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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE
Glomerulopatías Nefropatía diabética. Es una complicación grave

secundarias a de la diabetes melllitus (DM) tipo 1 y 2 (35-40% de

los casos) y está asociada a un riesgo
cardiovascular elevado. La ND constituye la
enfermedades primera causa de enfermedad renal terminal en
el mundo occidental.

sistémicas Vasculitis asociadas a ANCA (VAA). Son

vasculitis de vasos pequeños, frecuentemente
asociadas a la presencia de ANCA circulantes en
J. Rojas-Rivera, A. Barat y J. Egido
la sangre y que generalmente comprometen el
Servicio de Nefrología e Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz.
riñón (glomérulos) y el pulmón (capilares
Madrid. España.
pulmonares). El riñón es el principal órgano diana
en las VAA.
La GNRP es una manifestación grave de la VAA,
caracterizada clínicamente por un deterioro
Nefropatía diabética rápido de la función renal e histológicamente por
una glomerulonefritis necrotizante extracapilar
Introducción pauci inmune, con presencia de semilunas o
crescientes celulares.
La nefropatía diabética (ND) es una complicación frecuente
Amiloidosis. La amiloidosis primaria(AL) debe
pero no inevitable de la microvasculatura renal (glomerular) sospecharse en.caso de insuficiencia cardíaca,
debido a la diabetes mellitus (DM). Representa la primera síndrome nefrótico, neuropatía y hepatomegalia de
causa de enfermedad renal terminal (ERCT) y está asociada causa no explicada. La amiloidosis secundaria (AA)
a una mortalidad cardiovascular elevada. La ND se presenta debe sospecharse en pacientes con enfermedades
en el 35-40% de los pacientes con DM tipo 1 y 2 y hay una inflamatorias crónicas que desarrollan síndrome
tendencia creciente en el caso de la DM tipo 2. La prevalencia nefrótico y/o insuficiencia renal.
y la incidencia de la ERCT debida a DM es alrededor de 35-
45%, y cada vez más a expensas de la DM tipo 2. Esta pato- Crioglobulinemia asociada al VHC. El
logía es más frecuente en ciertas poblaciones, como los indios compromiso renal se traduce en una
Pima, los japoneses, los afro-americanos y los hispanos. glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP)
Los factores de riesgo para desarrollar ND son: historia con proteinuria, hematuria y función renal
familiar de ND, hipertensión, mal control de las glucemias y disminuida en grados variables.
la raza (especialmente la raza negra). La supervivencia a largo plazo es menor en
La ND se caracteriza por una etapa temprana de hiper- pacientes varones mayores de 60 años y con
filtración, seguida de una proteinuria clínicamente evidente compromiso renal.
que progresa a síndrome nefrótico y un deterioro también El tratamiento está dirigido a disminuir la formación
progresivo del filtrado glomerular. de crioglobulinas y remover los niveles existentes.

Nefritis lúpica. Clínicamente puede variar desde

anormalidades urinarias asintomáticas hasta un
Etiología y patogénesis síndrome nefrótico florido con deterioro de la
función renal y necesidad de soporte dialítico. Es
La etiología de la ND es multifactorial (factores genéticos,
una de las manifestaciones más graves del LES y
metabólicos, hemodinámicos y estructurales). Sin embargo, constituye un factor pronóstico independiente
la hiperglucemia es un factor clave que condiciona el daño para la supervivencia de los enfermos. La biopsia
renal a través de diferentes vías y en varias células como las renal clasifica a los pacientes en 6 categorías,
mesangiales y el endotelio. La hiperglucemia puede ser di- aunque no está claro si debe realizarse a todos
rectamente tóxica a nivel celular, alterando el crecimiento los pacientes.En las formas de mal pronóstico el
celular, incrementando la producción de factores de creci- tratamiento es inmunosupresor.
miento y de la matriz extracelular (MEC). También condi-
ciona la formación de productos metabólicos finales como
los de la glucosilación (proteínas ricas en AGE [productos

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas
finales de la glucosilación avanzada] como la albúmina) y del
estrés oxidativo que favorecen la expresión de colágeno tipo
IV, el filtrado glomerular beta (TGF-beta) y la actividad de
la proteincinasa C (PKC). Todo esto favorece la acumulación
excesiva de la MEC.
Otros mecanismos implicados en la ND son el incre-
mento de la actividad de la vía de la aldosa reductasa a nivel
mesangial, la acumulación de sorbitol y de proteínas de la
PKC-alfa. Estas PKC favorecen la producción de citocinas,
aumento de la MEC y activación de vasoconstrictores como
la endotelina-1, condicionando un engrosamiento de la
membrana basal glomerular (MBG), oclusión vascular e in-
cremento en la permeabilidad de la MBG.
La activación del sistema renina-angiotensina-aldostero-
na (SRAA) por la alta concentración de glucosa y por altera-
ciones hemodinámicas (por ejemplo, flujo sanguíneo reduci-
do secundario a arterias, arteriolas y capilares estrechos)
también contribuye a muchos eventos fisiopatológicos, in-
cluyendo una acumulación incrementada de la MEC.
Manifestaciones clínicas
La ND sigue un curso característico de microalbuminuria
(definida como albuminuria entre 30-299 mg cada 24 horas
o 20-199 ug/min) a proteinuria clínicamente relevante (≥
300 mg/24 horas o ≥ 200 ug/min) y deterioro renal progre-
sivo. En la ND secundaria a la DM tipo 1 la evolución clíni-
ca está mejor definida y generalmente se presenta como un
cuadro clínicamente evidente 15-25 años después de diag-
nosticada la diabetes. En el caso de la DM tipo 2, diversos
factores como la edad avanzada, la obesidad, la hipertensión
mal controlada y el daño vascular asociado hacen más difícil
precisar el momento de inicio de la nefropatía, y cuando ésta
se presenta, generalmente ya hay proteinuria evidente y al-
gún grado de deterioro de la función renal.
Las etapas de progresión de la ND (mejor estudiada en
la DM tipo 1) son las siguientes:
Estadio 1. Hiperfiltración glomerular y renomegalia
En la DM tipo 1 puede haber filtrados glomerulares (TFG) >
130-140 ml/min y cierta correlación entre el filtrado y la ne-
fromegalia. Un 25-40% de los pacientes a pesar de corregir
los niveles de glucemia con tratamiento intensivo a base de
insulina, continúa presentando hiperfiltraciones, un hallazgo
sugerente de iniciar una ND progresiva. En los pacientes con
DM tipo 2 también se han encontrado hiperfiltraciones.
Estadio 2. Lesión glomerular precoz o temprana
Se caracteriza por la expansión de la matriz mesangial y el
engrosamiento de la MBG, cambios que se presentan entre
2 y 5 años después de iniciada la DM tipo 1. Eventualmente
puede presentarse microalbuminuria transitoria y recurren-
te. En casos de euglucemia sostenida por largo tiempo, estos
cambios pueden revertirse.
Estadio 3. Microalbuminuria
En pacientes con DM tipo 1 se recomienda realizar una de-
tección de microalbuminuria al año del diagnóstico de la
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diabetes y en caso de la DM tipo 2 en el momento del diag-
nóstico. Si en ambas condiciones la microalbuminuria es ne-
gativa, las determinaciones de microalbuminuria pueden
hacerse anualmente.
Debido a la variabilidad en cada individuo, las muestras
deben ser determinadas cada 3-6 meses. La microalbuminu-
ria persistente se confirma si es positiva en al menos 2 de 3
determinaciones continuas en el rango 30-300 mg/24 horas.
Es importante siempre, descartar otras condiciones que
pueden provocar microalbuminuria, como la infección del
tracto urinario, el ejercicio físico intenso, la ingesta proteica
alta, los procesos febriles agudos y la insuficiencia cardíaca
congestiva. En estos casos, la determinación de microalbu-
minuria debe ser pospuesta.
La microalbuminuria ya es reconocida como un factor de
riesgo para la progresión de la ND y de enfermedad cardio-
vascular, incluso con rangos “normales”, lo que indica que el
riesgo es continuo. Sin embargo, la progresión no es invaria-
ble, pues en un 50-70% puede prevenirse con un tratamien-
to estricto de la glucemia y de la tensión arterial, general-
mente con bloqueo del SRAA.
Sin tratamiento, la albuminuria progresa a un ritmo
aproximado de 25 ug/minuto al año, y el filtrado glomerular
empieza a disminuir con niveles de albuminuria superiores a
70 ug/min. La persistencia de la microalbuminuria y las ele-
vaciones de la tensión arterial favorecen una progresión más
rápida de la nefropatía.
Estadio 4. Nefropatía clínica
La proteinuria definida como una albuminuria superior a
300 mg cada 24 horas es lo que caracteriza a la ND, usual-
mente está acompañada de una tensión arterial elevada y de-
clinación progresiva del TFG. El TFG generalmente dismi-
nuye 11-12 ml/minuto al año, y su caída generalmente está
determinada por la presencia de mayor albuminuria, mayo-
res niveles de tensión arterial sistólica y de hemoglobina glu-
cosilada y la presencia de tabaquismo y retinopatía. En pa-
cientes con una ND avanzada y deterioro importante de la
función renal, la presencia de retinopatía es casi universal.
En casos de ausencia de retinopatía, de un deterioro re-
lativamente rápido de la función renal o de poca albuminu-
ria, se debe pensar en la coexistencia de otras nefropatías, y
debe llegarse al diagnóstico incluso con biopsia renal.
En este estadio, los pacientes deben ser evaluados y ma-
nejados necesariamente por los nefrólogos y los especialistas
en diabetes, para optimizar las alternativas de tratamiento
sobre los órganos diana y retardar la progresión a estadios
más avanzados de la enfermedad renal.
Estadio 5. Enfermedad renal crónica terminal
En el caso de la DM tipo 1, esta condición se presenta gene-
ralmente entre 20 y 30 años después del diagnóstico en el
30-40% de los pacientes. En el caso de la DM tipo 2, el
tiempo es más impreciso, y va de 5 a 25 años. En ambos ca-
sos, el manejo especializado de los pacientes por el nefrólogo
es clave para la preparación adecuada a las terapias de reem-
plazo renal (diálisis o trasplante).
Independientemente del estadio de la ND, es importante
remarcar que los pacientes diabéticos tienen un deterioro
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Enfermedades del sistema nefrourinario

importante en los mecanismos de A B

defensa inmunológica y en la res-
puesta a alteraciones hemodinámi-
cas y/o de hipotermia, por lo que
diversos factores asociados pueden
condicionar un deterioro más rápi-
do de la función renal, como la
presencia de infecciones urinarias
(puede desencadenar pielonefritis
enfisematosa, sepsis por gramnega-
tivos y hongos), uso excesivo de
antiinflamatorios no esteroideos C D
(AINE) y de sustancias de radio-
contraste, cirugías coronarias o
cuadros de deshidratación por vó-
mitos, diarreas, etc., todos los cua-
les pueden condicionar un fracaso
renal agudo.

