“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA AMAZONIA PERUANA

 ASIGNATURA : ANATOMIA PATOLÓGICA

 DOCENTE : M.E. Francisco Flores Echevarría

 ALUMNOS : Alegría Zvietcovich Norma Yanilitt

Arbildo Lozan Whendi Danae
Armas Rengifo Dante
Cahuaza Reátegui Melú
Chocaca Cuadros Ericka Milagros
Chuquipiondo Galdos Diego
Cornejo Padilla Gianina
Díaz Mena Maxzy Andrea

IQUITOS-PERÚ
2018
 DEDICATORIA

Dedico este trabajo Dios; a nuestros padres

que nos han dado su apoyo incondicional desde
siempre y a lo largo de esta larga y
sacrificada carrera que es la Medicina
Humana.

A nuestros maestros que refuerzan en

nosotros los valores aprendidos en nuestro
hogar; nos inculcan conocimiento para ser
mejor cada día.

A nuestros compañeros de clase y a la vez futuros colegas, que,

al igual que nosotros ansían saber más, todo sea por el bienestar
común de la sociedad y la salud.
 AGRADECIMIENTO

A Dios:
Por la vida, por ser el mejor amigo, por escucharnos
Y entregarnos su amor, en los momentos más difíciles.

A la Universidad:
Alma master por acogernos y
formarnos
como futuros médicos de bien ante la sociedad

A mis maestros:
De la Universidad Nacional de la Amazonia Peruana
que día a día imparten lo mejor de sus cátedras y
experiencia profesional.
 INDICE DE CONTENIDO DE ANGIOGENÉSIS
Pág.
Dedicatoria.………………….……………………………….………. 2
Agradecimiento……………………………………………………….. 3
I. Introducción…………………………………………………….. 5
II. Angiogénesis……………………………………………………. 6
III. Biología de la Angiogenésis…………………………………… 6

Células endoteliales……………………………………………. 6

Pericitos………………………………………………………… 7

Fibroblastos……………………..……………………………… 7

Factores de crecimiento y señalización …………………….. 7

IV. Angiogénesis en cáncer y metástasis…………………………. 9

V. Mecanismos tumorales de la Angiogénesis…………………… 9

VI. Angiogénesis en procesos no neoplásicos……………………. 10

VII. Potencial terapéutico de la Angiogénesis……………………… 10

VIII. Estrategia Anti-Angiogénica…………………………………….. 11

IX. Resistencia a los tratamientos Antiangiogénicos……………… 12

Evasión de terapia anti-angiogénica …………..………… 12
Indiferencia a la terapia anti-angiogénica ……………….. 13
X. Conclusiones……………………………………………………….. 14
XI. Anexos…………………………………………………………….. 15

XII. Bibliografía………………………………………………………... 18
I. INTRODUCCIÓN
Actualmente han sido propuestos diez marcadores o sellos del cáncer
(hallmarks of cáncer), los cuales constituyen un principio de organización
que proporciona un marco para la comprensión de la gran diversidad de
enfermedades neoplásicas. Cada uno de estos hallmarks, indica como las
células normales pueden evolucionar progresivamente a un estado
neoplásico, adquiriendo alguno de estos sellos, los cuales ayudarán a las
células cancerosas a adquirir las características que les permitan ser
tumorigénicas y malignas en última instancia, dentro de estos importantes
hallmarks se encuentra la inducción de la angiogénesis .

El crecimiento de los tumores sólidos y la formación de metástasis

posteriores dependen de la generación de nuevos vasos sanguíneos; es
así como las células tumorales poseen la capacidad de inducir este
proceso, al producir numerosos factores proangiogénicos, dentro de los
cuales se encuentra el Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF),
siendo este el principal objetivo de las terapias antiangiogénicas actuales.
II. ANGIOGÉNESIS
La angiogénesis (AG) es descrita como el proceso por el cual se forman
nuevos vasos sanguíneos a partir de otros ya existentes. En donde las
células endoteliales (CEs), migran y proliferan, organizándose hasta formar
estructuras tubulares que eventualmente se unirán, para finalmente
madurar en vasos sanguíneos estables. Esta neoformación vascular es
importante durante la progresión tumoral, en efecto, algunos tumores,
especialmente los sólidos, inducen la formación de vasos sanguíneos que
posteriormente promoverán su crecimiento mediante el suministro de
nutrientes, oxígeno y la eliminación de residuos; además de ayudarlos en
su proceso de invasión (metástasis). No solo existe proliferación persistente
de CEs durante el cáncer, sino que en otros procesos patológicos como
artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía proliferativa además de
presentarse durante eventos fisiológicos, tales como el ciclo reproductivo
de la mujer y la cicatrización de heridas.

