Hasil penelitian diabetic retinopathy (DR) didefinisikan dengan adanya langkah-

langkah diskrit penyakit memburuk menggunakan. ETDRS Studi DR tentang keparahan skor
(DRSS), yang dievaluasi dalam uji klinis menggunakan fundus stereophotographs warna
dievaluasi oleh pusat pembacaan independen. Versi sederhana dari skala keparahan ini
(misalnya, DR nonproliferatif ringan atau berat) digunakan secara rutin di klinik untuk
menggambarkan status pasien dan interval yang tepat untuk tindak lanjut dan menilai kapan
intervensi tindakan seperti fotokoagulasi panretinal diperlukan, seperti ketika
neovaskularisasi terjadi. Dengan setiap peningkatkan keparahan DR pada skala ini, maka
risiko terjadinya proliferatif DR (PDR) dikemudian hari dapat bertambah dan hilangnya
penglihatan meningkat. Karena hubungan ini, tujuan utama dan ukuran hasil akhir dari
berbagai uji coba untuk DR telah menjadi cara pencegahan keparahan DR terjadi.
Ada sejumlah terapi dan pendekatan sistemik yang telah terbukti memiliki efek
menguntungkan pada keparahan DR, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan DRSS yang
memburuk. Peningkatan kontrol glukosa darah dan tekanan darah sistemik telah terbukti
bermanfaat oleh sejumlah penelitian mengenai kesehatan masyarakat dan menjadi dasar
kontrol metabolik untuk diabetes, sebagian besar karena keuntungan jangka panjangnya
dalam mengurangi tingkat pengembangan atau perburukan komplikasi mikrovaskuler pada
diabetes. Obat sistemik seperti candesartan, losartan, dan fenofibrate juga telah menunjukkan
adanya harapan tetapi tidak satupun dari obat-obatan ini saat ini disetujui atau digunakan
secara luas sebagai sarana utama untuk mencegah DRSS memburuk atau memperbaiki
DRSS. Baru-baru ini, 2 kelas terapi intravitreal telah terbukti bermanfaat DRSS: terapi anti-
vaskular endothelial growth factor (VEGF) dan corticosteroids.
The RIDE (clinicaltrials.gov identifier, NCT00473382) dan RISE (clinicaltrials.gov
identifier, NCT00473330) studi adalah 2 identik secara metodologis, fase III, double-masked,
uji klinis acak terkontrol injeksi sham dari ranibizumab untuk pengobatan pasien dengan
edema makula diabetes (DME) .Dalam analisis sebelumnya dari kelompok RIDE / RISE,
terlihat bahwa suntikan ranibizumab menurunkan risiko memperburuk dan memperbaiki
DRSS dalam proporsi pasien yang signifikan. Pada bulan ke 24, 36,5% dari mata yang
diobati dengan ranibizumab memiliki peningkatan DRSS 2 langkah atau lebih dibandingkan
hanya 5,4% untuk mata yang diobati dengan suntikan palsu. Analisis dari kelompok RIDE
dan RISE juga menunjukkan bahwa terapi ranibizumab yang tertunda pada kelompok mata
yang menerima suntikan palsu selama 2 tahun dan kemudian ranibizumab bulanan sampai
tahun 3 tidak menghasilkan peningkatan perbaikan DRSS yang sama seperti mata yang
diobati dari baseline dengan ranibizumab.14 Selanjutnya, analisis terhadap kelompok RIDE
dan RISE yang memasukkan ekstensi label terbuka dengan kriteria re-treatment re-treatment
dari akhir tahun 3 hingga sekitar tahun 5 menunjukkan bahwa perbaikan DRSS tampaknya
dipertahankan selama jangka panjang dengan jumlah suntikan minimal (kurang dari 4
suntikan tahunan pada periode perpanjangan label terbuka) .17
Terapi anti-VEGF sering digunakan untuk mengobati DME, tetapi belum digunakan
secara khusus sebagai terapi utama untuk meningkatkan keparahan DR. Baru-baru ini,
Administrasi Makanan dan Obat-obatan Amerika Serikat menyetujui 2 agen anti-VEGF
intravitreal, ranibizumab dan aflibercept, sebagai pengobatan untuk DR yag parah pada
pasien dengan DME. Pengamatan efek menguntungkan dari ranibizumab pada keparahan DR
pada pasien DME, perlunya perlakukan lebih awal untuk memaksimalkan peningkatan ini,
dan stabilisasi DRSS dalam jangka panjang dengan kebutuhan minimum untuk perawatan
ulang setelah DME telah diselesaikan menunjukkan bahwa eksplorasi lebih lanjut dari
signifikansi klinis perubahan DRSS diperlukan.