Valor de la histología renal

en la nefropatía diabética
E F
En casos de DM con proteinuria
evidente y función renal disminui-
da, y descartadas otras causas de
nefropatía, la biopsia renal no es
necesaria para hacer el diagnóstico
de ND. A nivel histológico, la alte-
ración más importante es la acu-
mulación de la MEC a nivel de la
MBG y del mesangio glomerular.
Se destaca el engrosamiento de las
membranas basales más o menos Fig. 1. Histología en la nefropatía diabética. (A) Glomérulo con agrandamiento difuso por acumulación mesangial
de matriz. Tricrómico de Masson. (B) Ovillo con lesión nodular de Kimmelstein-Wilson. Tricrómico de Masson.
difuso, la esclerosis mesangial en (C) Disposición concéntrica de los nódulos centrolobares. Plata metenamina. (D) Ovillo glomerular con lesión
forma de un aumento difuso me- mesangial difusa y casquete fibrinoide adherido a la cápsula de Bowman. H-E. (E) Arteriolopatía hialina (flecha)
sangial a expensas de la matriz me- H-E. (F) Capilar con membrana basal engrosada y con jorobas electrodensas en el lado epitelial. ME
sangial (fig. 1A), tensión arterial
sistólica positiva y, a medida que
progresa la enfermedad, adquiere un aspecto nodular (fig. la misma lesión. Mediante inmunofluorescencia hay fijación
1B), constituyendo la glomerulosclerosis nodular de Kim- tenue con el suero anti-IgG, de aspecto lineal a lo largo de la
melstein-Wilson (nódulos periféricos y se rodean de asas membrana basal de los capilares glomerulares.
periféricas desplazadas por el aumento de matriz mesangial, A nivel clínico-patológico, existe una correlación impor-
y con las tinciones argénticas adopta un aspecto nodular con- tante entre el grado de glomeruloesclerosis y de hialinosis
céntrico) (fig. 1C). Por distensión de los capilares se produ- arteriolar y la magnitud de la proteinuria y la progresión del
cen microaneurismas. A nivel capilar se puede observar ad- deterioro de la función renal. Respecto a la proteinuria, ésta
herido un casquete fibrinoide, “la gota capsular”, formada se correlaciona mejor con la expansión de la MEC mesangial
por material hialino incluso adherido a la cápsula de Bow- que con el engrosamiento de la MBG, sugiriendo un efecto
man (fig. 1D). tóxico directo sobre el podocito.
Otras causas importantes de glomerulopatías con patrón
nodular son la glomerulonefritis mesangiocapilar lobular,
amiloidosis, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras y Tratamiento de la nefropatía diabética
pesadas, glomerulopatía inmunotactoide y la glomerulopatía
colágeno-fibrótica. El tratamiento debe estar dirigido a controlar todos los facto-
En la macroangiopatía se incluye la arteriolosclerosis res de riesgo de progresión de la ND y del resto de las com-
hialina (fig. 1E), que afecta a la arteriola aferente y eferente plicaciones micro y macrovasculares. Esto es, realizar el con-
y a la aterosclerosis. Por microscopía electrónica se aprecia trol intensivo de la hiperglicemia, de la dislipidemia y de la
un engrosamiento difuso de la membrana basal (fig. 1F). Las tensión arterial. Además se deben mejorar los hábitos de vida
lesiones difusas mesangiales y la nodular son dos aspectos de con el tabaquismo y el control del sobrepeso u obesidad.

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas
Control de la hiperglucemia
Se ha demostrado que el control estricto de la glucemia con
dieta y diversos esquemas de insulinoterapia puede reducir la
incidencia de microalbuminuria entre el 30-40% de los pa-
cientes diabéticos normoalbuminúricos, después de varios
años de seguimiento. En el caso de pacientes con macroalbu-
minuria, este beneficio es controvertido, probablemente por-
que en pacientes que ya presentan deterioro de la función
renal, la posibilidad de desarrollar episodios de hipoglucemia
es mayor. Debe intentarse alcanzar los objetivos de una he-
moglobina glucosilada menor del 7%, como recomienda la
Asociación Americana de Diabetes (ADA), lo más precoz-
mente, para evitar el desarrollo de microalbuminuria.
Control de la tensión arterial y de la proteinuria
El objetivo en los pacientes diabéticos es mantener la tensión
arterial por debajo de 130/80 mm Hg, según recomiendan di-
versas sociedades científicas. En casos de proteinuria mayor de
1 g al día, se recomienda mantener una tensión arterial igual o
inferior a 125/70 mm Hg. Sólo es posible alcanzar estas cifras
de tensión arterial con 2 o más fármacos. Diversos estudios
han demostrado los beneficios renales y cardiovasculares del
bloqueo del SRAA. El uso de inhibidores de la enzima conver-
tidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los re-
ceptores A2 de angiotensina 1 (ARA II) claramente retardan la
progresión de normo a microalbuminuria, los niveles de albu-
minuria, la progresión de la disminución del TFG y el desa-
rrollo de ERCT. El bloqueo dual con IECA y ARA II parece
reducir más los niveles de albuminuria, pero aún se requieren
más estudios para definir su papel. La asociación de diuréticos
tiacídicos permite controlar mejor las cifras de tensión arterial
sistólica y diastólica en pacientes con TFR conservada.
Otros fármacos de reciente uso como los antiproteinúri-
cos en los diabéticos, los inhibidores de la renina y los acti-
vadores de los receptores de la vitamina D requieren su con-
firmación en estudios aleatorizados y a gran escala.
Control de las proteínas en la dieta
Las proteínas de la dieta pueden condicionar una mayor hi-
perfiltración glomerular, mayor albuminuria, sintomatología
urémica y progresión más rápida del deterioro renal. En ca-
sos de pacientes con macroalbuminuria se recomienda una
ingesta diaria inferior a 0,8 g/k al día. Regímenes más estric-
tos (menos de 0,6 g/k al día) son difíciles de conseguir y debe
sopesarse el riesgo/beneficio del estado nutricional.
Control de la dislipidemia
La dislipidemia es un factor de riesgo cardiovascular, y como
tal debe controlarse en todo paciente diabético. Su efecto an-
tiproteinúrico no ha sido totalmente demostrado a gran esca-
la y requiere realizar más ensayos controlados y bien ponde-
rados. Algunos ensayos pequeños han mostrado una mejoría
de la proteinuria y un beneficio sobre el deterioro de la fun-
ción renal que también debe confirmarse con más estudios.
Otras medidas de nefroprotección
El tabaquismo es un claro factor de progresión de la ND y
de eventos cardiovasculares, por lo que debe insistirse en de-
jar de fumar a todos los pacientes.
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El evitar fármacos o agentes nefrotóxicos, sobre todo en
pacientes de edad avanzada y ya con daño vascular estableci-
do, debe ser una estrategia constante. Debe evitarse el uso
excesivo de AINE, antimicrobianos nefrotóxicos (aminoglu-
cósidos, anfotericin B, cisplatino, etc.) agentes de radiocon-
traste con iodo, etc. Todas las dosificaciones deben estar ajus-
tadas a la función renal del paciente y en casos de necesidad
de uso de ciertos agentes quimioterápicos o de contraste, de-
ben implementarse todas las medidas de nefroprotección
(dosis menor, hidratación previa adecuada, bicarbonato,
etc.).
En caso de ERC avanzada (pre-diálisis), la evaluación y el
manejo del nefrólogo es crítica para preparar las posibles te-
rapias de sustitución renal. El manejo adecuado de la dieta,
la enfermedad ósea asociada que implica el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario, la hiperfosfatemia y las defi-
ciencias vitamínicas. También es relevante el cuidado de las
venas para una futura creación de fístula arterio-venosa. En
general, el manejo debe ser multidisciplinario e incluye la
participación del nefrólogo, diabetólogo, médico de cabece-
ra, nutricionista, etc.
Opciones de tratamiento en casos de enfermedad renal
terminal por nefropatía diabética
Las opciones incluyen la hemodiálisis, la diálisis peritoneal y
el trasplante renal. Esta última opción es la preferida para
pacientes diabéticos con ERCT, pues la calidad de vida y la
supervivencia es mucho mayor que en los pacientes diabéti-
cos que permanecen en diálisis. La opción de trasplante si-
multáneo de riñón y páncreas es la mejor para los pacientes
con DM tipo 1, y recientemente se han publicado resultados
satisfactorios para pacientes con DM tipo 2. En general, la
supervivencia de los pacientes es mayor del 95% al año del
trasplante combinado y superior al 90% a tres años de reali-
zado el mismo. Sin embargo, el manejo de los factores de
riesgo cardiovascular y de nefroprotección debe continuar
durante la etapa post-trasplante, pues la recurrencia de la
ND no es infrecuente en estos pacientes.
La figura 2 muestra una aproximación general del mane-
jo y seguimiento de la nefropatía diabética.
Vasculitis renal
Introducción
Las vasculitis constituyen un grupo heterogéneo de enfer-
medades inflamatorias crónicas, caracterizadas por una in-
flamación de los vasos sanguíneos propensos a la oclusión,
ruptura o formación de trombos, condicionando la llegada
insuficiente de oxígeno y otros nutrientes a diversos órga-
nos y tejidos. Dependiendo de los vasos afectados y de su
tamaño, los cuadros clínicos varían desde las enfermedades
leves y autolimitadas hasta un compromiso multisistémico
grave. Las vasculitis pueden ser primarias (sin causa conoci-
da) o secundarias (infecciones, enfermedades del colágeno,
neoplasias, fármacos, etc.). La clasificación más aceptada de
las vasculitis primarias se basa en el tamaño de los vasos
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Enfermedades del sistema nefrourinario

litis de vasos pequeños (general-

Control de la glucemia
Objetivo: HbA1C < 7%
Dieta hipocalórica
ADO
Insulina
Mejoría de la nefropatía
Proteinuria < 300 mg/día
TFG > 60 ml/min o estabilizada
mente asociadas a la presencia de
Diagnóstico de ND ANCA en la sangre o vasculitis
(clínica, orina de 24 horas)
asociada a ANCA [VAA]) son las
más frecuentes, causando de mane-
ra característica una glomerulone-
Control de la PA Nefroprotección
fritis cresciéntica o con semilunas,
Dieta hipoprotéica necrotizante, focal y pauci inmune.
Objetivo: (< 0,8 g/k/día)
< 130/80 mm Hg si prot < 1 g/día Evitar: AINE, AMG, La incidencia y la frecuencia de las
≤ 125/70 mm Hg si prot > 1 g/día Radiocontrastes, etc VAA se incrementan con la edad y
Uso de IECA Control de lipemia
Uso de ARA II Suspender tabaquismo los climas fríos, y es menos fre-
Bloqueo dual Control de sobrepeso cuente en poblaciones asiáticas y
Uso de antagonistas
de la aldosterona negras. El compromiso renal es
Tiazídicos si TFG > 30 ml/min más frecuente con la poliangeítis
microscópica (PAM) (más del 90%)
que en la granulomatosis de Wege-
ner (GW).
Esta revisión se enfocará en las
Progresión de la nefropatía
a pesar del tratamiento adecuado VAA (GW y PAM) y su impacto en
el riñón.