La angiogénesis es regulada principalmente por las células tumorales,

aunque se ha visto que distintos elementos celulares o del medio tumoral
tienen un importante rol tales como macrófagos y células endoteliales y
mediadores químicos como factor inducible por hipoxia (HIF-1),
Fibronectina, tenascina-C y ARN (miRNA), además de otras respuestas
relacionadas al microentorno como hipoxia y actividad paracrina.

Evidencia reciente indica la existencia de cuatro mecanismos involucrados

en la AG, dos que se establecen durante AG normal y dos en la tumoral,
que estarían implicados en distintos momentos en el proceso tumoral,
durante el crecimiento y remodelación de los vasos sanguíneos. Estos
mecanismos son: la ramificación (formación de brotes) en la cual los vasos
sanguíneos se dividen dicotómicamente formando nuevos vasos y la
intususcepción en la cual la pared del vaso se invagina formando un tabique
luminal y ramificaciones nuevas (Fig. 1). En la AG tumoral por su parte, las
células tumorales (CT) se mimetizan adoptando un fenotipo endotelial
formando una red vascular, fenómeno conocido como mimetismo. Por otro
lado, la coopción se caracteriza por la habilidad de crecimiento del tumor
hacia lechos vasculares preexistentes.

III. BIOLOGÍA DE LA ANGIOGENESIS

La angiogénesis ocurre gracias a la participación de un grupo células y
componentes histológicos que incluyen: a) células endoteliales, b) pericitos,
c) fibroblastos y d) factores de crecimiento.

a.- Células endoteliales

Las células endoteliales son el tipo celular primario involucrado en la
angiogénesis, están presentes en los vertebrados y ausentes en los vasos
de los invertebrados. Las células endoteliales forman el lumen de los vasos
sanguíneos. La función de estas células no sólo es constituir físicamente
los vasos sanguíneos sino que tienen varias funciones a nivel local que
incluye participación en la respuesta inmune, mantenimiento de una
superficie no trombo génica y participación en el intercambio gaseoso y de
nutrientes. Cuando las células endoteliales son estimuladas mediante la
estimulación de sus receptores de factores de crecimiento (mediante la vía
del VEGF, Notch u otros), estas comienzan a proliferar originando un “brote”
en el vaso sanguíneo.

b.- Pericitos
Los percicitos son otro componente importante de la angiogénesis. Aunque
la naturaleza de estas células en controversial, diversos estudios han
sugerido que son una variante fenotípica del músculo liso vascular. Los
pericitos tienen distintas características en diferentes órganos y esto podría
reflejarse en su ontogenia, morfología, expresión de marcadores o función.
Se ha propuesto que la función de los pericitos incluye ser sensores de las
fuerzas hemodinámicas y a través de su contracción, de la regulación del
flujo capilar sanguíneo. Adicionalmente se ha propuesto que los pericitos
tienen un rol fundamental en la morfogénesis de los vasos sanguíneos
participando en la señalización de las células endoteliales regulando de este
modo su proliferación y diferenciación, también participan
mediante el depósito de la matriz extracelular y en la sobrevida de las
células endoteliales mediante la inducción autocrina de VEGF-A y Bcl-w.

c.- Fibroblastos
Los fibroblastos constituyen otro componente importante para la
angiogénesis. En condiciones no tumorales, los fibroblastos pueden ser
activados por los factores de crecimiento liberados por las células epiteliales
dañadas tal como el TGF-β y el factor de crecimiento básico de fibroblastos
(bFGF). Aunque la función principal de los fibroblastos es la síntesis y
mantenimiento de la matriz extracelular, los fibroblastos participan en la
angiogénesis mediante la remodelación de la matriz extracelular
perivascular. Adicionalmente, durante el proceso de remodelación se
liberan de factores de crecimiento, como el VEGF, que previamente fueron
sintetizados por los fibroblastos y que fueron depositados en la matriz
extracelular.

d) Factores de crecimiento y señalización

Los factores de crecimiento activan la señalización celular que
posteriormente conlleva a la proliferación de las células endoteliales. Entre
los responsables de desencadenar la angiogénesis se encuentran:

