Cirurgia – Bessa 17/01/17 primeira aula

Farmacologia dos Anestésicos Locais e Vasoconstrictores

Livro: Malamed

Anestésicos gerais possuem ação central no sistema nervoso, tira os sentidos dos pacientes, gera relaxamento
muscular, ausência de dor e ausência de consciência (tríade). No caso da odontologia, iremos focar nos anestésicos
locais e consequentemente nas soluções que são aplicadas juntamente a esses anestésicos.
Só para termos uma ideia, a lei de 1966 foi a que liberou o uso de anestésicos locais para os cirurgiões dentistas
(podendo fazer uso de analgesia e hipnose).

O que são anestésicos locais? São fármacos capazes de impedir, de modo reversível, a condução de impulsos
nervosos (em especial dor) em um determinado local do corpo pela depressão da excitação das terminações
nervosas (em especial a sensitiva, que carrega os impulsos dolorosos) ou pela inibição do processo de condução dos
nervos periféricos (estão após os gânglios), sem perda da consciência.
- Escolhemos o anestésico de acordo com o tempo do procedimento.
- O termo local indica que ele só agirá em uma região específica, apenas a necessária. A atuação dele será apenas no
local em que está sendo administrado.
- O anestésico local dentro do vaso não realizará efeito anestésico e sim efeito tóxico/alérgico (efeito indesejável). O
efeito dele se dá nas terminações nervosas e dentro de vasos elas são inexistentes, ou seja, o efeito do anestésico
acaba quando ele sai do tecido e chega a corrente sanguínea.

Do ponto de vista cirúrgico o interessante é que o anestésico passe mais tempo dentro do tecido. O problema é que
uma característica intrínseca de todos os anestésicos locais é que são vasodilatadores, menos a cocaína e a
ropivacaína. O problema da vasodilatação é que causa diminuição no tempo do efeito do anestésico. Vasodilatar é
aumentar a luz do vaso, aumentando o fluxo do sangue, fazendo com que o anestésico local passe mais rápido para
o vaso, perdendo seu efeito. Por isso utilizamos vasoconstrictores nos anestésicos.

O que é pior: toxicidade ou alergia? A alergia, pois depende da quantidade de IgE circulante no organismo do
paciente, o que não é impossível saber sem uma anamnese e exames prévios. Já a toxicidade é dose dependente,
caso não seja atingida a dose necessária nada irá acontecer.

Existem dois tipos de técnicas para se aplicar anestésicos:

- Infiltrativa: uma seringa e uma agulha irão aplicar o anestésico bloqueando a região desejável. É mais
profunda
- Tópica: não é tão eficaz pois as terminações nervosas se encontram no meio do osso, mas em casos
especiais como adaptações de grampo e radiografias ela pode ser eficaz. Para usar o anestésico tópico deve-se
“esfregar bem” para que este entre na superfície.

Observações feitas pelo professor: O nervo facial passa por dentro da parótida, mas não a inerva. A porção oftálmica
e maxilar do nervo trigêmeo são sensitivas gerais e a porção mandibular é mista. O trigêmeo só é misto por conta
dessa porção mandibular. O trajeto extra-petroso do oftálmico entra pela fissura orbitária superior, o maxilar pelo
forame redondo e o mandibular pelo forame oval

