La farmacogenómica combina los principios de la genética y la farmacoterapia para, en última

instancia, obtener una comprensión de las conexiones entre la variación genética y las
respuestas individuales de los medicamentos (Lerer y Macciardi, 2002). Su objetivo es maximizar
la eficacia del fármaco y minimizar los efectos secundarios, reduciendo así el riesgo de efectos
adversos y aumentando la probabilidad de éxito del tratamiento (Weinshilboum, 2003). En esta
sección, se describen los principios generales que gobiernan la farmacogenómica.

La genómica es el estudio y la aplicación de técnicas analíticas a todo el genoma, que es la

totalidad del material hereditario, el ADN, que codifica toda la información molecular sobre los
componentes del cuerpo. El genoma está compuesto por unos 3 mil millones de bases de
nucleótidos individuales (adenina, guanina, citosina y timina), cuya secuencia determina la
información genética necesaria para la formación y el mantenimiento de todos los componentes
de un organismo. Alrededor del 99% de estas bases son similares entre todas las personas; el
otro 1% representa toda la variabilidad genética del genoma humano. Las bases están
conectadas entre sí en largas cadenas a través de los esqueletos de azúcar y fosfato de los
nucleótidos. Dos cadenas correspondientes se ensamblan en la conformación de doble hélice
mediante el emparejamiento de las bases de adenina y timina y las bases de guanina y citosina,
respectivamente. Cada hebra de ADN en la doble hélice puede servir como un patrón para
duplicar la secuencia de las bases de nucleótidos, que ocurre durante la replicación del ADN y la
división celular. La cantidad total de ADN que constituye el genoma humano, cuando se
desenrolla completamente, tendría una longitud de aproximadamente 2 m. Entonces, para
encajar en las células, las cadenas de ADN se enrollan de manera compacta, formando
cromosomas, de los cuales hay 46 en los humanos. Cuando el ADN se copia para formar una
proteína a través del proceso de transcripción, la hebra se abre y se desenrolla lo suficiente para
permitir que se haga una copia de una hebra única del ADN. Esta copia se llama ácido
ribonucleico mensajero (ARNm). A través de un proceso llamado traducción, los ribosomas luego
usan la cadena de ARNm para codificar la cadena de aminoácidos correcta que finalmente
constituiría una proteína. Las proteínas son los bloques de construcción esenciales de las células
en todo el cuerpo humano, constituyendo enzimas, receptores, canales, etc., todos los cuales
son importantes en todos los aspectos de la función de la vida. Por lo tanto, la variabilidad dentro
del genoma humano explica los diversos grados de funcionalidad de la proteína en todo el
cuerpo.

La unidad única de bases de nucleótidos que codifica completamente una proteína funcional se
conoce como un gen. La posición de cada gen en un cromosoma se llama locus del gen. Los
genes se transmiten de padres a hijos a través de la recombinación de loci y surtidos de
cromosomas durante la división de células germinales, lo que da como resultado que cada padre
proporcione 23 cromosomas. Por lo tanto, cada gen generalmente tiene dos formas discretas y
posiblemente alternativas, o alelos, disponibles en las células de cada organismo: uno heredado
de la madre y otro heredado del padre. El genotipo de un individuo se refiere a esta información
genética combinada disponible sobre un gen dado, mientras que la característica observable
última del organismo correspondiente a la información genética se llama fenotipo. El proceso
de un genotipo dado que se manifiesta en un fenotipo correspondiente se denomina expresión
génica. Así, la genética es el estudio de las contribuciones heredadas a diversas manifestaciones
fenotípicas. La recombinación y el surtido de cromosomas en las células germinales del
progenitor contribuyen enormemente a la variabilidad genética que se transmite a cada
generación de descendientes, ya que los genes de cada progenitor pueden o no tener diferentes
formas. Se hace referencia a las mutaciones como cualquier diferencia en la secuencia de las
bases de nucleótidos del "tipo salvaje" o lo que la mayoría de la población exhibe. En general,
son alteraciones permanentes y hereditarias (es decir, inserciones, eliminaciones o reemplazos)
en el gen en cuestión.