 El VEGF y la familia de Receptores del VEGF (VEGFR)

El VEGF, identificado por primera vez por Senger et al. (1983), es el
componente más importante de la angiogénesis. Conocido también
como VEGF-A, pertenece a una familia de polipéptidos
homodiméricos que se comportan como receptores de membrana
estructuralmente relacionados y que además incluye al VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, y el factor de crecimiento placentario (PlGF). El
VEGF-A estimula la angiogénesis en estados normales y patológicos
través de su interacción con el VEGFR-2 (Receptor del VEGF-2,
 también conocido como FLK1). La expresión de diversos ligandos de
la familia VEGF y VEGFR son promovidos por el Factor Inducido por
la Hipoxia-1 (HIF-1), llevando a altas expresiones en respuesta a la
hipoxia, tanto en tejidos sanos como en tumorales. La unión del
VEGF a su receptor induce su homo o heterodimerización
conllevando a la fosforilación de su dominio intracelular y
desencadenando de ese modo una cascada de señalización que
conduce a la expresión de genes mitogénicos y por consecuencia en
la proliferación de las células endoteliales.

 Receptor Notch - Ligando Delta like 4

En las células de los mamíferos, los ligandos elta-like (Dll), uno de
los cuales es DII4, son altamente expresados por las células
endoteliales de la vasculatura involucrada en la angiogénesis y esta
expresión tiende a ser más elevada en las células de las yemas de
los vasos en germinación. La expresión y señalización de Notch se
inicia con el contacto entre el receptor Notch sobre una célula y el
ligando Delta en una célula contigua. Esta interacción inicia una serie
de cortes proteolíticos en el receptor Notch que conduce a la
liberación del Dominio Intracelular Notch de la membrana, el cual se
transloca al núcleo. Notch juega un rol importante en la morfogénesis
del vaso sanguíneo naciente, regulando la disposición de las células
endoteliales y seleccionando que células conformaran la punta o el
tallo del vaso de acuerdo a la intensidad de la señalización en la
célula endotelial.

 αV Integrinas
Las integrinas son receptores transmembrana que se unen a
proteínas de la matriz extracelular u otras moléculas de adhesión
dispuestas sobre células vecinas. La subfamilia de αV integrinas
están compuestas por 5 miembros avh1, avh3, avh5, avh6, and avh8
que reconocen las secuencias peptídicas arginina-lisina-ácido
aspártico (RGD) que se encuentra en muchas proteínas de la matriz
xtracelular. Las αV integrinas tienen roles importantes en la
organogénesis y tumorogénesis.
La integrina αvb3 es abundantemente expresada en las células
endoteliales angiogénicas. La señalización por integrinas promueve
muchas funciones celulares requeridas para el crecimiento del tumor
y la metástasis. Diversos estudios han mostrado que dos vías de
señalización dependientes de citokinas, requieren de la participación
de integrinas. La angiogénesis inducida por bFGF o por el Factor de
necrosis tumoral (TNF-α) requieren de la participación de la αvb3,
mientras que la angiogénesis inducida por VEGF o del factor de
crecimiento transformante (TGF) requiere de la participación de αvb5
  Otras vías involucradas
El estudio de la angiogénesis en condiciones patológicas ha llevado
al descubrimiento de otras moléculas que también regulan la
angiogénesis. Una de estas es la enzima ciclooxigenasa-1 (COX2),
responsable de convertir el ácido araquidónico a prostanoides. Se ha
mostrado que la prostaglandina E2 (PGE2) incrementa la expresión
de VEGF, así mismo, se ha relacionado la sobre expresión de COX-
2 como un mecanismo de progresión del cáncer mediante la
angiogénesis