Continuar con tratamiento Preparación para las TRR

Etiología y patogénesis
Control semestral o anual (manejo multidisciplinario)

La patogénesis exacta de la VAA no

está definida. A nivel experimental
Fig. 2. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en la nefropatía diabética.
ADO: antidiabéticos orales; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AMG: aminoglucósidos; DX: diagnóstico; se ha demostrado el papel patogé-
HbA1C: hemoglobina glucosilada; ND: nefropatía diabética; PA: presión arterial; TFG: tasa de filtrado glo- nico de los ANCA, pues estos indu-
merular; TRR: terapia de reemplazo renal. cen la activación de los neutrófilos
y la liberación de citocinas, y parti-
cipan en la citotoxicidad endotelial.
A nivel clínico, su papel etiológico
TABLA 1
aún no está definitivo, pues esta patología se puede presentar
Clasificación de las vasculitis primarias basadas en el consenso de
Chapell-Hill 1994 sin presencia de ANCA en la sangre y los ANCA pueden
persistir positivos en ausencia de actividad clínica. Otros fac-
Vasculitis de vasos grandes tores implicados en la patogenia son la exposición a factores
  Arteritis de células gigantes (arteria temporal)
ambientales (sílice) o infecciones crónicas (mieloperoxidasa
  Arteritis de Takayasu
[MPO]-ANCA), factores genéticos, como los polimorfismos
Vasculitis de vasos medianos
de la alfa 1 anti-tripsina y los receptores Fc gamma III (pro-
  Poliarteritis nodosa (PAN)
teinasa 3 [PR3]-ANCA), disregulación en la presentación de
  Enfermedad de Kawasaki
antígenos y activación persistente de células T y B circulan-
Vasculitis de vasos pequeños
tes, mimetismo molecular por bacterias (GW), así como la
Asociadas a ANCA (VAA)
  Granulomatosis de Wegener (GW) (puede formar granulomas)
formación de autoanticuerpos a antígenos endoteliales (en
  Poliangeítis microscópica (PAM)
más del 50% de los pacientes con vasculitis) cuyas dianas aún
  Síndrome de Churg-Strauss (puede formas granulomas) no se han definido.
No asociadas a ANCA En el caso de la GW, la presencia del Staphylococcus aureus
  Vasculitis crioglobulinémica esencial se ha asociado a un mayor riesgo de recaída y el tratamiento
  Angeítis leucocitoclástica cutánea prolongado con cotrimoxazol reduce las mismas. Su papel
  Púrpura de Henoch-Scholein etiológico no está claro. En general, las infecciones del tracto
respiratorio superior o una mucosa respiratoria dañada exa-
cerban la actividad clínica o las recaídas, y su tratamiento
debe ser una prioridad en el control de la vasculitis.
afectados y en la presencia o no de los anticuerpos dirigidos Las infecciones crónicas por los virus de la hepatitis B y
a los antígenos citoplásmicos del neutrófilo (ANCA) desa- C pueden condicionar la aparición de poliarteritis nodosa,
rrollada en la Conferencia Consenso de Chapell Hill en estando indicado el tratamiento antiviral y luego la inmuno-
1994 (tabla 1). supresión.
Las vasculitis de vasos grandes raramente afectan al riñón Algunos fármacos se han asociado a la aparición de las
como la glomerulonefritis y la poliarteritis nodosa podría VAA y a su remisión una vez retirados como la penicilamina,
causar infarto renal. En los servicios de nefrología, las vascu- hidralazina, propiltiouracilo y minociclina.

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas
Manifestaciones clínicas
La mayoría de los pacientes se presentan con un pródromo
de varios meses, caracterizado por síntomas constitucionales
(fatiga, malestar general, mialgias, artralgias, pérdida de peso,
fiebre y sudores nocturnos) y síntomas focales (cefalea, dolor
ocular, sordera, tos, artritis, rash purpúrico y parestesias).
El compromiso renal se presenta en el 20% de las GW
en el momento del diagnóstico, y hasta en el 80% durante la
evolución de la enfermedad, similar al porcentaje visto en la
PAM.
En la fase de pródromo pueden encontrarse anormalida-
des urinarias asintomáticas y en casos más avanzados, por
retraso en el diagnóstico, síntomas de uremia. Casi siempre
se presenta hematuria glomerular y proteinuria en rango no
nefrótico, a veces confundiéndose con una infección del trac-
to urinario o con un cuadro prostático. Sin embargo, en el
caso de la PAM hasta el 40% de los pacientes pueden tener
una proteinuria de 24 horas mayor de 3 g. La presentación
más característica de la VAA es una glomerulonefritis rápida-
mente progresiva (GNRP), un síndrome clínico-patológico
caracterizado por un deterioro severo de la función renal que
se da en el lapso de semanas a meses y un cuadro histológico
de glomerulonefritis extracapilar y necrotizante con presen-
cia de semilunas o crescientes celulares. En general, la vascu-
litis renal es más común con la edad avanzada y es más seve-
ra en su evolución, si la función renal está deteriorada en el
momento del diagnóstico.
En lo referente a los pulmones, más del 50% de los pa-
cientes con VAA tienen compromiso del tracto respiratorio,
y se han descrito 4 patrones clínicos:
1. Capilaritis pulmonar (tanto en GW como en PAM,
produciendo tos, hemoptisis, disnea e infiltrados radiológi-
cos) y en presencia de vasculitis renal se denomina “síndrome
pulmón-riñón o reno-pulmonar”. En casos graves de hemo-
rragia pulmonar, puede condicionar una insuficiencia respi-
ratoria con necesidad de soporte ventilatorio. En estos casos
se observa una hipoxemia, anemia sintomática y típicamente
vasculitis y macrófagos con hemosiderina en la biopsia trans-
bronquial. La prueba de difusión del CO2 está alterada.
2. Inflamación endobronquial y estenosis (exclusivamen-
te en la GW, condicionando estenosis sub-glótica, disnea,
tos, esputo y hemoptisis), sin mejoría con broncodilatadores
y diagnóstico definitivo por broncoscopia.
3. Cavitación pulmonar (en GW), caracterizada por nó-
dulos bilaterales en la radiografía de tórax o la tomografía
computarizada (TC) torácica (más sensible) que posterior-
mente pueden cavitarse y complicarse con hemorragia e in-
fecciones sobreagregadas.
4. Fibrosis pulmonar (más frecuente en PAM y MPO-
ANCA), de curso progresivo según remita la vasculitis.
Otras manifestaciones clínicamente relevantes son a ni-
vel nasal (GW), con obstrucción por inflamación necrótica,
producción excesiva de moco, dolor y epistaxis (destrucción
y colapso del cartílago nasal), engrosamiento y obliteración
de los senos, deterioro del epitelio ciliar, sordera, epiescleri-
tis, pérdida visual (con más frecuencia por trombosis de la
vena renal) y proptosis ocular en relación con granuloma
retro-ocular. Las manifestaciones del sistema nervioso com-
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TABLA 2
Criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)
para la granulomatosis de Wegener (1990)
1. Inflamación oral o nasal: úlceras dolorosas o no dolorosas o secreción nasal
purulenta o sanguinolenta
2. Radiografía de tórax: nódulos, infiltrados establecidos o cavidades
3. Sedimento urinario: microhematuria (más de 5 hematíes por campo de alto poder) o
cilindros hemáticos
4. Cambios histológicos mostrando una inflamación granulomatosa dentro de la pared
de una arteria o en el área peri-vascular o extra-vascular
La granulomatosis de Wegener se define si al menos están presentes 2 de estos 4 criterios,
con una sensibilidad de 88,2% y una especificidad de 92%.
prenden: neuropatía periférica (20%), isquemia por trombo-
sis, vasculitis cerebral (infrecuente), compromiso meníngeo
(cefalea y lesiones en los nervios craneales), insuficiencia hi-
pofisiaria por vasculitis de pituitaria (muy infrecuente).
A nivel gastrointestinal, puede presentarse dolor, hemorragia
y perforación, más frecuentemente secundaria a vasculitis de
íleon terminal. Las manifestaciones cardíacas son muy raras
pero incluyen endocarditis no infecciosa, arteritis de las co-
ronarias y miocarditis.
Diagnóstico
El diagnóstico de VAA requiere la tríada de clínica, serología
e histología. En el caso de la GW, los criterios del American
College of Rheumatology [ACR] permiten clasificar a los pa-
cientes para realizar estudios epidemiológicos, y no para el
diagnóstico individual, pues los síntomas/signos pueden pre-
sentarse en diferentes momentos en la evolución de la enfer-
medad (tabla 2).
Los ANCA son anticuerpos que se dirigen a diferentes
componentes de los neutrófilos. El patrón de tinción por in-
munofluorescencia indirecta (IIF) puede ser granular cito-
plásmico o c-ANCA, perinuclear o p-ANCA y atípico o x-
ANCA. El patrón de c-ANCA es específico para la
proteinasa 3 (PR3-ANCA), más frecuentemente encontrado
en la GW (60-90%), mientras que el patrón p-ANCA lo es
para la mieloperoxidasa (MPO-ANCA), más frecuente en
PAM (hasta 75%). Los ANCA tienen un valor predictivo po-
sitivo elevado en ausencia de otro proceso inflamatorio cró-
nico. El 90% de los pacientes con VAA tienen ANCA positi-
vos en el momento del diagnóstico. En presencia de nefritis,
la especificidad del ANCA es del 95%. Sin embargo, en pa-
cientes con una enfermedad limitada, hasta el 30% de los
pacientes con GW pueden ser ANCA negativos. Existen
otras causas que producen ANCA falsos positivos (general-
mente el patrón x-ANCA, pero a veces un patrón c-ANCA o
p-ANCA) como la enfermedad inflamatoria intestinal, la en-
fermedad pulmonar inflamatoria crónica, el síndrome de
Felty, la colangitis esclerosante primaria y la hepatitis auto-
inmune tipo I. La ausencia de ANCA positivos no excluye el
diagnóstico de vasculitis. Es más probable que los ANCA
sean negativos si el paciente tiene una enfermedad leve o ha
sido tratado con fármacos inmunosupresores. Siempre es im-
portante descartar causas simuladoras de vasculitis como el
lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido, la
enfermedad atero-embólica, el mieloma múltiple y las infec-
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Enfermedades del sistema nefrourinario

ciones como la tuberculosis, el vi- A B

rus de la inmunodeficiencia huma-
na (VIH), la endocarditis y la
brucellosis.

Biopsia renal y pronóstico

en las vasculitis
La biopsia renal es clave para el
diagnóstico en ausencia de una se-
rología positiva para ANCA, pero C D
en presencia de estos autoanticuer-
pos, su realización no debe retrasar
el inicio precoz del tratamiento in-
munosupresor.
Los hallazgos típicos son: glo-
merulonefritis necrotizante pauci
inmune con formación de semilu-
nas o “crescientes” y un grado va-
riable de infiltrado inflamatorio
intersticial. La proporción de glo-
mérulos afectados y el grado de fi- E F
brosis intersticial son factores de
valor pronóstico de la superviven-
cia renal (fig. 3).
En las biopsias de los pacientes
con MPO-ANCA frecuentemente
se observa un patrón histológico de
más cronicidad, más glomeruloes-
clerosis, fibrosis intersticial y atro-
fia tubular que en los pacientes
PR3-ANCA. En la GW son más
frecuentes los cambios tubulares Fig. 3. Lesiones renales en vasculitis asociadas a ANCA (VAA).
(A) Necrosis fibrinoide (flecha) y reacción inflamatoria. H-E. (B) Glomérulo con lesiones necrotizantes y prolife-
agudos, con menor cicatrización y, ración extracapilar. Tricrómico de Masson. (C) Reacción inflamatoria periglomerular y ruptura de la membrana
en general, mejor pronóstico. basal de la cápsula de Bowman. Tricrómico de Masson. (D) Glomérulo con ovillo cicatricial e inflamación peri-
Hasta un 5% de los casos de férica granulomatosa. Tricrómico de Masson. (E) Fijación del suero anti-fibrinógeno en la reacción granuloma-
tosa periglomerular. IF anti-Fib. (F) Lesión cicatricial (flecha) y resto del ovillo sin hallazgos. Infiltrado inflama-
VAA tienen en la sangre anticuer-
torio en el intersticio. Tricrómico de Masson. ANCA: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos.
pos dirigidos contra la membrana
basal glomerular (MBG), con de-
pósitos de IgG en la MBG. En es-
tos pacientes, el compromiso renal es más grave y es más VAA es variable, pero en general es aproximadamente del
probable la capilaritis pulmonar, requiriendo un tratamiento 33% para la PAM y más del 50% en el caso de la GW.
inmunosupresor agresivo.
Hasta un tercio de los pacientes con VAA, a pesar de ser
catalogados como portadores de una glomerulonefritis pauci Tratamiento
inmune, pueden tener depósitos inmunes a nivel del glomé-
rulo. El tratamiento de la VAA depende de la gravedad del cuadro
Desde el punto de vista clínico en las VAA se utilizan y de los órganos comprometidos (riñón, pulmón, compromi-
sistemas de puntuaciones clínicas que son de valor predictivo so ocular, etc.). Una aproximación práctica a la terapia inmu-
en los pacientes. Uno de ellos es el puntaje de 5 factores o nosupresora y a la evaluación de los objetivos se muestra en
five factor score (FFS) que permite identificar factores de mal la figura 2. En general, en casos de deterioro renal importan-
pronóstico. Estos factores incluyen: proteinuria, deterioro de te (GNRP) o de hemorragia alveolar que condicione una
la función renal, vasculitis cardíaca o gastro-intestinal y vas- insuficiencia respiratoria, el tratamiento debe ser urgente y
culitis del sistema nervioso central. Otro sistema de puntua- no retrasado por una biopsia renal o pulmonar. El tratamien-
ción es el score de actividad de vasculitis de Birmingham to de elección en la fase de inducción es el de glucocorticoi-
(BVAS). Este último, permite monitorizar la respuesta clíni- des en dosis altas (metilprednisolona endovenosa por 3 días
ca al tratamiento inmunosupresor y determinar el daño or- y luego prednisona en dosis de 1 mg/kg/día) asociado a ciclo-
gánico establecido. La probabilidad de recurrencia en las fosfamida (células formadoras de anticuerpos [CFA], por vía

