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FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)

KEYTRUDA® 50 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zu-


sätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht
Vedotin (BV), oder nach Versagen einer
Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT
Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der
Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten,
nicht in Frage kommt, angezeigt. die zuvor eine immunvermittelte Myokardi-
eine schnelle Identifizierung neuer Erkennt- tis hatten, ist nicht bekannt.
nisse über die Sicherheit. Angehörige von KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be-
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- handlung des lokal fortgeschrittenen oder Die Behandlung mit KEYTRUDA ist bei
den Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu metastasierenden Urothelkarzinoms nach Grad 4 oder wiederholt auftretenden Grad
melden. Hinweise zur Meldung von Neben- vorheriger Platin-basierter Therapie bei Er- 3 Nebenwirkungen dauerhaft abzusetzen,
wirkungen, siehe Abschnitt 4.8. wachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). sofern in Tabelle 1 nicht anders festgelegt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be- Bei Grad 4 hämatologischer Toxizität ist nur
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS handlung des lokal fortgeschrittenen oder bei Patienten mit klassischem HL die
KEYTRUDA® 50 mg Pulver für ein Konzen- metastasierenden Urothelkarzinoms bei Er- Therapie mit KEYTRUDA bis zur Besserung
trat zur Herstellung einer Infusionslösung wachsenen, die nicht für eine Cisplatin- der Nebenwirkungen auf Grad 0 – 1 zu un-
basierte Therapie geeignet sind und deren terbrechen.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten
positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, an- Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt
ZUSAMMENSETZUNG werden, müssen die Patientenkarte erhal-
gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält ten und müssen über die Risiken von
50 mg Pembrolizumab. KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be- KEYTRUDA informiert werden (siehe auch
handlung des rezidivierenden oder meta- Packungsbeilage).
Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzen-
stasierenden Plattenepithelkarzinoms der
trat 25 mg Pembrolizumab. Besondere Patientengruppen
Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 ex-
Pembrolizumab ist ein humanisierter mono- primierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und Ältere Patienten
klonaler „anti-programmed cell death-1“ einem Fortschreiten der Krebserkrankung Insgesamt wurden keine Unterschiede hin-
(PD-1)-Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit während oder nach vorheriger Platin-ba- sichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit einer
einer stabilisierenden Sequenzänderung in sierter Therapie bei Erwachsenen ange- Monotherapie zwischen älteren (≥ 65 Jahre)
der Fc-Region), welcher mittels rekombi- zeigt (siehe Abschnitt 5.1). und jüngeren (< 65 Jahren) Patienten be-
nanter DNA-Technologie in Chinesischer- richtet. Eine Dosisanpassung ist für diese
Hamster-Ovarialzellen („CHO-Zellen“) her- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Patienten nicht erforderlich.
gestellt wird.
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Die Therapie muss von einem in der Durch- Die Daten von Patienten ≥ 65 Jahren sind
standteile, siehe Abschnitt 6.1. führung von onkologischen Therapien er- zu begrenzt, um daraus Rückschlüsse auf
fahrenen Arzt eingeleitet und überwacht die Population mit klassischem HL zu zie-
3. DARREICHUNGSFORM werden. hen (siehe Abschnitt 5.1).

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung PD-L1-Test bei Patienten mit NSCLC, Urothel- Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit und Si-
einer Infusionslösung. karzinom oder HNSCC cherheit bei Patienten ≥ 75 Jahren sind be-
Bei Patienten mit NSCLC wird eine Unter- grenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Weißes bis gebrochen-weißes lyophilisiertes
Pulver. suchung der PD-L1-Tumor-Expression mittels
Eingeschränkte Nierenfunktion
eines validierten Tests empfohlen. Bei Pa-
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit
4. KLINISCHE ANGABEN tienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC,
leichter oder moderater Einschränkung der
deren Tumoren eine hohe PD-L1-Expression
4.1 Anwendungsgebiete Nierenfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA
aufweisen, sollte das Nebenwirkungsrisiko
wurde bei Patienten mit schwerer Ein-
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be- einer Kombinationstherapie im Vergleich zu
schränkung der Nierenfunktion nicht unter-
handlung des fortgeschrittenen (nicht rese- einer Monotherapie mit Pembrolizumab
sucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
zierbaren oder metastasierenden) Mela- berücksichtigt und das Nutzen-Risiko-Ver-
noms bei Erwachsenen angezeigt. hältnis einer Kombinationstherapie individuell Eingeschränkte Leberfunktion
bewertet werden (siehe Abschnitte 4.1, Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erst-
4.4, 4.8 und 5.1). leichter Einschränkung der Leberfunktion
linienbehandlung des metastasierenden
nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) Patienten mit zuvor unbehandeltem Urothel- nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei
mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor karzinom oder HNSCC sollten für eine Be- Patienten mit moderater oder schwerer Ein-
Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- handlung aufgrund einer mittels eines vali- schränkung der Leberfunktion nicht unter-
oder ALK-positive Tumormutationen bei Er- dierten Tests bestätigten PD-L1-Expression sucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
wachsenen angezeigt. der Tumoren selektiert werden (siehe Ab- Melanom des Auges
KEYTRUDA ist in Kombination mit Peme- schnitt 5.1). Bei Patienten mit Melanom des Auges ste-
trexed und Platin-Chemotherapie zur Erst- Dosierung hen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirk-
linienbehandlung des metastasierenden Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA be- samkeit von KEYTRUDA zur Verfügung (sie-
nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- trägt 200 mg zur intravenösen Gabe über he Abschnitt 5.1).
oder ALK-positive Tumormutationen bei Er- 30 Minuten alle 3 Wochen.
wachsenen angezeigt. ECOG(Eastern Cooperative Oncology
Die Patienten sollten mit KEYTRUDA bis Group)-Performance-Status ≥ 2
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be- zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder Patienten mit einem ECOG-Performance-
handlung des lokal fortgeschrittenen oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität Status ≥ 2 waren von den klinischen Studien
metastasierenden NSCLC mit PD-L1 ex- behandelt werden. Atypisches Ansprechen bei Melanom, NSCLC, klassischem HL
primierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach (im Sinne eines anfänglichen vorübergehen- oder HNSCC ausgeschlossen (siehe Ab-
vorheriger Chemotherapie bei Erwachse- den Tumorwachstums oder kleiner neuer schnitte 4.4 und 5.1).
nen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder Läsionen innerhalb der ersten wenigen
ALK-positiven Tumormutationen sollten vor Kinder und Jugendliche
Monate mit anschließender Tumorregressi- Die Sicherheit und Wirksamkeit von
der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine
on) wurde beobachtet. Es wird empfohlen,
auf diese Mutationen zielgerichtete Thera- KEYTRUDA ist bei Kindern im Alter von
klinisch stabile Patienten mit initialem Be-
pie erhalten haben. unter 18 Jahren bisher noch nicht erwie-
fund eines Fortschreitens der Krebserkran-
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sen. Es liegen keine Daten vor.


KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Be- kung bis zur Bestätigung des Fortschreitens
handlung des rezidivierenden oder refraktä- der Krebserkrankung weiter zu behandeln. Art der Anwendung
ren klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei KEYTRUDA muss als intravenöse Infu-
Aufschub der Dosierung oder Absetzen
Erwachsenen nach Versagen einer auto- sion über 30 Minuten gegeben werden.
der Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4)
logen Stammzelltransplantation (auto-SZT) KEYTRUDA darf nicht als intravenöse Druck-
und einer Behandlung mit Brentuximab Siehe Tabelle 1 auf Seite 2. oder Bolusinjektion gegeben werden.
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Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA


Immunvermittelte Schweregrad Modifikation der Behandlung
Nebenwirkungen
Pneumonitis Grad 2 Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
Grad 0 – 1 gebessert haben*
Grad 3 oder 4 oder wiederholt Grad 2 dauerhaftes Absetzen
Kolitis Grad 2 oder 3 Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
Grad 0 – 1 gebessert haben*
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen
Nephritis Grad 2 mit einer > 1,5- bis ≤ 3fachen Erhöhung von Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN) Grad 0 – 1 gebessert haben*
Grad ≥ 3 mit > 3facher Erhöhung von Serumkreatinin dauerhaftes Absetzen
über dem oberen Normwert (ULN)
Endokrinopathien Symptomatische Hypophysitis Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
Typ-1-Diabetes assoziiert mit einer Grad ≥ 3 Hyper- Grad 0 – 1 gebessert haben*
glykämie (Glucose > 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) Bei Patienten mit Grad 3 oder Grad 4 Endokrinopathien,
oder assoziiert mit einer Ketoazidose die sich auf Grad 2 oder weniger bessern und – falls
angezeigt – mit Hormonsubstitution kontrolliert sind, kann
Hyperthyreose Grad ≥ 3
eine Wiederaufnahme von Pembrolizumab nach Aus-
schleichen der Kortikosteroid-Behandlung (falls benötigt)
erwogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abge-
brochen werden.
Hypothyreose kann mit Substitutionstherapie ohne Unter-
brechung der Behandlung kontrolliert werden.
Hepatitis Grad 2 mit > 3- bis 5facher Erhöhung von Aspartat- Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad
aminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) 0 – 1 gebessert haben*
über dem oberen Normwert (ULN) oder > 1,5- bis 3fache
Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Norm-
wert (ULN)
Grad ≥ 3 mit > 5facher Erhöhung von AST oder ALT über dauerhaftes Absetzen
dem oberen Normwert (ULN) oder > 3facher Erhöhung
von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN)
Bei Patienten mit Lebermetastasen mit einer Grad-2- dauerhaftes Absetzen
Erhöhung von AST oder ALT zu Behandlungsbeginn:
Hepatitis mit einem relativ zu den Ausgangswerten
≥ 50%igen und ≥ 1 Woche anhaltendem Anstieg von AST
oder ALT
Hautreaktionen Grad 3 oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
(SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Grad 0 – 1 gebessert haben*
Grad 4 oder bestätigte(s) SJS oder TEN dauerhaftes Absetzen
Andere immun- Je nach Schweregrad und Art der Nebenwirkung Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf
vermittelte (Grad 2 oder Grad 3) Grad 0 – 1 gebessert haben*
Nebenwirkungen
Grad 3 oder 4 Myokarditis dauerhaftes Absetzen
Grad 3 oder 4 Enzephalitis
Grad 3 oder 4 Guillain-Barré-Syndrom
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen
Infusionsbedingte Grad 3 oder 4 dauerhaftes Absetzen
Reaktionen
Zur Beachtung: Die Toxizität/Schweregrade stimmen mit den „Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des US National Cancer
Institute“ Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4) überein.
* Die Behandlung mit KEYTRUDA ist dauerhaft abzusetzen, wenn die behandlungsbedingte Toxizität innerhalb von 12 Wochen nach Gabe der
letzten Dosis von KEYTRUDA nicht auf Grad 0 – 1 abklingt, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis innerhalb von 12 Wochen nicht auf ≤ 10 mg
Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert werden kann.

Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Nebenwirkungen traten auch nach Gabe der
Kombinationstherapie mit Pemetrexed und sichtsmaßnahmen für die Anwendung letzten Dosis Pembrolizumab auf. Immun-
einer Platin-Chemotherapie sollte KEYTRUDA vermittelte Nebenwirkungen können gleich-
Bestimmung des PD-L1-Status
zuerst gegeben werden. Berücksichtigen zeitig in mehr als einem Organsystem auf-
Bei der Bestimmung des PD-L1-Status des
Sie ebenfalls die Fachinformationen von Tumors ist es wichtig, eine entsprechend treten.
Pemetrexed und der jeweiligen Platin-Chemo- validierte und robuste Methode zu verwen- Bei Verdacht auf immunvermittelte Neben-
therapie. den, um falsch-negative oder falsch-positi- wirkungen sollte eine angemessene Abklä-
ve Bestimmungen zu minimieren. rung zur Bestätigung der Ätiologie oder
Hinweise zur Rekonstitution und Verdün-
nung des Arzneimittels vor der Anwendung, Immunvermittelte Nebenwirkungen zum Ausschluss anderer Ursachen sicher-
siehe Abschnitt 6.6. Die meisten immunvermittelten Nebenwir- gestellt werden. Entsprechend des Schwe-
kungen, die während der Behandlung mit regrads der Nebenwirkung sollte die Gabe
Pembrolizumab auftraten, waren reversibel von Pembrolizumab unterbrochen werden
4.3 Gegenanzeigen
und waren durch Unterbrechung der Thera- und Kortikosteroide gegeben werden. Bei
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff pie mit Pembrolizumab, Gabe von Kortiko- Besserung auf Grad 1 oder weniger sollte
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten steroiden und/oder unterstützende Maß- mit der Reduktion der Kortikosteroid-Dosis
sonstigen Bestandteile. nahmen beherrschbar. Immunvermittelte begonnen und über mindestens einen Monat
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ausgeschlichen werden. Basierend auf li- werden. Entsprechend des Schweregrads Änderungen der Schilddrüsenfunktion (zu
mitierten Daten aus klinischen Studien mit der Leberenzymerhöhung sollte die Thera- Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Ab-
Patienten, bei denen die immunvermittelten pie mit Pembrolizumab unterbrochen oder ständen während der Behandlung und
Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden dauerhaft abgesetzt werden (siehe Ab- wenn bei entsprechender klinischer Be-
kontrolliert werden konnten, kann die Gabe schnitt 4.2). wertung angezeigt) und auf Anzeichen und
von anderen systemischen Immunsuppres- Symptome einer Erkrankung der Schild-
Immunvermittelte Nephritis
siva erwogen werden. drüse überwacht werden. Eine Hypothyreo-
Nephritis wurde bei Patienten unter Pem-
Die Therapie mit Pembrolizumab kann in- se kann mit einer Hormonsubstitutionsthe-
brolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
nerhalb von 12 Wochen nach der letzten rapie behandelt werden und erfordert keine
Patienten sollten auf Abweichungen der
Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen Therapieunterbrechung oder Kortikostero-
Nierenfunktion überwacht werden und an-
werden, wenn die Nebenwirkungen auf idgabe. Eine Hyperthyreose kann sympto-
dere Ursachen einer Nierenfunktionsstö-
Grad 1 oder weniger verbleiben und die matisch behandelt werden. Pembrolizumab
rung sollten ausgeschlossen werden. Kor-
Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Predni- sollte bei Grad ≥ 3 Hyperthyreose bis zur
tikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignis-
son oder eines entsprechenden Äquivalents Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen wer-
sen gegeben werden (Anfangsdosierung
pro Tag reduziert wurde. den. Bei Patienten mit Grad 3 oder Grad 4
1 – 2 mg/kg/Tag Prednison oder eines
Hyperthyreose, die sich auf Grad 2 oder
Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, Äquivalents mit anschließendem Ausschlei-
weniger gebessert hat, kann eine Wieder-
falls eine weitere Episode jeglicher Grad 3 chen). Entsprechend des Schweregrads
aufnahme der Therapie mit Pembrolizumab
immunvermittelter Nebenwirkung erneut der Serumkreatininerhöhung sollte die The-
nach Ausschleichen der Kortikosteroid-
auftritt oder bei Auftreten jeglicher Grad 4 rapie mit Pembrolizumab bei Grad 2 Neph-
therapie, falls notwendig, erwogen werden
immunvermittelter Toxizität, außer es han- ritis unterbrochen und bei Grad 3 oder
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Die Schild-
delt sich um Endokrinopathien, die mit Hor- Grad 4 Nephritis dauerhaft abgesetzt wer-
drüsenfunktion sowie die Hormonspiegel soll-
monsubstitutionstherapie kontrolliert wer- den (siehe Abschnitt 4.2).
ten überwacht werden, um eine angemes-
den können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Immunvermittelte Endokrinopathien sene Hormonsubstitution sicherzustellen.
Immunvermittelte Pneumonitis Schwere Endokrinopathien einschließlich
Immunvermittelte Nebenwirkungen an
Pneumonitis, teils mit tödlichem Ausgang, Hypophysitis, Typ-1-Diabetes mellitus, dia-
der Haut
wurde bei Patienten unter Pembrolizumab betischer Ketoazidose, Hypothyreose und
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen
berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten Hyperthyreose wurden unter Behandlung
wurden bei Patienten unter Pembrolizumab
sollten auf Anzeichen und Symptome einer mit Pembrolizumab beobachtet.
berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten
Pneumonitis überwacht werden. Ein beste- Bei Fällen von immunvermittelten Endokri- sollten hinsichtlich verdächtiger schwerer
hender Verdacht auf Pneumonitis sollte nopathien kann eine dauerhafte Hormon- Hautreaktionen überwacht werden und
durch eine radiologische Untersuchung be- substitutionstherapie notwendig sein. andere Ursachen schwerer Hautreaktionen
stätigt und andere Ursachen sollten ausge- sollten ausgeschlossen werden. Entspre-
schlossen werden. Kortikosteroide sollten Hypophysitis wurde bei Patienten unter
chend des Schweregrads der Nebenwirkung
ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden Pembrolizumab berichtet (siehe Ab-
sollte die Gabe von Pembrolizumab unter-
(Anfangsdosierung 1 – 2 mg/kg/Tag Predni- schnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzei-
brochen oder dauerhaft abgesetzt werden
son oder eines Äquivalents mit anschließen- chen und Symptome einer Hypophysitis
und Kortikosteroide sollten gegeben wer-
dem Ausschleichen). Die Therapie mit Pem- (einschließlich einer Unterfunktion der Hy-
den (siehe Abschnitt 4.2).
brolizumab sollte bei Grad 2 Pneumonitis pophyse und sekundärer Nebennierenin-
unterbrochen und bei Grad 3, Grad 4 oder suffizienz) überwacht und andere Ursachen Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)
wiederholter Grad 2 Pneumonitis dauerhaft einer Hypophysitis sollten ausgeschlossen und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN),
abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). werden. Sofern klinisch indiziert, sollten darunter einige mit tödlichem Ausgang,
Kortikosteroide zur Behandlung der sekun- wurden bei Patienten unter Pembrolizumab
Immunvermittelte Kolitis dären Nebenniereninsuffizienz und andere berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Anzei-
Kolitis wurde bei Patienten unter Pembroli- Hormone zur Substitution gegeben wer- chen oder Symptomen von SJS oder TEN
zumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Pa- den. Die Therapie mit Pembrolizumab sollte sollte die Gabe von Pembrolizumab unter-
tienten sollten auf Anzeichen und Symptome bei symptomatischer Hypophysitis unter- brochen und der Patient zur Beurteilung und
einer Kolitis überwacht und andere Ursachen brochen werden, bis diese mit Hormonsub- Behandlung an eine entsprechende medi-
sollten ausgeschlossen werden. Kortikoste- stitutionstherapie unter Kontrolle ist. Eine zinische Fachabteilung überwiesen werden.
roide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gege- Wiederaufnahme der Therapie mit Pem- Bei Bestätigung des Verdachts auf SJS
ben werden (Anfangsdosierung 1 – 2 mg/ brolizumab kann nach Ausschleichen der oder TEN sollte Pembrolizumab dauerhaft
kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, er- abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
mit anschließendem Ausschleichen). Die wogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die
Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung
Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Hypophysenfunktion sowie die Hormonspie-
von Pembrolizumab bei einem Patienten in
Grad 2 oder Grad 3 Kolitis unterbrochen gel sollten überwacht werden, um eine ange-
Betracht gezogen wird, bei dem bereits
und bei Grad 4 Kolitis dauerhaft abgesetzt messene Hormonsubstitution sicherzustellen.
unter einer vorhergehenden Behandlung
werden (siehe Abschnitt 4.2). Das poten- Typ-1-Diabetes mellitus, einschließlich dia- mit anderen immunstimulierenden Arznei-
zielle Risiko einer gastrointestinalen Perfo- betischer Ketoazidose, wurde bei Patienten mitteln zur Krebsbehandlung eine schwere
ration sollte in Betracht gezogen werden. unter Pembrolizumab berichtet (siehe Ab- oder lebensbedrohliche Nebenwirkung an
Immunvermittelte Hepatitis schnitt 4.8). Patienten sollten auf Hyper- der Haut auftrat.
Hepatitis wurde bei Patienten unter Pem- glykämie sowie auf andere Anzeichen und
Symptome von Diabetes überwacht wer- Andere immunvermittelte Neben-
brolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
den. Bei Typ-1-Diabetes sollte Insulin gege- wirkungen
Patienten sollten auf Abweichungen der
ben werden. Bei Fällen von Grad 3 Hyper- Folgende weitere klinisch relevante immun-
Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, in
glykämie sollte die Therapie mit Pembroli- vermittelte Nebenwirkungen, einschließlich
regelmäßigen Abständen während der Be-
zumab unterbrochen werden, bis der Stoff- schwerer Fälle und Todesfällen, wurden in
handlung und wenn bei entsprechender kli-
wechsel unter Kontrolle ist (siehe Ab- klinischen Studien oder nach Markteinfüh-
nischer Bewertung angezeigt) und auf An-
schnitt 4.2). rung berichtet: Uveitis, Arthritis, Myositis,
zeichen einer Hepatitis überwacht werden
Myokarditis, Pankreatitis, Guillain-Barré-
und andere Ursachen einer Hepatitis sollten Störungen der Schilddrüsenfunktion, ein-
Syndrom, Myasthenie-Syndrom, hämolyti-
ausgeschlossen werden. Kortikosteroide schließlich Hypothyreose, Hyperthyreose
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sche Anämie, Sarkoidose und Enzephalitis


