Metabolismo de Nucleótidos:

Los nucleótidos: Compuestos que presentan una base, una azúcar y un grupo fosfato
 Son precursores del RNA y DNA
 Intervienen en diferentes procesos metabólicos como:
- Bioenergético  ATP
- Activadores energéticos  UTP (activador para formar el glucógeno), CTP y GTP
- Cofactores enzimáticos  NAD+, NADP y FAD
- Efectores alostéricos ATP y AMP
- Mensajeros fisiológicos  AMPc – GMPc
 Sus vías metabólicas son blanco para muchos fármacos, ya que principalmente sintetizan ARN y ADN, por lo
que si se quiere inhibir el crecimiento de las células se bloquean los nucleótidos, no sintetizándose estos.

Diferencias entre los nucleótidos:

 Entre nucleósido y nucleótido: El nucleósido es una estructura que presenta una azúcar (Ribosa  ácidos
nucleicos) y una base nitrogenada. El nucleótido presenta además un
grupo fosfato (pueden ser hasta TRES grupos fosfatos).
 En cuanto a la azúcar: La ribosa es un azúcar de 5 carbonos que forma
un anillo de furano. Puede estar en forma de ribosa (que forma parte
de la molécula de ARN) cuando el carbono 2’ presenta oxígeno y en
ausencia de este se habla de la desoxiribosa (forma parte de la
molécula de ADN).
 En cuanto a las bases: Existen dos grupos, las purinas y las pirimidinas. Base nitrogenada: compuesto
- La estructura de la purina está compuesta por dos anillos orgánico heterocíclico aromático.
fusionados, uno de seis átomos y el otro de cinco. Son la adenina (se une en par con la timina) y la
guanina (se une en par con la citosina).
- La estructura de las pirimidinas es similar al benceno con dos átomos de carbono (1 y 3) sustituidos
por nitrógeno. Abarca la timina (presente en el ADN), el uracilo (presente en el ARN) y la citosina.

¿Cómo se enlaza el azúcar a la base nitrogenada?

El enlace, llamado enlace glucosídico, va a ser diferente
dependiendo si se tiene una base purina o pirimidina.
Cuando es una pirimidina el enlace es: β-N1-glucosídico
Cuando es una purina el enlace es: β-N9-glucosídico
*El enlace es β porque es un anómero (OH hacia arriba) y puede
se N1 o N9 dependiendo del sitio donde se encuentra en
nitrógeno.

1 Metabolismo de nucleótidos
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Enlaces con los grupos fosfato:
El primer grupo fosfato que se une a la azúcar por el carbono 5, es un
enlace fosfoéster.
El enlace de un grupo fosfato con otro grupo fosfato recibe el nombre
de enlace fosfoanhidrido; los nucleótidos pueden llegar a tener hasta
dos enlaces fosfoanhidridos, uno proximal y otro distal.

Si no se tiene un grupo fosfato unido a la molécula entonces se denomina nucleósido. Si se tiene un solo grupo fosfato
se le llama nucleótido monofosfato. Si presenta dos grupos fosfato es un nucleótido disfosfato. Si presenta tres grupos
fosfato se habla de nucleótido trifosfato.

Ribonucléotidos y Desoxiribonucleótidos:
Ribonucléotidos (presentes en el RNA):
 Adenosina monofosfato
 Guanosina monofosfato
 Uridina monofosfato
 Citidina monofosfato
Desoxiribonucleótidos (presentes en el DNA):
 Adenosina monofosfato
 Guanosina monofosfato
 Timidina monofosfato
 Citidina monofosfato
*El DNA es de doble banda, donde se van a unir nucleótidos con
bases de adenina con timina y guanina con citosina. El RNA es una
simple banda que contiene nucleótidos con bases A, G, U y C.