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oral o en pulsos endovenosos) du-
rante 3-6 meses, esquema con el
que se logra hasta un 90% de las
remisiones. Aunque ambas vías de
administración son igual de efecti-
vas, la CFA por vía oral condicio-
nan una menor probabilidad de
recaída pero más toxicidad acumu-
lada que la endovenosa en pulsos
mensuales. En pacientes que co-
mienzan con una GNRP y que re-
quieren diálisis aguda, estudios re-
cientes han demostrado que la
plasmaféresis en lugar de la metil-
prednisolona endovenosa puede
mejorar la supervivencia renal y la
dependencia de diálisis23.
Debido a la toxicidad de la
CFA, una vez alcanzada la remisión
(generalmente entre los primeros 3
a 6 meses), este fármaco debe ser
sustituido por otros de mejor perfil
de seguridad como la azatioprina
(hasta 2 mg/kg/día por vía oral) o
el metotrexate (hasta 25 mg/sema-
na) si la función renal remanente lo
permite. Los objetivos en esta fase
de mantenimiento deben ser evitar
las recaídas o exacerbaciones de la
VAA y prevenir el daño orgánico y
las complicaciones asociadas al tra-
tamiento inmunosupresor (fig. 4).
La serología de los ANCA no debe
ser el único parámetro para decidir
continuar o suspender el trata-
miento inmunosupresor. Otras al-
ternativas al tratamiento inmuno-
supresor durante la fase de
mantenimiento que requieren su
confirmación en ensayos clínicos
comparativos y más amplios son el
mofetilmicofenolato, el inmuno-
modulador deoxyspergualina, los
anticuerpos anti-TNF-alfa, la in-
munoglobulina endovenosa y los
agentes reductores de células T y B.
Amiloidosis y riñón
Introducción
La amiloidosis es una discrasia de células plasmáticas con
compromiso multisistémico, caracterizada por el depósito
anormal de proteínas polimerizadas e insolubles en el espa-
cio extracelular de diversos órganos. El depósito patológico
de estas proteínas produce un deterioro progresivo en la es-
tructura y la función de los órganos comprometidos. Su cla-
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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas
Diagnóstico
de VAA
(clínica, serología
e histología)
GW GW PAM
leve o limitada moderado-severo GNRP/AKI
Enfermedad nasal/sinusal GNRP/AKI Hemorragia alveolar
Artritis Hemorragia alveolar Neuropatía vasculítica
Lesiones nodulares en el pulmón Insuficiencia respiratoria
Compromiso cutáneo leve Compromiso ocular severo
Compromiso ocular leve
Enfermedad renal leve
Fase de inducción Fase de inducción (por 3-6 meses)
MTX (hasta 25 mg/semanas + PRD MP (1 g/día x 3 días EV) + PRD (1 mg/kg/día vo) + CFA (2
Profilaxis de P. jiroveci (CTX mg/kg/día)
o dapsona). Plasmaféresis en casos de necesidad de diálisis
Profilaxis de P. jiroveci (CTX o dapsona)
Fase de mantenimiento
MTX o AZA VO Fase de mantenimiento (a partir de 3º-6º mes y
durante 1-2 años)
AZA (hasta 2 mg/kg/día vo)
Otras alternativas: MTX (hasta 25 mg/semana si FR lo
permite), leflunomide, inmunoglobulina EV, rituximab
Objetivos de la fase de inducción:
Lograr la remisión de la enfermedad renal y extra-renal en el menor tiempo posible
Utilizar la dosis más baja que sea eficaz para la remisión
Objetivos de la fase de mantenimiento:
Prevenir las recaídas o exacerbaciones de la VAA (“flares”)
Monitorización de la actividad de la VAA (BVAS, ANCA)
Prevenir el daño orgánico que condicione secuelas (FR, daño neumuscular, función pulmonar)
Disminuir la morbilidad asociada a los fármacos inmunosupresores
Complicaciones a prevenir/evaluar durante el tratamiento inmunosupresor:
Supresión de la médula ósea
Síndromes mielodisplásicos
Infecciones oportunistas
Toxicidad por fármacos en los pulmones, la vejiga y el hígado Infertilidad
Riesgo de malignidad a largo plazo (linfoma, cáncer de vejiga).
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en las vasculitis asociadas a ANCA (VAA) con compromiso
renal. AKI: lesión renal aguda (en inglés acute kidney injury); ANCA: anticuerpos citoplasmáticos antineutró-
filos; AZA: azatioprina; BUAS: puntaje o score de actividad de vasculitis de Birmingham; CFA: ciclofosfamida;
CTX: cotrimoxazol; EV: endovenosa; FR: función renal; GC: glucocorticoides; GNRP: glomerulonefritis rápida-
mente progresiva; GW: granulomatosis de Wegener; MP: metilprednisolona; MTX: metotrexate; PAM: polian-
geítis microscópica; PRD: prednisona; VAA: vasculitis asociada a ANCA; vo: vía oral.
sificación se basa en el tipo de fibrilla depositada (tabla 3).
En general, se trata de una enfermedad rara, con una inci-
dencia anual de 8 a 12 casos por millón de población, de
predominio en varones y en mayores de 40 años, pero puede
presentarse en cualquier edad, raza o etnia. La amiloidosis
primaria (AL) produce principalmente daño renal, cardíaco
y neuropático.
La amiloidosis secundaria (AA) es una complicación in-
frecuente de las enfermedades inflamatorias crónicas como
la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, fiebre medi-
terránea familiar, infecciones crónicas (tuberculosis, bron-
quiectasias) y neoplasias. Las formas genéticas y/o heredita-
rias son más raras. La amiloidosis asociada a diálisis se
presenta de forma característica en pacientes con muchos
años en programa de hemodiálisis, y está mediada por la pro-
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Enfermedades del sistema nefrourinario

TABLA 3 lar (25%, artropatía de Charcot), patología dérmica (pápulas,

Clasificación y nomenclatura de las amiloidosis sistémicas
nódulos, púrpuras, equimosis) y problemas de coagulación
Proteína amiloide Precursor Síndrome (deficiencia de factores IX y X con sangrado). La macroglo-
AL Cadena ligera Ig Amiloidosis primaria, mieloma sia, un signo muy característico, se presenta en menos del
múltiple 20% de los casos. La miositis por amiloide puede condicio-
AH Cadena pesada Ig Amiloidosis primaria, mieloma nar contracturas, debilidad y agrandamiento muscular.
múltiple
AA Amiloide A sérico Amiloidosis secundaria
ATTR Transtiretina Amiloidosis hereditaria,
autosómica dominante (AD) Diagnóstico y valor de la biopsia renal
AApoI Apolipoproteína I Amiloidosis hereditaria (AD)
AApoII Apolipoproteína II Amiloidosis hereditaria (AD) No existen hallazgos en los análisis de laboratorio patogno-
AGel Gelsolina Amiloidosis hereditaria (AD) mónicos de la AL y están en relación con el órgano compro-
AFib Cadena alfa del fibrinógeno Amiloidosis hereditaria (AD) metido. En caso de compromiso renal se encuentra insufi-
ACys Cistatina C Amiloidosis hereditaria (AD) ciencia renal, hipoalbuminemia e hiperlipidemia. El depósito
AB2M Beta 2 microglobulina Amiloidosis por diálisis
de amiloide a nivel esplénico puede condicionar la presencia
de los cuerpos de Howell-Jolly en el frotis de sangre perifé-
rica.
teína Beta2 microglobulina. Esta revisión se basará en la AL, La inmunoelectroforesis en suero o en orina permite de-
con algunas referencias a la AA. tectar la cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal en el
90% de los casos. Para los casos negativos en la electroforesis
(AL no secretoria), el aspirado de médula ósea generalmente
Etiología y patogénesis revela una población monoclonal de células plasmáticas su-
perior al 5%.
Las fibrillas amiloides derivan de la región amino terminal En relación con los estudios de imágenes, la ecografía
(dominio variable) de las cadenas ligeras de las inmunoglo- renal puede mostrar riñones aumentados de tamaño por la
bulinas monoclonales, siendo más común la presencia de infiltración amiloide, aunque generalmente son de tamaño
cadenas lambda que kappa. Las diferencias de la región va- normal, la ecocardiografía puede revelar un engrosamiento
riable pueden condicionar el sitio del depósito. Así por ejem- de la pared, disfunción diastólica y disminución de la frac-
plo la región VλVI condiciona más compromiso renal que ción de eyección. Las radiografías permiten detectar fractu-
las regiones VλII o VλIII que favorecen el depósito a nivel ras patológicas osteoporóticas, artropatías, erosiones y quis-
cardíaco. tes subcondrales.
En la AA, las fibrillas están compuestas de la proteína A El componente P amiloide en el suero puede detectarse
amiloide en el suero. Esta proteína es un reactante de fase y cuantificar su depósito con el estudio de iodo radiomarca-
aguda producida por el hígado y su nivel en sangre se corre- do 125I, pero su disponibilidad es limitada.
laciona con la actividad de la enfermedad. La tabla 3 muestra El diagnóstico definitivo requiere la demostración del
el tipo de proteína amiloide y su precursor, con la forma clí- amiloide en los tejidos. Se puede realizar mediante biopsia de
nica de amiloidosis asociada. grasa subcutánea (detecta amiloide en el 70-80% de los ca-
sos), médula ósea (50%), mucosa labial o mucosa rectal (60-
70%) y en caso de compromiso renal (proteinuria) la biopsia
Manifestaciones clínicas renal.
En la patología renal (figs. 5 y 6), todas las formas de
Los síntomas iniciales son inespecíficos, generalmente fatiga amiloide muestran la birrefringencia verde manzana bajo la
y disminución de peso. El compromiso renal se presenta en luz polarizada con la tinción rojo Congo. La sustancia ami-
el 30-35% de los casos, y el síndrome nefrótico es la forma loide se deposita en los glomérulos (casi siempre comprome-
de presentación renal más frecuente. A veces se observan ca- tidos), arterias, arteriolas e intersticio peritubular. A nivel
sos con proteinuria superior a 20 g/día, con desnutrición, glomerular se manifiesta por un aumento de la matriz me-
edema intenso y depleción de volumen. En el caso de la AA, sangial y un engrosamiento de las membranas basales. La
el compromiso renal se presenta en más del 90%, caracterís- utilización de la inmunohistoquímica permite catalogar la
ticamente con insuficiencia renal, proteinuria o ambas. En composición bioquímica (amiloide AA, amiloide AL o ami-
pacientes con artritis reumatoide, la AA es la principal causa loide AH). Ultraestructuralmente, las fibrillas amiloideas se
de síndrome nefrótico. El compromiso cardíaco se presenta disponen al azar, no ramificadas, y a veces hay extensión de
en el 40% de las AL, siendo lo más característico la insufi- los depósitos amiloideos hacia el lado epitelial de la membra-
ciencia cardíaca congestiva, los síndromes isquémicos y los na basal, produciendo espículas, a veces son visibles con el
disturbios del ritmo. La neuropatía se presenta en el 20% y tricrómico de Masson. La inmunofluorescencia a veces es
puede manifestarse como neuropatía periférica (parestesias), útil para ver cadenas L o H de inmunoglobulinas.
autonómica (gastroparesia, diarrea, disfunción vesical, hipo- Una vez que se hace el diagnóstico histológico de ami-
tensión ortostática) y motora (más raro). El compromiso car- loidosis renal y se precisa el tipo de proteína amiloide depo-
díaco y de nervios periféricos es muy raro en la AA. Otras sitada, el diagnóstico diferencial de la enfermedad renal ter-
manifestaciones son hepatomegalia (20%), patología articu- mina.

