichen
der Herzinsuffizienz als Hinweis auf eine Abstoßung). Nur so
werden die Patienten für mögliche Komplikationen sensibilisiert
und wenden sich frühzeitig an ihr Transplantationszentrum. Die-
se entsprechende Aufklärungsarbeit setzt im Vorfeld eine psycho-
logische Betreuung voraus, bei der die Motivation für den mög-
lichst sensiblen Umgang mit sich selbst zum Erhalt des Organes
geschärft wird. Selbsthilfegruppen spielen für diese Motivation
und Verbesserung der Compliance eine wichtige Rolle [46].

14.2 Abstoßung
Neben Infektionen stellen Abstoßungsreaktionen die häufigste
und schwerwiegendste Komplikation der postoperativen Phase
dar. Man unterscheidet im Langzeitverlauf wie in der Frühpha-
se nach Transplantation zelluläre myokardiale Abstoßungsreak-
tionen und von humoralen bzw. vaskulären, antikörpervermit-
a 14.3 Transplantatvaskulopathie z 159

telten Abstoßungsphasen, während hyperakute Abstoßungen im


Langzeitverlauf nicht mehr vorkommen. Aus diesem Grund ist
ein Absetzen der Steroide im Langzeitverlauf nicht unproblema-
tisch [32, 106].
Etwa 80–90% aller Patienten erleiden 0–2 Abstoßungen im
ersten Jahr nach Herztransplantation, etwa 1/3 aller Patienten
bleiben im ersten Jahr nach Herztransplantation frei von einer
akuten Abstoßung. Nach dem ersten Jahr nimmt die Inzidenz
von Abstoßungsphasen deutlich ab, nichtsdestotrotz können
auch im Spätverlauf noch schwere akute Abstoßungen auftre-
ten. Ältere Patienten erleiden weniger akute Abstoßungen, wei-
sen dafür aber eine höhere Inzidenz an lymphoproliferativen
Erkrankungen auf [37].

14.3 Transplantatvaskulopathie
Die Langzeitprognose herztransplantierter Patienten wird we-
sentlich durch die Entwicklung der Transplantatvaskulopathie
limitiert [190]. Neben der Transplantatvaskulopathie können
sich auch sog. konventionelle arteriosklerotische Gefäßwand-
veränderungen entwickeln, sodass sich im Langzeitverlauf auch
konzentrische, hochgradige, proximale Koronargefäßverände-
rungen nachweisen lassen [185].
Die angiographische Diagnostik der Transplantatvaskulo-
pathie ist durch die oben dargelegten Charakteristika nur be-
dingt sinnvoll, da die Koronarangiographie keine hohe Sensiti-
vität aufweist. Dennoch erfolgt in der frühen Phase nach ortho-
toper Herztransplantation (4–12 Wochen) eine koronarangio-
graphische Diagnostik, um gerade vorbestehende, ausgeprägte
stenosierende Veränderungen des Empfängerherzens objektivie-
ren zu können. Die meisten Transplantationszentren wiederho-
len die angiographische Diagnostik in Zeitabständen von 12
Monaten. Inwieweit ein hochauflösendes Herz-CT/MRT eine Al-
ternative darstellt, ist noch unklar.
Die intravaskuläre Ultraschalluntersuchung ist bezüglich ih-
rer Sensitivität der Koronarangiographie weit überlegen, jedoch
160 z 14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

in vielen Zentren nicht verfügar. Funktionelle Veränderungen


sind teilweise reversibel und können mittels intrakoronarer Ace-
tylcholingabe objektiviert werden [89, 181]. Der Wert alternati-
ver, invasiver Untersuchungsverfahren zur Objektivierung einer
Transplantatvaskulopathie ist wegen der oben dargestellten typi-
schen morphologischen und funktionellen Veränderung einge-
schränkt, nur teilweise lassen sich ausgeprägte, kritsch stenosie-
rende Koronargefäßwandveränderungen mittels Stressechokar-
diographie oder Szintigraphie unter ergometrischen Belas-
tungsbedingungen nachweisen.
Prinzipiell steht für die Beherrschung der ausgeprägten, fort-
geschrittenen Transplantatvaskulopathie lediglich die Retrans-
plantation zur Verfügung; bei umschriebenen, hochgradigen
Einengungen der Koronargefäße sind perkutane Interventions-
techniken und auch die operative koronare Revaskularisierung
potentielle Behandlungsstrategien. Die Verhinderung der Trans-
plantatvaskulopathie wird medikamentös durch den Einsatz von
Lipidsenkern sowie die allgemeinen diätetischen Maßnahmen
zur Beherrschung der bekannten Risikofaktoren einer konven-
tionellen Arteriosklerose angestrebt, eine HELP-Apherese ist
nur für schwere familiäre Belastungen sinnvoll [110, 120].

14.4 Rhythmusstörungen
Nach orthotoper Herztransplantation führt die chirurgisch be-
dingte Abkopplung vom vegetativen Nervensystem dazu, dass
eine erhöhte Ruheherzfrequenz bestehen kann, der Herzfre-
quenzanstieg unter Belastungsbedingungen verzögert ist, die
Maximalwerte niedriger liegen und der Abfall der Herzfrequenz
in der Erholungsphase langsamer erfolgt [102, 162].
Durch systematisches Ausdauertraining kann eine gute kör-
perliche Leistungsfähigkeit erzielt werden. Eine signifikante
Senkung der Ruheherzfrequenz, des Ruhe- und Belastungsblut-
drucks, ein signifikanter Anstieg der maximalen Herzfrequenz
und der maximalen Sauerstoffaufnahme werden beobachtet. Bei
körperlichem Training ist jedoch wegen des verzögerten Herz-
a 14.5 Sympathische Reinnervation z 161

frequenzanstiegs unter Belastung die Belastungsintensität nur


allmählich zu steigern (Intervallmethode). Durch die Denervie-
rung des Herzens ist zu bedenken, dass die Gabe von Substan-
zen wie Atropin, Nifedipin und Hydralazin keine Effekte aus-
löst. Bei der Applikation eines Betablockers ist hingegen der
verstärkte Antagonisteneffekt während Belastung zu berück-
sichtigen.
Neben der erhöhten Sinusruhefrequenz können sowohl bra-
dykarde als auch tachykarde Herzrhythmusstörungen auftreten.
Bei solchen Rhythmusstörungen sollte grundsätzlich an eine
Abstoßung oder eine funktionell bedeutsame Transplantatvas-
kulopathie gedacht werden, sodass diese beiden Verdachtsdiag-
nosen mittels weiterführender Diagnostik abgeklärt werden müs-
sen. In seltenen Fällen ist ohne den Nachweis einer akuten Ab-
stoßung oder einer ausgeprägten Transplantatvaskulopathie bei
klinischen Bradykardien die Indikation zur Schrittmacherthera-
pie zu diskutieren.