Biosíntesis de los Desoxiribonucleótidos:

Los Desoxiribonucleótidos se forman a partir de los
ribonucleótidos a través de la enzima RIBONUCLEÓTIDO
REDUCTASA, la cual, para estar activa, necesita mantenerse
reducida. Esta reducción es llevada a cabo por proteínas como
la TIORREDOXINA, que contiene dos grupo sulfidrilos (SH)
reducidos; luego de actuar sobre la ribonucleótido reductasa
queda oxidada. Otra proteína que reduce la ribonucleótido
reductasa es la GLUTARREDOXINA, la cual también está Los nucleótidos para ser utilizados por la ribonucleótido
reducida gracias al glutation el cual a su vez es reducido reductasa tienen que estar como nucleótidos disfosfato
por el NADPH que proviene de la vía de las pentosas. (NADP)
La ribonucleótido reductasa pasa:
- ADPdADPdATP
- GDPdGDPdGTP
- CDPdCDPdCTP
- UDPdUDPdTDPdTTP
La ribonucleótido reductasa está formada por 4
subunidades, dos reconocidas como R1 y dos como R2, cuyo
espacio entre ambas constituye el sitio activo de la enzima,
donde van a entrar los nucleótidos disfosfatos (NDP) que van

2 Metabolismo de nucleótidos
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a ser transformados en desoxi nucleótidos disfosfatos (dNDP). Además, esta enzima, presenta un sitio de especificidad
de sustrato, y otro llamado sitio de control de la actividad catalítica, en el cual pueden entrar dos moduladores, uno
positivo (ATP) y otro negativo (dATP)Mucho producto puede bloquear la enzima, mientras que si se tiene mucho
sustrato, este la activa.
Los sustratos son: el ADP, el GDP, el UDP y el CDP (ribonucleótidos)
*Esta enzima contiene hierro y tiene grupos sulfidrilos los cuales se van a reducir con la tiorredoxina o la
glutarredoxina.

Regulación de la ribonucleótido reductasa:

En la síntesis de nucleótidos trata de ocurrir siempre
un equilibrio, por lo que su regulación es cruzada, es
decir un par me activa la vía de síntesis de otro par.

El TTP bloquea al UDP y al CTP, mientras que activa

al GDP.

Entonces la ribonucleótido reductasa presenta dos

sitios de regulación: uno por especificidad de
sustrato y otro por modulación alostérica.

Metabolismo  Síntesis de nucleótidos:

Existen dos tipos de vías anabólicas para la síntesis de nucleótidos:
 Vía por síntesis de Novo  a partir de precursores metabólico: aminoácidos, CO2.
 Vía por recuperación a partir de bases nitrogenadas libres, nucleósido (solo le falta el grupo fosfato).
*Un precursor común entre ambas vías es el fosforibosil pirofosfato (PRPP)  azúcar ribosa unida a grupos fosfatos.

De la vía de las pentosas se obtiene la ribosa-5P la cual va a ser sustrato de la enzima PRPP sintetasa (utiliza ATP)
forma el PRPP, que tienen en el carbono 5 un grupo fosfato y en el carbono uno un grupo pirofosfato. Al PRPP se le
pueden unir bases purinas o pirimidinas formando el nucleótido (vía de recuperación se recuperan las bases
nitrogenadas). Por otro lado el PRPP puede ir a síntesis de novo, donde se van a formar las bases purinas y pirimidinas
a partir de aminoácidos, CO2 y tetrahidrofolato; y una vez que se unen al PRPP se forma el nucleótido que va a formar
parte del DNA y el RNA.

Regulación de la síntesis de novo de las purinas (alanina

y guanina):
Las dos primeras reacciones son reguladoras.
1era reacción: Paso de la ribosa-5P a PRPP a través de la
PRPP sintetasa
o Activador: Fosfato inorgánico (Pi)
o Inhibidores: AMP, GMP, IMP (inosina monofosfato
1er nucleótido que se forma en la síntesis de las
purinas)
2da reacción: Paso del PRPP a fosforibosilamida (PRA) a
través de la enzima amina fosforibosil transferasa.