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas

A B ro de células plasmáticas monoclo-

nales que producen la proteína
amiloidogénica. El tratamiento
más utilizado es melfalán oral (20
mg 3 veces al día, durante 7 días)
asociado a prednisona oral (20 mg
tid, durante 7 días) repetido cada 6
semanas según la cuenta leucocita-
ria. En el caso de los pacientes res-
pondedores (disminución de la
proteinuria o del depósito amiloide
C D en otros tejidos), puede mejorar la
supervivencia a más de 7 años. La
mayoría de los pacientes no res-
ponden al tratamiento. Otras alter-
nativas de quimioterapia son dexa-
metasona en dosis altas más
interferón, el esquema vincristina-
adriamicina-dexametasona (VAD)
(con o sin coexistencia de mieloma
múltiple), talidomida (mal tolera-
da) y en casos muy seleccionados el
Fig. 5. Amiloidosis renal. (A) Glomérulo con depósito masivo a nivel mesangial que oblitera las luces de los ca- trasplante de órganos, que no pre-
pilares. Tinción H-E. (B) Depósito amiloideo a nivel intersticial, peritubular y de vasos. Tinción rojo Congo. (C)
Depósito de amiloide teñido de rojo anaranjado. Tinción rojo Congo. (D) Mismo campo de la figura c. Tinción rojo
viene el depósito de amiloide en el
Congo positivo bajo luz polarizada. Imágenes por cortesía del Dr. Antonio Barat de la Fundación Jiménez Díaz. injerto trasplantado o en otros ór-
ganos.
El tratamiento con mejores
A B
perspectivas consiste en melfalán
endovenoso en altas dosis, seguido
del trasplante de médula ósea o de
células stem periféricas. Es el trata-
miento de elección para jóvenes sin
compromiso cardíaco. Para el caso
de pacientes con compromiso car-
díaco y multisistémico, el uso de
trasplante de células stem es una
opción de mucho riesgo, con una
supervivencia a 2 años inferior al
C D
25%. Los más beneficiados son los
pacientes que tienen amiloidosis
solo con compromiso renal, y en
estos casos se presenta remisión
hematológica y bioquímica.
Otros agentes, algunos de re-
ciente aplicación y que requieren
confirmación de su beneficio en
estudios más grandes, incluyen al
inhibidor del proteosoma bortezo-
mib y la lenalidomida.
Fig. 6. Amiloidosis renal. (A) Amiloidosis secundaria. Glomérulo con tinción positiva para amiloidosis secunda-
ria mediante inmunohistoquímica. (B) Amiloidosis. Aspecto espiculado de la membrana basal (flecha). Tinción El tratamiento de soporte im-
con ticrómico de Masson. (C) Depósitos de IgG a nivel mesangial. Inmunofluorescencia IgG. (D) Aspecto espicu- plica el uso de diuréticos para los
lado (“cresta de gallo”) de la membrana por material fibrilar amiloideo. Microscopía electrónica. Imágenes por edemas. El uso de agentes antihi-
cortesía del Dr. Antonio Barat de la Fundación Jiménez Díaz.
pertensivos y antiproteinúricos (in-
hibidores de la enzima de conver-
sión de la angiotensina [IECA],
Tratamiento y pronóstico antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II])
deben ser utilizados con precaución por el riesgo de hipoten-
En general, el tratamiento de la amiloidosis no es satisfacto- sión en pacientes que generalmente tienen disautonomía
rio. El objetivo está dirigido a eliminar o disminuir el núme- postural. Diversos analgésicos son requeridos para los dolo-

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Enfermedades del sistema nefrourinario

res neuropáticos. En caso de compromiso cardíaco no se de- TABLA 4

Clasificación clínica de la crioglobulinemia
ben indicar digitálicos o calcioantagonistas por la posibilidad
de empeoramiento de las manifestaciones cardíacas. Subtipos FR Monoclonalidad Enfermedades asociadas
En el caso de la AA, el tratamiento de la enfermedad in- Tipo I – Sí Mieloma múltiple
flamatoria de fondo (por ejemplo de la artritis reumatoide) (IgG, IgA o IgM) Macroglobulinemia de
puede mejorar la disfunción del órgano afectado y la super- Waldenstrom

vivencia. Existen comunicaciones que indican que el uso de Gammapatía monoclonal idiopática

agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF) alfa utilizados
para la AR han mejorado la proteinuria y la función renal en
pacientes con AA. Comparada con la AL, la AA es de mejor
pronóstico, progresando lentamente y con una supervivencia
de más de 10 años.
El pronóstico de la AL es malo y depende del órgano
comprometido. En caso de neuropatía sin compromiso renal
ni cardíaco la supervivencia promedio es de 3 años. En casos
de compromiso renal, el tiempo promedio entre el diagnós-
tico de AL y el desarrollo de enfermedad renal terminal es de
1 año. La supervivencia una vez iniciada la diálisis es inferior
a un año. La principal causa de muerte es cardíaca (insufi-
ciencia cardiaca congestiva [ICC] y muerte súbita). En caso
de miocardiopatía restrictiva, la supervivencia del paciente a
un año es inferior al 50%. La relación λ/κ en las células plas-
máticas de la médula ósea en algunos casos es indicador de
un peor pronóstico. El trasplante de órganos en pacientes
seleccionados puede prolongar la supervivencia.
Crioglobulinemia y riñón
Introducción
La crioglobulinemia es una enfermedad caracterizada por la
precipitación a bajas temperaturas de unas inmunoglobulinas
séricas llamadas crioglobulinas. El depósito de estas proteí-
nas en la vasculatura de diversos órganos condiciona un cua-
dro de vasculitis de vasos pequeños y medianos, con daño
tisular y disfunción del órgano comprometido. La clasifica-
ción clínica de la crioglobulinemia comprende los tipos I, II
y III y se basa en la característica clonal de la IgM y la pre-
sencia del factor reumatoide (FR) (tabla 4). El tipo I se cono-
ce como no mixta, pues presenta sólo IgG o IgM monoclo-
nal. Los tipos II y III se llaman “mixtas” (contienen tanto
IgG e IgM) y se asocian hasta en un 90% a la infección por
el virus de la hepatitis C (VHC). La crioglobulinemia mixta
(CM) se puede presentar hasta 15 años después de la infec-
ción por el VHC. En esta actualización se hará énfasis en el
daño renal asociado a la CM.
Etiología y patogénesis
La prevalencia de la infección crónica por el VHC según
estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
es de aproximadamente 170 a 200 millones a nivel mundial.
La prevalencia de manifestaciones extra-hepáticas del VHC
se desconoce, pero este virus está implicado en ellas.
La evasión de la respuesta inmune del huésped por parte
del VHC permite la infección crónica y la formación de
Leucemia linfocítica crónica
Tipo II o mixta + Sí Hepatitis C
(IgG policlonal, IgM Síndrome de Sjogren
monoclonal)
Lupus eritematoso sistémico (LES)
Leucemia linfocítica crónica
Enfermedad linfoproliferativa
Esencial
Tipo III o mixta + No Hepatitis C
(IgG e IgM policlonal) Artritis reumatoidea
Síndrome de Sjogren
LES
Enfermedad linfoproliferativa
Esencial
complejos inmunes, que a su vez pueden explicar el daño
renal. El hallazgo de material viral en el glomérulo, pero so-
bre todo de crioglobulinas, sería el responsable del daño glo-
merular en modelos animales experimentales de glomerulo-
nefritis membranoproliferativa (GNMP). Los mecanismos
exactos no se conocen, pero la proliferación excesiva de las
células B por una estimulación antigénica viral persistente
podría explicar estos hallazgos. Adicionalmente, la formación
del FR monoclonal en presencia del virus favorece la apari-
ción de la crioglobulinemia tipo II y de una vasculitis sinto-
mática.
Manifestaciones clínicas
La CM es un cuadro con compromiso multisistémico propio
de una vasculitis y que se caracteriza por exacerbaciones y
remisiones de la enfermedad. La tríada clásicamente descrita de
púrpura, artralgias y debilidad asociada a glomerulonefritis se pre-
senta en un porcentaje pequeño.
La piel es el órgano comprometido con más frecuencia,
produciendo una púrpura palpable de predominio en los miem-
bros inferiores (histológicamente se corresponde con una vas-
culitis leucocitoclástica de vasos pequeños). Otras lesiones
dérmicas son máculas, pápulas, lesiones urticarianas y vesico-
bullosas a veces con úlceras asociadas.
Otras manifestaciones son artralgias de predominio en las
articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales.
De haber artritis, esta es no erosiva. El fenómeno de Rayn-
aud y la acrocianosis son manifestaciones marcadas en casos
de exacerbación clínica.
La neuropatía periférica con predominio sensorial res-
pecto al motor y la mononeuritis múltiple se presentan por una
vasculitis a nivel de la vasa nervorum. En el sistema nervioso
central (SNC) puede haber manifestaciones asociadas a un
síndrome de hiperviscosidad (más frecuente en la tipo I) y
con menor frecuencia una verdadera vasculitis del SNC.

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas

La mayoría de casos de CM A B
por el virus C se presentan en el
contexto de una enfermedad hepá-
tica ya establecida, pero no hay una
buena correlación entre la clínica y
la histología.
Con menos frecuencia, la vascu-
litis por CM puede dar cuadros de
abdomen agudo, colecistitis aguda,
vasculitis mesentérica secundaria,
enfermedad pulmonar intersticial,
síndrome sicca sin anticuerpos anti- C D
Ro y anti-La, edema bilateral de
parótidas y linfadenopatías.
El compromiso renal es raro en los
niños y generalmente se presenta en la
quinta o sexta década de la vida, con
una infección crónica por el virus C y
una enfermedad hepática leve y subclí-
nica. Se presenta hasta en el 20-25%
de los pacientes y las manifestacio-
nes más frecuentes son la hematuria
microscópica asintomática, protei- E F
nuria en diversos grados e insufi-
ciencia renal aguda. Sin embargo,
los pacientes también pueden co-
menzar con cuadros de síndrome
nefrótico (20%) o nefrítico agudo
(25%). La insuficiencia renal (50%)
generalmente es leve. Un porcenta-
je pequeño de pacientes pueden
empezar con una glomerulonefritis
rápidamente progresiva (GNRP),
pero la progresión a una enferme-
dad renal terminal es poco frecuen- Fig. 7. Lesiones renales en la glomerulonefritis membrano proliferativa (GNMP) por crioglobulinemia. (A) Glomé-
te (10-15%), siendo más probable rulo con ovillo hipercelular y aspecto lobulado. Tinción H-E. (B) Acentuada lobulación del ovillo. Tinción con
en varones de edad avanzada. La hi- tricrómico de Masson. (C) Imagen de doble contorno en las paredes de los capilares glomerulares (flecha).
Tinción con metenamina de plata. (D) Patrón lobular y periférico por depósitos subendoteliales. Inmunofluores-
pertensión refractaria es frecuente cencia para C3. (E) Depósitos electrodensos subendoteliales (flecha) e imagen de doble contorno de la pared
en la presentación clínica (80%) y capilar. Microscopía electrónica. (F). Extensión circunferencial del mesangio. Hematíe en el centro (flecha).
podría ser responsable de muchas Microscopía electrónica.
Fotos cortesía del Dr. Antonio Barack de la Fundación Jiménez Díaz.
muertes cardiovasculares. La histo-
logía renal muestra una GNMP que
se describirá con más detalle en la
sección de patología. Las transaminasas hepáticas están elevadas en el 70% de los
pacientes y las crioglobulinas con un manejo apropiado de las
muestras son positivas en el 50-70% de los casos. La electrofore-
Diagnóstico e histología renal sis del suero y la inmunofijación muestran las crioglobulinas mix-
tas del tipo II y el FR (casi siempre una IgM kappa) es un hallaz-
El diagnóstico de la CM requiere la presencia de un síndro- go muy característico de la GNMP por crioglobulinemia. El
me clínico compatible, casi siempre asociado a una vasculitis criocrito es muy variable y se correlaciona poco con la actividad
cutánea de vasos pequeños, el aislamiento de las crioglobuli- clínica, por lo que no debe ser la base de las decisiones terapéu-
nas del suero, la detección de anticuerpos anti-VHC o del ticas. En general, sus valores varían entre el 20-70% (promedio
ARN viral y la biopsia del órgano comprometido con los 30%). Las cadenas ligeras kappa en orina están frecuentemente
hallazgos característicos. Sin embargo, no siempre es estric- presentes. Los niveles del complemento no se asocian a la activi-
tamente necesario que estén presentes las 4 condiciones se- dad clínica de manera persistente, pero característicamente los
ñaladas. En general, la crioglobulinemia sintomática y florida niveles de C4, C1q y CH50 están muy disminuidos, mientras que los de
se presenta en un 1% o menos de los pacientes con VHC y, C3 son normales o están discretamente disminuidos.
en estos casos, frecuentemente está asociada a niveles altos En la histología renal (fig. 7), el patrón encontrado con
del FR y de crioglobulinas. más frecuencia es el de una GNMP o mesangio-capilar y la