sollten mit einer Anfangsdosierung von sowie Thyreoiditis, wurden bei Patienten
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
0,5 – 1 mg/kg/Tag Prednison oder eines unter Pembrolizumab berichtet und können
Äquivalents bei Grad 2 Ereignissen und zu jeder Zeit während der Behandlung auf- Entsprechend des Schweregrads der Ne-
1 – 2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äqui- treten. Hypothyreose wird bei Patienten mit benwirkung sollte die Therapie mit Pem-
valents ab Grad ≥ 3 Ereignissen mit an- HNSCC und vorheriger Strahlentherapie brolizumab unterbrochen und es sollten
schließendem Ausschleichen gegeben häufiger berichtet. Die Patienten sollten auf Kortikosteroide gegeben werden.
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Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Therapie mit Pembrolizumab kann inner- Erkrankungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen karzinom); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-
halb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Anwendung von Pembrolizumab bei C-Infektion; aktiven, systemischen Autoim-
KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, Patienten mit Urothelkarzinom nach vor- munerkrankungen; interstitieller Lungen-
wenn die Nebenwirkungen auf Grad 1 oder heriger Platin-basierter Therapie krankheit; einer früheren Pneumonitis, die
weniger verbleiben und die Kortikosteroid- Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung eine systemische Kortikosteroid-Behand-
Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines von Patienten mit schlechterer Prognose lung erforderte; oder schwerer Überempfind-
entsprechenden Äquivalents pro Tag redu- und/oder mit aggressivem Krankheitsver- lichkeit gegen einen anderen monoklo-
ziert wurde. lauf das verzögerte Einsetzen der Wirkung nalen Antikörper in der Anamnese; laufen-
von Pembrolizumab beachten. Bei Urothel- der Therapie mit Immunsuppressiva; sowie
Die Behandlung mit Pembrolizumab ist
karzinom wurde unter Pembrolizumab im Patienten mit schweren immunvermittelten
dauerhaft abzusetzen, wenn jegliche Grad 3 Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der
Vergleich zu Chemotherapie eine höhere
immunvermittelte Nebenwirkung erneut auf- Anamnese, definiert als jegliche Grad 4
Anzahl von Todesfällen innerhalb von 2 Mo-
tritt und bei jeglicher Grad 4 immunvermit- naten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikoste-
telter Nebenwirkung (siehe Abschnitte 4.2 mit frühzeitigem Versterben assoziierten roid-Behandlung über mehr als 12 Wochen
und 4.8). Faktoren waren ein schnelles Fortschreiten erforderte (mehr als 10 mg/Tag Prednison
Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Pa- der Krebserkrankung unter vorheriger Pla- oder eines Äquivalents in entsprechender
tin-basierter Chemotherapie sowie Leber- Dosierung). Patienten mit aktiven Infekti-
tienten wurde im Postmarketing-Umfeld
metastasen. onserkrankungen wurden von den klini-
eine Abstoßung von soliden Organtrans-
Anwendung von Pembrolizumab bei schen Studien ausgeschlossen und muss-
plantaten beobachtet. Die Behandlung mit
Patienten mit Urothelkarzinom, die als ten ihre Infektion behandeln lassen, bevor
Pembrolizumab kann das Abstoßungsrisiko
nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie sie mit Pembrolizumab behandelt werden
bei Empfängern solider Organtransplantate
geeignet gelten und deren Tumoren konnten. Patienten, bei denen während
erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der
PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimieren der Behandlung mit Pembrolizumab aktive
Nutzen der Behandlung mit Pembrolizu-
Entsprechend der Baselinecharakteristika Infektionen auftraten, erhielten eine ad-
mab gegen das Risiko einer möglichen Or-
und der prognostischen Charakteristika der äquate medizinische Behandlung. Patien-
ganabstoßung abgewogen werden. ten mit klinisch relevanten Abweichungen
Erkrankung der Studienpopulation von
Komplikationen bei allogenen hämato- KEYNOTE-052 war ein Teil der Patienten der Nierenfunktion (> 1,5fachen Erhöhung
poetischen Stammzelltransplantationen für eine Carboplatin-basierte Kombinations- von Serumkreatinin über dem oberen
(allo-HSZT) therapie geeignet; der Nutzen für diese Normwert [ULN]) oder Leberfunktion
Allo-HSZT nach Behandlung mit Pembroli- Patienten wird derzeit in einer Vergleichs- (> 1,5fachen Erhöhung von Gesamtbiliru-
zumab studie untersucht. Die Studie schloss darü- bin über dem oberen Normwert [ULN];
Bei Patienten mit klassischem Hodgkin-Lym- ber hinaus Patienten ein, die für eine Mono- > 2,5fachen Erhöhung von ALT oder AST
Chemotherapie geeignet waren; zu dieser über dem oberen Normwert [ULN] ohne
phom, die sich nach einer vorangegangenen
Patientengruppe stehen keine randomi- Vorliegen von Lebermetastasen) vor Be-
Therapie mit Pembrolizumab einer allogenen
sierten Daten zur Verfügung. Außerdem handlungsbeginn waren von den klinischen
hämatopoetischen Stammzelltransplantation
liegen keine Daten hinsichtlich Sicherheit Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur
unterzogen, wurden Fälle von „Graft-ver-
und Wirksamkeit bei gebrechlicheren Pa- begrenzte Daten bei Patienten mit schwe-
sus-Host-Krankheit“ (GVHD) und Leberve-
tienten (z. B. ECOG-Performance-Status 3), rer Einschränkung der Nierenfunktion und
nenverschlusskrankheit (VOD) beobachtet.
die als nicht für eine Chemotherapie geeig- bei Patienten mit moderater bis schwerer
Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, net gelten, vor. In Ermangelung dieser Da- Einschränkung der Leberfunktion vor.
sollten der potenzielle Nutzen einer allo- ten sollte Pembrolizumab mit Vorsicht bei
HSZT und das potenziell erhöhte Risiko Bei rezidivierendem oder refraktärem klas-
dieser Population und nur nach sorgfältiger
transplantationsbedingter Komplikationen sischen Hodgkin-Lymphom stehen hin-
Abwägung des potenziellen individuellen
von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander Nutzen-Risikoprofils angewendet werden. sichtlich der Anwendung von Pembrolizu-
abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8). mab bei Patienten, für die aus anderen
Anwendung von Pembrolizumab in Gründen als dem Versagen einer Salvage-
Allo-HSZT vor Behandlung mit Pembroli- Kombination mit einer Chemotherapie Chemotherapie eine auto-SZT nicht in
zumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten Frage kommt, nur begrenzt klinische Daten
Bei Patienten mit einer allo-HSZT in der mit NSCLC zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).
Krankengeschichte wurde nach einer Be- Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen
Diese Patientengruppen können mit Pem-
handlung mit Pembrolizumab akute GVHD, unter einer Pembrolizumab-Kombinations-
brolizumab unter adäquater medizinischer
einschließlich GVHD mit tödlichem Ausgang, therapie häufiger auf als unter einer Pem-
Therapie behandelt werden, nach sorgfäl-
berichtet. Patienten mit einer GVHD nach brolizumab-Monotherapie oder unter einer
tiger Abwägung des möglicherweise erhöh-
ihrer Transplantation könnten ein erhöhtes Chemotherapie allein, da beide Kompo-
ten Risikos.
nenten dazu beitragen (siehe Abschnit-
Risiko für eine GVHD nach einer Behand-
te 4.2 und 4.8). Ein direkter Vergleich der Patientenkarte
lung mit Pembrolizumab haben. Der Nut-
Sicherheit einer Anwendung von Pembroli- Jeder Arzt, der KEYTRUDA verordnet,
zen einer Behandlung mit Pembrolizumab
zumab in Kombination mit Pemetrexed und muss mit der Fachinformation und den Vor-
sollte gegen das Risiko einer möglichen
Platin-Chemotherapie im Vergleich zu einer gaben zur Behandlung vertraut sein. Der
GVHD bei Patienten mit einer allo-HSZT in Pembrolizumab-Monotherapie steht nicht verordnende Arzt muss die Risiken einer
der Krankengeschichte abgewogen werden. zur Verfügung. Therapie mit KEYTRUDA mit dem Patienten
Infusionsbedingte Reaktionen Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit und Si- besprechen. Die Patientenkarte wird dem
Schwere infusionsbedingte Reaktionen, cherheit bei Patienten ≥ 75 Jahren sind be- Patienten bei jeder Verordnung zur Verfü-
einschließlich Überempfindlichkeitsreaktio- grenzt. Bei Patienten ≥ 75 Jahren sollte gung gestellt.
nen und Anaphylaxie, wurden bei Patienten eine Pembrolizumab-Kombinationstherapie
unter Pembrolizumab berichtet (siehe Ab- mit Vorsicht nach sorgfältiger individueller 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
schnitt 4.8). Die Infusion sollte bei schwe- Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko- Arzneimitteln und sonstige
ren Infusionsreaktionen gestoppt und Pem- Verhältnisses angewendet werden (siehe Wechselwirkungen
brolizumab dauerhaft abgesetzt werden Abschnitt 5.1). Es wurden keine formalen pharmakokineti-
(siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit leichter Von klinischen Studien ausgeschlossene schen Wechselwirkungsstudien mit Pem-
oder moderater Reaktion auf die Infusion Patienten brolizumab durchgeführt. Da Pembrolizu-
können Pembrolizumab unter engmaschi- Patienten mit folgenden Erkrankungen waren mab durch katabolischen Abbau aus dem
ger Überwachung weiter erhalten, eine von den klinischen Studien ausgeschlossen: Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine
Prämedikation mit Antipyretika und Antihis- aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-
taminika kann erwogen werden. Performance-Status ≥ 2 (außer bei Urothel- teln zu erwarten.
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Eine systemische Anwendung von Kortiko- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- lialem NSCLC untersucht. Bei dieser Pa-
steroiden oder Immunsuppressiva vor tüchtigkeit und die Fähigkeit zum tientenpopulation waren die häufigsten
Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte Bedienen von Maschinen Nebenwirkungen Übelkeit (47 %), Anämie
aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der (37 %), Müdigkeit/Erschöpfung (38 %),
Pembrolizumab hat möglicherweise einen
pharmakodynamischen Aktivität und der Neutropenie (22 %), verminderter Appetit
geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtig-
Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden (21 %), Diarrhö (20 %) und Erbrechen (19 %).
keit und die Fähigkeit zum Bedienen von
werden. Systemische Kortikosteroide oder Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit
Maschinen. Nach Gabe von Pembrolizu-
andere Immunsuppressiva können jedoch Schweregrad 3 – 5 betrug 47 % unter einer
mab wurde über Müdigkeit/Erschöpfung
nach Beginn der Therapie mit Pembrolizu- Pembrolizumab-Kombinationstherapie und
berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
mab zur Behandlung von immunvermittel- 37 % unter alleiniger Chemotherapie.
ten Nebenwirkungen angewendet werden 4.8 Nebenwirkungen Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
(siehe Abschnitt 4.4). In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gelis-
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
tet, die unter der Behandlung mit Pembroli-
Pembrolizumab ist am häufigsten mit im-
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und zumab als Monotherapie oder in Kombina-
munvermittelten Nebenwirkungen assozi-
Stillzeit tion mit einer Chemotherapie im Rahmen
iert. Die meisten dieser Nebenwirkungen,
der klinischen Studien beobachtet oder
Frauen im gebärfähigen Alter einschließlich schwerer Reaktionen, klan-
nach Markteinführung berichtet wurden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- gen nach Einleitung einer adäquaten medi-
Nebenwirkungen, deren Auftreten unter al-
rend der Behandlung mit Pembrolizumab zinischen Behandlung oder nach Absetzen
leiniger Gabe von Pembrolizumab oder einer
und noch mindestens vier Monate nach von Pembrolizumab ab (siehe unten „Be-
Chemotherapie bekannt ist, können eben-
der letzten Dosis von Pembrolizumab eine schreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).
falls während der Kombinationsbehandlung
zuverlässige Verhütungsmethode anwen- Die Sicherheit von Pembrolizumab als Mono- auftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen
den. therapie wurde bei 4.439 Patienten mit fort- in klinischen Studien unter der Kombinations-
Schwangerschaft geschrittenem Melanom, NSCLC, klassi- therapie nicht berichtet wurden. Die Neben-
Daten zur Anwendung von Pembrolizumab schem HL, Urothelkarzinom oder HNSCC wirkungen sind nach Systemorganklasse
bei Schwangeren liegen nicht vor. Repro- über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wo- und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten
chen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10);
duktionsstudien bei Tieren wurden mit
alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich
Pembrolizumab nicht durchgeführt; bei
untersucht. In dieser Patientenpopulation (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000
Modellen mit trächtigen Mäusen wurde je-
waren die häufigsten Nebenwirkungen un- bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000)
doch gezeigt, dass die Blockierung des PD-
ter Pembrolizumab Müdigkeit/Erschöpfung und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-
L1-Signalwegs die feto-maternale Toleranz
(21 %), Hautausschlag (17 %), Pruritus (16 %), lage der verfügbaren Daten nicht ab-
stört und zu einer Erhöhung der Abortrate schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits-
und Diarrhö (11 %). Die Mehrheit der be-
führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnis- richteten Nebenwirkungen unter Monothe- gruppe sind die Nebenwirkungen nach ab-
se deuten auf ein potenzielles Risiko, dass rapie entsprach Schweregrad 1 oder 2. Die steigendem Schweregrad aufgeführt.
die Gabe von Pembrolizumab während der schwersten Nebenwirkungen waren im-
Schwangerschaft, basierend auf dem Wirk- Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
munvermittelte Nebenwirkungen und
mechanismus, eine fetale Beeinträchtigung, Daten über die folgenden immunvermittelten
schwere infusionsbedingte Reaktionen
einschließlich erhöhter Abort- und Totge- Nebenwirkungen stammen von Patienten
(siehe Abschnitt 4.4).
burtsraten, verursachen kann. Es ist be- aller vier Dosierungsarme von Pembrolizu-
Die Sicherheit von Pembrolizumab in einer mab (2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle
kannt, dass humane Immunglobuline vom
Dosierung von 200 mg, 2 mg/kg oder 2 oder 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wo-
G4-Typ (IgG4) plazentagängig sind. Daher
10 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit chen) in klinischen Studien (siehe Ab-
besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizu-
Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie schnitt 5.1). Die Vorgaben zum Manage-
mab, als IgG4-Antikörper, von der Mutter
wurde im Rahmen zweier klinischer Studien ment dieser Nebenwirkungen sind in Ab-
auf den sich entwickelnden Fötus über-
bei 488 Patienten mit nicht-plattenepithe- schnitt 4.4 beschrieben.
tragen werden kann. Pembrolizumab sollte
während der Schwangerschaft nicht ange-
wendet werden, es sei denn, der klinische
Zustand der Frau erfordert eine Behandlung Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab
mit Pembrolizumab. Monotherapie Kombination mit Chemotherapie
Stillzeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in Häufig Pneumonie
die Muttermilch übergeht. Da Antikörper Gelegentlich Pneumonie
bekanntlich in die Muttermilch übergehen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
können, kann ein Risiko für das Neugebore-
Sehr häufig Anämie, Neutropenie,
ne bzw. den Säugling nicht ausgeschlossen
Thrombozytopenie
werden. Eine Entscheidung muss darüber
getroffen werden, ob das Stillen zu unter- Häufig Anämie Febrile Neutropenie,
Leukopenie, Lymphopenie
brechen ist, oder ob auf die Behandlung mit
Pembrolizumab verzichtet werden soll/die Gelegentlich Neutropenie, Thrombozytopenie,
Behandlung mit Pembrolizumab zu unter- Leukopenie, Lymphopenie, Eosinophilie
brechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen Selten Immunthrombozytopenische Purpura,
des Stillens für das Kind als auch der Nut- hämolytische Anämie
zen der Therapie mit Pembrolizumab für die Erkrankungen des Immunsystems
stillende Patientin zu berücksichtigen. Häufig Infusionsbedingte Reaktionena Infusionsbedingte Reaktionena
Fertilität Selten Sarkoidose
Es sind keine klinischen Daten über mög- Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtrans-
liche Auswirkungen von Pembrolizumab plantats
September 2018