3 Metabolismo de nucleótidos
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Se toma el grupo amino de una glutamina (quedando el glutamato) y se libera el pirofosfato del carbono 1 del PRPP,
quedando una fosforibosilamida.
o La amida fosforibosil transferasa también es inhibida por el AMP, el GMP y el IMP.
Dato:
A partir de la fosforibosilamida entra la El tetrahidrofolato (10-formil THF) es importante para la síntesis de
glicina, el 10 formil tetrahidrofolato, la nucleótidos (purinas y pirimidinas) que se necesitan para formar el
glutamina y el aspartato para formar la ADN necesario para la duplicación de las células. Por esto, a las
mujeres embarazadas de les recomienda tomar ácido fólico.
Inosina monofosfato (IMP).

La IMP, por un lado, pasa a xantosina monofosfato por la enzima IMP deshidrogenasa y utilizando glutamina + ATP
(por la GMP sintasa) va a producir GMP, síntesis modulada positivamente por el ATP; por otro lado, utilizando el
aspartato + GTP por la adenilo succinato sintetasa forma Adenilosuccinato, el cual a partir de la adenilosuccinato
liasa forma la Adenosina monofosfato, síntesis modulada positivamente por el GTP.

¿De dónde provienen los átomos que forman los anillos de las purinas?
N1aspartato
4 nitrógenos: uno del aspartato, dos
N3glutamina de la glutamina y uno de la glicina
N7glicina (tres aminoácidos)
N9glutamina
C210-formil-THF
C6CO2
C810-formil-THF 5 carbonos: dos del 10-fomil-THF,
uno del CO2 y 2 de la glicina
C5 glicina
C4 glicina

Regulación de la síntesis de novo de las purinas:

Vías de recuperación de las purinas:

Se utiliza el PRPP, que ya tiene la azúcar ribosa y el
grupo fosfato, faltándole solamente la base
nitrogenada.
El PRPP va a ser sustrato de la enzima adenina
fosforibosil transferasa (APRT), que une una
adenina, o de la Hipoxantina-Guanina fosforibosil
transferasa (HGPRT), que une una Hipoxantina o una
guanina, liberándose un grupo PPi, formándose un
nucleótido de purina.

Compuestos que pueden inhibir la síntesis de Purinas:

 6- mercaptopurina:
Se usa para tratar la leucemia linfocítica aguda; un tipo de cáncer que
se origina en los glóbulos blancos.
Es un antagonista de purinas (actúa como inhibidor competitivo), por
lo que impide la proliferación rápida de la célula.

4 Metabolismo de nucleótidos
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La 6-mercaptopurina se une con el PRPP a través de la enzima Hipoxantina-Guanina fosforibosil transferasa (HGPRT),
formándose 6-mercaptopurina ribonucleótido 5’monofosfato, el cual bloquea la PRPP amino transferasa y la IMP
deshidrogenasa y el adenilo succinato sintetasa, por lo que no hay síntesis de los nucleótidos de furano.
 Azaserina:
Inhibidor de la Glutamina amidotransferasa o PRPP amidotransferasa (análogo de glutamina).
 Sulfanilamida:
Bactericida, de amplio espectro. Es un antagonista del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del
ácido fólico bacteriano, sin el cual no se tienen
síntesis de nucleótidos.

Catabolismo de las purinas:

El producto del catabolismo del producto de los
nucleótidos de purina es distinto al de
pirimidinas. El catabolismo de las purinas
genera ácido úrico.
La AMP y la GMP a partir de una nucleotidasa
liberan la base nitrogenada (adeninosina y
guanosina). En el caso de la adenosina, una
enzima llamada ADENOSINA DESAMINASA,
que cataliza el paso de adenosina hasta inosina,
sobre la cual actúa la enzima purina nucleósido
fosforilasa, transformándola en Hipoxantina.
La Hipoxantina a través de la XANTINO OXIDASA, que utiliza moliteno (Mo), FAD y Fe2+, es transformada en Xantina.
Esta misma enzima transforma a la Xantina en ácido úrico (actúa en las dos reacciones). En el caso de la guanosina la
purina nucleósido fosforilasa cataliza su paso a Guanina, sobre la que actúa la xantino oxidasa, pasando a xantina para
pasar a ácido úrico posteriormente.
*El alopurinol es un compuesto muy parecido a la hipoxantina, por lo que actúa como inhibidor de la enzima xantino
oxidasa (la bloquea al unirse a esta). Es utilizado en aquellas enfermedades donde la persona produce altas
concentraciones de ácido úrico  al tomar el alopurinol, lo metabolizan y se transforma en oxipurinol, el cual es
excretado por la orina, mas no se convierte en ácido úrico, evitándose sus altas concentraciones.