La mayoría de las veces, estos cambios en el ADN tienen efectos mínimos o causan poco o ningún
daño, pero a veces pueden afectar significativamente el funcionamiento de una proteína
codificada. Con las mejoras en el funcionamiento, puede haber una mayor probabilidad de
transmitir el cambio beneficioso a la descendencia; por el contrario, una mutación puede ser
perjudicial y, si bien aún se transmite, puede dañar a la descendencia. Gran parte de esto
depende de los modos de herencia y expresión génica únicos de cada gen. Cuando una
descendencia hereda alelos idénticos de cada padre, se les llama homocigotos en ese locus
genético, mientras que si la descendencia heredara alelos diferentes de los progenitores, se les
llamaría heterocigotos en el locus genético. Cuando hay un reemplazo de un solo nucleótido en
un gen que está presente dentro de al menos el 1% de la población general, la mutación se
conoce como un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Los SNP se producen en todo el
genoma, con una frecuencia de aproximadamente uno de cada 300 pares de bases de
nucleótidos, lo que corresponde a aproximadamente 10 millones de SNP dentro del genoma
humano. Debido a la gran cantidad de avances tecnológicos en genética, especialmente con
respecto a los sistemas de bases de datos computarizados, es posible realizar ensayos que
analizan el genoma completo, secuenciando miles de SNP en varios loci. Esta técnica, conocida
como estudios de asociación de todo el genoma, permite la identificación de asociaciones entre
varios SNP y manifestaciones fenotípicas específicas (Bush, Moore, Li, McDonnell y Rabe, 2012).
Esto es especialmente relevante para las características fenotípicas o estados de enfermedad
más comunes y complejos, lo que es especialmente útil para comprender sus componentes
genéticos.

A través de la genómica, se ha entendido que casi todos los mecanismos en el metabolismo y la

actividad de los medicamentos son susceptibles a la variedad múltiple de alteraciones en la
expresión génica (Mrazek, 2010). De hecho, de los 200 medicamentos recetados más vendidos,
el 59% de los 27 más citados en los estudios de reacciones adversas a los medicamentos se
metaboliza por al menos una enzima que se sabe tiene una variación genética que codifica una
funcionalidad reducida o ausente (Phillips, Veenstra, Oren, Lee, & Sadee, 2001). Debido a que
se reconoce que los polimorfismos genéticos dentro de los genes que codifican las proteínas
involucradas en el metabolismo y los objetivos de la farmacoterapia pueden tener una influencia
aún más significativa sobre la eficacia y la toxicidad de los medicamentos que las variables
clínicas, la intersección de la genética y la farmacología es todo más relevantes. Las dos ramas
principales de la farmacología que informan los diversos aspectos del metabolismo de los
fármacos, los efectos y las acciones en el cuerpo son la farmacocinética (PK) y la
farmacodinámica (DP). Las PK se refieren a los procesos mediante los cuales un medicamento
es absorbido, distribuido, biológicamente disponible y, en última instancia, se excreta del
cuerpo. PD: se refiere a la interacción del ingrediente activo del fármaco con el objetivo previsto
(generalmente un receptor) en ubicaciones específicas del cuerpo. La farmacogenómica explora
las variaciones genéticas asociadas con ambos campos. Las PK esencialmente responden a la
pregunta: “¿Qué le hace el cuerpo a la droga?” Las PD responden a la pregunta: “¿Qué le hace
la droga al cuerpo?” Como tal, existe una enorme complejidad en los factores asociados con la
respuesta de la droga más allá de la genética. :

• otros factores de PK (absorción, distribución, metabolismo y eliminación), •

variables de salud individuales (función hepática y renal, comorbilidades médicas, edad, peso,
etc.),
• interacciones de fármaco a fármaco con el metabolismo o sitios objetivo, y

• Factores psicosociales (dinámica familiar, factores estresantes de la vida, dieta, cumplimiento

del tratamiento, uso de sustancias, consumo de tabaco, factores psicodinámicos, etc.).

Por esta razón, se debe saber que, independientemente de cómo un médico puede usar la
información farmacogenómica, no puede predecir o asegurar completamente un resultado
positivo del tratamiento. Como tales, los datos de las pruebas farmacogenómicas deben usarse
junto con la evaluación de estos factores adicionales a lo largo del curso del tratamiento, para
que los médicos puedan tomar decisiones más informadas e individualizadas para mejorar los
resultados del tratamiento.