NEUROTRANSMISORES

I. Portell, M. Coll, M. Torras

Las neuronas se comunican entre sí, y con otras células del organismo, a través de
sinapsis químicas, en donde la neurona presináptica libera neurotransmisores al espacio
sináptico, que inducirán respuestas en las células postsinápticas al unirse a receptores
específicos en la membrana plasmática de esta última. La alteración en el funcionamiento
de los sistemas de neurotransmisores da lugar a muchas de las alteraciones conductuales
que caracterizan a los trastornos psicopatológicos y neurodegenerativos. De igual manera,
la mayoría de las sustancias psicoactivas, drogas de abuso, fármacos psicotrópicos, o
muchos venenos y neurotoxinas, ejercen sus efectos afectando al funcionamiento de las
sinapsis químicas. Así, el conocimiento de los principios de la neurotransmisión química,
nos permitirá comprender el funcionamiento del cerebro normal y, desde allí, el de un
cerebro patológico.

Existe una gran cantidad y variedad de moléculas que actúan como

neurotránsmisores, pero se les puede agrupar en base a características comunes, como son
su tamaño molecular y naturaleza química.

Moléculas pequeñas:
• Acetilcolina (ACh),
• Monoaminas
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Serotonina
Histamina
• Aminoácidos excitatorios
Glutamato
Aspartato
• Aminoácidos Inhibitorios
Ácido gamma aminobutírico (GABA)
Glicina
• Purinas
• Endocannabinoides
• Moléculas gaseosas
Óxido nítrico

Moléculas grandes:
• Neuropéptidos
Encefalinas
Endorfinas
Sustancia P
Colescistoquinina
Péptido vasoactivo intestinal
 En el encéfalo, la mayor parte de la comunicación sináptica tiene lugar mediante dos
neurotransmisores: el glutamato, con efectos excitadores, y el GABA, con efectos
inhibidores. El resto de neurotransmisores del encéfalo, más que servir para transmitir
información específica, tiene efectos neuromoduladores. Es decir, la liberación de
neurotransmisores diferentes a glutamato y GABA tiende a activar o inhibir circuitos
enteros neuronales involucrados en funciones cerebrales específicas. Por ejemplo, la ACh
es liberada en la corteza cerebral para producir una activación cortical inespecífica, que
contribuye a los procesos de aprendizaje. Por su parte, la secreción de dopamina en
determinadas regiones cerebrales refuerza (de forma inespecífica) las conductas que se
están llevando a cabo y hace que sea más probable que vuelvan a producirse en el futuro.
La alteración en el funcionamiento de un sistema neurotransmisor específico produce
alteraciones conductuales, y puede contribuir al desarrollo de trastornos neurológicos y
psicopatológicos. Por ello, muchos tratamientos neurofarmacológicos se basan en agentes
que alteran la liberación o la inactivación de un neurotransmisor, o su unión a un receptor.

ACETILCOLINA (ACh)

Las neuronas que liberan ACh se denominan neuronas colinérgicas, y se encuentran

tanto en el sistema nervioso periférico como en el sistema nervioso central. En el sistema
nervioso periférico, la ACh es el neurotransmisor liberado por las motoneuronas en las
sinapsis neuromusculares, para controlar la contracción de los músculos esqueléticos.

Sistema Nervioso Central Órganos efectores

Motoneurona
Además,
Somá5co la ACh es el neurotransmisor de las neuronas preganglionares del sistema
Músculo
esquelé5co
nervioso autónomo (SNA), así como de las neuronas posganglionares parasimpáticas.

Preganglionar Posganglionar
Simpá5co Músculo liso,
glándulas

Posgan
glionar

Gándulas
sudoríparas

Preganglionar Posganglionar
Parasimpá5co Músculo liso,
glándulas

A la circulación
Preganglionar sanguínea Epinefrina (80%)
Médula adrenal
Norepinefrina (20%)

Médula adrenal
 En el sistema nervioso central, los somas de estas neuronas se agrupan
principalmente en núcleos situados en dos regiones: el prosencéfalo basal (área septal
medial y el núcleo basal de Meynert) y la protuberancia dorsolateral. Los axones
colinérgicos que se originan en el área septal medial proyectan principalmente a la
formación hipocampal, mientras que los que se originan en el núcleo basal de Meynert se
distribuyen ampliamente por la neocorteza. Por su parte, las neuronas colinérgicas de la
protuberancia proyectan sus axones, por un lado, al tálamo, y, por otro, al prosencéfalo
basal.

Mediante estas diferentes proyecciones, las neuronas colinérgicas promueven la

activación cortical, lo cual es una de sus principales implicaciones funcionales. Además, la
ACh también contribuye a facilitar la atención y los procesos de aprendizaje y memoria.
Algunas neuronas colinérgicas troncoencefálicas son responsables del inicio de las fases de
sueño REM (también llamado sueño paradójico; corresponde a la fase del sueño durante la
cual se producen la mayor parte de los sueños).

La ACh está relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Durante las primeras

fases de ésta se produce una pérdida generalizada de neuronas colinérgicas en el
prosencéfalo basal, probablemente responsable del deterioro inicial de los procesos de
aprendizaje y memoria característico de este trastorno neurodegenerativo. Este
neurotransmisor está también implicado en la miastenia grave, un trastorno autoinmunitario
en el que degeneran los receptores colinérgicos de las uniones neuromusculares.