*Síndrome de Inmunodeficiencia severa combinada: Enfermedad

ocasionada por la mutación en la enzima adenosina desaminasa. Las
personas que padecen este síndrome no pueden exponerse al aire
dado que no tienen la capacidad de multiplicar su sistema
inmunológico, pudiendo sufrir cualquier infección.
La adenosina desaminasa cataliza el paso de adenosina (o
desoxiadenosina) a inosina (desoxiinosina). Si está bloqueado este
paso, se activa una ruta paralela donde la adenosina va a formar dAMP
dADP  dATP, acumulándose la dATP, el cual inhibe a la
ribonucleótido reductasa (pasa ribonucleótidos a desoxiribonucleótidos), no produciéndose desoxiribonucleótidos,
por lo que no se produce tampoco ADN, impidiendo la multiplicación de los linfocitos.
.

*La Gota: Enfermedad donde se produce un aumento de ácido úrico, Se sintetizan altas cantidades de
que puede deberse a tres causas: nucleótidos de purinas, por lo que se
1. Concentraciones elevada de PRPP sintetasa catabolizan más y se producen altas
concentraciones de ácido úrico
2. Pérdida de retroinhibición de la PRPP amidotransferasa

5 Metabolismo de nucleótidos
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 3. Concentraciones disminuidas de Hipoxantina-Guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) El PRPP no podrá
ser utilizado en la vía de recuperación, por lo que va a estar aumentada la síntesis de novo, aumentada la
síntesis de nucleótidos, aumentado su catabolismo y aumentada la solución de ácido úrico.
Dato: El aumento de ácido úrico va a formar cristales de urato que afectan a las articulaciones y rompen las células
(debido a que son cristales) produciendo inflamaciones y mucho dolor. Estas personas pueden tomar alopurinol.

*Síndrome de LESH NYHAM: Enfermedad donde se producen altas concentraciones de ácido úrico, pero a diferencia
de la “Gota”, va a ver la ausencia total de la enzima Hipoxantina-Guanina fosforibosil transferasa, por lo que estas
personas no tienen vía de recuperación de la síntesis de nucleótidos, produciendo un aumento en la síntesis de novo
de nucleótidos, aumentado su catabolismo y con esto las concentraciones de ácido úrico. También hay aumento de
los cristales de ácido úrico, hay cálculos renales, retardo de crecimiento y retrasos neurológicos (tienen movimientos
no controlados, dificultad de articulación y comportamientos de auto lesión). **Casi todos los pacientes son varones
y los síntomas aparecen desde el nacimiento.

*Enfermedad de von Gierke: Enfermedad del metabolismo de los carbohidratos, relacionada con el metabolismo de
los nucleótidos (ribosa-5-P). Se produce un exceso del ácido úrico, debido a la disminución de la enzima glucosa-6-
fosfatasa, acumulándose glucosa-6-P que va a la vía de las pentosas, provocando un aumento de ribosa-5-P, que trae
consigo un aumento de la producción de PRPP. El PRPP va a la síntesis de purinas, produciendo un aumento de estas,
que al catabolizarse forman ácido úrico en grandes cantidades.

Biosíntesis de los Ribonucleótidos:

Las pirimidinas, uracilo, timina y citosina, presentan en común el anillo bencénico dentro de y estructura. El uracilo
constituye la base de las demás (uracilo + grupo amino = Citosina; uracilo + grupo metilo = timina).