14.5 Sympathische Reinnervation

Der operative Eingriff der Herztransplantation beinhaltet neben


dem chirurgischen Durchtrennen und Reanastomosieren der
großen Gefäße die (chirurgisch) irreversible Durchtrennung der
nervalen Versorgung. Dies führt zur Ausbildung einer artifiziel-
len Kardioneuropathie, welche in erster Linie die sympathische
Innervation betrifft. Im Spätverlauf nach Transplantation ist
jedoch eine Reinnervation des Transplantates möglich, was an
klinischen Zeichen wie einer Änderung der Herzfrequenzvaria-
bilität und der Normalisierung der Herzfrequenz erkannt wer-
den kann. Der Nachweis dieses Phänomens gelang mittels Myo-
kardszintigraphie mit den radioaktiv markierten Katecholamin-
analoga 123I-meta-Iodo-Benzyl-Guanidin (123I-MIBG) [33, 78]
und 11C-Hydroxyephedrin in einigen Fällen bereits ein Jahr
nach Transplantation [12]. Die Reinnervation scheint hierbei
von anterobasal nach apikal fortzuschreiten, was den fehlenden
162 z 14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

bioptischen Nachweis der Reinnervation in apikalen Biopsien


erklären könnte. Der Langzeitverlauf und die prognostische Be-
deutung der Transplantatreinnervation sind bislang nicht aus-
reichend untersucht.

14.6 Hochdruck
Bei 65–70% aller herztransplantierten Patienten tritt in den ers-
ten Monaten eine arterielle Hypertonie auf. Pathophysiologisch
ist diese durch eine arterielle Vasokonstriktion und eine
Natriumretention durch Cyclosporin A, durch den Verlust eines
zügelnden, afferenten ventrikulären Barorezeptorsignals auf-
grund kardialer Denervation und möglicherweise durch eine
Aktivierung des Reninangiotensin-Aldosteron-Systems bedingt.
Die Langzeitkomplikationen der ausgeprägten arteriellen Hy-
pertonie können in gleichem Maße bei Herztransplantierten
entstehen, so dass die Beherrschung dieser Funktionsstörung
langfristig prognostisch relevant ist. Zur Behandlung haben
sich Kalziumantagonisten wie Diltiazem oder Nifedipin, ACE-
Inhibitoren wie Enalapril, Nitroglycerin und Vasodilatatoren
vom Typ der a-BIocker bewährt. Bei der Behandlung mit ACE-
Inhibitoren ist auf die häufig reduzierte renale Clearance zu
achten; der Einsatz von b-Blockern sollte wegen der verstärkten
Ansprechbarkeit des denervierten Herzens zurückhaltend sein.
Ganz überwiegend ist bei herztransplantierten Patienten die Be-
herrschung der arteriellen Hypertonie im Langzeitverlauf gut
realisierbar.

14.7 Nieren
Durch die Gabe von Calcineurininhibitoren, d. h. Cyclosporin A
oder FK506, kommt es bei nahezu allen herztransplantierten
Patienten zu einer Reduktion der Kreatininclearance mit einer
Zunahme des Serumkreatininwertes. Histopathologische Unter-
suchungen zeigen, dass die Cyclosporinmedikation im chroni-
a 14.8 Leber z 163

schen Stadium zu Veränderungen in proximalen und distalen


Tubuli führt; außerdem zeigen sich Veränderungen des Prostag-
landinsystems im renalen Tubulus. Hohe Cyclosporindosen re-
sultieren in Oligurie und rascher Verschlechterung der renalen
Funktion, bedingt durch eine Vasokonstriktion. Chronische in-
terstitielle Fibrosen und Verlust funktionstüchtiger Nephrons
wurden ebenfalls beobachtet. Die zusätzliche Nephrotoxizität
anderer Substanzgruppen, z. B. Amphotericin B, nichtsteroidale
Antirheumatika oder Kontrastmittel kann die Nephrotoxizität
der Calcineurininhibitoren potentieren.
mTor-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) sind nicht nephro-
toxisch, weshalb bei einem deutlichen Anstieg des Serumkreati-
nins auf diese gewechselt werden sollte. Bis zu einem Kreatinin-
spiegel von ca. 2,5 mg/dl ist ein gute Erholung der Nierenfunk-
tion zu erwarten, bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist die
Erholung nur partiell bzw. der Nutzen der Umstellung ist nur
temporär gegeben. Eine primäre Immunsuppression mit mTOR-
Inhibitoren kann noch nicht als Standard angesehen werden, da
hiermit vermehrt Wundheilungs- und Infektionsprobleme auf-
treten.

14.8 Leber
Leberfunktionsstörungen treten insgesamt selten auf und wer-
den am häufigsten durch sehr hohe Cyclosporinblutspiegelkon-
zentrationen ausgelöst. Hepatotoxische Situationen lassen sich
durch rasante Anstiege des Bilirubinspiegels und der Serum-
leberenzyme nachweisen. Nach Reduktion der Cyclosporindosis
sind solche Veränderungen fast immer reversibel. Im Langzeit-
verlauf nach orthotoper Herztransplantation spielen sie keine
bedeutsame Rolle.
164 z 14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

14.9 Stoffwechsel
Die häufigsten Stoffwechselveränderungen werden durch die
hochdosierte Kortikosteroidapplikation verursacht. Da Absto-
ßungsphasen insgesamt nur relativ kurzfristig mit hohen Dosen
behandelt werden müssen, finden sich die typischen Langzeit-
aspekte einer Kortikosteroidtherapie (Katarakt, Hautverände-
rungen, Osteoporose, Ulzera, aseptische Knochennekrosen, psy-
chiatrische Veränderungen, Diabetes mellitus) nicht so häufig.
Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte und eine Zunah-
me des Gewichts finden sich im Langzeitverlauf bei ca. 50%
der Patienten. Die Hyperlipoproteinämie wie auch die Adiposi-
tas müssen häufig medikamentös und diätetisch kontrolliert
werden. Cholesterinsynthesehemmer können ohne wesentlich
erhöhtes Risiko einer Myositis bzw. Rhabdomyolyse eingesetzt
werden und gelten mittlerweile als Standard. Innerhalb der ers-
ten Jahre nach Transplantation entwickeln einige der transplan-
tierten Patienten unter der Kortisontherapie eine Osteoporose,
die neben Schmerzen in seltenen Fällen auch mit Frakturen
oder Hüftkopfnekrosen einhergehen kann. Bei Applikation von
Azathioprin ist bei gleichzeitiger Administration von Allopuri-
nol an die Komplikationen der schweren Granulozytopenie zu
denken.

14.10 Tumorerkrankungen
Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer Neoplasie nach
Herztransplantation ist erhöht. Häufigste Neoplasie ist die sog.
„Post transplant lymphoproliferative disease“ (PTLD), welche in-
nerhalb der ersten beiden Jahre nach Transplantation im abdo-
minellen Bereich auftritt. Eine erhöhte Inzidenz von Haut- und
Schleimhautneoplasien besteht darüber hinaus. Diesbezüglich
sollten herztransplantierte Patienten nicht nur die jährlichen
„Routine-Vorsorgeuntersuchungen“ (Urologie, Gynäkolögie,
etc.) gewissenhaft durchführen, sondern zudem auch mindes-
tens einmal pro Jahr sich bei einem Dermatologen zur Kontrol-
a 14.11 Psyche z 165

le jeglicher Hautveränderungen vorstellen. Universitätsklinika


mit Transplantationszentren besitzen meistens solch eine der-
matologische Spezialambulanz. Die erhöhte Inzidenz dieser
Neubildungen bedingt, dass in der Nachsorge herztransplantier-
ter Patienten allgemeine anamnestische Angaben oder klinische
Untersuchungsbefunde bei Verdacht auf eine Neoplasie einer
besonders sorgfältigen und symptomatischen Diagnostik unter-
zogen werden müssen.
Bei den am häufigsten auftretenden lymphoproliferativen Tu-
moren wird eine Assoziation mit der Ebstein-Barr-Virus-Infek-
tion diskutiert.