Hubungan antara peningkatan DRSS dan perubahan baik dalam fungsi visual dan fitur
anatomi makula belum dievaluasi untuk dampak klinis. Sebagian, ini karena pengobatan yang
aman, dapat diandalkan, dan umum digunakan untuk meningkatkan keparahan DR belum
tersedia sampai munculnya terapi anti-VEGF. Kohort mata dalam uji RIDE dan RISE,
semuanya mengalami kehilangan penglihatan akibat DME pada awal, memberi kesempatan
untuk mempelajari hubungan antara peningkatan DRSS dan perubahan fungsi visual
(ketajaman visual dan sensitivitas kontras) dan fitur anatomi (makula ketebalan yang diukur
dengan tomografi koherensi optik [OCT] dan kebocoran pada fluorescein angiography [FA])
pada mata dengan DME yang diobati dengan ranibizumab.
Metode
Rincian metode studi RIDE dan RISE telah dilaporkan sebelumnya.15, 16 Singkatnya, orang
dewasa dengan penglihatan menurun akibat DME (skor koreksi ketajaman terbaik [BCVA],
setara 20/40–20 / 320 Snellen) dan edema makula ( ketebalan subfield pusat-waktu-domain,
≥275 μm) diacak untuk menerima suntikan intravitreal bulanan dari ranibizumab 0,3 mg atau
0,5 mg atau untuk menerima suntikan palsu bulanan. Uji coba berpegang pada prinsip
Deklarasi Helsinki dan mematuhi Undang-undang Portabilitas dan Akuntabilitas Asuransi
Kesehatan. Protokol disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan atau komite etika
sebagaimana berlaku. Pasien memberikan persetujuan tertulis, diinformasikan. Hasil efikasi
primer adalah proporsi pasien yang mendapatkan 15 atau lebih Studi Pengobatan Awal
Diabetic Retinopathy Studi dari awal sampai bulan 24.16
Subanalysis ini mengevaluasi hasil 24 bulan dari pasien yang memiliki foto fundus gradable
(n = 468). Seperti dilaporkan sebelumnya, sebagian besar pasien yang diobati dengan
ranibizumab menunjukkan perbaikan DRSS, sedangkan sebagian besar pasien yang mendapat
perawatan palsu menunjukkan tidak ada perubahan dalam DRSS di bulan 24; dengan
demikian, data dari kelompok yang diperlakukan dengan keliru tidak dimasukkan dalam
analisis DRSS saat ini. Data dari kelompok ranibizumab 0,3-mg dan 0,5-mg digabungkan
karena skor BCVA, hasil OCT, dan hasil DRSS adalah serupa antara 2 kelompok dosis.13,
14, 15, 16
Penilaian Visual dan Anatomi
Perubahan DRSS dari awal sampai bulan 24 ditentukan dari evaluasi foto berwarna di Pusat
Pembacaan Foto Universitas Wisconsin Fundus. Penilaian fungsi visual termasuk perubahan
dalam skor surat BCVA (dinilai oleh Pengobatan Awal Diabetic Retinopathy Studi pengujian
ketajaman visual), proporsi pasien dengan peningkatan skor surat BCVA dari 15 huruf atau
lebih, atau skor surat BCVA memburuknya 15 huruf atau lebih. Perubahan kontras
sensitivitas diukur dari baseline ke 24 bulan menggunakan Pelli-Robson chart.21 Proporsi
pasien yang memiliki resolusi edema makula dasar pada bulan 24 (ketebalan foveal sentral,
≤250 μm) dinilai oleh domain-waktu OCT. Kebocoran di FA dievaluasi untuk area kebocoran
oleh Pusat Pembacaan Foto Universitas Wisconsin Fundus. Fungsi visual dan hasil anatomis
diperiksa pada pasien yang dikelompokkan sesuai dengan tingkat perubahan DRSS dari awal
sampai bulan 24: perbaikan DRSS, setiap DRSS memburuk, tidak ada perubahan,
peningkatan 1 langkah, peningkatan 2 langkah, dan 3 langkah atau lebih banyak peningkatan.