La ACh se sintetiza a partir de dos precursores: la colina, una sustancia derivada del
metabolismo de los lípidos y que se sintetiza en el hígado, y el acetato o ácido acético. El
acetato sólo puede unirse a la colina cuando forma parte de una molécula de acetil CoA. La
coenzima A (CoA) es una molécula compleja, que participa en muchas reacciones del
organismo, y se sintetiza en las mitocondrias. La acetil CoA está compuesta por CoA a la
cual se ha unido un ion acetato. En presencia de la enzima colina acetiltransferasa (enzima
que únicamente se encuentra en las neuronas colinérgicas), el ion acetato de la acetil CoA
se transfiere a la molécula de colina, dando lugar a una molécula de ACh y otra de CoA. La
mayor parte de la ACh se sintetiza en las terminaciones nerviosas colinérgicas.

La inactivación de ACh tiene lugar por degradación enzimática, por medio de la

enzima acetilcolinesterasa, presente en la membrana postsináptica. Los productos
resultantes de la degradación son colina y ácido acético. El 50% de la colina se devuelve a
los botones terminales por medio de un mecanismo de transporte activo, donde servirá para
sintetizar más ACh. El resto, junto con el ácido acético, pasará a la circulación general.

En general, el efecto de la ACh es excitador. Existen dos tipos de receptores

colinérgicos: el receptor nicotínico, llamado así porque la nicotina, que actúa como
estimulante del SNC, se une y activa específicamente a estos receptores de la ACh (actúa
como agonista selectivo), y el receptor muscarínico, que debe su nombre a que la
muscarina, un alcaloide venenoso que se encuentra en algunos hongos, es un agonista
selectivo de estos otros receptores de la ACh. Los receptores nicotínicos son ionotrópicos y
están acoplados a un canal permeable, tanto a iones de sodio como de potasio, por lo que la
activación de estos receptores da lugar a una respuesta postsináptica excitatoria (PEP).
Estos receptores son los que se encuentran en las sinapsis neuromusculares; además,
también se encuentran en las sinapsis que establecen las neuronas preganglionares sobre las
posganglionares, y en algunas regiones del SNC. Los receptores muscarínicos son
metabotrópicos y median la mayor parte de los efectos de la ACh en el encéfalo. Se
encuentran, además, en las sinapsis que establecen las neuronas posganglionares
parasimpáticas. Existen diferentes subtipos de receptores muscarínicos, la mayoría de los
cuales tiene un efecto postsináptico excitatorio.

La transmisión sináptica colinérgica es el lugar de acción de muchos venenos y

toxinas. de hecho, cualquiera de las sustancias que aumentan o disminuyen el
funcionamiento de estas sinapsis, en determinadas dosis, puede tener efectos letales. Por
ejemplo, la toxina botulínica, producida por una bacteria que puede desarrollarse en la
comida enlatada en malas condiciones, impide la liberación de ACh. Es una toxina
extremadamente potente, con efectos letales en concentraciones bajísimas. El veneno de la
araña viuda negra, en cambio, actúa estimulando la liberación de ACh. El curare es un
antagonista del receptor nicotínico, que produce parálisis muscular. Por su parte, la
atropina, que se extrae de la planta belladona, es un antagonista de los receptores
muscarínicos. Las sustancias químicas exógenas que inhiben la acetilcolinesterasa
(anticolinesterásicos) tienen diferentes utilidades. algunas se utilizan como insecticidas;
otras son armas químicas, como el gas sarín; y otras son útiles como antídotos contra
algunos venenos, o para reducir los síntomas de diversas enfermedades, como la miastenia
grave o el alzheimer. Los efectos tóxicos, y en algunas ocasiones letales, de las sustancias
exógenas que afectan a las sinapsis colinérgicas se deben a que este neurotransmisor media
la contracción de los músculos lisos y esqueléticos. Por sus efectos sobre el SNA, estas
sustancias pueden dar lugar a náuseas, vómitos, confusión mental, convulsiones e incluso a
la muerte del individuo. Cuando resultan afectados los receptores nicotínicos, la muerte
ocurriría en primera instancia por parálisis respiratoria (el diafragma, que es un músculo
esquelético, no se contrae, o al revés, permanece constantemente contraído, con lo que el
individuo no puede respirar).

MONOAMINAS (o aminas biógenas)

Dentro de este grupo de neurotransmisores se incluyen la dopamina, la

noradrenalina (o norepinefrina), la adrenalina (o epinefrina), la serotonina y la histamina.
Las tres primeras (adrenalina, dopamina y adrenalina) forman un subgrupo de monoaminas
llamadas catecolaminas. Las monoaminas intervienen en una amplia gama de funciones,
por lo que no es sorprendente que las alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas
de neurotransmisores estén implicadas en la mayoría de los trastornos psiquiátricos y en los
efectos de muchas drogas de abuso.