Mecanismo de ação:
- Fibra nervosa: tem um corpo celular e um axônio (pode ter tamanhos variados), e dentro do axônio são
encontrados os fascículos nervosos. O corpo celular fica dentro do gânglio. As fibras nervosas podem ter mielina ou
não. Essa mielina é responsável por bloquear o impulso nervoso, serve como isolante natural, assim o impulso torna-
se saltatório e mais rápido. Se a fibra não tivesse mielina, precisaria despolarizar uma maior área para que ocorresse
o impulso, com a mielina, só precisa despolarizar os nódulos de Ranvier (regiões sem mielina). Quando existe a
bainha de mielina é necessário o uso de menos anestésicos.
 Os axônios podem ser mais superficiais e outros mais profundos. A depender do tipo de fibra, ou da espessura, ou
da quantidade de mielina a condução do impulso é diferente. Existem fibras do tipo A, do tipo B e do tipo C. As do
tipo A tem procepção motora, tato, pressão, dor, temperatura e musculatura lisa. As do tipo B é a parte autônoma e
a C para dor. A depender como as fibras estão distribuídas a ação do anestésico muda. As fibras C, por exemplo, que
carregam os impulsos de dor estão localizadas na periferia, assim o anestésico vai agir primeiro nelas (o anestésico
age da periferia para o centro). Isso é clinicamente importante porque quando se aplica o anestésico, a primeira
sensação que é “cortada” no paciente é a de dor (as fibras são mais periféricas), mas a pressão profunda e o tato são
as ultimas cortadas (dado seu volume e profundidade das fibras). Além disso, de maneira geral, as fibras que são
mais superficiais no fascículo vão para a região posterior e as fibras que são mais profundas vão para região anterior,
então, se o paciente apresenta um lado dormente é porque a parte de trás já foi anestesiada. Se o nervo que tá mais
na frente (é mais profundo) já foi anestesiado é porque o de fora também já foi. Um modo pratico de ver se o
paciente está anestesiado ou não é tocando no lábio do paciente, se ele não sentir está anestesiado

- Dentro do axônio: Há um equilíbrio iônico que depende dos íons sódio e potássio;
A membrana é semipermeável, de origem glicoproteica, com carga zero, ou seja, é um isolante, as cargas não
passam. Ex: água e óleo não se misturam porque o óleo tem carga 0;
- Existe uma quantidade de sódio muito maior no meio extra do que no meio intracelular;
- Existe um canal de sódio e um de potássio e o único meio por onde um entra e outro sai é esse canal, exceto a
bomba de sódio e potássio. O sódio entra e o potássio sai. Como dá inicio pelo sódio, bloqueamos o canal de sódio
para que não haja inicio do impulso nervoso, gerando assim o efeito do anestésico local. Na hora que bloqueamos o
canal de sódio não há mais por onde o sódio entrar. Para que o anestésico passe pela membrana e bloqueie esse
canal, a carga do anestésico local precisa ser 0. O pka deve ser positivo, o anestésico carregará esse H+ até chegar ao
meio extracelular onde o liberará para entrar passar pela membrana, passando a ter carga zero. Ao passar ele
captura um novo H+ e passa a entupir o canal de sódio.
- Essa questão de despolarização ocorre como uma sequência.
- A ligação do anestésico com o canal dura mais tempo quando a molécula do anestésico é mais volumosa.
Obs: o anestésico tem que se espalhar por todo o axônio 8 a 10mm ou 2 a 3 nódulos de ranvier.

 Mecanismo de ação dos anestésicos locais: Bloqueio temporário dos canais de Na.
O sódio entra na célula e o potássio sai, o que era positivo fora, fica positivo dentro, e o que era negativo dentro, vira
negativo fora. Ele muda, e nessa mudança é o impulso nervoso sendo propagado. O problema é que se não tivesse
nada que se contraponha a isso, você só contraia uma vez, ou seja se não tiver nada que devolva o equilíbrio que
tinha anteriormente. Então depois que tem a despolarização a bomba de sódio e potássio trabalha pra restabelecer a
quantidade normal de sódio (maior fora) e potassio (maior dentro) a custo de 2 ATP, restabelecendo assim os 60mV,
positivo fora e negativo dentro.
- A questão da despolarização funciona como um jogo de dominó, você bate no primeiro o resto vai na sequência.
Então você tem um limiar de -70 ou -60, nesse momento aqui tem mais sódio fora, e cloro dentro (acho que era
 potássio). A medida que o sódio vai entrando na célula, o que era -70 vai atingindo carga positiva, e ai você vai
subindo ate que chega no segundo estágio, e o sódio que esta entrando é contraposto pelo potássio que começa a
sair, ate que chega um pico máximo de +40 onde o sistema para de funcionar (O sódio deixa de entrar e o potássio
de sair). A partir desse ponto ate aqui o sodio continua saindo e o potassio já não entra mais, e você começa a ter a
bomba de sódio e potássio para ter um limiar para a mesma posição.
- O anestésico local se liga dentro, por baixo. GABA e Benzodiazepinicos se ligam por fora, não precisam entrar na
célula. Ele entra pela membrana, não pode ter carga, libera o H+ e passa. Quando chega ao meio recebe H+ de novo
e entope o canal.
- O canal pode estar aberto (sódio entrando), fechado ou tamponado (quando o anestesico local está entupindo).
Isso é a base da equação que dá a constante de dissociação do anestésico. Quanto mais volumoso e quanto mais
forte a ligação, mais tempo será o efeito do anestésico. Ex: a Bupivacaína tem uma estrutura muito mais encorpada
que a lidocaína, por isso ela dura mais tempo, e a ligação que ela faz é muito mais estável.