Hasil
Hasil DRSS baseline untuk 468 pasien yang termasuk dalam analisis ini telah
dipublikasikan sebelumnya dan ditunjukkan pada Tabel S1 (tersedia di www.aaojournal.org).
Sebagian besar pasien (60,3%) memiliki DR nonproliferatif (ringan, sedang, atau cukup
berat) atau PDR ringan (28,4%). Karena pasien dengan neovaskularisasi retina aktif secara
klinis dikeluarkan dari studi RIDE dan RISE, pasien dengan PDR pada awal umumnya
adalah pasien yang sebelumnya telah menjalani fotokoagulasi panretinal (di antaranya DRSS
adalah level 60 berdasarkan definisi dan tingkat DRSS di mata ini, menurut definisi, tidak
bisa ditingkatkan).
Sebagian besar pasien yang diobati dengan ranibizumab (56,8%) mengalami
setidaknya peningkatan 1 langkah di DRSS dari awal sampai bulan 24 (Gambar 1),
sedangkan yang memburuk pada DRSS diamati pada hanya 3,2% dari pasien ini. Sisa 40,0%
tetap stabil dan tidak mengalami perubahan dalam tingkat DRSS dari awal sampai bulan 24.
Perubahan DRSS di bulan 24 oleh DRSS awal ditunjukkan pada Tabel S1
Di antara pasien dengan perbaikan DRSS, ada kecenderungan peningkatan yang lebih
besar dalam skor surat BCVA rata-rata (Gambar 2) dibandingkan dengan pasien yang
mengalami DRSS memburuk. Pasien dengan perbaikan DRSS 2 langkah atau 3 langkah atau
lebih memiliki peningkatan skor surat BCVA +14.2 dan +15.1, masing-masing, sedangkan
pasien dengan DRSS memburuk memiliki peningkatan nilai rata-rata BCVA surat lebih dari
+5.0. Peningkatan 3-baris dalam skor surat BCVA (peningkatan 15 huruf atau lebih) juga
lebih umum pada pasien dengan peningkatan 2-langkah atau 3-langkah atau lebih DRSS
(51,9% dan 44,6%, masing-masing) dibandingkan dengan mereka dengan Peningkatan DRSS
1-langkah atau tidak ada perubahan DRSS (37,9% dan 39,6%, masing-masing), dan juga
dibandingkan dengan pasien yang mengalami DR memburuk (26,7%; Gambar 3).
Sebaliknya, kehilangan 15 huruf atau lebih dalam BCVA lebih umum pada pasien dengan
DRSS yang memburuk (13,3%) dibandingkan dengan pasien dengan DRSS stabil atau
meningkat (0% -2,8%; Gambar 4). Tidak ada mata dengan peningkatan DRSS 3-langkah atau
lebih mengalami hilangnya BCVA 15 huruf atau lebih.
Contrast sensitivity juga menunjukkan kecenderungan terhadap peningkatan rata-rata
yang lebih besar pada pasien yang mencapai 2 langkah atau 3 langkah atau lebih peningkatan
pada DRSS (+3,1 dan +4.4 huruf, masing-masing) dibandingkan dengan pasien dengan stabil
atau peningkatan 1 langkah di DRSS ( +2.1 huruf dalam kedua kelompok; Gambar 5). Pasien
dengan DRSS yang memburuk kehilangan rata-rata 1 huruf sensitivitas kontras (Gambar 5).
