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Investigación Química
Cicloadición 1,3-dipolar de azidas y alquinos. I:
Principales aspectos sintéticos
David Díaz Díaz,a* M. G. Finn,b K. Barry Sharpless,b Valery V. Fokinb y Craig J. Hawkerc
Resumen: El concepto de la química "click" fue introducido por el Prof. Sharpless y colaboradores en el año 2001 para definir una
nueva metodología sintética que utiliza exclusivamente las transformaciones químicas más prácticas y fiables. Dentro del grupo de
reacciones que han sido identificadas con estos requisitos, la cicloadición 1,3-dipolar de azidas y alquinos de Huisgen, y en especial
la versión catalizada por cobre (I), se ha establecido como la más efectiva y versátil. En los últimos años, su empleo se ha extendido
exponencialmente en numerosas aplicaciones dentro de diversos campos científicos incluyendo la síntesis orgánica, la biología mole-
cular y la fabricación de nuevos materiales.
Palabras clave: Química "click", cicloadición, azidas, alquinos, 1,2,3-triazol.
Abstract: The concept of the "click" chemistry was introduced by Prof. Sharpless and coworkers in 2001 to define a modular syn-
thetic approach that uses only the most practical and reliable chemical transformations. Among a number of reactions that meet these
criteria, the Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition of azides and alkynes, in particular the copper(I)-catalyzed version, has been esta-
blished as the most effective and versatile. In the last years, its use has been spread exponentially in numerous applications within a
variety of scientific fields including organic synthesis, molecular biology, and synthesis of new functional materials.
Keywords: "Click" chemistry, cycloaddition, azides, alkynes, 1,2,3-triazole.
V. V. Fokin C. J. Hawker
*a The Dow Chemical Company; Bachtobelstrasse 3, Figura 1. Química "click": reacciones de formación de enlaces car-
CH 8810 Horgen, Switzerland bono-heteroátomo altamente favorables energéticamente.
b Department of Chemistry and The Skaggs Institute for Chemical
Biology, The Scripps Research Institute, CA 92037, USA
c Materials Research Laboratory, University of California Santa 1. reacciones de cicloadición como las 1,3-dipolares,[3] o
Barbara, Santa Barbara, CA 93106, USA las cicloadiciones [4+2] como las hetero Diels-Alder;[4]
C-e: ddiaz-diaz@dow.com 2. reacciones de sustitución nucleofílica/apertura de anillo,
Recibido: 16/04/2008. Aceptado: 29/05/2008. sobre todo de electrófilos heterocíclicos tales como epóxi-
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Consideraciones sintéticas y mecanísticas preferencia del metal por el estado reducido. En disolución
se utiliza tradicionalmente el sulfato de cobre pentahidrata-
Fuentes de azidas do[14,32] como fuente de cobre y ascorbato sódico[33] como
agente reductor (Figura 4).
Existe diversos métodos para la instalación de un grupo azida
en una molécula orgánica.[21] En general, las azidas alifáticas
se sintetizan mediante la sustitución nucleofílica de un
halógeno con un exceso de azida sódica. Esta reacción puede
llevarse a cabo igualmente tanto en disolventes orgánicos,
tales como N,N-dimetilformamida[21] o dimetilsulfóxido,[22]
como en agua o en sistemas bifásicos.[23] La adición de
pequeñas cantidades de ioduro sódico suele realizarse para
facilitar esta reacción. Por otro lado, las azidas aromáticas se
Figura 4. Cicloadición de alquinos sobre calixarenos-azidas cataliza-
preparan principalmente mediante dos métodos:[24] 1) a través da por Cu(I) generado in situ por reducción de Cu(II).