auf die Fertilität verfügbar. Bei einer 1-Mo- Endokrine Erkrankungen


nats- und einer 6-Monats-Studie zur Toxi-
Häufig Hypothyreoseb, Hyperthyreose Hypothyreose, Hyperthyreose
zität bei wiederholter Gabe bei Affen wur-
den keine beachtenswerten Wirkungen auf Gelegentlich Hypophysitisc, Thyreoiditisd, Hypophysitisc, Thyreoiditis,
männliche und weibliche Reproduktionsor- Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz
gane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Fortsetzung auf Seite 6
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Fortsetzung Tabelle 2 Immunvermittelte Nebenwirkungen


Monotherapie Kombination mit Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.4)
Immunvermittelte Pneumonitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Pneumonitis trat bei 162 (3,6 %) Patienten
Sehr häufig Verminderter Appetit unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle
Häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie, Hyponatriämie, von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5
Hypokalzämie bei 66 (1,5 %), 44 (1,0 %), 9 (0,2 %) bzw.
6 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis
Gelegentlich Typ-1-Diabetes mellituse, Hyponatri- Typ-1-Diabetes mellitus
zum Auftreten der Pneumonitis betrug
ämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie
3,4 Monate (Spanne 2 Tage bis 21,3 Mo-
Psychiatrische Erkrankungen nate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Mo-
Gelegentlich Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit nate (Spanne 1 Tag bis 17,2+ Monate).
Pneumonitis trat bei Patienten mit einer
Erkrankungen des Nervensystems
früheren Bestrahlung des Thorax in der
Sehr häufig Dysgeusie Krankengeschichte häufiger auf (7,5 %) als
Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, bei Patienten, die keine frühere Bestrahlung
Dysgeusie Lethargie, periphere Neuropathie des Thorax erhalten hatten (3,4 %). Pneu-
monitis führte bei 66 (1,5 %) Patienten zum
Gelegentlich Epilepsie, Lethargie, periphere Neuro-
dauerhaften Absetzen der Therapie mit
pathie
Pembrolizumab. Die Pneumonitis heilte bei
Selten Guillain-Barré-Syndromf, 92 Patienten ab, bei 2 Patienten blieben
Myasthenie-Syndromg, Folgeschäden.
Meningitis (aseptisch),
Enzephalitis Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 74 (1,7 %) Patienten unter
Augenerkrankungen Pembrolizumab auf, darunter Fälle von
Häufig Trockene Augen Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 18 (0,4 %),
44 (1,0 %) bzw. 3 (< 0,1 %) Patienten. Die
Gelegentlich Uveitish, trockene Augen
mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis
Herzerkrankungen betrug 3,6 Monate (Spanne 7 Tage bis
Gelegentlich Myokarditis, Perikarditis, Perikarder- Perikarderguss 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug
guss 1,2 Monate (Spanne 1 Tag bis 8,7+ Mona-
te). Kolitis führte bei 19 (0,4 %) Patienten
Gefäßerkrankungen
zum dauerhaften Absetzen der Therapie
Gelegentlich Hypertonie Hypertonie mit Pembrolizumab. Die Kolitis heilte bei
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 64 Patienten ab.
Häufig Pneumonitisi, Dyspnoe, Husten Pneumonitis, Dyspnoe, Husten Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 29 (0,7 %) Patienten unter
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Pembrolizumab auf, darunter Fälle von
Sehr häufig Diarrhö Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 5 (0,1 %),
Obstipation 19 (0,4 %) bzw. 3 (< 0,1 %) Patienten. Die
Häufig Kolitisj, Übelkeit, Erbrechen, Kolitisj, Abdominalschmerzenk, mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepati-
Abdominalschmerzenk, Obstipation, Mundtrockenheit tis betrug 2,0 Monate (Spanne 8 Tage bis
Mundtrockenheit 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug
1,7 Monate (Spanne 8 Tage bis 20,9+ Mo-
Gelegentlich Pankreatitisl Pankreatitisl
nate). Hepatitis führte bei 9 (0,2 %) Patien-
Selten Dünndarmperforation ten zum dauerhaften Absetzen der Thera-
Leber- und Gallenerkrankungen pie mit Pembrolizumab. Die Hepatitis heilte
bei 23 Patienten ab.
Häufig Hepatitism
Gelegentlich Hepatitism Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 15 (0,3 %) Patienten unter
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pembrolizumab als Monotherapie auf, da-
Sehr häufig Hautausschlagn, Prurituso Hautausschlagn, Prurituso runter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad
Häufig Schwere Hautreaktionenp, Vitiligoq, Schwere Hautreaktionenp, 4 bei 3 (0,1 %), 10 (0,2 %) bzw. 1 (< 0,1 %)
trockene Haut, Erythem Alopezie, akneiforme Dermatitis, Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auf-
trockene Haut, Erythem treten der Nephritis betrug 4,9 Monate
(Spanne 12 Tage bis 12,8 Monate). Die
Gelegentlich Lichenoide Keratoser, Psoriasis, Dermatitis, Ekzem, mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Spanne
Alopezie, Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte
akneiforme Dermatitis, Ekzem, lichenoide Keratoser, Vitiligoq bei 7 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften
Änderungen der Haarfarbe, Papeln Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab.
Selten Toxische epidermale Nekrolyse, Ste- Die Nephritis heilte bei 9 Patienten ab.
vens-Johnson-Syndrom, Erythema Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem
nodosum NSCLC unter Pembrolizumab in Kombina-
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen tion mit Pemetrexed und einer Platin-Chemo-
therapie (n = 488), betrug die Inzidenz einer
Häufig Arthralgie, Myositiss, muskuloskelettale Arthralgie, Myositiss, Arthritisu, Nephritis 1,4 % (alle Grade) darunter waren
Schmerzent, Arthritisu, Schmerzen in muskuloskelettale Schmerzent, 0,8 % mit Grad 3 und 0,4 % mit Grad 4.
den Extremitäten Schmerzen in den Extremitäten
Immunvermittelte Endokrinopathien
Gelegentlich Tendosynovitisv
Hypophysitis trat bei 21 (0,5 %) Patienten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle
Häufig Nephritisw, akutes Nierenversagen von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei
6 (0,1 %), 12 (0,3 %) bzw. 1 (< 0,1 %) Pa-
Gelegentlich Nephritisw
tienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten
Fortsetzung auf Seite 7 der Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Spanne
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Fortsetzung Tabelle 2 Hypothyreose trat bei 437 (9,8 %) Patienten


unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle
Monotherapie Kombination mit Chemotherapie
von Grad 2 oder Grad 3 bei 313 (7,1 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort bzw. 7 (0,2 %) Patienten. Die mediane Zeit
Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung Müdigkeit/Erschöpfung, Asthenie, bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug
Ödemex 3,5 Monate (Spanne 1 Tag bis 18,9 Mona-
Häufig Asthenie, Ödemex, Fieber, grippe- Fieber te). Die mediane Dauer wurde noch nicht
ähnliche Erkrankung, Schüttelfrost erreicht (Spanne 2 Tage bis 29,9+ Monate).
Gelegentlich Schüttelfrost, Hypothyreose führte bei einem (< 0,1 %)
grippeähnliche Erkrankung Patienten zum dauerhaften Absetzen der
Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypo-
Untersuchungen
thyreose heilte bei 93 (21 %) Patienten ab;
Sehr häufig Erhöhte Werte von Alaninamino- bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei
transferase (ALT) Patienten mit klassischem HL (n = 241) be-
Häufig Erhöhte Werte von Alaninaminotrans- Erhöhte Werte von Aspartatamino- trug die Inzidenz von Hypothyreose 14,1 %
ferase (ALT), erhöhte Werte von transferase (AST), erhöhte Werte (alle Grade) mit 0,4 % Grad 3. Bei Patienten
Aspartataminotransferase (AST), er- von Kreatinin im Blut, erhöhte Werte mit HNSSC (n = 609) betrug die Inzidenz
höhte Werte von alkalischer Phospha- von alkalischer Phosphatase im Blut einer Hypothyreose 15,1 % (alle Grade),
tase im Blut, erhöhte Werte von Krea- darunter 0,5 % mit Grad 3.
tinin im Blut
Immunvermittelte Nebenwirkungen an
Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Erhöhte Werte von Amylase, Hyper-
der Haut
erhöhte Werte von Amylase, Hyper- kalzämie
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen
kalzämie
traten bei 76 (1,7 %) Patienten unter Pem-
Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rah- brolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2,
men einer Erkrankung als ein bestimmtes Ereignis allein. 3 oder 5 bei 5 (0,1 %), 60 (1,4 %) und einem
a. Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische
(< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis
Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit und „Cytokine-Release-Syndrom“ zum Auftreten der schweren Hautreaktio-
[Zytokinfreisetzung-Syndrom]) nen betrug 2,5 Monate (Spanne 1 Tag bis
b. Hypothyreose (Myxödem) 21,5 Monate). Die mediane Dauer betrug
c. Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion) 3,0 Monate (Spanne 3 Tage bis 17,8+ Mo-
d. Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis und Schilddrüsenerkrankung) nate). Schwere Hautreaktionen führten bei
e. Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose) 8 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Ab-
f. Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie) setzen der Therapie mit Pembrolizumab.
g. Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis) Die schweren Hautreaktionen heilten bei
h. Uveitis (Iritis und Iridozyklitis) 46 Patienten ab.
i. Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
Seltene Fälle von SJS und TEN, darunter
j. Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
einige mit tödlichem Ausgang, wurden be-
k. Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
obachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
l. Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
m. Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelinduzierte Leberschädigung)
Komplikationen bei allogener HSZT bei
n. Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Haut-
klassischem Hodgkin-Lymphom
Von 23 Patienten mit klassischem HL, die
ausschlag, makulärer Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautaus- im Anschluss an die Behandlung mit Pem-
schlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag) brolizumab eine allogene HSZT erhielten,
o. Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
entwickelten 6 Patienten (26 %) eine GVHD,
p. Schwere Hautreaktionen (bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme,
einer der Patienten verstarb. 2 Patienten
exfoliativer Hautausschlag, Hautnekrose, toxischer Hautausschlag sowie folgende Neben- (9 %) entwickelten nach dosisreduzierter
wirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Konditionierung („reduced-intensity condi-
Dekubitalgeschwür, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Ikterus, Pemphi- tioning“) eine schwere Lebervenenver-
goid, Pruritus, generalisierter Pruritus, Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, schlusskrankheit, von denen einer verstarb.
makulo-papulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag und Hautläsionen) Die 23 Patienten wurden im Anschluss an
q. Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des die allogene HSZT im Median 5,1 Monate
Augenlids) (Spanne 0 bis 26,2 Monate) nachbeob-
r. Lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus) achtet.
s. Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
Immunogenität
t. Muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, mus-
In klinischen Studien mit Patienten unter
kuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis) Pembrolizumab als Monotherapie in einer
u. Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
Dosierung von 2 mg/kg alle drei Wochen,
v. Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
200 mg alle drei Wochen oder 10 mg/kg
w. Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nie-
alle zwei oder drei Wochen, wurden 36
renversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom) (1,8 %) Patienten von 2.034 auswertbaren
x. Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augen- Patienten positiv auf therapiebedingte Anti-
lidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme) körper gegen Pembrolizumab getestet, von
denen 9 (0,4 %) Patienten neutralisierende
Antikörper gegen Pembrolizumab hatten.
1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer bzw. 4 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes
betrug 3,3 Monate (Spanne 4 Tage bis bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug pharmakokinetisches Profil oder Sicher-
12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 1,4 Monate (Spanne 1 Tag bis 21,9 Mona- heitsprofil im Zusammenhang mit der Bildung
(0,1 %) Patienten zum dauerhaften Abset- te). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate von Anti-Pembrolizumab-bindenden oder
September 2018

zen der Therapie mit Pembrolizumab. Die (Spanne 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hy- -neutralisierenden Antikörpern.
Hypophysitis heilte bei 10 Patienten ab; bei perthyreose führte bei 2 (< 0,1 %) Patienten Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-
2 Patienten blieben Folgeschäden. zum dauerhaften Absetzen der Therapie gen
Hyperthyreose trat bei 145 (3,3 %) Patien- mit Pembrolizumab. Die Hyperthyreose Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-
ten unter Pembrolizumab auf, darunter heilte bei 110 (76 %) Patienten ab, bei kungen nach der Zulassung ist von großer
Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 36 (0,8 %) einem Patienten blieben Folgeschäden. Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-
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Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-006 zur Behandlung des fortgeschrittenen Mela-