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Enfermedades del sistema nefrourinario

presencia de depósitos de complejos in-

munes a nivel glomerular. Los ha-
Dx de infección
llazgos glomerulares más caracte- por el VHC en
rísticos son la proliferación paciente con ERC
mesangial difusa y el engrosamien-
to de la pared vascular. Por micros-
copía óptica se detecta un aumento
ERC estadio 1 y 2 ERC estadios 3, 4 y 5 GNMP
de células mesangiales, expansión (no diálisis) por crioglobulinemia mixta
de la matriz extracelular y aspecto secundaria a VHC
(evidencia de proteinuria
lobulado del glomérulo. Las tincio- nefrótica, deterioro progresivo de
la función renal, exacerbación o
nes con ácido peryódico de Schiff recaída)
(PAS) o plata metenamina permi-
ten ver el doble contorno en la
membrana basal glomerular Tratamiento con IFN Monoterapia Tratamiento antiviral
pegilado + ribavirina con IFN pegilado +
(MBG). La inmunofluorescencia (titular dosis de (ajustar dosis a la MP + IV
detecta IgG y C3 en el mesangio y antiviral a tolerancia función renal) +
CFA o RTX o PF
en las asas capilares. Puede haber
infiltrado inflamatorio mononu-
clear y por polimorfonucleares a Nefroprotección y salud cardiovascular
nivel de los capilares glomerulares, Bloqueo del SRAA (IECA, ARA II)
Evitar nefrotóxicos (AINE, AMG, radiocontraste, etc.
un hallazgo que lo diferencia de la Control estricto de la TA
GNMP primaria. La acumulación Control de la hiperlipidemia
Control de la deficiencia de vitamina D y salud ósea
intracapilar de material eosinofíli- Control de sobrepeso, tabaquismo, ingesta de al, etc.
co representa el precipitado de
complejos inmunes o de crioglobu-
linas (trombos intraluminales). Por Fig. 8. Algoritmo de tratamiento y seguimiento en la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) por
crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis C (VHC). AINE: anti-inflamatorios no esteroideos; AMG:
microscopía electrónica, se en- aminoglucósidos; ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; CFA: ciclofosfamida; Dx: diag-
cuentran depósitos subendoteliales nóstico; ERC: enfermedad renal crónica; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; IECA: inhibidores
con un patrón tactoide (fibrillas de de la enzima convertidora de angiotensina; IFN: interferón; IV: intravenosa; MP: metilprednisolona; PF: plas-
15-30 um de tamaño) que podrían maféresis; RTX: rituximab; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; TA: tensión arterial.

representar los depósitos de criog-

lobulinas y lo diferencia de la GN
inmunotactoide primaria, cuyas fibrillas son más pequeñas.
Otros patrones de daño renal asociados al virus C, aunque
mucho menos frecuentes, son la GN membranosa (de pre-
dominio en varones y sin presencia de crioglobulinas), la glo-
meruloesclerosis focal y segmentaria, la nefropatía por IgA,
una GN por complejos inmunes similar a la nefritis lúpica, la
GN fibrilar y la inmunotactoide y la GNRP.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento en la CM está dirigido a disminuir la síntesis
de las crioglobulinas (ya sea suprimiendo la replicación viral
que la induce, con interferón y rivabirina o atenuando la res-
puesta inmune que la produce, con esteroides y citotóxicos)
y removiendo las crioglobulinas ya existentes con plasmafé-
resis.
El abordaje terapéutico inicial en los pacientes con CM
y con GNMP crioglobulinémica asociada al VHC es iniciar
el tratamiento con interferón pegilado asociado a ribavirina. Los
efectos sostenidos de los pegainterferón permiten una admi-
nistración semanal y se han comunicado remisiones impor-
tantes con biopsia renal de control que han mostrado una
mejoría histológica después de 12 meses de tratamiento. Los
efectos adversos de la ribavirina, especialmente la hemólisis,
obligan a ajustar las dosis según el nivel de función renal y
los niveles séricos de dicho fármaco.
Los esquemas de tratamiento iniciales a base de corticoides
en dosis altas y agentes citotóxicos, como la ciclofosfamida, son
ahora utilizados en casos de proteinuria nefrótica con dete-
rioro de la función renal, exacerbaciones (flares) agudas y
graves (más frecuente con el genotipo 1), asociadas a la utili-
zación de plasmaféresis para remover las crioglobulinas ya
formadas y/o agentes depletores de células B como el rituxi-
mab para disminuir la producción de inmunoglobulinas. Con
este último fármaco hay comunicaciones de remisión para
casos refractarios a los inmunosupresores convencionales. La
inmunosupresión puede favorecer la replicación viral, por lo
que estos tratamientos inmunosupresores deben ser dados
por tiempos establecidos y no de manera permanente.
Una aproximación al tratamiento se muestra en la figura
8, basado en las guías KDIGO para los pacientes con enfer-
medad renal crónica infectados por el VHC. En general, los
pacientes varones, mayores de 60 años y con compromiso
renal importante presentan, a largo plazo, una menor super-
vivencia que los pacientes jóvenes sin compromiso renal.
Nefritis lúpica
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad in-
flamatoria crónica y sistémica, de naturaleza autoinmune y