de la reacción de arilhidrazinas con ácido nitroso generado in
situ con un ácido mineral y nitrito sódico,[21,25] 2) diazoti- b) Oxidación de cobre metálico: La oxidación de cobre
zación de arilaminas con ácido nitroso y posterior reacción metálico (añadido en forma de alambre) en presencia de
con azida sódica.[26] La azida formada suele separarse fácil- sales de Cu(II) proporciona otro método efectivo para la
mente después de un simple proceso de extracción y lavado. generación de una cantidad suficiente de iones Cu(I) como
Sin embargo, hay que tener en cuenta que la necesidad de las para activar la cicloadición entre alquinos y azidas (Figura
azidas puede llegar a convertirse en un inconveniente, espe- 5). Sin embargo, este método requiere en general tiempos
cialmente al trabajar a gran escala (kgs). Por un lado, la azida de reacción mayores que otros métodos, así como una
sódica posee una toxicidad similar al cianuro sódico,[21] sien- mayor cantidad de Cu(II).[34] Por otro lado, el empleo de
do además materiales sumamente energéticos y potencial- nanopartículas de Cu(0) proporciona una alternativa para la
mente explosivos, especialmente en el caso de aquellas de generación del catalizador comparable, en eficacia, a otros
bajo peso molecular. En líneas generales se acepta que una protocolos.[35] Si bien este método es compatible con una
proporción atómica N:(C+O) > 1:3 permite el aislamiento alta variedad de grupos funcionales, se requiere general-
seguro de la azida. Una proporción de 1:2 o menor exige una mente la presencia del hidrocloruro de una amina si las
precaución extrema durante el proceso de aislamiento. En nanopartículas no se encuentran agregadas.[36]
cualquier caso, es recomendable, como norma general, no Recientemente se demostró que el uso de sistemas combi-
calentar ni almacenar las azidas en ausencia de un disol- nados de óxido de cobre y nanopartículas de Cu(0) con un
vente. Por último, la combinación de azida sódica con ciertos tamaño comprendido entre 7 y 10 nm,[37] o bien Cu(0) en
metales (p.ej. cobre) y disolventes halogenados (p.ej. forma de nanoagregados, con diámetros del orden de 2 nm
diclorometano) puede resultar explosiva. y una superficie específica de 168 m2/g, evita la necesidad
Fuentes de alquinos de la sal de amina. Diversos experimentos indican que la
reacción ocurre preferentemente sobre la superficie de estos
El grupo propargilo (HC≡C-CH2-) proporciona la manera agregados metálicos.[38] Sin embargo, este método tampoco
más sencilla de instalar el alquino terminal a partir de una esta exento de algunas desventajas que podrían comprome-
amina, alcohol o haluro propargílico. La reacción mas común ter su práctica generalizada, tanto en la academia como en
la constituye la propargilación de fenoles con cloruro/bro- la industria. Así, y a diferencia de otros métodos, la solva-
muro de propargilo[23,27] o con un alcohol propargílico en tación de las nanopartículas de Cu(0) requiere un medio li-
presencia de terc-butóxido potásico.[28] Otros sistemas geramente ácido con un valor de pH alrededor de 5, lo cual
propargílicos como el ácido propiónico (HC≡C-COOH)[16] y implica la previa protección de los grupos sensibles al
derivados del ácido 4-pentinoico[29] constituyen también sis- medio ácido que puedan existir. Por otro lado, los nanoa-
temas de gran utilidad para la introducción de la unidad gregados de Cu(0) no son comerciales y el precio de
acetilénica en compuestos orgánicos. Para evitar la partici- nanopartículas de Cu(0) es al menos siete veces superior a
pación del grupo alquino en reacciones de polimerización otras fuentes de cobre utilizadas para esta reacción.
radicalarias, en ocasiones, se utilizan alquinos protegidos con
la función trimetilsililo.[30]
Fuentes de Cu(I)
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Mecanismo de la reacción catalizada por Cu(I) generando así el metalociclo 8.[54] De esta forma la azida
queda posicionada favorablemente para la contracción transa-
Numerosos estudios indican una compleja dependencia del nular subsiguiente generando el metalociclo triazol-cobre 9,[34]
mecanismo de la reaccion con la concentración, la naturaleza el cual evoluciona por un proceso ácido-base[34,55] con molécu-
del disolvente, el ligando y la fuente de Cu(I) utilizada.[50] Si las de disolvente liberando el producto y el catalizador para ini-
bien se ha propuesto un mecanismo concertado para la ciar un nuevo ciclo. Los estudios mecanísticos también sugie-
cicloadición dipolar térmica de azidas y alquinos, los cálculos ren que los intermedios triazol-Cu 8 o 9 pueden tener una vida