Síntesis de las pirimidinas:

Al igual que en la síntesis de las purinas hay una vía de síntesis de novo y una vía de recuperación, la cual es más
limitada que la de las purinas.
- Síntesis de Novo:
Primero se forma el anillo de la base y posteriormente entra el PRPP (que dona la ribosa y el grupo fosfato) y se forma
el nucleótido, a diferencia de las purinas que primero sintetizaban el PRPP y luego la base.
En el citosol se lleva a cabo la primera reacción la glutamina y el bicarbonato (HCO¯3) a través de la enzima
Carbamoil fosfato sintetasa II (Isoenzima citosólica de la enzima reguladora del ciclo de la urea) forman Carbamoil
fosfato y se libera glutamato +2ADP+Pi. Esta reacción requiere de 2 ATP (una de estas moléculas entra a un sitio
alostérico de la enzima y la activa, por lo que constituye un modulador alostérico positivo).

Diferencias entre la CPSI y la CPSII

CPI CPII

LOCALIZACIÓN CELULAR Mitocondrias Citosol

VÍA IMPLICADA Ciclo de la Urea Síntesis de Pirimidinas

FUENTE DE NITRÓGENO Amoniaco (NH4+) Grupo amida de la glutamina

REGULADORES Activador: N-acetil glutamato Inhibidor: UTP, CTP Activador: ATP

6 Metabolismo de nucleótidos
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Una vez que se tiene el Carbamoil fosfato reacciona con el
aspartato y a través de la aspartato trascarbamilasa se libera
pirofosfato y se produce el N-carbamoilaspartato que luego
produce al dihidro-orotato, el cual es oxidado por la enzima
dihidro-orotato deshidrogenasa, que utiliza como cofactor NAD+,
obteniéndose NADH+ y orotato (base).
Este orotato a través de la orotato fosforibosil transferasa y la
utilización del PRPP se obtiene el orotidilato u orotidina
monofosfato (OMP), primer nucleótido de la síntesis de las
pirimidinas. El orotidilato es convertido a uridilato u uridina
monofosfato (UMP) a través de la enzima orotidilato
descarboxilasa, liberándose un CO2. Este UMP va a dar lugar a los
nucleótidos que tiene timina como base y al que tiene citosina.
Estas dos enzimas, orotato fosforibosil transferasa y orotidilato
descarboxilasa, forman una enzima bifuncional llamada OROTIDILATO SINTASA.
*Dato: Lo bueno de que en el organismo existan estos complejos enzimáticos es lo rápido que pueden ocurrir las
reacciones. Si ocurre una mutación del gen del complejo se ven afectadas ambas enzimas.

Síntesis de nucleótido con citosina:

UMPUDP (UMP quinasa)UTP (UDP quinasa)
El UTP a través de la reacción catalizada por la CTP sintetasa (requiere ATP), que utiliza glutamina (da su grupo amino
y forma glutamato) forma CTP. **Para formarse CTP el UMP tiene que estar como UTP.

Síntesis del nucleótido con timina:

UMPdUMP
El dUMP pasa a dTMP por la timilidato sintasa
(solo utiliza desoxinucleótido monofosfato), la
cual es muy atacada por compuesto citotóxicos
ya que forma un compuesto que se requiere
para la síntesis de ADN. Esta enzima, la
timilidato sintasa, utiliza N5-N10- metileno-
tetrahidrofolato, que lo transforma en
dihidrofolato (DHF), el cual es nuevamente
reducido por la enzima dihidrofolato
deshidrogenasa, que utiliza como agente
reductor el NADPH+ (proveniente de la vía de las pentosas), formándose el THF. Para metilar este THF se utiliza serina
a través de la serina hidroximetil transferasa, liberándose glicina. El dTMPdTDPdTTP para la síntesis de ácidos
nucleicos. **Para la síntesis de ácidos nucleicos los nucleótidos necesitan estar trifosfatodos.

¿Cómo pasa el UMP (monofosfato) a dTMP?

7 Metabolismo de nucleótidos
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 Esquema general de la síntesis de desoxiribonucleótidos:

Resumen de la síntesis de novo de las pirimidinas:

• El anillo de pirimidina (base) se forma primero y luego se le agrega el grupo fosfato y el azúcar.
• El PRPP es el donador de la ribosa y el fosfato.
• El primer nucleótido que se forma es el Orotidina monofosfato.
• Hay un gasto de 2 ATP (hasta UMP) y 5 ATP (hasta CTP).
• La dihidroorotato deshidrogenasa se encuentra en la mitocondria, el resto de las enzimas son citosolicas.