IV. ANGIOGÉNESIS EN CÁNCER Y METÁSTASIS

Teniendo en cuenta que el oxígeno debe ser distribuido por la sangre a
todas las células del cuerpo de un organismo, es necesario que las células
estén localizadas (por lo menos en los vertebrados) entre 100 a 200 μm de
un vaso sanguíneo para poder sobrevivir, por lo que si un grupo de células
tumorales necesita evadir la inanición, requieren promover el proceso
normal de la angiogénesis para formar su propia fuente sanguínea mediante
el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y así, superar la falta de
distribución de oxígeno y nutrientes y evadir una muerte certera .
Esta activación de la angiogénesis conduce a la neovascularización del
tumor, dando como resultado su crecimiento rápido. En contraste, los
tumores latentes no tienen la capacidad de expandirse más allá de un
tamaño microscópico menor a 0.5 mm. Se ha propuesto el bloqueo de la
angiogénesis como el mecanismo para explicar este comportamiento, ya
que se ha observado que pueden permanecer latentes por meses, hasta
que ocurre la activación de la angiogénesis cuando los reguladores pro-
angiogénicos sobrepasan el balance contra los reguladores anti-
angiogénicos. De hecho, la angiogénesis no participa en la carcinogénesis
pero si promueve la progresión tumoral y es un elemento esencial para la
formación de metástasis al proveer un sitio de entrada a la circulación de
los vasos sanguíneos, así como de oxígeno y nutrientes por la neo-
angiogénesis . Además, el tumor puede secretar factores que promueven
reacciones linfáticas de manera similar a la producción de factores
angiogénicos, influyendo en la ruta de diseminación metastásica dado que
los vasos linfáticos pueden ser invadidos por las células tumorales; de
hecho, para los patólogos, tanto la invasión vascular como la linfática son
factores pronóstico en las enfermedades malignas . Considerando lo
anterior, queda claro que el bloqueo de la angiogénesis es actualmente
considerado como una estrategia clave para atacar el crecimiento tumoral y
el desarrollo de metástasis. A continuación se mencionarán las principales
estrategias anti-angiogénicas diseñadas hasta la fecha.

V. MECANISMOS TUMORALES DE LA ANGIOGÉNESIS

La angiogénesis no participa en las fases iniciales de la tumorogénesis pero
participa en la progresión y metástasis del tumor. Durante el estadio inicial
del cáncer, éste está confinado en la región del tejido de donde se origina,
 limitado por la membrana basal. Una vez que el tumor ha invadido el tejido
parenquimal, debe tener la capacidad de transmitir señales paracrinas a las
células estromales para inducir un ambiente favorable para el desarrollo de
la angiogénesis. Cuando el carcinoma adquiere potencial invasor la
membrana basal se degrada y las células estromales, incluyendo a los
fibroblastos asociados al carcinoma, células de respuesta inflamatoria e
inmune, y los capilares recién formados entran en contacto con el tumor.
Los fibroblastos asociados al tumor depositan grandes cantidades de matriz
extracelular destacándose un componente, la Tenacina-C, la cual se ha
reportado que está asociada a tasas de proliferación elevada en carcinomas
de mama y de riñón. La acumulación de matriz extracelular incrementa la
presión del fluido intersticial dificultando la difusión del oxígeno y nutrientes,
produciendo un estado favorable para la expresión de factores
angiogénicos.
Las células endoteliales de tumor se diferencian de las células endoteliales
de la vasculatura normal por presentar una alta tasa de proliferación y
recambio, mientras que en otras áreas del tumor pueden observarse altas
tasas de apoptosis que acompañan la necrosis tumoral. Otra diferencia que
puede observarse es la interacción de las células endoteliales con la matriz
extracelular, presentan otro perfil de moléculas de adhesión. Las células
endoteliales de los tumores muestran una marcada dependencia de los
factores de crecimiento. Se ha observado que la sobre expresión de VEGF
está asociada a la expresión de HER2 y que la sobre expresión de ambos
marcadores puede empeorar el pronóstico en los tumores HER2+
comparados a aquellos casos HER2+ con baja expresión de VEGF.

VI. ANGIOGÉNESIS EN PROCESOS NO NEOPLÁSICOS

El término “enfermedades angiogénicas” es aplicable a procesos
caracterizados por un crecimiento anormal de la microcirculación, tanto en
defecto como en exceso. Como ejemplos se pueden citar:

 Neovascularización ocultar.
 Isquemia cardíaca
 Aterosclerosis (neovascularización de las placas de ateroma).
 Hemangiomas en la infancia.
 Artritis reumatoide.
 Psoriasis
 Úlcera péptica.