Los sistemas neurales monoaminérgicos están formados por un número

relativamente pequeño de neuronas, cuyos cuerpos celulares están localizados, en su
mayoría, en el tronco del encéfalo. Los axones de estas neuronas se ramifican
repetidamente, dando lugar a una gran cantidad de botones terminales que se distribuyen a
través de muchas regiones del encéfalo. De esta forma, las neuronas monoaminérgicas son
capaces de modular el funcionamiento de muchas regiones cerebrales. Muchas de las
neuronas monoaminérgicas no establecen sinapsis convencionales, sino sinapsis de paso; en
estas sinapsis, el neurotransmisor es liberado desde cada una de los engrosamientos que
existen a lo largo de las ramas terminales del axón.

Catecolaminas: Dopamina y Noradrenalina

De las tres catecolaminas que actúan como neurotransmisor, las principales son la
dopamina y la noradrenalina. La adrenalina es más importante por su función hormonal que
por su función de neurotransmisor. Todas las catecolaminas se sintetizan a partir de la
tirosina, un aminoácido que se obtiene en gran medida de la dieta. La tirosina presente en la
circulación general entra en las neuronas catecolaminérgicas por medio de un mecanismo
de transporte, el cual es compartido por otros aminoácidos aromáticos. Una vez en el
interior de las neuronas catecolaminérgicas, las diferentes catecolaminas se irán
sintetizando a partir de una cadena de reacciones químicas catalizadas por diferentes
enzimas. En primer lugar, la tirosina se convierte en levodopa, en una reacción catalizada
por la enzima tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de las diferentes
catecolaminas). A su vez, la levodopa se convertirá en dopamina, por acción de la enzima
aminoácido aromático descarboxilasa. La dopamina sintetizada será transportada al interior
de vesículas sinápticas por medio de un transportador vesicular de monoaminas. En las
neuronas noradrenérgicas, estas vesículas contienen una enzima, la dopamina-β-
hidroxilasa, que convierte la dopamina en noradrenalina. En las neuronas que liberan
adrenalina, todavía hay otra enzima que convertirá la noradrenalina en adrenalina.

La inactivación de las catecolaminas tiene lugar principalmente por recaptación. Las

moléculas de dopamina o noradrenalina son recaptadas por la neurona presináptica, por
medio de un mecanismo de transporte activo de alta afinidad específico para cada uno de
estos neurotransmisores. Una vez en el interior de las neuronas presinápticas, algunas de las
moléculas recaptadas podrán entrar nuevamente en las vesículas sinápticas, mientras que
las demás serán degradadas por la enzima monoaminooxidasa (MAO), presente en el
citosol. Una pequeña parte de las catecolaminas liberadas al espacio sináptico serán
inactivadas por degradación enzimática, por medio de la enzima catecol ortometil
transferasa.

COMT: catecol ortometil transferasa; DA: dopamina; MAO: monoamino oxidasa; NA:
noradrenalina.
 Existen tres sistemas dopaminérgicos principales en el SNC: el sistema
negroestriado, el mesolímbico y el mesocortical (estos dos últimos pueden agruparse en un
único sistema mesocorticolímbico). El sistema negroestriado está formado por neuronas
dopaminérgicas que tienen sus somas en la sustancia negra y cuyos axones proyectan al
neoestriado: los núcleos caudado y putamen. Esta vía desempeña un papel crucial en el
control motor. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas de la vía negroestriada
degeneran, lo cual da lugar a los síntomas motores que caracterizan este trastorno
neurológico (temblores, rigidez muscular y dificultades para iniciar los movimientos
voluntarios). El tratamiento más común de esta enfermedad consiste en administrar
levodopa, el precursor de la dopamina.

Los sistemas mesolímbico y mesocortical tienen su origen en otro núcleo del

mesencéfalo, el área tegmental ventral. Los axones de la vía mesolímbica proyectan a
regiones del sistema límbico, como la amígdala, el núcleo accumbens y el hipocampo,
mientras que los de la vía mesocortical finalizan en la corteza cerebral, principalmente la
prefrontal. Funcionalmente, la vía mesolímbica parece estar relacionada con los
mecanismos cerebrales del refuerzo y con la conducta adictiva. Las neuronas de la vía
mesocortical tienen un efecto excitador sobre la corteza prefrontal, y parecen estar
relacionadas con la memoria de trabajo, la planificación y la resolución de problemas. Las
neuronas dopaminérgicas del sistema mesocorticolímbico parecen estar implicadas en la
esquizofrenia, un grave trastorno mental que produce alucinaciones, delirios y deterioro de
los procesos lógicos y normales del pensamiento. La hipótesis dopaminérgica de la
esquizofrenia tiene su origen en el descubrimiento de que los fármacos como la
clorpromacina o el haloperidol (antipsicóticos o neurolépticos), que bloquean algunos
receptores dopaminérgicos, reducen estos síntomas.

Se han identificado al menos cinco tipos de receptores dopaminérgicos, todos ellos

metabotrópicos. Los más corrientes son los receptores D1 y D2. Los D1 parecen ser
postsinápticos, y activan la adenilato ciclasa; los D2 pueden ser postsinápticos y
presinápticos, e inhiben la adenilato ciclasa. Los receptores D3 y D4 son semejantes a los
D2, mientras que los D5 se parecen a los D1.
 La noradrenalina es liberada fundamentalmente por neuronas cuyos somas se sitúan
en el locus coeruleus, un núcleo situado en la protuberancia dorsal. Los axones de estas
neuronas proyectan de forma difusa por todo el SNC, por lo que se cree que este
neurotransmisor modula muchos procesos conductuales y fisiológicos.