¿De dónde provienen los átomos del anillo de las pirimidinas?

C2del bicarbonato
N3de la glutamina
N1 del aspartato
C6, C5 y C4 del aspartato
*El aspartato y la glutamina son aminoácidos comunes en la
síntesis de las purinas y las pirimidinas.

Regulación de la síntesis de novo de las pirimidinas:

El CTP que es el producto final de la ruta va a bloquear a nivel de la Carbamoil fosfato
sintetasa II (MA-) y a la CTP sintetasa (su propia síntesis directa).
El UMP va a bloquear a la orotidilato descarboxilasa.
El ATP y el PRPP van a ser reguladores alostéricos positivos para la Carbamoil fosfato
sintetasa II.

Patologías:
Aciduria orótica: Enfermedad en la que hay alta producción de ácido orótico u
orotato debido a que hay una mutación a nivel de la orotato sintasa (enzima
bifuncional). Por un lado no se tiene el OMP necesario para formar el UMP y todos los
nucleótidos de pirimidinas, por lo que no hay síntesis de DNA ni RNA; mientras que por
otro lado se está acumulando el ácido orótico.
TratamientoSuministrar uridina, que puede ser trasformada a UMPUDPUTP.
Se resuelve la deficiencia de UMP y se disminuye la formación del ácido orótico por
inhibición.

8 Metabolismo de nucleótidos
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 -Vía de recuperación de las pirimidinas:
Pocas bases pirimidínicas se recuperan en las células humanas. Estas bases (uracilo, citosina y timina) para
poder ser utilizadas en las vías de recuperación deben ser fosforiladas.
El nucleósido de pirimidina más el PRPP a través de la enzima pirimidina fosforibosil transferasa forman el
nucleótido de pirimidina y el PPi.

Inhibición de la síntesis de pirimidinas:

Estas vías son muy atacadas por citotóxicos, especialmente fármacos para combatir el cáncer.
 Metotrexato: Compuesto que bloquea a nivel de la dihidrofolato reductasa dado a su parecido con el
dihidrofolato, no formándose el tetrahidrofolato. Al bloquearse esto el 5-10-metilen-THF, por lo que el dUMP
no puede transformarse en dTMP (enzima timilidato sintasa), no sintetizándose ADN.
 5-florouracilo: Compuesto que bloquea directamente a la Timidilato sintasa, por lo que no se produce dTMP
y por consiguiente tampoco ADN.

Catabolismo de las pirimidinas:

En el catabolismo de las purinas se producía ácido úrico, mientras que en el catabolismo de las pirimidinas se produce
β-alanina y β-aminoisobutirato.
Partiendo del RNA y DNA, a través de nucleasas, estos van a liberar los nucleótidos CMP, UMP y dCMP y dTMP. Estos
nucleótidos de pirimidina a través de nucleotidasas liberan sus bases, citosina, uracilo, desoxicitosina y desoxitimina.
*De la citosina, así como de la desoxicitidina se puede formar uracilo (la base que queda despúes de quitar la ribosa o
la desoxiribosa). Esto quiere decir que de la degradación del uracilo se va a obtener un compuesto que va a ser el
mismo que el de la degradación de citosina.
o El uracilo se transforma en dihidrouracilo, el cual se transforma en β-ureidopropionaro que luego pasa a β-
alanina (producto final de la degradación del uracilo), liberándose un CO2.
o La timina se trasforma en dihidrotimina, luego en β-ureidrosobutirato, el cual se transforma finalmente en β-
aminoisobutirato (producto final de la degradación de timina).
La β-Alanina o ácido 3-propanoico:
• Es un aminoácido no esencial y no forma parte de las proteínas.
• Interviene en funciones del sistema nervioso y puede encontrarse en forma libre o formando parte de otro
compuesto.
El beta-isoaminobutirato: no forma parte de las proteínas, está presente en sangre y es un precursor de la serina.

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