VII. POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LA ANGIOGÉNESIS

En los años 70s, Judah Folkman comenzó una nueva carrera en contra el
cáncer, al hipotetizar que si el tumor requería de la neo-angiogénesis para
poder crecer más allá de 1-2 mm entonces, al inhibir la angiogénesis, la
expansión tumoral debería regresar por lo menos a un tamaño de 1-2 mm.
Tomando en cuenta que distintas condiciones están caracterizadas por un
aumento o disminución de la angiogénesis como en cáncer, desórdenes
oculares, articulares y de la piel, o en tejidos isquémicos, respectivamente,
 como resultado del sistema de activación/inactivación que involucra a los
VEGFs/VEGFRs, el desarrollo de agentes farmacológicos que inhiben o
promueven la angiogénesis, hace a este sistema particularmente
conveniente para su intervención en la búsqueda de resultados terapéuticos
eficientes. En general, los distintos y ampliamente aceptados esfuerzos
realizados para solucionar la lista creciente de desórdenes angiogénicos
pueden dividirse en: estrategias anti-angiogénicas, que buscan la inhibición
de la angiogénesis y pro-angiogénicas, que promuevan el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos.

VIII. ESTRATEGIA ANTI-ANGIOGÉNICA

En los años 70s, hipotétizó. que si el tumor requería de la neoangiogénesis
para poder crecer más allá de 1-2 mm entonces, al inhibir la AG, la
expansión tumoral deberá regresar por lo menos a un tamaño de 1-2 mm
(Folkman, 1971), lo cual trajo consigo una nueva mirada a los procesos
relacionados con el cáncer.

El VEGF y sus receptores juegan un papel fundamental en los distintos

eventos tumorales tales como la AG y metástasis, por lo que su inactivación
resulta conveniente dentro de las estrategias anti-angiogénicas. Las CEs
corresponden al principal blanco de esta estrategia porque, en teoría, su
estabilidad genómica no les permitirá adquirir resistencia a las
intervenciones antiangiogénicas.

En virtud de que el VEGF es uno de los factores clave en la promoción de

la AG, se han llevado a cabo distintos esfuerzos para inhibirlo, uno de estos
es el desarrollo de anticuerpos específicos, como es el caso de
Bevacizumab (Avastin), que es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado contra el VEGFA165 así como el pegaptinib un aptamero que
bloquea al mismo factor, para el tratamiento de cáncer colónrectal
metastásico en combinación con regímenes de quimioterapia basada en 5-
fluorouracilo y el ranibizumab, que es un fragmento molecular de un
anticuerpo monoclonal (Fab) que neutraliza a todas las isoformas del
VEGF, los cuales son ampliamente utilizados en las terapias
antiangiogénicas) . Por otra parte Sunitinib, inhibidor oral de la tirosina
quinasa, que posee la capacidad de bloquear la activación a través del
receptor del Factor de células madre (Kit) y del receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, ha demostrado una potente
actividad antitumoral contra varios tumores sólidos, incluyendo carcinoma
de células renales, tumores del estroma gastrointestinal, y los tumores
neuroendocrinos

Además de los fármacos que actúan específicamente a nivel de VEGF, los

glucorticoides; también poseen un efecto antiangiogénico . Se ha
comprobado de manera experimental que la betametasona tendrá
capacidad de disminuir la densidad micro vascular, además de disminuir el
volumen tumoral, mejorando así el tiempo de sobrevida.
 Otro de los fármacos altamente estudiado como agente antiangiogénico
está el Celecoxib (Cx), potente inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (COX-2),
que es actualmente utilizado como anti-inflamatorio en el tratamiento de la
artritis reumatoide y la osteoartritis. Este ha sido objeto de investigación en
el tratamiento de diversos tumores malignos y pre malignos, incluyendo
cáncer colorrectal, cáncer de mama de pulmón y próstata. Además
investigaciones han demostrado que la COX-2 se sobreexpresa con
frecuencia en diversos tipos de cáncer del tracto gastrointestinal, tales
como el cáncer colorrectal, el carcinoma de esófago, cáncer gástrico y
cáncer de páncreas, por lo cual su inhibición resultará beneficiosa en el
tratamiento de estos.

Cada vez más estudios han demostrado que los antiinflamatorios no

esteroidales (AINEs) no selectivos, así como los inhibidores selectivos de
la COX-2, pueden reducir la proliferación celular, inducir la apoptosis,
promover la vigilancia inmunológica, y/o reducir la AG

Los mecanismos por los cuales Cx actúa inhibiendo la AG estarán dados

por su capacidad de inhibir la motilidad endotelial y por la inhibición de la
producción de factores proangiogénicos como el VEGF-A.

En estudios de la acción de Cx administrado vía oral, sobre modelo tumoral

murino en, se observó que el fármaco disminuyó los síntomas
asociados a la presencia del tumor así como la invasión tumoral,
proliferaci.n celular, y la presencia de factores proangiogénicos, mientras
que la apoptosis de células tumorales se vio aumentada, debido
presumiblemente a la acción del Cx sobre la producción de VEGF,
Prostaglandinas y Survivina.