El principal efecto de la activación de estas neuronas es un aumento del estado de

vigilancia, es decir, aumenta la atención a los acontecimientos del entorno. Está relacionada
asimismo con los procesos de aprendizaje y con la modulación de la memoria. La
noradrenalina también se encuentra en el SNA, donde es el neurotransmisor de las neuronas
posganglionares simpáticas. Junto con la ACh, contribuye a la regulación de las funciones
viscerales. La noradrenalina, junto con la adrenalina liberada desde la médula suprarrenal,
también está relacionada con la respuesta del organismo a las situaciones de emergencia y
las experiencias emocionales.

La noradrenalina ejerce sus efectos actuando sobre dos tipos de receptores, los α-
adrenérgicos y los β-adrenérgicos, receptores que también reconocen la adrenalina. cada
uno de ellos se divide en diferentes subtipos, todos ellos metabotrópicos, y pueden producir
tanto efectos excitadores como inhibidores.

Serotonina

La serotonina, es liberada desde neuronas que se originan en los núcleos del rafe,
situados en la región medial del tronco del encéfalo, y sus fibras inervan amplias áreas
cerebrales. Es una monoamina con efectos conductuales complejos. Interviene en muchas
funciones importantes del SNC, como la regulación de los estados de ánimo, el control de
la ingesta, la regulación de los estados de sueño y vigilia, y la regulación del dolor. En este
sentido, los niveles bajos de serotonina se asocian a un estado de ánimo deprimido y un
aumento de la irritabilidad y la agresividad, alteraciones en el sueño, aumento de la ingesta
(sobre todo de carbohidratos), y aumento de la percepción del dolor.
 La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano, que se obtiene
exclusivamente a partir de la dieta. En las neuronas serotonérgicas, la enzima triptófano
hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano. Éste, a su vez, es convertido a
serotonina, en una reacción química catalizada por la enzima aminoácido aromático
descarboxilasa. La inactivación de serotonina tiene lugar por recaptación y posterior
degradación por la MAO en el interior del botón terminal. Se han identificado al menos
siete receptores de serotonina (5HT1 a 5HT7), todos ellos metabotrópicos, a excepción del
5HT3, que es ionotrópico.

Histamina

La histamina se encuentra principalmente en células del sistema inmunitario, desde

donde se libera durante los procesos alérgicos, pero, además, es uno de los
neurotransmisores del SNC. Las neuronas histaminérgicas se originan en el núcleo
tuberomamilar del hipotálamo, y envían proyecciones escasas, pero difusas, a casi todas las
regiones del encéfalo y la médula espinal. Estas neuronas están relacionadas con la vigilia y
los estados de atención, de forma similar a las neuronas colinérgicas y noradrenérgicas
centrales.

La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina, en una reacción

catalizada por la histidina descarboxilasa. No se ha identificado ningún transportador para
la histamina, por lo que este neurotransmisor parece inactivarse por degradación
enzimática. Se han identificado tres receptores de histamina, todos ellos metabotrópicos.
debido a la importancia de los receptores histaminérgicos en la mediación de las respuestas
alérgicas, se han desarrollado muchos antagonistas de receptores histaminérgicos como
agentes antihistamínicos. Los antihistamínicos que atraviesan la barrera hematoencefálica
no sólo bloquean los receptores periféricos de la histamina, sino también los situados en el
SNC, por lo que producen somnolencia.
Farmacología de la transmisión sináptica monoaminérgica

Muchos fármacos y drogas de abuso ejercen sus efectos afectando a las sinapsis
monoaminérgicas. Los inhibidores de la MAO son fármacos antidepresivos que, al inhibir a
la MAO, evitan que esta enzima degrade las monoaminas que están libres en el citosol
cuando éstas son recaptadas. Esto da lugar a un aumento de la transmisión sináptica
monoaminérgica. Los antidepresivos tricíclicos ejercen sus efectos inhibiendo la
recaptación de catecolaminas y de serotonina, por lo que estos neurotransmisores se
acumulan en el espacio sináptico y dan lugar a un aumento de la transmisión sináptica. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fuoxetina (Prozac®), actúan
de forma similar, pero inhiben exclusivamente la recaptación de serotonina. Estos últimos
fármacos no sólo son útiles como antidepresivos, sino también para el tratamiento de
diversos trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo.

Las sinapsis monoaminérgicas también son el lugar de acción de los fármacos

antipsicóticos (o neurolépticos). Los antipsicóticos clásicos, como la clorpromacina o el
haloperidol, disminuyen los síntomas psicóticos bloqueando los receptores dopaminérgicos
D2. Estos fármacos a menudo producen alteraciones motoras semejantes a las del
Parkinson, como temblores o rigidez. Los antipsicóticos atípicos, que han sido
desarrollados más recientemente y parecen tener menos efectos secundarios motores, son
antagonistas de los receptores D2, y también de los receptores 5HT2a.