14.11 Psyche
Das Ausmaß psychischer Schwierigkeiten in der postoperativen
Phase kann ganz erheblich durch eine einfühlsame, langfristige
Auseinandersetzung mit dem Transplantationsprozess während
der Evaluation verringert werden. Dennoch können in der Post-
transplantphase Probleme durch „Gedanken an den Spender“
ausgelöst werden. In der frühen postoperativen Phase sind sol-
che psychischen Probleme seltener, da die Auseinandersetzung
mit der veränderten Situation und deren Management ganz im
Vordergrund steht. Hier sind nur die zahlreichen engmaschigen
Untersuchungstermine, die Befolgung veränderter Lebensge-
wohnheiten etc. zu erwähnen. Nach Assimilation des Herztrans-
plantierten an diese veränderte Alltagssituation treten grund-
sätzliche Fragen zur Problematik des Spenders und der eigenen
Lebensprognose in den Vordergrund. Prinzipiell hat sich eine
offene, dem Herztransplantierten emotional zugewandte Aus-
einandersetzung mit seinen Sorgen und Ängsten bewährt.
Großen Wert hat dabei die gemeinschaftliche Diskussion mit
„Gleichgesinnten“. Schwerste psychiatrische Störungen und
neurologische Auffälligkeiten sollten immer an die Möglichkeit
einer Cyclosporin-Überdosierung denken lassen.
166 z 14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

14.12 Nichtkardiale Eingriffe nach Herztransplantation


Bei Durchführung nichtkardiologischer Eingriffe (urologische
Operationen, Wundversorgungen, etc.) nach Herztransplanta-
tion sollte an die veränderte immunologische Situation der Pa-
tienten, die häufig eingeschränkte Nierenfunktionsleistung und
die veränderte pathophysiologische Situation des denervierten
Herzens gedacht werden. Diese drei modifizierten Rahmenbe-
dingungen sind im Hinblick auf Infektionen und veränderte
Kreislaufreaktionen wichtig.

14.13 Kardiale Eingriffe nach Herztransplantation


Spezifische kardiologische/kardiochirurgsiche Eingriffe nach
Herztransplantation ergeben sich im Wesentlichen durch fol-
gende Umstände: Eine schwerste, fortgeschrittene Transplantat-
vaskulopathie mit erheblich reduzierter links- und rechtsventri-
kulärer Funktion kann die Reevaluation zu Retransplantation
notwendig machen (s. o.). Die Ausbildung typischer, arterio-
sklerotischer koronarer Gefäßwandveränderungen verlangt die
Indikationsstellung zur Differentialtherapie mittels PTCA, ope-
rativer Revaskularisierung oder Hybridtechniken (minimalinva-
sive Koronarchirurgie und ergänzend PTCA; s. o.). Schwergradi-
ge Trikuspidalklappeninsuffizienzen machen bei medikamentös
nicht beherrschter Rechtsherzinsuffizienz einen Trikuspidal-
klappenersatz erforderlich. Bradykarde Herzrhythmusstörungen
müssen mittels Schrittmachertherapie kompensiert werden.
Kapitel 15 Leben mit dem neuen Herzen

z Baulich-hygienische Veränderungen. Häufig taucht in der


Phase vor Entlassung nach Hause die Frage auf, ob eine Er-
neuerung des Teppichbodens, des Zimmeranstrichs, der älteren
Möbel oder des Bettzeugs erforderlich ist. Dies ist nicht so. Es
werden vor Rückkehr des frisch Transplantierten nach Hause
keine besonderen häuslichen baulich-hygienischen Veränderun-
gen empfohlen. Als Richtlinie kann gelten, dass eine gründliche
Reinigung des Hauses oder der Wohnung ausreicht.

z Tiere. Es wird empfohlen, Hunde, Katzen und Vögel vor der


Heimkehr des herztransplantierten Patienten in Pflege zu ge-
ben. Die Begründung liegt in der Möglichkeit der Übertragung
von Krankheitserregern wie Toxoplasmose. Diese stellt für Nor-
malpersonen kein Gesundheitsrisiko dar, jedoch für Patienten
nach Organtransplantation wegen der bewusst herbeigeführten
Abwehrschwäche (iatrogene Immunsuppression).

z Pflanzen. Es wird empfohlen, im Haus sämtliche blumen-


erdehaltigen Pflanzentöpfe gegen Hydrokulturen auszutauschen.
Die Begründung liegt in der Anwesenheit von Pilzsporen, ins-
besondere Aspergillussporen in der Blumenerde, die in der
Zimmerluft in erhöhter Konzentration vorhanden sind und mit
der Einatemluft in die Lungen gelangen können. Diese Pilze
sind für Personen mit Abwehrschwäche ein Gesundheitsrisiko.
Der Aufenthalt im Freien ist dagegen unbedenklich, da sich die
Konzentration der Pilzsporen in der Außenluft rasch verdünnt.
168 z 15 Leben mit dem neuen Herzen

z Ernährung. Es wird eine generell gesundheitsfördernde Er-


nährung empfohlen. In der Frühphase nach Herztransplantati-
on sind neben den 10 Regeln der Deutschen Gesellschaft für
Ernährung folgende zusätzliche Punkte zu beachten: Rohkost
wie Salat und Frischobst sollte in den ersten 3–6 Monaten be-
sonders gründlich gereinigt werden. Es stehen antimikrobielle
Waschlösungen (z. B. Mircropur) zur Verfügung.

z Drogen. Vom Konsum von Drogen wird selbstverändlich ab-


geraten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass ein Glas Bier oder
Wein am Tag verboten ist. Jedoch sollte sich der Patient bezüg-
lich der möglichen Wechselwirkungen mit Medikamenten im
Klaren sein.

z Schwimmbad/Sauna. Es wird in den ersten 3–6 Monaten von


der Benutzung öffentlicher Schwimmbäder abgeraten. Jedoch
ist diese Empfehlung stark davon abhängig, wie die Wasserqua-
lität ist.

z Autofahren. Grundsätzlich gehört zur Wiedererlangung einer


normalen Lebensqualität aus unserer Sicht auch das Führen ei-
nes PKWs, von der nicht abgeraten wird.

z Öffentliche Verkehrsmittel. In der ersten 3–6 Monatsphase


wird eher von der Benutzung öffentlicher Verkehrsmittel abge-
raten. Danach ist eine Einschränkung nicht mehr notwendig.
Falls in der Frühphase öffentliche Verkehrsmittel benutzt wer-
den, ist, wie bei Menschenansammlungen allgemein, das Tragen
eines Mundschutzes sinnvoll.

z LKW/Omnibus. Bzgl. des Führens von Personenbeförderungs-


fahrzeugen müssen jedoch Bedenken geäußert werden, da für
Herztransplantierte ein etwas erhöhtes Risiko von Bewusstseins-
störungen gegenüber der Durchschnittsbevölkerung besteht.
Grundsätzlich wird von der Führung eines LKWs/Busses nach
Herztransplantation abgeraten. Jedoch ist dies im Einzelfall zu
erörtern.
a 15 Leben mit dem neuen Herzen z 169

z Risikoberufe. Grundsätzlich raten wir von Risikoberufen, wie


z. B. Dachdecker, nach einer Herztransplantation ab. Befürwor-
tet wird ggf. eine Umschulung, damit das Ziel einer möglichst
vollständigen Wiedereingliederung ins Berufsleben zügig er-
reicht wird.