noms bei Ipilimumab-naiven Patienten, unter-
Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab
sucht. Die Patienten erhielten randomisiert
10 mg/kg alle 10 mg/kg alle 3 mg/kg alle
(1 : 1 : 1) entweder Pembrolizumab in einer
3 Wochen 2 Wochen 3 Wochen
Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n = 279) oder
n = 277 n = 279 n = 278
drei (n = 277) Wochen oder Ipilimumab
Gesamtüberleben (OS) 3 mg/kg alle 3 Wochen (n = 278). Eine vor-
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 119 (43 %) 122 (44 %) 142 (51 %) herige Behandlung mit einem BRAF-Inhibi-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) – tor war bei den Patienten mit BRAF-V600E-
positivem Melanom nicht vorausgesetzt.
p-Wert† < 0,001 < 0,001 –
Median in Monaten (95 % KI) Nicht erreicht Nicht erreicht 16 Die Patienten wurden mit Pembrolizumab
(24; N.v.) (22; N.v.) (14; 22) bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung
oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)
behandelt. Klinisch stabile Patienten mit ini-
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 183 (66 %) 181 (65 %) 202 (73 %) tialen Anzeichen eines Fortschreitens der
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) – Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung
p-Wert† < 0,001 < 0,001 – des Fortschreitens der Krebserkrankung
Median in Monaten (95 % KI) 4,1 5,6 2,8 weiterbehandelt werden. Die Beurteilung
(2,9; 7,2) (3,4; 8,2) (2,8; 2,9) des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen,
danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im
Bestes Gesamtansprechen
Anschluss daran alle 12 Wochen.
Gesamtansprechrate (ORR) % 36 % 37 % 13 %
(95 % KI) (30; 42) (31; 43) (10; 18) Von den 834 Patienten waren 60 % Männer,
Vollständiges Ansprechen % 13 % 12 % 5% 44 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter
betrug 62 Jahre [Spanne 18 – 89 Jahre])
Partielles Ansprechen % 23 % 25 % 8%
und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei
Dauer des Ansprechens‡ 65 % der Patienten lagen Metastasen im
Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht Nicht erreicht Nicht erreicht M1c-Stadium vor, 9 % hatten Hirnmetasta-
(2,0; 22,8+) (1,8; 22,8+) (1,1+; 23,8+) sen in der Krankengeschichte, 66 % hatten
% Anteil mit andauerndem 68 %§ 71 %§ 70 %§ keine vorhergehende systemische Therapie
Ansprechen nach 18 Monaten erhalten, während 34 % eine vorhergehende
Therapie erhalten hatten. Bei 31 % lag ein
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem „Stratified-
ECOG-Performance-Status von 1 vor; bei
Cox-Proportional-Hazard-Model“
† 69 % lag ein ECOG-Performance-Status von
Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test
‡ 0 vor und 32 % hatten einen erhöhten LDH-
Basierend auf Patienten mit einem besten Gesamtansprechen als bestätigtes vollständi-
Wert. BRAF-mutierte Tumoren wurden bei
ges oder partielles Ansprechen
§ 302 Patienten (36 %) berichtet. Von den
Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung
Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren wa-
N.v. = nicht verfügbar
ren 139 Patienten (46 %) vorher bereits mit
einem BRAF-Inhibitor behandelt worden.
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- der nachweislich an der Kontrolle der T-Zell- Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige Immunreaktion beteiligt ist. KEYTRUDA Überleben ohne Fortschreiten der Krebs-
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich erkrankung („Progression Free Survival“
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an- der Immunreaktion gegen den Tumor durch [PFS]), das mittels einer integrierten radio-
zuzeigen über: Hemmung der Bindung des PD-1-Rezep- logischen und onkologischen Bewertung
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedi- tors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, („Integrated Radiology and Oncology As-
zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, die auf Antigen-präsentierenden Zellen ex- sessment [IRO] Review“) gemäß RECIST-
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, primiert werden und von Tumoren oder an- Kriterien „Response Evaluation Criteria in
Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, deren Zellen in der Mikroumgebung des Solid Tumors“ (RECIST 1.1) bewertet wurde,
Website: http://www.pei.de Tumors exprimiert werden können. und das Gesamtüberleben („Overall Survival“
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit [OS]). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
4.9 Überdosierung Dosierung bei Patienten mit Melanom waren die Gesamtansprechrate („Overall
Informationen zu einer Überdosierung mit und NSCLC Response Rate“ [ORR]) und die Dauer des
Pembrolizumab liegen nicht vor. Die Gabe von Pembrolizumab in Dosierungen Ansprechens. Tabelle 3 enthält eine Zusam-
von 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle menfassung der entscheidenden Wirksam-
Im Falle einer Überdosierung müssen die 3 Wochen sowie 10 mg/kg alle 2 Wochen keitsendpunkte bei Ipilimumab-naiven Pa-
Patienten engmaschig auf Anzeichen oder wurde in klinischen Studien bei Patienten tienten nach finaler Analyse nach einer Nach-
Symptome von Nebenwirkungen überwacht mit Melanom oder vorbehandeltem NSCLC beobachtungszeit von mindestens 21 Mo-
und angemessen symptomatisch behandelt untersucht. Basierend auf den Dosis-Ex- naten. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und
werden. positions-Beziehungen hinsichtlich Wirksam- PFS basierend auf der finalen Analyse sind
keit und Sicherheit von Pembrolizumab in Abbildung 1 und Abbildung 2 dargestellt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- ergaben sich bei Patienten mit Melanom
SCHAFTEN KEYNOTE-002: Kontrollierte Studie
oder NSCLC keine klinisch signifikanten
bei Ipilimumab-vorbehandelten
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Unterschiede in der Wirksamkeit und der
Patienten mit Melanom
Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineo- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem-
oder 2 mg/kg alle 3 Wochen. Die emp-
brolizumab wurden in KEYNOTE-002, einer
plastische Mittel, monoklonale Antikörper. fohlene Dosis für Pembrolizumab beträgt
multizentrischen, kontrollierten Studie zur
ATC-Code: L01XC18 200 mg alle 3 Wochen.
Behandlung des fortgeschrittenen Mela-
Wirkmechanismus Melanom noms bei Ipilimumab-vorbehandelten Pa-
KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklo- KEYNOTE-006: Kontrollierte Studie tienten, die zusätzlich, bei Vorliegen einer
naler Antikörper, der an den „Programmed bei Ipilimumab-naiven Patienten mit BRAF-V600-Mutation, mit einem BRAF-
cell death-1“(PD-1)-Rezeptor bindet und Melanom oder MEK-Inhibitor vorbehandelt waren,
die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembroli- untersucht. Die Patienten erhielten randomi-
und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist zumab wurden in KEYNOTE-006, einer multi- siert (1 : 1 : 1) Pembrolizumab in einer Dosis
ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, zentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie von 2 (n = 180) oder 10 mg/kg (n = 181) alle
8 020716-35188
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Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm Ipilimumab-Behandlung; ferner Patienten
in KEYNOTE-006 (Intent-to-treat-Population) mit einer früheren schweren Überempfind-
lichkeit gegen andere monoklonale Anti-
körper; Patienten mit Pneumonitis oder in-
terstitieller Lungenerkrankung in der Anam-
nese; Patienten mit einer HIV-, Hepatitis-B-
oder Hepatitis-C-Infektion sowie Patienten
mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2.
Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten
der Krebserkrankung oder dem Auftreten
unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab
behandelt. Klinisch stabile Patienten mit ini-
tialen Anzeichen eines Fortschreitens der
Krebserkrankung durften bis zur Bestäti-
gung des Fortschreitens der Krebserkran-
kung weiterbehandelt werden. Die Beurtei-
lung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wo-
chen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48,
im Anschluss daran alle 12 Wochen. Patien-
ten unter Chemotherapie, die ein von unab-
hängiger Seite bestätigtes Fortschreiten der
Krebserkrankung nach der ersten planmäßi-
gen Beurteilung der Krebserkrankung auf-
wiesen, konnten die Therapie wechseln und
erhielten doppel-verblindet 2 mg/kg oder
10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten
Von den 540 Patienten waren 61 % Männer,
Pembrolizumab
10 mg/kg alle 2 Wochen: 279 249 221 202 176 156 44 0
43 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter
betrug 62 Jahre [Spanne 15 – 89 Jahre])
Pembrolizumab
10 mg/kg alle 3 Wochen: 277 251 215 184 174 156 43 0 und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei
Ipilimumab: 278 213 170 145 122 110 28 0 82 % lagen Metastasen im M1c-Stadium
vor, 73 % hatten zuvor mindestens zwei und
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebs- 32 % der Patienten hatten drei oder mehr
erkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-006 (Intent-to- systemische Therapien zur Behandlung des
treat-Population) fortgeschrittenen Melanoms erhalten. Bei
45 % lag ein ECOG-Performance-Status
von 1 vor; 40 % hatten einen erhöhten
LDH-Wert und 23 % hatten BRAF-mutierte
(V600-Mutation-positive) Tumoren.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das
Überleben ohne Fortschreiten der Krebs-
erkrankung (PFS), das mittels „IRO“ gemäß
RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet
wurde, sowie das Gesamtüberleben (OS).
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren
die Gesamtansprechrate (ORR) und die
Dauer des Ansprechens. Tabelle 4 auf Sei-
te 10 enthält eine Zusammenfassung der
entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte
bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten
nach finaler Analyse, Abbildung 3 auf Sei-
te 10 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für das
Überleben ohne Fortschreiten der Krebser-
krankung (PFS). Beide Pembrolizumab-Arme
waren bezüglich des Überlebens ohne Fort-
schreiten der Krebserkrankung (PFS) der
Chemotherapie überlegen, zwischen den
beiden Pembrolizumab-Dosierungen gab es
keinen Unterschied. Es zeigte sich kein
Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten statistisch signifikanter Unterschied zwi-
Pembrolizumab schen Pembrolizumab und Chemotherapie
10 mg/kg alle 2 Wochen: 279 148 116 98 82 52 16 0 in der finalen, noch nicht an die potenziellen
Pembrolizumab Störeffekte des Therapiewechsels („Cross-
10 mg/kg alle 3 Wochen: 277 136 111 91 84 60 13 0
over“) angepassten OS-Analyse. Von den
Ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0
in den Chemotherapiearm randomisierten
Patienten wechselten 55 % die Therapie
und erhielten anschließend eine Behand-
3 Wochen oder Chemotherapie (n = 179; Ipilimumab in der Anamnese, definiert als lung mit Pembrolizumab.
einschließlich Dacarbazin, Temozolomid, jegliche Grad 4 Toxizität oder Grad 3 Toxizi-
September 2018

Siehe Tabelle 4 und Abbildung 3 auf Seite 10.


Carboplatin, Paclitaxel oder Carbopla- tät, die eine Kortikosteroid-Behandlung über
tin + Paclitaxel). Die Studie schloss Patien- mehr als 12 Wochen erforderlich machte KEYNOTE-001: Open-Label-Studie bei
ten mit einer Autoimmunerkrankung oder (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Ipilimumab-naiven und Ipilimumab-vor-
unter Immunsuppressiva aus; sowie Patien- Äquivalents in entsprechender Dosierung); behandelten Patienten mit Melanom
ten mit schweren oder lebensbedrohlichen sowie Patienten mit anhaltenden Neben- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem-
immunvermittelten Nebenwirkungen unter wirkungen ≥ Grad 2 einer vorhergehenden brolizumab bei Patienten mit fortgeschritte-
020716-35188 9
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Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-002 nem Melanom wurden in einer unkontrol-


lierten Open-Label-Studie, KEYNOTE-001,
Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Chemotherapie
untersucht. Die Wirksamkeit wurde bei
2 mg/kg alle 10 mg/kg alle
276 Patienten aus zwei definierten Kohor-
3 Wochen 3 Wochen
ten bewertet, eine davon schloss Ipilimu-
n = 180 n = 181 n = 179
mab-vorbehandelte Patienten (und zusätz-
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) lich, bei Vorliegen einer BRAF-V600-Muta-
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 150 (83 %) 144 (80 %) 172 (96 %) tion, auch eine BRAF- oder MEK-Inhibitor-
Vorbehandlung) ein, die andere schloss
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60) – Ipilimumab-naive Patienten ein. Die Patien-
p-Wert† < 0,001 < 0,001 – ten erhielten randomisiert Pembrolizumab
in Dosierungen von 2 mg/kg alle 3 Wochen
Median in Monaten (95 % KI) 2,9 (2,8; 3,8) 3,0 (2,8; 5,2) 2,8 (2,6; 2,8) oder 10 mg/kg alle 3 Wochen. Die Patien-
Gesamtüberleben (OS) ten wurden bis zum Fortschreiten der
Krebserkrankung oder bis zum Auftreten
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 123 (68 %) 117 (65 %) 128 (72 %) einer nicht zumutbaren Toxizität mit Pem-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96) – brolizumab behandelt. Klinisch stabile Pa-
tienten mit initialen Anzeichen eines Fort-
p-Wert† 0,1173 0,0106‡ – schreitens der Krebserkrankung durften bis
Median in Monaten (95 % KI) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8) zur Bestätigung des Fortschreitens der
Krebserkrankung weiterbehandelt werden.
Bestes Gesamtansprechen Die Ausschlusskriterien entsprachen im
Gesamtansprechrate (ORR) % 22 % (16; 29) 28 % (21; 35) 5 % (2; 9) Wesentlichen denen der KEYNOTE-002-
(95 % KI) Studie.
Vollständiges Ansprechen % 3% 7% 0% Von den 89 Ipilimumab-vorbehandelten
Patienten unter der 2-mg/kg-Dosierung von
Partielles Ansprechen % 19 % 20 % 5%
Pembrolizumab waren 53 % Männer, 33 %
Dauer des Ansprechens§ waren ≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug
59 Jahre (Spanne 18 – 88 Jahre). Bis auf
Median in Monaten (Spanne) 22,8 Nicht erreicht 6,8
zwei Patienten waren alle kaukasischer Her-
(1,4+; 25,3+) (1,1+; 28,3+) (2,8; 11,3)
kunft. Bei 84 % lagen Metastasen im M1c-
% Anteil Patienten mit andauern- 73 %¶ 79 %¶ 0 %¶ Stadium vor und 8 % der Patienten hatten
dem Ansprechen nach 12 Monaten Hirnmetastasen in ihrer Krankengeschichte.
Siebzig Prozent hatten mindestens zwei
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati-
und 35 % der Patienten hatten drei oder
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“
† Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test mehr systemische Therapien zur Behand-
‡ Statistisch nicht signifikant nach Adjustierung an die Mehrzahl lung des fortgeschrittenen Melanoms erhal-
§ Basierend auf Patienten mit bestem Gesamtansprechen nach in der finalen Analyse bestä- ten. BRAF-V600-Mutationen wurden bei
13 % der Studienpopulation berichtet. Alle
tigtem vollständigen oder partiellen Ansprechen
¶ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen Patienten mit BRAF-mutierten (V600-Muta-
tion-positiven) Tumoren wurden vorher be-
reits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt.
Von den 51 Ipilimumab-naiven Patienten
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebser-
unter der 2-mg/kg-Dosierung von Pembroli-
krankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-002 (Intent-to-treat-
zumab waren 63 % Männer, 35 % waren
Population)
≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug
60 Jahre (Spanne 35 – 80 Jahre). Bis auf
einen Patienten waren alle kaukasischer
Herkunft. Bei 63 % lagen Metastasen im
M1c-Stadium vor und 2 % der Patienten
hatten Hirnmetastasen in ihrer Krankenge-
schichte. Fünfundvierzig Prozent hatten
keine Vortherapie zur Behandlung des fort-
geschrittenen Melanoms erhalten. BRAF-
Mutationen der Tumoren wurden bei
20 Patienten (39 %) berichtet. Von den Pa-
tienten mit BRAF-mutierten (V600-Mutation-
positiven) Tumoren wurden 10 Patienten
(50 %) vorher bereits mit einem BRAF-In-
hibitor behandelt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die
Gesamtansprechrate (ORR), die mittels
einer unabhängigen Bewertung gemäß
RECIST 1.1-Kriterien bewertet wurde. Se-
kundäre Wirksamkeitsendpunkte waren
Krankheitskontrollrate („disease control ra-
te“ [DCR]; einschließlich vollständigem An-
sprechen, partiellem Ansprechen und stabi-
ler Erkrankung), Dauer des Ansprechens,
Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten Überleben ohne Fortschreiten der Krebser-
Pembrolizumab
krankung (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS).
2 mg/kg alle 3 Wochen: 180 59 36 29 19 1 0 Das Tumor-Ansprechen wurde in 12-Wo-
Pembrolizumab chen-Intervallen untersucht. In Tabelle 5 auf
10 mg/kg alle 3 Wochen: 181 69 48 42 30 5 0 Seite 11 ist eine Zusammenfassung der
Chemotherapie: 179 31 9 2 1 0 0 entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei
10 020716-35188
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Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-001 tienten mit Tumoren mit BRAF-Wildtyp


Endpunkt (n = 414; 77 %) oder BRAF-Mutation
Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 2 mg/kg
(BRAF-V600-Mutation) mit einer BRAF-In-
alle 3 Wochen bei alle 3 Wochen bei
hibitor-Vorbehandlung (n = 126; 23 %)
Ipilimumab-vorbehan- Ipilimumab-naiven
durchgeführt, wie in Tabelle 6 zusammen-
delten Patienten Patienten
gefasst.
n = 89 n = 51
In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen
Bestes Gesamtansprechen* gemäß IRO†
Analyse eine Subgruppenanalyse der Pa-
Gesamtansprechrate (ORR) % 26 % (17; 36) 35 % (22; 50) tienten mit Tumoren mit BRAF-Wildtyp
(95 % KI) (n = 525; 63 %), mit BRAF-Mutation
Vollständiges Ansprechen 7% 12 % (BRAF-V600-Mutation) ohne BRAF-Inhibi-
tor-Vorbehandlung (n = 163; 20 %) sowie
Partielles Ansprechen 19 % 24 %
mit BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation)
Krankheitskontrollrate %‡ 48 % 49 % mit einer BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung
Dauer des Ansprechens§ (n = 139; 17 %) durchgeführt, wie in Tabel-
le 7 auf Seite 12 zusammengefasst.
Median in Monaten (Spanne) 30,5 27,4
(2,8+; 30,6+) (1,6+; 31,8+) PD-L1-Status bei Melanom
% Anteil der Patienten mit 75 % 71 % In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen
andauerndem Ansprechen Analyse eine Subgruppenanalyse der Pa-
nach 24 Monaten ¶ tienten mit positivem PD-L1-Status (PD-
L1-Expression in ≥ 1 % der Tumorzellen
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) sowie den tumorassoziierten Immunzellen)
Median in Monaten (95 % KI) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) versus negativem PD-L1-Status durchge-
PFS-Rate nach 12 Monaten 34 % 38 % führt. Die PD-L1-Expression wurde nach-
träglich mit einem immunhistochemischen
Gesamtüberleben (OS) Test mit einem 22C3 anti-PD-L1 Antikörper
Median in Monaten 18,9 28,0 untersucht. Unter den Patienten, die für
(95 % KI) (11; nicht verfügbar) (14; nicht verfügbar) eine Auswertung der PD-L1-Expression
Gesamtüberlebensrate (OS-Rate) 44 % 56 % (79 %) in Frage kamen, waren 69 % (n = 294)
nach 24 Monaten PD-L1-positiv und 31 % (n = 134) PD-L1-
negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse ent-
* schließt Patienten ohne messbare Erkrankung (beurteilt mittels unabhängiger radiologischer sprechend PD-L1-Expression sind in Ta-
Untersuchung) zu Behandlungsbeginn ein belle 8 auf Seite 12 zusammengefasst.
† IRO = Integrierte radiologische und onkologische Bewertung („Integrated Radiology plus