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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas
TABLA 5
Criterios de clasificación de lupus eritematoso sistémico (LES) según el
American College of Rheumatology (ACR)*
1. Rash o eritema malar
2. Rash o lesión discoide
3. Fotosensibilidad
4. Úlceras orales
5. Artritis
6. Serositis (pleuritis o pericarditis)
7. Alteraciones renales
a. Proteinuria > 0,5 g/día, o
b. Proteinuria ≥ 3+ en la tira reactiva, o
c. Cilindros celulares
8. Alteraciones neuropsiquiátricas
a. Convulsiones (en ausencia de otras causas que la expliquen), o
b. Psicosis (en ausencia de otras causas que la expliquen)
9. Alteraciones hematológicas
a. Anemia hemolítica Coombs directo positivo, o
b. Leucopenia < 4.000/μl, o
c. Linfopenia < 1500/μl, o
d. Trombocitopenia < 100.000/μl
10. Alteraciones inmunológicas
a. Anticuerpo Anti-ADNd o nativo positivo, o
b. Anticuerpo Anti-Sm positivo, o
c. Prueba positiva para anticuerpos antifosfolípidos (AAF), incluyendo:
1. Niveles anormales de anticardiolipina IgG o IgM
2. Anticoagulante lúpico positivo
3. Prueba serológica para sífilis falso-positivo
11. Anticuerpos antinucleares positivos (ANA+)
*Se podría clasificar como LES si están presente 4 o más de los criterios mostrados (> 96%
de sensibilidad y especificidad).
de predominio en mujeres en edad fértil (relación mujer-
hombre 10 a 1). Se caracteriza por un curso ondulante de
exacerbaciones y remisiones clínicas y por la presencia de
diversos auto-anticuerpos en la sangre. El compromiso renal
en el LES se denomina nefritis lúpica (NL) y se presenta
entre el 20-60% de los casos durante el curso de la enferme-
dad, siendo uno de los predictores más importantes de mor-
bimortalidad en el LES. Existe un predominio en la inciden-
cia y en la gravedad del LES y de la NL en la población de
origen étnico negro, (afro-americano, afro-caribeño), asiáti-
co e hispánico respecto al caucásico. La NL aún representa
una causa importante de enfermedad renal crónica y termi-
nal (ERCT), así como un motivo de ingreso en programas de
sustitución renal. La tabla 5 muestra los criterios de clasifi-
cación de LES según el American College of Rheumatology. En
presencia de 4 o más criterios debemos clasificar al paciente
como portador de un LES para efecto de estudios epidemio-
lógicos, pero estos criterios pueden aparecer de manera pro-
gresiva y no necesariamente simultánea.
Etiología y patogénesis
El origen del LES y de la NL es multifactorial y no es com-
prendido totalmente. Se han descrito asociaciones genéticas
y genes candidatos de susceptibilidad a la enfermedad sisté-
mica y renal como por ejemplo: alelos nulos para C4A o
C4B, baja producción de factor de necrosis tumoral (TNF),
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antagonistas del receptor de interleucina 1 (IL-1), genes
receptores de células T, antígeno del linfocito T citotóxico,
etc. También se han encontrado diversas alteraciones immu-
nológicas como la presencia de células T autorreactivas, hi-
peractividad de las células B, incremento en la señalización
de receptores tipo toll 7 y 9, pérdida de la autotolerancia,
sobreproducción de autoanticuerpos patogénicos, alteracio-
nes en la función del neutrófilo y en la eliminación de restos
celulares apoptóticos, este último evento condicionaría la
persistencia patogénica de auto-antígenos. Algunas inmuno-
deficiencias también se han asociado a esta enfermedad,
como la deficiencia heredada del inhibidor de la esterasa
C1q, la deficiencia adquirida de C3, la deficiencia del recep-
tor de complemento CR-1, la deficiencia de la inmunoglo-
bulina A y una función defectuosa de los receptores FcγRIIB.
Los factores ambientales (infecciones crónicas, virus, hierbas,
tabaquismo, exposición a minerales, deficiencias vitamínicas)
y su interacción con factores genéticos se han mostrado en
algunos estudios pero requieren mayor confirmación.
En algunos grupos de pacientes, el daño renal se ha aso-
ciado a la presencia de anticuerpos nefritogénicos como los
anti-DNAs y los anti-nucleosomas, por su unión a diversos
componentes de la membrana basal glomerular (MBG) como
colágeno, proteínas de superficie de membrana, complejos
ADN-histonas y cromatina o a anticuerpos anti-C1q y anti-
celulas endoteliales. Esta interacción activaría el comple-
mento (vía clásica) y los receptores Fcγ en macrófagos, neu-
trófilos y células del parénquima renal y del endotelio,
promoviendo la adhesión de leucocitos y la liberación de me-
diadores inflamatorios. Estos mecanismos explicarían la pre-
sencia de IgG, IgM, IgA, C3, C4 y C1q en las biopsias de
pacientes con NL.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas al inicio del LES son frecuentemente inespecí-
ficos, algunos “tipo catarro gripal” y en un 75% fiebre y ma-
lestar general. Algunos pacientes con nefritis muestran con
más frecuencia alopecia y úlceras orales, y con menos fre-
cuencia artritis, rash malar y fenómeno de Raynaud.
La NL es reconocida como una de las manifestaciones
más graves de compromiso de órgano en el LES, pero otras
manifestaciones graves del lupus son las cardiopulmonares
(pleuritis, pericarditis, miocardiopatía, endocarditis de Lib-
man-Sachs, hemorragia pulmonar aguda y alveolitis fibro-
sante crónica) y las neuropsiquiátricas (psicosis, parálisis del
nervio craneal, mielitis transversa, convulsiones y coma).
Las manifestaciones renales del LES pueden ir desde
anormalidades urinarias asintomáticas hasta síndrome nefró-
tico (SN) florido con deterioro importante de la función re-
nal y necesidad de tratamiento sustitutivo. Estas manifesta-
ciones generalmente, aunque no siempre, están en relación al
daño histopatológico definido en las clases histológicas de la
NL (tabla 6). La proteinuria es la presentación clínica más
usual, con algún grado de edema. El SN estará presente en el
25% de los pacientes con LES y en los servicios de nefrolo-
gía hasta en el 60-80%. La hiperlipidemia y la ateroesclerosis
acelerada son complicaciones frecuentes del SN en la NL y
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Enfermedades del sistema nefrourinario
TABLA 6
Clasificación y definiciones histopatológicas en la nefritis lúpica (NL)
A. Clasificación abreviada de la ISN/RPS 2003 de la NL
Clase I: NL mesangial mínima
Clase II: NL mesangial proliferativa
Clase III: NL focal (< 50% de los glomérulos)
Clase IV: NL difusa (≥ 50% de los glomérulos)
IV-S o NL difusa segmentaria (< 50% del área de la superficie glomerular)
IV-G o NL difusa global (≥ 50% del área de la superficie glomerular)
Clase V: NL membranosa*
Clase VI: NL esclerosante avanzada (> 90% de los glomérulos globalmente
esclerosados sin actividad residual)
B. Definición de lesiones glomerulares activas y crónicas de acuerdo a la
clasificación ISN/RPS 2003
Lesiones activas
 Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltración leucocitaria y con reducción
importante del lúmen
  Cariorrexis
  Necrosis fibrinoide
  Ruptura de la membrana basal del glomérulo
  Semilunas o crescientes, celulares o fibrocelulares
  Depósitos subendoteliales identificables por microscopiode luz (asas de alambre)
  Agregados inmunes intraluminales (trombos hialinos)
Lesiones crónicas
  Esclerosis glomerular (segmentaria, global)
  Adhesiones fibrosas
  Semilunas o crescientes fibrosas
*La clase V podría presentarse en combinación con las clases III o IV, en cuyo caso ambas
deben ser mencionadas.
Se debe indicar el grado (leve, moderado o severo), la presencia de atrofia tubular,
inflamación y fibrosis intersticial, la severidad de la arterioesclerosis u otras lesiones
vasculares.
ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society.
la trombosis de la vena renal puede estar presente en presen-
cia o no de los anticuerpos antifosfolípidos (AAF), con más
frecuencia en la clase V o membranosa.
La hematuria microscópica aislada es infrecuente, pero
en presencia de cilindros hemáticos y de proteinuria indica
formas graves de la NL (clases III y IV).
La disfunción tubular renal proximal y distal está presen-
te en muchos pacientes, lo que es explicado por los agregados
inmunes en las membranas basales tubulares y el infiltrado
intersticial monolinfocitario, evidenciando en muchos pa-
cientes un cuadro de nefritis intersticial crónica. Pueden en-
contrarse disminuidos los mecanismos de concentración uri-
naria y una acidosis tubular renal (ATR) hipercalémica. La
piuria estéril aislada se ha descrito como signo de aparición
en la NL proliferariva.
La hipertensión arterial (HTA) se presenta en el 20-50%
de los casos de NL en el momento del diagnóstico. Con las
formas más severas de NL (clases III y IV) es más frecuente
la presencia de HTA. La retinopatía es usualmente leve, pero
implica compromiso del sistema nervioso central (SNC) y
mal pronóstico.
Más de la mitad de los pacientes con NL tienen algún
grado de deterioro de la función renal, medida como niveles
de creatinina en suero o filtrado glomerular. La disminución
de la función renal implica un mal pronóstico a largo plazo,
y es más frecuente y severo en las formas histológicas proli-
ferativas (III y IV) y casi siempre presente en la variante es-
clerosante avanzada (clase VI). El desarrollo de un fracaso
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renal agudo (FRA) puede estar en relación con la presencia
infrecuente de una nefritis cresciéntica difusa y aguda, la apa-
rición de trombos en los capilares glomerulares, una nefritis
intersticial aguda o una trombosis de la vena o de la arteria
renal. Sin embargo, siempre es necesario descartar otras cau-
sas de FRA como estados de hipovolemia, infecciones sobre-
agregadas, uso de agentes nefrotóxicos o cuadros obstruc­
tivos.
Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico
y de nefritis lúpica. Papel de la biopsia renal
El diagnóstico de LES requiere de características clínicas y de
laboratorio y debería ser considerado más como un síndrome.
Los criterios del American College of Rheumatology (ACR) (tabla
5) fueron creados para uniformizar a los pacientes lúpicos en
estudios epidemiológicos y no para el diagnóstico clínico indi-
vidual, pues estas características pueden aparecer en diferentes
momentos durante la evolución de la enfermedad o a veces
simultáneamente. La presencia de diversos anticuerpos es la
característica de esta enfermedad. Los anticuerpos antinuclea-
res (ANA) dirigidos a diferentes componentes nucleares se
presentan en el 95% de los pacientes con LES, pero también
en otras condiciones reumáticas como la enfermedad mixta
del tejido conectivo, la esclerodermia y el síndrome de Sjo-
gren. También son positivos hasta en el 10-15% de los adultos
sanos mayores de 65 años pero en títulos bajos. El anticuerpo
anti-ADNd se encuentra en el 50-80% y el anti-Sm en el 15-
30% (más frecuente en afro-americanos). La importancia de
estos dos últimos es que la positividad se ha asociado a la pre-
sencia de nefritis. Otros autoanticuerpos presentes en el LES
son: anti-Ro (SS-A) en 25-60%, anti-La (SS-B) en 19-30%,
anti-RNP en 13-32%, factor reumatoide en 15-35%, anti-
C1q en el 17-58% (asociado en algunos estudios a compromi-
so renal) y los AAF hasta en el 40-60%. La presencia de anti-
coagulante lúpico en la NL podría condicionar un peor
pronóstico de la función renal y de la supervivencia del pa-
ciente según algunos estudios. El síndrome antifosfolípido
(SAF) secundario puede presentarse hasta en el 15-20% de los
pacientes lúpicos y podría explicar una HTA de mal control o
la aparición de deterioro en la función renal.
La hipocomplementemia y los títulos altos de los anticuerpos
anti-ADNd se utilizan como marcadores de enfermedad lúpica
activa, aunque también se presentan casos de serología activa
con quiescencia clínica.
La biopsia renal en el LES permite establecer más obje-
tivamente la gravedad de la enfermedad renal, valorar el pro-
nóstico y aplicar el tratamiento más apropiado. La antigua
clasificación histológica de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) de 1982 ha sido reemplazada por la reciente
clasificación de la ISN/RPS del año 2003 (tabla 6) en un in-
tento de describir mejor los hallazgos de la patología, unifi-
car criterios y mejorar la reproducibilidad interobservador,
para realizar estudios de seguimiento y pronóstico. Los cam-
bios a reseñar han sido la exclusión de la clase I normal y la
división de la clase IV (NL proliferativa difusa) según el
compromiso sea global (IV-G) o segmentario (IV-S) y con la
descripción de hallazgos de actividad y/o cronicidad.
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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas

A B la V (NL membranosa) 10%17. La

clase IV-G tiene el peor pronóstico
respecto a la clase IV-S y la presen-
cia de lesiones activas y crónicas
condiciona una proteinuria persis-
tente18. La figura 9 muestra las ca-
racterísticas por microscopía óptica
de las clases II, III, IV y V y la figu-
ra 10 los hallazgos por inmunofluo-
rescencia y algunas tinciones espe-
ciales.
C D La NL silente se define como
la presencia de anormalidades en la
biopsia renal en ausencia de hallaz-
gos clínicos renales o alteraciones
en el sedimento urinario. Las for-
mas histológicas encontradas con
más frecuencia en la NL silente
son la clase II mesangial y, con mu-
cho menor frecuencia, algunas for-
mas membranosas y proliferativas
difusas. Por este motivo, la deci-
Fig. 9. Imágenes con microscopía óptica de nefritis lúpica. (A) Nefritis lúpica (NL) mesangial clase II. H&E. (B) sión de biopsiar a todos los pacien-
NL clase III. Glomérulo que muestra una lesión segmentaria con cariorexis y aumento de la celularidad. La fle-
cha muestra un cuerpo hematoxinófilo. H&E. (C) NL clase IV. Glomérulo que muestra una lesión proliferativa y tes lúpicos por la posibilidad de
difusa. H&E. (D) NL membranosa, clase V. Engrosamiento difuso de las membranas basales glomerulares. H&E. iniciar tratamiento inmunosupre-
sor, independientemente de la clí-
nica, es controvertida.
A B Una minoría de pacientes con
NL comienza con lupus únicamen-
te con una glomerulonefritis (ge-
neralmente membranosa) y en la
evolución desarrollan otros sínto-
mas de LES y aparecen los autoan-
ticuerpos. En estos casos, los ha-
llazgos de la biopsia renal, como el
patrón de casa llena (full house) en
la inmunofluorescencia (presencia
de IgG, IgM, IgA, C3, C1q) a nivel
C D de MBG y mesangio sugieren de
forma importante el diagnóstico de
LES.

Pronóstico
En el LES, el pronóstico, en gene-
ral, ha mejorado de manera signifi-
cativa en las últimas décadas. Los
resultados de una cohorte imortan-
Fig. 10. Imágenes de inmunofluorescencia y tinciones especiales de nefritis lúpica. (A) NL mesangial clase II. te de pacientes lúpicos de diferen-
Depósitos de IgG a nivel mesangial. (B) Glomerulonefritis lúpica proliferativa con depósitos subendoteliales,
subepiteliales y mesangiales. La flecha indica la membrana basal. La inmunofluorescencia es para IgG. tes grupos étnicos en Norteaméri-
(C) NL membranosa clase V. La inmunofluorescencia es para IgG. (D) Glomerulonefritis lúpica proliferativa. La ca, han mostrado que la pobreza es
flecha roja indica depósitos subendoteliales en rojo y la flecha negra trombos hialinos en azul. Tricrómico de un factor clave para el desarrollo
Masson.
del compromiso renal y que la uti-
lización de inhibidores de la enzi-
ma convertidora de la angiotensina
Los estudios más recientes muestran que la clase encon- puede retardar la aparición y la severidad de la NL. Una vez
trada con más frecuencia en la NL es la IV (NL difusa) 60% establecida, la NL representa un factor de morbilidad y de
(IV-G 75%, IV-S 25%), seguida de la III (NL focal) 17% y pronóstico de vida importante. A pesar de ello la experiencia