z Sexualleben. Ein aktives Sexualleben ist nach Herztransplan-


tation Bestandteil einer guten Lebensqualität. Dazu gehört auch
die Einnahme des Medikaments Viagra bei Potenzstörungen
von Männern. Allerdings ist bei diesem Medikament vom Typ
der Phosphodiesterasehemmer wegen möglicher Blutdrucksen-
kungen eine engmaschige Blutdruckkontrolle anzuraten.

z Schwangerschaft. Grundsätzlich sind nach den bis jetzt vor-


liegenden Erfahrungen Schwangerschaften nach Herztranplan-
tation mit einer mäßigen Erhöhung des Risikos möglich. Je-
doch sollte zum einen der erste 12-Monatszeitraum abgewartet
werden, zum anderen eine engmaschige Betreuung in Zusam-
menarbeit zwischen dem Transplantationsteam und der Frauen-
klinik erfolgen.

z Sport. Es wird regelmäßiger Ausdauersport nach Herztrans-


plantation empfohlen.

z Urlaub. Grundsätzlich gehören Urlaub und Reisen zur guten


Lebensqualität nach Herztransplantation. Im Einzelfall sollten
die Möglichkeit der Blutentnahme am Urlaubsort, die frühzeiti-
ge Kontaktaufnahme mit dem Transplantationszentrum bei Un-
klarheiten und ein ausreichender Medikamentenvorrat, insbe-
sondere an Immunsuppressiva, bestehen. Es empfiehlt sich
darüber hinaus, Informationen über die Herztransplantation,
z. B. in Form von Arztbriefen, mitzuführen. Von Selbsthilfe-
gruppen wie dem Bundesverband der Organtransplantierten
(BDO) werden Gruppenreisen für Transplantierte organisiert.
Anhang 1 Eurotransplant
International Foundation

A m 1. Dezember 1997 trat in der Bundesrepublik Deutschland


das Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von
Organen, kurz Transplantationsgesetz (TPG) genannt, in Kraft.
Es regelt neben den Voraussetzungen für eine Organspende
auch die Verteilung der verfügbaren vermittlungspflichtigen Or-
gane (Herz, Lunge, Leber, Niere, Bauchspeicheldrüse, Dünn-
darm). Hierzu führt es in § 12(3) aus, dass die vermittlungs-
pflichtigen Organe von einer Vermittlungsstelle nach Regeln,
die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissen-
schaft entsprechen, insbesondere nach Erfolgsaussicht und
Dringlichkeit für geeignete Patienten zu vermitteln sind. Die
gemeinnützige Stiftung Eurotransplant Foundation (ET) in Lei-
den/Niederlande (www.eurotransplant.nl) wurde vom Gesetz-
geber mit der Wahrnehmung der Aufgabe der Vermittlungsstel-
le beauftragt.
Neben der Vermittlungsstelle sieht der Gesetzgeber im TPG
auch die Einrichtung einer Koordinierungsstelle – wahrgenom-
men von der Deutschen Stiftung für Organtransplantation (DSO)
– zur Koordinierung aller Aspekte der Organsspende vor.
ET ist eine 1967 von dem Transfusionsmediziner Jon van
Rood ins Leben gerufene Non-Profit-Organisation. Van Rood
erkannte die grundlegende Bedeutung des HLA-Systems für die
allogene Organtransplantation und regte an, das HLA von Spen-
der und Empfänger bei Zuteilung von Organtransplantaten, ins-
besondere bei der Nierentransplantation, zu berücksichtigen.
Um über einen größeren Pool an Spendern und Empfängern zu
verfügen und somit eine optimierte Organzuteilung zu errei-
172 z Anhang 1 Eurotransplant International Foundation

chen, wurde ein erster europäischer Transplantationsverbund


von den Ländern Belgien, Niederlande, Luxemburg und
Deutschland gegründet. Dieser wurde 1971 durch Österreich
und im Jahr 2000 durch den Beitritt von Slowenien erweitert.
ET ist eine gemeinnützige Stiftung, die von den beteiligten
Staaten bzw. Kostenträgern des Gesundheitssystems z. B. über Re-
gistrierungsgebühren finanziert wird. Dies ermöglicht ET, rund
um die Uhr die für eine Organzuteilung erforderlichen adminis-
trativen und personellen Strukturen (Transplantationskoordina-
toren, Ärzte) verfügbar zu halten. Die Aufgaben von ET sind
die tagesaktuelle Führung der Wartelisten für die einzelnen Orga-
ne, die neutrale und transparente Vermittlung der Spenderorgane
sowie die Überwachung der Vermittlung bzw. der Transplantati-
onstätigkeit. Neben der in gleicher Weise erforderlichen Regis-
trierung von potentiellen Empfängern bei geplanter Lebendspen-
de kommt ET neben den Ethikkomissionen der Landesärztekam-
mern eine wichtige Funktion in der Überwachung der Lebend-
spende zu. Die jeweiligen Transplantationsprogramme entsenden
Delegierte, die auf der jährlich stattfindenden Vollversammlung
ihre Vertreter in den einzelnen organspezifischen Administrativ-
strukturen von ET (Kidney Advisory Committee – ETKAC, Liver
Intestine Advisory Committee – ELIAC, Pancreas Advisory Com-
mittee – EPAC, Thoracic Advisory Committee – EThAC, Organ
Procurement Committee – OPC, Computer Services Working
Group – CSWG, Tissue Typing Advisory Committee – TTAC,
Ethics Committee – EC, Finacial Committe – FC) wählen. Die
Committees erlassen entsprechend der Vorgaben der jeweiligen
nationalen Exekutivstrukturen (z. B. Ständige Kommission Or-
gantransplantation bei der Bundesärztekammer) Regularien, an
Hand derer die Organzuteilung in praxi erfolgt. Sämtliche Regu-
larien wie auch erfolgte Änderungen werden in schriftlicher
Form den Transplantationszentren mitgeteilt und sind auf der
Website von ET einsehbar. Zusammen mit Repräsentanten der na-
tionalen Transplantationsgesellschaften bilden die Mitglieder des
Boards einen Vorstand, dem ein Verwaltungsdirektor (General
Director), ein medizinischer Direktor (Medical Director) sowie
ein Präsident vorstehen.
a Anhang 1 Eurotransplant International Foundation z 173

Alle potentiellen Organempfänger wie auch Organspender


werden zentral bei ET gemeldet. Es sind hier sämtliche für eine
Organzuteilung relevanten Empfänger- wie auch Spenderdaten
(biometrische Daten, Blutgruppe, HLA, Antikörperprofile, viro-
logische Befunde, Bereitschaft der Zentren zur Akzeptanz kriti-
scher Spender) verfügbar. Anhand festgelegter Regeln erfolgt
dann die Zuordnung des jeweiligen Spenderorgans zum geeig-
neten Empfänger. Diese Regelungen sind organspezifisch sowie
auch teilweise in Abhängigkeit von der jeweiligen Gesetzeslage
länderspezifisch. In der Bundesrepublik Deutschland werden
die Wartelisten auf vermittlungspflichtige Organe seit Einführung
des TPG als bundeseinheitliche Warteliste geführt, um so eine
Chancengleichheit unabhängig von der Region des Transplanta-
tionszentrums zu gewährleisten, an welchem ein Patient auf die
Transplantation wartet. Für die thorakalen Organe gilt, basierend
auf den Regularien von ET, a priori eine blutgruppenidentische
Vermittlung. Hierdurch soll eine bevorzugte Transplantation
von Spenderorganen der Blutgruppe 0 in Empfänger aller Blut-
gruppen vermieden werden. Nur bei den in der Bevölkerung
selteneren Blutgruppen B und AB ist in Abhängigkeit von der
Dringlichkeitsstufe eine blutgruppeninkompatible Organalloka-
tion vorgesehen (0 auf B und AB, A auf AB, B auf AB) (Abb. 15).
Das HLA-System wird bei der Allokation von thorakalen Orga-
nen nicht berücksichtigt, da Patienten im terminalen Herz-
oder Lungenversagen entsprechend lange Wartezeiten auf ein
auch im HLA-System gut kompatibles Organ nicht überleben
würden.