Muchas drogas estimulantes también ejercen sus efectos afectando a la transmisión

sináptica monoaminérgica. En este sentido, la anfetamina aumenta la liberación de
dopamina, y en menor medida de noradrenalina, e inhibe su recaptación. La anfetamina
produce estos efectos haciendo que los transportadores de estos neurotransmisores
funcionen al revés, expulsando la dopamina y la noradrenalina al espacio sináptico. La
cocaína ejerce sus efectos inhibiendo la recaptación de catecolaminas, especialmente de
dopamina. El MDMA (metilendioximetanfetamina), más conocido como éxtasis, es un
derivado de la anfetamina que aumenta la liberación de serotonina y dopamina, y en menor
medida disminuye su recaptación. El LSD (dietilamida del ácido lisérgico) es un
alucinógeno que actúa como agonista de los receptores 5HT2a.

AMINOÁCIDOS

Algunas neuronas secretan aminoácidos simples como neurotransmisores. como

todas las células utilizan aminoácidos para la síntesis de proteínas, y los aminoácidos
participan además en el metabolismo intermediario de las células, es difícil determinar que
un aminoácido en concreto actúa como neurotransmisor. Existen cuatro aminoácidos para
los que se ha demostrado claramente su papel como neurotransmisor: glutamato (o ácido
glutámico), aspartato (o ácido aspártico), GABA y glicina. Los dos primeros tienen efectos
postsinápticos excitatorios, y por ello se denominan aminoácidos excitatorios. Los dos
últimos tienen efectos inhibitorios, y forman el grupo de los aminoácidos inhibitorios.
Aminoácidos excitatorios: Glutamato

Aunque dentro del grupo de los aminoácidos excitatorios se incluye tanto el

glutamato como el aspartato, este último parece ser mucho menos importante como
neurotransmisor que el glutamato, por lo que nos referiremos únicamente al glutamato. de
todas formas, las características funcionales del aspartato parecen ser las mismas que las del
glutamato, por lo que la mayor parte de lo que explicaremos para este neurotransmisor es
aplicable al aspartato.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Además de ser el

neurotransmisor utilizado por la mayoría de las neuronas excitadoras, como las de las
principales vías sensoriales, el glutamato está relacionado con los procesos de plasticidad
sináptica. En este sentido, muchas sinapsis glutamatérgicas parecen ser capaces de producir
potenciación a largo plazo, un fenómeno considerado un modelo de aprendizaje y memoria
a nivel sináptico, y que consiste en una mejora muy duradera de la eficacia con que se
transmite la información a través de una sinapsis concreta. El glutamato también parece
estar relacionado con la plasticidad durante el desarrollo; por ejemplo, interviene en la
sinaptogénesis y el refinamiento de sinapsis. Por otro lado, este neurotransmisor tiene una
acción excitotóxica, por lo que una liberación excesiva de glutamato o una inactivación
deficiente pueden dar lugar a que los receptores de este neurotransmisor se activen en
exceso, produciendo la muerte de las neuronas postsinápticas. Esta potencial
excitotoxicidad del glutamato podría estar relacionada con muchos de los trastornos
neurodegenerativos humanos. En este sentido, numerosos datos parecen indicar que podría
estar relacionada con los daños cerebrales asociados a la isquemia/hipoxia, la hipoglucemia
o la epilepsia.

El glutamato que actúa como neurotransmisor se sintetiza principalmente a partir de

la glutamina, que es liberada por las células gliales. La glutamina es captada por las
terminaciones nerviosas presinápticas y metabolizada en glutamato por medio de la
glutaminasa. Una vez sintetizado, el glutamato se almacena en vesículas sinápticas. La
inactivación del glutamato liberado al espacio sináptico tiene lugar por recaptación, por
medio de diversos tipos de transportadores de aminoácidos excitatorios. Algunos de estos
transportadores están situados en las terminales presinápticas y otros en la membrana de las
células gliales. El glutamato captado por las células gliales es convertido en glutamina por
medio de la enzima glutamina sintasa. La glutamina es transportada luego fuera de las
células gliales y entrará en las neuronas para dar lugar nuevamente a glutamato.

Aunque se han identificado varios receptores metabotrópicos de glutamato, se sabe