Mecanismo de ação possui muitas teorias e algumas evidências:

A hipótese mais plausível: AL interagem com receptores de membrana celular que regulam os canais responsáveis
pela condutância de sódio.

Outras hipóteses:
- a fração lipossolúvel de AL expande a membrana celular interferindo a condutância ao sódio, uma vez que essa
parte do anestésico se ligou ao canal (quanto maior a parte molecular, maior o bloqueio desse canal).
- AL alteram a carga de superfície da membrana impedindo a propagação do potencial de ação.
- AL deslocam o cálcio de locais eu controlam a condutância do sódio (isso é uma outra etapa da ação do anestésico
local, mas o mecanismo de ação em relação ao sítio de ligação molecular do próprio anestésico local é o bloqueio do
canal de sódio.

 Receptor específico: cada droga tem um sítio específico de ligação, o veneno de escorpião, por exemplo, tem um
sítio de ligação mais próximo do axoplasma do que a lido, a mepi, a arti e a bupi [drogas do grupo aminoamidas], as
quais têm um sítio de ligação mais central no canal de sódio, já o grupo aminoéster deforma a parte lateral
entupindo o canal.
Temos a Teoria da expansão da membrana (benzocaína que não entra no canal, ela deforma a parte lateral do canal
impedindo a condutância do sódio), e a Teoria de receptor específico que é a maioria dos anestésicos locais, a droga
se liga ao receptor especifico o peso molecular do anestésico altera a condutância do canal.
Resumo:
 Ação uso-dependente e reversível. A ligação do anestésico com o canal em um determinado momento se rompe e a
droga cai na corrente sanguínea;
 Ação depende do tipo de fibra. Mielinizadas ou não mielinizadas. Dentro da anatomia fascículo nervoso, os axônios
ocupam posições diferentes e de uma maneira geral o nervo é sensitivo geral: leva dor, pressão e temperatura,
porém a distribuição das fibras dentro do fascículo é diferente, quanto mais profundo, mais difícil do anestésico
chegar até essa fibra, consequentemente mais difícil de anestesiar;
 Teoria do limiar crítico (tudo ou nada -> #15 mV). É o que justifica que a condução do impulso nervoso se propaga
como um efeito dominó. Após gerar um potencial de ação, ou seja, uma diferença de potencial de -15 mV, o próprio
sistema acontece por si. E a função do anestésico local é aumentar ou tirar esse limiar ao bloquear o canal de sódio.
(ou seja, após a ação do anestésico, a quantidade de sódio que entrar na célula não será suficiente para atingir o
limiar);
 Bloqueio de 3 nódulos de Ranvier diminui a condutância em 80%;
 Teoria da expansão lipídica da membrana;
 Teoria da modulação do receptor. O anestésico se liga ao canal e o peso molecular da droga entope o canal.

Obs.: Uma vez que o anestésico local bloqueou o canal, não tem como interromper a ação do anestésico. O
anestésico vai demorar mais a ter efeito em uma região inflamada e pode ter uma duração muito menor, dado a
 quantidade que entrou no axônio, mas não é impossível do anestésico agir. Nesse caso, é melhor fazer o bloqueio
mais distante e ter uma área maior anestesiada.

Quais são as características farmacológicas desejáveis?

- Não deve ser irritante para o tecido para o qual é aplicado;
- Deve ser completamente reversível;
- Não deve causar qualquer alteração permanente da estrutura nervosa;
- Deve ter potencial suficiente para proporcionar anestesia completa;
- Baixa toxicidade sistêmica (toxicidade é dose dependente, se você não chegar na dose toxica, não vai ter efeito,
mas você vai ter farmacologicamente o potencial de causar toxicidade.Uma coisa é ter uma droga que tem a
característica farmacológica ou a propriedade de causar o efeito terapêutico ou adverso, outra coisa é usar a dose
necessária para causar a toxicidade);
- Deve ser eficaz independente da aplicação por injeção em tecidos ou tópica em mucosas;
- Deve ter rápido efeito e duração suficiente;
- Deve ser estável, não se deteriora com facilidade a nível local, quando chega ao sangue deve ser deteriorizar;
- Deve ser estéril ou passível de esterilização.