A B

AB
Abb. 15. Blutgruppenverträglichkeit
174 z Anhang 1 Eurotransplant International Foundation

z Allokation thorakaler Spenderorgane

Gemäß § 12(3) TPG erfolgt die Zuteilung vermittlungspflichti-


ger Organe für geeignete Patienten nach Regeln, die dem Stand
der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen,
insbesondere nach Erfolgsaussicht und Dringlichkeit. Zur zeit-
gerechten Allokation von Transplantaten für dringliche Patien-
ten wurden von der Organkommission Herz der Deutschen
Transplantationsgesellschaft zusätzlich zur Wartezeit nach Ta-
gen ein Regionalfaktor wie auch Kriterien zur Graduierung
nach medizinischer Dringlichkeit ausgearbeitet und diese Emp-
fehlungen von der Ständigen Kommission Organtransplantation
bei der Bundesärztekammer als Ausführungsbestimmung des
Transplantationsgesetzes implementiert (Deutsches Ärzteblatt,
15. Februar 2000).
Es sind auf der Warteliste 3 Gewichtungen der medizinischen
Dringlichkeit vorgesehen (Tabelle 30). Der Status „T“ („trans-
plantable“) für eine normale Listung ohne hervorgehobene
Dringlichkeit, „U“ („urgent“) für erhöhte Dringlichkeit und
„HU“ („high urgent“) für höchste Dringlichkeit. Des weiteren
gibt es bei vorübergehender nicht möglicher Transplantation
(z. B. bei interkurriender Infektion) die Möglichkeit, den Warte-
listenstatus des Patienten auf NT („not transplantable“) zu set-
zen. Die Zeit der Listung auf NT wird nicht als Wartezeit ange-
rechnet. Während dieser Zeit erfolgt für diesen Patienten kein
Organangebot.
Patienten, die für eine erhöhte Dringlichkeit (U oder HU) qua-
lifiziert sind, werden in anonymisierter Weise mittels eines Gut-
achtenprozesses durch eine externe, ebenfalls anonym bleibende
Expertengruppe für thorakale Transplantation (Auditgruppe) auf
die Erfüllung festgelegter Kriterien beurteilt. Es werden zwei in
der thorakalen Organtransplantation erfahrene Ärzte aus jedem
zur Transplantation thorakaler Organe zugelassenen Transplanta-
tionszentren in Deutschland für die Auditgruppe nominiert. Die
jeweils amtierende Auditgruppe setzt sich aus drei Mitgliedern
zusammen (ihr müssen ein Internist und ein Chirurg angehö-
ren), die in verschiedenen Transplantationszentren tätig sind,
a Anhang 1 Eurotransplant International Foundation z 175

Tabelle 30. Prinzipien der Dringlichkeitstufen zur Herztransplantation – allgemeine


Präambel

z Hohe Dringlichkeit („high urgent“ – HU)


Bei Patienten auf der Warteliste in akut lebensbedrohlicher Situation besteht
eine besondere Dringlichkeit zur Transplantation. Sie werden daher vorrangig
vor allen anderen Patienten transplantiert. Empfänger, die diese Kriterien
erfüllen, sind in der Regel bereits auf der Warteliste geführte Patienten, deren
Zustand sich verschlechtert. Es handelt sich um Patienten mit terminaler Herz-
insuffizienz, die im Zentrum auf der Intensivstation nach Ausschöpfung aller
alternativer Behandlungsmöglichkeiten trotz hoch dosierter Therapie mit
Katecholaminen und Phosphodiesterasehemmern nicht rekompensierbar sind
und Zeichen des beginnenden Organversagens aufweisen. Bei progredientem
Multiorganversagen scheidet die „HU“-Einstufung aus.
z Dringlich („urgent“ – U)
Bei Patienten auf der Warteliste, die aufgrund ihrer Herzerkrankung oder deren
Folgen lebensbedrohlich gefährdet sind und stationär behandelt werden
müssen, besteht eine erhöhte Dringlichkeit zur Transplantation. Sie werden
daher vorrangig vor den elektiven Patienten auf der Warteliste transplantiert.
Es handelt sich um Patienten, die stationär mit niedrig dosierter Therapie mit
Katecholaminen und Phosphodiesterasehemmern rekompensierbar aber nicht
entlastbar sind oder bei denen refraktäre Arrhythmien dokumentiert werden.
Wie beim HU-Status scheidet die Zuordnung zur Stufe „U“ bei progredientem
Multiorganversagen aus.
z Elektiv („transplantable“ – T)
Diese Patientengruppe erfüllt die Kriterien zur Aufnahme in die Warteliste
zur Herztransplantation, jedoch nicht die Kriterien für die höchste oder
die erhöhte Dringlichkeit.
z Nicht transplantabel („not transplantable“ – NT)
Bestehen bei einem auf der Warteliste geführten Patienten vorübergehend
Kontraindikationen zur Transplantation, wird der Patient als „NT“, d. h. vorüber-
gehend nicht transplantabel eingestuft und bei der Empfängerauswahl zu
diesem Zeitpunkt nicht berücksichtigt. Wird ein Patient der Dringlichkeitsstufen
„HU“ und „U“ nicht transplantabel („NT“) gemeldet, muss nach Wegfall der
passageren Kontraindikationen ein neuer Dringlichkeitsantrag gestellt werden.
Wird dieser akzeptiert, ist die Wartezeit in der jeweiligen Dringlichkeitsstufe
als zusammenhängend zu werten, wobei die Tage der Wartezeit im Status „NT“
jedoch unberücksichtigt bleiben.
176 z Anhang 1 Eurotransplant International Foundation