Oncologist Review“) gemäß RECIST 1.1 In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen
‡ basierend auf bestem Ansprechen, d. h. einer Stabilisierung der Erkrankung oder besser Analyse eine Subgruppenanalyse der Pa-
§ basierend auf Patienten mit nach unabhängiger Prüfung bestätigtem Ansprechen, begin- tienten mit positivem PD-L1-Status
nend mit dem Zeitpunkt des ersten nachgewiesenen Ansprechens; n = 23 Ipilimumab-vor- (n = 671; 80 %) versus negativem PD-L1-
behandelte Patienten; n = 18 Ipilimumab-naive Patienten Status (n = 150; 18 %) durchgeführt. Unter
¶ basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung den Patienten, die für eine Auswertung der
PD-L1-Expression (98 %) in Frage kamen,
waren 82 % PD-L1-positiv und 18 % PD-
L1-negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-002
entsprechend PD-L1-Expression sind in
BRAF-Wildtyp BRAF-Mutation mit einer BRAF- Tabelle 9 auf Seite 12 zusammengefasst.
Inhibitor-Vorbehandlung
Melanom des Auges
Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Pembrolizumab Chemotherapie Bei 20 Patienten mit Melanom des Auges,
2 mg/kg alle 2 mg/kg alle die in KEYNOTE-001 eingeschlossen
3 Wochen 3 Wochen waren, wurde kein objektives Ansprechen
(n = 136) (n = 137) (n = 44) (n = 42) berichtet; eine stabile Erkrankung wurde
bei 6 Patienten berichtet.
Überleben ohne 0,50 – 0,79 –
Fortschreiten der (0,39; 0,66) (0,50; 1,25) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Krebserkrankung (NSCLC)
(PFS) Hazard- KEYNOTE-024: Kontrollierte Studie bei
Ratio* (95 % KI) nicht vorbehandelten Patienten mit
Gesamtüberleben 0,78 – 1,07 – NSCLC
(OS) Hazard-Ratio* (0,58; 1,04) (0,64; 1,78) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem-
(95 % KI) brolizumab wurden in KEYNOTE-024, einer
multizentrischen, kontrollierten Studie bei
Gesamtansprech- 26 % 6% 9% 0% nicht vorbehandelten Patienten mit meta-
rate (ORR) % stasierendem NSCLC, untersucht. Bei den
Patienten lag eine mittels PD-L1 IHC 22C3
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati-
pharmDxTM Kit bestimmte PD-L1-Expression
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“
mit einem TPS ≥ 50 % („tumour proportion
score“ [prozentualer Anteil PD-L1-positiver
Tumorzellen einer Gewebeprobe]) vor.
Ipilimumab-vorbehandelten oder Ipilimumab- entsprachen im Wesentlichen den Ergeb-
Die Patienten erhielten randomisiert (1:1)
naiven Patienten unter einer Dosis Pem- nissen, die bei Patienten unter der Dosie-
entweder Pembrolizumab in einer Dosie-
brolizumab von 2 mg/kg basierend auf einer rung von 2 mg/kg Pembrolizumab alle rung von 200 mg alle 3 Wochen (n = 154)
September 2018

Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Wochen beobachtet wurden. oder eine vom Prüfarzt ausgewählte Platin-
30 Monaten bei allen Patienten dargestellt.
Subpopulationsanalysen haltige Chemotherapie (n = 151; einschließ-
Die Ergebnisse bei Ipilimumab-vorbehan- lich Pemetrexed + Carboplatin, Pemetrexed +
delten (n = 84) und bei Ipilimumab-naiven BRAF-V600-Mutations-Status bei Melanom Cisplatin, Gemcitabin + Cisplatin, Gemcitabin +
(n = 52) Patienten unter der Dosierung von In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen Carboplatin oder Paclitaxel + Carboplatin.
10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen Analyse eine Subgruppenanalyse der Pa- Patienten mit Tumoren nicht-plattenepithe-
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Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-006


BRAF-Wildtyp BRAF-Mutation ohne BRAF- BRAF-Mutation mit einer BRAF-
Inhibitor-Vorbehandlung Inhibitor-Vorbehandlung
Endpunkt Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab
10 mg/kg alle (n = 170) 10 mg/kg alle (n = 55) 10 mg/kg alle (n = 52)
2 oder 3 Wochen 2 oder 3 Wochen 2 oder 3 Wochen
(gepoolt) (gepoolt) (gepoolt)
Überleben ohne Fortschrei- 0,61 – 0,52 – 0,76 –
ten der Krebserkrankung (0,49; 0,76) (0,35; 0,78) (0,51; 1,14)
(PFS) Hazard-Ratio*
(95 % KI)
Gesamtüberleben (OS) 0,68 – 0,70 – 0,66 –
Hazard-Ratio* (95 % KI) (0,52; 0,88) (0,40; 1,22) (0,41; 1,04)
Gesamtansprechrate 38 % 14 % 41 % 15 % 24 % 10 %
(ORR) %
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem „Stratified-Cox-Proportional-Hazard-Model“

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-002 Die 305 Patienten in KEYNOTE-024 waren
zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:
Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Pembrolizumab Chemotherapie Medianes Alter 65 Jahre (54 % waren
2 mg/kg alle 2 mg/kg alle 65 Jahre oder älter); 61 % waren Männer;
3 Wochen 3 Wochen 82 % waren kaukasischer und 15 % waren
PD-L1-positiv PD-L1-negativ asiatischer Herkunft; ein ECOG-Perfor-
mance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 35 %
Überleben ohne 0,55 – 0,81 –
bzw. 65 % vor. Krankheitsmerkmale waren:
Fortschreiten der (0,40; 0,76) (0,50; 1,31)
NSCLC mit Plattenepithelhistologie (18 %)
Krebserkrankung
und Nicht-Plattenepithelhistologie (82 %);
(PFS) Hazard-Ratio*
das Vorhandensein von Metastasen im M1-
(95 % KI)
Stadium (99 %) sowie das Vorhandensein
Gesamtüberleben 0,90 – 1,18 – von Hirnmetastasen (9 %).
(OS) Hazard-Ratio* (0,63; 1,28) (0,70; 1,99)
(95 % KI) Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das
Überleben ohne Fortschreiten der Krebser-
Gesamtansprech- 25 % 4% 10 % 8%
krankung (PFS), bewertet mittels einer ver-
rate (ORR) %
blindeten, unabhängigen und zentralen
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati- Beurteilung („Blinded Independent Central
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“ Review“ [BICR]) gemäß RECIST 1.1-Krite-
rien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-006 waren Gesamtüberleben (OS) und Gesamt-
ansprechrate (ORR) (bewertet mittels BICR
Endpunkt Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab
gemäß RECIST 1.1-Kriterien). Tabelle 10
10 mg/kg alle 2 10 mg/kg alle 2
auf Seite 14 enthält eine Zusammen-
oder 3 Wochen oder 3 Wochen
fassung der entscheidenden Wirksamkeits-
(gepoolt) (gepoolt)
endpunkte für die gesamte Intent-to-
PD-L1-positiv PD-L1-negativ Treat(ITT)-Population. Die Ergebnisse für
Überleben ohne 0,53 – 0,87 – das Überleben ohne Fortschreiten der
Fortschreiten der (0,44; 0,65) (0,58; 1,30) Krebserkrankung (PFS) sowie der Gesamt-
Krebserkrankung ansprechrate (ORR) wurden im Rahmen einer
(PFS) Hazard-Ratio* Interimsanalyse nach einer medianen Nach-
(95 % KI) beobachtungszeit von 11 Monaten berichtet.
Die Ergebnisse für das Gesamtüberleben
Gesamtüberleben 0,63 – 0,76 – (OS) wurden nach finaler Analyse nach
(OS) Hazard-Ratio* (0,50; 0,80) (0,48; 1,19) einer medianen Nachbeobachtungszeit
(95 % KI) von 25 Monaten berichtet.
Gesamtansprech- 40 % 14 % 24 % 13 %
Siehe Abbildung 4 und 5 auf Seite 13.
rate (ORR) %
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem „Stratified- Im Rahmen einer Subgruppenanalyse wur-
Cox-Proportional-Hazard-Model“ de ein geringerer Überlebensvorteil für
Pembrolizumab im Vergleich zu Chemo-
therapie bei der geringen Anzahl der Pa-
lialer Histologie konnten eine Pemetrexed- ren mit aktivierender EGFR-Mutation oder
tienten, welche nie geraucht hatten, beob-
Erhaltungstherapie bekommen). Die Pa- ALK-Translokation; einer Autoimmunerkran-
achtet. Aufgrund der geringen Anzahl der
tienten wurden bis zum Auftreten unzumut- kung, die eine systemische Therapie inner-
Patienten können jedoch keine eindeutigen
barer Toxizität oder bis zu einem Fort- halb der letzten beiden Behandlungsjahre
Schlussfolgerungen aus diesen Daten ge-
schreiten der Krebserkrankung mit Pem- erforderte; einer Erkrankung, die eine Im-
zogen werden.
brolizumab behandelt. Die Behandlung munsuppression erforderte sowie Patien-
konnte bei Fortschreiten der Erkrankung ten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy KEYNOTE-189: Kontrollierte Studie
fortgeführt werden, sofern der Patient kli- innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen einer Kombinationstherapie bei nicht
nisch stabil war und nach Ermessen des überschritten hatte. Eine Bewertung des vorbehandelten Patienten mit nicht-plat-
Prüfarztes von der Behandlung klinisch Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Pa- tenepithelialem NSCLC
profitierte. Patienten ohne Fortschreiten der tienten unter Chemotherapie mit einem von Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kom-
Krebserkrankung konnten bis zu 24 Mona- unabhängiger Seite bestätigten Fortschrei- bination mit Pemetrexed und Platin-Chemo-
ten behandelt werden. Von der Studie aus- ten der Krebserkrankung konnten in den therapie wurde im Rahmen der multizentri-
geschlossen wurden Patienten mit Tumo- Pembrolizumab-Arm wechseln. schen, randomisierten, aktiv-kontrollierten,
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Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebser- folgt von Pembrolizumab 200 mg und
krankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-024 (Intent-to-treat- Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle
Population) 3 Wochen (n = 410);
• Plazebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 so-
wie nach Maßgabe des Prüfarztes ent-
weder Cisplatin 75 mg/m2 oder Carbo-
platin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle
3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Pla-
zebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intra-
venös alle 3 Wochen (n = 206).
Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde
bis zu einem gemäß RECIST 1.1 definierten,
vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der
Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer
Toxizität oder bis zu einem Maximum von
24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von
Pembrolizumab konnte bei mittels BICR
gemäß RECIST 1.1-Kriterien definiertem
Fortschreiten der Krebserkrankung oder
nach Abbruch von Pemetrexed fortgeführt
werden, sofern der Patient klinisch stabil
war und nach Ermessen des Prüfarztes von
der Behandlung klinisch profitierte. Bei Pa-
tienten, die 24 Monate behandelt wurden
oder bei denen vollständiges Ansprechen
vorlag, konnte die Behandlung mit Pem-
brolizumab bei Fortschreiten der Krebser-
krankung wieder aufgenommen und bis zu
einem weiteren Jahr fortgeführt werden.
Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte
nach 6 Wochen sowie nach 12 Wochen
Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in und im Anschluss daran alle 9 Wochen.
KEYNOTE-024 (Intent-to-treat-Population) Patienten unter Plazebo plus Chemotherapie,
die ein von unabhängiger Seite bestätigtes
Fortschreiten ihrer Krebserkrankung auf-
wiesen, konnten, wenn gewünscht, Pem-
brolizumab als Monotherapie erhalten.
Die 616 Patienten in KEYNOTE-189 waren
zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:
medianes Alter 64 Jahre (49 % waren 65 Jah-
re oder älter); 59 % waren Männer; 94 %
waren kaukasischer und 3 % asiatischer
Herkunft; bei 43 % bzw. 56 % lag ein
ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor;
31 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS
< 1 %); und 18 % hatten zu Studienbeginn
behandelte oder unbehandelte Hirnmeta-
stasen. Insgesamt wechselten 67 Patienten
des Plazebo-plus-Chemotherapie-Arms bei
Fortschreiten der Krebserkrankung zu einer
Pembrolizumab-Monotherapie und weitere
18 Patienten erhielten einen Checkpoint-
Inhibitor als Folgetherapie.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren
das Gesamtüberleben (OS) und das Über-
leben ohne Fortschreiten der Krebserkran-
kung (PFS) (mittels BICR gemäß RECIST
1.1-Kriterien bewertet). Sekundäre Wirk-
samkeitsendpunkte waren die Gesamtan-
sprechrate (ORR) und die Dauer des
Ansprechens, die mittels BICR gemäß
RECIST 1.1-Kriterien bewertet wurden.
Die mediane Nachbeobachtungszeit war
doppelblinden Studie KEYNOTE-189 unter- wie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 10,5 Monate (Spanne 0,2 bis 20,4 Monate).
sucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien wa- 30 Gy innerhalb der vorangegangenen Tabelle 11 auf Seite 15 enthält eine Zusam-
ren metastasierendes nicht-plattenepitheliales 26 Wochen überschritten hatte, waren von menfassung der wichtigsten Wirksamkeits-
NSCLC, keine vorhergehende systemische der Studie ausgeschlossen. Die Patienten endpunkte. Die Kaplan-Meier-Kurven für
Therapie des metastasierenden NSCLC erhielten randomisiert (2:1) eines der fol- OS und PFS sind in der Abbildung 6 auf
September 2018

sowie keine EGFR- oder ALK-genomischen genden Therapie-Regime: Seite 15 und in der Abbildung 7 auf Seite 16
Tumoraberrationen. Patienten mit einer Auto- • Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed dargestellt.
immunerkrankung, die eine systemische 500 mg/m2 sowie nach Maßgabe des In KEYNOTE-189 wurde eine Analyse der
Therapie innerhalb der letzten beiden Be- Prüfarztes entweder Cisplatin 75 mg/m2 Patienten nach PD-L1-Status mit TPS
handlungsjahre erforderte; einer Erkrankung, oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min in- < 1 % (Pembrolizumab-Kombination: n = 127
die eine Immunsuppression erforderte so- travenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen, ge- [31 %] vs. Chemotherapie: n = 63 [31 %]),
020716-35188 13
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Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-024 kaukasischer und 21 % waren asiatischer


Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Herkunft; bei 34 % bzw. 66 % lag ein
200 mg alle 3 Wochen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1
n = 154 n = 151 vor. Krankheitsmerkmale waren: NSCLC
mit Plattenepithelhistologie (21 %) und
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Nicht-Plattenepithelhistologie (70 %); das
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 73 (47 %) 116 (77 %) Vorhandensein von Metastasen im M1-
Stadium (91 %); das Vorhandensein von
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,50 (0,37; 0,68) stabilen Hirnmetastasen (15 %). Die Inzidenz
p-Wert† < 0,001 von EGFR-Mutationen betrug 8 % und von
ALK-Translokationen 1 %. Alle Patienten
Median in Monaten (95 % KI) 10,3 (6,7; N.v.) 6,0 (4,2; 6,2) (100 %) waren mit einer Platin-haltigen
Gesamtüberleben (OS) Chemotherapie vorbehandelt; dabei hatten
die Patienten eine (69 %) oder zwei oder
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 73 (47 %) 96 (64 %) mehrere (29 %) Therapielinien erhalten.
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,63 (0,47; 0,86) Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren
p-Wert† 0,002 das Gesamtüberleben (OS) und das Über-
leben ohne Fortschreiten der Krebserkran-
Median in Monaten (95 % KI) 30,0 14,2 kung (PFS), bewertet mittels einer verblin-
(18,3; N.v.) (9,8; 19,0) deten, unabhängigen und zentralen Beur-
teilung („Blinded Independent Central Re-
Objektive Ansprechrate
view“ [BICR]) gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
Gesamtansprechrate (ORR) % 45 % (37; 53) 28 % (21; 36) Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren
(95 % KI) die Gesamtansprechrate (ORR) und die
Vollständiges Ansprechen % 4% 1% Dauer des Ansprechens. Tabelle 13 auf
Seite 17 enthält eine Zusammenfassung
Partielles Ansprechen % 41 % 27 % der entscheidenden Wirksamkeitsendpunk-
‡ te für die Gesamtpopulation (TPS ≥ 1 %)
Dauer des Ansprechens
und für die Patienten mit TPS ≥ 50 %. Die
Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht 6,3 Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben
(1,9+; 14,5+) (2,1+; 12,6+) (TPS ≥ 1 %) ist in Abbildung 8 auf Sei-
% mit einer Dauer ≥ 6 Monate 88 %§ 59 %¶ te 18 dargestellt.