poco acerca de sus funciones. Se conocen mucho mejor los tres tipos de receptores
ionotrópicos de glutamato identificados: receptores NMDA, receptores AMPA y receptores
cainato. Su nombre se debe al agonista que activa específicamente cada uno de ellos. Los
receptores AMPA y cainato tienen características muy parecidas, diferentes al receptor
NMDA, por lo que a menudo se agrupan como receptores NO NMDA. de todos los
receptores de glutamato, los más abundantes son los AMPA. Tanto estos receptores como
los cainato son canales catiónicos no selectivos, similares al receptor nicotínico de la ACh,
que permiten el paso de Na+ y de K+, por lo que producen respuestas postsinápticas
excitatorias.
 Los receptores NMDA también son excitatorios, pero tienen características
especiales. al igual que los no NMDA, son canales catiónicos pero, además de ser
permeables a Na+ y de K+, permiten el paso de Ca2+. otra característica especial, y muy
importante, de los receptores NMDA es que son canales controlados por ligando y por
voltaje. Es decir, para que se produzca la respuesta postsináptica asociada a estos receptores
no es suficiente con que el glutamato se una a su lugar receptor; además, la membrana debe
estar parcialmente despolarizada. La razón de esto es que en el interior del canal existe un
lugar de unión para iones de magnesio (Mg2+). En condiciones normales, cuando la
membrana está en potencial de reposo, un ion de Mg2+ es atraído hacia su lugar de unión y
bloquea el canal NMDA. Si una molécula de glutamato se une a su lugar receptor, el canal
se abre, pero los iones de sodio, potasio y calcio no podrán atravesar la membrana, porque
el magnesio bloquea el canal. Sin embargo, si la membrana postsináptica se despolariza
parcialmente, el ion de magnesio se desliga de su lugar de unión, con lo que los iones de
sodio y calcio ya podrán fluir hacia el interior de la célula, y se producirá la respuesta
postsináptica. Esta despolarización parcial puede ocurrir debido a que, desde la neurona
presináptica, se libera mucho glutamato, con lo cual se activan muchos receptores AMPA
(que usualmente acompañan a los receptores NMDA en la membrana postsináptica). Esto
da lugar a un PEP de suficiente amplitud y duración como para desbloquear el canal del
receptor NMDA. Otro mecanismo por el que también se puede producir una
despolarización capaz de desbloquear el canal NMDA es con la activación simultánea de
otra sinapsis excitatoria cercana.

Los iones de Ca2+ que atraviesan la membrana a través del canal NMDA
contribuyen, junto con el Na+, al potencial excitatorio postsináptico producido por la
activación de receptores NMDA. Pero el calcio que entra en la célula postsináptica es,
sobre todo, importante debido a que actúa como un segundo mensajero, activando
diferentes enzimas que afectan profundamente a las propiedades bioquímicas y
estructurales de la célula. Un resultado importante es la inducción de cambios plásticos en
la sinapsis, como la potenciación a largo plazo mencionada más arriba.

Además de su lugar de unión para el glutamato, el receptor NMDA tiene al menos

otros cinco lugares de unión para otras sustancias, tres localizados en el exterior del
receptor y dos localizados en el interior del canal. El alcohol también parece ser capaz de
unirse a algún lugar de este receptor, actuando como neuromodulador negativo. Aunque el
glutamato es el neurotransmisor que activa este receptor, por sí mismo no puede abrir el
canal. Para que esto ocurra, una molécula de glicina (un aminoácido) debe unirse a su
propio lugar de unión en el receptor NMDA.

Aminoácidos inhibitorios: GABA y glicina

GABA

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Además de su

importante función inhibidora, el GABA está relacionado con los estados de ansiedad, con
los efectos sedantes de los anestésicos generales y con la epilepsia. Este neurotransmisor se
sintetiza a partir del glutamato, por la acción de la enzima glutamato descarboxilasa. Su
inactivación tiene lugar por recaptación, por medio de transportadores de alta afinidad
situados en la membrana de la neurona presináptica y de las células gliales vecinas.

Se han identificado dos tipos de receptores gabérgicos, llamados GABAA y

GABAB. Un tercer tipo de receptor gabérgico (GABAC) se clasifica actualmente como un
subtipo del receptor GABAA. El receptor gabaa es ionotrópico, mientras que el gabab es
metabotrópico. El canal del receptor GABAA es permeable al cloro, por lo que tiene un
efecto inhibidor sobre la neurona postsináptica. Al igual que otros receptores ionotrópicos,
los receptores GABAA son pentámeros formados a partir de una combinación de cinco
subunidades. Como resultado de la diversidad de subunidades, la función de los receptores
GABAA difiere ampliamente entre los diferentes tipos neuronales. Al igual que los
receptores NMDA, los receptores GABAA tienen diferentes lugares de unión, además del
lugar al que se une el GABA. Uno de ellos reconoce a las benzodiacepinas, entre las que se
encuentra el Diacepam (Valium®). Estos fármacos tienen efectos ansiolíticos, por lo que se
utilizan en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. También se utilizan para promover
el sueño, reducir la actividad convulsiva y producir relajación muscular. Ejercen su acción
actuando como neuromoduladores positivos sobre este receptor y, por tanto, potenciando el
efecto inhibidor del GABA. otros fármacos que ejercen sus efectos de forma similar,
aunque uniéndose a un lugar diferente del receptor, son los barbitúricos, como el
fenobarbital y el pentobarbital. Estos fármacos son hipnóticos y se utilizan como
anestésicos generales o, en el caso del fenobarbital, para controlar la epilepsia. El alcohol
también ejerce en parte sus efectos depresores actuando como neuromodulador positivo del
receptor GABAA.

Los receptores GABAB también son inhibidores, pero dan lugar a la apertura de
canales de potasio. A menudo son presinápticos, y están relacionados con la inhibición
presináptica.

Glicina

Mientras que el GABA se encuentra distribuido por todo el SNC, la glicina es más
abundante en la médula espinal. En esta región, la glicina es el principal neurotransmisor
inhibitorio. Este aminoácido se sintetiza a partir de la serina y se inactiva por recaptación
desde la neurona presináptica.