nicht jedoch in dem Zentrum, das von der Allokationsentschei-


dung betroffen ist. Die Auditgruppe entscheidet bei Neuanträgen
über die Zuordnung zur Dringlichkeitsstufe „HU“ in jedem Ein-
zelfall und zur Dringlichkeitsstufe „U“ in Zweifelsfällen. Bei min-
destens 2 Zustimmungen wird der Patient auf dieser Dringlich-
keitsstufe gelistet und bei der Allokation unter Berücksichtigung
von Lokalfaktoren allen übrigen, auf geringerer Dringlichkeits-
stufe wartenden Patienten in der Organzuteilung vorgezogen.
Die Kriterien für eine HU-Listung sind z. B. Intensivstations-
behandlungsbedürftigkeit, Katecholaminpflichtigkeit, hämody-
namische Verschlechterung oder maligne Rhythmusstörungen
wie auch Komplikationen an einem Kunstherzsystem („assist
device“). Nicht auf HU gelistet werden können Patienten im
akuten Myokardversagen nach Infarkt oder herzchirurgischem
Eingriff, Patienten im Multiorganversagen, langzeitbeatmete Pa-
tienten sowie Patienten, die erfolgreich ein Kunstherzsystem
implantiert bekommen haben (Tabelle 31).
Bei Patienten, die in einer erhöhten Dringlichkeitsstufe zur
Herztransplantation gelistet sind, muss das weitere Vorliegen
der medizinischen Voraussetzungen für diese Listung in regel-
mäßigen Abständen geprüft werden. Bei einer HU-Listung er-
folgt eine Re-Evaluierung nach 7 Tagen und bei einer U-Listung
nach 28 Tagen durch die ärztlichen Mitarbeiter von ET bzw.
durch die Auditgruppe. Nach einem Zufallsprinzip wird die
Zuordnung zur Dringlichkeitsstufe „U“ auch stichprobenhaft
(„random audit“) durch die Auditoren überprüft. Sind die Vo-
raussetzungen zur Dringlichkeitslistung nicht mehr gegeben,
erfolgt eine Neueinstufung der Listung mit niedrigerer Dring-
lichkeit (z. B. HU auf U oder U auf T). Das Zentrum kann in
diskutablen Fällen begründeten Widerspruch einlegen. Patien-
ten, die vorübergehend nicht transplantierbar sind, werden auf
NT gelistet. Die Wiederaufnahme auf die erhöhte Dringlich-
keitsstufe erfordert einen Neuantrag. Die bereits akkumulierten
Wartezeiten auf HU bzw. U bleiben bei Wiederaufnahme auf
die jeweilige Dringlichkeitsstufe erhalten.
Entsprechend der Blutgruppe, der angegebenen Bereiche für
Körpergröße und Gewicht eines für den jeweiligen Empfänger
a Anhang 1 Eurotransplant International Foundation z 177

Tabelle 31. Kriterien zur HU-Listung zur Herztransplantation

HU-Patienten sind Patienten, die auf der Intensivstation liegen und alle Kriterien
von 1, 2 oder 3 erfüllen:
1) Inotrope Therapie:
z Swan-Ganz-Katheter:
– CI < 2,2 l/min/m2 und
– SVO2 < 55%
– Ablehnungskriterium: PC < 10 mmHg
z Inotrope Therapie für mindestens 48 Stunden:
– Dobutamin > 7,5 lg/kg/min oder die äquivalente Menge an Intropika
oder
– Milrinon > 0,5 lg/kg/min oder die äquivalente Menge an PDE-Inhibitor
z Zeichen einem anderen zusätzlichen Organversagen:
– Natrium < 136 mmol/l oder
– Anstieg des Serumkreatinins trotz Behandlung oder
– Anstieg der Transaminasen im Serum oder
– Zeichen eines neurologischen Defizites
2) Lebensbedrohliche Komplikationen bei implantiertem Kunstherzsystem:
– Ausfall eines implantieren Apparates, welcher nur durch Auswechslung
des Systems zu behandeln ist
– Infektion eines implantierten Kunstherzsystems mit positiver Blutkultur
oder Nachweis einer anderen Infektion an dem implantierten Kunstherz-
system
– wiederholte zerebrale Ereignisse, die durch das implantierte Kunstherz-
system bedingt sind
3) Besondere Fälle:
– Akute Retransplantation aufgrund eines Transplantatversagens innerhalb
einer Woche nach Transplantation
– Kinder (< 45 kg)

geeigneten Spenders erfolgt eine Listung der potentiellen Emp-


fänger durch ET. Die Reihenfolge der Listung wird durch
Dringlichkeitsstufe und Wartezeit bestimmt. Hierbei werden in
absteigender Reihenfolge die auf HU, U und T gelisteten Patien-
ten berücksichtigt. Innerhalb einer Dringlichkeitsstufe erfolgt
die Reihenfolge ausschließlich nach Wartezeit auf der jeweiligen
Dringlichkeitsstufe. Bei der elektiven Allokation (Patienten auf
178 z Anhang 1 Eurotransplant International Foundation

T gelistet) wird des weiteren ein Regionalfaktor berücksichtigt.


Dies ermöglicht kürzere Ischämiezeiten zugunsten der Trans-
plantatfunktion.
Prinzipiell wird von ET ein Spenderorgan ausschließlich für
einen namentlich benannten Empfänger angeboten. Das Zent-
rum hat nach Erhalt der auf einem „donor report“ festgehalte-
nen medizinischen Daten des Spenders 30 Minuten Zeit, um
über Akzeptanz bzw. Ablehnung des Organangebotes zu ent-
scheiden. Die Verwendung für einen anderen als den benannten
Empfänger ist nicht erlaubt. Eine Ablehnung ist zu begründen.
Jedes Organangebot wird von ET zusätzlich zu dem „Erstange-
bot“ an weitere Zentren als „Ersatzangebot“ herausgegeben.
Sollte das primäre Zentrum das Erstangebot nicht akzeptieren
kann so ohne Zeitverlust die positive Entscheidung eines Er-
satzzentrums umgesetzt werden. Neben diesen empfängerge-
bundenen Organangeboten gibt es auch freie, d. h. nicht an ei-
nen von ET benannten Empfänger gebundene Organangebote.
Dies sind bei kritischer Allokation (bereits mehrfach abgelehnt,
instabiler Spender) zumeist lokale Zentrumsangebote oder bei-
spielsweise bei Organangeboten aus Nicht-ET-Ländern kompeti-
tive Angebote. Bei einem solchen Angebot kann das Zentrum
selbst den jeweiligen Empfänger auswählen, muss ihn aber na-
mentlich und mit ET-Registrierungsnummer bei telephonischer
Akzeptanz des Angebotes benennen.
Aufgrund der in den einzelnen Mitgliedsländern von ET
unterschiedlichen legislativen Strukturen bei der Organspende
(Widerspruchslösung: Belgien, Österreich, Luxemburg, Slowe-
nien; erweiterte Zustimmungslösung: Deutschland, Niederlan-
de) ist die Anzahl der verfügbaren Multiorganspender pro Mil-
lion Einwohner in den einzelnen Ländern sehr unterschiedlich.
Um Verschiebungen zu Ungunsten von Ländern mit prozentual
zwar hohen Spenderzahlen, jedoch wenigen Transplantations-
programmen zu vermeiden, werden die angebotenen Organe
zunächst innerhalb des jeweiligen Spenderlandes alloziert und
dann entsprechend der aktuellen „Import-/Exportbilanz“ der
einzelnen Länder auch nach außerhalb angeboten.
a Anhang 1 Eurotransplant International Foundation z 179