IX. RESISTENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIANGIOGÉNICOS

Si bien actualmente han surgido numerosos tratamientos anti-angiogénicos,
se ha observado en diversos estudios la presencia de una "resistencia
terapéutica" donde los tumores comienzan a crecer progresando aún más
la enfermedad, luego de que el paciente fuera sometido a un tratamiento.
Se cree que existen al menos 2 mecanismos por los cuales puede ocurrir
esta resistencia:

A. Evasión de terapia anti-angiogénica: Esta hipótesis consiste en que

los tumores angiogénicos pueden adaptarse a la presencia de inhibidores
de AG. Al contrario de lo que ocurre con el concepto de resistencia a drogas
que ha sido adquirida por mutaciones genéticas, la resistencia evasiva es
indirecta, en el que se activan v.as alternativas que mantienen el
crecimiento tumoral pero que el blanco terapéutico específico de la droga
anti- angiogénica sigue siendo inhibida. La evidencia experimental actual,
la cual no es aun definitiva, sugiere que existen al menos cuatro
mecanismos adaptativos que manifiestan resistencia evasiva a las terapias
anti-angiogénicas:
1. Regulación hacia arriba de circuitos de señalización proangiogénica
alternativa.
2. Reclutamiento de células progenitoras vasculares y monocitos
proangiogénicos desde la médula ósea.
3. Incremento en la cobertura de los pericitos que favorezca la protección
de los vasos sanguíneos.
4. Incremento en la capacidad de invasión sin AG.

B. Indiferencia a la terapia anti-angiogénica: este segundo mecanismo,

aunque un poco más difuso, consiste en una respuesta negativa
preexistente de un tumor. Aunque este mecanismo podrá reflejar una rápida
adaptación y el inicio de la resistencia evasiva, se espera que esto sea
probado posteriormente. La definición de este modelo de resistencia
preexistente es la ausencia de un efecto benéfico discernible de un inhibidor
de AG aun cuando los tumores de los pacientes son analizados. Esto sin
duda hace necesario buscar nuevas alternativas terapéuticas y estudiar de
mejor manera los complejos mecanismos que generan la AG.
X. CONCLUSIONES

La angiogénesis es un proceso que surgió para suplir las necesidades de

oxígeno y nutrientes y cuyo proceso es manipulado por las células
tumorales siendo mecanismo necesario para la progresión del tumor.
Durante las últimas décadas han existido grandes avances para
comprender este fenómeno hasta el punto que actualmente es un blanco
de la terapia contra el cáncer y otras patologías.
Actualmente solo hay 18 inhibidores de la angiogénesis sometidos a
evaluación clínica en la base de datos del National Cáncer, por lo que se
necesita realizar un mayor esfuerzo en la investigación de terapias anti- y
pro-angiogénicas, además del análisis de nuevas estrategias combinatorias
que logren evadir la resistencia adquirida a los inhibidores angiogénicos
reportada en algunas estrategias de terapia anti-angiogénica, servirán en
un futuro como parte de la estrategia global dirigida contra la erradicación
del cáncer.
XI. ANEXOS
 Figura 1

 Figura 2

 Familia de VEGF, receptores y vías de señalización Commented [RC1]:

 Figura 4
XII. BIBLIOGRAFÍA

 Angiogénesis: Desde la biología hasta la terapia blanco

dirigida Angiogenesis: From biology to targeted therapy.
Joseph Pinto1, Mayer Zaharia2, Henry Gómez3
 Conceptos Básicos en Angiogénesis Tumoral. Basic
Concepts in TumorÊÊ Angiogenesis . Ignacio Roa
 Martínez -Ezquerro y Herrera, Cancerología 1 (2006) : 83-96.
ANGIOGÉNESIS: VEGF/VEGFRs como Blancos
Terapéuticos en el Tratamiento Contra el Cáncer. Jose Darío
Mar tinez-Ezquerro y Luis A. Herrera. Unidad de Investigación
Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerologia-
Instituto de Investigaciones Biomedicas. Taller de Biología
Molecular del Cáncer, Facultad de Ciencias, UNAM.
 Robbins y Cotran. PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y
FUNCIONAL. NOVENA EDICIÓN. Pagina 305-306