*
Die Wirksamkeitsergebnisse waren im
Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati-
2-mg/kg- und 10-mg/kg-Pembrolizumab-
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“
† Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test
Arm ähnlich. Die Wirksamkeitsergebnisse
‡ Basierend auf Patienten mit einem besten Gesamtansprechen als bestätigtes vollständiges
für Gesamtüberleben (OS) waren entspre-
chend eines Zwischengruppenvergleichs
oder partielles Ansprechen
§ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 43 Patienten mit andauerndem An-
unabhängig vom Alter der Gewebeproben
(neue Probe vs. archivierte Probe) konsistent.
sprechen von 6 Monaten oder länger
¶ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 16 Patienten mit andauerndem An- In einer Subgruppenanalyse wurde ein ge-
sprechen von 6 Monaten oder länger ringerer Überlebensvorteil von Pembrolizu-
N.v. = nicht verfügbar mab im Vergleich zu Docetaxel bei Patien-
ten beobachtet, die niemals geraucht hat-
ten, sowie bei Patienten, deren Tumoren
EGFR-aktivierende Mutationen aufwiesen
mit TPS 1 – 49 % (Pembrolizumab-Kombi- NSCLC bei Patienten, die mit einer Platin-
und die mindestens eine Platin-basierte
nation: n = 128 [31 %] vs. Chemotherapie: haltigen Chemotherapie vorbehandelt wa-
Chemotherapie und einen Tyrosinkinase-
n = 58 [28 %]) oder mit TPS ≥ 50 % (Pem- ren, untersucht. Bei den Patienten lag eine
Inhibitor erhalten hatten. Aufgrund der ge-
brolizumab-Kombination: n = 132 [32 %] vs. PD-L1-Expression von ≥ 1 % TPS basie-
ringen Anzahl der Patienten können jedoch
Chemotherapie: n = 70 [34 %]) durchge- rend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM
keine endgültigen Schlussfolgerungen aus
führt (siehe Tabelle 12). Kit vor. Patienten mit Tumoren mit aktivie-
diesen Daten gezogen werden.
render EGFR-Mutation oder ALK-Translo-
Insgesamt wurden 57 Patienten mit NSCLC kation erhielten erst Pembrolizumab, wenn Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembroli-
im Alter von ≥ 75 Jahren in die Studie KEY- deren Erkrankung unter einer für diese zumab bei Patienten, deren Tumoren kein
NOTE-189 eingeschlossen (35 Patienten Mutationen zugelassenen Vortherapie fort- PD-L1 exprimieren, sind nicht erwiesen.
im Pembrolizumab-Kombinations-Arm und geschritten war. Die Patienten erhielten
22 Patienten im Kontroll-Arm). In dieser Klassisches Hodgkin-Lymphom
randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizu-
Studiensubgruppe wurde für das Gesamt- KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013: Of-
mab in einer Dosis von 2 mg/kg (n = 344)
überleben (OS) eine Hazard-Ratio = 2,09 fene Studien bei Patienten mit rezidi-
oder 10 mg/kg (n = 346) alle 3 Wochen
(95 % KI 0,84; 5,23) und für das Überleben vierendem oder refraktärem klassi-
oder Docetaxel in einer Dosis von 75 mg/m2
ohne Fortschreiten der Krebserkrankung schen Hodgkin-Lymphom (HL)
alle 3 Wochen (n = 343) und wurden bis
(PFS) eine Hazard-Ratio = 1,73 (95 % KI Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wur-
zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder
0,77; 3,90) unter Pembrolizumab-Kombi- de in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013,
dem Auftreten unzumutbarer Toxizität be-
nationstherapie vs. Chemotherapie berich- zwei multizentrischen, offenen Studien zur
handelt. Die Studie schloss Patienten mit
tet. Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit und Behandlung von 241 Patienten mit klassi-
einer Autoimmunerkrankung, einer Erkran-
Sicherheit von Pembrolizumab in Kombina- schem HL, untersucht. In diese Studien
kung, die eine Immunsuppression erforder-
tion mit einer Platin-Chemotherapie sind wurden Patienten nach Versagen einer au-
te, sowie Patienten, deren thorakale Strah-
bei dieser Patientenpopulation begrenzt. to-SZT und einer Behandlung mit BV oder
lendosis 30 Gy innerhalb der vorangegan-
Patienten nach Versagen einer Behandlung
KEYNOTE-010: Kontrollierte Studie mit genen 26 Wochen überschritten hatte, aus.
mit BV, für die vorher eine auto-SZT nicht in
Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte
NSCLC-Patienten nach Vorbehandlung Frage kam, da sie keine vollständige oder
alle 9 Wochen.
mit Chemotherapie partielle Remission nach einer Salvage-
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem- Zu Studienbeginn war die Patientenpopu- Chemotherapie erreicht hatten, oder Patien-
brolizumab wurden in KEYNOTE-010, einer lation wie folgt charakterisiert: Medianes ten, die nach Versagen einer auto-SZT kein
multizentrischen, offenen, kontrollierten Stu- Alter 63 Jahre (42 % waren 65 Jahre oder BV erhielten, aufgenommen. Fünf Studien-
die zur Behandlung des fortgeschrittenen älter); 61 % waren Männer; 72 % waren teilnehmer waren aus anderen Gründen als
14 020716-35188
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Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-189 einem Versagen einer Salvage-Chemo-


therapie für eine auto-SZT nicht geeignet.
Endpunkt Pembrolizumab + Plazebo +
Beide Studien schlossen Patienten unge-
Pemetrexed + Platin- Pemetrexed + Platin-
achtet einer PD-L1-Expression ein. Patien-
Chemotherapie Chemotherapie
ten mit aktiver, nicht infektiöser Pneumoni-
n = 410 n = 206
tis, einer allogenen Transplantation inner-
Gesamtüberleben (OS) halb der letzten 5 Jahre (oder > 5 Jahre,
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 127 (31 %) 108 (52 %) aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkran-
kung oder einer Erkrankung, die eine Im-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,49 (0,38; 0,64)
munsuppression erforderte, waren für kei-
p-Wert† < 0,00001 ne der Studien geeignet. Die Patienten er-
Median in Monaten (95 % KI) Nicht erreicht 11,3 hielten Pembrolizumab in einer Dosierung
(N.v.; N.v.) (8,7; 15,1) von 200 mg alle 3 Wochen (n = 210; KEY-
NOTE-087) oder von 10 mg/kg alle 2 Wo-
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)
chen (n = 31; KEYNOTE-013) bis zum Auf-
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 244 (60 %) 166 (81 %) treten einer nicht zumutbaren Toxizität oder
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,52 (0,43; 0,64) bis zum bestätigten Fortschreiten der Krebs-
erkrankung.
p-Wert† < 0,00001
Median in Monaten (95 % KI) 8,8 4,9 Die Patienten in KEYNOTE-087 waren zu
(7,6; 9,2) (4,7; 5,5) Studienbeginn wie folgt charakterisiert:
medianes Alter 35 Jahre (9 % waren 65 Jah-
Objektive Ansprechrate re oder älter), 54 % waren Männer, 88 %
Gesamtansprechrate ORR‡ % 48 % (43; 53) 19 % (14; 25) waren kaukasischer Herkunft, bei 49 %
(95 % KI) bzw. 51 % lag ein ECOG-Performance-Sta-
Vollständiges Ansprechen % 0,5 % 0,5 % tus von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten
vorher im Median 4 (Spanne 1 bis 12)
Partielles Ansprechen % 47 % 18 %
Therapielinien zur Behandlung des klassi-
p-Wert§ < 0,0001 schen HL. 81 % der Patienten waren ge-
Dauer des Ansprechens genüber mindestens einer vorhergehenden
Therapie refraktär, einschließlich 35 %, die
Median in Monaten (Spanne) 11,2 7,8
gegenüber einer Erstlinientherapie refraktär
(1,1+; 18,0+) (2,1+; 16,4+)
waren. 61 % der Patienten hatten eine au-
% mit einer Dauer ≥ 6 Monate¶ 81 % 63 % to-SZT erhalten, 38 % waren für eine Trans-
% mit einer Dauer ≥ 9 Monate¶ 60 % 44 % plantation nicht geeignet; 17 % hatten vor-
her keine Behandlung mit Brentuximab
* Basierend auf dem „Stratified-Cox-Proportional-Hazard-Model“ Vedotin erhalten und 36 % der Patienten
† Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test
‡ Basierend auf Patienten mit einem besten Gesamtansprechen als bestätigtes vollständiges
hatten vorher eine Strahlentherapie erhal-
ten. Als Erkrankungssubtypen lagen bei
oder partielles Ansprechen 80 % der Patienten der nodulär-sklerosie-
§ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach PD-L1-Status,
rende Typ, bei 11 % der gemischtzellige
Platin-Chemotherapie und Raucher-Status Typ, bei 4 % der lymphozytenreiche Typ
¶ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen
und bei 2 % der lymphozytenarme Typ vor.
N.v. = nicht verfügbar
Die Patienten in KEYNOTE-013 waren zu
Studienbeginn wie folgt charakterisiert:
medianes Alter 32 Jahre (7 % waren 65 Jah-
re oder älter), 58 % waren Männer, 94 %
Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm
waren kaukasischer Herkunft, bei 45 %
in KEYNOTE-189 (Intent-to-Treat-Population)
bzw. 55 % lag ein ECOG-Performance-Sta-
tus von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten
vorher im Median 5 (Spanne 2 bis 15)
Therapielinien zur Behandlung des klassi-
schen HL. 87 % der Patienten waren gegen-
über mindestens einer vorhergehenden The-
rapie refraktär, einschließlich 39 %, die ge-
genüber Erstlinientherapie refraktär waren.
74 % der Patienten hatten eine auto-SZT
erhalten, 26 % waren für eine Transplantation
ungeeignet und 42 % der Patienten hatten
vorher eine Strahlentherapie erhalten. Als
Erkrankungssubtypen lagen bei 97 % der
Patienten die nodulär-sklerosierende Form
und bei 3 % der gemischtzellige Typ vor.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte, d. h.
die Gesamtansprechrate (ORR) und die
vollständige Remissionsrate (CRR) wurden
mittels einer verblindeten, unabhängigen,
zentralen Beurteilung entsprechend den
2007 überarbeiteten „International Working
Group (IWG)“-Kriterien bewertet. Die se-
September 2018

kundären Wirksamkeitsendpunkte waren


die Dauer des Ansprechens, das Überleben
ohne Fortschreiten der Krebserkrankung
(PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das
Ansprechen wurde in KEYNOTE-087 und
KEYNOTE-013 alle 12 bzw. 8 Wochen be-
020716-35188 15
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Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebser- Prüfarztes von der Behandlung klinisch
krankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-189 (Intent-to-Treat- profitierte. Patienten ohne Fortschreiten der
Population) Krebserkrankung konnten bis zu 24 Mona-
ten behandelt werden. Von der Studie aus-
geschlossen waren Patienten mit einer
Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung,
die eine Immunsuppression erforderte und
Patienten, die vorher mehr als zwei syste-
mische Chemotherapielinien zur Behand-
lung des metastasierenden Urothelkarzi-
noms erhalten hatten. Patienten mit einem
ECOG-Performance-Status von 2 mussten
einen Hämoglobinwert von ≥ 10 g/dl ha-
ben, durften keine Lebermetastasen auf-
weisen und mussten die letzte Dosis ihres
letzten vorhergehenden Chemotherapiere-
gimes ≥ 3 Monate vor Studieneinschluss
erhalten haben. Eine Bewertung des Tu-
morstatus erfolgte 9 Wochen nach der
ersten Dosis, danach alle 6 Wochen inner-
halb des ersten Jahres, im Anschluss daran
alle 12 Wochen.
Die 542 randomisierten Patienten in KEY-
NOTE-045 waren zu Studienbeginn wie
folgt charakterisiert: medianes Alter
66 Jahre (Spanne 26 bis 88), 58 % waren
65 Jahre oder älter; 74 % waren Männer;
72 % waren kaukasischer und 23 % asiati-
scher Herkunft; bei 56 % lag ein ECOG-Per-
formance-Status von 1 vor und bei 1 % lag
ein ECOG-Performance-Status von 2 vor;
bei 96 % lagen Metastasen im M1-Stadium
vor, bei 4 % lagen keine Metastasen vor
urteilt, die erste Beurteilung nach Studien- Urothelkarzinoms bei Patienten mit Fort- (M0). Bei 87 % der Patienten lagen viszera-
beginn erfolgte planmäßig in Woche 12. schreiten der Krebserkrankung unter oder le Metastasen vor, einschließlich 34 % mit
Tabelle 14 auf Seite 18 enthält eine Zu- nach einer Platin-basierten Therapie unter- Lebermetastasen. Bei 86 % der Patienten
sammenfassung der Wirksamkeitsergeb- sucht. Voraussetzung war, dass die Patien- lag der Primärtumor im unteren Harntrakt
nisse. ten eine Platin-basierte Erstlinientherapie und bei 14 % lag der Primärtumor im obe-
für die lokal fortgeschrittene/metastasie- ren Harntrakt. Bei 15 % der Patienten war
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Pa- rende Erkrankung oder eine Platin-basierte die Krebserkrankung im Anschluss an eine
tienten neoadjuvante/adjuvante Therapie bei Rezi- neoadjuvante oder adjuvante Platin-ba-
Insgesamt wurden 20 Patienten ≥ 65 Jahre div/Progression nach ≤ 12 Monaten nach sierte Therapie fortgeschritten. 21 % hatten
mit klassischem HL in KEYNOTE-087 und Abschluss der Therapie erhalten hatten. im metastasierenden Stadium vorher zwei
KEYNOTE-013 mit Pembrolizumab behan- systemische Therapien erhalten. 76 % der
delt. Die Daten dieser Patienten sind zu be- Die Patienten erhielten randomisiert (1:1)
Patienten hatten vorher Cisplatin erhalten,
grenzt, um daraus irgendwelche Rück- entweder KEYTRUDA 200 mg alle 3 Wo-
23 % hatten vorher Carboplatin erhalten
schlüsse auf die Sicherheit oder Wirksam- chen (n = 270) oder intravenös alle 3 Wo-
und 1 % wurde mit einem anderen Platin-
keit bei dieser Population zu ziehen. chen eine der folgenden Therapien nach Maß-
basierten Regime behandelt.
gabe des Prüfarztes (n = 272): Paclitaxel
Urothelkarzinom 175 mg/m2 (n = 84), Docetaxel 75 mg/m2 Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren
KEYNOTE-045: Kontrollierte Studie bei (n = 84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n = 87). das Gesamtüberleben (OS) und das Über-
Patienten mit Urothelkarzinom nach vor- Die Patienten wurden bis zum Auftreten un- leben ohne Fortschreiten der Krebserkran-
heriger Platin-basierter Therapie zumutbarer Toxizität oder bis zum Fort- kung (PFS), das mittels BICR gemäß RE-
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem- schreiten der Krebserkrankung mit Pem- CIST-Kriterien 1.1 bewertet wurde. Sekun-
brolizumab wurden in KEYNOTE-045, einer brolizumab behandelt. Die Behandlung däre Wirksamkeitsendpunkte waren die
multizentrischen, randomisierten (1:1), kon- konnte bei Fortschreiten der Krebserkran- Gesamtansprechrate („Overall Response
trollierten Studie zur Behandlung des lokal kung fortgeführt werden, sofern der Patient Rate“ [ORR]; mittels BICR gemäß RECIST-
fortgeschrittenen oder metastasierenden klinisch stabil war und nach Ermessen des Kriterien 1.1 bewertet) und die Dauer des

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-189


Endpunkt Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo- Pembrolizumab- Chemo-
Kombinations- therapie Kombinations- therapie Kombinations- therapie
therapie therapie therapie
TPS < 1 % TPS 1 – 49 % TPS ≥ 50 %
Gesamtüberleben (OS)
0,59 (0,38; 0,92) 0,55 (0,34; 0,90) 0,42 (0,26; 0,68)
Hazard-Ratio* (95 % KI)
Überleben ohne
Fortschreiten der
0,75 (0,53; 1,05) 0,55 (0,37; 0,81) 0,36 (0,25; 0,52)
Krebserkrankung (PFS)
Hazard-Ratio* (95 % KI)
Gesamtansprechrate 32 % 14 % 48 % 21 % 61 % 23 %
(ORR) %
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Stratified-Cox-Proportional-Hazard-Model“
16 020716-35188
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Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Tabelle 13: Ansprechen auf Pembrolizumab 2 mg/kg oder 10 mg/kg alle 3 Wochen bei Ansprechens. Tabelle 15 auf Seite 19 ent-
vorbehandelten Patienten mit NSCLC in KEYNOTE-010 hält eine Zusammenfassung der entschei-
denden Wirksamkeitsendpunkte für die
Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab Docetaxel
ITT-Population. Die Kaplan-Meier-Kurve für
2 mg/kg alle 10 mg/kg alle 75 mg/m2 alle
3 Wochen 3 Wochen 3 Wochen OS ist in Abbildung 9 auf Seite 19 darge-
stellt. Die Studie ergab statistisch signifi-
TPS ≥ 1 % kante Verbesserungen hinsichtlich OS und
Anzahl Patienten 344 346 343 ORR bei den Patienten unter Pembrolizu-
mab im Vergleich zu Chemotherapie. Im
Gesamtüberleben (OS)
Hinblick auf PFS zeigte sich zwischen
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 172 (50 %) 156 (45 %) 193 (56 %) Pembrolizumab und Chemotherapie kein
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,71 (0,58; 0,88) 0,61 (0,49; 0,75) – statistisch signifikanter Unterschied.