Kann ein im ET-Bereich aufgebotenes Spenderorgan für kei-


nen Empfänger im ET-Bereich vermittelt werden (z. B. kindli-
cher Organspender, seltene Blutgruppe), wird dieses Spender-
organ dann von ET den weiteren europäischen Transplantati-
onsverbünden (UK Transplant, Scandia-Transplan, Swisstrans-
plant) auf kompetitiver Basis angeboten.
Nach Akzeptanz des Spenderorgans durch das Transplantati-
onszentrum nimmt das Empfängerzentrum zur Planung der Lo-
gistik Kontakt mit dem Koordinator des Spenderzentrums auf.
Der organisatorische Ablauf der Organspende/Explantation ob-
liegt der DSO, die der Gesetzgeber mit der Wahrnehmung der
Aufgaben der Koordinierungsstelle beauftragt hat. Für ET je-
doch relevant ist die Information, ob das Spenderorgan letzt-
endlich zur Transplantation akzeptiert wurde und somit der je-
weilige Empfänger von der Warteliste genommen werden kann,
bzw. dass er bei Nichtakzeptanz weiterhin aktiv auf seiner je-
weiligen Dringlichkeitsstufe geführt werden muss.
Sämtliche Entscheidungsschritte wie auch die Organexplanta-
tion selbst werden in Schriftform, z. B. im Necro Heart Report,
dokumentiert, welcher ET umgehend zugefaxt wird. ET obliegt
auch die Dokumentation des jeweiligen postoperativen Verlau-
fes („follow-up“) im Sinne einer Qualitätskontrolle der Organ-
transplantation. Das zeitnahe Ausfüllen der entsprechenden
Masken ist für die transplantierenden Zentren Pflicht und in-
zwischen online möglich.
Anhang 2 Dissoziierter Hirntod

D er wissenschaftliche Beirat der Bundesärztekammer hat 1993


den Hirntod „als Zustand des irreversiblen Erloschenseins der
Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirn-
stammes bei einer durch kontrollierte Beatmung noch aufrecht
erhaltenen Herz-Kreislauf-Funktion“ definiert. Der Hirntod ist
somit der Tod des Menschen. Voraussetzungen für die Einlei-
tung einer Hirntoddiagnostik sind das Vorliegen einer primä-
ren oder sekundären, supra- oder infratentoriellen Hirnschädi-
gung und der Ausschluss von Vergiftung (Intoxikation), Unter-
kühlung, neuromuskulärer Blockade, endokrinem und metabo-
lischem Koma. Klinische Zeichen des Hirntodes gibt Tabelle 32
wieder.

Tabelle 32. Klinische Zeichen des Hirntodes

Zeichen Untersuchung

z Koma ? Weckversuch, Schmerzreize


z Weite, lichtstarre Pupillen ? Reaktion auf Licht
z Fehlender okuloenzephaler Reflex ? Kopfwendebewegungen
z Fehlender Kornealreflex ? Berührung der Hornhaut des Auges
mit einem Tupfer
z Fehlende Reaktion auf Schmerz ? Schmerzreize im Trigeminusbereich
z Ausfall der Spontanatmung ? Apnoetest
z Fehlende antivagale Kreislaufreaktion ? Atropintest
182 z Anhang 2 Dissoziierter Hirntod

Im Zuge der Hirntoddiagnostik muss die Irreversibilität der


Hirnschädigung bestätigt werden. Hierzu sind folgende Fragen
zu klären:
z Gibt es irgendein Zeichen von Spontanatmung, wenn das Be-
atmungsgerät nicht mit dem Patienten verbunden (der Respi-
rator diskonnektiert) ist?
z Gibt es noch irgendwelche Hinweise auf Hirnstammreflexe
wie Pupillenreaktion auf Licht/Schmerz, Augenbewegungen,
Nystagmus bei Spülung (Irrigation) von Eiswasser in die Oh-
ren, Bewegung von Kopf und Nackenmuskulatur, Reaktion
beim endotrachealen Absaugen?
z Liegt die Rektaltemperatur unter 35 8C, d. h. könnte Unter-
kühlung das klinische Bild erklären?
z Könnte die tiefe Bewusstlosigkeit Folge von Medikamenten
sein?

Ergänzende Untersuchungen zur Hirntoddiagnostik, die nur bei


erfüllten Voraussetzungen und Vorliegen der o. g. genannten
Symptome vorgenommen werden, sind:
z 8-Kanal-EEG mit einer Null-Linie über mindestens 30 Minu-
ten. Bei Kindern < 2 Jahren sind EEG-Wiederholungen nach
24 h und 72 h erforderlich.
z Multimodal evozierte Potentiale mit bilateralem Erlöschen
der Welle III–IV der frühen akustisch evozierten Potentiale
bei erhaltener Welle I zur Dokumentation der Intaktheit des
peripheren akustischen Rezeptors.
z Transkranielle Dopplersonographie mit dem Nachweis des
zerebralen Zirkulationsstillstands durch „Pendelvolumen-
effekt“ oder „Shuttlefluss“. Diese Methode ist nicht verwend-
bar bei Säuglingen unter 6 Monaten.
z Zerebrale Perfusionsszintigraphie.
z Beidseitige Karotis-Vertebralis-Angiographie. Diese Methode
gilt heutzutage aufgrund einer möglichen schädigenden Wir-
kung auf die hirnzuführenden Gefäße als unerwünscht, da
hierbei die Möglichkeit besteht, dass ein minimaler Restfluss
dieser Gefäße zum Erliegen kommt.
a Anhang 2 Dissoziierter Hirntod z 183

Sind die genannten Zusatzuntersuchungen nicht verfügbar, müs-


sen die vorher beschriebenen Ausfallsymptome bei Patienten ab
dem 3. Lebensjahr nach primärer Hirnschädigung über min-
destens 12 h, nach sekundärer Hirnschädigung über 72 h be-
obachtet werden. Bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkin-
dern unter 3 Jahren ist eine Beobachtung über mindestens 24
bzw. 72 Stunden erforderlich. Die Feststellung und Dokumenta-
tion der Hirntodzeichen durch zwei unabhängige Ärzte ist un-
bedingt erforderlich! Bei geplanter Organexplantation darf kein
Arzt aus dem Transplantationsteam beteiligt sein.
Erst wenn die Frage des dissoziierten Hirntodes bejaht ist,
wird das Einverständnis der nächsten Angehörigen zur Organ-
spende erfragt, auch wenn bereits ein Organspenderausweis
vorliegt. Zuvor muss geklärt werden, ob der Leichnam seitens
der Staatsanwaltschaft bzw. Gerichtsmedizin zur Organspende
freigegeben wird.
Anhang 3 Impfungen

O rgantransplantierte Patienten erreichen eine gute Lebensqua-


lität und Reintegration in das Alltagsleben. Durch die vermehr-
te Reisetätigkeit der Patienten stellt sich mittlerweile zuneh-
mend die Frage nach Risiko und Nutzen von Impfungen. All-
gemein gilt, dass Totimpfstoffe gut geeignet sind (Tabelle 33),
während Lebendimpfstoffe mit der Gefahr von schweren Impf-
reaktionen verbunden sein können und damit abzulehnen sind
(Tabelle 34) – von Ausnahmen in bedrohlichen Fällen abge-
sehen. Um einen umfassenden Impfschutz zu erreichen, ist es
daher am besten, die Patienten vor der geplanten Organtrans-
plantation allen notwendigen Impfungen durchzuführen.