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Enfermedades del sistema nefrourinario
en el manejo de inmunosupresores potentes, los nuevos
agentes biológicos, el soporte con antibióticos eficaces y el
desarrollo tecnológico en las terapias de sustitución renal
han mejorado de forma notable la supervivencia, siendo esta,
a 10 años del diagnóstico, mayor del 80%. Las complicacio-
nes del LES como el compromiso cardíaco (miocardiopatía,
endocarditis), compromiso pulmonar (hemorragia alveolar),
compromiso renal en las formas de NL proliferativas (clases
III y IV) con deterioro de la función renal, anemia hemolíti-
ca autoinmune y púrpura trombocitopénica grave y convul-
siones son condiciones que aún comprometen la vida y que
requieren inmunosupresión en dosis altas.
A largo plazo, la enfermedad cardiovascular, la ateroes-
clerosis acelerada, así como la aparición de infecciones opor-
tunistas y de neoplasias asociadas a la inmunosupresión son
causas importantes de muerte.
En el contexto del paciente con NL se han descrito múl-
tiples factores de mal pronóstico para la evolución de la superviven-
cia renal y del paciente, aunque no todos confirmados en todos
los estudios. Entre estos factores están: la aparición de la en-
fermedad a edades extremas de la vida, la raza negra, el esta-
do socio-económico de pobreza, la anemia (hemoglobina
[Hb] < 8 g/dl), niveles persistentemente disminuidos del
complemento, deterioro de la función renal y SN en el mo-
mento del diagnóstico, sin mejoría de la función renal ni de
la proteinuria a los 6 meses de iniciado el tratamiento inmu-
nosupresor, recaídas frecuentes, presencia de AAF (principal-
mente anticoagulante lúpico) y hallazgos en la biopsia renal
en el momento del diagnóstico de clases histológicas III y IV
(clase IV-G) con esclerosis glomerular, atrofia tubular y fi-
brosis intersticial.
Tratamiento del lupus eritematoso sistémico
y de la nefritis lúpica
El tratamiento del LES debe individualizarse y estar dirigido
a la gravedad del órgano afectado.
Las medidas generales implican cambios en los hábitos
de vida y manejo de los factores de riesgo cardiovascular
como la hipertensión, la dislipidemia y el tabaquismo. Asi-
mismo, el manejo de la salud ósea para la prevención de la
osteoporosis con suplementos de calcio y vitamina D y bifos-
fonatos cuando se requiera. Las vacunaciones y la profilaxis
antibiótica para ciertos gérmenes oportunistas también son
una prioridad dado el contexto de inmunosupresión por el
tratamiento de fondo. La protección de la exposición a la luz
solar y el tamizaje para neoplasias por el riesgo de cáncer son
también estrategias que deben realizarse.
Las manifestaciones articulares y dérmicas de leves a mo-
deradas generalmente responden a cursos de corticoides ora-
les y agentes antimaláricos. Hay algunos estudios que han
comunicado el beneficio de la terapia con antimaláricos en la
supervivencia de los pacientes lúpicos, independientemente
de la presencia o no de nefritis. Sin embargo, hay manifesta-
ciones extra-renales graves, ya mencionadas anteriormente,
que pueden requerir una inmunosupresión intensa con agen-
tes citostáticos, agentes biológicos que disminuyen las células
B e incluso plasmaféresis.
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Respecto al manejo de la NL, los hallazgos en la biopsia
renal proporcionan las bases para el tratamiento inmusupre-
sor. Sin embargo, debe enfatizarse en las medidas generales
de nefroprotección como control estricto de la tensión arte-
rial (objetivo < 130/80 mm Hg, si la proteinuria es inferior a
1 g al día el objetivo será inferior o igual a 125/75 mm Hg),
bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, evitar
la exposición a agentes nefrotóxicos (sustancias de contraste,
aminoglucósidos, anfotericina B, antiinflamatorios no este-
roideos [AINE], etc.), normalización de los niveles de vita-
mina D, etc.
Los objetivos generales de tratamiento para las formas
proliferativas graves están dirigidos en la fase de inducción
a lograr la remisión de la nefritis en el menor tiempo posi-
ble y, durante la fase de mantenimiento, a prevenir las re-
caídas, evitar la progresión de la enfermedad renal crónica
y prolongar la supervivencia renal, siempre tratando de
minimizar la toxicidad asociada al tratamiento inmunosu-
presor.
Recientemente se han desarrollado las guías clínicas de
tratamiento de las glomerulonefritis por la KDIGO, en la
que expertos sobre el daño renal por LES dan las recomen-
daciones en base a la mejor evidencia clínica disponible. La
aproximación al manejo integral y según la histología de la
NL se muestra esquemáticamente en la figura 11. De mane-
ra general, las recomendaciones según los hallazgos histoló-
gicos son las siguientes:
Clase I (nefritis lúpica mesangial mínima)
Corticoides orales e inmunosupresores sólo en caso de ma-
nifestaciones extra-renales graves de LES. El pronóstico de
la enfermedad renal es excelente.
Clase II (nefritis lúpica mesangial proliferativa)
En caso de una proteinuria < 3 g/día, corticoides orales e
inmunosupresores sólo si existen manifestaciones extra-re-
nales de LES.
Si la proteinuria es > 3 g/día se recomiendan corticoides
orales o inhibidores de la calcineurina.
Clase III (nefritis lúpica focal) y clase IV (nefritis lúpica
difusa)
Fase de inducción de remisión. Se recomienda iniciar el
tratamiento con corticoides asociado a mofetilmicofenolato
(MMF) vía oral o a ciclofosfamida (CFA) en pulsos mensua-
les intravenosos por 6 meses. Si durante esta fase del trata-
miento se ve un incremento de la proteinuria o un deterioro
progresivo y sostenido de la función renal se puede cambiar
el MMF por la CFA o viceversa.
Fase de mantenimiento. Después de completada la terapia
inicial, se recomienda que los pacientes reciban como man-
tenimiento azatioprina (AZA) (1,5-2,5 mg/kg/día) o MMF
(1-3 g/día en dosis divididas), y dosis bajas vía oral de corti-
coides (inferiores o iguales a 10 mg/día de prednisona o su
equivalente. Para los pacientes con intolerancia al MMF o a
la AZA se recomienda anticalcineurínicos.
La terapia de mantenimiento debe continuarse hasta
1 año después de lograr la remisión completa, y luego
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Glomerulopatías secundarias a enfermedades sistémicas

LES + compromiso renal = nefritis lupíca

Manejo
en todos los casos de:
Factores de riesgo CV
Salud ósea (OP)
Actividad extrarrenal Bx renal

Clases I-II-V* Clases III-IV y Clase VI

Mixtas

Terapia antiproteinúrica Fase de inducción Preparación para terapia

Terapia antihipertensiva PRD 1 mg/k/d vo × 8 sem y/o de sustitución renal
MP 1 g EV × 3 días c/4 semanas IS si actividad extra-renal

+ CFA pulso IV mensuales × 6 meses (NIH) o

CFA pulsos IV quincenales × 3 meses (EUROLUPUS) o
MMF (2-3 g/día) × 6 meses (ALMS) o
MMF (1-2 g/día) + tacrolimus (3-4 mg/día) × 6-9 meses o
CFA 1-3 mg/kg/día vo × 6-12 meses (asiáticos)

Evaluar remisión

Fase de inducción
(6-9 m)

Remisión NFL No remisión

Proteinuria < 0,5-1 g/d (resistencia)
Cr < 1,3 mg/d
SU inactivo Recaída
C3 nl/AntiAONds (-) o “flare”
Mínima activ. extrarrenal Prolongar inducción
Criterios ARA (2006) Switch CYC ← MMf
IS 2º línea
(tacro/RXT/CsA)

Fase de mantenimiento
dosis PRD (0,25 mg/k, c/48 h) 1-2a ↑Dosis IS
MMF 0,5-2 g/d o AZA 1-2 (repetir
mg/k/d Re-Bx
inducción) Viraje Hx
Monitoreo NFL
Continuar manejo ERC/ECV APSN
GESc/FI/AT
3-5a

↓“Stop” IS Remisión No respuesta o

del “flare” “flares” repetidos
dosis CYC/MMF/PRD
Monitoreo NFL
Continuar manejo ERC Preparar TRR
(ERC avanzada)

Fig. 11. Algoritmo de tratamiento para la nefritis lúpica. (a) Se muestra el tratamiento inicial para la inducción de la remisión de la nefritis. (b) Se evalúa la remisión a
los 6 meses para valorar el tratamiento de mantenimiento, las recaídas o “flares” y la resistencia. APSN: nefropatía asociada a síndrome antifosfolípido; ARA: Ameri-
can Rheumatism Association; AT: atrofia tubular; AZA: azatioprina; Bx: biopsia; CFA: ciclofosfamida; CsA: ciclosporina; CV: cardiovascular; ECV: enfermedad cardio-
vascular; ERC: enfermedad renal crónica; EV: endovenosos; FI: fibrosis intersticial; GESc: glomeruloesclerosis, Hx: histología, IS: inmunosupresión; IV: intravenoso;
MMF: mofetilmicofenolato; MP: metilprednisolona; OP: osteoporosis; PRD: prednisona; RTX: rituximab; tacro: tacrolimus; TRR: terapia de reemplazo renal; vo: vía
oral.
*En la clase V si la proteinuria nefrótica es persistente podría intentarse la inmunosupresión. En la figura 3a, en el cuadro del tratamiento de la fase de inducción,
entre paréntesis se menciona el estudio que lo respalda.

comenzar a disminuir las dosis. Si la remisión completa
no se lograra después de 12 meses de terapia de manteni-
miento debería considerarse repetir la biopsia renal para
valorar si se debe cambiar el tratamiento. Durante la fase
de disminución de dosis de la terapia de mantenimiento, si
empeora la proteinuria o la función renal, debería regre-
sarse a la dosis previa con la que se logró la remisión de
la NL.
Clase V (nefritis lúpica membranosa)
Se recomienda que los pacientes con proteinuria no nefróti-
ca sólo reciban agentes antihipertensivos y antiproteinúricos.

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Enfermedades del sistema nefrourinario
En caso de manifestaciones extra-renales del LES recibirán
corticoides e inmunosupresores.
Si la proteinuria en rango nefrótico es persistente podría
tratarse con corticoides orales y un inmunosupresor adicio-
nal como CFA, anticalcineurínico, MMF o AZA.
Clase VI (nefritis lúpica esclerosante avanzada)
Dado que la probabilidad de una mejoría es muy baja, se
recomienda que sólo en casos de manifestaciones extra-rena-
les los pacientes reciban corticoides e inmunosupresores.
Recaída de la nefritis lúpica
Si se presenta una recaída después de lograr una remisión
parcial o completa, se recomienda volver a la terapia inicial
y luego a la de mantenimiento en la dosis que permitió al-
canzar la remisión. Si el riesgo de exposición a la CFA es
alto, podría intentarse con un régimen de terapia de induc-
ción sin CFA. Hay que considerar repetir la biopsia renal
durante la recaída si se tiene sospecha de que la clase histo-
lógica ha cambiado o hay dudas de que el empeoramiento
sea debido a la actividad o cronicidad de la enfermedad lú-
pica.
Tratamiento de la enfermedad resistente
Para los pacientes con empeoramiento de la proteinuria y
la función renal después de completada la terapia de in-
ducción, se debe considerar repetir la biopsia renal para
descatar una NL activa de un proceso con cicatrización
avanzada. Si la actividad se mantiene, pueden intentarse
algunos de los esquemas de la terapia inicial de inducción
y si se ha fallado a más de una terapia de inducción, podría
intentarse con anticalcineurínicos, rituximab o inmunog-
lobulina.
Lupus eritematoso sistémico y microangiopatía trombótica
Se recomienda que el SAF con compromiso renal en el LES,
haya o no NL, debería tratarse con anticoagulación sistémica
(INR objetivo: 2-3).
En caso de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
en el LES, debería ser tratada como la PTT sin LES.
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
Se debe recomendar postergar el embarazo hasta que se lo-
gre la remisión completa de la NL.
Durante el embarazo, no se recomienda el uso de CFA,
MMF, inhibidores de la enzima de conversión de la angio-
tensina (IECA) ni antagonistas de los receptores de la angio-
tensina II (ARA II), pero sí continuar con la hidroxicloroqui-
na o iniciarla. Si la paciente estaba recibiendo MMF y queda
embarazada debería sustituirse por AZA. Si se presenta una
recaída durante el embarazo, se recomiendan corticoides y,
Sticoides y AZA durante el embarazo, no se deben disminuir
las dosis hasta 3 meses después del parto. Se recomienda áci-
do acetilsalicílico en dosis bajas para disminuir el riego de
pérdida fetal.
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