DFT sobre los complejos monoméricos cobre-acetilenos indi- media significativa, aún en disolución acuosa.[32]
can que este mecanismo está muy desfavorecido frente a un Estudios cinéticos ponen de manifiesto que el proceso obe-
mecanismo por etapas para el caso del proceso catalizado por dece a una catalísis de segundo orden en el cobre.[55] El papel
Cu(I) (Figura 9). La cicloadición directa de un complejo del segundo átomo de cobre no está inequívocamente estable-
cobre-acetileno a una azida requeriría una energía de acti- cido; éste podría actuar activando la función azida o bien en
vación superior a la exigida por el proceso no catalizado.[2,14] una posterior complejación del acetiluro de cobre 6, lo que
Por otro lado, la barrera energética mas baja descrita para un aumentaría sustancialmente la reactividad hacia la ciclación,
proceso concertado es de 23.7 kcal/mol, un valor demasiado debido a la disminución de la densidad de carga en el
alto para ser responsable del sorprendente aumento de la acetileno y orientando adecuadamente al sustrato.[16] Por otro
velocidad de reacción en presencia de Cu(I).[34] Sin embargo, lado, en condiciones de exceso de cobre, el orden de la reac-
un proceso de cicloadición por etapas catalizado por una ción se estableció entre uno y dos en el alquino. El uso de con-
especie monomérica de Cu(I) bajaría esta barrera de activación centraciones mayores de alquino tiene un efecto de saturación
en 11 kcal/mol, lo que sería suficiente para justificar dicho del Cu(I) inhibiendo de este modo la cicloadición.[55] En este
aumento en la velocidad de reacción.[34] El ciclo catalítico que sentido, los acetiluros de cobre comerciales, los cuales ya
se propone para esta reacción se basa en los precedentes sobre están saturados en acetileno, no muestran actividad catalítica
la inserción de Cu(I) en alquinos teminales[51] y la falta de alguna, lo cual acentúa la importancia de la disociación del
reactividad de los alquinos internos en esta reacción.[14,16] De ligando durante la catálisis.[55,56] Si bien aún existen dudas
este modo se ha propuesto la formación del complejo acetiluro respecto a la naturaleza exacta del complejo activo implicado
de cobre 6 como inicio del proceso catalítico (Figure 9). En en el proceso catalítico, los resultados más recientes indican
disolventes orgánicos, como el acetonitrilo, la formación de que se trata de una especie con dos centros metálicos, uno o
este complejo requiere la disociación endotérmica del ligando dos alquinos como ligandos, y un grupo azida.
(0.6 kcal/mol). Sin embargo, en disolución acuosa la forma- Recientemente se ha descubierto la catálisis de esta cicloa-
ción del acetiluro de cobre es exotérmica (11.7 kcal/mol), lo dición a temperatura ambiente también mediante sales de
que justifica el aumento de la velocidad de reacción observa- otros metales tales como Ru, Ni, Pb y Pt.[57] Es muy intere-
do en agua.[52] Asimismo, los cálculos teóricos indican que la sante resaltar que algunos de estos nuevos catalizadores, en
coordinación del cobre reduce considerablemente el pKa del especial algunos de Ru, favorecen la formación del aducto de
alquino (C-H) permitiendo así la desprotonación del acetileno triazol 1,5-disustituido en lugar del 1,4- obtenido mediante la
en sistemas acuosos sin la adición de una base.[34] De hecho, catálisis por Cu(I).
estos acetiluros de cobre han llegado a identificarse incluso a
pH ácido en disoluciones acuosas.[53] Reacciones múltiples en una sola etapa
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Reacciones en fase sólida Figura 13. Dimerización del trisacárido 10 vía química "click".
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circunstancias que pueden limitar su aplicación. Tal y como se [9] H. C. Kolb, K. B. Sharpless, Drug Discov. Today 2003, 8,
ha indicado anteriormente, tanto el uso de azidas muy defi- 1128−1137, y referencias citadas.
cientes en electrones (p.ej. acil- y sulfonilazidas) como el de [10] "1,3" se refiere a la numeración de los átomos del dipo-
polialquinos con cadenas suficientemente flexibles como para lo que sufre la reacción de cicloadición. La designación
producir una saturación de Cu(I) por un efecto de policoordi- [3+2] se refiere al número de átomos que cada reactivo
nación, pueden inhibir la cicloadición, favoreciendo a su vez proporciona al anillo generado.
la reacción de homoacoplamiento de alquino.[32,39,65] [11] W. Lwowski, in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry,
Vol. 1 (Ed.: A. Padwa), Wiley, New York, 1984, pp. 621.
Conclusiones [12] M. Peer, Spec. Chem. Mag. 1998, 18 , 256−263.