Como identifica-las? Estrutura química.

O anestésico local é uma amina terciária, pois os três hidrogênios que poderiam ter foram substituídos por radicais.
Nesses radicais temos a parte intermediária (diz a que grupo o AL pertence), a parte aromática ou hidrofóbica ou
lipofílica (que dá o volume, quanto maior mais ela entope o canal de sódio. Essa parte não possui carga), e a parte
hidrofílica. Com isso, as aminas terciárias têm características anfipáticas.
Ligação entre a cadeia intermediaria e o grupo aromático pode ser do tipo Ester ou do tipo amida.
Lidocaína é o carro chefe do grupo amida - não possui o efeito alérgico, apenas o tóxico que é dose dependente.

 Intermediário – diz o grupo que o anestésico pertence, se a parte intermediaria for uma amida o anestésico vai ser
uma aminoamida; se o grupo intermediário for um éster o anestésico vai ser um aminoester.
 Anel aromático – essa parte da o volume da molécula, essa parte é orgânica, lipofílica ou hidrofóbica, não tem carga.
 Radical - O lado da amina é a parte iônica da molécula, essa é a parte hidrofílica ou lipofóbica, essa parte é composta
pela amina terciaria e se comporta como base fraca.

Os anestésicos locais são aminas anfipáticas porque tem na mesma molécula características hidrofóbicas e
hidrofílicas. O anel aromático está unido ao radical por meio de um intermediário, a parte intermediaria diz o grupo,
se é ester ou amida, e a parte hidrofílica é composta pela amina terciária receptora de prótons (H+) e faz com que se
comportem como bases fracas.
Anestésicos do grupo éster quando chegam ao sangue liberam o PABA (ácido paraaminobenzóico) esse PABA é uma
das substancias mais alérgicas que existem, então quando ele se quebra se torna muito alérgico por isso que
anestésico do grupo éster causam mais alergia, embora as propriedades anestésicas sejam melhores do que o do
grupo amida. Anestésicos do grupo amida possum efeito toxico, no entanto, é preferível ter efeito toxico do que o
alérgico, pois como já dito antes, o toxico é dose dependente.

Propriedades físico-quimicas
- Em estado natural (RN):
Bases fracas (ph=5,5 e pKa=7,5 a 10)
Instáveis (exposição ao ar)
Pouca solubilidade (dificulta a injeção)
- Em solução aquosa com ácido clorídrico (RNH+):
Sais ácidos (pH=3,3 a 6)
Estáveis
Solúveis em água
Obs: Usamos os AL em forma de solução por serem mais estáveis e mais solúveis.
Todos os anestésicos locais (tirando a ropivacaina e mepivacaina), levando em consideração a característica de
serem vasodilatadores, são de curta duração (30min) e para transformar ele em um anestésico de duração
intermediaria tem que adicionar um vasoconstrictor e fazer isso não muda o mecanismo de ação do anestésico, a
função do vasoconstrictor é diminuir a luz do vaso e assim diminuir o fluxo de anestésico para dentro do vaso,
consequentemente mais droga fica disponível no local e assim o tempo de ação do anestésico aumenta.
Além de fazer a vasoconstricção periférica a adrenalina atua nos receptores alfa que estão na parede do vaso e
receptores beta que estão no coração e no pulmão e para pacientes cardíacos isso é um fato importante a ser
considerado.

Quando você aplica um anestésico ele está acido e o H+ está preso na base quando ele chega ao tecido normal cuja
quantidade de H+ é igual a de OH e o pH tá 7, dependendo da característica intrínseca da droga ele vai liberar esse
H+ se ele liberar o H+ ele vai ficar livre para entrar dentro da célula pela membrana, quando ele entrar ele vai pegar
o H+ e vai fazer sua ação, que é bloquear o canal de sódio.