Tabelle 33. Mögliche Impfungen unter Immunsuppression (FSME = Frühsommer-Me-


ningoenzephalitis). (Quelle: M. Girndt, Impfungen nach Organtransplantation, Faltblatt
Fa. Hoffmann-La Roche AG)

Impfung Impfantwort Intervalle

z Tetanus 85% 0, 1, 6 Monate; 5 Jahre


z Diphtherie 80% 0, 1, 6 Monate
z FSME ? 0, 1, 9 Monate
z Hepatitis A 71–97% 0, 6 Monate
z Hepatitis B 17–40% 0, 1, 6, 9–10 Monate
z Influenza 8–36% Jährlich, evtl. Booster n. 4 Wo.
z Pneumokokken 94% 1×
z Polio 91% 0, 6 Monate
186 z Anhang 3 Impfungen

Tabelle 34. Bei vitaler Indikation mögliche sowie kontraindizierte Impfungen unter
Immunsuppression

Mögliche Impfungen kontraindizierte Impfungen


bei vitaler Indikation

z Tollwut z Gelbfieber
z Typhus z Masern
z Mumps
z Röteln
z Tuberkulose (BCG)
z Typhus (oraler Impfstoff)
z Varizellen
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Sachverzeichnis

A Blutgruppe 64, 173


Bowditch-Effekt 9
Abstoßung 158 brain natriuretic peptid
– akute 93 (BNP) 10, 22
– – vaskuläre 96
– – zelluläre 97
– chronische 125 C
– humorale 123 Calcineurininhibitoren 162
– hyperaktive 88 Candida 145, 153
– hyperakute 99 Carrel, Alexis 1
– zelluläre 122 Cellcept 114
Abstoßungstherapie 122 Certican 117
ACE-Hemmer 1, 25 Checklistenuntersuchung 41
Adrenalin 10 CMV-Mismatch 154
Allokation 61, 173 Crossmatch 88, 100
Angiotensin-Rezeptor-Blocker 27 Cyclosporin A 109
Antibiotikaprophylaxe 151 Cytomegalie-Virus (CMV) 42,
Antikörper, präformierte 100 131, 140, 143, 155
Apoptose 12 – Mismatch 154
Arteriosklerose 125
Aspergillose 145, 153
ATG 104 D
atrial natriuretic peptid (ANP)
Demikhov 2
10
Denervierung 161
Azathioprin 115
Deutsche Stiftung für Organ-
transplantation (DSO) 61, 171
Diabetes mellitus 164
B
Digitalis 1, 31
Barnard, Christiaan 2 Diuretika 29
Barorezeptoren 10 Dringlichkeit 174
b-Blocker 1, 28 Dysfunktion, diastolische 7
206 z Sachverzeichnis

E Hirntod 181
HIV-Erkrankung 64
ECMO 84, 87, 91 human leukocyte antigen (HLA)
Einverständnis 62 94, 173
Empfängerauswahl 67 – Missmatches 130
Endothelin-1 11 Hygienemaßnahmen 86
Erhaltungstherapie 108 Hyperlipoproteinämie 164
Ernährung 168 Hypertonie
Eurotransplant 61, 171 – arterielle 7, 90, 162
Everolimus 117 – pulmonale 36

F I
Foramen ovale 53 IABP 84, 87, 91
Forrester, Klassifikation 6 IgG-Antikörper 96
Frank-Starling-Mechanismus 8 IL-2 Rezeptorantagonisten 104
Ilomedin 84
G Immunadsorption 124
Immunsuppression 102
Gradient, transpulmonaler (TPG) Immunsystem 93
36 Impfungen 155, 85
Imurek 115
H Induktionstherapie 104
Infektion 135
Heart Failure Survival Score – bakterielle 141
(HFSS) 38 – mykobakterielle 142
Hepatitis B 64 – virale 143
Hepatitis C 64, 145
Herpes-simplex 144
K
Herzerkrankung
– ischämische 49 Kardiomegalie 23
– koronare 18 Kardiomyopathie 13
Herzinsuffizienz 5 – dilatative (DCM) 14, 49
Herzinsuffizienzprognose 38 – hypertrophe (HCM) 15
Herz-Nieren-Transplantation 45 – – obstruktive (HOCM) 16
Herzrhythmusstörungen 160 – rechtsventrikuläre (ARVC) 17
Herztransplantation – restriktive (RCM) 17
– Einverständnis 62 Killip, Klassifikation 6
– Empfängerauswahl 67 Komorbidität 39
– Entnahme 66 Koronarangiographie 133, 159
– heterotope 43, 92 Kreislaufunterstützung,
– Indikation 33 mechanische 47
– Kontraindikationen 43 Kunstherz 52
a Sachverzeichnis z 207

L O
Langzeitunterstützung 55 OKT 3 104
Legionella spp. 141 Operationstechniken 71
Linksherzkatheteruntersuchung Organangebot 63
63 Organspender 173
Linksherz-Unterstützungs-
system 45, 50
Low-Output-Syndrom 87 P
Lungenödem 23
Lymphkontenbestrahlung 124 Panel reactive antibodies (PRA)
100
Parasiteninfektion 147
M Photopherese 124
Pilzinfektion 145
major histocompatibility complex
Plasmapherese 88, 124
(MHC) 93
Pneumocystis 42, 142, 152
Malignom 45
Pneumonie 148
Management, perioperatives 81
Postkardiotomieversagen 49
marginal donor organ 65
Posttransplantations-Lymphoproli-
Mechanismen, neurohumorale 9
ferations-Syndrom (PTLD)
Methicillin-resistente S.-aureus-
144, 164
Isolate (MRSA) 42, 142
Prätransplantationevaluation 136
– Infektion 151
Proliferationssignal-Inhibitoren
Methylprednisolon 120
(PSA) 117
Mismatch 73
Pulmonalwiderstand (PVR) 36
mTOR-Inhibitoren 117, 163
Pumpenthrombose 57
Mycophenolat 113
Pumpversagen 86
Myfortic 114
Mykose 146
Myokardbiopsie 101
R
Myokardhypertrophie 11
Myokardinfarkt 49 Rapamune 116
Myokardszintigraphie 133 Rapamycin 88, 116
RAS-System 10
Rechtsherzkatheteruntersuchung
N
36
Nachsorge 157 Rechtsherzversagen 53, 54,
Narkoseführung 81 84, 90
NO-Beatmung 84 Reinnervation 132, 161
Nohria, Klassifikation 6 Reperfusionsschaden 89
Noradrenalin 10 Retransplantation 89, 134, 160
NT-proBNP 22 b-Rezeptoren 10
NYHA-Stadien 21 Risikofaktoren 129
208 z Sachverzeichnis

S Transplantatvaskulopathie 125,
159
Sandimmun 111 Transplantatversagen, unklares
Sauerstoffaufnahme, maximale 89
(VO2max) 36 Trikuspidalklappeninsuffizienz
Schwangerschaft 169 92
Sexualleben 169 Tuberkulose 142
Shumway, N. E. 2, 72 Tumorerkrankungen 164
Sirolimus 116
Spender- und Empfänger-
evaluation 137 U
Spenderherzentnahme 71
Spiroergometrie 35 Ultraschalluntersuchung
Spironolacton 30 – intrakoronare 133
Stauung, pulmonalvenöse 23 Unterstützungssystem,
biventrikuläres 51

T
V
Tacrolimus 112
Thrombembolie 56 Varicella-Zoster-Virus (VZV) 144
Thrombozytenaggregations-
hemmer 56
Z
TNF-a 11
Total artificial heart (TAH) 52 Zellen, antigen-prästierende (APC)
Toxoplasma gondii 147 94
Transplantationsgesetz Zentrumsangebot 67
(TPG) 171 Zytostatika 123