[13] E. Saxon, C. R. Bertozzi, Science 2000, 287, 2007−2009,
Muchos son los químicos que durante décadas han estado y referencias citadas.
buscando reacciones del tipo "click" para solventar problemas [14] V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless,
de rendimientos, aislamiento, selectividad y compatibilidad Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596−2599, y referencias
con grupos funcionales que poseen muchas metodologías citadas.
tradicionales. Dentro del marco de la versatilidad química y el [15] P. Appukkuttan, W. Dehaen, V. V. Fokin, E. van der Eycken,
control definido por la química "click", la reacción de Org. Lett. 2004, 6, 4223−4225.
cicloadición de azidas y alquinos catalizadas por Cu(I) ha [16] C. W. Tornøe, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem. 2002,
supuesto una auténtica revolución en la química en los últi- 67, 3057−3064.
mos años. La gran ventaja que supone el poder llevar a cabo [17] L. V. Lee, M. L. Mitchell, S.-J. Huang, V. V. Fokin, K. B.
esta reaccion tanto en sistemas acuosos como orgánicos o Sharpless, C.-H. Wong, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9588−9589.
bifásicos, su alta selectividad, conversión y tolerancia hacia [18] W. S. Horne, M. K. Yadav, C. D. Stout, M. R. Ghadiri, J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 15366−15367, y referencias citadas.
grupos funcionales, así como la facilidad para aislar los pro-
[19] W. P. Purcell, J. A. Singer, J. Phys. Chem. 1967, 71, 4316−4319,
ductos de reacción la han convertido en sólo 6 años en una
y referencias citadas.
valiosa herramienta al alcance del químico sintético para apli-
[20] M. H. Palmer, R. H. Findlay, A. J. Gaskell, J. Chem. Soc.
caciones muy diversas dentro de campos altamente competi-
Perkins Trans. 2 1974, 4, 420−428.
tivos como son la síntesis orgánica, la investigación biomédi-
[21] S. Bräse, C. Gil, K. Knepper, V. Zimmermann, Angew.
ca y el diseño de nuevos materiales funcionales. La naturaleza
Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5188−5240.
aromática, extraordinariamente estable, del anillo de triazol,
[22] K. Malagu, P. Guerin, J. C. Guillemin, Synlett 2002, 316−326,
su considerable momento dipolar y su habilidad para formar
y referencias citadas.
enlaces de hidrógeno han sido igualmente cruciales para esta
[23] M. Malkoch, K. Schleicher, E. Drockenmuller, C. J. Hawker,
expansión. Finalmente, y aún conscientes de la necesidad de T. P. Russell, P. Wu, V. V. Fokin, Macromolecules 2005,
estudios continuados tanto prácticos como teóricos, así como 38, 3663−3678.
de las mejoras que aún pueden conseguirse respecto a la [24] M. E. C. Biffen, J. Miller, B. D. Paul, en The Chemistry
cicloadición de azidas y alquinos, es necesario recordar que la of the Azido Group (Ed.: Patai), Interscience, New York,
química "click" no es una única reacción. En favor del esfuer- 1971, p. 147.
zo de muchos químicos sintéticos, cualquier otra reacción que [25] R. A. Evans, M. W. Wong, C. Wentrup, J. Am. Chem. Soc.
reúna los requisitos esenciales de un proceso "click" puede 1996, 118, 4009−4017.
tener un impacto similar o mayor que el que ha tenido su [26] D. Clarke, R. W. Mares, H. McNab, J. Chem. Soc. Perkin
buque insignia.[66] Trans. 1 1997, 1799−1804.
[27] D. D. Diaz, S. Punna, P. Holzer, A. K. McPherson, K. B.
Agradecimientos Sharpless, V. V. Fokin, M. G. Finn, J. Polym. Sci., Part A:
Polym. Chem. 2004, 42, 4392−4403, y referencias citadas.
D. D. D. agradece a los Profs. Víctor S. Martín y José Juan [28] M. J. Joralemon, R. K. O'Reilly, J. B. Matson, A. K. Nu-
Marrero Tellado sus acertadas sugerencias. gent, C. J. Hawker, K. L. Wooley, Macromolecules 2005,
38, 5436−5443.
Bibliografía [29] J. L. Mynar, T. L. Choi, M. Yoshida, V. Kim, C. J. Hawker,
J. M. J. Frechet, Chem. Commun. 2005, 5169−5171, y re-
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Ed. 2001, 40, 2004−2021. Matyjaszewski, Macromolecules 2005, 38, 7540−7545, y
[3] R. Huisgen en 1,3-Dipolar cycloaddition − introduction, referencias citadas.
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pp. 1−176. mico donde un elemento pasa de tener dos estados de oxi-
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y referencias citadas. ceso contrario se conoce como dismutación o desproporción.
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Lett. 1999, 40, 3991−3994. B. Voit, J. Pyun, J. M. J. Fréchet, K. B. Sharpless, V. V. Fokin,
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Rev. 1994, 94, 2483−2547. [33] M. B. Davies, Polyhedron 1992, 11, 285−321.
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