La glicina tiene dos tipos de receptores. Uno de ellos es un receptor sensible a la

estricnina, que es ionotrópico y se encuentra localizado principalmente en la médula
espinal. Está acoplado a un canal de cloro, por lo que su activación tiene un efecto
inhibitorio. La estricnina es un alcaloide que actúa como antagonista de este receptor y que
incluso en dosis bajas causa convulsiones y muerte. El otro receptor de la glicina se
encuentra situado en el receptor NMDA. cuando la glicina se une a él, no actúa como
neurotransmisor, sino como neuromodulador positivo del glutamato, por lo que aumenta el
efecto excitador de este neurotransmisor. Este receptor se encuentra situado principalmente
en el prosencéfalo.
NEUROPÉPTIDOS

Los péptidos consisten en dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos.
Muchos péptidos conocidos por su función hormonal también pueden actuar como
neurotransmisores o neuromoduladores. Estos péptidos que se liberan desde neuronas se
denominan neuropéptidos. Todos los neuropéptidos se sintetizan en el soma, por la
fragmentación de cadenas polipeptídicas precursoras llamadas prepropéptidos (o
preproproteínas), las cuales, a su vez, se sintetizan en los ribosomas del retículo
endoplasmático rugoso a partir de la información genética. Una vez sintetizado, el
prepropéptido pierde una pequeña parte de la molécula (la secuencia que indica que el
polipéptido va a ser secretado), convirtiéndose en propéptido, y pasa al aparato de Golgi, en
donde sufre una primera escisión. El aparato de Golgi selecciona los fragmentos adecuados
y los empaqueta en el interior de vesículas. Los estadios finales del procesamiento de los
neuropéptidos tienen lugar en el interior de las vesículas, durante su transporte a lo largo
del axón hasta el botón terminal.

Los neuropéptidos tienen algunas características especiales que los diferencian de

los neurotransmisores clásicos (los que hemos descrito hasta ahora):

a) se sintetizan en el soma y no en el botón terminal;

b) tienen un mayor tamaño molecular, ya que están formados por la unión de varios
aminoácidos;
c) su inactivación es lenta, por degradación enzimática a partir de peptidasas que no son
específicas de un determinado neuropéptido;
d) son más potentes que los neuro- transmisores clásicos (son efectivos en menores
concentraciones, y sus efectos son más duraderos);
e) se encuentran en concentraciones cerebrales menores que las de los neurotransmisores
clásicos; y
f) a menudo actúan como cotransmisores, es decir, coexisten en el mismo botón terminal
con algún neurotransmisor clásico y pueden ser liberados junto con el
neurotransmisor clásico, actuando normalmente, en estos casos, como
neuromoduladores.
 Una de las familias más importantes de neuropéptidos son los opioides endógenos
(endógeno significa ‘producido desde dentro’; opioide significa ‘semejante al opio’),
también llamados péptidos opioides. A mediados de la década de los setenta se
descubrieron los receptores cerebrales a los que se unían los opiáceos (como la morfina o la
heroína) para ejercer sus efectos analgésicos y euforizantes. Poco después, se descubrieron
los primeros ligandos naturales de estos receptores opioides, a los que llamaron encefalinas.
En la actualidad se conocen más de 20 péptidos opioides agrupados en tres familias:
encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Todos los péptidos opioides se forman a partir de tres
prepropéptidos inactivos (preproopiomelanocortina, preproencefalina A y preprodinorfina),
derivados de distintos genes.

Los opioides endógenos están ampliamente distribuidos por todo el encéfalo. En

general tienden a tener efectos depresores. Se conocen tres tipos de receptores opioides: µ
(mu), δ (delta) y κ (kappa), todos ellos metabotrópicos. Los receptores µ parecen ser
responsables de los efectos analgésicos y reforzantes de los opiáceos. Este último efecto
explica por qué se abusa a menudo de los opiáceos. Además de su implicación en la
analgesia y el refuerzo (‘recompensa’), los opioides endógenos también están relacionados
con la regulación del estrés y las respuestas emocionales.

Muchos opiáceos sintéticos se emplean clínicamente como analgésicos, para la

reducción del dolor. También se han desarrollado varios antagonistas de los receptores
opioides. Uno de ellos, la Naloxona, se utiliza en clínica para invertir la intoxicación por
opiáceos.

NEUROTRANSMISORES NO CONVENCIONALES

Existen algunas moléculas que actúan como neurotransmisores, pero tienen algunas
características muy especiales. Al igual que los neurotransmisores convencionales, se
utilizan para enviar señales desde una neurona a otra célula, y su liberación es dependiente
de calcio. Sin embargo, no se almacenan en vesículas sinápticas ni se liberan desde los
botones terminales por exocitosis. Además, a menudo se asocian con señalización
‘retrógrada’ desde las células postsinápticas hacia las terminaciones presinápticas.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es una molécula gaseosa, de pequeño tamaño que, al igual que
el oxígeno o el CO2, puede atravesar libremente las membranas celulares por difusión
simple. Esto le permite actuar como mensajero intercelular. Su vida media es de unos pocos
segundos, de manera que sólo puede llevar señales a células muy cercanas. El no se
sintetiza por acción de la enzima óxido nítrico sintasa, que convierte el aminoácido arginina
en un metabolito (citrulina) y simultáneamente genera NO. En el sistema nervioso, la óxido
nítrico sintasa está regulada por la unión del Ca2+ a la proteína calmodulina, de forma que
únicamente se sintetiza NO cuando se produce un aumento de calcio intracelular.
 El NO no activa receptores de membrana. Entra en las células vecinas y allí activa la
enzima responsable de la síntesis de un segundo mensajero, el guanosín monofosfato
cíclico (GMPc). Generalmente, el no está asociado a las sinapsis glutamatérgicas, en donde
se sintetiza en la célula postsináptica en respuesta a la entrada de Ca2+ a través de los
canales del receptor NMDA. En estas sinapsis, el no podría estar relacionado con ciertas
formas de plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo. Además, se ha
propuesto que podría estar implicado en algunas enfermedades neurodegenerativas.