Resolusi DME awal pada bulan 24 secara substansial lebih umum pada pasien dengan
perbaikan DRSS (84,2% -92,3%) dibandingkan dengan pasien tanpa perubahan DRSS
(65,2%) atau DR yang memburuk (53,3%; Gambar 6). Tidak adanya kebocoran pada FA
cenderung lebih umum pada pasien dengan perbaikan DRSS (Gambar 7), dengan
kecenderungan terhadap pengurangan yang lebih besar di area kebocoran pada mereka
dengan peningkatan 3-langkah atau lebih DRSS (−8.0 area disc) versus mata dengan DRSS
perkembangan (−3,3 area disk).
Diskusi
Kami sebelumnya menunjukkan bahwa pengobatan DME dengan ranibizumab intravitreal
dapat meningkatkan DRSS sebanyak 2 langkah atau lebih pada hingga 37% pasien pada 2
tahun dan pada hingga 39% pasien pada 3 tahun.13,14 Efek yang menguntungkan pada
DRSS juga telah diamati dengan anti-VEGF lainnya serta steroid intravitreal. Misalnya,
pengobatan dengan aflibercept, agen lain yang menargetkan VEGF, mengarah ke tingkat
yang sama dengan peningkatan 2 langkah atau lebih pada DRSS (29,3% -37,1% pasien DME
pada 100 minggu) .22 Penelitian Klinis Retinopati Diabetic (DRCR.net ) Protokol I studi
menunjukkan bahwa 25% dari pasien yang diobati dengan triamsinolon mengalami
peningkatan 2-langkah atau lebih dari DRSS, dibandingkan dengan 25% pasien yang diobati
ranibizumab dan hanya 4% dalam kelompok palsu.23 Meskipun penelitian ini telah
menunjukkan perbaikan DRSS dengan pengobatan, hubungan antara DRSS berubah dan hasil
fungsional (seperti ketajaman visual dan sensitivitas kontras) dan hasil anatomi (seperti
edema makula dan kebocoran pada FA) belum dikarakterisasi dengan baik atau dijelaskan
dalam literatur. Pengamatan dalam uji klinis RIDE dan RISE menunjukkan perbaikan DRSS
pada pasien dengan DME yang diobati dengan ranibizumab13, 14 memberi kita kesempatan
untuk menyelidiki hubungan potensial antara perubahan DRSS dan hasil anatomis dan
fungsional penting lainnya secara klinis.

Dalam subanalysis ini dari percobaan RIDE dan RISE fase III, kami melakukan analisis data
gabungan dari subkelompok pasien dengan DRSS yang dapat diukur pada foto fundus fundus
awal yang ditugaskan ke ranibizumab 0,3 mg atau 0,5 mg bulanan. Dibandingkan dengan
pasien yang diobati ranibizumab menunjukkan tidak ada perubahan dalam keparahan DR
atau DRSS memburuk, pasien dengan perbaikan DRSS lebih mungkin untuk mencapai 15-
huruf atau lebih ketajaman penglihatan, dan peningkatan derajat DRSS yang lebih besar
dikaitkan dengan peningkatan rata-rata yang lebih baik dalam surat BCVA skor dan
sensitivitas kontras selama periode studi 2 tahun. Selain itu, mereka dengan perbaikan DRSS
lebih mungkin untuk menunjukkan resolusi edema makula sebagaimana didefinisikan pada
OCT. Sehubungan dengan kebocoran fluoresens dan perubahan DRSS, ada kecenderungan
menuju area pengurangan reduksi fluoresens yang lebih besar yang berkorelasi dengan
tingkat peningkatan DRSS. Kelompok mata dengan peningkatan 3 langkah atau lebih pada
DRSS memiliki persentase terbesar tanpa kebocoran fluoresen. Orang mungkin berspekulasi
bahwa karena minoritas pasien memiliki ketiadaan kebocoran fluoresens sempurna bahkan
setelah terapi anti-VEGF, beberapa aspek permeabilitas pembuluh darah dapat dimediasi oleh
jalur VEGF-independen. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa jalur pensinyalan lain
seperti angiopoietin-2,24 siklooksigenase, 25, 26 dan protein kinase Cζ27 mungkin
memainkan peran dalam kebocoran pembuluh darah di DR.