p-Wert† < 0,001‡ < 0,001‡ – In KEYNOTE-045 wurde sowohl im Pem-


brolizumab- als auch im Chemotherapie-Arm
Median in Monaten (95 % KI) 10,4 (9,4; 11,9) 12,7 (10,0; 17,3) 8,5 (7,5; 9,8) eine Analyse bei Patienten mit einem PD-L1
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)§ CPS von < 10 (Pembrolizumab: n = 186
[69 %] versus Chemotherapie: n = 176
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 266 (77 %) 255 (74 %) 257 (75 %)
[65 %]) beziehungsweise mit einem CPS von
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,88 (0,73; 1,04) 0,79 (0,66; 0,94) – ≥ 10 (Pembrolizumab: n = 74 [27 %] versus
p-Wert† Chemotherapie: n = 90 [33 %]) durchge-
0,068 0,005 –
führt (siehe Tabelle 16 auf Seite 20).
Median in Monaten (95 % KI) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,6; 4,3) 4,0 (3,1; 4,2)
Die von Patienten berichteten Ergebnisse
Gesamtansprechrate§ („Patient-reported outcomes“ [PROs]) wur-
Gesamtansprechrate (%)¶ 18 % (14; 23) 18 % (15; 23) 9 % (7; 13) den mittels des „European Organization for
(95 % KI) Research and Treatment of Cancer“ Quality
of Life Questionaire (EORTC QLQ-C30)
Dauer des Ansprechens§,#,Þ
ausgewertet. Bei Patienten unter Pembroli-
Median in Monaten Nicht erreicht Nicht erreicht 6,2 zumab wurde im Vergleich zu einer Chemo-
(Spanne) (0,7+; 20,1+) (2,1+; 17,8+) (1,4+; 8,8+) therapie nach Maßgabe des Prüfarztes eine
Anteil (%) der Patienten mit 73 % 72 % 34 % verlängerte Zeitspanne bis zu einer Ver-
andauerndem Ansprechen schlechterung des allgemeinen Gesund-
heitsstatus/QoL (EORTC QLQ-C30 global
TPS ≥ 50 %
health status/QoL) beobachtet (HR 0,70;
Anzahl Patienten 139 151 152 95 % KI 0,55 – 0,90). Über 15 Wochen Nach-
Gesamtüberleben (OS) beobachtungszeit hatten Patienten unter
Pembrolizumab einen stabilen allgemeinen
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 58 (42 %) 60 (40 %) 86 (57 %) Gesundheitsstatus/QoL, während diejeni-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,54 (0,38; 0,77) 0,50 (0,36; 0,70) – gen unter Chemotherapie nach Maßgabe
des Prüfarztes eine Verschlechterung des
p-Wert† < 0,001‡ < 0,001‡ –
allgemeinen Gesundheitsstatus/QoL be-
Median in Monaten (95 % KI) 14,9 (10,4; nicht 17,3 (11,8; nicht 8,2 (6,4; 10,7) richteten. Diese Ergebnisse sollten im Kon-
verfügbar) verfügbar) text des offenen Studiendesigns interpre-
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)§ tiert werden und daher mit Vorbehalt gese-
hen werden.
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 89 (64 %) 97 (64 %) 118 (78 %)
KEYNOTE-052: Offene Studie bei Pa-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,58 (0,43; 0,77) 0,59 (0,45; 0,78) –
tienten mit Urothelkarzinom, die nicht für
p-Wert† < 0,001‡ < 0,001‡ – eine Cisplatin-basierte Therapie geeig-
Median in Monaten (95 % KI) 5,2 (4,0; 6,5) 5,2 (4,1; 8,1) 4,1 (3,6; 4,3) net sind
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem-
Gesamtansprechrate§
brolizumab wurden in KEYNOTE-052, einer
Gesamtansprechrate (%)¶ 30 % (23; 39) 29 % (22; 37) 8 % (4; 13) multizentrischen, offenen Studie zur Be-
(95 % KI) handlung des lokal fortgeschrittenen oder
Dauer des Ansprechens§,#,ß metastasierenden Urothelkarzinoms bei
Median in Monaten Nicht erreicht Nicht erreicht 8,1 Patienten, die nicht für eine Cisplatin-ba-
(Spanne) (0,7+; 16,8+) (2,1+; 17,8+) (2,1+; 8,8+) sierte Chemotherapie geeignet sind, unter-
sucht. Die Patienten erhielten Pembrolizu-
Anteil (%) der Patienten mit 76 % 75 % 33 % mab in einer Dosierung von 200 mg alle
andauerndem Ansprechen 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel) basierend auf dem „Stratified- Toxizität oder bis zum Fortschreiten der
Cox-Proportional-Hazard-Model“ Krebserkrankung. Die Behandlung konnte
† Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test bei Fortschreiten der Krebserkrankung fort-
‡ Statistisch signifikant basierend auf einem prä-spezifizierten und auf Mehrfachauswertung geführt werden, sofern der Patient klinisch
adjustierten Signifikanzniveau (α-Wert) stabil war und nach Ermessen des Prüf-
§ Bewertung mittels verblindeter, unabhängiger und zentraler Überprüfung (BICR) gemäß arztes von der Behandlung klinisch profi-
RECIST 1.1 tierte. Patienten ohne Fortschreiten der
¶ Jegliches Ansprechen war partielles Ansprechen Krebserkrankung konnten bis zu 24 Monaten
# Basierend auf Patienten mit einem besten Gesamtansprechen als bestätigtes vollständi- behandelt werden. Von der Studie ausge-
ges oder partielles Ansprechen schlossen waren Patienten mit einer
September 2018

Þ Umfasst 30 Patienten im Pembrolizumab-2-mg/kg-Arm, 31 Patienten im Pembrolizumab- Autoimmunerkrankung oder einer Erkran-


10-mg/kg-Arm bzw. 2 Patienten im Docetaxel-Arm mit andauerndem Ansprechen von kung, die eine Immunsuppression erforder-
6 Monaten oder länger te. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolg-
ß Umfasst 22 Patienten im Pembrolizumab-2-mg/kg-Arm, 24 Patienten im Pembrolizumab- te 9 Wochen nach der ersten Dosis, danach
10-mg/kg-Arm bzw. 1 Patient im Docetaxel-Arm mit andauerndem Ansprechen von alle 6 Wochen innerhalb des ersten Jahres,
6 Monaten oder länger im Anschluss daran alle 12 Wochen.
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Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in Die 370 Patienten mit Urothelkarzinom, die
KEYNOTE-010 (Patienten mit PD-L1 TPS ≥ 1 %, Intent-to-treat-Population) nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie
geeignet waren, waren zu Studienbeginn
wie folgt charakterisiert: medianes Alter
74 Jahre (82 % waren 65 Jahre oder älter);
77 % waren Männer; 89 % waren kaukasi-
scher und 7 % asiatischer Herkunft. Bei
87 % lagen Metastasen im M1-Stadium vor
und bei 13 % lagen keine Metastasen vor
(M0). Bei 85 % der Patienten lagen viszera-
le Metastasen vor, einschließlich 21 % mit
Lebermetastasen. Die Gründe für eine feh-
lende Eignung für Cisplatin umfassten: eine
Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min (50 %)
zu Studienbeginn, ein ECOG-Performance-
Status von 2 (32 %), ein ECOG-Perfor-
mance-Status von 2 mit einer Kreatinin-
Clearance von < 60 ml/min (9 %) sowie an-
dere Gründe (Klasse-III-Herzinsuffizienz,
Anzahl Risikopatienten Zeit in Monaten
periphere Neuropathie ≥ Grad 2 sowie Hör-
Pembrolizumab
2 mg/kg: 344 259 115 49 12 0
verlust ≥ Grad 2; 9 %). 90 % der Patienten
Pembrolizumab
waren behandlungsnaiv und 10 % hatten
10 mg/kg: 346 255 124 56 6 0 eine vorhergehende adjuvante oder neo-
Docetaxel: 343 212 79 33 1 0 adjuvante Platin-basierte Therapie erhalten.
Bei 81 % der Patienten lag der Primärtumor
im unteren Harntrakt und bei 19 % lag der
Primärtumor im oberen Harntrakt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die
Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013 Gesamtansprechrate (ORR), die mittels
BICR gemäß RECIST-Kriterien 1.1 bewertet
KEYNOTE-087a KEYNOTE-013b
wurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
Endpunkt Pembrolizumab Pembrolizumab waren die Dauer des Ansprechens, das
200 mg alle 10 mg/kg Überleben ohne Fortschreiten der Krebser-
3 Wochen alle 2 Wochen krankung (PFS) und das Gesamtüberleben
n = 210 n = 31 (OS). Tabelle 17 auf Seite 20 zeigt eine Zu-
Objektive Ansprechratec sammenfassung der entscheidenden Wirk-
samkeitsendpunkte der Studienpopulation
Gesamtansprechrate ORR % (95 % KI) 69 % (62,3; 75,2) 58 % (39,1; 75,5)
basierend auf einer medianen Nachbeob-
Vollständige Remission 22 % 19 % achtungszeit von 11,5 Monaten bei allen
Partielle Remission 47 % 39 % Patienten.
Dauer des Ansprechensc In KEYNOTE-052 wurde eine Analyse bei
Median in Monaten (Spanne) 11,1 Nicht erreicht Patienten mit einem PD-L1 CPS < 10
(0,0+; 11,1)d (0,0+; 26,1+)e (n = 251; 68 %) bzw. ≥ 10 (n = 110; 30 %)
durchgeführt (siehe Tabelle 18 auf Seite 20).
% mit ≥ 6 Monaten Dauer 76 %f 80 %g
% mit ≥ 12 Monaten Dauer – 70 %h KEYNOTE-361 ist eine derzeit noch laufen-
de, randomisierte, kontrollierte, offene kli-
Zeit bis zum Ansprechen nische Phase-III-Studie mit Pembrolizumab
Median in Monaten (Spanne) 2,8 (2,1; 8,8)d 2,8 (2,4; 8,6)e mit oder ohne Platin-basierte Kombina-
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) c tionstherapie versus Chemotherapie als
Erstlinienbehandlung bei Patienten mit
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 70 (33 %) 18 (58 %) fortgeschrittenem oder metastasierendem
Median in Monaten (95 % KI) 11,3 11,4 Urothelkarzinom.
(10,8; nicht erreicht) (4,9; 27,8) Vorläufige Daten aus einem frühen Review
6-Monats-PFS-Rate 72 % 66 % zeigten bei Patienten unter Pembrolizu-
mab-Monotherapie, deren Tumoren PD-L1
9-Monats-PFS-Rate 62 % –
mit einem CPS von < 10 exprimierten, ein
12-Monats-PFS-Rate – 48 % verringertes Überleben im Vergleich zu Stan-
Gesamtüberleben (OS) dard-Chemotherapie.
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 4 (2 %) 4 (13 %) Basierend auf einer Empfehlung des exter-
6-Monats-OS-Rate 99,5 % 100 % nen „Data Monitoring Comittee“ wurde die
Aufnahme von Patienten, deren Tumoren
12-Monats-OS-Rate 97,6 % 87,1 % PD-L1 mit einem CPS < 10 exprimieren, in
a Mediane Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten den Pembrolizumab-Monotherapiearm ge-
b Mediane Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten stoppt. Der Pembrolizumab-Monotherapie-
c Bewertet mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Beurteilung entsprechend arm bleibt offen ausschließlich für Patien-
der 2007 überarbeiteten „International Working Group (IWG)“-Kriterien bei PET-CT-Scans ten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS
d Basierend auf Patienten (n = 145) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen ≥ 10 exprimieren. Patienten, deren Tumo-
e Basierend auf Patienten (n = 18) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen ren PD-L1 mit einem CPS < 10 exprimieren
f Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 31 Patienten mit Ansprechen von und die bereits in den Pembrolizumab-Mo-
6 Monaten oder länger notherapiearm eingeschlossen sind, kön-
g Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 9 Patienten mit Ansprechen von nen mit der Therapie fortfahren. Die Rando-
6 Monaten oder länger misierung in den Chemotherapie- und den
h Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 7 Patienten mit Ansprechen von Chemotherapie-Pembrolizumab-Arm bleibt
12 Monaten oder länger offen.
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Tabelle 15: Ansprechen auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-
Urothelkarzinom nach vorheriger Chemotherapie in KEYNOTE-045 Region (HNSCC)
KEYNOTE-040: Kontrollierte Studie bei
Endpunkt Pembrolizumab Chemotherapie Patienten mit HNSCC nach Vorbehand-
200 mg alle lung mit einer Platin-basierten Therapie
3 Wochen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pem-
n = 270 n = 272 brolizumab wurde in KEYNOTE-040, einer
Gesamtüberleben (OS) multizentrischen, offenen, randomisierten,
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 155 (57 %) 179 (66 %) kontrollierten Studie zur Behandlung des re-
zidivierenden oder metastasierenden HNSCC
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,73 (0,59; 0,91) bei Patienten mit Fortschreiten der Krebs-
p-Wert† 0,002 erkrankung während oder nach vorheriger
Median in Monaten (95 % KI) 10,3 (8,0; 11,8) 7,4 (6,1; 8,3) Platin-basierter Therapie als Teil einer In-
duktions-, Begleit- oder adjuvanten Therapie
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)‡ und für die eine lokale Therapie mit kurati-
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 218 (81 %) 219 (81 %) ver Intention nicht in Frage kam, unter-
Hazard-Ratio* (95 % KI) 0,98 (0,81; 1,19) sucht. Die Patienten wurden nach PD-L1-
Expression (TPS ≥ 50 %), HPV-Status so-
p-Wert† 0,416
wie ECOG-Performance-Status stratifiziert
Median in Monaten (95 % KI) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,3; 3,5) und anschließend randomisiert (1:1) Pem-
Objektive Ansprechrate ‡ brolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n = 247)
oder einer der drei Standardtherapien
Gesamtansprechrate (ORR) % (95 % KI) 21 % (16; 27) 11 % (8; 16)
(n = 248) zugeteilt: Methotrexat 40 mg/m2
p-Wert§ 0,001 einmal wöchentlich (n = 64), Docetaxel
Vollständiges Ansprechen 7% 3% 75 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (n = 99)
oder Cetuximab 400 mg/m2 als Anfangs-
Partielles Ansprechen 14 % 8%
dosis und anschließend 250 mg/m2 einmal
Stabile Erkrankung 17 % 34 % wöchentlich (n = 71). Die Behandlung
Dauer des Anspechens‡,¶ konnte bei Fortschreiten der Krebserkran-
Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht 4,3 kung fortgeführt werden, sofern der Patient
(1,6+; 15,6+) (1,4+; 15,4+) klinisch stabil war und nach Ermessen des
Prüfarztes von der Behandlung klinisch
Anzahl (%#) Patienten mit einer profitierte. Patienten mit einer aktiven Auto-
41 (78 %) 7 (40 %)
Dauer ≥ 6 Monaten immunerkrankung, die eine systemische
Anzahl (%#)
Patienten mit einer Therapie innerhalb der letzten beiden Be-
14 (68 %) 3 (35 %)
Dauer ≥ 12 Monaten handlungsjahre erforderte, Patienten mit
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati- einer Erkrankung, die eine Immunsuppres-
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“ sion erforderte, sowie Patienten, die zuvor
† Basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test drei oder mehr systemische Therapiere-
‡ Bewertet mittels BICR gemäß RECIST 1.1 gime zur Behandlung des rezidivierenden
§ Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen und/oder metastasierenden HNSCC erhal-
¶ Basierend auf Patienten mit einem besten Gesamtansprechen als bestätigtes vollständiges ten hatten, waren von der Studie ausge-
oder partielles Ansprechen schlossen. Eine Bewertung des Tumorsta-
# Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung tus erfolgte nach 9 Wochen, danach alle
6 Wochen bis Woche 52, im Anschluss
daran alle 9 Wochen bis zu 24 Monaten.
Unter den 495 Patienten in KEYNOTE-040
Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm waren 129 (26 %) Patienten mit PD-L1 ex-
in KEYNOTE-045 (Intent-to-treat-Population) primierenden Tumoren mit einem TPS
≥ 50 % (basierend auf dem PD-L1 IHC
22C3 pharmDxTM Kit). Zu Studienbeginn
waren diese 129 Patienten wie folgt cha-
rakterisiert: Medianes Alter 62 Jahre (40 %
waren 65 Jahre oder älter); 81 % waren
Männer; 78 % waren kaukasischer, 11 %
waren asiatischer und 2 % waren afrikani-
scher Herkunft; ein ECOG-Performance-
Status von 0 bzw. 1 lag bei 23 % bzw. 77 %
vor; bei 19 % lagen HPV-positive Tumoren
vor. Bei 67 % der Patienten lagen Metasta-
sen im M1-Stadium vor, bei der Mehrheit
der Patienten lag ein Erkrankungsstadium
von IV vor (Stadium IV 32 %; Stadium IVa
14 %; Stadium IVb 4 % und Stadium IVc
44 %). Bei 16 % der Patienten war die
Krebserkrankung im Anschluss an eine
neoadjuvante oder adjuvante Platin-ba-
sierte Therapie fortgeschritten und 84 %
der Patienten hatten ein bis zwei vorherige
September 2018

systemische Therapieregime für ihre meta-


stasierende Erkrankung erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war
das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Po-
pulation. Die initiale Analyse ergab für das
Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio
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Tabelle 16: Gesamtüberleben (OS) entsprechend PD-L1-Expression 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