Endocannabinoides

Los endocannabinoides son los ligandos endógenos de los receptores responsables

de los efectos fisiológicos del ingrediente activo de la marihuana, el tetrahidrocannabinol
(THC). Se conocen dos receptores de cannabinoides, el CB1 y el CB2, ambos
metabotrópicos. Los receptores CB1 se encuentran en diferentes regiones encefálicas, sobre
todo prosencefálicas, y parecen ser responsables de los efectos centrales de los
cannabinoides. En cambio, los receptores CB2 se encuentran fuera del SNC, especialmente
en células del sistema inmunitario. El THC produce analgesia y sedación, estimula el
apetito, reduce las náuseas causadas por la quimioterapia, alivia los ataques de asma y, por
sus efectos antiinflamatorios, puede ser beneficioso en el tratamiento de la esclerosis
múltiple. Por otro lado, afecta a la concentración y la memoria, produce alteraciones
perceptivas auditivas y visuales, y altera la percepción del paso del tiempo.

Se conocen diversos endocannabinoides, el principal es la anandamida. Los

endocannabinoides parecen actuar como mensajeros retrógrados. Se sintetizan en las
neuronas postsinápticas, a partir de la degradación enzimática de lípidos de membrana, y en
el momento en que se necesitan, sin almacenarse en las vesículas sinápticas. La síntesis se
produce en respuesta a una señal de un segundo mensajero (generalmente Ca2+). Una vez
sintetizados, los endocannabinoides atraviesan la membrana por difusión simple y se unen a
receptores de cannabinoides situados, principalmente, en las terminales presinápticas. Los
endocannabinoides finalizan su acción al ser transportados, mediante transportadores, de
nuevo al interior de la neurona postsináptica. Allí se degradan enzimáticamente.

Los receptores CB1 son metabotrópicos y se encuentran en los botones terminales

de neuronas que liberan GABA, glutamato, dopamina, noradrenalina y serotonina, en
donde actúan como heterorreceptores presinápticos. Su principal efecto parece ser reducir
la apertura de los canales de calcio controlados por voltaje, dando lugar así a una reducción
de la liberación del neurotransmisor. En función de si este neurotransmisor es excitador o
inhibidor, el efecto será de reducción de la excitación o de reducción de la inhibición. Los
receptores CB1 parecen participar en las propiedades reforzantes y adictivas de las drogas,
por lo que su activación mediante cannabinoides podría favorecer la adicción a otras
drogas. Los efectos analgésicos de los cannabinoides parecen estar relacionados con la
activación de receptores periféricos CB1.
Purinas

Dentro de este grupo de sustancias que pueden actuar como neurotransmisores se

incluyen diferentes compuestos que contienen una molécula de azúcar (la ribosa) y una
base nitrogenada (la purina). Uno de estos compuestos, el adenosín trifosfato (ATP), se
encuentra en el interior de todas las vesículas sinápticas y se libera junto con el
neurotransmisor, lo cual plantea la posibilidad de que el ATP actúe como cotransmisor.
Además, se ha comprobado que algunas neuronas, tanto del SNP como del central, utilizan
ATP como neurotransmisor excitador. Otras purinas, como el adenosín monofosfato
(AMP) o la adenosina, también parecen tener una función transmisora en el SNC, pero no
pueden considerarse neurotransmisores clásicos, ya que no se almacenan en el interior de
vesículas sinápticas, ni se liberan de una forma dependiente de calcio. Se forman a partir
del ATP, por la acción de enzimas extracelulares, cuando éste se libera al espacio sináptico.
Se han identificado tres receptores purinérgicos: el P1 (metabotrópico), el P2x (ionotrópico)
y el P2y (metabotrópico). El P1 muestra una mayor afinidad hacia la adenosina, por lo que
sus subtipos se conocen como receptores de adenosina. Los otros dos son estimulados
preferentemente por el ATP. Las xantinas, como la cafeína o la teofilina, son antagonistas
de los receptores de adenosina, y se considera que éste es el mecanismo por el que estas
sustancias tienen sus efectos estimulantes. En este sentido, algunos datos sugieren que la
adenosina puede actuar como un factor promotor de sueño, que se acumularía durante la
vigilia y aumentaría la necesidad de sueño.

I. Portell, M. Coll, M. Torras (2017). Fisiología y anatomía del sistema nervioso:

Neurotransmisores. Viguera Editores SLU, Barcelona, España (con modificaciones
menores)