Dalam studi RIDE and RISE, 36 bulan pengobatan ranibizumab dikaitkan dengan perbaikan
jangka panjang dari keparahan DR.13,14 Memang, alasan untuk terapi anti-VEGF untuk
DME mengikuti data yang menunjukkan bahwa kadar VEGF meningkat pada retina dan
vitreous. mata dengan DR.28 Selanjutnya, peningkatan kadar VEGF vitreous dan plasma
telah terbukti prognostik memburuk pada pasien dengan PDR menjalani vitrektomi.28 Dalam
1 studi multicenter, sebagian besar subyek dengan neovaskularisasi retina pada awal yang
ditugaskan untuk pegilasi anti- VEGF aptamer pegaptanib untuk pengobatan DME juga
menunjukkan regresi neovaskularisasi selama masa tindak lanjut.29 Dengan demikian, bukti
saat ini menunjukkan bahwa terapi anti-VEGF menargetkan salah satu jalur patologis utama
yang mendasari di DR yang bertanggung jawab tidak hanya untuk DME yang memburuk,
tetapi juga untuk memperburuk keparahan DR.

Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan DRSS adalah hasil yang secara klinis penting.
Pada mata yang diobati dengan ranibizumab, peningkatan derajat DRSS yang lebih besar
berkorelasi dengan peningkatan fungsional dan anatomi yang lebih besar. Dalam pengaturan
klinis, perubahan DRSS dicatat pada mata selama terapi anti-VEGF dengan ranibizumab
dapat digunakan sebagai hasil tambahan yang relevan. Sebagai prediktor potensial dari
keseluruhan respon fungsional dan anatomi, DRSS dapat mewakili ukuran yang berharga
untuk konseling pasien. Sebagai contoh, pemantauan perubahan keparahan DR (perbaikan
atau memburuk) selama pengobatan DME dapat membantu untuk memandu pasien
menindaklanjuti jadwal untuk memantau secara klinis untuk perubahan yang merugikan
dalam penglihatan dan fitur anatomi setelah DME telah stabil atau teratasi. Temuan ini
memberikan kepercayaan kepada praktik klinis umum untuk menindaklanjuti pasien lebih
dekat jika DRSS memburuk dari waktu ke waktu, bahkan pada mata dengan ketajaman visual
yang sangat baik. Sebaliknya, mata dengan DRSS yang stabil atau membaik mungkin
memiliki jadwal tindak lanjut yang diperpanjang.

Selain itu, hasil ini memiliki implikasi untuk pengembangan terapi masa depan untuk DR dan
desain uji klinis DR. Mengingat signifikansi klinis perbaikan keparahan DR, seseorang dapat
membayangkan uji klinis yang terutama menargetkan hasil DRSS. Misalnya, obat atau
perawatan baru dan pengaruhnya terhadap DRSS dapat dipelajari; jika pendekatan baru bisa
menjadi demonstrasi. Untuk memperbaiki DRSS, hubungan yang ditunjukkan dalam
penelitian ini antara DRSS dan hasil klinis yang penting dapat mendukung studi lanjutan dari
pendekatan pengobatan baru. Sebaliknya, tidak ada atau perubahan minimal dalam DRSS
dapat menjadi indikasi patofisiologi yang mendasari dan dapat berfungsi sebagai sarana
untuk mengidentifikasi pasien untuk studi terapi yang menargetkan mekanisme alternatif
tindakan. Dengan menggunakan DRSS sebagai hasil, uji klinis dapat dirancang untuk
mengevaluasi pencegahan perkembangan retinopati atau peningkatan retinopati pada mata
dengan tahap akhir atau bahkan tahap awal DR nonproliferatif, sekarang kita tahu bahwa
perbaikan DRSS, dan tidak hanya memperburuk, mungkin menjadi prediktor yang layak dari
prognosis keseluruhan fungsi visual dan fitur anatomi.