PD-L1-Expression Pembrolizumab Chemotherapie Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab
wurde bei 2.993 Patienten mit metastasie-
OS entsprechend PD-L1-Expression Hazard-Ratio*
rendem oder nicht resezierbarem Mela-
Anzahl Ereignisse (Anzahl Patienten) (95 % KI)
nom, NSCLC oder Karzinom im Dosisbe-
CPS < 10 106 (186) 116 (176) 0,80 (0,61; 1,05) reich von 1 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen,
2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 200 mg
CPS ≥ 10 44 (74) 60 (90) 0,57 (0,37; 0,88)
alle 3 Wochen untersucht.
* Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem „Strati-
fied-Cox-Proportional-Hazard-Model“ Resorption
Pembrolizumab wird intravenös gegeben und
ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Verteilung
Tabelle 17: Ansprechen auf Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten mit
In Übereinstimmung mit einer begrenzten
Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ge-
extravaskulären Verteilung ist das Ver-
eignet sind, in KEYNOTE-052
teilungsvolumen von Pembrolizumab im
Endpunkt n = 370 Steady State gering (~ 6,0 l; CV: 20 %). Wie
Objektive Ansprechrate* bei Antikörpern erwartet, bindet Pembroli-
Gesamtansprechrate (ORR) % (95 % KI) 29 % (24; 34) zumab nicht spezifisch an Plasmaproteine.
Krankheitskontrollrate† 47 % Biotransformation
Vollständiges Ansprechen 8% Pembrolizumab wird über unspezifische
Partielles Ansprechen 21 % Stoffwechselwege abgebaut; der Metabo-
lismus trägt nicht zur Ausscheidung bei.
Stabile Erkrankung 18 %
Dauer des Ansprechens Elimination
Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht Die Ausscheidung von Pembrolizumab ist
(1,4+; 27,9+) nach Erreichen der maximalen Änderung
% mit ≥ 6 Monate Dauer 82 %‡ bei Steady State annährend 23 % geringer
(geometrischer Mittelwert, 195 ml/Tag [CV %:
Zeit bis zum Ansprechen
40 %]) im Vergleich zur Initialdosis (252 ml/Tag
Median in Monaten (Spanne) 2,1 (1,3; 9,0) [CV %: 37 %]); diese Verringerung im Laufe
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)* der Zeit wird als nicht klinisch relevant be-
Median in Monaten (95 % KI) 2,3 (2,1; 3,4) trachtet. Der geometrische Mittelwert (CV %)
6-Monats-PFS-Rate 34 % der terminalen Halbwertszeit beträgt 22 Tage
12-Monats-PFS-Rate 22 % (32 %) bei Steady State.
Gesamtüberleben (OS) Linearität/Nicht-Linearität
Median in Monaten (95 % KI) 11,0 (10,0; 13,6) Die Exposition von Pembrolizumab ange-
6-Monats-OS-Rate 67 % geben durch die Spitzenkonzentration
(Cmax) oder als Fläche unter der Plasma-
12-Monats-OS-Rate 48 % Konzentrationszeitkurve (AUC) nahm dosis-
* Bewertet mittels BICR gemäß RECIST 1.1 proportional innerhalb des wirksamen Dosis-
† Basierend auf bestem Gesamtansprechen als stabile Erkrankung oder besser bereichs zu. Steady State Konzentrationen
‡ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 77 Patienten mit einem Anspre- von Pembrolizumab wurden bei wieder-
chen von 6 Monaten oder länger holter Gabe alle 3 Wochen nach 16 Wo-
chen erreicht und die systemische Akku-
mulation betrug das 2,1-Fache. Die me-
dianen Talspiegel (Cmin) bei Steady State
Tabelle 18: Gesamtansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) entsprechend entsprachen in etwa 22 Mikrogramm/ml
PD-L1-Expression bei einer Dosierung von 2 mg/kg alle
3 Wochen und 29 Mikrogramm/ml bei einer
Endpunkt CPS < 10 CPS ≥ 10 Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen. Die
n = 251 n = 110
mediane Fläche unter der Konzentrati-
Objektive Ansprechrate* onszeitkurve bei Steady State über
Gesamtansprechrate (ORR) % (95 % KI) 21 % (16, 26) 47 % (38, 57) 3 Wochen (AUC0 – 3 Wochen) betrug 794 Mi-
Gesamtüberleben (OS) krogramm∙Tag/ml bei einer Dosierung von
Median in Monaten (95 % KI) 10 (8, 12) 19 (12, Nicht erreicht) 2 mg/kg alle 3 Wochen und 1.053 Mikro-
12-Monats-OS-Rate 42 % 61 % gramm∙Tag/ml bei einer Dosierung von
200 mg alle 3 Wochen.
* BICR mittels RECIST 1.1
Nach Gabe von 200 mg Pembrolizumab
alle 3 Wochen wurden bei Patienten mit
klassischem HL bis zu 40 % höhere media-
von 0,82 (95 % KI: 0,67; 1,01) mit einem Kinder und Jugendliche ne Steady-State-Talspiegel (Cmin) beob-
einseitigen p-Wert von 0,0316. Das media- Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat achtet als bei anderen mit derselben Do-
ne Gesamtüberleben (OS) betrug 8,4 Mo- für Pembrolizumab eine Zurückstellung von sierung behandelten Tumorarten, die
nate unter Pembrolizumab im Vergleich zu der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnis- Spanne der Talspiegel ist jedoch ähnlich.
sen zu Studien in einer oder mehreren pä- Es gibt keine bemerkenswerten Unter-
7,1 Monaten unter Standardtherapie. Ta-
diatrischen Altersklassen in der Behand- schiede bei den medianen Spitzenkonzen-
belle 19 auf Seite 21 enthält eine Zusam-
lung aller in die Kategorie maligne Neoplasien trationen (Cmax) zwischen klassischem HL
menfassung der entscheidenden Wirksam-
fallenden Anwendungsgebiete (außer Ner- und anderen Tumorarten. Basierend auf
keitsendpunkte für die Population mit TPS vensystem, hämatopoetische und lym- verfügbaren Sicherheitsdaten bei klassi-
≥ 50 %. Die Kaplan-Meier-Kurve für das phoide Gewebe) gewährt (siehe Ab- schem HL und anderen Tumorarten sind
Gesamtüberleben (OS) mit TPS ≥ 50 % ist schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- diese Unterschiede klinisch nicht bedeut-
in Abbildung 10 auf Seite 21 dargestellt. dung bei Kindern und Jugendlichen). sam.
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Tabelle 19: Wirksamkeit von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen bei Patienten Besondere Patientengruppen
mit HNSCC mit TPS ≥ 50 % mit vorheriger Platin-basierter Therapie in Die Auswirkung verschiedener Parameter
KEYNOTE-040 auf die Pharmakokinetik von Pembrolizu-
mab wurde in populationsbezogenen
Endpunkt Pembrolizumab Standardtherapie*
pharmakokinetischen Analysen bewertet.
200 mg alle 3 Wochen n = 65
Folgende Faktoren hatten keinen klinisch
n = 64
bedeutsamen Effekt auf die Ausscheidung
Gesamtüberleben (OS) von Pembrolizumab: Alter (Spanne
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 41 (64) 56 (86) 15 – 94 Jahre), Geschlecht, ethnische Her-
kunft, leichte oder moderate Einschrän-
Hazard-Ratio† (95 % KI) 0,53 (0,35; 0,81)
kung der Nierenfunktion, leichte Ein-
p-Wert‡ 0,001 schränkung der Leberfunktion sowie Tu-
Median in Monaten (95 % KI) 11,6 (8,3; 19,5) 6,6 (4,8; 9,2) morlast. Der Zusammenhang zwischen
Körpergewicht und Ausscheidung unter-
Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)§
stützt sowohl die Anwendung einer fixen
Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 52 (81) 58 (89) Dosierung als auch einer gewichtsbasier-
Hazard-Ratio† (95 % KI) 0,58 (0,39; 0,86) ten Dosierung, die beide eine angemesse-
ne und vergleichbare Kontrolle der Exposi-
p-Wert‡ 0,003
tion liefern.
Median in Monaten (95 % KI) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4)
Einschränkung der Nierenfunktion
6-Monats-PFS-Rate (%) (95 % KI) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7)
Die Auswirkung von eingeschränkter Nie-
Gesamtansprechrate§ renfunktion auf die Ausscheidung von
Gesamtansprechrate ORR % (95 % KI) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0) Pembrolizumab wurde in populationsbezo-
genen pharmakokinetischen Analysen bei
p-Wert¶ 0,0009
Patienten mit leichter oder moderater Ein-
Vollständiges Ansprechen 5% 2% schränkung der Nierenfunktion im Ver-
Partielles Ansprechen 22 % 8% gleich zu Patienten mit normaler Nieren-
funktion untersucht. Es wurden keine kli-
Stabile Erkrankung 23 % 23 %
nisch bedeutsamen Unterschiede in der
Dauer des Ansprechens§,# Ausscheidung von Pembrolizumab bei Pa-
Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht (2,7; 6,9 (4,2+; 18,8) tienten mit leichter oder moderater Ein-
13,8+) schränkung der Nierenfunktion im Ver-
gleich zu Patienten mit normaler Nieren-
Anzahl (%Þ) Patienten mit einer Dauer 9 (66) 2 (50)
funktion festgestellt. Pembrolizumab wurde
≥ 6 Monaten
nicht bei Patienten mit schwerer Einschrän-
* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab kung der Nierenfunktion untersucht.
† Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie) basierend auf dem „Stra-
Einschränkung der Leberfunktion
tified-Cox-Proportional-Hazard-Model“
‡ Einseitiger p-Wert basierend auf dem „Stratified-Log-Rank“-Test Die Auswirkung von eingeschränkter Le-
§ Bewertet mittels BICR gemäß RECIST 1.1 berfunktion auf die Ausscheidung von
¶ Basierend auf der Methode von Miettinen and Nurminen Pembrolizumab wurde in populationsbe-
# Basierend auf Patienten mit bestem Gesamtansprechen nach bestätigtem vollständigen zogenen pharmakokinetischen Analysen
bei Patienten mit leichter Einschränkung
oder partiellen Ansprechen
Þ Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung der Leberfunktion (definiert nach den Krite-
rien des US-amerikanischen Instituts für
Krebserkrankungen „US National Cancer
Institute“ [NCI] für Leberfunktionsstörun-
Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm gen) im Vergleich zu Patienten mit normaler
in KEYNOTE-040 für Patienten mit einer PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) Leberfunktion untersucht. Es wurden keine
klinisch bedeutsamen Unterschiede in der
Ausscheidung von Pembrolizumab bei
Patienten mit leichter Einschränkung der
Leberfunktion im Vergleich zu Patienten
mit normaler Leberfunktion festgestellt.
Pembrolizumab wurde nicht bei Patienten
mit moderater oder schwerer Einschrän-
kung der Leberfunktion untersucht (siehe
Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde
in einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Stu-
die zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei
Affen der Gattung Cynomolgus untersucht.
Diesen wurden intravenöse Dosen von 6,
40 oder 200 mg/kg einmal die Woche in
der 1-Monats-Studie und einmal alle 2 Wo-
chen in der 6-Monats-Studie verabreicht,
gefolgt von einer 4-monatigen behand-
lungsfreien Zeit. Es wurden keine toxikolo-
September 2018

gisch relevanten Ergebnisse beobachtet


und die höchste nebenwirkungsfreie Kon-
zentration, der „No Observed Adverse Ef-
fect Level (NOAEL)“, lag in beiden Studien
bei ≥ 200 mg/kg, was einer 19fachen bezie-
hungsweise einer 94fachen Exposition im
020716-35188 21
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Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vergleich zu Dosen von 10 mg/kg bezie- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses • Andere Arzneimittel dürfen nicht über
hungsweise 2 mg/kg beim Menschen ent- dieselbe Infusionskanüle gegeben werden.
Eine 15-ml-Typ-I-Glas-Durchstechflasche
sprach. Die höchste nebenwirkungsfreie • KEYTRUDA ist nur zur einmaligen An-
mit einem grauen Bromobutylstopfen und
Konzentration „NOAEL“ entsprach der wendung. Nicht benötigte Reste in der
einem Aluminiumsiegel mit einer avocado-
74fachen Exposition einer Dosis von Durchstechflasche sind zu verwerfen.
farbigen Schutzkappe enthält 50 mg Pem-
200 mg beim Menschen. brolizumab. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-
material ist entsprechend den nationalen
Tierstudien zur Reproduktion wurden mit Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche.
Anforderungen zu beseitigen.
Pembrolizumab nicht durchgeführt. Man
vermutet, dass der PD-1/PD-L1-Signal- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen 7. INHABER DER ZULASSUNG
weg beteiligt ist, die Immuntoleranz gegen für die Beseitigung und sonstige
den Fötus während der Schwangerschaft Hinweise zur Handhabung Merck Sharp & Dohme B.V.
aufrechtzuerhalten. Eine Blockade des Waarderweg 39
Zubereitung und Anwendung 2031 BN Haarlem
PD-L1-Signalwegs zeigte bei trächtigen • Vor der Rekonstitution kann die Durch-
Mäusen eine Störung der Toleranz gegen Niederlande
stechflasche mit dem lyophilisierten
den Fötus und eine Erhöhung der Abortra- Pulver bis zu 24 Stunden außerhalb des 8. ZULASSUNGSNUMMER
te. Kühlschranks (Temperaturen bei oder
unter 25 °C) aufbewahrt werden. EU/1/15/1024/001
Studien zur Fertilität bei Tieren wurden mit
• Fügen Sie unter aseptischen Bedingun-
Pembrolizumab nicht durchgeführt. In 9. DATUM DER ERTEILUNG DER
gen 2,3 ml Wasser für Injektionszwecke
einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Stu- hinzu, um eine 25-mg/ml-(pH 5,2 – 5,8)- ZULASSUNG
die zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Lösung von KEYTRUDA zu erhalten. Jede
Affen wurden keine bedeutsamen Effekte Datum der Erteilung der Zulassung:
Durchstechflasche enthält einen Über- 17. Juli 2015
auf die männlichen und weiblichen Fort- schuss von 10 mg (0,4 ml), um die Ent-
pflanzungsorgane beobachtet; in diesen nahme von 50 mg KEYTRUDA pro Durch- 10. STAND DER INFORMATION
Studien waren jedoch viele Tiere nicht stechflasche sicherzustellen. Nach Re-
geschlechtsreif. konstitution enthält 1 ml des Konzentrats September 2018
25 mg Pembrolizumab. Ausführliche Informationen zu diesem
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN • Um Schaumbildung zu vermeiden, lassen Arzneimittel sind auf den Internetseiten
Sie das Wasser an der Wand der Durch- der Europäischen Arzneimittel-Agentur
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile stechflasche entlang und nicht direkt in http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
L-Histidin das lyophilisierte Pulver rinnen.
L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat • Schwenken Sie die Durchstechflasche
Sucrose langsam, um das lyophilisierte Pulver zu
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Polysorbat 80 rekonstituieren. Warten Sie bis zu 5 Mi-
nuten, bis die Blasen verschwunden sind. Verschreibungspflichtig
Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
6.2 Inkompatibilitäten
• Parenterale Arzneimittel sind vor der 12. PACKUNGSGRÖSSE
Da keine Kompatibilitätsstudien durchge- Infusion auf sichtbare Partikel oder Ver-
KEYTRUDA 50 mg Pulver für ein Konzen-
führt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht färbung zu prüfen. Rekonstituiertes
trat zur Herstellung einer Infusionslösung
mit anderen Arzneimitteln gemischt wer- KEYTRUDA ist eine klare bis leicht opa-
1 Durchstechflasche
den, außer mit den unter Abschnitt 6.6 leszente, farblose bis schwach gelbliche
aufgeführten. Lösung. Verwerfen Sie den Inhalt samt 13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Durchstechflasche, wenn Sie Partikel
beobachten. Für weitere Informationen zu diesem Prä-
6.3 Dauer der Haltbarkeit
• Entnehmen Sie das benötigte Volumen parat wenden Sie sich bitte an die deut-
Ungeöffnete Durchstechflasche von bis zu 2 ml (50 mg) KEYTRUDA und sche Vertretung des Zulassungsinhabers:
3 Jahre. überführen Sie dieses in einen Infusions-
beutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml
Nach Rekonstitution MSD SHARP & DOHME GMBH
(0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekon- (5 %), um eine verdünnte Lösung mit einer Lindenplatz 1
stituierte oder verdünnte Lösung umgehend Endkonzentration von 1 bis 10 mg/ml 85540 Haar
verwendet werden. Die rekonstituierte herzustellen. Die verdünnte Lösung durch Postanschrift:
oder verdünnte Lösung darf nicht eingefro- vorsichtiges Umdrehen mischen. Postfach 1202
ren werden. Bei nicht sofortiger Anwen- • Aus mikrobiologischer Sicht sollte die re- 85530 Haar
dung wurde die chemische und physikali- konstituierte oder verdünnte Lösung Tel.: 0800/673 673 673
sche Stabilität nach Anbruch von umgehend verwendet werden. Die re- Fax: 0800/673 673 329
KEYTRUDA für 24 Stunden bei 2 °C bis konstituierte oder verdünnte Lösung darf E-Mail: e-mail@msd.de
8 °C nachgewiesen. Der Aufbewahrungs- nicht eingefroren werden. Bei nicht sofor-
zeitraum von insgesamt 24 Stunden nach tiger Anwendung wurde die chemische
Rekonstitution kann bis zu 6 Stunden bei und physikalische Stabilität nach An- KEY-GPC-50mg-2018 09 xx/
Raumtemperatur (bei oder unter 25 °C) um- bruch von KEYTRUDA für 24 Stunden Var II 0042_0043
fassen. Nach Aufbewahrung im Kühl- bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Der Auf-
schrank müssen die Durchstechflaschen bewahrungszeitraum von insgesamt
FACH-9000158-0015
24 Stunden nach Rekonstitution kann
und/oder Infusionsbeutel vor der Anwen-
bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur
dung auf Raumtemperatur gebracht wer-
(bei oder unter 25 °C) umfassen. Nach
den.
Aufbewahrung im Kühlschrank müssen
die Durchstechflaschen und/oder Infusi-
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen onsbeutel vor der Anwendung auf Raum- Zentrale Anforderung an:
für die Aufbewahrung temperatur gebracht werden. Die Infu- Rote Liste Service GmbH
Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). sionslösung sollte intravenös über 30 Mi-
nuten gegeben werden unter Anwen- Fachinfo-Service
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekon- dung eines sterilen, pyrogenfreien 0,2 bis
stitution oder Verdünnung des Arzneimit- 5 Mikrometer In-Line- oder Add-On-Fil- Mainzer Landstraße 55
tels, siehe Abschnitt 6.3. ters mit geringer Proteinbindung. 60329 Frankfurt
22 020716-35188